PT87277B - Processo para a preparacao de novos compostos biciclicos e composicoes farmaceuticas compreendendo os mesmos - Google Patents
Processo para a preparacao de novos compostos biciclicos e composicoes farmaceuticas compreendendo os mesmos Download PDFInfo
- Publication number
- PT87277B PT87277B PT87277A PT8727788A PT87277B PT 87277 B PT87277 B PT 87277B PT 87277 A PT87277 A PT 87277A PT 8727788 A PT8727788 A PT 8727788A PT 87277 B PT87277 B PT 87277B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- compound
- dibutyl
- preparation
- dihydro
- rnm
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 48
- -1 bicyclic compound Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 8
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- LNOVTHYAAGRWOH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-3,4-dihydronaphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(COC3=C4CCC(C(C4=CC=C3)=O)(CCCC)CCCC)=CC=C21 LNOVTHYAAGRWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- FCYCURQWSNEZLI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-3,4-dihydro-1h-naphthalene-1,5-diol Chemical compound C1=CC=C2C(O)C(CCCC)(CCCC)CCC2=C1O FCYCURQWSNEZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- CLZMIQJYMFVQJO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-5-(quinolin-1-ium-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-1h-naphthalen-1-ol;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(COC3=C4CCC(C(C4=CC=C3)O)(CCCC)CCCC)=CC=C21 CLZMIQJYMFVQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVZFWDHLBCYJIY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-1h-naphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(COC3=C4CCC(C(C4=CC=C3)O)(CCCC)CCCC)=CC=C21 PVZFWDHLBCYJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCl)=CC=C21 DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEBPQDAWUUKITQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,6-dibutyl-5-hydroxy-7,8-dihydro-5h-naphthalen-1-yl)oxymethyl]benzamide Chemical compound C1=CC=C2C(O)C(CCCC)(CCCC)CCC2=C1OCC1=CC=CC=C1C(N)=O MEBPQDAWUUKITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTSZZHIFBSWTIG-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,6-dibutyl-5-hydroxy-7,8-dihydro-5h-naphthalen-1-yl)oxymethyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(O)C(CCCC)(CCCC)CCC2=C1OCC1=CC=CC=C1C#N QTSZZHIFBSWTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXQNFZNLFDXTMA-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=CC2=C1CCC2=O MXQNFZNLFDXTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRCPWISABURVIH-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC BRCPWISABURVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AIBOXGBLHQZDGN-NSHDSACASA-N (3s)-4-anilino-3-(methylamino)butan-1-ol Chemical compound OCC[C@H](NC)CNC1=CC=CC=C1 AIBOXGBLHQZDGN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSTCGXYTWRLQLZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-4-(quinolin-2-ylmethoxy)-1,3-dihydroinden-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(COC3=CC=CC4=C3CC(C4O)(CCCC)CCCC)=CC=C21 ZSTCGXYTWRLQLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWSJSKSIRYXVEL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-4-(quinolin-2-ylmethoxy)-3h-inden-1-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(COC3=CC=CC4=C3CC(C4=O)(CCCC)CCCC)=CC=C21 VWSJSKSIRYXVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPRJDHCWFJBDC-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-4-(quinolin-2-ylmethoxy)-3h-inden-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(COC3=CC=CC4=C3CC(C4=O)(CCCC)CCCC)=CC=C21 KWPRJDHCWFJBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMCYTYGYMIQSMS-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-4-hydroxy-3h-inden-1-one Chemical compound O=C1C(CCCC)(CCCC)CC2=C1C=CC=C2O RMCYTYGYMIQSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRXVYXJRWFVNEH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-5,8-dihydroxy-3,4-dihydronaphthalen-1-one Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C(CCCC)(CCCC)CCC2=C1O NRXVYXJRWFVNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCUCEBOWCGVABN-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-1h-naphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)C(CCCC)(CCCC)CCC2=C1OCC1=CC=CC=N1 KCUCEBOWCGVABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYKQQJSYZBKQAK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-1h-naphthalene-1,8-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(COC3=C4CCC(C(C4=C(O)C=C3)O)(CCCC)CCCC)=CC=C21 RYKQQJSYZBKQAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCLMRUDMOCKOEE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-5-hydroxy-3,4-dihydronaphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(CCCC)(CCCC)CCC2=C1O VCLMRUDMOCKOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUGFISKJLOQGSP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-5-hydroxy-8-methyl-3,4-dihydronaphthalen-1-one Chemical compound C1=CC(C)=C2C(=O)C(CCCC)(CCCC)CCC2=C1O TUGFISKJLOQGSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHEHPWNXPSLVSS-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-5-methoxy-8-methyl-3,4-dihydronaphthalen-1-one Chemical compound C1=CC(C)=C2C(=O)C(CCCC)(CCCC)CCC2=C1OC MHEHPWNXPSLVSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONAHXPNTOVLMF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-7-(quinolin-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-1h-naphthalen-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(COC3=CC=C4CCC(C(C4=C3)O)(CCCC)CCCC)=CC=C21 GONAHXPNTOVLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UULCMWXYKUUJKQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-7-(quinolin-2-ylmethoxy)-3,4-dihydronaphthalen-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(COC3=CC=C4CCC(C(C4=C3)=O)(CCCC)CCCC)=CC=C21 UULCMWXYKUUJKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEZRFWOYVSLQOF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-7-hydroxy-3,4-dihydronaphthalen-1-one Chemical compound C1=C(O)C=C2C(=O)C(CCCC)(CCCC)CCC2=C1 BEZRFWOYVSLQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTBQGIOLVPQMH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-one Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(=O)C(CCCC)(CCCC)CCC2=C1 YGTBQGIOLVPQMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFYQBSWMQNYCCA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-8-chloro-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-3,4-dihydronaphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(COC3=C4CCC(C(C4=C(Cl)C=C3)=O)(CCCC)CCCC)=CC=C21 JFYQBSWMQNYCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTTNMDOMFFIVAB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-8-fluoro-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-1h-naphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(COC3=C4CCC(C(C4=C(F)C=C3)O)(CCCC)CCCC)=CC=C21 WTTNMDOMFFIVAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSRGQRNRFBIDAI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-8-fluoro-5-hydroxy-3,4-dihydronaphthalen-1-one Chemical compound C1=CC(F)=C2C(=O)C(CCCC)(CCCC)CCC2=C1O RSRGQRNRFBIDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYUUUPHNNIFGKY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-8-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-one Chemical compound C1=CC(F)=C2C(=O)C(CCCC)(CCCC)CCC2=C1OC PYUUUPHNNIFGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLZDGEFYWOHTRI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-8-hydroxy-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-3,4-dihydronaphthalen-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(COC3=C4CCC(C(C4=C(O)C=C3)=O)(CCCC)CCCC)=CC=C21 LLZDGEFYWOHTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKBIPEPTSXFQNG-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-8-methyl-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-1h-naphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(COC3=C4CCC(C(C4=C(C)C=C3)O)(CCCC)CCCC)=CC=C21 HKBIPEPTSXFQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USGJJZONXPSXFD-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyl-8-methyl-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-3,4-dihydronaphthalen-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(COC3=C4CCC(C(C4=C(C)C=C3)=O)(CCCC)CCCC)=CC=C21 USGJJZONXPSXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAOLQMLRNXQPK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dipentyl-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-1h-naphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(COC3=C4CCC(C(C4=CC=C3)O)(CCCCC)CCCCC)=CC=C21 JLAOLQMLRNXQPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQLPETQHLNAQSO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dipropyl-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-1h-naphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(COC3=C4CCC(C(C4=CC=C3)O)(CCC)CCC)=CC=C21 BQLPETQHLNAQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYZGTCEPQQDSD-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,6-dibutyl-5-oxo-7,8-dihydronaphthalen-1-yl)oxymethyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(CCCC)(CCCC)CCC2=C1OCC1=CC=CC=C1C#N QBYZGTCEPQQDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNQVZZGGOZBOQS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-1,1-diphenylbutan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(N)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LNQVZZGGOZBOQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYELFEWFOAEXAA-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(COC3=C4CCC(C(C4=CC=C3)=O)CCCC)=CC=C21 AYELFEWFOAEXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFSINLHFMOSSNJ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-hydroxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(CCCC)CCC2=C1O CFSINLHFMOSSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLBCCFIGRZLMCE-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(CCCC)CCC2=C1OC DLBCCFIGRZLMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTFSUSFWEXVSJX-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-7-(quinolin-2-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(COC3=CC=C4CCC(C(C4=C3)O)CCCC)=CC=C21 LTFSUSFWEXVSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PESXQWSSWYSSJB-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-7-(quinolin-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(COC3=CC=C4CCC(C(C4=C3)=O)CCCC)=CC=C21 PESXQWSSWYSSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFPHEBWSIIIRIA-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-7-(quinolin-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(COC3=CC=C4CCC(C(C4=C3)=O)CCCC)=CC=C21 NFPHEBWSIIIRIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYCYCTZOOCRJL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)C=CC2=C1 GEYCYCTZOOCRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPXMSTUVVILHNZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(6,6-dibutyl-5-hydroxy-7,8-dihydro-5h-naphthalen-1-yl)oxymethyl]benzamide Chemical compound C1=CC=C2C(O)C(CCCC)(CCCC)CCC2=C1OCC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 RPXMSTUVVILHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATHDZASLJPDXBN-UHFFFAOYSA-N 4-[(6,6-dibutyl-5-hydroxy-7,8-dihydro-5h-naphthalen-1-yl)oxymethyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(O)C(CCCC)(CCCC)CCC2=C1OCC1=CC=C(C#N)C=C1 ATHDZASLJPDXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKSCMRNFDBWFND-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound OC1=CC=CC2=C1CCC2=O CKSCMRNFDBWFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QERHBXMWIUWCNJ-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-benzothiazol-2-ylmethoxy)-2,2-dibutyl-3,4-dihydro-1h-naphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=C2SC(COC3=C4CCC(C(C4=CC=C3)O)(CCCC)CCCC)=NC2=C1 QERHBXMWIUWCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFIIYGZAUXVPSZ-UHFFFAOYSA-N 8-(2,4-dihydroxy-6-methylanilino)-2-(2,4-dihydroxy-6-methylphenyl)imino-7-hydroxy-1,9-dimethyldibenzofuran-3-one Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1NC2=C(C3=C(C=C2O)OC4=CC(=O)C(=NC5=C(C=C(C=C5C)O)O)C(=C43)C)C)O)O QFIIYGZAUXVPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CVXKHCKVSA-N Calcimycin Chemical compound CC([C@H]1OC2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@H]([C@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CVXKHCKVSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000585693 Homo sapiens Mitochondrial 2-oxodicarboxylate carrier Proteins 0.000 description 1
- 101001041245 Homo sapiens Ornithine decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N L-ethionine Chemical compound CCSCC[C@H](N)C(O)=O GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 239000004218 Orcein Substances 0.000 description 1
- 102100021079 Ornithine decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000237502 Ostreidae Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 101100545004 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamic acid Chemical compound CN(C)C(O)=O DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CSVGEMRSDNSWRF-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O CSVGEMRSDNSWRF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000019248 orcein Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 235000020636 oyster Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Os novos compostos bicíclicos e seus sais farmacêuticamente aceitáveis do presente invento, são úteis como agentes anti-alérgicos ou agentes anti-inflamatórios, ou análogos, em seres humanos ou animais.
. 59.791
JL/PE-1578 >
Descrição do objecto do invento que
FUJISAWA PHARMACEUTICAL 00., LTD., japonesa, industrial, com sede em 3, 4-chome, Doshomachi, Higashi-ku, Osaka-shi, Japão, pretende obter em Portugal para, «PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS BICÍCLICOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS”
presente invento refere-se a novos compostos bicíclicos e aos sais farmacêuticamente aceitáveis dos mesmos Mais particularmente, refere-se a novos compostos bicíclicos e sais farmacêuticamente aceitáveis dos mesmos que tem actividade inibidora da 5-lipoxigenase aos processos pare a preparaçáo dos mesmos e a uma composição farmacêutica que os inclui.
Os compostos bicíclicos considerados e sais farmacêutícamente aceitáveis dos mesmos são novos e podem ser representados pela seguinte fórmula geral (I):
(I)
59.791
JL/PE-1578 »
na qual A é %γ0=0 ou TACHOU, r! é arilo que pode ter ciano ou carbamoilo, ou o grupo heterocíclico que pode ter alquilo inferior,
Rd é hidrogénio ou alquilo inferior,
R e alquilo inferior,
X é hidrogénio, halogéneo, hidroxi ou alquilo inferior, m é um número inteiro 1 ou 2, e n é um número inteiro 1 a 4, e sais farmacêuticamente aceitáveis dos mesmos.
De acordo com o presente invento, os novos compostos (I) bicíclicos podem ser preparados por processos vários, que sao ilustrados pelos esquemas seguintes:
Processo 1
r1_(0H2VY (II)
59.791
JL/PE-1578
B
Processo 2
--- 0
Processo 3
-359.791
JL/PE-1578
B a 20/BR.1988 //
Nas formulas acima, Y e ura resíduo acido e A, R ,
5
R , R, X, ra e n sao conforme definido anteriormente.
Sais farmacêuticamente aceitáveis preferidos do composto (i) considerado, são sais não-tóxicos convencionais e podem incluir um sal com um ácidd tal como um sal com um ácido inorgânico (p.e. cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, etc.) ou um sal com um ácido orgânico carboxílico ou sulfónico (p.e. formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartarato, metanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato, etc.).
Exemplos preferidos e ilustrações das várias definições, nas descrições acima, que o presente invento inclui dentro do seu âmbito, são explicadas em pormenor, como segue.
termo inferior” pretende significar 1 a 6 átomos de carbono, a menos que indicado de outro modo.
59.791 1Jl/PE-1578 »
Exemplos preferidos de alquilo inferior podem incluir um resto de um alcano direito e ramificado com 1 a 6 átomo(s) de carbono, tal como, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo e semelhantes.
Exemplos preferidos de arilo podem incluir fenilo, tolilo, xililo, naftilo 3-metil-l,4-naftalenodionilo e semelhantes.
Exemplos preferidos do grupo heterocíclico podem incluir um grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 8 membros, não saturado, contendo 1 a 4 átomos de azoto tal como pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo e o seu N-óxido, dihidropiridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (p.e. 4H-l,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc,), tetrazolilo, (p.e. IH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), e semelhantes, um grupo heterocíclico policíclico (p.e. bicíclico) contendo, pelo menos, um átomo de azoto, tal como, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, e semelhantes, um grupo heterocíclico policíclico (p.e. bicíclico) contendo pelo menos um átomo de enxofre, e pelo menos um átomo de azoto, tal como, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, e semelhantes, um grupo heterocíclico policíclico (p.e. bicíclico) contendo, pelo menos, um átomo de oxigénio, tal como, benzofuranilo, isobenzofuranilo, e semelhantes. Exemplos mais preferidos do grupo heterocíclico podem incluir o grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros fundidos com benzeno, não saturado, contendo um ou dois átomos de azoto, tal como, benzimidazolilo, quinotilo, isoquinolilo, e semelhantes.
X f
Exemplos preferidos de halogeneo sao fluor, cloro, bromo e iodo.
59.791
JL/PE-1578
Β
Exemplos preferidos de resíduo ácido pode incluir um resíduo ácido de um ácido inorgânico (p.e. ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, etc.), um ácido orgânico, tal como, ácido sulfónico orgânico (p.e. ácido metanosulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido toluenosulfónico, etc.), um ácido carbâmico orgânico (p.e. ácido dimetilcarbâmico, etc.) e semelhantes.
Processos para a preparação do composto (I) considerado, do presente invento são a seguir explicados em pormenor.
Processo 1
Este processo refere-se a um processo, para a preparaçao do composto (I ) ou sal respectivo, fazendo-se reagir o composto (II) ou sal respectivo com o composto (III).
Sais apropriados dos compostos (I ) e (II) podem incluir os que foram exemplificados como sais farmacêuticamente aceitáveis do composto (i)'acima referido.
A reacção pode ser conduzida, preferivelmente, na presença de uma base. A base apropriada pode ser uma base inorgânica, tal como, hidróxido de metal alcalino ou alcalino-terroso (p.e. hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, etc.), bicarbonato de metal alcalino (p.e. bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, etc.), carbonato de metal alcalino ou alcalino-terroso (p.e. carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, etc.), fosfato de metal alcalino (p.e. dihidrogenofosfato de dissódio, dihidrogenofosfato de potássio, hidrogenofosfato de dissódio, hidrogenofosfato de dipotássio, etc.) ou uma base orgânica, tal como, alcóxido de metal alcalino, (p.e. metóxido de sódio, etóxido de potássio,
59.791 1JL/PE-1578 »
etc.), aminas (p.e. trietilamina, piridina, butidina, etc.).
A reacção é conduzida geralmente de maneira convencional. Por exemplo, a reacção é conduzida, preferivelmente, sob arrefecimento, ã temperatura ambiente ou sob aquecimento, e num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção, tal como, acetona, metanol, etanol, propanol, Ν,Ν-dimetilformamida ou uma mistura facultativa dos mesmos.
Processo 2
Este processo refere-se a um processo, para s preparaçao do composto (I ) ou sal respectivo, por redução do u composto (ID) ou sal respectivo.
Sais apropriados dos compostos (J?3) e (Io) podem incluir os que foram exemplificados como sais farmacêuticamente aceitáveis do composto (I) anterior.
A redução é conduzida por um processo convencional, tal como uma redução catalítica, uma redução usando uma combinação de um metal, tal como ferro, estanho ou zinco e um ácido tal como um ácido inorgânico (ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou semelhantes) ou um ácido orgânico (ácido acético ou semelhantes); uma combinação de uma liga (p.e. amálgama de sódio, amálgama de alúminio, etc.), um metal (p.e. zinco, estanho, ferro, etc.) ou um sal do mesmo (p.e. cloreto de zinco, cloreto de estanho, cloreto férrico ou ferroso, etc.) e água, uma solução alcalina ou um álcool (p.e. metanol, etanol, propanol ou butanol); um composto hidrazina (p.e. fenil hidrazina ou hidrazina); uma combinação de cloreto de titânio ou ácido clorídrico; um borohidreto de metal alcalino, tal como borohidreto de sódio, e borohidreto de potássio; hidreto alumínio de lítio;
-759.791 * JL/PE-1578
B
diborano, borano; ou uma redução electrolítica.
Exemplos apropriados de catalisadores para redução catalítica são os convencionais.
Neste processo de redução, compostos opticamente activos como o composto (lc) considerado, podem ser obtidos, usando-se como agente redutor uma combinação do agente redutor acima e ligantes opticamente activos, tais como 4-anilino-3-metilamina-l-butanol, 2-amino-l,l-difenil-3-metil-butan-l-ol, e semelhantes.
As condições de reacção para esta redução, por exemplo, o solvente a ser usado e a temperatura de reacção, podem ser escolhidas, facultativamente, de acordo com o processo de redução a ser usado. Geralmente, é preferível empregar um solvente, tal como água, um álcool, tal como metanol, etanol e propanol, dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, piridina, e semelhantes.
A temperatura de reacção não está particularmente limitada, e a reacção é geralmente conduzida sob arrefecimento, à temperatura ambiente, ou a uma temperatura elevada.
Processo 3
Este processo refere-se a um processo para a preparação do composto (Ie) mediante hidrólise do composto (Id).
Nesta reacção de hidrólise, todos os processos convencionais usados na hidrólise do grupo MCN’- até ao grupo CONH2”, são aplicáveis.
A hidrólise é realizada, preferivelmente, em presen-859.791
JL/PE-1578
I
20. Β. 1988 ça de uma base ou de um ácido. Bases apropriadas podem incluir as exemplificadas no Processo 1 precedente.
Ácidos apropriados podem incluir um ácido orgânico (p.e. ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, etc.) e um ácido inorgânico (p»e. ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, etc.).
A hidrólise é realizada, mais preferivelmente, usando-se ácido sulfúrico concentrado; ácido acético e BF^;
θ OH”; ácido clorídrico seco seguido por H20.
Esta hidrólise é geralmente realizada num solvente orgânico, água ou um seu solvente misto.
A temperatura de reacção não é crítica e a reacção pode vulgarmente ser realizada à temperatura ambiente ou sob aquecimento ou aquecimento próximo do ponto de ebulição do solvente.
Sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (I) podem ser preparados por um processo convencional i.e. por tratamento do composto (i) com um ácido. Exemplos preferidos do referido ácido são os exemplificados na explicação dos sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (I).· composto de partida (III) e 0 sal respectivo são novos, e podem ser preparados, por exemplo, de acordo com Preparações conforme adiante ilustradas ou por um modo semelhante das mesmas.
O composto (I) considerado inclui.estereoisomeros tais como isomeros ópticos devidos ao átomo de carbono
-9,59.791
JL/PE-1578
/ assimétrico na molécula, e tais isómeros são todos incluídos no âmbito deste invento.
composto considerado, composto (i) bicíclico e sais farmacêuticamente aceitáveis do mesmo, do presente invento têm actividade inibidora da 5-lipoxigenase (actividade inibidora da síntese SRS-A), e são úteis como agentes anti-alérgicos ou agente anti-inflamatórios, ou semelhantes, para seres humanos e animais e mais particularmente são úteis para o tratamento de asma, psoriase, hepatite, pancreatite, artrite, nefrite, doença intestinal inflamatória, choque séptico, arteriosclerose, enfarte do miocárdio, espasmo vascular cerebral ou semelhantes.
A fim de ilustrar a utilidade do composto (I) considerado, os dados de ensaio farmacológico dos compostos representativos do composto (I) considerado são apresentados abaixo.
Ensaio: Actividade inibidora de SRS-A (Substância de Reacção lenta da Anafilaxia) síntese no polimorfoleucócito do rato (PMN) usando-se o ionóforo de cálcio.
(1) Materiais e Processos:
Preparação do PMN do rato
Ratos Sprague-Pawley machos, pesando 250-500 g foram anestesiados com éter e cada um deles foi injectado intraperitonealmente com 20 ml de glicogénio a 0,1% (segun·»· do Oyster), Passadas 20 horas os ratos foram sacrificados, e os PMN foram recuperados limpando-se a cavidade peritoneal com 10 ml de Dulbeccos PBS (componentes em g/1:
-10'
59.791
JL/PE-1578
CaCl2, 0,1, KH2P04 0,2, MgCl2, 6H20 0,1 NaCl δ,Ο,ΜΡΟ^ *7H20 2,16; pH 7,4. Estas lavagens foram filtradas através de filtro de lã de n.ilon~e centrifugadas durante 5 minutos a 1000 xg. A esfera foi suspensa em Dulbeccos PBS e centri· fugada durante 5 min. a 1000 xg. A esfera foi suspensa novamente em Dulbeccos PBS e ajustada até uma concentração celular de 10' células/ml com Dulbeccos PBS.
»
Estimulação da PMN
Amostras foram dissolvidas em etanol e dispersas em Dulbeccos PBS para dar uma concentração de 10” -10-¾.
Antibiótico A 23187; ionóforo de cálcio (Dehring Diagnóstica) (daqui em diante referidos por A 23187). em DMSO (10mM) foi diluído com Dulbeccos PBS para dar a concentração de ImM. Aliquotas da suspensão de células (1 x 107 células/ ml, 0,98 ml) foram equilibradas durante 30 minutos a 372C. Solução da amostra (10 >ul) foi adicionada e incubada durante 15 minutos a 37SC antes da adição de 10 /11 de solução A 23187. Assim, o volume de incubação final de Iml continha aproximadamente 1 x 107 de células, 10~30 -10¾ de amostras e 10 juM de A 23187. A incubação com A 23187 foi continuada durante 15 min. a 37SC. As reacções foram terminadas colocando-se os tubos de ensaio num banho de gelo para arrefecerem tão rapidamente quanto possível até 4SC. Os tubos de ensaio foram centrifugados a 1500 xg durante 5 min. a 4SC e decantados os sobrenadantes nos tubos e mantidos frios antes do ensaio.
Determinação da LTC4 imunoreactiva (i-LTC4)
A concentração de Í-LTC4 nos sobrenadantes livres de célula a partir das incubações foram determinados por ensaio rádio-imunológico, especifico. Os valores médios de Í-LTC4 (estas incubações foram realizadas em duplicado)
-1159.791
JL/PE-1578 »
de cada amostra foram calculados e o resultado das amostras na síntese dos leucotrienos foram apresentados como uma percentagem da avaliação na ausência de amostras.
(2) Resultados:
Composto de Ensaio (Exemplo Ng)
IC5O (W)
| 5 | 2,8 x | 10' |
| 6 | 8,7 x | 10’9 |
| 7 | 8,1 x | 10~8 |
| 8 | 1,6 x | 10’7 |
| 11 | 5,0 x | 10“8 |
| 12 | 1,2 x | 1θ’7 |
| 15 | 1,5 x | IO-8 |
| 14 | 4,2 x | 108 |
| 15 | 2,1 x | 10’7 |
| 16 | 5,7 x | 10’7 |
| 17 | 1,9 x | io’6 |
| 19 | 1,1 x | 1θ’6 |
| 20 | 8,5 x | 108 |
| 21 | 4,5 x | 10’7 |
| 22 | 8,6 x | IO’7 |
| 23 | 1,1 x | IO’6 |
| 25 | 6,2 x | 10’7 |
| 26 | 2,1 x | IO’7 |
| 27 | 5,0 x | 10’7 |
59.791 ‘JL/PE-1578
Composto de Ensaio (m) (Exemplo N2) »
| 33 | 1,4 x 108 |
| 34 | 2,2 x 109 |
| 35 | 6,5 x 109 |
| 36 | 1,2 x 107 |
| 37 | 2,5 x 109 |
| 58 | 5,6 x 107 |
| 39 | 6,4 x 107 |
| 40 | 6,5 x 10”9 |
| 41 | 5,6 x IO-9 |
Composições farmacêuticas do presente invento podem ser usadas nas formas farmacêuticas convencionais tais como pós, grânulos finos, g?ânulos, comprimidos, drageias, microcápsulas, cápsulas, supositórios, soluções, suspensão, emulsões, xaropes e semelhantes. Caso se deseje, diluentes ou desintegradores (p.e. sacarose, lactose, amido, celulose cristalina celulose de hidroxipropil substituído-inferior, silicato de alumínio sintético, etc.), agentes ligantes (p.e. celulose, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábica, polietilenoglicol, etc.), agentes corantes, agentes adoçantes, lubrificantes (p.e. estearato de magnésio, etc.) ou semelhantes, podem ser dispensados da referida composição.
A dosagem da referida composição do presente invento depende da idade do paciente, peso corporal, estado, etc., e é geralmente administrada pela via oral ao nível
59.791
JL/PE-1578
? Z’3
Lz ΐ: de dose diária de 100 mg a 10 g do composto (l) considerado ou do respectivo sal farmaceuticamente aceitável, preferivelmente 1 g a 5 g na mesma base, com intervalo de 1 a 3 vezes por dia. As dosagens unitárias típicas podem ser 50mg 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 g e semelhantes embora estes sejam somente exemplos, e evidentemente não limitativos.
(1) Actividade anti-ateroesclerótica
Métodos
INDUÇÃO DE ENGROSSAMENTO ÍNTIMO DA ARTÉRIA CARÓTIDA D0 COELHOí
Quarenta coelhos brancos japoneses pesando cerca de 2 kg foram utilizados para o teste do composto do exemplo 40. Os mesmos foram divididos em 5 grupos de 8 animais; um serviu como controle e os outros 4 como grupos de dose de medicamento. Os coelhos foram anestesiados com cuidado para não prejudicar os tecidos circundantes. Uma manga de polietileno (1,5 cm de comprimento, 2,15 mm de diâmetro interno, 3,25 mm de diâmetro externo) foi colocada em volta da artéria. Os coelhos foram mantidos durante 3 semanas em dieta padrão de laboratório e água à descrição. 0 compos to do Exemplo 40 e o veículo (θ,5'·? p/v de metil celulose em medicamento salino) foram aplicados intramuscularmente uma vez por dia partindo do dia da colocação da manga. Ao fim da terceira semana, os coelhos foram heparinizados (500 i. v.), e a artéria foi removida, lavada, para ficar isenta clej sangue com medicamento salino, fixada por imersão em formalina a 10/ e dividida em 8 segmentos transversais com cerca de 2 mm de comprimento. Os segmentos foram embebidos em pa rafina e cortados em secções transversais. Estas secções foram tingidas com orceína. Cerca de 70 secções transver- ’ sais foram preparadas a partir de cada artéria e utilizadas para a quantificação do engrossamento íntimo.
59.791 4JL/PE-1578
QUANTIFICAÇÃO DO ENGROSSAMENTO ÍNTIMO (ÍNDICE DE ENGROSSAMENTO ÍNTIMO):
As secções arteriais foram observadas ao mi-| croscópio de luz e o engrossamento íntimo foi contado como segue:
►
O = nenhum engrossamento; 1 = ligeira hiperplasia no espaço sub-endotelial com uma proporção média íntima de cerca de 1/10; 2 = várias camadas de células no espaço sub-endotelial com uma proporção média íntima de cerca de 1/5, ou partes do espaço sub-endotelial com mais hiperplasia; 3 = =hiperplasia severa através do espaço sub-endotelial com proporção média íntima de mais que 1/3.
Resultados
Como se mostra na Tabela 1, o composto do Exemplo 40 inibiu dependentemente da dose o engrossamento íntimo induzido da manga. ParticuLarmente, na dose lOmg/kg, o composto do Exemplo 40 exerceu uma actividade inibidora significativa. 0 índice de engrossamento íntimo na dose foi de 0,60 + 0,21, sendo o valor de 4.2,5% em relação ao do con trole (L,41 + 0,16).
-14a35
59.791
JL/PE-1578
Tabela 1
EFEITO DO COMPOSTO DO EXEMPLO 40 SOBRE O ENGROSSAMENTO ÍNTIMO INIWIDO PELO TRATAMENTO DE MANGA
Os números entre parêntesis representam a percentagem do valor médio de controle de veículo. Os veículos são meios + SE (N=o).
Μ* P 0,01 em comparação com o controle de veículo.
| Dose (mg/kg, o.m. | índice de engrossamento íntimo |
| 0 | 1,41 + 0,16 (100) |
| 0,01 | 1,27 + 0,17 (90,1) |
| 0,1 | 0,71 + o,16 (50,4)** |
| 1,0 | 0,03 + 0,31 (65,9) |
| 10 | 0,60 + 0,21 (42,5)** |
(2) Efeito sobre pancriatite em ratos efeito do inibidor 5-lipoxigenase, o composto do Exemplo 40 foi efectuado numa forma letal de pancreatite induzida por administração aos ratos de uma dieta deficiente de colina suplementada com etionina (dieta CDE). Métodos
Ratos ICR fêmeas, com a idade de 3 semanas, foram utilizados neste estuco. Todos os ratos foram alimen tados com uma dieta de laboratório regular antes das experiências. A dieta CDE foi então substituída durante 2 dias,
- 14b 59.791
JL/PE-1578 e depois deste período substituída pela dieta regular durante um período adicional de 6 dias.
composto do Exemplo 4θ foi administrado oralmente duas vezes por dia durante 4 dias depois do inicio da dieta CDE.
Resultados
Como pode ver-se na Tabela 2, o composto do Exemplo 40 evitou a pancreatite induzida por CDE de uma maneira dependente da dose. As proporções de ratos sobreviventes que receberam o composto do Exemplo 40 oralmente foram de 35% e 85% com doses de 32 e 100 mg/kg, respectivamente, em que apenas 15% dos ratos não tratados sobreviveram.
Tabela 2. Efeito sobre pancreatite induzida por CDE
| Medicamento | Dose (mg/kg) | % de sobreviventes |
| Controle | - | 15 |
| 0 composto do Exemplo 40 | 10 | 10 |
| 32 | 35 | |
| 100 | 85 |
N = 20
- 14c 35
59.791
JL/PE-1578
Os exemplos seguintes são dados a título ilustrativo deste invento.
Preparação 1
A uma solução de diisopropilamida de lítio preparada a partir de n-butilitio (4,0 ml, solução a l,5ó M em n-hexano) e diisopropilamina (0,88 ml) em dimetoxietano destilado recentemente (20 ml) foi adicionada, gota a gota, uma solução de 3,4-dihidro- 5-metoxi-1(2H) -naftalenona (881 mg) em dimetoxietano (5 ml) a -20°C sob atmosfera de gás azoto. A mistura foi agitada a -20 0°C durante 30 minutos e depois aquecida rapidamente até 34°C. Foi adicionada à mistura iodobutano (1,8 ml) numa porção. A mistura resultante foi levada a refluxo durante 50 minutos, deixada arrefecer até á temperatura ambiente e vazada numa solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 ml). 0 óleo separado foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico aquoso diluído, solução aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura. 0 solvente foi seco e evaporado no vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluição por cloro fórmio/n-hexano , 1/10-1/6) para dar 2,2~dibutil-3,4-dihidro-5-metoxi-l(2Il)-naftalenona (255 mg) sob a forma de um xarope amarelo pálido.
14d 35
59.791
JL/PE-1578
IV (CHCip : 2960, 2940, 1678, 1598, 1584, 1470, 1259 cm1
RNM (CDClj, h ) : 0,88 (6H, t, J=6Hz), 1,10-1,58 (8H, m), 1,40-1,75 (4H, m), 2,02 (2H, t, J=6Hz),
2,47 (2H, t, J=6Hz), 5,88 (5H, s), 7,00 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, t, J=8Hz), 7,66 (1H, d, J=8Hz)
Preparação 2
Uma mistura de 2,2-dibutil-5,4-dihidro-5-metoxi-l(2H)-naftalenona (2,521 g) e brometo de alumínio (7,0g) em benzeno seco (40 ml) foi levada a refluxo durante 40 minutos e delicada arrefecer num banho de água-gelo. A mistura arrefecida foi vazada numa mistura de ácido clorídrico aquoso IN (150 ml) e dietil éter (100 ml) com agitação. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca, e concentrada no vácuo para render 2,2-dibutil-5,4-dihldro-5-hidroxi-l(2H)-naftalenona (2,645 g) sob a forma de um xarope bruto.
IV (CHC15) : 5515, 2965, 2940, 1677, 1605, 1588 cm1
RNM (GDCl^ , : 0,89 (6H, t, J=6Hz), 1,10-1,58 (8H, m), 1,42-1,76 (4H, m), 2,06 (2H, t, J=6Hz), 2,87 (2H, t, J=6Hz), 5,10 (1H, s),
6,97 (1H, d, J=8Hz), 7,19 (1H, t, J=8Hz),
7,67 (1H, d, J=8Hz)
Preparação 5
A uma solução de 2,2-dibutil-5,4-dihidro-5-hidroxi-1(2H)-naftalenona (9,59 g) em éter dietilico seco (100 ml foi adicionado lentamente hidreto de alumínio lítio (1,55 g) a 0QC, sob uma atmosfera de azoto. A suspensão
-1559.791 'JL/PE-1578
CL 20&BR, 1988 foi agitada durante 3 horas a O^C e depois vazada em gelo. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico IN aquoso e o óleo separado foi extraído com éter dietílico. 0 extracto foi lavado com salmoura e solução aquosa de bicarbonato de sódio. 0 solvente foi seco e concentrado no vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluição por CH2 Cl2 e depois CH^OH a 2% em CH2 Cl2) para render 2,2-dibutil-5-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftol (9,05 g) sob a forma de cristais.
p f.: 82-83eC
IV (Nujol) : 3400, 3100, 2930, 2850,.1585 cm1
RNM (CDC13,5) : 0,88 (3H, t, J=6Hz), 0,95 (3H, t,
J=6Hz), 1,85-1,05 (15H, m), 2,48 (1H, m),
2,68 (1H, m), 4,33 (1H, amplo s), 4,93 (1H, s),
6,70 (1H, d, J=8Hz), 6,97 (1H, d, J=8Hz),
7,10 (1H, t, J=8Hz).
Os compostos seguintes foram preparados de modo semelhante ao da Preparação 1.
Preparação 4
2,2-Dipropil-3,4-dihidro-5-metoxi-l(2H)-naftaleno na (óleo)
IV (CHC13) : 2950, 2930, 2870, 1675, 1595, 1580, 1465, 1260 cm1
RNM (CDC15, Γ) : 0,90, (6H, t, J=7Hz), 1,15-1,75 (8H, m), 2,03 (2H, t, J=7Hz), 2,89 (2H, t,
J=7Hz), 3,89 (3H, s), 7,02 (1H, d, J=8Hz),
7,29 (1H, t, J=8Hz), 7,68 (1H, d, J=8Hz)
-1659.791 1 JL/PE-1578
Preparação 5
2,2-Dipentil-3,4-dihidro-5-metoxi-l(2H)-naftaleno- na (óleo)
Os compostos seguintes foram preparados de modo semelhante ao da Preparação 2.
Preparação 6
2,2-Dipropil-3,4-dihidro-5-hidroxi-l(2H)-naftaleno na pf. : 98-10120
IV (Nujol) : 3280, 1665, 1600, 1585, 1580 cm”1
RNM (CDClj,4 ) : 0,88 (6H, t, J=7Hz), 1,10-1,75 (8H, m), 2,05 (2H, t, J=7Hz), 2,90 (2H, t, J=7Hz), 5,98 (1H, amplo s), 7,02 (1H, d, J=8Hz)
7,17 (1H, t, J=8Hz), 7,64 (1H, d, J=8Hz)
2,2-Dipentil-3,4-dihidro-5-hidroxi-l(2H)-naftaleno” na (óleo)
-1759.791
JL/PE-1578
IV (CHClj) : 5320, 2950, 2930, 2850, 1675, 1600, 1585, 1460, 1275 cm”1
RNM (CDC13,£ ) : 0,85 (6H, t, J=7Hz, 1,10-1,75 (16H, m), 2,05 (2H, t, J=6Hz), 2,89 (2H, t, J=6Hz), 7,00 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, t, J=8Hz), 7,64 (1H, d, J=8Hz)
Preparação 8
A uma solução de 4-hidroxi-l-indanona (594 mg) e trietilamina (0,7 ml) em diclorometano seco (10 ml) foi adicionado cloreto de tert-butildimetilsililo (724 mg), em várias porções, a 0sC. A mistura, foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois vazada numa, misturs de água (30 ml) e diclorometano (20 ml). A camada orgânica separada foi sucessivamente lavada com ácido clorídrico IN, salmoura e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A solução foi seca e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluido com diclorometano, para dar 4-(tert-butildimetilsilil)oxi-l-indanona (1,002 g) sob a forma de um óleo.
IV (CHC15) : 2950, 2930, 2860, 1705, 1695 cm”1
RNM (ΟΡΟΙ^,ό ) : 0,26 (6H, s), 1,04 (9H,s) 2,67 (2H, m), 3,03 (2H, m), 7,00 (1H, d, J=8Hz),
7,37 (1H, t, J=8Hz), 7,48 (1H, d, J=8Hz)
Preparação 9
Uma mistura de 4-(tert-butildimetilsilil)-oxi-l-indanona (524 mg), 1-iodobutano (0,91 ml), e tert-butoxi-1859.791
JL/PE-1578 »
do de potássio (896 mg) em benzeno seco (15 ml) foi levada a refluxo durante 2 horas sob azoto. A mistura da reacção foi deixada arrefecer e vazada em água. 0 óleo separado foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e concentrada no vacuo. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluição por n-hexano a 10% em diclorometano e depois diclorometano) para render 2,2-dibutil-4-hidroxi-l-indanona (150 mg) sob a forma de cristais.
pf. : 114-115SC
IV (CHC15) : 3300, 2950, 2930, 2855, 1695, 1595 cm1 RNM (CDC13,í) : 0,84 (6H, t, J=7Hz), 0,95-1,35 (8H, m), 1,50-1,75 (4H, m), 2,93 (2H, s), 5,70 (1H, amplo s), 7,07 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, t, J=8Hz), 7,36 (1H, d, J=8Hz)
Preparação 10
A uma solução de diisopropilamida de lítio preparada a partir de n-butilítio (4,0ml, solução a 1,56 M em n-hexano) e diisopropilamina (0,88 ml) em dimetoxietano destilado recentemente (20 ml) foi adicionada, gota a gota, uma solução de 3,4-dihidro-5-metoxi-l(2H)-naftalenona (881 mg) em dimetoxietano (5 ml) a -2020 sob atmosfera de gás N2» A mistura foi agitada a -20—020 durante meia hora e depois aquecida rapidamente até 342C. A mistura foi adicionado iodobutano (l,8ml) numa porção. A mistúra foi levada a refluxo durante 50 minutos, deixada arrefecer até à temperatura ambiente e vazada numa solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 ml). 0 óleo separado foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com ácido clorídrico aquoso diluido,
-1959.791 1 JL/PE-1578 solução aquosa de bicarbonato de sódio, e salmoura. 0 solvente foi seco e evaporado no vácuo.
resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluição por clorofórmio/n-hexano, 1/10 - 1/6) para dar 2-butil-3,4-dihidro-5-metoxi-l(2H)-naftalenona (309 mg) sob a forma de um óleo amarelo pálido.
»
RNM (CDC15, J : 0,92 (3H, t, J=6Hz), 1,20-1,55 (5H, m), 1,72-2,00 (2H, m), 2,25 (1H, m),
2,45 (1H, m), 2,75 (1H, ddd, J=18, 10, 6Hz), 3,05 (1H, d,t, J=18, 6Hz), 3,88 (3H, s), 7,00 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, t, J=8Hz),
7,64 (1H, d, J=8Hz)
Preparação 11
2-But il-3,4-dihidro-7-metoxi-l (2H.)-naf talenona (óleo) foi preparado de modo semelhante ao da Preparação 10.
RNM (CDC15,J ) : 0,92 (3H, t, J=7Hz), 1,25-1,60 (5H, m), 1,75-2,05 (2H, m), 2,22 (1H, m), 2,43 (1H, m), 2,88-2,96 (2H, m), 3,84 (3H, s), 7,04 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7,15 (1H, d, J=9Hz), 7,51 (1H, d, J=3Hz)
Preparação 12
2,2-Dibutil-3,4-dihidro-7-metoxi-l(2H)-naftalenona (óleo)
-2059.791
JL/PE-1578
V -----,,.y * F foi preparado de modo semelhante ao da Preparação 1.
IV (CHC15) : 2960, 2940, 1675, 1609, 1499 cm1
RNM (CDC15, ó ) : 0,88 (6H, t, J=7Hz), 1,08-1,80 (12H, m), 2,01 (2H, t, J=6Hz), 2,89 (2H, t, J=6Hz), 3,83 (3H, s), 7,03 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7,07 (1H, d, J=9Hz), 7,53 (1H, d, J=3Hz)
Os compostos seguintes foram preparados de modo semelhante ao da Preparação 2.
Preparação 13
2-Butil-3,4-dihidro-5-hidroxi-l(2H)-naftalenona (óleo)
IV (CHC13) : 3350, 2920, 1660, 1603, 1495 cm χ
RNM (CDCl5,í ) : 0,92 (3H, t, J=6Hz), 1,15-1,70 (5H, m), 1,80-2,05 (2H, m), 2,38 (1H, m),
2,48 (1H, m), 2,78 (1H, dq, J=18, 5Hz),
3,03 (1H, d, t, J=18, 5Hz), 5,14 (1H, amplo s),
6,97 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, t, J=8Hz),
7,65 (1H, d, J=8Hz)
Preparação 14
2-Butil-3,4-dihidro-7~hidroxi-l(2H)-naftalenona (óleo)
2159.791
JL/PE-1578
RNM (CDCl^,4 ) : 0,95 (5H, t, J=6Hz), 1,20-2,10 (7H, m), 2,23 (1H, m), 2,47 (1H, m),
2,92 (2H, t, J=6Hz), 6,25 (1H, amplo s),
7,03 (1H, dd, J=2, 10Hz),
7,15 (1H, d, J=10Hz), 7,63 (1H, d, J=2Hz) »
Preparação 15
2,2-Dibutil-3,4-dihidro-7-hidroxi-l(2H)-naftalenona (óleo)
IV (CHC15) : 3520, 2930, 1668, 1599, 1581 cm RNM (CDC15,4 ) : 0,88 (6H, t, J=7Hz), 1,05-1,35 (8H, m), 1,40-1,80 (4H, m), 2,02 (2H, t, J=6Hz), 2,88 (2H, t, J=6Hz), 5,60 (1H, amplo s), 7,00 (1H, d, J=8Hz),
7,11 (1H, d, J=8Hz), 7,60 (1H, s)
Exemplo 1
Uma mistura de 2,2-dibutil-3,4-dihidro-5-hidroxi-l(2H)-naftalenona (2,645 g), 2-clorometilquinolina (1,7 g), e carbonato de potássio (1,67 g) em N,N-dimetilformamida (16 ml) foi agitada a 80eC durante 4 horas. A mistura arrefecida foi vazada em água. 0 óleo separado foi extraído com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com água, seca, e concentrada no vácuo. 0 produto bruto foi cromatografado sobre gel de sílica, usando-se acetato de etilo a 25% em n-hexano, como eluente para render 2,2-dibutil-3,4-dihidro-5-(2-quinolilmetoxi)-l(2H)-naftalenona (3,09 g) sob a forma de um xarope amarelo pálido.
-2259.791
Jl/PE-1578 »
IV (CHC13) : 2960, 2940, 1679, 1600, 1582
1468 cm 1
RNM (CDC13,4 ) : 0,89 (6H, t, J=6Hz),
1,10-1,40 (8H, m),
1,47-1,75 (4H, m),
2,06 (2H, t, J=6Hz),
5,05 (2H, t, J=6Hz),
5,42 (2H, s),
7,09 (1H, d, J=8Hz),
7.24 (1H, t, J=8Hz),
7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,67-7,80 (5H, m),
7,85 (1H, d, J=8Hz),
8,09 (1H, d, J=8Hz),
8.25 (1H, d, J=8Hz)
Os compostos seguintes foram preparados de modo semelhante ao do Exemplo 1.
Exemplo 2
2,2-Dipropil-5,4-d.ihidro-5- (2-quinolilmetoxi )-l(2H)-naftalenona (óleo)
IV (CHC15) : 2950, 2950, 2860, 1675, 1595, 1580, 1465, 1260 cm”1
RNM (CDC15,T ) ; 0,89 (6H, t, J=7Hz), 1,10-1,75 (8H, m), 2,07 (2H, t, J=6Hz) 5,05 (2H, t, J=6Hz), 5,42 (2H, s), 7,09 (1H, d, J=8Hz), 7,25 (1H, t, J=8Hz), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,65-7,80 (5H, m),
-2559.791
JL/PE-1578
7,86 (1H, d, J=8Hz), 8,10 (1H, d, J=8Hz),
8,23 (1H, d, J=8Hz)
Exemplo 3
2.2- Dipentil-3,4-dihidro-5-(2-quinolilmetoxi)-l(2H)-naftalenona (óleo)
IV (CHC13) : 2950, 2930, 2850, 1675, 1595, 1580, 1465, 1260 cm1
RNM (CDCl5,í ) ; 0,89 (6H, t, J=7Hz), 1,10-1,75 (16H, m), 2,09 (2H, t, J=6Hz), 3,06 (2H, t, J=6Hz), 5,24 (2H, s), 7,11 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, t, J=8Hz), 7,60 (1H, t, J=8Hz), 7,65-7,85 (3H, m), 7,88 (1H, d, J=8Hz),
8,11 (1H, d, J=8Hz), 8,26 (1H, d, J=8Hz)
Exemplo 4
2.2- Dibutil-4-(2-quinolilmetoxi)-l-indanona (óleo)
IV (CHC13) : 2950, 2930, 2860, 1700, 1595, 1485,
1265 cm’1
RNM (CDC13, ά ) : 0,85 (6H, t, J=7Hz), 1,10-1,40 (8H, m), 1,50-1,80 (4H, m), 3,04 (2H, s),
5,48 (2H, s), 7,13 (1H, d, J=8Hz), 7,30-7,40 (2H, m) 7,58 (1H, t, J=8Hz), 7,72 (1H,d,
J=8Hz), 7,78 (1H, t, J=8Hz), 7,87 (1H,d,
J=8Hz), 8,11 (1H, d, J=8Hz), 8,25 (1H,d,
J=8Hz)
-2459.791
JL/PE-1578
Exemplo 5
Cloridrato de 2,2-Dibutil-4-(2-quinolilmetoxi)-l-indanona foi preparado por tratamento de 2,2-dibutil-4(2-quinolilmetoxi)-l-indanona com cloreto de hidrogénio em éter dietílico.
pf : 162-165SC
IV (Nujol) : 2400, 1720, 1605, 1485, 1415 cm1
RNM (CDC15,í ) : 0,86 (6H, t, J=7Hz), 1,00-1,40 (8H, m), 1,50-1,75 (4H, m), 3,03 (2H, s),
6,09 (2H, s), 7,25-7,50 (3H, m), 7,39 (1H, t, J=8Hz), 8,05-8,25 (3H, m), 8,88 (1H, d, J=8Hz), 9,00 (1H, d, J=8Hz)
Exemplo 6
A uma solução de 2,2-dibutil-3,4-dihidro-5-(2-quinolilmetoxi)-l(2H)-naftalenona (500 mg) em metanol (20 ml) foi adicionado borohidreto de sódio (68 mg) com agitação num banho de gelo. A mistura foi agitada durante meia hora num banho de gelo e depois borohidreto de sódio (136 mg) foi adicionado a esta ã mesma temperatura. A solu· ção foi agitada durante 1,5 horas ã temperatura ambiente, seguida por adição de borohidreto de sódio (68 mg). A mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante meia hora e depois vazada em agua com agitação num banho de gelo. 0 sólido separado foi recolhido por filtração, lavado com água (50 ml), seco, e recristalizado a partir de metanol para render 2,2-dibutil-5-(2-quinolilmetoxi)-1,2,
3,4-tetrahidro-l-naftol (388 mg).
-2559.791
JL/PE-1578
20.
—--Λ pf : 122-12320
IV (CHC13) : 3300, 2949, 2930, 1600, 1584, 1465 cm RNM (CDC15,J ) : 0,88 (3H, t, J=6Hz), 0,95 (3H, t,
J=6Hz), 1,08-1,84 (15H, m), 2,63 (1H, m),
2,92 (1H, m), 4,35 (1H, d, J=6Hz), 5,38 (2H, s) 6,85 (1H, d, J=8Hz), 7,02 (1H, d,
J=8Hz), 7,26 (1H, t, J=8Hz), 7,55 (1H, t,
J=8Hz), 7,71-7,79 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, d, J=8Hz), 8,21 (1H, d, J=8Hz) »
Exemplo 7
Uma mistura de 2,2-dibutil-5-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftol (232 mg), 2-clorometilpiridina (118 mg), e carbonato de potássio (128 mg) em Ν,Ν-dimetilformamida (2 ml) foi agitada a 7020 durante 5 horas, λ mistura arrefecida foi adicionada água (5 ml) num banho de água gelada. 0 sobrenadante foi rejeitado. A goma residual foi dissolvida em acetato de etilo (15 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrado no vácuo para dar um xarope castanho (358 mg). 0 xarope residual foi feito em pó num banho de água gelada e recristalizado a partir de n-hexano para render 2,2-dibutil-5-(2-piridilmetoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-1-naftol (190 mg) como um pó ligeiramente acastanhado.
pf : 1O6-1O7SC
IV (CHC15) : 3320, 2935, 1585 cm*1
RNM (CjDCl^,/) : 0,88 (3H, t, J=7Hz), 0,95 (3H, t,
J=7Hz), 1,06-1,90 (15H, m), 2,58 (1H, m),
2,88 (1H, m), 4,34 (1H, d, J=5Hz), 5,52 (2H, s) 6,81 (1H, d, J=8Hz), 7,01 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, t, J=8Hz), 7,25 (1H, m),
-2659.791
Jl/PE-1578
7,57 (1H, d, J=7Hz), 7,75 (1H, t, J=7Hz),
8,59 (1H, d, J=5Hz)
Exemplo 8
A uma solução de 2,2-dibutil-5-(2-cianobenziloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftol (500 mg) numa mistura de etanol (3,5 ml) e solução de hidroxido de sódio 6N aquoso (0,275 ml) foi adicionado peróxido de hidrogénio a 30% (2,62 ml), numa porção, ã temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 5 horas a 50^0 e deixada descansar durante a noite ã temperatura ambiente. A mistura da reacção foi diluida com acetato de etilo (40 ml). A camada orgânica separada foi lavada com ácido clorídrico aquoso, solução aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura, e depois seca, e evaporada sob pressão reduzida. 0 residuo foi cristalizado a partir de etanol aquoso para render
2,2-dibutil-5-(2-carbamoilbenziloxi)-l,2,3,4-tetrahidro-1-naftol (425 mg).
pf : 73-752C
IV (CHC15) : 3480, 3400, 2910, 1665, 1580 cm1 RNM (CDC13, <5 ) : 0,86 (3H, t, J=7Hz), 0,93 (3H, t,
| J=7Hz), 1 | ,03-1,80 (15H, m), 2,47 (1H, m), | |
| 2,76 | (1H, | m), 4,33 (1H, s), 5,27 (2H, s), |
| 5,77 | (1H, | amplo s), 6,38 (1H, amplo s), |
| 6,90 | (1H, | d, J=8Hz), 7,03 (1H, d, J=8Hz), |
| 7,20 | (1H, | t, J=8Hz), 7,41 (1H, t, J=8Hz), |
| 7,51 | (1H, | t, J=8Hz), 7,62 (1H, d, J=8Hz), |
| 7,68 | (1H, | d, J=8Hz) |
Os compostos seguintes foram preparados de modo semelhante ao Exemplo 7.
59.791
JL/PE-1578
Exemplo 9
2,2-Dibutil-5-(4-cianobenziloxi)-l,2,3,4-tetrahidro -1-naftol (óleo)
IV (Nujol) : 3450, 2310, 1590, 1260 cm1
RNM (CJXJlpá ) : 0,88 (3H, t, J=8;iHz), 0,97 (3H, t, J=8,lHz), 1,20-1,82 (15H, m), 2,45-2,40 (2H, m), 4,55 (1H, s), 5,14 (2H, s), 6,77 (1H, d, J=8,5Hz), 7,04 (1H, d, J=8,5Hz),
7,18 (1H, d, J=8,5Hz), 7,58 (2H, d, J=8,5Hz),
7,69 (2H, d, J=8,5Hz)
Exemplo 10
2,2-Dibutil-5-(2-cianobenziloxi)-l,2,3,4-tetrahi- dro-l-naftol
pf : 112-1132 C
IV (CHC15) : 3580, 2920, 2210, 1581 cm1
RNM (CDCl5,á·) : 0,87 (5H, t, J=7Hz), 0,94 (3H, t,
J=7Hz), 1,10-1,82 (15H, m), 2,55 (1H, m),
2.85 (1H, m), 4,55 (1H, s), 5,27 (2H, s),
6.85 (1H, d, J=8Hz), 7,05 (1H, d, J=8Hz),
7,21 (1H, t, J=8Hz), 7,44 (1H, t, J=8Hz), 7,75-7,61 (5H, m)
Exemplo 11
2,2-Dibutil-5-(2-benzotiazolilmetoxi)-1,2,3,4-
-tetrahidro-l-naftol
59.791
JL/PE-1578 pf : 124-125SC
IV (CHClj) : 5350, 2940, 1583 cm-1
RNM (0Ε013,4 ) : 0,88 (3H, t, J=7Hz), 0,95 (3H, t,
J=7Hz), 1,08-1,86 (15H, m), 2,60 (1H, m),
2,90 (1H, m), 4,35 (1H, s), 5,48 (2H, s),
6,86 (1H, d, J=8Hz), 7,06 (1H, d, J=8Hz),
7,20 (1H, t, J=8Hz), 7,41 (1H, t, J=8Hz),
7,51 (1H, t, J=8Hz), 7,91 (1H, d, J=8Hz),
8,03 (1H, d, J=8Hz)
Exemplo 12
2,2-Bibutil-5-(4-piridilmetoxi)-l,2,5,4-tetrahidro
-1-naftol
pf : 159-14OSC
IV (Nujol) : 5170, 1605, 1585, 1560 cm1
RNM (CDC15,í ) : 0,88 (5H, t, J=7Hz),
0,94 (5H, t, J=7Hz), 1,85-1,05 (15H, m)?
2,57 (1H, m), 2,85 (1H, m), 4,55 (1H, s),
5.10 (2H, s), 6,75 (1H, d, J=8Hz), 7,05 (1H, d, J=8Hz), 7,19 (1H, t, J=8Hz),
7,40 (2H, d, J=6Hz), 8,61 (2H, d, J=6Hz)
Os compostos seguintes foram preparados de modo semelhante ao Exemplo 6.
Exemplo 15
2,2-Dipropil-5-(2-quinolilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahi- dro-l-naftol
-2959.791
JL/PE-1578 .-20.Μ1986' pf :137-1389 Ο
IV (Nujol ) : 3200, 1600, 1585, 1375, 1265 cm'
| (CDCI | 3,«; | 0,88 (3H, t, | J=7Hz), | 0,96 (3H, t, | |
| J=7Hs | 1» | 10· | -1,85 (11H> m | ) 2,63 ( | 1H, m), |
| 2,91 | (1H, | m) | , 4,35 (1H, d | J=6Hz) | , 5,38 (2H, s), |
| 6,86 | (1H, | d, | J=8Hz), 7,01 | (1H, d, | J=8Hz), |
| 7,18 | (1H, | t, | J=8Hz), 7,55 | (1H, t, | J=8Hz), |
| 7,71 | (1H, | d, | J=8Hz), 7,75 | (1H, t, | J=8Hz), |
| 7,85 | (1H, | d, | J=8Hz), 8,09 | (1H, d, | J=8Hz), |
| 8,21 | (1H, | d, | J=8Hz) |
Exemplo 14
2,2-Dipentil-5-(2-quinolilmetoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftol pf : 98-98,5- 0
IV (Nujol) : 3200, 1600, 1585, 1570, 1505 cm'
RNM (CDC15,Í ) : 0,86 (3H, t, J=7Hz), 0,92 (3H, t,
J=7Hz), 1,05-1,85 (19H, m), 2,62 (1H, m),
2,90 (1H, m) 4,34 (1H, d, J=5Hz), 5,39 (2H, s),
6,84 (1H, d, J=8Hz), 7,01 (1H, d, J=8Hz),
7,16 (1H, t, J=8Hz), 7,55 (1H, t, J=8Hz),
7,80-7,65 (2H, m), 7,85 (1H, d, J=8Hz),
8,09 (1H, d, J=8Hz), 8,22 (1H, d, J=8Hz)
Exemplo 15
2,2-Dibutil-4-(2-quinolilmetoxi)-l-indanol
59.791
JL/PE-1578 pf : 82-832 C
IV (Nujol) : 3350, 1595, 1480, 1275 cm1
RNM (CDCl5,f ) : 0,91 (6H, t, J=7Hz), 1,10-1,80 (13H, m), 2,71 (1H, d, J=17Hz), 2,90 (1H, d, J=17Hz), 4,81 (1H, d, J=7Hz), 5,40 (2H, s),
| 6,81 | (1H, | d, | J=8Hz), | 7,00 | (1H, d, J=8Hz), |
| 7,15 | (1H, | t, | J=8Hz), | 7,55 | (1H, t, J=8Hz), |
| 7,67 | (1H, | d, | J=8Hz), | 7,75 | (lH,t, J=8Hz), |
| 7,84 | (1H, | d, | J=8Hz), | 8,08 | (1H, d, H=8Hz), |
| 8,20 | (1H, | d, | J=8Hz) |
Exemplo 16
2,2-Dibutil-5-(4-carbamoilbenziloxi)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftol foi preparado de modo semelhante ao Exemplo 8.
pf : 164 - 1652 C
IV (Nujol) : 3425, 1685, 1590, 1265 cm1
RNM (CDC15,J ) : 0,88 (3H, t, J=7,2Hz), 0,97 (3H, t, J=7,2Hz), 1,19-1,45 (15H, m), 1,50-1,81 (2H, m), 2,46-2,90 (2H, m), 4,35 (1H,s),
5,14 (2H, s), 6,11 (2H, s), 6,79 (1H,d,
J=8,3Hz), 7,03 (1H, d, J=8,3Hz), 7,16 (1H,d,
J=8,3Hz), 7,53 (2H, d, J=8i,2Hz), 7,86 (2H,d,
J=8,2Hz)
Os compostos seguintes foram preparados de modo semelhante ao Exemplo 1.
59.791
JL/PE-1578
Exemplo 17
2-Butil-3,4-dihidro-5-(2-quinolílmetoxi)-l (2H)naftalenona pf: 97-9820
IV (CHC15) : 2950, 1678, 1598, 1580 cm1
RNM (CDC13,í) : 0,95 (5H, t, J=7Hz), 1,20-1,60 (5H, m), 1,80-2,05 (2H, m), 2,30 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,95 (1H, dq, J=18, 5Hz),
I
3,23 (1H, dt, J=18,
7,09 (1H, d, J=8Hz),
7,57 (1H, t, J=8Hz),
7,85 (1H, d, J=8Hz),
8,22 (1H, d, J=8Hz)
5Hz), 5,42 (2H, s),
7,23 (1H, t, J=8Hz), 7,63-7,83 (5H, m), 8,09 (1H, d, J=8Hz),
Exemplo 18
2-Butil-3,4-dihidro-7-(2-quinolilmetoxi )-1 (2H')-naftalenona (óleo)
IV (CHClj) : 2950, 2925, 1676, 1604, 1495 cm1 RNM (CDClpá) : 0,95 (5H, J=6Hz), 1,20-1,60 (5H, m), 1,75-2,05 (2H, m), 2,22 (1H, m),
2,45 (1H, m), 2,80-3,05 (2H, m), 5,40 (2H, s), 7,16 (2H, s), 7,54 (1H, t, J=8Hz), 7,62-7,88 (4H, m), 8,09 (1H, d, J=8Hz),
8,19 (1H, d, J=8Hz)
59.791
JL/PE-1578
Exemplo 19
2,2-Dibutil-3,4-dihidro-7-(2-quinolilmetoxi)-l(2H)
-naftalenona pf : 88-89-C
IV (CHClj) : 2950, 2925, 1676, 1603, 1495 cm RNM (CDC15,J ) : 0,88 (6H, t, J=8Hz),
1,10-1,80 (12H, m), 2,01 (2H, t, J=6Hz),
2,90 (2H, t, J=6Hz), 5,40 (2H, s), 7,15 (2H, s), 7,50-7,89 (5H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 8,21 (1H, dd, J=2, 8Hz) composto seguinte foi preparado de modo semelhante ao Exemplo 6.
Exemplo 20
2-Eutil-5-(2-quinolilmetoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-1naftol
pf : 13O-1332C
IV (CHC15) : 3350, 2925, 1599, 1581 cm1
RNM (CDCl3,á) : 0,88-1,02 (3H, m), 1,20-2,20 (10H, m), 2,53-3,18 (2H, m), 4,45 (0,5H, t, J=6Hz), 4,66 (0,5H, d, J=5Hz), 5,38 (2H, s), 6,80-7,24 (3H, m), 7,55 (1H, t, J=8Hz), 7,69 (1H, d, J=8Hz), 7,75 (1H, t, J=8Hz), 7,84 (1H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, d, J=8Hz), 8,20 (1H, d, J=8Hz)
59.791 ' JL/PE-1578
Β
Exemplo 21
A uma solução agitada de 2-butil-3,4-dihidro-7-(2-quinolilmetoxi)-l(2H)-naftalenona (718 mg) em metanol (7 ml) num banho de gelo, foi adicionada gota a gota, uma solução de borohidreto de sódio (114 mg) em metanol (7 ml). A mistura foi agitada durante meia hora‘à mesma temperatura e depois diluída com clorofórmio (80 ml). A solução foi lavada com água (80 ml). A camada aquosa foi extraída três vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas'com água, secas e concentra· das no vácuo para dar um resíduo oleoso. 0 resíduo foi dissolvido em éter (200 ml) e foi adicionado ao mesmo, cloreto de hidrogénio 2N em acetato de etilo (1 ml), gota a gota, com agitação num banho de gelo. Os precipitados foram recolhidos por filtração e lavados com éter para render cloridrato de 2-butil-7-(2-quinolilmetoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftol (700 mg).
pf : 128-1312C
IV (Nujol) : 3220, 1607, 1598, 1501 cm
RNM (CD3OD,4) : 0,80-1,05 (3H, m), 1,10-2,17 (9H, m), 2,60-2,84 (2H, m), 4,30 (0,5H, d, J=7Hz), 4,58 (0,5H, s), 5,70 (2H, s), 6,94-7,17 (2H, m), 7,25 (1H, d, J=2Hz), 7,99 (1H, t, J=8Hz), 8,18 (1H, d, J=8Hz),
8,20 (1H, t, J=8Hz), 8,32-8,43 (2H, m)
9,16 (1H, d, J=8Hz)
Exemplo 22
Cloridrato de 2,2-dibutil-7-(2-quinolilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftol foi preparado de modo semelhante ao Exemplo 21.
59.791 'JL/PE-1578 pf ; 172-174QC
IV (Nujol) :3340, 1501, 1499 cm1
RNM (CD50D,£) : 0,83-1,02 (6H, m), 1,10-1,87 (14H, m), 2,62-2,75 (2H, m), 4,27 (1H, s),
5,69 (2H, s), 6,98-7,18 (3H, m), 7,98 (lH,t, J=8Hz), 8,17 (1H, d, J=8Hz), 8,19 (1H, t, J=8Hz), 8,34 (1H, d, J=8Hz),
8,38 (1H, d, J=8Hz), 9,15 (1H, d, J=8Hz) »
Os compostos seguintes foram preparados de modo semelhante ao Exemplo 5.
Exemplo 23
Cloridrato de 2-butil-3,4-dihidro-7-(2-quinolilmetoxi)-l(2H)-naftalenona pf ; 152-1532C
IV (Nujol) : 3440, 1675, 1602 cm1
RNM (CDCl3,á) : 0,93 (3H, t, J=6Hz), 1,20-1,60
| (7H, | m), ; | 2,27 (1H, m | ), 2, | 50 (1H, m), 2,93-3,03 | |
| (2H, | m) 5 | >75 | (2H, s) | , 7,3' | 0-7,47 (2H, m), |
| 7,67 | (1H, | d, | J=2Hz), | 7,99 | (1H, t, J=8Hz), |
| 8,19 | (1H, | d, | J=8Hz), | 8,21 | (1H, t, J=8Hz), |
| 8,35 | (1H, | d, | J=8Hz), | 8,39 | (1H, d, J=8Hz), |
| 9,18 | (1H, | d, | J=8Hz) |
Exemplo 24
Cloridrato de 2,2-dibutil-3,4-dihidro-7-(2-quinolil metoxi)-l(2H)-naftalenona
59.791
JL/PE-1578 pf : 170-1732C
IV (Nujol) : 1665, 1601, 1497 cm1
RNM (CD^OIM) : 0,89 (6H, t, J=7Hz), 1,10-1,80 (12H, m), 2,05 (2H, t, J=6Hz), 2,97 (2H, t, J*6Hz), 5,76 (2H, s), 7,33 (1H, d, J=8Hz),
7,39 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7,68 (1H, d, J=2Hz), 8,00 (1H, t, J=8Hz), 8,10-8,43 (4H, m), 9,19 (1H, d, J=8Hz)
Exemplo 25
Cloridrato de 2,2-dibutil-3,4-dihidro-5-(2-quinolil metoxi)-1(2H)-naftalenona pf í 118-119« C
RNM (CDC15,í) : 0,89 (6H, t, J=6Hz), 1,10-1,80 (12H, m), 2,08 (2H, t, J=6Hz), 3,02 (2H, t, J=6Hz), 5,99 (2H, s), 7,18-7,38 (2H, m),
7,75 (1H, d, J=8Hz), 7,89 (1H, t, J=8Hz), 8,03-8,20 (3H, m), 8,82 (1H, d, J=8Hz), 8,94 (1H, d, J=8Hz)
Preparação 16
2,2-Dibutil-3,4-dihidro-5-hidroxi-8-metil-l(2H)-naftalenona foi preparado de modo semelhante ã Preparação 2.
pf : 77,5-78,020
IV (CHC15) : 3600, 3330, 2960, 2950, 2870, 1675, 1585, 1275 cm1
59.791
JL/PE-1578
RNM (CDC15,<S ) : 0,88 (6H, t, J=6Hz), 1,00-1,40 (8H, m), 1,50-1,65 (4H, m), 2,01 (2H, t, J=7Hz), 2,51 (3H, s), 2,81 (2H, t, J=7Hz), 5,18 (1H, s), 6,83 (1H, d, J=8Hz), 6,98 (1H, d, J=8Hz)
Preparação 17
2,2-Di butil-3,4-dihidro-5-metoxi-8-metil-l(2h)-naftalenona foi preparado de modo semelhante ã Preparação 1.
Óleo
IV (CHC15) : 2960, 2940, 2860, 1675, 1580, 1470, 1260, 1240, 1210 cm1
RNM (CDCl5,rf ) : 0,88 (6H, t, J=6Hz), 1,00-1,45 (8H, m), 1,45-1,70 (4H, m), 1,97 (2H, t, J=7Hz), 2,53 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=7Hz),
3,83 (3H, s), 6,88 (1H, d, J=8Hz), 7,05 (1H, d, J=8Hz)
Preparação 18
2,2-Dibutil-3,4-dihidro-5,8-dihidroxi-l(2H)-naftalenona foi preparado de modo semelhante à Preparação 2.
Óleo
IV (CHClj) : 3600, 3330, 2940, 2870, 1632, 1585, 1465, 1280, 1265, 1185, 1150 cm1
RNM (CDClpJ ) : 0,90 (6H, t, J=6Hz), 1,10-1,42 (8H, m), 1,42-1,80 (4H, m), 2,02 (2H, t, J=7Hz)
2,84 (2H, t, J=7Hz), 4,44 (1H, amplo s),
-3759.791
JL/PE-1578
6,72 (1H, d, J=8Hz), 6,97 (1H, d, J=8Hz),
12,56 (1H, s)
Preparação 19
2,2-Dibutil-5,4-di.hidro-5,8-dimetoxi-l (2H)'-naf talenona foi preparado de modo semelhante à Preparação 1
Óleo
IV (CHC13) : 2950, 2850, 1672, 1585, 1462, 1455, 1255, 1200, 1080, 970 cm”1
RNM (CDCl3,á ) í 0,88 (6H, t, J=6Hz), 1,05-1,40 (8H, m), 1,45-1,60 (4H, m), 1,94 (2H, t, J=7Hz),
2,85 (2H, t, J=7Hz), 5,81 (5H, s), 5,84 (5H,s), 6,79 (1H, d, J=8Hz), 6,95 (1H, d, J=8Hz)
Preparação 20
8-Cloro-2,2-dibutil-5,4-dihidro-5-hidroxi-l(2H)-naftalenona foi preparado de modo semelhante ã Preparação 2.
Óleo
IV (CHC13) : 5500, 2950, 2850, 1685, 1575, 1450, 1280 cm”1
RNM (COC13,<í ) : 0,88 (6H, t, J=6Hz), 1,05-1,40 (8H, m), 1,50-1,75 (4H, m), 2,02 (2H, t, J=7Hz)
2,86 (2H, t, J=7Hz), 5,56 (1H, s), 6,86 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, d, J=8Hz)
59.791
JL/PE-1578
Preparação 21
8-Cloro-2,2-dibutil-5,4-dihidro-5-metoxi-l(2H)-naftalenona foi preparado de modo semelhante à Preparação
1.
óleo
I
(CHC15) : 2950, 2850, 1685, 1575, 1455, 1455,
1255, 1200 cm1
RNM (CDCl^ó ) : 0,88 (6H, t, J=6Hz), 1,05-1,40 (8H, m), 1,50-1,70 (4H, m), 1,98 (2H, t,
J=7Hz), 2,84 (2H, t, J=7Hz), 5,85 (5H, s),
6,86 (1H, d, J=8Hz), 7,26 (1H, d, J=8Hz)
Preparação 22
5.4- Dihidro-2,2-diisobutil-5-hidroxi-l(2H)-naftalenona foi preparado de modo semelhante à Preparação 2.
Óleo
IV (CHCip : 5320, 2950, 2860, 1670, 1600, 1585, 1460, 1270, 1150, 1070, 895 cm1
RNM (CDC15,í ) : 0,85 (6H, d, J=6Hz), 0,89 (6H, d, J=6Hz), 1,55-1,85 (6H, m), 2,10 (2H, t,
J=6Hz), 2,90 (2H, t, J=6Hz), 5,55 (1H, amplo s)
6,97 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, t, J=8Hz),
7,65 (1H, d, J=8Hz)
Preparação 25
5.4- Dihidro-2,2-diisobutil-5-metoxi-l(2H)-naftale-5959.791
JL/PE-1578 nona foi preparado de modo semelhante ã Preparação1.
óleo
IV (CHC13) : 2940, 2860, 1670, 1590, 1580, 1460,
1435, 1310, 1250, 1210, 1045 cm1 RNM (CDClpí ) : 0,83 (6H, d, J=6Hz), 0,88 (6H, d, J=6Hz), 1,35-1,80 (6H, m), 2,05 (2H, t, J=6Hz), 2,89 (2H, t, J=6Hz), 3,86 (3H, s),
6,99 (1H, d, J=8Hz), 7,26 (1H, t, J=8Hz),
7,64 (1H, d, J=8Hz)
Preparação 24
2,2-Dibutil-3,4-dihidro-8-fluoro-5-metoxi-l(2H)-naftalenona foi preparado de modo semelhante à Preparação
1.
Óleo
IV (nitido) : 2940, 2850, 1680, 1600, 1580, 1460, 1250 cm1
RNM (CDC15,Y ) : 0,85 (6H, t, J=7Hz), 1,14-1,33 (8H, m), 1,53-1,64 (4H, m), 1,98 (2H, t, J=7Hz), 2,87 (2H, t, J=7Hz), 3,85 (3H, s), 6,92-6,95 (2H, m)
Preparação 25
2,2-Dibutil-3,4-dihidro-8-fluoro-5-hidroxi-l(2H)-naftalenona foi preparado de modo semelhante ã preparação
2.
59.791
JL/PE-1578 pf : 99-1012C
IV (Nujol) : 3360, 1670, 1610, 1580, 1375, 1290, 1240 cm”1
RNM (CDC15,í ) : 0,88 (6H, t, J=7Hz), 1,18-1,33 (8H, m), 1,55-1,63 (4H, m), 2,05 (2H, t, J=7Hz), 2,85 (2H, t, J=7Hz), 5,30 (1H, s), 6,80-7,00 (2H, m)
Os compostos seguintes foram preparados de modo semelhante ao do Exemplo 1.
Exemplo 26
2,2-Dibutil-5-/2-(1-metilbenzimidazolil)-metoxi7-1,2,3,4-tetrahidro-l-naf tol.
pf : 201-203QC
IV (CHC15) : 3600, 3300,2950, 2930, 2860, 1585, 1465, 1455, 1250, 1085, 1070 cm1
RNM (CDC15,U ) : 0,87 (3H, t, J=6Hz), 0,93 (3H, t, J=6Hz), 1,00-1,80 (15H, m), 2,47 (1H, m),
2,73 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,33 (1H, amplo s)
5,38 (2H, s), 7,00-7,10 (2H, m), 7,15-7,45 (4H, m), 7,79 (1H, m)
Exemplo 27
2,2-Dibutil-5-/ 2-(3-metil-l,4-naftalenodionil)metoxi7-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftol.
59.791
JL/PE-1578
Óleo
IV (CHC15) : 3600, 3300, 2950, 2920, 2850, 1660, 1625, 1595, 1580, 1460, 1295, 1250 cm'
RNM (CDC15,<7 ) : 0,87 (3H, t, J=6Hz), 0,96 (3H, t,
J=6Hz), 1,00-1,80 (15H, m), 2,55 (3H, s),
2,43 (1H, m), 2,68 (1H, m), 4,33 (1H, s),
5,10 (1H, d, J=lIHz), 5,18 (1H, d, J=llHz),
6,29 (1H, d, J=8Hz), 7,03 (1H, d, J=8Hz),
7,21 (1H, t, J=8Hz), 7,65-7,85 (2H, m), 8,05-8,25 (2H, m)
Exemplo 28
2,2-Dibutil-3,4-dihidro-8-metil-5-(2-quinolilmetoxi} -1(2H)-naf talenona pf : 68,0-69,020
IV (CHClj) : 2960, 2940, 2860, 1675, 1-580, 1470,
1455, 1260, 1205 cm1
RNM (CDCl^.d ) : 0,90 (6H, t, J=6Hz), 1,05-1,40 (8H, m), 1,50-1,70 (4H, m), 2,02 (2H, t, J=7Hz), 2,51 (3H, s), 3,03 (2H, t, J=7Hz),
5,39 (2H, s), 6,94 (1H, d, J=8Hz), 7,01 (1H, d, J=8Hz), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,63-7,90 (3H,
m), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 8,22 (1H, d, J=8Hz)
Exemplo 29
2,2-Eibutil-3,4-dihidro-8-hidroxi-5-(2-quinolilme toxi)—1(2H)-naftalenona
-42 59.791
JL/PE-1578 óleo
IV (CHC13) : 3270, 2930, 2860, 1635, 1605, 1580, 1465, 1260, 1185, 1095, 1060, 820 cm1
RNM (CPCl3,á) : 0,90 (6H, t, J=6Hz), 1,10-1,42 (8H, m), 1,42-1,82 (4H, m), 2,01 (2H, t, J=7Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 5,34 (2H, s),
6,75 (1H, d, J=8Hz), 7,12 (1H, d, J=8Hz),
7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,62-7,90 (3H, m), 8,09 (1H, d, J=8Hz), 8,22 (1H, d, J=8Hz),
12,29 (1H, s)
Exemplo 30
8-(Cloro-2,2-dibutil-3,4-dihidro-5-(2-quinolilmetoxi)-l(2H)-naftalenona
óleo
IV (CHC13) : 2930, 2850, 1685, 1570, 1445, 1250, 1205 cm1
RNM (CDC13,-S ) : 0,88 (6H, t, J=6Hz), 1,05-1,40 (8H, m), 1,50-1,75 (4H, m), 2,02 (2H, t,
| J=7Hz), 3, | ,01 | (2H, t, | J=7Hz), 5 | ,40 | (2H, s), | ||
| 6,96 | (1H, | d, | J=8Hz), | 7,22 | (1H, | d, | J=8Hz), |
| 7,57 | (1H, | t, | J=8Hz), | 7,63 | (1H, | d, | J=8Hz), |
| 7,77 | (1H, | t, | J=8Hz), | 7,85 | (1H, | d, | J=8Hz), |
| 8,09 | (1H, | t, | J=8Hz), | 8,22 | (1H, | d, | J=8Hz) |
Exemplo 31
3,4-Dihidro-2,2-diisobutil-5-(2-quinolilmetoxi)-
-1(2H)-naf talenona
-4359.791
JL/PE-1578
Óleo
IV (CHC15) : 2950, 2860, 1675, 1595, 1580, 1465, 1450, 1250, 1205 cm1
RNM (CDC15,/ ) : 0,84 (6H, d, J=6Hz), 0,91 (6H, d, J=6Hz), 1,40-1,85 (6H, m), 2,11 (2H, t, J=6Hz), 3,06 (2H, t, J=6Hz), 5,43 (2H, s),
7,10 (1H, d, J=8Hz), 7,23 (1H, d, J=8Hz), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,62-7,80 (3H, m), 7,86 (lH,d, J=8Hz), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 8,24 (1H, d, J=8Hz)
Exemplo 32
2,2-Dibutil-3,4-d ihidro-8-fluoro-5-(2-quinolilmeto xi)—1(2H)-naftalenona pfí 74-76SC
IV (Nujol) : 1690, 1610, 1580, 1250, 1220, 820 cm1 RNM (CDC13,4 ) : 0,92 (6H, t, J=7Hz), 1,15-1,38 (8H, m), 1,56-1,66 (4H, m), 2,03 (2H, t, J=7Hz), 3,02 (2H, t, J=7Hz), 5,37 (2H, s), 6,87-7,08 (2H, m), 7,54-7,89 (4H, m),
8,10 (1H, d, J=10Hz), 8,23 (1H, d, J=10Hz)
Exemplo 33
A uma solução de 8-cloro-2,2-dibutil-3,4-dihidro-5-(2-quinolilmetoxi)-l(2H)-naftalenona (180 mg) em tetrahiúrodurano destilado recentemente (5 ml) foi adicionado hidreto de alumínio lítio (15 mg), com agitação, num banho de gelo sob azoto e a mistura foi agitada durante 15 minutos num banho de gelo, λ mistura foi adicionada, cuidado-4459.791
JL/PE-1578
Μ?8 /
/ 1 samente, solução aquosa saturada de cloreto de amónio (5ml) num banho de gelo, e depois dietil éter (10 ml) foi adicionado a esta. A camada aquosa separada foi extraí' da duas vezes com éter dietilico e as camadas orgânicas 5 combinadas foram lavadas com salmoura, A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada no vácuo para dar o resíduo oleoso que cristalizou de diisopropil éter para render 8-cloro-2,2-dibuti.l-5-(2-quinolilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahídro-l-naftol (142 mg).
I
pf : 142,5-145,52 C
IV (CHC15) : 3600, 3330, 2930, 2860, 1620, 1600,
1580, 1505, 1460, 1290, 1250, 1205, 1090, 820 cm”1
RNM (CDC15, T ) : 0,88 (3H, t, J=6Hz), 0,98 (3H, t, J=6Hz), 1,05-2,05 (15H, m), 2,40-2,70, (1H, m),
2,98 (1H, dd, J=18, 6Hz), 4,61 (1H, s),
5,37 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, d, J=8Hz), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,66 (1H, d, J=8Hz), 7,75 (1H, t, J=8Hz), 7,85 (1H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, d, J=8Hz), 8,21 (1H, d, J=8Hz)
Exemplo 34
2,2-Dibutil-8-fluoro-5-(2-quinolilmetoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftol foi preparado de modo semelhante ao Exemplo 33.
pf : 128-12920
IV (Nujol) : 3300, 1600, 1240, 1220, 1080, 1030 cm' RNM (CDC15,<Í ) : 0,85-1,79 (21H, m), 2,45-2,61 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J=19, 5Hz), 4,64 (1H,
59.791
JL/PE-1578 d, J=5Hz), 5,37 (2H, s), 6,72-6,93 (2H, m),
7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,63-7,87 (3H, m),
8,10 (1H, d, J=8Hz), 8,22 (1H, d, J=8Hz)
Exemplo 35
2,2-Dibutil-8-metil-5-(2-quinolilmetoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftol foi preparado de modo semelhante ao Exemplo 33 · pf : 149-1512C
IV (CHC15) : 3610, 3350, 2960, 2940, 2860, 1620, 1600, 1590, 1480, 1260, 1095, 825 cm1
RNM (CDC15,X) : 0,88 (3H, t, J=6Hz), 0,98 (3H, t,
J=6Hz), 1,04-1,80 (15H, m), 2,39 (3H, s), 2,43-2,70 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J=18, 6Hz),
4,40 (1H, d, J=5Hz), 5,37 (2H, s), 6,77 (1H, d,
J=8Hz), 6,98 (1H, d, J=8Hz), 7,58 (1H, d,
J=8Hz), 7,65-7,90 (3H, m), 8,09 (1H, d, J=8Hz),
8,22 (1H, d, J=8Hz)
Exemplo 36
Cloridrato de 2,2-dibutil-8-hidroxi-5-(2-quinolilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftol foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 6.
pf : 148-1522C
IV (Nujol) : 3450, 3100, 2920, 2850, 2720, 2670, 1645, 1603, 1260, 1230 cm1
RNM (CDC15:CD5OD=1:1,d ) : 0,85 (3H, t, J=6Hz),
59.791
JL/PE-1578
0,90 (3H, t, J=6Hz), 1,05-1,90 (15H, m),
2,57 (1H, m), 2,88 (1H, m), 4,67 (1H, s),
5,72 (2H, s), 6,67 (1H, d, J=8Hz), 6,82 (1H, d, J=8Hz), 7,97 (1H, t, J=8Hz), 8,10-8,35 (3H, m), 8,61 (1H, d, J=8Hz), 9,03 (1H, d, J=8Hz)
Exemplo 37
2,2-Dilsobutil-5-(2-quinolilmetoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftol foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 6.
pf : 144,5-145,520
IV (CHC15) : 3330, 2950, 2860, 1600, 1585, 1465, 1260, 1250, 1200, 1090, 820 cm1
| (CDC13, | í ) : | 0,90 | (3H, d, J=6Hz), | 0,98 | (3H, | d, |
| J=6Hz), | 1,03 | (5H, | d, J=6Hz), 1,06 | (3H, | d, | |
| J=6Hz), | 1,18- | -2,00 | (9H, m), 2,60-3, | ,00 (2H, m | ), | |
| 4,43 (1 | H, amplo s | ), 5,39 (2H, s), | 6 »84 | (1H, | d, | |
| J=8Hz), | 7,00 | (1H, | d, J=8Hz), 7,15 | (1H, | t, | |
| J=8Hz), | 7,55 | (1H, | t, J=8Hz), 7,70 | (1H, | d, | |
| J=8Hz), | 7,74 | (1H, | t, J=8Hz), 7,83 | (1H, | d, | |
| J=8Hz), | 8,08 | (1H, | d, J=8Hz), 8,20 | (1H, | d, |
J=8Hz)
Exemplo 38
Cloridrato de 2,2-dibutil-3,4-dihidro-8-hidroxi-5-(2-quinolilmetoxi)-l(2H)-naftalenona. foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 5.
pf : 135-1452 C (dec.)
-4759.791
JL/PE-1578
Ο
IV (Nujol) : 3530, 2950, 2930, 2850, 1640, 1610, 1465, 1380, 1265, 1245, 1190 cm1
RNM (CDCl5,é ) ; 0,90 (6H, t, J=6Hz), 1,05-1,42 (8H, m), 1,45-1,85 (4H, m), 2,07 (2H, t,
J=7Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 5,95 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=8Hz), 7,24 (1H, d, J=8Hz),
7,92 (13, t, J=8Hz), 8,05-8,25 (3H, m), 8,88 (1H, d, J=8Hz), 8,99 (1H, d, J=8Hz), 12,37 (1H, s)
Exemplo 39
Cloridrato de 2,2-dibutil-3,4-dihidro-8-metil-5-(2-quinolilmetoxi)-l(2H)-naftalenona foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 5.
pf : 162-1642C (dec.)
IV (CHC13) : 3400, 2960, 2940, 2300, 1960, 1675, 1645, 1600, 1580, 1255, 1240, 1205, 1100 cm
RNM (CDCl3,d) : 0,90 (6H, t, J=6Hz), 1,05-1,45 (8H, m), 1,50-1,70 (4H, m), 2,05 (2H, t, J=7Hz), 2,52 (3H, s), 3,04 (2H, t, J=7Hz), 6,01 (2H, s), 7,00-7,20 (2H, m), 7,93 (1H, t J=8Hz), 8,00-8,25 (3H, m), 8,91 (1H, d, J=8Hz), 9,02 (1H, d, J=8Hz)
Preparação 26
A uma suspensão de hidreto de aluminio lítio (2,08 g) em tetrahidrofurano destilado recentemente (27,50 ml) foi adicionada, gota a gota, uma solução de (S)-(-)-4-anilino-3-metilamino-l-butanol (11,05 g) em
59.791
JL/PE-1578 »
tetrahidrofurano destilado recentemente (27,50 ml) durante um período de uma hora e meia num banho de gelo sob azoto. A suspensão foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente e depois deixada arrefecer até -639C. 1 suspensão foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2,2-dibutil-5-hidroxi-l(2H)-naftalenona (3,00 g) em tetrahidrofurano destilado recentemente (27,50 ml) durante um período de meia hora, à mesma, temperatura. A mistura foi agitada durante 4 horas a de -62 a -652C e deixada aquecer até 02C. Â mistura foi cuidadosamente adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio (35 ml), mantendo a temperatura da reacção abaixo de 102C, num banho de gelo.
A camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de ácido sulfúrico IN, salmoura, solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio sódio e salmoura.
A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada no vácuo para dar um sólido amorfo que cristalizou a partir de hexano para render (+)-2,2-dibutil-5-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftol como sólido branco.
pf : 84-872G
IV (Nujol) : 3500, 1580, 1370, 1150, 1080 cm1 RNM (CDCl5,<f) : 0,87-0,95 (m. 6H), 1,21-1,84 (m, 15H), 2,38-2,76 (m, 2H), 4,34 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 6,70 (d, 1H, J=9Hz), 6,95-7,15 (m, 2H).
G18H28°2 = 276,418
59.791
JL/PE-1578
| C | H | |
| Cale. | 78,21 | 10,21 |
| Verificado | 78,12 | 10,27 |
ZÍ7d = + 0,602 (c=l,202, CHC15)
Exemplo 40
A uma suspensão de hidreto de alumínio litio (3,80 g) em tetrahidrofurano destilado recentemente (120 ml) foi adicionada, gota a gota, uma solução de (S)-(-)-4-anilino-3-metilamino-10 butanol (19,96 g) em tetrahidrofurano destilado recentemente (60 ml) durante um período de hora e meia, num banho de gelo sob azoto. A suspensão foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente e depois deixada, arrefecer até -632C. À suspensão foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2,2-dibutil-3,4-dihidro-5-(2-quinolilmetoxi)-l(2H)-naftalenona (13,84 g) em tetrahidrofurano destilado recentemente (60 ml) durante um período de meia hora ã mesma temperatura. A mistura foi agitada durante 2 horas a -61 até -632C e deixada aquecer até 02C. λ mistura foi adicionada cuidadosamente solução aquosa, saturada,de cloreto de amónio (250 ml), mantendo-se a temperatura da reacção abaixo de 1220 num banho de gelo, e depois foi adicionado a esta dietiléter (100 ml).
A camada aquosa separada foi extraída tres vezes com dietiléter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de ácido cítrico IN, salmoura, solução aquosa de bicarbonato de sódio, e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e con-50-
59.791
JL/PE-1578 centrada no vácuo para dar um sólido amorfo que cristalizou a partir de metanol para render (+)-2,2-dibutil-5-(2-quinolilmetoxi)-!,2,3,4-tetrahidro-l-naftol (13,81 g) como sólido branco.
Β pf : 62-65ôC /77υ + 1O,33Q (c=O,59, MeOH)
Exemplo 41
A uma solução de (+)-2,2-dibutil-5-(2-quinolilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftol (14,5 g) em acetato de etilo (145 ml) foi adicionada solução de cloreto de hidrogénio 3N em acetato de etilo (20 ml) numa porção com agitação vigorosa à temperatura ambiente. Após agitação durante 20 minutos, os precipitados foram recolhidos por filtração e lavados com acetato de etilo. 0 sólido amarelo pálido foi recristalizado a partir de acetonitrilo para render cloridrato de (+)-2,2-dibutil-5-(2-quinolilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftol (11,605 g) como sólido branco,
pf : 138-14020 pl 25 +6,9S (c=0,62, MeOH)
D
RNM (CD30D,í ) : 0,88 (3H, t, J=6Hz), 0,96 (3H, t,
J=6Hz), 1,10-1,90 (14H, m), 2,63 (1H, m),
2,91 (1H, m), 4,30 (1H, s), 5,71 (2H, s),
6,98 (1H, d, J=8Hz), 7,08 (1H, d, J=8Hz),
7,22 (1H, t, J=8Hz), 8,00 (1H, t, J=8Hz), 8,16-8,43 (4H, m), 9,22 (1H, d, J=8Hz)
59.791
JL/PE-1578
Exemplo 42
Uma solução de borano em tetrahidrofurano (solução 1,0 K em THE, 76 ml) foi adicionada, gota a gota, durante 20 minutos, a uma solução de S-(-)-2-amino-l,l-difenil-3-metilbutano-l-ol (7,65 g) em tetrahidrofurano destilado recentemente (50 ml), a -652C, sob azoto. Após a adiçao, a mistura resultante foi aquecida gradualmente até 42C e agitada durante 6 horas a 4-62C. À solução foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2,2-dibutil-3,4-dihidro-5-(2-quinolilmetoxi)-l(2H)-naftalenona (4,98 g) em tetrahidrofurano destilado recentemente (40 ml) durante um período de meia hora a 4-62C e depois agitada durante a noite ã temperatura ambiente. À mistura foi adicionado ácido clorídrico 2N aquoso (20 ml) a 4-102C. A mistura foi completamente agitada durante hora e meia à temperatura ambiente, para decompor o reagente redutor e solução aquosa de hidróxido de sódio 4N, foi adicionada numa porção. 0 óleo separado foi extraído com dietíléter (x2). Os extractos foram sucessivamente lavados com ácido citrico IN aquoso, (x3), salmoura, solução de bicarbonato de sódio aquoso e salmoura. 0 solvente seco foi evaporado para dar o resíduo oleoso (7,71 g) que foi purificado por cristalização com n-hexano e depois metanol. Os critais obtidos foram dissolvidos em acetato de etilo e tratados com cloreto de hidrogénio para render cloridrato de (+)-2,2-dibutil-5-(2-quinolilmetoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftol (2,82 g) como sólido branco.
Este composto considerado confirmou-se ser o mesmo composto preparado no Exemplo 41 mediante comparação de ambas as constantes físicas.
Os compostos seguintes foram preparados de modo semelhante ao do Exemplo 40.
59.791
JL/PE-1578
Exemplo 43 (+)-8-(Cloro-2,2-dibutil-5-(2-quinolilmetoxi)-1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftol.
pf : 94,5-95.5eD
ZS7p° = +17,99 -(c=l,018 CHC15)
IV (CHC15) : 3600, 3330, 2960, 2940, 2860, 1620, 1600, 1580, 1510, 1470, 1295, 1255, 1095, 825 cm”1
RNM (CDC15,J ) : 0,88 (3H, t, J=6Hz), 0,98 (3H, t, J=6Hz), 1,05-2,05 (15H, m), 2,40-2,70 (1H, m), 2,98 (1H, dd, J=18Hz, 6Hz), 4,61 (1H, s), 5,36 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, d, J=8Hz), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,66 (1H, d, J=8Hz>, 7,75 (1H, t, J=8Hz), 7,85 (1H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, d, J=8Hz), 8,21 (1H, d, J=8Hz).
Exemplo 44 ( + )-2,2-Di butil-8-metil-5-(2-quinolilmetoxi)-l,2,3,
4-tetrahidro-l-naftol pf : 84,5-86,020 /*720 = +29,52 (c=l,003, chci5)
IV (CHC15) : 3600, 3350, 2960, 2940, 2860, 1620, 1600, 1590, 1480, 1260, 1095, 825 cm1
RNM (CDCl^,cT) : 0,88 (3H, t, J=6Hz),
59.791
JL/PE-1578
0,98 (3H, t, J=6Hz), 1,04-1,80 (15H, m),
2,39 (3H, s), 2,43-2,70 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J=18Hz, 6Hz), 4,40 (1H, s(amplo), 5,37 (2H, s),
6,77 (1H, d, J=8Hz), 6,98 (1H, d, J=8Hz),
7,58 (1H, d, J=8Hz), 7,65-7,90 (3H, m),
8,09 (1H, d, J=8Hz), 8,22 (1H, d, J=8Hz)
Exemplo 45 (+)-5-(2- Carbamoilbenziloxi)-2,2-dibutil-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftol.
pf : 65-70SC
IV (Nujol) : 3350, 3170, 1660, 1580, 1375 cm1
RNM (ODC15,J ) : 0,87 (3H, t, J=7Hz), 0,95 (3H, t, J=7Hz), 1,11-1,43 (10H, m), 1,50-1,78 (5H, m), 2,40-2,57 (1H, m), 2,70-2,84 (1H, m),
4,32 (1H, s), 5,28 (2H, s), 5,87 (1H, bs),
6,40 (1H, bs), 6,89 (1H, d, J=8Hz), 7,02 (1H, d, J=8Hz), 7,17 (1H, d, J=8Hz), 7,42 (1H, d, J=8Hz), 7,52 (1H, t, J=8Hz),
7,64 (2H, t, J=8Hz) /J721 = +11,92 (c=0,50, CHC13)
Exemplo 46 (+)-2,2-Diíso^butil-5-(2-quinolilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naf tol.
59.791
JL/PE-1578 pf : 7O-71SC
IV (Nujol) : 5400, 1600, 1585, 1570, 1260, 1100 n -1 cm
RNM (CDC15, 5 ) : 0,85-1,97 (21H, m), 2,63-5,00 (2H, m), 4,45 (1H, d, J=4Hz), 5,40 (2H, s),
6,84 (1H, d, J=8Hz), 7,02 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, t, J=8Hz), 7,57 (1H, t, J=8Hz),
7,68-7,88 (5H, ϊή), 8,10 (1H, d, J=9Hz),
8,22 (1H, d, J=9Hz) /722 = +24,52 (c=l,00 CHC1,)
D 9
Exemplo 47 (+)-2,2-Dibutil-8-fluoro-5-(2-quinolilmetoxi)-l,2,3
4-tetrahidro-l-naftol.
pf : 122-1242C
IV (Nujol) : 3550, 1620, 1600, 1510, 1260, 1240, 1100 cm1
RNM (CDCl5,f ) : 0,87-1,80 (21H, m), 2,47-2,65 (1H, m), 2,99 (1H, dd, J=19Hz; 5Hz), 4,62 (1H, d, J=5Hz), 5,55 (2H, s), 6,75-6,90 (2H, m), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,68 (1H, d, J=8Hz), 7,72-7,87 (2H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz),
8,22 (1H, d, J=8Hz)
ZÍ7p° . +6,9S (c.1,00, CHC1?)
Os compostos seguintes foram preparados de modo semelhante aos do Exemplo 1.
59.791
JL/PE-1578
Exemplo 48 (+)-5-(2-Benzotiazolilmetoxi)-2,2-dibutil-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftol.
» pf : 107,0-107,52 C /õ<720 = +9,82 (c=l,046, CHC13)
IV (CHC13 ) : 3600, 3450, 2960, 2940, 2860, 1585, 1470, 1260, 1095 cm1
RNM (CDC15,<í ) : 0,88 (3H, t, J=6Hz), 0,95 (3H,t, J=6Hz), 1,08-1,86 (15H, m), 2,60 (1H, m),
| 2,90 | (1H, | m), | 4,35 (1H, s) | , 5,48 (2H, s), |
| 6,86 | (1H, | d, | J=8Hz), 7,06 | (1H, d, J=8Hz), |
| 7,20 | (1H, | t, | J=8Hz), 7,41 | (1H, d, J=8Hz), |
| 7,51 | (1H, | t, | J=8Hz), 7,91 | (1H, d, J=8Hz), |
| 8,03 | (1H, | d, | J=8Hz) |
Exemplo 49
5-(2-Cianobenziloxi)-2,2-dibutil-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenona.
IV (Nujol) : 2220, 1670, 1595, 1580, 1375, 1340, 1305, 1170, 1080, 1040 cm1
RNM (CDC13,í ) : 0,89 (6H, t, J=7Hz), 1,12-1,34 (8H, m), 1,47-1,74 (4H, m), 2,04 (2H, t, J=7Hz) , 2,96 (2H, t, J=7Hz), 5,31 (2H, s), 7,10 (1H, d,) J=8Hz), 7,26 (1H, d, J=8Hz), 7,30 (1H, d, J=8Hz>, 7,47 (1H, t, J=8Hz), 7,68-7,76 (3H, m) composto seguinte foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 8.
-5659.791
JL/PE-1578 /
,<z
Exemplo 50
5-(2-Carbamoilbenziloxi)-2,2-dibutil-3,4-dihidro-
1(2H)-naftalenona pf: 126-127°C
IV (Nujol): 3370, 3200, 1680, 1645, 1600, 1580, 1375, 1080, 1040 cm”1
RMN
J=8Hz),
J=8Hz), (3H, m).
z), 1,22-1,32
2,00 (2H, t,
5,32 (211, s),
7,12 (1H, d,
735 (1H, d, 7,64-7,73
Exemplo 51
Uma mistura de (+)-2,2-dibutil-5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftol (138 mg), 2-clorometilquinolina (89 mg) e carbonato de potássio (138 mg) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foi agitada a 70°C durante 3 horas, mistura arrefecida foi vazada em salmoura (10 ml), separado foi extraído com salmoura (3 vezes 5 ml), das orgânicas secadas sobre 0 resíduo foi gel de sílica no) para dar um xarope amarelo pálido. 0 xarope residual foi cristalizado a partir de etanol para dar (+)-2,2-dibutil-5-(2-quinolilmetoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftol (16? mg) como sólido branco.
A
O óleo
As camacombinadas forarn lavadas com salmoura (5 ml), sulfato de magnésio e concentradas no vácuo, purificado por cromatografia em coluna sobre (eluição por acetato de etilo a 15% em hexa30
Este composto considerado foi confirmado como sendo o mesmo composto que o preparado no Exemplo 40 compa- 57 59.791
JL/PE-1578 â Λ λ _ / 'Wí983 rando ambas as constantes físicas.
depósito dos correspondentes pedidos para o invento acima descrito foi efectuado na Grã-Bretanha em 28 de Abril de 19&7 sob o ΝΪ 87IOOO8; em 21 de Agosto de 1987 sob o N? 8719778 e em 15 de Janeiro de 1988 sob o N? 8800872.
Claims (7)
- -REIVINDICAÇÕES1» _ Processo para a preparação de um compos to bicíclico de fórmula R1-(cH2)n----0 em queA é J^C=O ou ^>CHOHR1 é arilo que pode ter ciano ou carbamoilo, ou grupo heterocíclico que pode ter alquilo inferior,
- 2 z >R é hidrogénio ou alquilo inferior,QRJ é alquilo inferior,- 58 59.791 jl/pe-1578X é hidrogénio, halogéneo, hidroxi ou alquilo inferior, m é um número inteiro 1 ou 2, e n é um número inteiro 1 a 4, ou sais dos mesmos, caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula i Z geral: R -(CH,,) -Y ou o seu sal com um composto de fór mula geral ou o seu sal:- 58a 59.791Jl/PS-1578 para se obter um composto da seguinte formula ou o seuOU »se reduzir um composto da seguinte fórmula ou o seu sal:para se obter um composto da seguinte fórmula ou o seu-5959.791JL/PE-1578 ^-(0Η2)η--- ΟOU se hidrolisar um composto da seguinte fórmula ou o seu sal: para se obter um composto da seguinte fórmula ou o seu sal:-6059.791JL/PE-1578 »X * * * 3. 2 *3 em que, Y é um resíduo de ácido, e R1., R , R , X, m e n são como se definiu atrás.23,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R1 á um grupo heterocíclico, R^ e n são cada um, alquilo inferior, n é um número inteiro. 1, X á hidrogénio e m é um número inteiro 2.
- 3-·- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto em que o grupo heterocíclico de R1 é um grupo heterocíclico bicíclico contendo, pelo menos, um átomo de azoto.
- 4^.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R1 é quinolilo, n e um numero inteiro. 1, R e R sao,cada um, butilo, X é hidrogénio e m é um número inteiro 2.-6159.791JL/PE-1578
- 5-.~ Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obter um composto de fórmula geral:-| o em que Rx, R , tr e X são como se definiu atrás.
- 6s.- Processo de acordo com a .reivindicação 1, caracterizado por se obter o composto bicíclico (+)-2,2-dibutil-5-(2-quinolilmetoxi)-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftol
- 7a.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir como ingrediente activo um composto de fórmula geral:-6259.791JL/PE-1578 quando preparado de acordo com o processo descrito na reivindicação 1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878710008A GB8710008D0 (en) | 1987-04-28 | 1987-04-28 | Bicyclic compounds |
| GB878719778A GB8719778D0 (en) | 1987-08-21 | 1987-08-21 | Bicyclic compounds |
| GB888800872A GB8800872D0 (en) | 1988-01-15 | 1988-01-15 | New bicyclic compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT87277A PT87277A (pt) | 1988-05-01 |
| PT87277B true PT87277B (pt) | 1992-08-31 |
Family
ID=27263410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT87277A PT87277B (pt) | 1987-04-28 | 1988-04-20 | Processo para a preparacao de novos compostos biciclicos e composicoes farmaceuticas compreendendo os mesmos |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4923881A (pt) |
| EP (1) | EP0288962B1 (pt) |
| JP (1) | JPH0623123B2 (pt) |
| KR (1) | KR880012532A (pt) |
| CN (1) | CN1013442B (pt) |
| AT (1) | ATE108440T1 (pt) |
| AU (1) | AU608316B2 (pt) |
| CA (1) | CA1314553C (pt) |
| DE (1) | DE3850603T2 (pt) |
| DK (1) | DK196688A (pt) |
| ES (1) | ES2056073T3 (pt) |
| FI (1) | FI88156C (pt) |
| HU (1) | HU199766B (pt) |
| IL (1) | IL86080A (pt) |
| MX (1) | MX9202975A (pt) |
| NO (1) | NO168418C (pt) |
| PH (1) | PH24176A (pt) |
| PT (1) | PT87277B (pt) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX13484A (es) * | 1987-10-19 | 1993-05-01 | Pfizer | Procedimiento para la obtencion de tetralinas, cromanos y compuestos relacionados, sustituidos |
| MX13485A (es) * | 1987-10-19 | 1993-05-01 | Pfizer | Procedimiento para obtener tetralinas, cromados y compuestos relacionados, sustituidos |
| US6166031A (en) * | 1987-10-19 | 2000-12-26 | Pfizer Inc, | Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma |
| US5204344A (en) * | 1989-08-22 | 1993-04-20 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
| US5272145A (en) * | 1989-08-22 | 1993-12-21 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
| WO1991012253A1 (en) * | 1990-02-07 | 1991-08-22 | Pfizer Inc. | Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis, and related diseases |
| IL97249A (en) * | 1990-02-23 | 1995-01-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compounds of 7,6,5,4-tetrahydrothiazole] B-5,4 [pyridine and compounds of 5,6-dihydro-H4-pyrrolo] D-3,2 [thiazole, their manufacture, and pharmaceutical compositions including or |
| ES2033581B1 (es) * | 1991-07-30 | 1993-12-16 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de nuevas tetralonas. |
| WO1993025531A1 (en) * | 1992-06-13 | 1993-12-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Type a crystal of naphthol derivative |
| US5698550A (en) * | 1993-06-14 | 1997-12-16 | Pfizer Inc. | Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| US7824532B2 (en) * | 1995-04-26 | 2010-11-02 | Life Technologies Corporation | Apparatus and method for electrophoresis |
| US5952326A (en) * | 1997-12-10 | 1999-09-14 | Pfizer Inc. | Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| DE10001729A1 (de) * | 2000-01-17 | 2001-07-26 | Morphochem Ag | Verwendung spezieller Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Hepatitis C |
| CN114728875A (zh) * | 2019-12-13 | 2022-07-08 | 因思博纳公司 | 金属盐及其用途 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL98342B1 (pl) | 1974-07-30 | 1978-04-29 | Sposob wytwarzania kwasu 1-keto-2-arylo-/lub tienylo/-2-podstawionego-indanyloksy-/lub tio/-5-alkanokarboksylowego | |
| US4188495A (en) * | 1977-11-14 | 1980-02-12 | Pfizer Inc. | 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor |
| AU527232B2 (en) * | 1977-11-14 | 1983-02-24 | Pfizer Inc. | Tetralones |
| IE56702B1 (en) * | 1982-12-01 | 1991-11-06 | Usv Pharma Corp | Antiinflammatory antiallergic compounds |
| US4794188A (en) * | 1982-12-01 | 1988-12-27 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity |
| US4778931A (en) * | 1982-12-01 | 1988-10-18 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain [3-(1-hydroxy hexyl-tetrahydro)naphthalenes], the corresponding naphthalenes having anti-inflammatory and anti-allergic activity |
| US4567184A (en) * | 1982-12-01 | 1986-01-28 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies |
| NZ213986A (en) * | 1984-10-30 | 1989-07-27 | Usv Pharma Corp | Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such |
| JPH0729952B2 (ja) * | 1984-10-30 | 1995-04-05 | ユ−エスヴイ− フア−マシユ−テイカル コ−ポレ−シヨン | 抗炎症及び抗アレルギ−化合物 |
| US4661596A (en) * | 1985-02-21 | 1987-04-28 | American Home Products Corporation | Quinolinyl (or pyridinyl) methoxy substituted naphthalene compounds as antiallergic agents |
| IE58870B1 (en) * | 1985-03-08 | 1993-11-17 | Leo Pharm Prod Ltd | Pyridine derivatives |
| ES8801209A1 (es) * | 1985-06-18 | 1988-01-01 | Merck Frosst Canada Inc | Un procedimiento para la preparacion de quinolinas 2-sustituidas. |
| US4732978A (en) * | 1985-10-03 | 1988-03-22 | American Home Products Corporation | Novel substituted naphthyloxymethyl quinoline derivatives as anti-inflammatory and antiallergy agents |
| JPS62120365A (ja) * | 1985-11-16 | 1987-06-01 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 置換ベンジルエ−テル類、その製造法および用途 |
-
1988
- 1988-04-11 DK DK196688A patent/DK196688A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-13 US US07/181,174 patent/US4923881A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-13 PH PH36793A patent/PH24176A/en unknown
- 1988-04-14 IL IL86080A patent/IL86080A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 FI FI881816A patent/FI88156C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-20 PT PT87277A patent/PT87277B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 AU AU15078/88A patent/AU608316B2/en not_active Ceased
- 1988-04-25 JP JP63102307A patent/JPH0623123B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-26 DE DE3850603T patent/DE3850603T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-26 EP EP88106636A patent/EP0288962B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-26 AT AT88106636T patent/ATE108440T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-26 ES ES88106636T patent/ES2056073T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-27 CA CA000565255A patent/CA1314553C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-27 HU HU882130A patent/HU199766B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-27 NO NO881835A patent/NO168418C/no unknown
- 1988-04-27 KR KR1019880004773A patent/KR880012532A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-04-28 CN CN88102538A patent/CN1013442B/zh not_active Expired
-
1989
- 1989-03-27 US US07/329,317 patent/US4965274A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-01-30 US US07/472,231 patent/US5061718A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-09 US US07/550,086 patent/US5045548A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-18 MX MX9202975A patent/MX9202975A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0291916B1 (en) | Dithioacetal compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| KR870000784B1 (ko) | 알킬-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조 방법 | |
| PT87277B (pt) | Processo para a preparacao de novos compostos biciclicos e composicoes farmaceuticas compreendendo os mesmos | |
| JPH0327380A (ja) | １ｈ―イミダゾ〔４，５―ｃ〕キノリン―４―アミン類 | |
| EP0482939A1 (en) | Isoquinolinone derivative | |
| JPH024235B2 (pt) | ||
| FI59244C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara karbazoler | |
| CA1264328A (en) | Antiallergic agents | |
| DE3785600T2 (de) | Verbindungen zur verhinderung der lipoxygenase. | |
| EP0572425A1 (en) | IMIDAZOPYRIDINES ANTAGONISTS OF THE PLATELET ACTIVATOR / HISTAMINE 1 ?. | |
| JPH06263710A (ja) | ヒドロキシアミジン誘導体 | |
| EP0178388A1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| JPS63165362A (ja) | 置換アミノチメル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸類、中間体類、それらの製造法および薬物におけるそれらの使用 | |
| KR930003611B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법 | |
| JP2001302669A (ja) | 三環性フタラジノン誘導体 | |
| US4259335A (en) | 1-Methyl-4-piperidinol esters of 4-quinolinylamino benzoates and antiinflammatory and analgesic compositions and methods employing them | |
| WO2002057211A1 (en) | Symmetrically disubstituted aromatic compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting poly (adp-ribose) glycohydrolase, and methods for their use | |
| JPH0717588B2 (ja) | 置換ジ−ｔ−ブチルフエノ−ル類 | |
| US4038413A (en) | Treating iron deficiency anaemia | |
| JPS59193873A (ja) | ヘテロ環化合物 | |
| US4758591A (en) | Dialkanoyloxybenzylidene dialkanoate | |
| JPS6325585B2 (pt) | ||
| JPH0177A (ja) | １，４−ジ置換ピペラジン化合物 | |
| JPS61282366A (ja) | イミダゾ−ル誘導体 | |
| JPS61277670A (ja) | イミダゾ−ル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19920205 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19950831 |