JPS61282366A

JPS61282366A - イミダゾ−ル誘導体

Info

Publication number: JPS61282366A
Application number: JP60124617A
Authority: JP
Inventors: Mineo Tsuruta; 鶴田　峯生; Takanori Oe; 大江　孝範; Kazuyuki Kawasaki; 川崎　和幸; Hiroshi Mikashima; 三ケ島　浩; Hiroshi Yasuda; 寛安田
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1985-06-07
Filing date: 1985-06-07
Publication date: 1986-12-12
Also published as: JPH0529031B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規かつ医薬上有用なイミダゾール誘導体また
はその医薬上許容しうる塩および／または水和物に関す
る。

〔従来の技術〕

特開昭５８−１５０５６６号公報には、トロンボキサン
Ａ２の生合成阻害作用、血小板凝集抑制作用および血管
拡張作用などの薬理作用を有し、血栓症、脳卒中、心筋
梗塞、急性心臓死、狭心症、高血圧、ぜん息、腎炎など
の予防や治療のためなどに有用なイミダゾール誘導体ま
たはその酸付加塩が記載されている。

この公開特許出願公報に開示されている化合物のうち、
薬理作用が最もすぐれたものは、式で表わされるα−（
２，４，６−ドリメチルフエニル）−２−メチル−５−
（１−イミダゾリル）ベンゼンメｌノール（以下、弐へ
の化合物ともいう。）であった。（Ｔｈｅ　Ｊａｐａｎ
ｅｓａｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｎ＋ａｃｏ１
ｏｇｙ＋第３６巻（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）第２２６ペ
ージ（１９８４年）〕。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、この弐への化合物には肝薬物代謝酵素阻
害作用が認められ、その結果として、薬物代謝酵素誘導
および肝肥大などの好ましくない作用をもたらし、かつ
トロンボキサン生合成阻害作風もさほど強いものではな
いことが判明し、必ずしも上記各種疾患の予防、治療剤
として満足できるものではないことが明らかとなった。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで、本発明者らは、有効かつ、上記した副作用の少
ない化合物を見出すべく鋭意検討した結果、上記公報に
は、実施例として具体的に記載されてない化合物がすぐ
れた作用を有し、かつ副作用が弱いことを見出し、本発
明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、一般式で表わされるイミダゾール誘導体またはその医薬上許容
しうる塩および／またはその水和物に関する。

式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシを
、Ｒは水素、低級アルキルを示す、但し、Ｘが低級アル
キルのとき、Ｒは低級アルキルを示す。

ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を、低級アル
キルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、第３級ブチルなどの炭素数１〜４の
アルキルを、低級アルコキとはメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
第３級ブトキシなどの炭素数１〜４個のアルコキシを意
味する。

本発明の一般式（１）の化合物は、たとえば次の方法に
より製造される。

一般式（式中、Ｘ、Ｒは前記と同義である。）で表わされる化
合物を還元する方法。

この反応は、適与な溶媒（水、メタノール、エタノール
、ジオキサンまたはこれらの混合溶媒）中、一般式（Ｉ
［）の化合物を懸濁または溶解させて、水素化ホウ素ナ
トリウムなどの金属水素錯化合物と室温付近から溶媒の
沸点付近、より好ましくは室温ないし１００℃で、１〜
２４時間の間で行なわれる。

また、この反応は、適当な非水系溶媒（ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼンなど）
中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどの金属水
素錯化合物と、室温付近から溶媒の沸点付近で行なわれ
る。

イミダゾールと一般式（式中、Ｙは塩素、臭素、ヨウ素、フッ素を示し、Ｘ、
Ｒは前記と同義である。）で表わされる化合物とを好ま
しくは塩基の存在下に、反応させる方法。

反応は適当な溶媒（ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼ
ン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロトリ
アミド、イソアミルアルコール、Ｎ−メチルピロリドン
など、またはそれらの混合溶媒）中、水素化ナトリウム
、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムな
どの無機塩基およびトリエチルアミンのような有機塩基
の存在下、室温から用いた溶媒の沸点までの温度で１〜
４８時間で進行する。また触媒として銅粉、ヨウ化第−
銅、フッ化カリウムなどを用いると反応はより円滑に進
行する。

１人生Ｘ、Ｒがともに低級アルキルの場合は、一般式％式％（式中、Ｘ゛は低級アルキルを示す、）で表わされる化
合物を、常法によってエステル化しても容易に合成され
る。すなわち、メタノール、エタノール、イソプロパツ
ール中、塩酸、硫酸などの酸性触媒またはナトリウムメ
チラート、ナトリウムエチラートなどの塩基性触媒を用
いて反応を行えば、対応するエステルが簡単に得られる
。

また、化合物（ＩＶ）の塩（ナトリウム塩、カリウム塩
などの金属塩またはトリエチルアミンなどの有機塩）と
ハロゲン化アルキル、アルキル硫酸とを反応させても都
合よ（合成される。この時、必要に応じて、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、アセト
ン、アルコールなどの溶媒が使用される。さらにメチル
エステルの場合は、ジアゾメタンによるエステル化もご
く一般に行なわれる手法である。

このようにして製造される一般式（１）のイミダゾール
誘導体は、必要により塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無
機酸、およびフマール酸、マレイン酸、マンデル酸、ク
エン酸、酒石酸、サリチル酸などの有機酸との酸付加塩
あるいはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム、アルミニウムなどの金属との塩、リジンなどのア
ミノ酸との塩とすることができる。

本発明の化合物は、光学異性体が存在するが、本発明は
これらの個々の異性体およびこらの混合物のいずれも包
含するものである。ラセミ化合物を分割することが必要
な場合には、分別結晶、種々のクロマトグラフィーなど
の公知の手段が利用できる。

原料である化合物（ＩＩ）、（ｎＩ）、（ＩＶ）は新規
化合物であって、たとえば次のように製造される。

一般式（式中、Ｚはイソプロピル、アセチルを示し、Ｘ。

Ｙは前記と同義である。）で表わされる化合物を酸化することにより得られる一般
式（式中、Ｘ、Ｙは前記と同義である。）で表わされる化
合物とイミダゾールとを反応させる（エステル化反応を
適宜行なう）ことにより、化合物（ＩＩ）が得られる。

化合物（］ＩＩ）は化合物（ＩＶ）を還元する（適宜エ
ステル化反応を行なう）ことにより得られ、化合物（Ｉ
Ｖ）はカルボン酸化合物である化合物（Ｉ［［）とイミ
ダゾールとを反応させることにより得られる。

〔作用および発明の効果〕

一般式（Ｉ）のイミダゾール誘導体およびその医薬上許
容されうる塩および／またはその水和物は、トロンボキ
サンＡ２の生合成阻害作用および血小板凝集抑制作用な
どの薬理作用を有し、血栓症、脳卒中、心筋梗塞、急性
心臓死、狭心症、高血圧、ぜん息、腎炎、虚血性脳循環
障害などの予防や治療さらには癌の転移防止に有用であ
る。

本発明の化合物は医薬として用いる場合、それ自身また
は薬理上許容される適宜の担体、賦形剤、希釈剤などと
混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤などの
形態で経口的または非経口的に投与することができる。

投与量は対象疾患、症状によって変動し得るが、人間の
体重ｉｂ当たり０．０１〜５０■／日の範囲が好ましい
。

〔実　　施　　例〕

以下に参考例および実施例をあげて本発明をさらに詳細
に述べるが、本発明は何らこれらに限定されるものでは
ない。

参考例１２．２°　、６°　−トリメチル−５−ヨード−４”−
イソプロピルベンゾフェノンを硝酸、過マンガン酸カリ
ウム、重クロム酸カリウムなどで酸化するか、２．２’
　、６’　　−）ジメチル−５−ヨード−４′　−アセ
チルベンゾフェノンを酸化することにより４−（２−メ
チル−５−コードベンゾイル）−３，５−ジメチル安息
香酸が得られる。

これを水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化合物
で還元することにより相当するアルコール体である４−
（α−ヒドロキシ−２−メチル−５−ヨードベンジル）
−３，５−ジメチル安息香酸が得られる。

参考例２４−（２−メチル−５−ヨードベンゾイル）−３，５−
ジメチル安息香酸５３．７　ｇ、イミダゾール１３．９
ｇ、炭酸カリウム３８ｇおよびジメチルホルムアミド２
１５ｍ１からなる懸濁液に、フ・フ化カリウム１．１ｇ
および銅粉１．１ｇを加え、１３５℃で２４時間攪拌下
に反応を行なう。終了後、冷却し、水４３０ｍ１を加え
、さらに硫化ナトリウム３永和物１．２ｇを加えて３０
分間攪拌を続ける。

沈澱する硫化銅をセライトを用いて減圧濾去し、濾液を
濃塩酸にてｐＨを４に調整し、析出する結晶を濾取し、
水洗後乾燥する。これをジメチルホルムアミドから再結
晶を行なうと、白色結晶として４−〔２−メチル−５−
（１−イミダゾリＪし）ベンゾイル）−３，５−ジメチ
ル安息香酸をほとんど定量的収率で得ることができる。

融点２５２〜２５５℃。

同様にして、４−〔２−メトキシ−５−ｃｉ−イミダゾ
リル）ベンゾイル）−３，５−ジメチル安息香酸（融点
２７４〜２７６℃）が得られる。

参考例３４−〔２−メチル−５−（１−イミダゾリル）ベンゾイ
ル）−３，５−ジメチル安、！、香酸１６゜２ｇおよび
水酸化ナトリウム２．１ｇを水１１３ｍ１に溶解し、こ
れに水素化ホウ素ナトリウム２．８ｇを加え７０〜７５
℃で３時間攪拌下に反応を行なう。

反応終了後、温い内に少量の不溶物を濾去し、濾液を８
０〜９０℃で攪拌下に濃塩酸にてｐＨを４に調整し析出
する結晶を減圧濾取し、水洗を十分に行なう。乾燥後、
ジメチルホルムアミド１６０＋Ｉ１１から再結晶を行な
うと、白色針状晶として４−［α−ヒドロキシ−２−メ
チル−５−（］−イミダゾリル）ベンジル］−３．５−
ジメチル安息香酸１４．０　ｇが得られる。融点３１０
〜３１２℃（分解）。

実施例１４−（２−メトキシ−５−（１−イミダゾリル）ベンゾ
イル）−３，５−ジメチル安息香酸３．０ｇおよび水酸
化ナトリウム０．４　ｇを水１５＋ｗｌに溶解し、これ
に水素化ホウ素ナトリウム０．６６ｇを加え、７０〜７
５℃で３時間攪拌下に反応を行なう。反応終了後、温い
内に少量の不溶物を濾去し、濾液を８０〜９０℃で攪拌
下に濃塩酸にてｐＨを４に調整し析出する結晶を減圧濾
取し、水洗を十分に行なう。アセトンにて洗滌後、乾燥
を行なうと、白色結晶として４−〔α−ヒドロキシ−２
−メトキシ−５−（１−イミダゾリル）ベンジルコ−３
，５−ジメチル安息香酸２．７ｇが得られる。

融点２７１〜２７３℃（分解）。

実施例２４−（２−クロロ−５−（１−イミダゾリル）ベンゾイ
ル）−３，５−ジメチル安息香酸６．４ｇおよび水酸化
ナトリウム０．８ｇを水３５−１に溶解し、これに水素
化ホウ素ナトリウム１．４ｇを加え７０〜７５℃で３時
間攪拌下に反応を行なう。反応終了後、温い内に少量の
不溶物を濾去し、濾液を８０〜９０℃で攪拌下に濃塩酸
にてｐＨを４に調整し析出する結晶を減圧濾取し、水、
アセトンにて順次洗滌し乾燥すると、白色結晶の４−〔
α−ヒドロキシ−２−クロロ−５−（１−イミダゾリル
）ベンジル）−３，５−ジメチル安息香酸６．１ｇが得
られる。融点３１７〜３２０℃（分解）。

実施例３４−（α−ヒドロキシ−２−クロロ−５−ヨードベンゾ
イル）−３，５−ジメチル安息香酸２１ｇ１イミダゾー
ル５．１ｇ、炭酸カリウム１３．８　ｇおよびジメチル
ホルムアミド１２０１からなる懸濁液に、フッ化カリウ
ム０．４ｇおよび銅粉０．４ｇを加え、１３５〜１４０
℃で３０時間攪拌下に反応を行なう。終了後、冷却し水
２４０＋ｍｌを加え、さらに硫化ナトリウム３水和物０
．４５　ｇを加えて３０分間攪拌を続ける。沈澱する硫
化銅をセライトを用いて減圧濾去し、濾液を加熱攪拌下
に濃塩酸にてｐＨを４に調整し、析出する結晶を濾取し
、水洗後、乾燥する。これをジメチルホルムアミドから
再結晶を行なうと、白色針状晶として４−〔α−ヒドロ
キシ−２−クロロ−５−（１−イミダゾリル）ベンジル
）−３，５−ジメチル安息香酸が高収率で得られる。融
点３１８〜３２０℃（分解）。

実施例４４−〔α−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−イミダ
ゾリル）ベンジル］−３．５−ジメチル安息香酸７．４
ｇをジメチルホルムアミド８０ｍ１に懸濁させ、これに
トリエチルアミン４．５ｇおよび臭化エチル３．６ｇを
加え、室温で７．５時間攪拌する。反応終了後、氷水に
あけ、析出した結晶を酢酸エチルで抽出する。有Ｉａ層
を分取し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮する。残金をアセトニトリルから再結晶すると、４−
〔α−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−イミダゾリ
ル）ベンジル）−３，５−ジメチル安息香酸エチル６．
５ｇが白色結晶として得られる。融点１１８〜１１９℃ 上記により得られた結晶を、エタノール中、エタノール
塩酸により塩酸塩とすると、４−〔α−ヒドロキシ−２
−メチル−５−（１−イミダゾリル）ベンジル］−３．
５−ジメチル安息香酸エチル塩酸塩が白色針状晶として
得られる。融点２４１〜２４３℃（分解）。

実施例５４−〔α−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−イミダ
ゾリル）ベンジル）−３，５−ジメチル安息香酸２ｇを
ジメチルホルムアミド３０ｍ１に懸濁し、これにトリエ
チルアミン１．２ｇおよび臭化イソプロピル１．１ｇを
加え、室温で６．５時間攪拌する。室温で一夜放置後、
氷水にあけ、析出した沈澱物をトルエンで抽出する。ト
ルエン層を分取し、水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮する。残金をアセトニトリルから再結晶すると
、４−〔α−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−イミ
ダゾリル）ベンジル）−３，５−ジメチル安息香酸イソ
プロピル１．８ｇが白色結晶として得られる。融点１９
３〜１９４℃。

実施例６４−［α−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−イミダ
ゾリル）ベンジル］−３．５−ジメチル安息香酸１．７
ｇをメタノール１０ｍ１とクロロホルム２０ｍ１に懸濁
し、攪拌下にジアゾメタンのエーテル溶液を滴下する。

３０分間室温で攪拌を続は溶媒を留去後、少量のトルエ
ンから再結晶すると、４−〔α−ヒドロキシ−２−メチ
ル−５−（１−イミダゾリル）ベンジル）−３，５−ジ
メチル安息香酸メチルが定量的収率で白色結晶として得
られる。融点１６８〜１６９℃。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるイミダゾール誘導体またはその医薬上許容
しうる塩および／またはその水和物。式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシを
、Ｒは水素、低級アルキルを示す。但し、Ｘが低級アル
キルのとき、Ｒは低級アルキルを示す。