FI88156B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla bicykliska foereningar - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla bicykliska foereningar Download PDF

Info

Publication number
FI88156B
FI88156B FI881816A FI881816A FI88156B FI 88156 B FI88156 B FI 88156B FI 881816 A FI881816 A FI 881816A FI 881816 A FI881816 A FI 881816A FI 88156 B FI88156 B FI 88156B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
nmr
cdcl
dibutyl
formula
Prior art date
Application number
FI881816A
Other languages
English (en)
Other versions
FI881816A (fi
FI881816A0 (fi
FI88156C (fi
Inventor
Yoshio Kawai
Masashi Hashimoto
Teruo Oku
Hiroshi Kayakiri
Kazuyoshi Kuratani
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878710008A external-priority patent/GB8710008D0/en
Priority claimed from GB878719778A external-priority patent/GB8719778D0/en
Priority claimed from GB888800872A external-priority patent/GB8800872D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of FI881816A0 publication Critical patent/FI881816A0/fi
Publication of FI881816A publication Critical patent/FI881816A/fi
Publication of FI88156B publication Critical patent/FI88156B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI88156C publication Critical patent/FI88156C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Γ π 1 I
w I .. Ο
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita bisyklisiä yhdisteitä - Förfarande för framställning av farmaceutiskt värdefulla bicykliska föreningar Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta bisyklistä yhdistettä, jonka kaava on R1-(ch2)n”°
OCX
jossa A on C=0 tai CHOH, R1 on fenyyli, joka on substituoitu syanolla tai karbamoyyli1 -la, 3-metyyli-l,4-naftaieenidionyyli, pyridyyli, kinolyyli, bentsotiatsolyyli tai bentsimidatsolyyli, joka on substituoitu alempi alkyylilla, R^ on vety tai alempi alkyyli, R3 on alempi alkyyli, X on vety, halogeeni, hydroksi tai alempi alkyyli, m on kokonaisluku 1 tai 2 ja n on kokonaisluku 1-4, tai sen suoloja.
Tämän keksinnön mukaisesti voidaan uudet bisykliset yhdisteet (I) valmistaa eri menetelmillä, joita on havainnollistettu seuraavien kaavioiden avulla: 2 Γη*'1 I ’ ^ ' ui!;b
Menetelmä 1 OH
1 ^—^<CH2*m ,R2 R-(CH2'n-Y + V3 (II) -> ^-^α2)α—ο da)
Menetelmä 2 r1- (CH2)n-0 ___^ X ——C R3
II
<Λ
Rl-(CH2)n—0 J^CH, 2
X CH / R
OH
(IC) 3 Γ· >Λ 1 ι: ; w ! .; ο
Menetelmä 3 ^N-(ch2)„-o [*V <CH2,m>/R2 _> - a-^\r3
X
ri^N-(ΟΗ2)η-° V ώτΗ2ν*2 CONHj Ä /X. r3
X
Näissä kaavoissa Y on happotähde ja A, R*, R^ , R3 , X, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kohdeyhdisteen (I) hyvänä pidetyt farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat tavanomaisia toksittomia suoloja. Näihin voivat kuulua suolat hapon kanssa, kuten suola epäorgaanisen hapon kanssa (esim. hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti ja niin edelleen) tai suola orgaanisen karboksyyli-tai sulfonihapon kanssa (esim. formaatti, asetaatti, trif-luoriasetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, p-tolueenisulfonaatti jne.).
Seuraavassa on selvitetty yksityiskohtaisesti hyvänä pidettyjä esimerkkejä tämän keksinnön piiriin kuuluvista ja kuvauksessa käytetyistä eri määritelmistä.
Nimitys "alempi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia, ellei toisin ole mainittu.
Hyvänä pidettyjä esimerkkejä "alemmasta alkyylistä" voivat olla suoraketjuinen tai haarautunut aikaani, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, t-butyyli, pentyyli, neopentyyli, heksyy-li ja vastaavat.
4 f Q 1 i: r w I V.;
Hyvänä pidettyjä esimerkkejä "halogeenista" ovat fluori, kloori, bromi ja jodi.
Hyvänä pidettyjä esimerkkejä "happotähteestä” voivat olla epäorgaanisen hapon (esim. suolahappo, bromivetyhappo, jodi-vetyhappo, rikkihappo jne.) tähde, orgaanisen hapon kuten orgaanisen sulfonihapon (esim. metaanisulfonihappi, bentseeni-sulfonihappo, tolueenisulfonihappo jne.), orgaanisen karba-miinihapon (esim. dimetyylikarbamiinihappo jne.) tähde ja vastaavat.
Seuraavasea on selvitetty yksityiskohtaisesti menetelmiä, joilla valmistetaan tämän keksinnön mukaisia kohdeyhdisteitä (I).
Menetelmä 1 Tässä menetelmässä valmistetaan yhdiste (I*) tai sen suola saattamalla yhdiste (II) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (III) kanssa.
Yhdisteiden (Im) ja (II) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mistä edellä on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) farmaseuttisesti hyväksyttyinä suoloina.
Reaktio voidaan mieluummin suorittaa emäksen läsnäollessa. Sopiva emäs voi olla epäorgaaninen emäs kuten alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidi (esim. natriumhydroksidi, kaliumhydrok-sidi, kalsiumhydroksidi jne.), alkalimetallibikarbonaatti (esim. natriumbikarbonaatti, kaliumbikarbonaatti jne.), alkali-tai maa-alkalimetallikarbonaatti (esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, kalsiumkarbonaatti jne.), alkalimetalli-fosfaatti (esim. natriumdivetyfosfaatti, kaliumdivetyfosfaatti, dinatriumvetyfosfaatti, dikaliumvetyfosfaatti jne.) tai orgaaninen emäs kuten alkalimetallialkoksidi (esim. natrium- κ f n 1 I: f o w i w ^ raetoksidi, kaliumetoksidi jne.), amiini (esim. trietyyliamiini, pyridiini, lutidiini jne.).
Reaktio suoritetaan tavalliseen tapaan. Reaktio suoritetaan esimerkiksi mieluummin jäähdyttäen, ympäristön lämpötilassa tai kuumentaen ja tavanomaisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten asetonissa, metanolissa, etanolissa, propanolissa, N,N-dimetyyliformamidissa tai näiden halutussa seoksessa.
Menetelmä 2 Tämän menetelmän kohteena on yhdisteen (1=) tai sen suolan valmistaminen pelkistämällä yhdiste (Ito) tai sen suola.
Yhdisteiden (I*3) ja (1=) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mistä on annettu esimerkkejä edellä yhdisteen (I) farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina.
Pelkistäminen suoritetaan tavanomaisella menetelmällä kuten pelkistämällä katalyyttisesti; pelkistämällä käyttäen metallin kuten raudan, tinan tai sinkin ja hapon kuten epäorgaanisen : hapon (suolahappo, rikkihappo tai vastaava) ja orgaanisen hapon :·-· (etikkahappo tai vastaava) yhdistelmää; leijeeringin (esim.
V: natriumamalgama, alumiiniamalgama jne.), metallin (esim. sink- ....: ki, tina, rauta jne.) tai sen suolan (esim. sinkkikloridi, .* *. stannokloridi, ferri- tai ferrokloridi jne.), ja veden, alkalini liuoksen tai alkoholin (esim. metanoli, etanoli, propanoli tai butanoli) yhdistelmää; hydratsiniyhdistettä (esim. fenyyli-hydratsini tai hydratsini); titaanikloridin ja suolahapon yhdistelmää; alkalimetalliboorihydridiä kuten natriumboori-hydridiä ja kaliumboorihydridiä; litiumalumiinihydridiä; di-. ,r boraania, boraania; tai pelkistämällä elektrolyyttisesti.
Katalyyttiseen pelkistämiseen tarkoitetuista katalyyteistä ovat r · • · • « m 6 P Q 1 f:: r
W I %J \J
esimerkkejä tavanomaiset katalyytit.
Tässä pelkistysmenetelmässä voidaan kohdeyhdisteenä (1=) olevat optisesti aktiiviset yhdisteet saada käyttämällä pelkistimenä edellä olevan pelkistimen ja optisesti aktiivisten ligandien kuten A-anilino-3-metyyliamino-l-butanolin, 2-amino-l,1-di-fenyyli-3-metyylibutan-l-olin ja vastaavien yhdistelmää.
Tämän pelkistyksen reaktio-olosuhteet, esimerkiksi käytettävä liuotin ja reaktiolämpötila voidaan halutulla tavalla valita käytetyn pelkistysmenetelmän mukaisesti. Yleisesti sanoen on suositeltavaa käyttää liuotinta kuten vettä, alkoholia kuten metanolia, etanolia ja propanolia, dioksaania, asetonitriiliä, tetrahydrofuraania, dimetyyliformamidia, pyridiiniä ja vastaavaa .
Reaktiolämpötilaa ei ole erityisesti rajoitettu. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen, ympäristön lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa.
Menetelmä 3 Tässä menetelmässä valmistetaan yhdiste (I·) hydrolysoimalla yhdiste (I**).
Tässä hydrolyysimenetelmässä voidaan käyttää kaikkia tavanomaisia menetelmiä, joita käytetään ryhmän ”CN" hydrolyysissä ryhmäksi "CONH*".
Hydrolyysi suoritetaan parhaiten emäksen tai hapon läsnäollessa. Sopivat emäkset voivat olla samoja kuin mistä on annettu esimerkkejä edellä olevassa menetelmässä l.
Sopiviin happoihin voivat kuulua orgaaninen happo (esim. muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo jne.) ja epäorgaaninen ρ ο Ί ι: r 7 happo (esim. suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo jne.)
Hydrolyysi suoritetaan mieluummin käyttämällä väkevää rikkihappoa; etikkahappoa ja BFaria; vetyperoksidia ja OH-:ia; kuivaa suolahappoa ja sen jälkeen vettä.
Tämä hydrolyysi suoritetaan tavallisesti orgaanisessa liuotti -messa, vedessä tai niiden sekaliuottimessa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio voidaan suorittaa tavallisesti ympäristön lämpötilassa tai lämmittäen tai kuumentaen lähelle liuottimen kiehumispistettä.
Yhdisteen (I) farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan valmistaa tavanomaisella menetelmällä so. käsittelemällä yhdiste (I) hapolla. Hyvänä pidettyjä esimerkkejä tästä haposta ovat samat kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen yhteydessä.
Lähtöyhdisteet (III) tai niiden suolat ovat uusia, ja ne voi-:: : daan valmistaa esimerkiksi jäljempänä havainnollistettujen -:·*· valmistusesimerkkien mukaisesti tai samanlaisilla menetelmillä.
Kohdeyhdiste (I) käsittää stereoisomeerit kuten molekyylistä .. olevasta asymmetrisestä hiiliatomista johtuvat optiset isomee- ;; rit. Kaikki tällaiset isomeerit sisältyvät tämän keksinnön piiriin.
Tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä, bisyklisellä yhdisteellä (I) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on 5-lipoksigenaasia inhiboiva aktiivisuus (SRS-A-synteesiä inhi-boiva aktiivisuus). Ne ovat hyödyllisiä antiallergeenisina aineina tai tulehdusten vastaisina aineina tai vastaavina ihmisillä ja eläimillä. Tarkemmin sanoen ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa astmaa, psoriasista, hepatiittia, pankreatiittia, 8 Γ' o 1 [.: £ I 'j artriittia, nefriittiä, suoliston tulehdustautia, septistä shokkia, arterioskleroosia, sydänlihaksen infarktia, aivojen verisuonenkouristusta tai vastaavaa.
Kohdeyhdisteen (I) hyödyllisyyden osoittamiseksi seuraavassa on annettu tyypillisten kohdeyhdisteiden farmakologisia koearvoja.
Testi: rotan polymorfoleukosyytissä (PMN) tapahtuvaa SRS-A (Slow Reacting Substance of Anaphylaxis) -synteesiä estävä aktiivisuus käyttämällä kalsiumionoforia (1) Materiaalit ja menetelmät: PMN:n valmistaminen rotasta
Sprague-Dawley -urosrotat, joiden paino oli 250 - 300 g, anestetisoitiin eetterillä ja jokaiseen ruiskutettiin intra-peritoneaalisesti 20 ml 0,1% glykogeenia (Oyster). 20 tunnin kuluttua rotat tapettiin ja PMN otettiin talteen vatsaontelon huuhtelunesteestä huuhtelemalla 10 ml :11a Dulbeccon PBS:ia (komponentit g/l:na : CaCl» 0,1, KH2P0* 0,2, MgCl*.6HzO 0,1, NaCl 8,0, NaaHPO.*. 7H=0 2,16; pH 7,4). Nämä huuhteluliuokset suodatettiin nylonvanu-suodattimen läpi ja sentrifugoitiin 5 min 1000 xg. Pelletti suspendoitiin Dulbeccon PBS-liuokseen ja sentrifugoitiin 5 min 1000 xg. Pelletti suspendoitiin uudelleen Dulbeccon PBS-liuokseen ja solukonsentraatioksi säädettiin 10-7 solua/ml Dulbeccon PBS:lla.
PMN:n stimulaatio Näytteet liuotettiin etanoliin ja dispergoitiin Dulbeccon PBS-liuokseen niin, että konsentraatioksi saatiin l0~lo-l0-eM. Antibiootti A23187; kalsiumionofori (Dehring Diagnostics) (jäljempänä käytetään nimitystä A23187) DMSO:ssa (lOmM) laimennettiin Dulbeccon PBS-liuoksella niin, että konsentraatioksi P o 1 !' a 9 f \j saatiin ImM. Solususpension eriä (lxlO7, solua/inl, 0,98 ml) tasapainoitettiin 30 min 37°C:ssa. Lisättiin näyteliuosta {10 ui) ja inkuboitiin 15 min 37°C:ssa ennen kuin lisättiin 10 ui A23187-liuosta. Lopullinen inkubointitilavuus 1 ml sisälsi siten noin 1 x ΙΟ-7 solua, 10_lo-10_eM näytteitä ja 10 uM A23187:ia. Inkubointia A23187:n kanssa jatkettiin 15 min 370C:ssa. Reaktiot pysäytettiin laittamalla määritysputket jäähauteeseen niiden jäähdyttämiseksi mahdollisimman nopeasti 4°C:een. Koeputkia sentrifugoitiin 1500 xg 5 min 4°C:ssa ja supernatantit dekantoitiin koeputkiin ja pidettiin kylmässä ennen määritystä.
Immunoreaktiivisen LTC4:n (i-LTC4) määrittäminen i-LTC4:n konsentraatio inkuboinneista saaduissa soluttomissa supernatanteissa määritettiin spesifisen radioimmunomenetelmän avulla. Jokaisen näytteen i-LTC4:n (nämä inkuboinnit suoritettiin kaksinkertaisina) keskimääräiset arvot laskettiin ja näytteiden vaikutus leukotrieenien synteesiin esitettiin prosentteina arvosta, jossa näytteitä ei ollut mukana.
• · » ^3156 10 (2) Tulokset Testattu yhdiste (Esimerkki No.) IC50 (H) 5 2,8 x 10-7 6 8,7 x 10"9 7 8,1 x 10“8 8 1,6 x 10"7 11 5,0 x 10-8 12 1,2 x 10-7 13 1,5 x 10“8 14 4,2 x 10~8 15 2,1 x 10-7 16 3,7 x 10"7 17 1,9 x 10~6 19 1,1 x 10~6 20 8,3 x 10~8 21 4,3 x 10'7 22 8,6 x 10~7 23 1,1 x 10~6 ··; 25 6,1 x 10-7 26 2,1 x 10”7 27 3,0 x 10-7 33 1,4 x 10-8 34 2,2 x 10-9 35 6,5 x 10"9 36 1,2 x 10"7 37 2,5 x 10-9 38 3,6 x 10-7 39 6,4 x 10‘7 40 6,5 x 10-9 41 5,6 x 10"9
Vertailuyhdiste 6,8 x 10-6 11 ο η Ί I" / ( O I 0 0
Vertailuyhdiste = 7[2-kinolyylimetoksi)-1,2,3,4-tetrahydro- 1-naftoli (US 4.661.596).
Antiarteroskleroottinen vaikutus (valtimon kovetusta estävä vaikutus)
Menetelmä 40 japanilaista valkoista koiraskania, joiden paino oli noin 2 kg, käytettiin esimerkin 40 mukaisen yhdisteen kokeessa. Koe-eläimet oli jaettu viiteen 8 eläimen ryhmään: yksi toimi kontrolliryhmänä ja neljälle muulle ryhmälle annettiin koeyhdistettä. Koe-eläimet anestetisoitiin huolella niin, että kudoksia ei vaurioitettu. Laskimon ympärille asetettiin polyetyleeninen kaulus (1,5 cm pitkä, 2,15 mm sisähalkaisijaltaan, 3,25 mm ulkohalkaisijaltaan). Kaneja pidettiin 3 viikkoa standardilaboratoriodieetillä ja vettä annettiin tarpeen mukaan. Esimerkin 40 mukaista yhdistettä ja väliainetta (0,5 % w/v metyyliselluloosaa suolaliuoksessa) annettiin lihaksen sisäisesti kerran päivässä siitä päivästä lähtien kun kaulus asetettiin paikoilleen. Kolmannen viikon päätyttyä kanit heparinisoitiin (500, i.v.) . . ja laskimot poistettiin, pestiin suolaliuoksella veren poistamiseksi, kiinnitettiin upottamalla 10 % formaliiniin ja jaettiin kahdeksaan noin 2 mm pitkään segmenttiin. Segmentit ympäröitiin parafiinilla ja leikattiin poikittaisiin osiin, jotka värjättiin orseiinilla. Noin 70 tällaista poikittaista osaa valmistettiin jokaisesta laskimosta ja käytettiin laskimon sisäkerroksen paksuuden määrittä-miseksi.
Preparoituja laskimo-osia tutkittiin mikroskoopissa ja sisäkerroksen paksuuden lisäys arvioitiin seuraavasti: 0 = ei lisäystä; 1 = vähäinen liikakasvu sisäkedonalaisella alueella, jossa keskikerrossuhde on 1/10; 12 r< η ί 1' -· ' w I ti 2 = useita solukerroksia keskikedonalaisel1 a alueella, keskikerrossuhde noin 1/5 tai osasta sisäkedonalaisesta alueesta esiintyy liikakasvua: 3 = vakavaa liikakasvua koko sisäkedonalisella alueella, keskikerrossuhde 1/3.
Tulokset
Kuten seuraavasta taulukosa ilmenee esimerkin 40 mukaisella yhdisteellä on annostuksesta riippuvainen suonten paksune-mista inhiboiva vaikutus. Erityisesti annoksella 10 mg/kg, esimerkin 40 mukainen yhdiste osoittaa huomattavaa inhiboivaa vaikutusta. Sisäkerroksen paksuusiisäysindeksi tällä annostuksella oli 0,60 ± ,21, joka arvo on 42,5 % kontrolliryhmän arvosta (1,41 ± 0,16).
Taulukossa on esitetty esimerkin 40 mukaisen yhdisteen vaikutus verisuonen seinämäpaksuuslisäykseen. Suluissa olevat arvot esittävät prosentteja väliaineen keskiarvoista.
Sisäkerroksen
Annos (ma/ka. i.m.1_paksuuslisäyksen indeksi 0 1,41 ± 0,16 (100) 0,01 1,27 ± 0,17 (90,1) 0,1 0,71 ± 0,16 (50,4)** 1,0 0,93 ± 0,31 (65,9) 10 0,60 ±0,21 (42,5)** ** P<0,01 verrattuna väliainekontrolliin.
Vaikutus kokeelliseen haimatulehdukseen hiirissä
Esimerkin 40 mukaisen yhdisteen vaikutus 5-lipoksigenaasi-inhibiittoreihin tutkittiin tappavassa haimatulehduksessa, f ° 1 !: ·: 13 joka oli aiheutettu syöttämällä hiiriä ehioniini-täydenne-tyllä koliini-vajaalla dieetillä (CDE-dieetti).
Naaraspuolisia ICR-hiiriä, jotka olivat kolmen viikon ikäisiä, käytettiin kokeissa. Ennen kokeita kaikki koe-eläimet syötettiin tavanomaisella laboratoriodieeti11ä. Kahtena päivänä dieetti korvattiin CDE-dieeti11ä ja tämän ajanjakson jälkeen käytettiin taas tavanomaista dieettiä kuusi lisäpäivää .
Esimerkin 40 mukaista yhdistettä annettiin oraalisesti kaksi kertaa päivässä 4 päivää CDE-dieetin aloituksen jälkeen.
Kuten alla olevasta taulukosta ilmenee esimerkin 40 mukainen yhdiste estää CDE-dieetin aiheuttaman haimatulehduksen annostuksesta riippuvalla tavalla. Eloonjäänti-% hiirissä, joille annettiin esimerkin 40 mukaista yhdistettä, oli 35 % ja 85 % annostuksella 32 ja 100 mg/kg, kun taas ainoastaan 15 % käsittelemättömistä hiiristä.
Vaikutus CDE-aiheutettuun haimatulehdukseen
Yhdiste_Annos C mg /ka)_% eloonjääneitä
Kontrolli - 15
Esim. 40 mukainen yhdiste 10 10 32 35 100 85 N = 20
Keksinnön mukaisia farmaseuttisia seoksia voidaan käyttää 14 Λ η ί ρ s ’ ' * · > tavanomaisina farmaseuttisina muotoina kuten jauheina, hieno-jakeisina rakeina, rakeina, tabletteina, lääkerakeina, mikro-kapseleina, kapseleina, lääkepuikkoina, liuoksina, suspnesioi-na, emulsioina, siirappeina ja vastaavina. Haluttaessa tämän seoksen kanssa voidaan antaa laimentimia tai hajotusaineita (esim. sakkaroosi, laktoosi, tärkkelys, kiteinen selluloosa, vähän substituoitu hydroksipropyyliselluloosa, synteettinen aluroiinisilikaatti jne.), sideaineita (esim. selluloosa, metyy-liselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyyli-metyyliselluloosa, polypropyylipyrrolidoni, polyvinyylipyrroli-doni, gelatiini, arabikumi, polyetyleeniglykoli jne.), värjäys-aineita, makeuttimia, voiteluaineita (esim. magnesiumstearaatti jne.), tai vastaavia.
Tämän keksinnön mukaisen seoksen annostus riippuu potilaan iästä, painosta, tilasta jne. Se annetaan yleensä suun kautta kohdeyhdisteen (I) tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan päivittäisen annostusmäärän ollessa 100 mg - 10 g, mieluummin 1 - 5 g samalla tavalla ilmoitettuna, 1-3 kertaa päivässä. Tyypilliset yksikköannokset voivat olla 50 mg, 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 g ja vastaavia, vaikkakin nämä ovat luonnollisesti vain esimerkkejä eikä rajoittavia.
Seuraavat esimerkit on annettu tämän keksinnön havainnollistamiseksi .
Valmistusesimerkki 1
Litiumdi-isopropyyliamidin, joka oli valmistettu n-butyyli-litiumista (4,0 ml, 1,56 M liuos n-heksaanissa) ja di-isopro-pyyliamiinista (0,88 ml) liuokseen juuri tislatussa dimetoksi-etaanissa (20 ml) lisättiin tipottain 3,4-dihydro-5-metoksi-l-(2H)-naftalenonin (881 mg) liuos dimetoksietaanissa (5 ml) -20β0:Β83 typpikaasun alla. Seosta sekoitettiin -20 ^ 0°C.-ssa 30 minuuttia ja sen jälkeen lämmitettiin nopeasti 34c’C:een.
r\ r> a r ?'·;> i!;c 15
Seokseen lisättiin iodibutaania (1,8 ml) yhtenä eränä. Saatua seosta refluksoitiin 50 minuuttia, annettiin jäähtyä ympäristön lämpötilaan ja kaadettiin vesipitoiseen kyllästettyyn natrium-bikarbonaattiliuokseen (50 ml). Erotettu öljy uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin laimealla vesipitoisella suolahapolla, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Liuotin kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fisesti silikageelillä (eluointi kloroformi/n-heksaanilla 1/10-1/6), jolloin saatiin 2,2-dibutyyli-3,4-dihydro-5-metoksi--l(2H)-naftalenoni (255 mg) vaalen keltaisena siirappina.
IR (CHCls) 2960, 2940, 1678, 1598, 1584, 1470, 1259 cm"1 NMR (CDCla, 5) 0,88 (6H, t, J=6Hz), 1,10-1,38 (8H, m), 1,40-1,75 (4H, m), 2,02 (2H, t, J=6Hz), 2,47 (2H, t, J=6Hz), 3,88 (3H, s). 7,00 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, t, J=8Hz), 7,66 (1H, d, J=8Hz)
Valmistusesimerkki 2 2,2-dibutyyli-3,4-dihydro-5-metoksi-l(2H)-naftalenonin (2,321 g) ja alumiinibromidin (7,0 g) seosta kuivassa bentseenissä (40 ml) refluksoitiin 40 minuuttia ja annettiin jäähtyä jäävesi-hauteessa. Jäähdytetty seos kaadettiin sekoittaen IN vesipitoisen suolahapon (150 ml) ja dietyylieetterin (100 ml) seokseen. Orgaanin kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 2,2-dibutyyli- 3,4-dihydro-5-hydroksi-1(2H)-naftalenoni (2,643 g) puhdista-mattomana siirappina.
IR (CHC1») : 3315, 2965, 2940, 1677, 1605, 1588 cm'1 NMR (CDCl®, ö) : 0,89 (6H, t, J=6Hz), 1,10-1,38 (8H, m), 1,42-1,76 (4H, m), 2,06 (2H, t, J=6Hz), 2,87 (2H, t, J=6Hz), 5,10 (1H, s), 6,97 (1H, d, J=8Hz), 7,19 (1H, t, J=8Hz), 7,67 (1H, d, J=8Hz) 16
Valmistusesimerkki 3 f 0 1 i: r
·-' I o O
2.2- dibutyyli-3,4-dihydro-5-hydroksi-(2H)-naftalenonin (9,59 g) liuokseen kuivassa dietyylieetterissä (100 ml) lisättiin hitaasti litiumalumiinihydridiä (1,33 g) 0eC:ssa typpikaasun alla. Suspensiota sekoitettiin 3 tuntia 0**C:ssa ja kaadettiin jäihin. Seos tehtiin happameksi vesipitoisella IN suolahapolla ja erotettu öljy uutettiin dietyylieetterillä. Uute pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella. Liuotin kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (eluointi CHaCla:11a ja sen jälkeen 2% CH3OH:lla CHaCla:ssa), jolloin saatiin 2,2-dibutyyli-5-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftoli (9,05 g) kiteinä.
sp. 82-83eC
IR (Nujoli) : 3400, 3100, 2930, 2850, 1585 cm'1 NMR (CDCla, 5) : 0,88 (3H, t. J=6Hz), 0,95 (3H, t, J=6Hz), 1,85-1,05 (15H, m), 2,48 (1H, m), 2,68 (1H, m), 4,33 (1H, br s), 4,93 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=8Hz), 6,97 (1H, d, J=8Hz), 7,10 (1H, t, J=8Hz)
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 1.
Valmistusesimerkki 4 2.2- Dipropyyli-3,4-dihydro-5-metoksi-l(2H)-naftalenoni (öljy) IR (CHCla): 2950, 2930, 2870, 1675, 1595, 1580, 1465, 1260 cm-1 NMR (CDCla, 6) : 0,90 <6H, t, J=7Hz), 1,15-1,75 (8H, m), 2,03 (2H, t, J=7Hz), 2,89 (2H, t, J=7Hz), 3,89 (3H, S), 7,02 (1H, d, J=8Hz), 7,29 (1H, t, J=8Hz), 7,68 (1H, d, J=8Hz)
Valmistusesimerkki 5 17 ' <!U, 2.2- Dipentyyli-3,4-dihydro-5-metoksi-1(2H)-naf talenoni (öljy) IR (CHClc): 2950, 2930, 2860, 1675, 1595, 1585, 1465, 1255 cm'1 NMR (CDClc, 6) : 0,87 (6H, t, J=7Hz), 1,10-1,75 (16H, m), 2,00 (2H, t, J=6Hz), 2,86 (2H, t, J=6Hz), 3,87 (3H, s), 6,99 (1H, d, J=8Hz), 7,26 (1H, t, J =8Hz) , 7,65 (1H, d, J = 8Hz)
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin valmis- tusesimerkissä 2.
Valmistusesimerkki 6 2.2- Dipropyyli-3,4-dihydro-5-hydroksi-l(2H)naftalenoni
sp. : 98-101-C
IR (Nujoli) : 3280, 1665, 1600, 158S, 1580 cm"1 NMR (CDCI3, 5) : 0,88 (6H, t, J=7Hz), 1,10-1,75 (8H, m), 2,05 (2H, t, J=7Hz), 2,90 (2H, t, J=7Hz), 5,98 (1H, br s), 7,02 (1H, d, J=8Hz), 7,17 (1H, t, J=8Hz), 7,64 (1H, d, J=8Hz) ' ** Valmistusesimerkki 7 2.2- Dipentyyli-3,4-dihydro-5-hydroksi-l(2H)-naftalenoni (öljy) IR (CHClo) : 3320, 2950, 2930, 2850, 1675, 1600, 1585, 1460, 1275 cm”1 NMR (CDCI3, 5) 0,85 (6H, t, J=7Hz), 1,10-1,75 (16H, m), 2,05 (2H, t, J=6Hz), 2,89 (2H, t, J=6Hz), 7,00 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, t, J=8Hz), 7,64 (1H, d, J=8Hz)
Valmistusesimerkki 8 18 Γ 'Mr : 4-Hydroksi-l-indanonin (594 mg) ja trietyyliamiinin (0,7 ml) liuokseen kuivassa dikloorimetaanissa (10 ml) lisättiin tert-butyylidimetyylisilyylikloridia (724 mg) useana eränä 0eC:ssa. Seosta sekoitettiin yön yli ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen se kaadettiin veden (30 ml) ja dikloorimetaanin (20 ml) seokseen. Erotettu orgaaninen kerros pestiin peräkkäin IN suolahapolla, kyllästetyllä suolaliuoksella, ja vesipitoisella kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromato-grafisesti silikageelillä eluoimalla dikloorimetaanilla, jolloin saatiin 4-(tert-butyylidimetyyli-silyyli)oksi-l-indanoni (1,002 g) öljynä.
IR (CHCla) .- 2950, 2930, 2860, 170S, 1695 cm*1 NMR (CDClc, 6): 0,26 (6H, S), 1,04 (9H, s), 2,67 (2H, m), 3,03 (2H. m), 7,00 (1H, d, J=8Hz), 7,37 (1H, t, J=8Hz), 7,48 (1H, d, J=8Hz)
Valmistusesimerkki 9
4-(tert-butyylidimetyylisilyyli)oksi-l-indanonin (524 mg), 1-iodibutaanin (0,91 ml) ja kalium tert-butoksidin (896 mg) seosta kuivassa bentseenissä (15 ml) refluksoitiin 2 tuntia typen alla. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä ja kaadettiin veteen. Erotettu öljy uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä (eluointi 10% n-heksaanilla dikloorimetaanissa ja sen jälkeen dikloorimetaanilla), jolloin saatiin 2,2-dibutyyli-4-hydroksi-1-indanoni (150 mg) kiteinä, sp. : 114-115eC
IR (CHC1») : 3300, 2950, 2930, 2855, 1695, 1595 cm~l NMR (CDClo, 5) 0,84 (6H, t, J=7Hz), 0,95-1,35 (8H, m), 1,50-1,75 (4H, m), 2,93 (2H, s), 5,70 (1H, 19 m.*36 br s), 7,07 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, t, J=8Hz), 7,36 UH, d, J=8Hz)
Valmistusesimerkki 10
Litiumdi-isopropyyliamidia, joka oli valmistettu n-butyyli-litiumista (4,0 ml, 1,56 M liuos n-heksaanissa) ja di-isopro-pyyliamiinista (0,88 ml), liuokseen juuri tislatussa dimetoksi-etaanissa (20 ml) lisättiin tipottain 3,4-dihydro-5-metoksi-1(2H)-naftalenonin (881 mg) liuos dimetoksietaanissa (5 ml) -20^0:ssa N=-kaasun alla. Seosta sekoitettiin -20 'V 0eC:ssa puoli tuntia tunti ja sen jälkeen lämmitettiin nopeasti 34eC.-een. Seokseen lisättiin iodibutaania (1,8 ml) yhtenä eränä. Seosta refluksoitiin 50 minuuttia, annettiin jäähtyä ympäristön lämpötilaan ja kaadettiin natriumbikarbonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen (50 ml). Eronnut öljy uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin laimealla vesipitoisella suolahapolla, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Liuotin kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä.
Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (eluointi kloroformi/n-heksaanilla, 1/10 - 1/6), jolloin saatiin 2-butyyli-3,4-dihydro-5-metoksi-l(2H)-naftalenoni (309 mg) vaaleankeltaisena öljynä.
NMR (CDC1;,, 6) 0,92 (3H, t, J=6Hz) , 1,20-1,55 (5H, m), 1,72-2,00 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,75 (1H, ddd, J=18, 10, 6Hz), 3,05 (1H, d,t, J=18, 6Hz), 3,88 (3H, s), 7,00 (1H, d, J=8Hz), 7.28 (1H, t, J=8Hz), 7,64 (1H, d, J=8Hz)
Valmistusesimerkki 11 2-Butyyli-3,4-dihydro-7-metoksi-l(2H)-naftalenoni (öljy) valmistettiin samalla tavoin kuin valmistusesimerkissä 10.
20 P o i e: c
- 'j f o G
NMR (CDCla, ö) : 0,92 (3H, t, J=7Hz), 1,25-1,60 (5H, m), 1,75-2,05 <2H, m), 2,22 (1H, m), 2,43 (1H. m), 2,88-2,96 (2H, m), 3,84 (3H, s), 7,04 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7,15 (1H, d, J=9Hz), 7,51 (1H, d, J=3Hz)
Valmistusesimerkki 12 2,2-Dibutyyli-3,4-dihydro-7-metoksi-l(2H)-naftalenoni (öljy) valmistettiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä l.
IR (CHC1») : 2960, 2940, 1675, 1609, 1499 cm"1 NMR (CDCla, ö) : 0,88 (6H, t, J=7Hz), 1,08-1,80 {12H, m), 2,01 (2H, t, J=6Hz), 2,89 (2H, t, J=6Hz), 3,83 (3H, s), 7,03 {1H, dd, J=3, 9Hz), 7,07 (1H, d. J=9Hz), 7,53 (1H, d, J=3Hz)
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 2.
Valmistusesimerkki 13 2-Butyyli-3,4-dihydro-5-hydroksi-l(2H)-naftalenoni (öljy)· IR (CHCla) : 3350, 2920, 1660, 1603, 1495 cm*1 NMR (CDCle, 5) : 0,92 (3H, t, J=6Hz), 1,15-1,70 (SH, m), 1,80-2,05 (2H, m), 2,38 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,78 (1H, dq, J-18, SHz), 3,03 (1H, d> t, J=18, 5Hz), 5,14 (1H, br s), 6,97 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, t, J=8Hz), 7,65 (1H, d, J=8Hz)
Valmistusesimerkki 14 2-Butyyli-3,4-dihydro-7-hydroksi-l(2H)-naftalenoni (öljy) NMR (CDCla, 6) : 0,93 (3H, t, J=6Hz), 1,20-2,10 (7H, m), 2,23 (1H, m), 2,47 {1H. m), 2,92 (2H, t, J=6Hz), 6,25 (1H, br s), 7,03 (1H, dd, J=2, 10Hz), 7,15 (1H, d, J=10Hz), 7,63 (1H, d, J=2Hz) 21 n oi f /·
f O I
Valmistusesimerkki 15 2.2- Dibutyyli-3,4-dihydro-7-hydroksi-l(2H)-naftai enoni (öljy) IR (CHC13) : 3320, 2930, 1668, 1599, 1581 cm-1 NMR (CDCI3, 6) : 0,88 (6H, t, J=7Hz), 1,05-1,35 (8H, m), 1,40-1,80 (4H, m), 2,02 (2H, t, J=6Hz), 2,88 (2H, t, J=6Hz), 5,60 (1H, br s), 7,00 (1H, d, J=8Hz), 7,11 (1H, d, J=8Hz), 7,60 (1H, s)
Esimerkki 1 2.2- dibutyyli-3,4-dihydro-5-hydroksi-l(2H)-naftalenonin (2,643 g), 2-kloorimetyylikinoliinin (1,7 g) ja kaliumkarbonaatin (1,67 g) seosta Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (16 ml) sekoitettiin 80°C:ssa 4 tuntia. Jäähtynyt seos kaadettiin veteen. Eronnut öljy uutettiin etyyliasetaatille. Etyyliase-taattikerros pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Raakatuote kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina 25% etyyliasetaattia n-heksaanissa, jolloin saatiin 2.2- dibutyyli-3,4-dihydro-5-(2-kinolyylimetoksi)-l(2H)-nafta-lenoni (3,09 g) vaalean keltaisena siirappina.
22 p o 1 r a
o I jD
IR (CHCI3) : 2960, 2940, 1679, 1600, 1582, 1468 cm'1 NMR (CDCla, 5) 0,89 (6H, t, J=6Hz), 1,10-1,40 (8H, m), 1,47-1,75 (4H, m), 2,06 (2H, t, J=6Hz) .
3,03 (2H, t, J=6Hz) , 5,42 (2H, s), 7.09 (1H, d, J=8Hz), 7,24 (1H, t, J=8Hz), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,67-7,80 (3H, m), 7,85 (1H, d, J=8Hz) , 8.09 (1H, d, J=8Hz), 8,23 <1H, d, J=8Hz)
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1.
Esimerkki 2 2.2- Dipropyyli-3,4-dihydro-5-(2-kinolyylimetoksi)-1(2H)-naftalenoni (öljy) IR (CHClc) : 2950, 2930, 2860, 1675, 1595, 1580, 1465, 1260 cm'1 NMR (CDClo, 5): 0,89 (6H, t, J=7Hz), 1,10-1,75 (8H, m), 2,07 (2H, t, J=6Hz), 3,03 (2H, t, J=6Hz), 5,42 (2H, s), 7,09 (1H, d, J=8Hz), 7,23 (1H, t, J=8Hz), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,65-7,80 (3H, m), 7,86 (1H, d, J=8Hz), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 8,23 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 3 2.2- Dipentyyli-3,4-dihydro-5-(2-kinolyylimetoksi)-1(2H)-naftalenoni (öljy) ρ η 1 r. ' { O I ου 23 IR (CHCI3) : 2950, 2930, 2850, 1675, 1595, 1580, 1465, 1260 cm"1 NMR (CDCI3, δ) : 0,89 (6H, t, J=7Hz), 1,10-1,75 (16H, m), 2,09 <2H, t, J=6Hz), 3,06 (2H, t, J=6Hz), 5,24 (2H, s), 7,11 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, t, J=8Hz), 7,60 (1H, t, J=8Hz), 7,65-7,85 (3H, m), 7,88 {1H, d, J=8Hz) , 8,11 (1H, d, J = 8Hz), 8,26 (1H, d, J =8Hz)
Esimerkki 4 2.2- Dibutyyli-4-(2-kinolyylimetoksi)-1-indanoni (öljy) IR (CHClo): 2950, 2930, 2860, 1700, 1595, 1485, 1265 cm-1 NMR (CDCI3, 5) 0,85 (6H, t, J=7Hz), 1,10-1,40 (8H, m), 1,50-1,80 (4H, m), 3,04 (2H. s), 5,48 (2H, s), 7,13 (1H, d, J=8Hz), 7,30-7,40 (2H, m), 7,58 (1H, t, J=8Hz), 7,72 (1H, d, J = 8Hz), 7,78 (1H, t, J = 8Hz), 7,87 (1H, d, J=8Hz), 8,11 (1H, d, J=8Hz), 8,25 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 5 2.2- Dibutyyli-4-(2-kinolyylimetoksi)-1-indanoni-hydrokloridi valmistettiin käsittelemällä 2,2-dibutyyli-4-(2-kinolyylimetoksi ) -1-indanoni kloorivedyllä etyylieetterissä.
:.: sp. : 162- 165**C
IR (Nujoli) : 2400, 1720, 1605, 1485, 1415 era'1 NMR (CDClo, 5) : 0,86 (6H, t, J=7Hz), 1,00-1,40 (8H, m), 1,50-1,75 (4H, m), 3,03 (2H, s), 6,09 (2H, s), 7,25-7,50 (3H, m), 7,39 (1H, t, J=8Hz) , 8,05-8,25 (3H, m), 8,88 (1H, d, J = 8Hz>, 9,00 (1H, d, J=8Hz) π π ί r / 11 I - j Ο 24
Esimerkki 6 2.2- Dibutyyli-3,4-dihydro-5-(2-kinolyylimetoksi)-1(2Η)-naftale-nonin (500 mg) liuokseen metanolissa (20 ml) lisättiin natrium-boorihydridiä (68 mg) sekoittaen jäähauteessa. Seosta sekoitettiin puoli tuntia jäähauteessa ja sen jälkeen siihen lisättiin natriumboorihydridiä (136 mg) samassa lämpötilassa. Liuosta sekoitettiin 1,5 tuntia ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin natriumboorihydridiä (68 mg). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa puoli tuntia ja sen jälkeen kaadettiin veteen sekoittaen jäähauteessa. Eronnut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä (50 ml), kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 2,2-di-butyyli-5-(2-kinolyylimetoksi)-1,2,3,A-tetrahydro-1-naf toii (388 mg).
sp. 122-123-C
IR (CHClc) : 3300, 2949, 2930, 1600, 1584, 1465 cm*1 NMR (CDCle. δ) : 0,88 (3H, t, J=6Hz), 0,95 (3H, t, J=6Hz) , 1,08-1,84 (15H, m), 2,63 (1H, m), 2,92 (1H, m), 4,35 (1H, d, J=6Hz), 5,38 (2H, s), 6,85 (1H, d, J=8Hz), 7,02 (1H, d, J=8Hz), 7,26 (1H, t, J=8Hz), 7,55 (1H, t, J=8Hz), 7,71-7,79 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, d, J=8Hz), 8,21 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 7 2.2- Dibutyyli-5-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftolin (232 mg), 2-kloorimetyylipyridiinin (118 mg) ja kaliumkarbonaatin (128 mg) seosta N,N-dimetyyliformamidissa (2 ml) sekoitettiin 70°C:ssa 5 tuntia. Jäähtyneeseen seokseen lisättiin vettä (5 ml) jäähauteessa. Supernatantti heitettiin pois. Jäljelle jäänyt kumimainen aines liuotettiin etyyliasetaattiin (IS ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin ruskea siirappi {358 mg). Jäljelle jäänyt siirappi tehtiin jauhemaiseksi jäähauteessa ja kiteytettiin uudelleen p ο Ί r -
25 ' ° ' - G
η-heksaanista, jolloin saatiin 2,2-dibutyyli-s_(2-pyridyyli-metoksi)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoli (190 mg) hieman ruskehtavana jauheena.
sp. : 106-107ctC
IR (CHClo) 3320, 2935, 1585 cm*1 NMR (CDClo, δ) : 0,88 (3H, t, J=7Hz), 0.95 (3H, t.
J=7Hz), 1,06-1,90 (15H, m), 2,58 (1H, m), 2,88 (1H, m), 4,34 (1H, d, J=5Hz), 5,52 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=8Hz), 7,01 (1H, d, J = 8Hz), 7,18 (1H, t, J =8Hz) , 7,25 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 7Hz) , 7,75 (1H, t, J = 7Hz), 8,59 (1H, d, J=5Hz)
Esimerkki 8 2,2-Dibutyyli-5-(2-syanobentsyylioksi)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftolin (500 mg) liuokseen etanolin (3,5 ml) ja 6N natrium-hydroksidin vesiliuoksen (0,275 ml) seoksessa lisättiin vesipitoista 30% vetyperoksidia (2,62 ml) yhtenä eränä ympäristön lämpötilassa. Seosta sekoitettiin 5 tuntia 50eC:ssa ja annettiin seistä yön yli ympäristön lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (AO ml). Eronnut orgaaninen kerros pestiin vesipitoisella suolahapolla, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Tämäm jälkeen kuivattiin ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös kiteytettiin vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin 2,2-dibutyyli-S-(2-• : karbamoyyli-bentsyylioksi)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoli (425 mg) .
sp. 73-75eC
IR (CHC1;,) : 3480, 3400, 2910, 1665, 1580 cm"1 NMR (CDCla, 5) : 0,86 (3H, t, J=7Hz), 0,93 (3H, t, J=7Hz), 1,03-1,80 (15H, m), 2,A7 (1H, m), 2,76 (1H, m), 4,33 (1H, s), 5,27 (2H, s), 5,77 (1H, br s), 6,38 (1H, br s), 6,90 (1H, d, J=8Hz), 7,03 (1H, d, J=8Hz), 7,20 (1H, t, J=8Hz), 7,41 (1H, t, J=8Hz), 26 *3156 7,51 (1H, t, J=8Hz), 7,62 (1H, d, J=8Hz), 7,68 (1H, d, J=8Hz)
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 7.
Esimerkki 9 2.2- Dibutyyli-5-(4-syanobentsyylioksi)-1,2,3,4-tetrahydro- 1-naftoli (öljy) IR (Nujoli) : 3450, 2310, 1590, 1260 cm"1 NMR (CDClc, 5) : 0,88 (3H. t, J=8,lHz), 0,97 (3H, t, J=8,1Hz), 1,20-1,82 (15H, m), 2,45-2,40 (2H, m), 4,35 (1H, s), 5,14 (2H, s), 6,77 (1H, d, J=8,5Hz), 7,04 (1H, d, J=8,5Hz), 7,18 (1H, d, J=8,5Hz), 7,58 (2H, d, J=8,5Hz), 7,69 (2H, d, J=8,5Hz)
Esimerkki 10 2.2- Dibutyyli-5-(2-syanobentsyylioksi)-1,2,3,4-tetrahydro- 1-naftoli
sp. 112-113°C
IR (CHClc) : 3580, 2920, 2210, 1581 cm'1 NMR (CDCle, 6) : 0,87 (3H, t, J=7Hz), 0,94 (3H, t, J-7HZ), 1,10-1,82 (15H, m), 2,55 (1H, »"> , 2,85 (1H, m), 4,35 (1H, s), 5,27 (2H, s), 6,85 (1H, d. J=8Hz), 7,05 (1H, d, J=8Hz), 7,21 (1H, t, J=8Hz), 7,44 (1H, t, J=8Hz), 7,73-7,61 (3H, m)
Esimerkki li 2.2- Dibutyyij._5- { 2-bentsotiatsolyylimetoksi )-1,2,3,4- tetrahydro-l-naftoli
sp. 124-125eC
27 ms6 IR (CHCla) : 3350, 2940, 1583 cm-1 NMR (CDCls, 5) : 0,88 (3H, t, J=7Hz), 0,95 (3H, t, J=7Hz), 1,08-1,86 (15H, m) , 2,60 (1H, m), 2,90 (1H, m), 4,35 (1H, s), 5,48 (2H, s), 6,86 (1H, d, J=8Hz), 7,06 (1H, d, J=8Hz), 7,20 (1H, t, J=8Hz), 7,41 (1H, t, J=8Hz), 7,51 (1H, t, J=8Hz), 7,91 (1H, d, J=8Hz), 8,03 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 12 2.2- Dibutyyli-5-(4-pyridyylimetoksi)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoli
sp. 139-140eC
IR (Nujoli) : 3170, 1605, 1585, 1560 cm"1 NMR (CDCla, 6).0,88 (3H, t, J=7Hz), 0,94 (3H, t, J=7Hz), 1,85-1,05 (15H, m), 2,57 (1H, m), 2,85 (1H, m), 4,35 (1H, s), 5,10 (2H, s), 6,75 (1H, d, J=8Hz), 7,03 (1H, d, J=8Hz), 7,19 (1H, t, J*8Hz), 7,40 (2H, d, J=6Hz), 8,61 (2H. d, J=6Hz)
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 6.
Esimerkki 13 2.2- Dipropyyli-5-(2-kinolyylimetoksi)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoli
sp. 137-138°C
IR (Nujoli) : 3200, 1600, 1585, 1375, 1265 cm"1 NMR (CDCle, 6): 0,88 (3H, t, J=7Hz), 0,96 (3H, t, J = 7Hz) , 1,10-1,85 (UH, m), 2,63 (1H, m), 2,91 (1H, m), 4,35 (1H, d, J=6Hz), 5,38 (2H, s), 6,86 (1H, d, J=8Hz), 7,01 (1H, d, J=8Hz),7,18 (1H, t. J=8Hz), 7,55 (1H, t, J = 8Hz) , 7,71 (1H, d, J = 8Hz) , 7,75 (1H, t, J=8Hz), 7,85 (1H, d, J=8Hz), 8,09 (1H, d. J=8Hz), 28 ί· ? 1 I: ; ^ I >j ο 8,21 (1Η, d, J =8Ηζ)
Esimerkki 14 2.2- Dipentyyli-5-(2-kinolyylimetoksi)-1,2,3,4-tetrahydro-l- naftoli
sp. : 98-98,5eC
IR (Nujoli) 3200, 1600, 1585, 1570, 1505 cm"1 NMR (CDC1=,, 6) 0,86 (3H, t, J=7Hz), 0,92 (3H, t, J=7Hz), 1,05-1,85 (19H, m), 2,62 (1H, m), 2,90 (1H, m), 4,34 (1H, d, J=5Hz), 5,39 (2H, s), 6,84 (1H, d, J=8Hz), 7,01 (1H, d, J=8Hz), 7,16 (1H, t, J=8Hz), 7,55 (1H, t, J=8Hz), 7,80-7,65 (2H, m), 7,85 {1H, d, J=8Hz), 8,09 (1H, d, J=8Hz), 8,22 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 15 2.2- Dibutyyli-4-(2-kinolyylimetoksi)-1-indanoli
sp. : 82-83~C
IR (Nujoli) : 3350, 1595, 1480, 1275 cm'1 NMR (CDClc, 6) : 0,91 (6H. t, J=7Hz), 1,10-1,80 (13H, m), 2,71 (1H, d, J=l7Hz), 2,90 (1H, d, J=17Hz), 4,81 (1H, d. J=7Hz), 5,40 (2H, s), 6,81 (1H, d. J=8Hz), 7,00 (1H, d, J=8Hz), 7,15 (1H, t, J=8Hz), 7,55 (1H, t, J=8Hz), 7,67 (1H, d, J=8Hz), 7,75 (1H, t, J=8Hz), 7,84 (1H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, d, J=8Hz), 8,20 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 16 2.2- Dibutyyli-5-(4-karbamoyylibentsyylioksi)-1,2,3,4-tetra- hydro-l-naftoll valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 8.
sp. : 164-165eC
29 p Q ^ !! £ IR (Nujoli) : 3425, 1685, 1590, 1265 cm"1 NMR (CDCle, Ö) : 0,88 (3H, t, J=7,2Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,19-1,45 (15H, m), 1,50-1,81 (2H, m). 2,46-2,90 (2H, m), 4,35 (1H, s), 5,14 (2H, s), 6,11 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=8,3Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,3Hz) , 7,16 (1H, d, J=8,3Hz), 7,53 (2H, d, J=8,2Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,2Hz)
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1.
Esimerkki 17
2-Butyyli-3,4-dihydro-5-(2-kinolyylimetoksi)-1(2H)-naftalenoni sp. : 97-98eC
IR (CHCla) : 2950, 1678, 1598, 1580 cm-1 NMR (CDCle, 6) : 0,93 (3H, t, J=7Hz), 1,20-1,60 (5H, m), 1,80-2,03 (2H, m), 2,30 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,93 (1H, dq, J=18, 5Hz), 3,23 (1H, dt, J*18, 5Hz), 5,42 (2H, s), 7,09 (1H, d, J=8Hz), 7,23 (1H, t, J=8Hz), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,63-7,83 (3H, m), 7,85 (1H, d, J=8Hz), 8,09 (1H, d, J=8Hz), 8,22 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 18 2-Butyyli-3,4-dihydro-7-(2-kinolyylimetoksi)-1<2H)-naftalenoni (öljy) IR (CHCle) : 2950, 2925, 1676, 1604, 1495 cm'1 NMR (CDCle, 6) : 0,93 (3H, t, J=6Hz), 1,20-1,60 (5H, m), 1,75-2,05 (2H, m), 2,22 (1H, m), 2,43 (1H, m), 2,80-3,05 (2H, m), 5,40 (2H, s), 7,16 (2H, s), 7,54 (1H, t, J=8Hz), 7,62-7,88 (4H, m), 8,09 (1H, d, J=8Hz), 8,19 (1H, d, J=8Hz) 30 P O 1 Π ίΓ ' ' 'J I vj
Esimerkki 19 2,2-Dibutyyli-3,4-dihydro-7-(2-kinolyylimetoksi)-1(2H)-naftalenoni
sp. : 88-89°C
IR (CHC1») : 2950, 2925, 1676, 1603, 1495 cm"1 NMR (CDC1», 5) : 0,88 (6H, t, J=8Hz), 1,10-1,80 (12H.ni), 2,01 (2H, t, J=6Hz), 2,90 (2H, t, J=6Hz), 5,40 (2H, s), 7,15 (2H, s), 7,50-7,89 (5H, m) , 8,10 (1H, d,J=8Hz), 8,21 <1H, dd, J=2, 8Hz)
Seuraava yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 6.
Esimerkki 20
2-Butyyli-5-(2-kinolyylimetoksi)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoli sp. : 130-133°C
IR (CHClc) : 3350, 2925, 1599, 1581 cm*1 NMR (CDCle, 6) : 0,88-1,02 (3H, m), 1,20-2,20 (10H, m), 2,53-3,18 (2H, m), 4,45 (0,5H, t, J=6Hz), 4,66 (0,5H, d, J=5Hz), 5,38 (2H, s), 6,80-7,24 (3H, m), 7,55 <1H, t, J=8Hz), 7,69 (1H, d, J=8Hz>, 7,75 (1H, t, J=8Hz), 7,84 (1H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, d, J = 8Hz) , 8,20 (1H, d, J = 8Hz)
Esimerkki 21 2-Butyyli-3,4-dihydro-7-(2-kinolyylimetoksi)-1(2H)-naftalenonin (718 mg) sekoitettuun liuokseen metanolissa (7 ml) lisättiin jäähauteessa tipottain natriumboorihydridin (114 mg) liuos metanolissa (7 ml). Seosta sekoitettiin puoli tuntia samassa lämpötilassa ja sen jälkeen laimennettiin kloroformilla (80 ml). Liuos pestiin vedellä (80 ml). Vesikerros uutettiin kolme kertaa kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin *5156 31
vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljymäinen jäännös. Jäännös liuotettiin eetteriin (200 ml) ja tähän lisättiin tipottain 2N kloorivetyä etyyliasetaatissa (1 ml) jäähauteessa. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 2-butyyli-7-(2-kinolyylimetoksi) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahydro-l-naf toli-hydrokloridi (700 mg), sp. 128-131°C
IR (Nujoli) : 3220, 1607, 1598, 1501 cm'1 NMR (CDoOD, 6) : 0,80-1,05 (3H, m), 1,10-2,17 (9H, m), 2,60-2,84 (2H, m), 4,30 (0,5H, d, J=7Hz), 4,58 (0,5H, S), 5,70 (2H, s), 6,94-7,17 (2H, m), 7,25 (1H, d, J=2Hz), 7,99 (1H, t, J=8Hz), 8,18 (1H, d, J=8Hz), 8,20 (1H, t, J=8Hz), 8,32-8,43 (2H, m), 9,16 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 22 2,2-Dibutyyli-7-(2-kinolyylimetoksi)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoli-hydrokloridi valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 21.
sp.: 172-174<=>C
IR (Nujoli) : 3340, 1501, 1499 cm"1 NMR (CDcOD, 6) : 0,83-1,02 (6H, m), 1,10-1,87 (14H, m), 2,62-2,75 (2H, m), 4,27 (1H, s), 5,69 (2H, s), 6,98- 7,18 (3H, m), 7,98 (1H, t, J=8Hz), 8,17 (1H, d, J*8Hz), 8,19 (1H, t, J=8Hz), 8,34 (1H, d, J=8Hz), 8,38 (1H, d, J=8Hz). 9,15 (1H, d, J =8Hz)
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 5.
Esimerkki 23 2-Butyyli-3,4-dihydro-7-(2-kinolyylimetoksi)-1(2H)-naftalenoni- 32 fioi r r-V I o hydrokloridi
sp. : 152-1S3°C
IR (Nujoli) : 3440, 1675, 1602 cm-1 NMR (CDCla, ö) : 0,93 (3H, t, J=6Hz), 1,20-1.60 (7H, m), 2,27 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,93-3,03 (2H, m), 5,75 (2H, s), 7,30-7,47 (2H, m), 7,67 (1H, d, J =2Hz), 7,99 (1H, t, J=8Hz) , 8,19 (1H, d, J=8Hz), 8,21 (1H, t, J =8Hz) , 8,35 <1H, d, J=8Hz), 8,39 (1H, d, J = 8Hz) , 9,18 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 24 2.2- Dibutyyli-3,4-dihydro-7-(2-kinolyylimetoksi}-1(2H)-naf ta- lenoni-hydrokloridi
sp. 170-173eC
IR (Nujoli) : 1665, 1601, 1497 cm'1 NMR (CD3OD, 5) : 0,89 (6H, t, J=7Hz), 1,10-1,80 (12H, m), 2,05 (2H, t, J=6Hz). 2,97 (2H, t, J=6Hz), 5,76 (2H, s), 7,33 (1H, d, J=8Hz), 7,39 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7,68 (1H, d, J=2Hz), 8,00 (1H, t, J=8Hz), 8,10-8,43 (4H, m), 9,19 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 25 2.2- Dibutyyli-3,4-dihydro-5-(2-kinolyylimetoksi)-1(2H)- naftalenoni-hydrokloridi
sp. : 118-119°C
NMR (CDCI3, 6) : 0,89 (6H, t, J=6Hz), 1,10-1,80 (12H, m). 2,08 (2H, t, J=6Hz), 3,02 (2H, t, J=6Hz), 5,99 (2H, s), 7,18-7,38 (2H, m), 7,75 (1H, d, J=8Hz), 7,89 (1H, t, J=8Hz), 8,03-8,20 (3H, m), 8,82 (1H, d, J=8Hz), 8,94 (1H, d, J=8Hz) 33 o oir:'' 'j 1 v> o
Valmistusesimerkki 16 2.2- Dibutyyli-3,4-dihydro-5-hydroksi-8-metyyli-l(2H)-nafta-lenoni valmistettiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 2.
sp. : 77,5-78,0°C
IR (CHCla) : 3600, 3330, 2960, 2950, 2870, 1675, 1585, 1275 cm"1 NMR (CDC1;,, 5) 0,88 (6H, t, J=6Hz) , 1,00-1,40 (8H, m), 1,50-1,65 (AH, m), 2,01 (2H, t, J=7Hz), 2,51 (3H, s), 2,81 (2H, t, J=7Hz), 5,18 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=8Hz), 6,98 (1H, d, J=8Hz)
Valmistusesimerkki 17 2.2- Dibutyyli-3,4-dihydro-5-metoksi-8-metyyli-l(2H)-naf talenoni valmistettiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 1.
öljy IR (CHClo) : 2960, 2940, 2860, 1675, 1580, 1470, 1260, 1240, 1210 cm"1 NMR (CDCl^, 6) 0,88 (6H, t, J=6Hz), 1,00-1,45 (8H, m), 1,45-1,70 <4H, m), 1,97 (2H, t, J=7Hz), 2,53 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=7Hz), 3,83 (3H. s), 6,88 (1H, d, J=8Hz), 7,05 (1H, d, J=8Hz)
Valmistusesimerkki 18 2.2- Dibutyyli-3,4-dihydro-5,8-dihydroksi-l(2H)-naftalenoni valmistettiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 2.
öljy IR (CHCla) 3600, 3330, 2940, 2870, 1632, 1585, 1465, 1280, 1265, 1185, 1150 cm"1 NMR (CDCla, 6) : 0,90 (6H, t, J=6Hz), 1,10-1,42 (8H, m), 1,42-1,80 (4H, m), 2,02 (2H, t, J=7Hz), 2.84 (2H, t, J=7Hz), 4,44 (1H, br s), 6,72 (1H, d, f:· Ο 1 !' ί, o I * j <j 34 J=8Hz), 6,97 (1Η, d, J=8Hz), 12,36 (1Η, s) Valmistusesimerkki 19 2,2-Dibutyyli-3,4-dihydro-5,8-dimetoksi-l(2H)-naftalenoni valmistettiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 1.
öljy IR (CHCla) 2930, 2850, 1672, 1585, 1462, 1433, 1255, 1200, 1080, 970 cm-1 NMR (CDCI3, 6) 0,88 (6H, t, J=6Hz), 1,05-1,40 (8H, m), 1,45-1,60 (4H, m), 1,94 (2H, t, J=7Hz), 2,83 (2H, t, J=7Hz), 3,81 (3H, s), 3,84 (3H, S), 6,79 (1H, d, J=8Hz), 6,93 (1H, d, J=8Hz)
Valmistusesimerkki 20 8-Kloori-2,2-dibutyyli-3,4-dihydro-5-hydroksi-l(2H)-naftalenoni valmistettiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 2. öljy IR (CHClo) 3300, 2930, 2850, 1685, 1575, 1450, 1280 cm-1 NMR (CDClo, 6) : 0,88 (6H, t, J=6Hz), 1,05-1,40 (8H, m), 1,50-1,75 (4H, m), 2,02 (2H, t, J=7Hz), 2,86 (2H, t, J=7Hz), 5,36 (1H, s), 6,86 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, d, J=8Hz)
Valmistusesimerkki 21 8-Kloori-2,2-dibutyyli-3,4-dihydro-5-metoksi-l(2H)-naftalenoni valmistettiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 1. öljy IR (CHC1:,) : 2930, 2850, 1685, 157S, 1455, 1435, 1255, 1200 cm*1 NMR (CDCI3, 5) 0,88 (6H, t, J=6Hz), 1,05-1,40 (8H, m), 1,50-1,70 (4H, m), 1,98 (2H, t, J=7Hz), 35 r n *1 r /
’ · ·) I
2.84 (2H, t, J=7Hz), 3,85 (3H, s), 6,86 (1H, d, J=8Hz), 7,26 (1H, d, J=8Hz)
Valmistusesimerkki 22 3.4- Dihydro-2,2-di-isobutyyli-5-hydroksi-l(2H)naf talenoni valmistettiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 2.
öljy IR (CHCla) : 3320, 2950, 2860, 1670, 1600, 1585, 1460, 1270, 1150, 1070, 895 cm'1 NMR (CDCI3, 5) : 0,83 {6H, d, J=6Hz), 0,89 (6H, d, J=6Hz), 1,35-1,85 (6H, m), 2,10 (2H, t, J=6Hz), 2,90 (2H, t, J=6Hz), 5,35 (1H, br s), 6,97 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, t, J=8Hz), 7,63 (1H, d, J=8Hz)
Valmistusesimerkki 23 3.4- Dihydro-2,2-di-isobutyyli-5-metoksi-l(2H)-naftalenoni valmistettiin samalla tavoin kuin valmistusesimerkissä 1.
öljy IR (CHCla) : 2940, 2860, 1670, 1590, 1580, 1460, 1435, 1310, 1250, 1210, 1045 cm"1 NMR (CDCl:s, 6) 0,83 (6H, d, J = 6Hz), 0,88 (6H, d, J=6Hz), 1,35-1,80 (6H, m), 2,05 (2H, t, J=6Hz), '·.· 2,89 (2H, t, J=6Hz) , 3,86 (3H, s), 6,99 (1H, d, J = 8Hz) , 7,26 (1H, t, Js8Hz) , 7,64 <1H, d, J=8Hz)
Valmistusesimerkki 24 2,2-Dibutyyli-3,4-dihydro-8-fluori-5-metoksi-l(2H)-naftalenoni valmistettiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 1. öljy IR (puhdas) 2940, 2850, 1680, 1600, 1580, 1460, 1250 cm-1 36 p f, 1 r. ;· NMR (CDCla, 6) : 0,85 <6H, t, J=7Hz), 1,14-1,33 (8H, in), 1,53-1,64 (4H, m) , 1,98 (2H, t, J=7Hz), 2,87 (2H, t, J = 7Hz) , 3,85 (3H, s), 6,92-6,95 (2H, m )
Valmistusesimerkki 25 2.2- Dibutyyli-3,4-dihydro-8-fluori-5-hydroksi-l(2H)-naf talenoni valmistettiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 2.
sp. 99-101eC
IR (Nujoli) : 3360, 1670, 1610, 1580, 1375, 1290, 1240 cm-4 NMR (CDC1„, 5) 0,88 (6H, t, J=7Hz), 1,18-1,33 (8H, m), 1,55-1,63 (4H, m), 2,05 (2H, t, J=7Hz), 2,85 (2H, t, J=7Hz), 5,30 (1H, s), 6,80-7,00 (2H. m)
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1.
Esimerkki 26 2.2- Dibutyyli-5-[2-(1-metyylibentsimidatsolyyli)metoksi]- 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoli
sp. 201-203°C
IR (CHCla) 3600, 3300, 2950, 2930, 2860, 1585, 1465, 1455, 1250, 1085, 1070 cm"1 NMR (CDCla, 5) : 0,87 (3H, t, J=6Hz), 0,93 (3H, t, J=6Hz), 1,00-1,80 (15H, m), 2,47 (1H, m), 2,73 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,33 (1H, br s), 5,38 (2H, s), 7,00-7,10 (2H, m), 7,15-7,45 (4H, m), 7,79 (1H, m)
Esimerkki 27 2.2- Dibutyyli-5-[2-(3-metyyli-l,4-naftaleenidionyyli)metoksi]- 37 0 0 11-- O I .j 0 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoli öljy IR (CHClo) 3600, 3300, 2950, 2920, 2850, 1660, 1625, 1595, 1580, 1460, 1295, 1250 cm"1 NMR (CDCle, 5) : 0,87 (3H, t, J=6Hz), 0,96 <3H, t, J =6Hz), 1,00-1,80 (15H, m), 2,35 (3H, s), 2,43 (1H, m), 2,68 (1H, m), 4,33 (1H, s), 5,10 (1H, d, J=llHz), 5,18 (1H, d, J=11Hz), 6,29 (1H, d, J=8Hz), 7,03 (1H. d, J=8Hz), 7,21 (1H, t, J=8Hz), 7,65-7,85 (2H, m), 8,05-8,25 (2H, m)
Esimerkki 28 2.2- Dibutyyli-3,4-dihydro-8-metyyli-5-(2-kinolyyli-metoksi) -1-(2H)-naftalenoni
sp. : 68,0-69,0eC
IR (CHCla) 2960, 2940, 2860, 1675, 1580, 1470, 1455, 1260, 1205 cm"1 NMR (CDCla, 5): 0,90 (6H, t, J=6Hz), 1,05-1,40 8H, m), 1,50-1,70 (4H, m), 2,02 (2H, t, J=7Hz), 2,51 {3H, s), 3,03 (2H, t, J=7Hz), 5,39 (2H, s), 6,94 (1H, d, J=8Hz), 7,01 (1H, d, J=8Hz), 7,57 (1H. t, J=8Hz), 7,63-7,90 (3H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 8,22 (1H, d, J=8Hz) - Esimerkki 29 2.2- Dibutyyli-3,4-dihydro-8-hydroksi-5-(2-kinolyyli-metoksi)-1(2H)-naftalenoni öljy IR {CHCI3) : 3270, 2930, 2860, 1635, 1605, 1580, 1465, 1260, 1185, 1095, 1060, 820 cm'1 NMR (CDCla, 5) : 0,90 (6H, t, J=6Hz), 1,10-1,42 (8H, m), 1,42-1,82 (4H, m), 2,01 (2H, t, J=7Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 5,34 (2H, s), 6,75 (1H, d, 38 poi r ζ ( o I o J=8Hz), 7,12 (1H, d, J=8Hz), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7.62- 7,90 (3H, m), 8,09 (1H, d, J=8Hz), 8,22 (1H, d, J=8Hz), 12,29 (1H, s)
Esimerkki 30 8-Kloori-2,2-dibutyyli-3,A-dihydro-5-(2-kinolyylimetoksi)-1(2H)-naftalenoni öljy IR (CHCla) 2930, 2850, 1685, 1570, 1445, 1250, 1205 cm"1 NMR (CDCla, 5): 0,88 (6H, t, J=6Hz), 1,05-1,40 (8H, m), 1,50-1,75 <4H, m), 2,02 (2H, t, J=7Hz), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 5,40 (2H, s), 6,96 (1H, d, J=8Hz), 7,22 (1H, d, J=8Hz), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,63 (1H, d, J=8Hz), 7,77 (1H, t, J=8Hz), 7,85 (1H, d, J=8Hz), 8,09 (1H, t, J=8Hz), 8,22 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 31 3,4-Dihydro-2,2-di-isobutyyli-5-(2-kinolyylimetoksi)-1(2H)-naftalenoni öljy IR (CHCla) : 2950, 2860, 1675, 1595, 1580, 1465, 1450, 1250, 1205 cm-1 NMR (CDCla, δ) 0,84 (6H, d, J=6Hz), 0,91 (6H, d, J = 6Hz) , 1,40-1,85 (6H, m), 2,11 (2H, t, J=6Hz), 3,06 (2H, t, J=6Hz), 5,43 (2H, s), 7,10 (1H, d, J=8Hz), 7,23 (1H, d, J=8Hz), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7.62- 7,80 (3H, m), 7,86 (1H, d, J=8Hz), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 8,24 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 32 2,2-Dibutyyli-3,4-dihydro-8-fluori-5-(2-kinolyyli-metoksi)-1- p q Ί rs 39 '' v 1 - w (2H)-naf talenoni
sp. 74-76°C
IR (Nujoli) 1690, 1610, 1580, 1250, 1220, 820 cm*1 NMR (CDC1», 6) : 0,92 (6H, t, J=7Hz), 1,15-1,38 (8H, m), 1,56-1,66 (4H, m), 2,03 (2H, t, J=7Hz), 3,02 (2H, t, J=7Hz), 5,37 (2H, s), 6,87-7,08 (2H, m), 7,54-7,89 (4H, m), 8,10 (1H, d, J=10Hz), 8,23 (1H, d, J=10Hz)
Esimerkki 33 8-kloori-2,2-dibutyyli-3,4-dihydro-5-(2-kinolyylimetoksi)-1-(2H)-naftalenonin (180 mg) liuokseen juuri tislatussa tetra-hydrofuraanissa (5 ml) lisättiin litiumalumiinihydridiä (15 mg) sekoittaen jäähauteessa typen alla ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia jäähauteessa. Seokseen lisättiin varovasti ammonium-kloridin kyllästettyä vesiliuosta (5 ml) jäähauteessa ja sen jälkeen tähän lisättiin dietyylieetteriä (10 ml). Eronnut vesikerros uutettiin kaksi kertaa dietyylieetterillä ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väke-vöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljymäinen jäännös. Tämä kiteytettiin di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 8-kloo-ri-2,2-dibutyyli-5-(2-kinolyylimetoksi)-1,2,3,4-tetrahydro-l-.* naftoli (142 mg).
sp. : 142,5-143,5eC
V: IR (CHClo) 3600, 3330, 2930, 2860, 1620, 1600, 1580, 1505, 1460, 1290, 1250, 1205, 1090, 820 cm*1 NMR (CDCle, 6) 0,88 (3H, t, J=6Hz), 0,98 (3H, t, J=6Hz), 1,05-2,05 (15H, m), 2,40-2,70 (1H, m), 2,98 (1H, dd, J=18, 6Hz), 4,61 (1H, s), 5,37 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, d, J=8Hz), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,66 (1H, d, J=8Hz), 7,75 (1H, t, J=8Hz), f: 7,85 (1H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, d, J=8Hz), 8,21
40 P. P 1 ! C
• I \j ό (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 34 2.2- Dibutyyli-8-fluori-5-(2-kinolyylimetoksi)-1,2,3,4-tetra-hydro-l-naftoli valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 33.
sp. : 128-129**C
IR (Nujoli) : 3300, 1600, 1240, 1220, 1080, 1030 cm'1 NMR (CDCI3, δ) : 0,85-1,79 (21H, m), 2,45-2,61 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J = 19, 5Hz), 4,64 (1H, d, J=5Hz), 5,37 (2H, s), 6,72-6,93 (2H, m), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,63-7,87 {3H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 8,22 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 35 2.2- Dibutyyli-8-metyyli-5-(2-kinolyylimetoksi)-1,2,3,4-tetra-hydro-l-naftoli valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 33.
sp. : 149-151eC
IR (CHCI3) : 3610, 3350, 2960, 2940, 2860, 1620, 1600, 1590, 1480, 1260, 1095, 825 cm"1 NMR (CDCI3, δ) : 0,88 (3H, t, J=6Hz), 0,98 (3H, t, J=6Hz), 1,04-1,80 (15H, m), 2,39 (3H, s), 2,43-2,70 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J=18, 6Hz), 4,40 (1H, d, J=5Hz), 5,37 (2H, s), 6,77 (1H, d, J=8Hz), 6,98 (1H, d, J=8HZ), 7,58 (1H, d, J=8Hz), 7,65-7,90 (3H, m), 8,09 (1H, d, J=8Hz), 8,22 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 36 2.2- Dibutyyli-8-hydroksi-5-(2-kinolyylimetoksi)-1,2,3,4-tet-rahydro-l-naftoli-hydrokloridi valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 6.
f? o 1 r c.
41 ’ w °
sp. 148-152°C
IR (Nujoli) : 3450, 3100, 2920,-2850, 2720, 2670, 1645, 1603, 1260, 1230 cm"1 NMR (CDClo:CDaOD=1:1, δ) : 0,85 (3H, t, J=6Hz), 0,90 (3H, t, J=6Hz), 1,05-1,90 (15H, m), 2,57 (1H, m), 2,88 (1H, ra), 4,67 (1H, s), 5,72 (2H, s), 6,67 (1H, d, J=8Hz), 6,82 (1H, d, J=8Hz), 7,97 (1H, t, J=8Hz), 8,10-8,35 (3H, m), 8,61 (1H, d, J=8Hz), 9,03 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 37 2.2- Di-isobutyyli-5-(2-kinolyylimetoksi)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftoli valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 6.
sp. 144,5-145,5eC
IR (CHCle) : 3330, 2950, 2860, 1600, 1585, 1465, 1260, 1250, 1200, 1090, 820 cm*1 NMR (CDClo, δ) : 0,90 (3H, d, J=6Hz), 0,98 (3H, d, J=6Hz), 1,03 (3H, d, J=6Hz), 1,06 (3H, d, J=6Hz), 1,18-2,00 (9H, m), 2,60-3,00 (2H, m), 4,43 (1H, br s), 5,39 (2H, s), 6,84 <1H, d, J=8Hz), 7,00 (1H, d, J=8Hz), 7,15 (1H, t, J=8Hz), 7,55 (1H, t, J=8Hz), 7,70 (1H, d, J=8Hz), 7,74 (1H, t, J=8Hz), 7,83 (1H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, d, J=8Hz), 8,20 <1H, d, J*8Hz)
Esimerkki 38 2.2- Dibutyyli-3,4-dihydro-8-hydroksi-5-(2-kinolyyli-metoksi)-1{2H)-naftalenoni-hydrokloridi valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 5.
sp. 135-145eC (haj.) IR (Nujoli) : 3530, 2950, 2930, 2850, 1640, 1610, 1465, 1380, 1265, 1245, 1190 cm"1 NMR (CDClo, δ): 0,90 <6H, t, J=6Hz), 1,05-1,42 (8H, m), 1,45-1,85 {4H, m), 2,07 (2H, t, J = 7Hz), 42 83156 3,00 (2H, t, J=7Hz), 5,95 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=8Hz), 7,24 (1H, d, J=8Hz), 7,92 (1H, t, J=8Hz), 8,05-8,25 (3H, m), 8,88 (1H, d, J=8Hz), 8,99 (1H, d, J=8Hz), 12,37 (1H, s)
Esimerkki 39 2,2-Dibutyyli-3,4-dihydro-8-metyyli-5-(2-kinolyylimetoksi)-1-(2H)-naftalenoni-hydrokloridi valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 5.
sp. 162-164--0 (haj.) IR (CHC13) : 3400, 2960, 2940, 2300, 1960, 1675, 1645, 1600, 1580, 1255, 1240, 1205, 1100 cm’1 NMR {CDCI3, 5): 0,90 {6H, t, J=6Hz), 1,05-1,45 (8H, m), 1,50-1,70 (4H, m), 2,05 (2H, t, J=7Hz), 2,52 (3H, s), 3,04 {2H, t, J=7Hz), 6,01 (2H, s), 7,00-7,20 (2H, m), 7,93 (1H, t, J=8Hz), 8,00-8.25 (3H. m), 8,91 (1H, d, J=8Hz), 9,02 (1H, d, J=8Hz)
Valmistusesimerkki 26
Litiumalumiinihydridin (2,08 g) suspensioon juuri tislatussa tetrahydrofuraanissa (27,50 ml) lisättiin tipottain (S)-(-)-4-anilino-3-metyyliamino-l-butanolin (11,05 g) liuos juuri tislatussa tetrahydrofuraanissa (27,50 ml) puolentoista tunnin aikana jäähauteessa typen alla. Suspensiota sekoitettiin yksi tunti ympäristön lämpötilassa ja annettiin sen jälkeen jäähtyä -63eC:een. Suspensioon lisättiin tipottain 2,2-dibutyyli-5-hydroksi-1(2H)-naftalenonin (3,00 g) liuos juuri tislatussa tetrahydrofuraanissa (27,50 ml) puolen tunnin aikana samassa lämpötilassa. Seosta sekoitettiin 4 tuntia -62 ^65--0:383 ja annettiin lämmetä 0eC:een. Seokseen lisättiin varovasti ammo-niumkloridin kyllästettyä vesiliuosta (35 ml) pitämällä reaktion lämpötila alle 10°C:SBa jäähauteessa.
43 8315ο
Vesikerros uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vesipitoisella IN rikkihappoliuok-sella, kyllästetyllä suolaliuoksella, natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella.
• Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöi- tiin tyhjössä, jolloin saatiin amorfinen kiinteä aine, joka kiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin (+)-2,2-dibutyyli-5-hydroksi-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoli valkoisena kiinteänä aineena.
sp.: 84-87°C
IR (Nujoli) : 3500, 1580, 1370, 1150, 1080 cm"1 NMR (CDCls», 6) : 0,87-0,95 (m, 6H) , 1,21-1,84 (m, 15H), 2,38-2,76 (m, 2H), 4,34 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 6,70 (d, H, J=9Hz), 6,95-7,15 (m, 2H).
CieHzeOz = 276,418
C H
Lask. 78,21 10,21
Saatu 78,12 10,27 [a]»22 = + 0,60° (c=l,202, CHC1»)
Esimerkki 40
Litiumalumiinihydridin (3,80 g) suspensioon juuri tislatussa tetrahydrofuraanissa (120 ml) lisättiin tipottain (S)-(-)-4-anilino-3-metyyliamino-10-butanolin (19,96 g) liuos juuri tislatussa tetrahydrofuraanissa (60 ml) puolentoista tunnin aikana jäähauteessa typen alla. Suspensiota sekoitettiin yksi tunti ympäristön lämpötilassa ja annettiin sen jälkeen jäähtyä -63°C:een. Suspensioon lisättiin puolen tunnin aikana tipottain 2,2-dibutyyli-3,4-dihydro-5-(2-kinolyylimetoksi)-1(2H)-naftale-nonin (13,84 g) liuos juuri tislatussa tetrahydrofuraanissa samassa lämpötilassa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia -61^63°0:ssa « Ρ81Ε6 ja annettiin lämmetä OeC:seen. Seokseen lisättiin varovasti ammoniumkloridin kyllästettyä vesiliuosta (250 ml) pitämällä reaktioseoksen lämpötila alle 12eC:ssa jäähauteessa ja sen jälkeen tähän lisättiin dietyylieetteriöä (100 ml). Eronnut vesikerros uutettiin kolme kertaa dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin sitruunahapon IN vesiliuoksella, kyllästetyllä suolaliuoksella, natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin amorfista kiinteää ainetta, joka kiteytettiin metanolista. Näin saatiin (+)-2,2-dibutyyli-5-(2-kinolyyli-metoksi)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoli (13,81 g) valkoisena kiinteänä aineena.
sp.: 62-65=^ [alt,*0 + 10,33° (c»0,59, MeOH)
Esimerkki AI
(+)-2,2-dibutyyli-5-(2-kinolyylimetoksi)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftolin (14,5 g) liuokseen etyyliasetaatissa (145 ml) lisättiin 3N kloorivetyliuosta etyyliasetaatissa (20 ml) yhtenä eränä voimakkaasti sekoittaen ympäristön lämpötilassa. Sekoitettiin 20 minuuttia, minkä jälkeen sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla. Vaalen keltainen kiinteä aine kiteytettiin uudelleen asetonitriilietä, jolloin saatiin {+)-2,2-dibutyyli-5-(2-kinolyyli-metoksi)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoli-hydrokloridi (11,605 g) valkoisena kiinteänä aineena.
sp.: 138-140eC
[α]»2β +6,9° (c=0,62, MeOH) NMR (CD»OD, 5) : 0,88 (3H, t, J=6Hz), 0,96 (3H, t, J=6Hz), 1,10-1,90 (14H, m), 2,63 (1H, m), 2,91 (1H, m), 4,30 <1H, s), 5,71 (2H, s), 6,98 (1H, d, J=8Hz), 7,08 (1H, d, J=8Hz), 7,22 (1H, t, J=8Hz), 8,00 (1H, t, J=8Hz), 8,16-8,43 (4H, m), ρ ο λ r: r
45 ' w I .; G
9,22 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 42
Boraanin liuos tetrahydrofuraanissa (1,0 M liuos THF:ssa, 76 ml) lisättiin tipottain 20 minuutin aikana S-( - )-2-amino-1,l-difenyyli-3-metyylibutaani-l-olin (7,65 g) liuokseen juuri tislatussa tetrahydrofuraanissa (50 ml) -eS^C.-ssa typen alla. Lisäyksen jälkeen saatu seos lämmitettiin vähitellen 4°C:een ja sekoitettiin 6 tuntia 4-6eC:ssa. Liuokseen lisättiin tipottain 2,2-dibutyyli-3,A-dihydro-5-(2-kinolyylimetoksi)-1(2H)-naftale-nonin (4,98 g) liuos juuri tislatussa tetrahydrofuraanissa (40 ml) puolen tunnin aikana 4-6°C:ssa ja sen jälkeen sekoitettiin yön yli ympäristön lämpötilassa. Seokseen lisättiin vesipitoista 2N suolahappoa (20 ml) 4-10°C:ssa. Seosta sekoitettiin puolitoista tuntia ympäristön lämopötilassa pelkistimen hajottamiseksi täydellisesti ja lisättiin vesipitoista 4N natrium-hydroksidiliuosta yhtenä eränä. Eronnut öljy uutettiin di-etyylieeterillä (x2). Uutteet pestiin peräkkäin sitruunahapon IN vesiliuoksella (x3), kyllästetyllä suolaliuoksella, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella.
. Kuivattu liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäistä . . jäännöstä (7,71 g), joka puhdistettiin kiteyttämällä n-heksaa- nista ja sen jälkeen metanolista. Saadut kiteet liuotettiin etyyliasetaattiin ja käsiteltiin kloorivedyllä, jolloin saatiin (+)-2,2-dibutyyli-5-(2-kinolyylimetoksi)-1,2,3,4- tetrahydro-1-naftoli-hydrokloridi (2,82 g) valkoisena kiinteänä aineena.
Tämä yhdiste vahvistettiin samaksi kuin esimerkissä 41 valmistettu yhdiste vertaamalla molempia fysikaalisia vakiota.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 40.
Γ <M r <: 46 " 1 - ^
Esimerkki 43 (+)-8-Kloori-2,2-dibutyyli-5-{2-kinolyylimetoksi)-
1.2.3.4- tetrahydro-l-naftoll. sp-: 94,5-95,5»C
[0]^°= +17,9» (c = l, 018 CHClo) IR (CHCla) : 3600, 3330, 2960, 2940, 2860, 1620, 1600, 1580, 1510, 1470, 1295, 1255, 1095, 825 cm'1 NMR (CDCla, 5) : 0,88 (3H, t, J=6Hz), 0,98 (3H, t, J=6Hz), 1,05-2,05 (15H, m), 2,40-2,70 (1H, m>, 2,98 (1H, dd, J=18Hz, 6Hz), 4,61 (1H, s), 5,36 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, d, J=8Hz), 7.57 (1H, t, J=8Hz), 7,66 (1H, d, J=8Hz), 7,75 (1H, t, J=8Hz), 7,85 (1H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, d, J=8Hz), 8,21 (1H. d, J=8Hz).
Esimerkki 44 (+)-2,2-Dibutyyli-8-metyyli-5-(2-kinolyylimetoksi)-
1.2.3.4- tetrahydro-l-naf toli. sp.: 84,5-86,0»C
[a]t>2°= +29,5» (c=l, 003 , CHC1») IR (CHC1): 3600, 3350, 2960, 2940, 2860, 1620, 1600, 1590, 1480, 1260, 1095, 825 cm"1 NMR (CDC1=,, δ): 0,88 (3H, t, J=6Hz), 0,98 (3H, t, J=6Hz), 1,04-1,80 (15H, m), 2,39 (3H, S), 2,43-2,70 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J=18Hz, 6Hz), 4,40 (1H, s(br,), 5,37 (2H, s), 6,77 (1H, d, J=8Hz), 6,98 (1H, d, J=8Hz), 7.58 (1H, d, J=8Hz), 7,65-7,90 (3H, m), 8,09 (1H, d, J=8Hz), 8,22 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 45 (+)-5-(2-Karbamoyylibentsyylioksi)-2,2-dibutyyli-l,2,3,4-tetrahydro-l-naf toli 47 P Ο Ί Γ· λ
sp.: 65-70°C
IR (Nujoli) :,3350, 3170, 1660, 1580, 1375 cnr1 NMR (CDCla, 6) : 0,87 (3H, t, J=7Hz), 0,95 (3H, t, J = 7Hz) , 1,11-1,43 (10H, in), 1,50-1,78 (5H, m) , 2,40-2,57 (1H, m), 2,70-2.84 (1H, m), 4.32 (1H, s).
5,28 (2H, S), 5,87 (1H, bs), 6,40 <1H, bs), 6,89 (1H, d, J=8Hz), 7,02 (1H, d, J=8Hz), 7,17 <1H, d, J=8Hz), 7,42 (1H, d, J=8Hz), 7,52 (1H, t, J=8Hz), 7,64 (2H, t, J=8Hz) [a]»3*1 = +11,9° (c = 0,50 , CHCla)
Esimerkki 46 (+)-2,2-Di-isobutyyli-5-(2-kinolyylimetoksi)-1,2,3,4-tetra-hydro-l-naftoli
sp.: 70-71-C
IR (Nujoli) : 3400, 1600, 1585, 1370, 1260, 1100 cm"1 NMR (CDCla, 5) : 0,83-1,97 (21H, m), 2,63-3,00 (2H, m), 4,43 (1H, d, J=4Hz), 5,40 (2H, s), 6,84 (1H, d, J=8Hz), 7,02 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, t, J=8Hz), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,68-7,88 (3H, m), 8,10 (1H, d, J = 9Hz) , 8,22 (1H, d, J = 9Hz) [a)d23 = +24,5° (c = l,00, CHCla) .*.* Esimerkki 47
(+)-2,2-Dibutyyli-8-fluori-5-(2-kinolyylimetoksi)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naf toli sp.: 122-124®C
IR (Nujoli) : 3350, 1620, 1600, 1510, 1260, 1240, 1100 cm-1 NMR (CDCla, 5) : 0,87-1,80 (21H, m), 2,47-2,65 (lH, m), 2,99 (1H, dd, J=19Hz; 5Hz), 4,62 (1H, d, J=5Hz), 5,35 (2H, s), 6,75-6,90 (2H, m), 7,57 (1H, t, J=8Hz), P q 1 r /* o o I b o 48 7,68 (1H, d, J=8Hz), 7,72-7,87 (2H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 8,22 (1H, d, J=8Hz) [a]r>20 = +6,90 (c = l,00 , CHCI3)
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1.
Esimerkki 48 (+)-5-(2-Bentsotiatsolyylimetoksi)-2,2-dibutyyli-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftoli
sp.: 107,0-107,5eC
[a]o2° = +9,8° (c=l,046, CHCla) IR {CHCI3) : 3600, 3450, 2960, 2940, 2860, 1585, 1470, 1260, 1095 cm~l NMR (CDClc, 6) 0,88 (3H, t. J=6Hz), 0,95 <3H, t, J = 6Hz) , 1,08-1,86 (15H, m), 2,60 (1H, m), 2,90 (1H, m), 4,35 (1H, s), 5,48 (2H, s), 6,86 (1H, d, J=8Hz), 7,06 (1H, d, J=8Hz), 7,20 (1H, t, J=8Hz), 7,41 (1H, d, J=8Hz), 7,51 (1H, t, J=8Hz), 7,91 (1H, d, J=8Hz), 8,03 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 49 5-(2-Syanobentsyylioksi)-2,2-dibutyyli-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenoni IR (Nujoli) :2220, 1670, 1595, 1580, 1375, 1340, 1305, 1170, 1080, 1040 cm"1 NMR (CDCI3, 6): 0,89 (6H, t, J=7Hz), 1,12-1,34 (8H, m), 1,47-1,74 (4H, m), 2,04 (2H, t, J=7Hz), 2,96 (2H, t, J=7Hz), 5,31 (2H, s), 7,10 (1H, d, J=8Hz), 7,26 (1H, d, J=8Hz), 7,30 <1H, d, J=8Hz), 7,47 (1H, t, J=8Hz), 7,68- 7,76 (3H, m)
Seuraava yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 8.
o 1 r: c
1 o I O
49
Esimerkki 50 5-(2-Karbamoyylibentsyylioksi)-2,2-dibutyyli-3,4-dihydro-l(2H) -naftalenoni
sp.: 126-127°C
IR (Nujoli): 3370, 3200, 1680, 1645, 1600, 1580, 1375, 1083, 1040 cm-1 NMR (CDCla, 5) : 0,85 (6H, t, J=7Hz), 1,22-1,32 (8H, m), 1,45-1,73 (4H, m), 2,00 (2H, t, J=7Hz), 2,93 (2H, t, J=7Hz), 5,32 (2H, s), 5,90 (1H, bs),6,24 (1H, bs), 7,12 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, t, J=8Hz), 7,45 (1H, d, J=8Hz), 7,50 (1H, t, J=8Hz), 7,64-7,73 (3H, m) c o 1 r /* • ·..· I :;o 50
Esimerkki 51
Seosta, jossa oli ( + )-2,2-dibutyyli-5-hydroksi-l,2,3,4-tetra-hydro-l-naftolia (138 mg), 2-kloorimetyylikinoliinia (89 mg) ja kaliumkarbonaattia (138 mg) Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (1 ml) sekoitettiin lämpötilassa 70°C 3 tuntia. Jäähdytetty seos kaadettiin suolaliuokseen (10 ml). Eronnut öljy uutettiin suolaliuoksella (5 ml x 3). yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella (5 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografialla silikageelillä, (eluoitiin 15-prosenttisella etyyliasetaatilla heksaanissa), jolloin saatiin vaaleankeltainen siirappi. Jäännössiirappi kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin (+)-2,2-dibutyyli-5-(2-kinolyylimetoksi)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoi ia (162 mg) valkoisena kiinteänä aineena.
Saatu yhdiste vahvistettiin samaksi yhdisteeksi kuin esimerkissä 40 valmistettu yhdiste vertaamalla fysikaalisia vakioita.

Claims (2)

  1. 88156 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta bisyklistä yhdistettä, jonka kaava on R^fCHjin-O to<: jossa A on C=0 tai CHOH, r! on fenyyli, joka on substituoitu syanolla tai karbamoyy1i1-la, 3-metyyli-l,4-naftaleenidionyyli, pyridyyli, kinolyyli, bentsotiatsolyy1i tai bentsimidatsolyyli, joka on substituoitu alempi alkyylilla, on vety tai alempi alkyyli, on alempi alkyyli, X on vety, halogeeni, hydroksi tai alempi alkyyli, m on kokonaisluku 1 tai 2 ja n on kokonaisluku 1-4, tai sen suoloja, tunnettu siitä, että 1. kaavan R*-(CH2)n~Y mukainen yhdiste tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen, jolla on seuraava kaava OH X. ^ (CH2)m R2 X\)- tai sen suolan kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava, R1-(CH2)n-0 ... (ch2)m R2 -CjC.x, tai sen suola, tai P. S1 5 6 2. pelkistetään yhdiste, jolla on seuraava kaava, R1-(ch2)n-0 & tai sen suola, jolloin saadan yhdiste, jolla on seuraava kaava R1-(CH2)n~° i^(CH2)m R2 X —-- CH R3 L· tai sen suola, tai 3. hydrolysoidaan yhdiste, jolla on seuraava kaava (CH2)n-0 ^ io<: tai sen suola, jolloin saadaan yhdiste, jolla on seuraava kaava, - <CH2)n-0 ^ "**'\^* C0N"2 A „3 X x tai sen suola, jolloin edellä olevissa kaavoissa Y on happo-tähde ja R1, R2, R3, X, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
  2. 8 S 1 Be Förfarande for framställning av en farmaceutiskt värdefui 1 bicyklisk förening med formeln R1-(CH2)n~0 där A är C=0 eller CHOH, är fenyl, som är substituerad med cyano eller karbamoyl, 3-metyl-1,4-naftaiendionyl, pyridyl, kinolyl, bensotiatsolyl eller bensimidazolyl, som är substituerad med lägre alkyl, R^ är väte eller lägre alkyl, R^ är lägre alkyl, X är väte, halogen, hydroxi eller lägre alkyl, m är ett helt tai 1 eller 2 och n är ett helt tai 1-4, eller dess salter, kännetecknat därav, att 1. en förening med formeln R^-(CH2)n~Y eller dess sait omsätts med en förening med följande formel OH (CH2)m R2 y! X^Xl- A r3 eller dess sait, varvid erhälles en förening med följande formeln, R1-(CH2)n-0 X. ^ (CH2),n R2 elles dess sait, eller 88156 2. en förening med följande formeln r1-(ch2)n-0 J. ^.(CH2)m R2 X C R3 Ϊ eller dess sait, reduseras, varvid erhälles en förening med följande formel Rl-(CH2)n-° Jv/(C >2). *2 * "UU.Ch p3 eller dess sait, eller 3. en förening med följande formel a(CH2)n-0 *2 ——- A R3 X eller dess sait, hydrolyseras, varvid erhälles en förening med följande formel - (CH2)n-0 jj ^ (CH2)m . R2 ν' |Ί ><^ CONHo k/ IJL , ySis'----A ^ R3 X eller dess sait, varvid i de föregäende formlerna är Y en syrarest och R1, R2, R3, X, m och n avser samma som ovan.
FI881816A 1987-04-28 1988-04-19 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla bicykliska foereningar FI88156C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878710008A GB8710008D0 (en) 1987-04-28 1987-04-28 Bicyclic compounds
GB8710008 1987-04-28
GB878719778A GB8719778D0 (en) 1987-08-21 1987-08-21 Bicyclic compounds
GB8719778 1987-08-21
GB8800872 1988-01-15
GB888800872A GB8800872D0 (en) 1988-01-15 1988-01-15 New bicyclic compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI881816A0 FI881816A0 (fi) 1988-04-19
FI881816A FI881816A (fi) 1988-10-29
FI88156B true FI88156B (fi) 1992-12-31
FI88156C FI88156C (fi) 1993-04-13

Family

ID=27263410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI881816A FI88156C (fi) 1987-04-28 1988-04-19 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla bicykliska foereningar

Country Status (18)

Country Link
US (4) US4923881A (fi)
EP (1) EP0288962B1 (fi)
JP (1) JPH0623123B2 (fi)
KR (1) KR880012532A (fi)
CN (1) CN1013442B (fi)
AT (1) ATE108440T1 (fi)
AU (1) AU608316B2 (fi)
CA (1) CA1314553C (fi)
DE (1) DE3850603T2 (fi)
DK (1) DK196688A (fi)
ES (1) ES2056073T3 (fi)
FI (1) FI88156C (fi)
HU (1) HU199766B (fi)
IL (1) IL86080A (fi)
MX (1) MX9202975A (fi)
NO (1) NO168418C (fi)
PH (1) PH24176A (fi)
PT (1) PT87277B (fi)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6166031A (en) * 1987-10-19 2000-12-26 Pfizer Inc, Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma
MX13485A (es) * 1987-10-19 1993-05-01 Pfizer Procedimiento para obtener tetralinas, cromados y compuestos relacionados, sustituidos
MX13484A (es) * 1987-10-19 1993-05-01 Pfizer Procedimiento para la obtencion de tetralinas, cromanos y compuestos relacionados, sustituidos
US5204344A (en) * 1989-08-22 1993-04-20 Merck Frosst Canada, Inc. (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5272145A (en) * 1989-08-22 1993-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
WO1991012253A1 (en) * 1990-02-07 1991-08-22 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis, and related diseases
IL97249A (en) * 1990-02-23 1995-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Compounds of 7,6,5,4-tetrahydrothiazole] B-5,4 [pyridine and compounds of 5,6-dihydro-H4-pyrrolo] D-3,2 [thiazole, their manufacture, and pharmaceutical compositions including or
ES2033581B1 (es) * 1991-07-30 1993-12-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de nuevas tetralonas.
WO1993025531A1 (en) * 1992-06-13 1993-12-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Type a crystal of naphthol derivative
US5698550A (en) * 1993-06-14 1997-12-16 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US7824532B2 (en) * 1995-04-26 2010-11-02 Life Technologies Corporation Apparatus and method for electrophoresis
US5952326A (en) * 1997-12-10 1999-09-14 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
DE10001729A1 (de) * 2000-01-17 2001-07-26 Morphochem Ag Verwendung spezieller Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Hepatitis C
US11174220B2 (en) * 2019-12-13 2021-11-16 Inspirna, Inc. Metal salts and uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL98342B1 (pl) 1974-07-30 1978-04-29 Sposob wytwarzania kwasu 1-keto-2-arylo-/lub tienylo/-2-podstawionego-indanyloksy-/lub tio/-5-alkanokarboksylowego
US4188495A (en) * 1977-11-14 1980-02-12 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor
AU527232B2 (en) * 1977-11-14 1983-02-24 Pfizer Inc. Tetralones
US4778931A (en) * 1982-12-01 1988-10-18 Usv Pharmaceutical Corporation Certain [3-(1-hydroxy hexyl-tetrahydro)naphthalenes], the corresponding naphthalenes having anti-inflammatory and anti-allergic activity
IE56702B1 (en) * 1982-12-01 1991-11-06 Usv Pharma Corp Antiinflammatory antiallergic compounds
US4567184A (en) * 1982-12-01 1986-01-28 Usv Pharmaceutical Corporation Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies
US4794188A (en) * 1982-12-01 1988-12-27 Usv Pharmaceutical Corporation Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity
NO174506B (no) * 1984-10-30 1994-02-07 Usv Pharma Corp Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
JPH0729952B2 (ja) * 1984-10-30 1995-04-05 ユ−エスヴイ− フア−マシユ−テイカル コ−ポレ−シヨン 抗炎症及び抗アレルギ−化合物
US4661596A (en) * 1985-02-21 1987-04-28 American Home Products Corporation Quinolinyl (or pyridinyl) methoxy substituted naphthalene compounds as antiallergic agents
IE58870B1 (en) * 1985-03-08 1993-11-17 Leo Pharm Prod Ltd Pyridine derivatives
ES8801209A1 (es) * 1985-06-18 1988-01-01 Merck Frosst Canada Inc Un procedimiento para la preparacion de quinolinas 2-sustituidas.
US4732978A (en) * 1985-10-03 1988-03-22 American Home Products Corporation Novel substituted naphthyloxymethyl quinoline derivatives as anti-inflammatory and antiallergy agents
JPS62120365A (ja) * 1985-11-16 1987-06-01 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 置換ベンジルエ−テル類、その製造法および用途

Also Published As

Publication number Publication date
CA1314553C (en) 1993-03-16
DK196688D0 (da) 1988-04-11
HUT46895A (en) 1988-12-28
DE3850603D1 (de) 1994-08-18
PT87277A (pt) 1988-05-01
FI881816A (fi) 1988-10-29
NO168418C (no) 1992-02-19
IL86080A0 (en) 1988-09-30
FI881816A0 (fi) 1988-04-19
KR880012532A (ko) 1988-11-28
US4965274A (en) 1990-10-23
US4923881A (en) 1990-05-08
IL86080A (en) 1992-07-15
CN1013442B (zh) 1991-08-07
ATE108440T1 (de) 1994-07-15
US5045548A (en) 1991-09-03
DE3850603T2 (de) 1994-11-03
US5061718A (en) 1991-10-29
NO881835L (no) 1988-10-31
HU199766B (en) 1990-03-28
ES2056073T3 (es) 1994-10-01
PH24176A (en) 1990-03-22
CN88102538A (zh) 1988-12-07
JPH0623123B2 (ja) 1994-03-30
AU608316B2 (en) 1991-03-28
NO881835D0 (no) 1988-04-27
PT87277B (pt) 1992-08-31
DK196688A (da) 1988-10-29
FI88156C (fi) 1993-04-13
AU1507888A (en) 1988-11-03
MX9202975A (es) 1992-07-01
EP0288962A3 (en) 1991-04-03
EP0288962B1 (en) 1994-07-13
EP0288962A2 (en) 1988-11-02
JPS63301840A (ja) 1988-12-08
NO168418B (no) 1991-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI88156B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla bicykliska foereningar
US6011033A (en) Phenylene derivatives
JP2656101B2 (ja) 新規ジアゾール
NO154089B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater.
US4665188A (en) Certain [(1-imidazolyl)-lower-alkylene]-tetrahydronaphthalenecarboxylic acids or corresponding idan-carboxylic acids which are thromboxane A2
JPH0499768A (ja) ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
EP0439265B1 (en) Novel 1,3-dicarbonyl compounds and their use
US5691337A (en) Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamides with heterocyclic substituents
US5026712A (en) Novel imidazo[1,5-a]pyridines, useful as cardiovascular and CNS agents
FI91858C (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia substituoituja 1H-imidatsoleja
EA003941B1 (ru) 2-аминопиридины, содержащие конденсированные кольца в качестве заместителей
EP2916839B1 (en) Novel compounds as diacylglycerol acyltransferase inhibitors
HUT62894A (en) Process for producing azabenzimidazoles suitable for treating asthma, arthritis and similar diseases, as well as pharmaceuticql compositions comprising same
EP0703913B1 (en) Imidazoles as lipoxygenase inhibitors
CA2091876A1 (en) Imidazopyridazines, their production and use
WO1996031476A1 (en) Aromatic hydroxyethers
US5652363A (en) Pyrido-1,4-oxazinylalkyl-benzamide derivatives
US4985440A (en) Hypolipidaemic imidazol-2-yl-derivatives of bicyclic compounds
US4764521A (en) Leukotriene antagonists and a method of use there as
EP0613470B1 (fr) Nouveaux derives de cinnolinones-4, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2023016440A1 (en) Deuterated compounds
PT98285A (pt) Processo para a preparacao de antagonistas de paf imidazopiridinicos
JPS61282366A (ja) イミダゾ−ル誘導体
JPH08509502A (ja) イミダゾールリポキシゲナーゼ阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.