JPS59193873A - ヘテロ環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種の新規置換ピラゾリン化合物、それ、
らの製造、それらを含有する処方物、および、それらの
化合物または処方物を薬として用いることに関する。

フェニル環の６−位がｔ−グチル基、カルボキノ基また
はトリフルオルメチル基で置換されているか、または４
位がハロゲンまたはメトキシ基で置換されている１−フ
ェニル−２−ピラゾリンは、ヨーロッパ特許明細書００
５５４１８に記載されている。

我々は、今や、フェニル環の６位におる種の群のイオウ
または酸素を含有する置換基を有し、そして、望むなら
ば１個または１個より多くのさらに別の置換基を有する
、以降に定義するような新規１−フェニル−２−ピラゾ
リンが、イン　ビト巳二および４ｙ　　ビボーにおいて
、アラキドン酸代謝におけるリボキシデナーゼおよびシ
クロオキシケゞナーゼ経路を阻害するという、予期され
ない事実を発見した。これらの新規化合物は、抗炎症剤
、抗アレルギー剤、鎮痛剤または解熱剤として、または
、組織の拒絶の防止に用いて有用である。

（ただし式中、Ｙは、アルキルチオ基、アルケニルチオ
基、アリールチオ基、アルキルスルフィニル基、アルケ
ニルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキ
ルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルコキシ
基、アルケニルオキシ基またはアリールオキシ基よシ選
択した基で、これらの基のいずれの水素原子も望むなら
ばハロゲン原子で置換されてよいとし； Ｘは、それぞれに同じがまたは異なシ、相互に無関係に
、アルキルチオ基、アルクニルチオ基、アリールチオ基
、アルキルスルフィニル基、アリールヌルフィニル基、
アルケニルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、ア
ルケニルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルコ
キシ基％　７＃ケ二ルオキン基、アリールオキシ基、ア
ルケニル基、アリール基、トリハロアルギル基またはハ
ロゲンより選択し； ｎけＯから４までで； Ｒ１が水素でない時には、Ｒ２はアシル基またはアロイ
ル基でないものとして　Ｒ１は水素、アルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、アルアルキル基またはアリー
ル基であり； Ｒ２は水素、アルキル基、１−４炭素原子数のアシル基
、６−１０炭素原子数のアロイル基またはアルコキシカ
ルボニル基とするか；または（ただし、又は適当な置換
基で、ｍはＯから５とする）を表わし；そして Ｒ３およびＲ４は同じかまたは異な）それぞれに水素ま
たはアルキル基を表わすとする）を有する化合物および
それらの薬理学的に許容されうる例加塩を異物ヰ士提供
する。

式（Ｉ）および以下の記載において、特に断わらぬ限シ
、つぎの定義が適用するものとする。

（ａ）゛アルキル″の用語は、そのものとして、または
、アルコキシ基のような他の基の部分として含まれてい
る場合のいずれも、１から６炭素原子数、そしてなるべ
くは１から４炭素原子数のアルキル基またはシクロアル
キル基を表わすものとする。

（ｂ）　　″′アルケニル”および゛アルキニル”の用
Ｒは、そのものとして、または、別の基の部分として含
まれている場合のいずれも、それぞれに、６から６炭素
原子数、なるべくは６から４炭素原子数のアルケニルお
よびアルキニル基を表わすとする。

（Ｃ）゛アシル“の用語は、Ｒａを水素または脂肪族基
として、式Ｒａ００−の基を表わすとする。アシル基の
例としてホルミル基、アセチル基およびプロピオニル基
がある。

（ｄ）　　“アロイル″の用語は、Ｒがアリル基または
アリール含有基たとえばフェニル基またはベンシル基で
あるとして、弐Ｒ”ＯＯ−の基を表わすとする。

（ｅ）　　”アルアルキル″の用語は、１個または１個
より多くのアリール基で置換されたアルキル基を意味す
る。

（ｆ）　　そのままでかまたは他の基たとえばアルアル
キル基の部分である”アリール基“は、特に断わらぬ限
シ、望むならばひとつまたはひとつより多くの適当な置
換基で置換されていてもかまわない、七≠頑十４壊セ１
襟１歌力〒→→鴫４−４（環１１子−壜功〒炭素、酸素
１、イオウおよび窒素よυ選択した、５から１０原子数
の、モノ環状またはポリ環状　　　　　　　の芳香族ま
たはへテロ芳香族環系を表わすとしうる。アリール基の
例として、フェニル基、ピリジル基、キノリル基、およ
びナフチル基、特に有利にはフェニル基がある。

（ｇ）°“適当な置換基”とは、芳香族環系の置換基と
して専門家のよく知っているもので、たとえは、ハロケ
ゞン、アルキル基、トリハロアルキル基、カルボキシ基
、アルコキシ基、ヒＰロキシ基、アルキルチオ基、アミ
ノ基（望むならば１個または１個より多くのアルキル基
で置換されている）、アルキルスルフィニル基およびア
ルキルスルホニル基（望むならばアルキル基はひとつま
たはひとつよシ多くのハロダン原子で置換されている）
を含む。

式（Ｉ）の化合物はアラキドン酸代謝のシクロオキシデ
ナーゼ経路を阻害するので、非ステロイド性（またはア
スピリン様の）抗炎症性薬剤の性質、たとえば、プロス
タグランジンに伴なう紅斑、浮腫および痛みを減少させ
る。そして症状を消失させる。しかし、アスピリン様薬
剤は、リューコトリエンの形成を阻害しないので慢性の
炎症性疾患の白血球に媒介される面には無効である。

抗炎症性コルチコステロイドはプロスタグランジンおよ
びリューコトリエンの双方の生成を阻害し、このことが
部分的にはそれらのすぐれた治療効果を説明する。しか
しステロイド治療には重篤な局所的または全身的な副作
用が伴ない、長期間の投与は多くの炎症状態において禁
忌されている。

本発明は、リューコトリエンおよびプロスタグランジン
の合成を阻害しそしてステロイドに関連する毒性のない
、非ステロイー性の抗炎症化合物への要求を満足する。

さらに、式（Ｉ）の化合物は低レベルの毒性および有利
な治療係数を与える。それで、式（Ｉ）の化合物または
それらの薬剤として許容されうる処方物は、治療に有効
なレベルの抗炎症活性を達成するのに低投与量で投与し
うる。

Ｒ１がアルアルキル以外の他の基およびＲ２がアロイル
以外の基である場合も、式（Ｉ）の化合物およびそれら
の薬理学的に許容されうる塩類の範囲に含まれうる。こ
の亜群には　Ｒ１およびＲ２が共に水素で化合物および
塩、Ｙがアルキルチオ基でそして（または）ｎが０で、
そしてＲ３およびＲ４がなるべくは水素である化合物お
よび塩も含まれる。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬理学的に許容されう
る酸付加塩の有利な例に、Ｙがアルキルチオ基またはト
リハローアルキルヌルホニル基で、ｎがＯで　Ｒ１がア
リール基以外で　Ｒ２がアルコキシカルボニル基以外で
　Ｒ３およびＲ′が共に水素である化合物が含まれる。

特に有利なのは、Ｙがアルキルチオ基で、ｎが０で　Ｒ
１が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
またはベンジル基（ただし、ベンジル基は望むならば、
ひとつまたはひとつよシ多くの適当な置換基たとえばメ
トキシ基のようなアルコキシ基でベンゼン環が置換され
ている）で、Ｒ２がアルコキシカルボニル基以外で　１
３およびＲ４が共に水素である化合物である。

式（Ｉ）の特に有利な化合物は、ｎが０で、Ｙがメチル
チオ基で　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ′がそれぞれに水
素である化合物、つま１−（３−メチルチオフェニル）
−６−アミノ−２−ピラゾリンおよびそれの薬理学的に
許容されうる酸付加塩である。

式（Ｉ）の他の化合物には、つぎに示す化合物およびそ
れらの薬剤として許容されうる酸付加塩がある。

Ｎ−［１−（３−メチルチオフェニル）−２−ピラゾリ
ン−６−イル〕ホルムアミド ６−メチルアミノ−１’　（３−メチルチオフェニル）
−２−ピラゾリン ６−アミノ−１−［３−（）リフルオルメチルスルホニ
ル）フェニル〕−２−ビラｙ　リン６−アミノ−１−（
３−メトキシフェニル）−２−ピラゾリン Ｎ−〔１−（３−メチルチオフェニル）−２−ピラゾリ
ン−６−イル〕アセトアミド １−（６−メチルチオフェニル）−３−（２−プロピニ
ルアミノ）−２−ピラゾリン １−（６−メチルチオフェニル）−３−（２−プロペニ
ルアミノ）−２−ピラゾリン ６−（４−メトキシベンジルアミノ）　−１−（３−メ
チルチオフェニル）−２−ピラゾリン医薬に用いる時に
は、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、薬理学的にも薬剤
学的にも許容されうる酸付加塩とすべきである。しかし
、許容されえぬ塩も、許容されうる塩の製造に用い１便
利なこともあり、本発明の範囲から除去すべきでない。

許容されうる塩には、有機酸、特にジカルボン酸を用い
うる。このような薬理学的および薬剤学的に許容されう
る塩には、つぎの酸、つまシ、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、硝酸、リン酸、シュウへ砂笈酸、フマール酸、マレイ
ン酸、グリコール酸、サリチル酸、−こはく酸、ｐ−ト
ルエンヌルホン酸、酒石酸、酢酸、くえん酸、メタンス
ルホン酸、ぎ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２
−スルホン酸、ベンゼンヌルホン酸との塩がある。

式（Ｉ）の化合物は、この方面で知られている類似の方
法、たとえばＧ、　Ｆ、　ＤｕｆｆｉｎおよびＪ、　Ｄ
。

ＫｅｎｄａｌｌがＪ、　Ｃ！ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　（１
９５４）　、　４０８−４１５に記載した方法で製造し
うる。他に、つぎの方法がある。

（１）式（ｎ） （ただし式中、Ｒ１１Ｒ２＋　Ｒ３１Ｒ’ｌ　Ｘ　Ｉ　
Ｙおよびｎは式、（１）に定義の通りとする）の化合物
の成環および脱水。上記の成環および脱水のだめの適当
な試剤はオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ２　）である。

式（ＩＩ　）の化合物自体は、式（ＩＩＩ）の相当する
化合物と式（ＩＶ）の相当する化合物（ただし式中、Ｙ
。

Ｘ　＋　ｎ　、　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ”およびＲ４は式（Ｉ
Ｉ）に定義のようである）との反応で製造しうる。

式（Ｉ）の化合物のうちで、Ｒ１が水素以外であるか、
または　Ｒ１が水素で、Ｒ２が６級グチル基のような基
で立体的に障害されている時には、この方法は特に適当
である。

（２）　　Ｒ’が水素である式（Ｉ）の化合物の製造の
ための別法としては、式（■）の化合物と式（Ｖ）の化
合物（ただし、式中、Ｘ　、　Ｙ　、　ｎ　、　Ｒ”、
　Ｒ”およびＲ４は式ＣＩ）に定義のようで　Ｒ１はＨ
で；２は標準的な脱離基たとえば塩素または臭素のよう
なハロゲンとし、Ｍはアルカリまたはアルカリ土金属と
する）とを反応させる。

Ｒ’　　Ｒ３ 反応はなるべくは０から６０℃、より有利にはＯから１
０℃で実施する。式（ｖｉ）の化合物は、式（ＶＩＡ） （ただし式中、Ｙ　、　Ｘ　、　ｎ　、　Ｒ’およびＲ
４は式（Ｖｌ）に定義の通シとする）を金属化して製造
するのが有利である。適当な金属化剤にはアルキルアル
カリ金属たとえばグチルリチウムがある。反応はなるべ
くは一７０℃から室温よシ有利には約−４０℃で実施す
る。式（Ｖｌ）の化合物の分離は不要で、その場で式（
Ｉ）の化合物に変えうる。

（３）　　さらに別の方法として、式（Ｉ）でＲ１がＨ
で、Ｒ２が末端アセチレン水素原子以外の基を有する時
には、式（■）の化合物とＲ３Ｍ　（ただし式中、Ｙ。

Ｘ　、　ｎ　、　Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）に定義のよ
うで；Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土金属のハライ
ドとし、−０Ｒ６Ｒ７Ｒ８およびＲ２は式（Ｉ）に定義
の通りとする）とを反応させる。たとえばＲ”Ｍは、ア
ルキルアルカリ土金属ハライドたとえばメチルマグネシ
ウムヨーダイトのようなグリニヤール試薬；またはアル
キルアルカリ金属たとえばブチルリチウムとなる。たと
えば、Ｒ２がイソプロピル基である式（Ｉ）の化合物を
製造するのに、Ｒ６がＨで１（７がメチル基である式（
■）の化合物とメチルマグネシウムヨーダイトとを反応
させる。

（４）　　Ｒ’が水素である場合のさらに別法として、
式（■）の化合物（ただし、Ｙ　ｒ　Ｘ　＋　ｎ　、Ｒ
３およびＲ４は式（Ｉ）の定義のようで、そして−〇！
ＨＲ６Ｒ７は式（Ｉ）にＲ２として定義したものとする
）の化合物を還元する。適当な還元剤は、専門家の知ら
れている通りで、水素化ホウ素す）　ＩＪウムまたは他
の金属性還元剤たとえば水素化シアノ−ホウ素ナトリウ
ムか；または　Ｒ２が一０＝Ｏ−または−ａ＝Ｃ−を含
まぬ場合、接触還元によシ、または、Ｘがハロゲンを含
む場合、水素化ホウ素ナトリウムのような非接触剤を用
いる。

（５）式（Ｉ）で、Ｒ１が水素で　Ｒ２が窒素原子に隣
るメチレン基を含有し、そしてなるべくはアルケニル基
またはアルキニル基を含有しない場合の、さらに別の方
法として、式（Ｖｆｆｉ）　（ただし式中、Ｘ。

Ｙ　＋　ｎ　＋　Ｒ”＋　Ｒ’は式（Ｉ）に定義のよう
で、０Ｈ２Ｒ９は、式（ＩＡ）中に定義されているより
なＲ２、たとえｈ：、Ｒ２がメチルならＲ９は水素また
はＲ２がエチルならＲ９はメチルとなるようにするか、
または　Ｒ２がメチルの時に　Ｒ９はアルコキシたとえ
ばエトキシであシうるとする）の化合物の還元を包含す
る、適当な還元剤は専門家の知られる通りテ、シボラン
および水素化リチウムアルミニウムがある。

Ｒ４Ｒ３ （６）　　Ｒ２が水素でＲ１が水素以外の場合の式（Ｉ
）の化合物の製造のための別法として、式（ＬＸ）（た
たし式中、Ｘ　、　Ｙ　、　ｎ　、　Ｒ１，Ｒ”および
Ｒ４は式（Ｉ）に定義のようで　Ｒ１が水素でないなら
は、Ｒ５１ｄ　０１−４アシル基またはアルコキシカル
ボニル基とする）の氷解がある。

式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物とＲ１０ｚ（
ただし式中、Ｙｒ　Ｘ　＋　ｎ　ｒ　Ｒ”およびＲ４は
式（Ｉ）に定義の通シで；Ｒ５は０１−４アシル基また
はアルコキシカルボニル基で　Ｒｌｏは７から１ｏ炭素
原子数のアルキル基、アルケニル基、またはアルアルキ
ル基で、２はハロゲンまたはアリールスルフィニルオキ
シ基とする）とを、適当な塩基たとえば水酸化す）　Ｉ
Ｊウムおよび不活性溶媒たとえばジメチルホルムアミド
の存在で反応させて　Ｒ１が上記定義のようなＲＩＯで
ある式（ＩＸ）の化合物とする。

式（Ｘ）の化合物は、式（Ｉ）（ただしＲ１およびＲ２
は共に水素とする）の化合物と、アシル化剤たとえば無
水酢酸とを、酢酸中で反応させて製造しうる。

この方法は　Ｒ２がアルケニル基またはアルキニル基で
ある式（Ｉ）の化合物に特に有利である。

（η　Ｙがアルキルスルフィニル基、アリールスルフィ
ニル基、アルキルスルホニル基、またはアリールスルホ
ニル基の場合のさらに別の方法は、式（ＸＩ）　（ただ
し、Ｒはアルキル基、またはアリール基で、Ｘ　＋　ｎ
　、Ｒ１，Ｒ２ｒ　Ｒ３およびいは化合物（Ｉ）につい
て定義の通りとする）の化合物の酸化を包含する。

Ｓ 式（１）の化合物は、リューマチ性関節炎、リューマチ
性を椎炎、骨関節炎、痛風関節炎および他の関節炎性の
状態、炎症ケおこした関節、乾せん、ス（ｐｙｒｅｓｉ
ｓ　）および炎症および痛みを伴なう他の状態を含めた
眼の炎症状態の快癒に用いうる。

炎症に伴なうそのような他の状態の改善には、慢性炎症
における組織壊死の軽減、移植手術につづく組織拒絶の
抑制および潰瘍性大腸炎の抑制がある。

式（Ｉ）の化合物は、アレルギー状態および気道の炎症
状態たとえばぜん息および非アレルギー性のぜん息およ
び気管支炎のような炎症状態の治療または予防に用いう
る。これらの化合物は抗けいれん剤としても有用である
。

つまｐ、本発明は、また、ヒトのような哺乳動物におけ
るアラキドン酸代謝のりポキシデナーゼおよびシクロオ
キシダナーゼ経路を阻害する方法に用いるための、弐〇
）の化合物またはそれの薬理学的に許容されうる酸付加
塩を提供する。本発明は、また、ヒトのような哺乳動物
の、特に、本明細書に記す病気または状態の、治療によ
る予防または処置の方法に用いるための、式ＣＩ）の化
合物またはそれの薬剤として許容されうる酸付加塩を提
供する。

治療効果を与えるための式（Ｉ）の化合物（以降活性成
分と称する）の必要量は、もちろん、化合物の種類、投
与ルート、哺乳動物の種類および障害または病気の種類
で変わる。前記に示したような炎症、痛み、または発熱
状態、の哺乳動物では、式（Ｉ）の化合物は体重ゆにつ
いて［１，１μＩから５００＃＋９塩基とする。全身的
投与では、投与量は、哺乳動物ゆ体重について０．５か
ら５ｏｏｍ９塩基、もつとも有利には０．５から５０■
／に９、たとえば５から２５ｉｎ？ｌｋ＆となシ得る。

これは、１日に２または６回分割投与する。局所投与で
は、つまり、皮膚または眼に処理する場合、適当な投与
量は、ｋｇについて０．１μ）から１ｏｏｐｇ、代表的
には、約０．１μｇ／ゆとする。

炎症性気道状態の処置または予防には、式（Ｉ）の化合
物の適当な抗せん息性投与量は、哺乳動物体Ｍｋｙにつ
いて１から１０ダ塩基、もっとも有利には、１ｍｇから
５ｍｇ／稽、たとえば１から２瞭ゆとする。

活性成分を単独で投与することもできるが、式（Ｉ）の
化合物またはそれの薬理学的に許容されうる酸付加塩を
、それらの薬剤学的に許容されうる担体どあわせて用い
るのが有利である。そのような処方物も、本発明のひと
つの特徴である。ふつう、活性成分は、処方物の０．１
から９９．９重量％を占める。ふつう、処方物の単位投
与形態は、０６１ｍｇから１ｇの範囲の活性成分を含有
する。局所投与には、活性成分はなるべくは処方物の１
から２重量袈を占める。しかし、活性成分は１０％ｗ／
ｗにも達しうる。鼻または口腔投与（たとえば、あとか
ら記載するような、セルフ−プロペリング粉末を与える
処方物）は、０．１から２０％Ｗ７ｗ、たとえは２％　
／Ｗの活性成分を含有しうる。

本発明の獣医用またはヒト医用の処方物は、活性成分を
薬剤学的に許容されうる担体そして望むならば他の治療
用の成分とあわせて含有する。担体（単または複数）は
、処方物の他の成分と混和可能で、被投与者に無害の意
味でパ許容されうる″ものであらねばならない。

処方物には、経口、点眼、直腸、注射（皮下、筋肉およ
び静脈）、関節内、局所、鼻腔、または口腔投与に適当
なものがある。

処方物は単位投与形態とするのが便宜で、製薬技術にお
いて知られるいずれの方法によっても調製しうる。すべ
ての方法は、１種または１種より多くの追加成分である
担体と組合わせて活性成分を合併する段階を包含する。

一般的に、液体担体または微細化固体担体または両者と
活性成分を均一にそして緊密にあわせ、そして、必要な
らば、生成物を望む処方物として成型することを包含す
る。

経口投与に適当な本発明の処方物は、それぞれにあらか
じめ定められた量の活性成分を含有する、カフセル、カ
シェ−１錠剤またはロゼンジのようなばらばらの単位形
態；粉末または顆粒の形態；水性液体；水性液体または
非水性液体中の溶液または懸濁液；または水中油または
油中水型のエマルジョンの形である。活性成分は、また
、太型丸剤、し剤またはペーストの形でもあシうる。

錠剤は、望むならばひとつまたはひとつよシ多くの追加
の成分とあわせて、活性成分を圧縮または成型、して製
造しうる。圧縮錠剤を調製するには、粉末または顆粒状
の自由流動状の活性成分を、望むならば結合剤、潤滑剤
、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤とあわせて、
適当な機械の中で圧縮する。成型錠剤を製造するには、
適当な機械中で、粉末活性成分と不活性液体希釈剤で湿
らした適当な担体との混合物を成型する。

直腸投与のだめの処方物は、活性成分およびココアバタ
ーのような担体を含有する生薬、または、′浣腸の形で
あシうる。

注射投与のだめの適当な処方物は、被投与者の血液とな
るべくは等張の、活性成分の無菌水性調製物を含有する
のが便宜である。

関節内投与のために適当な処方物は、微結晶状であシう
る活性成分の無菌水性調製物、たとえば、水性微結晶性
懸濁液の形であ）うる。関節内および点、眼投与に、リ
ポゾーム処方物または生体内で分解しうる重合体システ
ムをも用いうる。

局所投与に適当な処方物は、リニメント剤、ローション
のような液体または半液体調製物；クリーム、軟膏また
はペーストのような水中油または油中水型のエマルジョ
ン、または滴剤のような溶液または懸濁液がある。たと
えば点眼では、活性成分は、水性眼用滴剤たとえば０．
１から１．０％の溶液であシうる。

鼻腔または口腔に投与するに適当な処方物には、粉末、
自己噴射性およびヌゾレー処方物たとえはエアゾルおよ
びアトマイデーがある。処方物は分散させた時に、１０
から２００μの粒子の大きさとする。

本発明の処方物は、また、ネグライず−またはアトマイ
ザ゛−として使用するための、活性成分の水性または希
アルコール溶液、望むならば無菌溶液でもありうる。こ
こで、溶液の小型液滴よシ成シ立つ微細ミストを生成さ
すのに加速空気流を用いる。このような処方物は、ふつ
う、サッカリンナトリウムおよび揮発性オイルのような
風味剤を含有する。このような処方物には緩衝剤および
表面活性剤も含有され得、また、メチルヒドロキシベン
ゾエートのような保存剤も含有しうる。

鼻腔投与に適当な他の処方物は、２００から５００ミク
ロンの粒子の大きさの粗粉末である。

これは、かぐような方式で投与する。つまり、粉末の容
器を鼻に近づけてすみやかに吸い込む。

上記の成分に加えて、本発明の処方物は、希釈剤、緩衝
剤、風味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保
存剤たとえばメチルヒドロキシベンゾエート（抗酸化剤
を含む）、乳化剤および類似の成分の１種または１種よ
り多くを含有しうる。

抗生物質、抗かび剤および抗ウィルス剤の１種または１
種より多くも含有しうる。

それで、本発明は、つぎの事項を提供することになる。

（ａ）　　式（Ｉ）の新規化合物またはそれの酸付加塩
；（ｂ）　　式（Ｉ）の化合物またそれの薬理学的に許
容されうる酸付加塩の製造方法。

（Ｃ）　　式（Ｉ）の化合物またはそれの薬理学的に許
容されうる酸付加塩およびそれの薬剤学的に許容されう
る担体の無毒で、アラキドン酸の酸素化を阻害するに有
効な量を含有する薬剤処方物。

（ｄ）　　そのような処方物の製造方法。

（ｅ）　　式（Ｉ）の化合物またはそれの薬理学に許容
されうる酸付加塩の無毒で、阻害に有効な量を投与する
ことを包含するアラキドン酸代謝のりポキシデナーゼお
よびシクロオキシデナーゼ経路を阻害する方法。

（ｆ）　　式（Ｉ）の化合物またはそれの薬理学的に許
容されうる酸付加塩の、無毒で、抗炎症剤として有効な
量をヒトを含めた哺乳動物に投与することを包含する、
ヒトを含めた哺乳動物における炎症の予防または治療方
法。

（ｇ）　　式（Ｉ）の化合物またはそれの薬理学的に許
容されうる酸付加塩の、無毒で鎮痛に有効な量を、ヒト
を言めた哺乳動物に投与することを包含する。

ヒトを含めた哺乳動物における痛みを予防または治療す
る方法。

（１，）　　式（Ｉ）の化合物またはそれの薬理学的に
許容されうる酸付加塩の無毒で解熱に有効な量をヒトを
含めた哺乳動物に投与することを包含する、ヒトを含め
た哺乳動物における発熱を予防するかまたは治療する方
法。

（１）式（Ｉ）の化合物かまたはそれの薬理学的に許容
されうる酸付加塩の無毒で、抗せん息に有効な量をヒト
を含めた哺乳動物に投与することを包含する、ヒトを含
めた哺乳動物におけるぜん息を予防するかまたは治療す
る方法。

（ｊ）　　アラキドン酸代謝のりボキシデナーゼおよび
シクロオキシゲナーゼ経路を阻害するのに薬として用い
るための式（■）の化合物またはそれの薬理学的に許容
されうる酸付加塩。

つぎに実施例を用いて本発明を説明するが、これらは、
本発明を限定するものでない。

例１６−アミ７−１−（３−メチルチオフェニル）−２
−ピラゾリンの製造 Ａ、　　３−メチルチオフェニルヒドラジンの製造亜硝
酸ナトリウム（１０，５４、ｌｉ’　）を水（５６ゴ）
に含有する溶液を、６−メチルチオアニリン塩酸塩（２
４，３７ｇ）を濃塩酸（４１，３ｍ１）に含有する懸濁
液に０℃で滴加した。混合物は０℃で１時間かきまぜ、
濾過し、濾液を０℃でかくはんしながら、第１塩化ス、
ズ２水和物（９３，７８ｇ）を濃塩酸（９６ｒｎＩりに
含有する溶液を滴加した。生成沈殿を集め、ジクロルメ
タンに懸濁させ、水酸化ナトリウム溶液（１ＯＮ）で注
意して塩基性とした。ジクロルメタンで抽出し、３−メ
チルチオフェニルヒドラジン（１１，１５，９）を得た
。淡黄色油状。沸点１１８°１０．２５朋。

Ｂ、　　３−アミノ−１−（３−メチルチオフェニル）
−２−ピラゾリンの調製 Ｓ”Ｍ（２ｍ）中６−メチルチオフエニルヒドラソンＣ
１，９）’ｆｚ、　置床気流中で、エタノール（２属）
中ナトリウム（０，０２５、！ｉ＋　）の溶液に添加し
た。溶液は０℃に冷却し、アクリロニトリル（０，６Ｍ
）を加え、混合物は８０”Ｃ；に５時間加熱した。反応
混合物は放冷し、６−アミノ−１−（６−メチルチオフ
ェニル）−２−ピラゾリンを沈殿させた。粗生成物を塩
酸処理し、２−プロパツールより再結し、６−アミノ−
１−（６−メチルチオフェニル）−２−ピラゾリン塩酸
塩を得た。

融点１７７−１９９°ｃ。

例２　　Ｎ−［：１−（３−メチルチオフェニル）−２
−ピラゾリン−６−イル〕ホルムアミドの製造６−アミ
ノ−１−（３−メチルチオフェニル）−２−ピラゾリン
（６ｇ）を９８−１００％イ酸（３０ｍ）に含有する溶
液に６０℃で、無水酢酸（９ｍｌ　）を滴加した。混合
物は、６０℃で０．５時間かくはんし、室温に戻し、水
を滴加して粗生成物を沈殿させた。粗生成物を分け、乾
燥し、ベンゼンより再結し、Ｎ−〔１−（３−メチルチ
オフェニル）−２−ｃシソリン−３−イル〕ホルムアミ
ドを得た。２．６７　ｇ。融点１２５−１２７℃。

例６６−メチルアミノ−１−（３−メチルチオフェニル
）−２−ピラゾリン臭化水素酸塩の製造。

Ｎ−（１−（３−メチルチオフェニル）−２−ビラゾリ
ンー６−イル〕ホルムアミド（０，８５ｉをエーテル（
２０７ｍ）に含有する懸濁液を、窒素気流中で、エーテ
ル（４０ｄ）中リチウムテトラヒドロアルミネート（０
，４３ｇ）に加えた。混合物は４５分還流させた。反応
混合物は室温に放冷し、水を注意して加え、生成物であ
る６−メチルアミノ−１−（３−メチルチオフェニル）
−２−ピラゾリンをエーテル抽出した。生成物を臭化水
素酸で処理し酢酸エチルで抽出し、６−メチルアミノ−
１−（３−メチルチオフェニル）−２−ピラゾリン臭化
水素酸塩を得た。融点１７７−１７９℃。

例４６−アミノ−１−Ｃ３−（）リフルオルメチルスル
ホニル）フェニル］−２−ビラソリンの製造 Ａ）　　３−ニトロフェニルチオシアイ・−トの製造亜
硝酸ナトリウム（１１，７，！９）を６６プの水に含有
する溶液を、濃硫酸（ダ２＆）および水（２５Ｍ）中６
−ニトロアニリン（２３＆）に０℃で両虎した。中間体
のジアゾニウム塩は、　−ｉｏ℃で、１Ｍｍ敗第２銅溶
液（４１，７，！ｉ’）、硫酸第１鉄（７０ｇ）の水（
１６７ｍ／）中に含有する溶液、およびチオシアン酸カ
リウム（１７゜８ｇ）を水（３７ｍｌ）に含有する溶液
で順次に処理した。混合物は放置して常温し、１７時間
常温に放置した。

中性物質はエーテル抽出し、６−ニトロフエニルチオン
アネート（１６，８ｇ）を得た。沸点１０７℃／　０．
２　ｔｒｒ扉。

Ｂ）メチル６−二トロフエニルスルフアイトの製造 水酸化カリウＡ　（１６，８ｇ）を水（１６，８１ｎり
に含有する溶液を６−ニドロフエニルチオシアネー）　
（１６，８ｇ）をメタノール（１６２プ）に含有する溶
液に加えた。混合物は１時間還流加熱し、激しくかくは
んしなから８００ｒｎＩ！の水に性別した。

生ずる懸濁液は５０℃に加熱し、−を８以上に保ちつつ
、ジメチルスルフェート（１２，６ｄ）を両虎した。反
応混合物は放冷し常温に１夜放置し、エーテル抽出シ、
メチル６−ニトロフエニルスルフアイドの１３．１７．
９を得た。沸点７２−７４℃／　０．０８　ｍｙｎ。

リ　６−ニトロフエニルトリクロルメチルスルフアイド
の製造 反応混合物を白熱灯で照射しながら、クロロホルム（２
２ｄ　）　中メチル６−ニドロフエニルスルフアイド（
１３，１７ｇ）の溶液に０℃で塩素を通した。混合物が
結晶化するまで塩素を通し続けた（２０分）。混合物は
１時間放置した。そのあいだ塩化水素が発生した。溶媒
を留去し残留物をクロロホルムに溶解し、０℃でさらに
１時間塩素を通した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を石油
エーテル（６０−８０℃）より再結し、６−ニトロフエ
ニルトリクロルメチルスルフアイド（１９，２ｇ）を得
た。融点７１−７２℃。

Ｄ）　　３−ニトロフェニルトリフルオルメチルスルフ
ァイドの製造 ３−ニトロフェニルトリクロルメナルヌルファイｒ（１
９，２，９）と６フツ化アンチモン（１９，２ｙ）との
混合物を１００℃に加熱すると激しい反応かおこった。

混合物は１００℃で減圧（水流ポンプ）で蒸留し、粗生
成物を得た。有機相は６Ｎ塩酸で反復洗浄し、蒸留して
６−二トロフエニルトリフルオルメチルスルフアイド５
．８５　、！９　、沸点１１４−１１５°Ｃ／　１４　
ｍｍを得た。

Ｅ）６−ニトロフエニルトリフルオルメチルスルホンの
製造 ３？ニトロフエニルトリフルオルメチルスルフアイド（
５，８４ｇ）と、６酸化クロム（３，７３、！ｉ＋）と
、濃硫酸（３，７３ｇ）と、水＜　８Ｌ５　ｍｌ）との
混合物を封管中１夜加熱した。水蒸気蒸留し、エーテル
抽出し、エタノールよシ再結し、６−ニトロフエニルト
リフルオルメチルフエニルヌルホンを得た。４．６１．
Ｆ。融点５８°Ｃ３ Ｆ）３−（トリフルオルメチルスルホニル）アニリンの
製造 第１塩化ヌズ２水和物（２５，８５ｇ）を濃塩酸（１９
ｍ！りに含有する溶液を、ｓｖＭ中３−＝トロフェニル
トリフルオルメチルスルホン（４，４８ｇ）に６０から
７０℃において両虎した。混合物は１時間加熱還流させ
、溶媒を留去した。残留物に氷を加え、そして１ＯＮ水
酸化ナトリウム溶液を加えた。溶液はトルエン抽出し、
溶媒を減圧留去し、残留物を軽石油（６０−８０’Ｃ）
よシ再結り、３−（）！Ｊフルオルメチルスルホニル）
アニリンを得た。

Ｇ）３−Ｍ！フルオルメチルスルホニル）フェニルヒド
ラジンの製造 例１Ａ記載と類似の方法で、３−（）ＩＪフルオルメチ
ルスルホニル）アニリンを３−　（＋−リフルオルメチ
ルヌルホニル）フェニルヒドラジンに変えた。融点８１
−８２℃（トルエンよシ再結）。

Ｈ）　　３−アミン−１−［３−（）リフルオルメチル
スルホニル）フェニルクー２−ビラソリンの製造 例ＩＢ９（２載と類似の方法で、３−　（トリフルオル
メチルスルホニル）フェニルヒドラジンを６−アミン−
１−（３−（トリフルオルメチルスルホニル）フェニル
クー２−ピラゾリンに変えた。酢酸エテルー軽石油（６
０−８０℃）よシ再結し、融点１４０−１４３℃。

例５６−アミン−１−（３−メトキシフェニル）−２−
ピラゾリンの製造 ロピオニトリルの製造 ６−アニシジン（１２，３、！ｉ’　）と、アクリロニ
トリル（５，３Ｎ　）と、酢酸第２銅（２ｇ）との混合
物を９−０℃で６時間加熱し、ついで常温に冷却した。

生成固型物をジクロルメタンに溶解し、濾過し、シリカ
ゾルの短かいカラムにすみやかに通し、溶出液を合併し
た。減圧で溶媒を留去し、６−〔（３−メトキシフェニ
ル）アミン〕プロピオニトリル５．７ｇを得た。融点７
８−７９℃。

Ｂ）　　３−アミノ−１−（６−メトキシフェニル）＝
２−ピラゾリンの製造 亜硝酸ナトリウム（２ｇ）を水（２０ｍ）に含有する溶
液を、濃塩酸（１３ｍ／）および水（７５Ｍ）中３−４
（３−メトキシフェニル）アミン〕プロピオニトリル（
５Ｊ）に０℃で両論した。反応混合物は１時間を要して
常温に戻し、水相をけいしやした。残シの油は酢酸（５
０ｍｌ）に溶解し、８０℃に加熱し、亜鉛末（６ｙ）を
少量宛添加した。混合物はさらに１５分加熱し、冷却し
、生成物をどクロルメタンで抽出した。粗生成物を軽石
油より再結しろ一アミノー１−（６−メトキシフェニル
）−２−ピラゾリンを得た。０．３　ｉ　、融点１２８
−１２９°ｃ。

例６　　Ｎ−［１−（３−メチルチオフェニル）−２−
ピラゾリン−６−イル〕アセトアミドの製造６−アミノ
−１−（３−メチルチオフェニル）−２−ピラゾリン（
１ｇ）および無水酢酸（５１ｎりの混合物を室温で１時
間かくはんし、Ｎ−〔１−〔６−メチルチオフェニル）
−２−ビラゾリン−６−イル〕アセトアミド（０，４，
９）を沈殿させた。

エタノールより再結し、融点１８３−１８５°ｃ０例７
　１−（３−メチルチオフェニル）−６−（２−７ｃ′
ロビルアミノ）−２−ピラゾリン塩酸塩の製造 Ａ、Ｎ−〔１−（３−メチルチオフェニル）−２＝ｅう
ｆ’）ノー６−イル］−Ｎ−（２−プロピニル）ホルム
アミドの製造 水素化ナトリウムの鉱油中５０％分散液（０，３９ｙ）
を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍ／）中Ｎ−
１：１−（３−メチルチオフェニル）−２−ピラゾリン
−６−イル〕ホルムアミド（１・９ｇ）に加えた。混合
物は、水素の発生が止むまで力・くけんした。プロパル
イルブロマイド（トルエン中８０１ｒ、１．１ｍ７）を
加え、混合物は、常温で１時間かくはんし、ＰＨ約７と
した。氷−水で冷却し、Ｎ−〔１−（３−メチルチオフ
ェニル）−２−ピ洗ったあとの融点１１９−１２２℃。

：ｓ、１−（３−メチルチオフェニル）　−３−（２−
プロピニルアミン）−２−ピラゾリン塩酸塩の製造 Ｎ−ＣＩ−（３−メチルチオフェニル）−２−ビラｆ’
）ノー６−イル）−Ｎ−（２−プロピニル）−ホルムア
ミド（１，７ｇ）を１．ＯＮ水酸化ナトリｆｙ　Ａ　（
６，８Ｔ／Ｌｌ）およびエタノール（約９０　ｍｌ　）
に含有する溶液を常温で２時間かくはんした。溶媒を留
去し、エーテル抽出し、油状の１−（６−メチルチオフ
ェニル）−３−（２−７’ロビニルアミノ）−２−ピラ
ゾリンを得た。塩酸塩（０，７Ｆ　）は１６５℃以上で
分解した。

例８　１−（３−メチルチオフェニル）−３−（２−プ
ロペニルアミノ）−２−ピラゾリン塩酸塩の製造 Ａ、Ｈ−（１−（３−メチルチオフェニル）−２−ピラ
ゾリン−６−イル）−Ｎ−（２−プロペニル）アセトア
ミドの製造 例７の操作によるが、プロパルヤルプロマイドに代えて
アリルブロマイドを用い、相当するホルムアミＶ化合物
に代えてＮ−〔１−（３−メチルチオフェニル）−２−
ピラゾリン−３−イル〕アセトアミドを用い、Ｎ−［１
−（３−メチルチオフェニル）−２−ビッグリン−６−
イル〕−Ｎ−（２−ｆロペニル）アセトアミドを得た。

融点５１−５２．５℃（メタノール−水よυ）。

Ｂ、１−（３−メチルチオフェニル）　−３−（２−プ
ロペニルアミノ）−２−ピラゾリン塩酸塩の製造 例８の方法を用いるが’Ｎ−［１−（６−メチルチオフ
ェニル）−２−ピラゾリン−５−イ＃　〕−Ｎ−（２−
プロペニル）アセトアミρを用い、油状の１−（３−メ
チルチオフェニル）−３−７’口ペニルアミノ）−２−
ピラゾリンをうる。塩酸塩の融点１３２から１６４°Ｃ
（メタノール−エーテルよシ）。

ｆ＋Ｊ９３−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−（
６−メチルチオフェニル）−２−ピラゾリンの製造 Ａ、、ＩＪ−［１−（３−メチルチオフェニル）−２−
ピラゾリン−６−イル］−Ｎ−（４−メトキシベンシル
）アセトアミドの製造 例８Ａの方法に従うがアリルブロマイドに代えて４−メ
トキシベンジルクロライ−を用い、油状のＮ　−Ｃ１−
（３−メチルチオフェニル）−２−ピラゾリン−６−イ
ル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル〕アセトアミドを得
た。シリカｒルク０−ｒトゲラフイー（クロロホルム溶
出）で精製した。

Ｂ、３−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−（３−
メチルチオフェニル）−２−ピラゾリン例φＢの操作を
用いるが出発材料にＮ−［１−（６−メチルチオフェニ
ル）−２−ピラゾリン−６−イル］−Ｎ−（４−メトキ
シベンシル）アセトアミトラ用い、３−（４−メトキシ
ベンジルアミノ）−１−（３−メチルチオフェニル）−
２−ピラゾリンを得た。融点８２−８４℃（エタノール
−水よシ）。

薬剤処方物 つぎの例で活性成分とは、式（Ｉ）の化合物またはそれ
の薬理学的に許容されうる塩である。たとえば３−アミ
ノ−１−（３−メチルチオフェニル）−２ピラゾリンで
ある。

例Ａ：錠剤 錠剤１イ固中 活性成分　　　　　　　　　　　　　　５．０　Ｉｎ９
乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
８２．ｏη殿　　　粉　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１　ｏ、０ηＰｏｖｉｄｏｎｅ　　　　　
　　　　　　　　　　２．ＯＩｎ？ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　１．０〜活性成分、乳糖および殿粉
をあわせ混合する。

Ｐｏｖｉｄｏｎθの純水溶液を用いて粉末を顆粒化する
。

顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを加え、圧縮
して錠剤とする。錠剤１個１００ｍｇ。

例Ｂ：軟膏 活性成分　　　　　　　　　　　　１．０ｇホワイトソ
フトパラフィン　　加えて１００．（［’とする。

小容量のビヒクル中に活性成分を分散させる。

これを、残シの分に徐々に加えてゆき、均一な生成物と
する。金属チューブに詰める。

例Ｃ：局所施用用クリーム 活性成分　　　　　　　　　　　　１、ＯｇｐｏｌａＷ
ａＸ　ＧＰ　２００　　　　　　　２０．０　ｇ無水ラ
ノリン　　　　　　　　　　２．０　、！ｉ＋ホワイト
密ろう　　　　　　　　　　２．５ｇメチルヒドロキシ
ベンゾエート　　０．１ｇ蒸留水　　　　　　　　加え
て１００．０９とするＰｏｌａｗａｘ　、密ろうおよび
ラノリンをあわせて６０℃とする。メチルヒドロキシベ
ンゾエートの溶液を加える。高速かくはんによシ均質と
する。

５０：Ｃに放冷する。活性成分を加え分散させる。

ゆっくりかくはんしながらさらに放冷する。

例Ｄ：局所施用のためのローション 活性成分　　　　　　　　　　　　ｉ、ｏｇンルビタン
モノラウレート　　　　ｏ、６９Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔ
ｅ　２０　　　　　　　　０．６　ｇセ１゛ステアリル
アルコール　　　　１．２９グリセリン　　　　　　　
　　　６．０　ｇメチルヒドロキンベンゾエートｏ。２
ｇ精製水Ｂ、Ｐ、（英国Ｊｉ局方）　　　１００．００
　ｍｌとするメチルヒドロキシベンゾエートとグリセリ
ンを７５°Ｃで７０ｍ１′の水の中に溶解する。ソルビ
タンモノラウレート、Ｐｏ１ｙｓｏｒｂａｔｅ　２０お
よびセトステアリルアルコールを７５℃であわせて融解
し、水溶液に加える。生ずるエマルジョンをホモジナイ
ズし、絶えずかくはんしながら放冷し、残りの分の水に
活性成分を懸濁させて添加する。全体をがくはんして均
質とする。

例Ｅ：点眼薬 活性成分　　　　　　　　　　　　０．５ｇメチルヒド
ロキシベンゾエート　　０．０１　ｇプロピルヒドロキ
シベンゾエート　　　　０．０４．９Ｎ’Ｊ１水Ｂ−Ｐ
。　　　　　　　　１００．００ｍ／とするメチルおよ
びプロピルヒドロキシベンゾエートは７５℃で７０１１
Ｌｌの精製水に溶解し、生ずる溶液を放冷する。つぎに
活性成分を加え、溶液は精製水で１０ＯｒｆＬｌ！とす
る。０．２２μ孔サイズのメンズレンフィルターを通し
て溶液を無菌とする。適当な無菌容器に詰める。

例Ｆ：注射溶液 活性成分　　　　　　　　　　　　１００ｍ９注射用水
、Ｂ、Ｐ、　　　　　　　　　　１．Ｑｍｌとする注射
用水の半分に活性成分を溶解し、ついで所定容量とし、
濾過滅菌する。溶液は無菌状態でアンプルに詰める。

例■：リボキシケゞナーゼおよびシクロオキフケ８ナー
ゼの阻害 Ｐ、　Ｂｏｒｇｅａｔ等（；ｒ、、　Ｂｉｏｌ　０ｈｅ
ｍ、２５１（１９７６）７８１６−２０）記載にきわめ
て類似した方法でリポキシゲナーゼおよびシクロオキシ
ゲナーゼ阻害の工Ｃ５０（μＭ）を求めつぎの結果を得
た。

表■ 化合物　　　　　　　　　　■Ｃ３０（μＭ）何屋　　
　　シクロオキシゲナーゼ　リポキシゲナーゼ１　　　
　　　　　　　４．７　　　　　　　５゜５３　　　　
　　　　１０　　　　　　　　　０．５７　　　　　　
　　　＞　１　　　　　　　　　０．１例■　インビボ
−の活性 例１の化合物をつさ゛の試験に処した。結果を経口投与
の”５０　””；ｌ／に９として示す。結果は、ヨーロ
ッパ物許明細書５５４１８に記載の６−メチルアミノ−
１−（３−）リフルオルメチルフェニル）−２−ピラゾ
リン（化合物Ａ）と比較した。

１）フ０ロスタグランシン合成および白血球蓄積２％力
うｒニン浸漬無菌ボリエヌテルを雄ラット（１８０−２
２０ｇ）の皮下に移植して２４時間後に炎症浸出物を集
めた。スポンジ浸出物中のプロスタグラシンＥ２濃度を
バイオアッセイで測定しそして白血球全数はカウンティ
ングチャンバーおよび位相差顕微鏡で測定した。５頭１
群とし、スポンジ移植時、それから５から８時間後そし
てスポンジ除去の６時間前に薬剤を水溶液として経口投
与した。結果は、ビヒクルのみを投与された類似の群の
値に対しての抑制百分率で得た。活性化合物についてＥ
Ｄ５ｏ値を求めた。鋭化合物については完全な投与一応
答データを求め回帰分析に処し９５％信頼限界をあわせ
てＥＤ５ｏ値を得た。

２）浮腫 雌ラット（１００−１３０ｇ）の後足のあしりら下に２
％カラデ二ン（０，１１１Ｌりを注射して浮腫をおこさ
せた。ミクロメーターゲージで、カラゲニン注射後１か
ら４時間後にはれを測定した０５頭１群とし、カラケゞ
ニン注射時に薬剤の水溶液を経口投与した。ビヒクルの
みを投与した動物を対照値として、はれの平均値をそれ
に対するｂ分率で表わした。

６）痛み フェニルベンゾキノン（ＰＢＱ、２．５〜／ｋｇ）を腹
腔投与して５頭１群のマウス（２０−２５，９）に身も
だえする状態とした。ＰＢＱ注射後１０から１２１／３
分後に身もだえ状態の減少を観察して薬剤の抗侵害反射
活性を測定した。ＰＢＱ注射前１時間に薬剤は水溶液と
して投与１〜だ。ビヒクルのみ投与動物の値に対し、抑
制百分率として薬剤効果を示した。

表■ ”　５ｏ　（”％’／ｋｇ経口） プロスタダランジン生産 白血球移動（ラット）　　　６゜５　　２０ＰＢＱ身も
だえ（マウス）１５２０ 例１１１：貴注 例１の化合物は５０−１００１７１＆／ｋｌ？の投与量
で代理人　浅　　村　　　皓 ＣＲ ＤＭ ＤＴ ＥＤ ０発　明　者　フレデリック・チャールズ・コツプ イギリス国ゲント・ベツケンハ ム・スタンレイ・アベニュー３２ １０ザーウツド２ ０発　　明　者　ジョフレイ・ニーン イギリス国ケント・ベツケンハ ム・レンナード・ロード１１９ ５

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（Ｉ） （ただし式中、 Ｙは、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アリールチ
   オ基、アルキニルヌルフィニル基、アルケニルスルフィ
   ニル基、アリールスルフィニル基、アルキルスルホニル
   基、アルケニルスルホニル基、アリールスルホニル基、
   アルコキシ基、アルケニルオキシ基、またはアリールオ
   キシ基よシ選択し、これら基のうちのいずれの水素原子
   も、望むならは、ハロゲン原子で置換きれていてよいと
   する；Ｘはそれぞれに同じかまたは異なり、相互に独立
   して、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アリールチ
   オ基、アルキニルスルフィニル基、了り−ルスルフイニ
   ル基、アルケニルスルフィニル基、アルキルスルホニル
   基、アルケニルスルホニル基、アリールスルホニル基、
   アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アリールオキシ基
   、アルキル基、アルケニル基、アリール基、チオアルキ
   ル基またはハロ）ｆ／よシ選択し； ｎは０から４までで；そして、 Ｒ１が水床以外の時に　Ｒ２はアシル基またはアロイル
   基でないことを前提として　Ｒ１は水素、アルキル基、
   アルケニル基、アルキニル基、アルアルキル基またはア
   リール基で； Ｒ２は水素、アルキル基、１から４炭素原子数のアシル
   基、６から１０炭素原子数のアロイル基ずたはアルコキ
   シカルボニル基；またはＲ１およびＲ２はあわせて、Ｘ
   が適当な置換基でＲ３およびＲ４は同じかまたは異な夛
   、それぞれに水不原子またはアルキル基を表わす）を有
   する化合物およびそれらの薬理学的に許容されうる酸付
   加塩。
2. （２）　　Ｒ１がアルアルキル基以外でＲ２がアロイル
   基以外の上記（１）項定義のような式（Ｉ）の化合物お
   よびそれらの薬理学的に許容されうる酸付加塩。
3. （３）　　Ｒ”およびＲ２が共に水素である上記（１）
   または（２）項記載の化合物およびそれらの薬理学的に
   許容されつる酸例加塩。
4. （４）Ｙがアルキルチオ基で、そして（または）、ｎは
   Ｏで　Ｒ３およびＲ４および水素である前記各項のいず
   れかに記載の化合物およびそれの薬理学的に許容されう
   る酸伺加塩。
5. （５）　Ｙがアルキルチオ基またはトリハロアルキルヌ
   ルホニル基で、ｎｉｌ″ｉ０で　Ｒ１はアリール基以外
   で　Ｂ２はアルコキシカルボニル基以外で、そして　Ｒ
   ３およびＲ４は共に水素である上記（１）から（３）項
   のいずれかに記載の化合物およびそれらの薬理学的に許
   容されうる酸付加塩。
6. （６）Ｙがアルキルチオ基、ｎが０で　Ｒ１は水素アル
   キル基、アルケニル基またはベンジル基（ベンゼン環か
   １個または１個よシ多くの適当な置換基で望むならば置
   換されていてよいとする）とし、Ｒ２はアルコキシカル
   ボニル基以外で、そして、Ｒ３およびＲ′は共に水素で
   ある、上記（２）　拍に従属しない、上記（１）項およ
   び上記（３）から（５）項までのいずれかに記載の化合
   物。
7. （７）　　上記（１）項記載に準する１−（６−メチル
   チオフェニル）−６−アミノ−２−ピラゾリンおよびそ
   の薬理学的に許容されうる酸付加塩。
8. （８）　　Ｎ　−（：　１−　（３−メチルチオフェニ
   ル）−２−ピラゾリン−６−イル〕ホルムアミド、６−
   メチルアミノ−１−（６−メチルチオフェニル）−２−
   ピラゾリン、 ６−アミノ−１−［３−（）リフルオルメチルスルホニ
   ル）フェニルシー２−ビラｆ’）ン、６−アミノ−１＝
   （６−メドキシフエニル）−２−ピラゾリン、 Ｎ−［１−（３−メチルチオフェニル）−２−ピラゾリ
   ン−６−イル〕アセトアミド、１−（６−メチルチオフ
   ェニル）−３−（２−プロピニルアミノ）−２−ピラゾ
   リン、１−（６−メチルチオフェニル）−６−（２４ノ
   ロベニルアミノ）−２−ピラゾリン、３−（４−メトキ
   シベンジルアミノ）−１−（６−メチルチオフェニル）
   −２−ピラゾリンよシ選択した上記（１）項に定義の化
   合物およびそれらの薬理学的に許容されうる酸付加塩。
9. （９）上記各項のいずれかに記載の化合物またはそれら
   の薬理学的に許容されうる酸伺加塩およびそれらの薬剤
   学的に許容されうる担体を含有する薬剤処方物。
10. （１０）　　ヒ）　ノＪ：　ウな哺乳動物におけるアラ
    キドン酸代謝のりボキシデナーゼおよびシクロオキシデ
    ナーゼを阻害する方法に用いるための、上記（１）項定
    義の式（１）の化合物またはそれらの薬理学的に許容さ
    れうる塩。 ０υ　ヒトのような哺乳動物の、治療による予防または
    処ＩＭ、に用Ｖ、るための、上記（１）項記載の式（Ｉ
    ）の化合物またはそれらの薬理学的に許容されうる酸付
    加塩。 ｑリリューマチ性関節炎、リューマチ性を椎炎、骨関節
    炎、痛風関節炎、および他の関節炎の状態、炎症性の関
    節、乾せん、湿疹、他の皮膚の炎症性状態、−結膜炎、
    パイレシヌおよび炎症および痛みを伴なう他の状態の緩
    解、または、慢性炎症における組織のえ死、移植手術後
    の組織拒絶の抑制または、潰瘍性大腸炎の予防または治
    療に用いるための、上記（１）項記載のような式（Ｉ）
    の化合物またはそれらの薬理学的に許容されうる酸付加
    塩。 ■　ぜん息のようなアレルギー性状態および気道の炎症
    状態および非アレルギー性のぜん息および気管支炎の治
    療または予防に用いるための、上記（１）項記載の式（
    Ｉ）の化合物およびそれらの薬理学的に許容されうる酸
    付加塩。 α尋　抗けいれん剤として用いるだめの、上記（１）項
    記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬理学的に許容
    されうる酸イ」加塩。