PT98285A - Processo para a preparacao de antagonistas de paf imidazopiridinicos - Google Patents

Description

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0 presente invento refere-se à preparação de imidazo-piridinas, e, em especial se refere a determinados derivados de 4-substituido-l-(2-metilimidazo/’4,5-c7piricl· -1-il)-benzeno. Os referidos compostos são agentes antagonistas poderosos e selectivos do factor de activação plaquetária, sendo dotados de acção clínica no tratamento de alergias e inflamações em seres humanos e animais. 0 factor de activação plaquetária (PAF: 1-0-alqui1-2-aceti1-sn-gliceri1-3-fosfori1-colina) ê um fosfo-lípido eterificado, cuja estrutura química foi esclarecida pela primeira vez em 1979. Este factor ê sintetizado e libertado por muitas células pro-inflamatórias, plaquetas e células renais, com as quais também reage. Além de possuir uma poderosa actividade sobre a agregação dos trombôcitos, o PAF apresenta um largo espectro de acções biológicas, que são desencadeadas quer directamente, quer através da libertação, de outros mediadores potentes, tais como tromboxano A2 ou leucotrie nos, circunstância essa que torna os agentes inibitórios do PAF entidades valiosas no tratamento de toda uma série de esta dos patológicos, tais como alergias, inflamações e afecções im plicando hipersecreção, tais como asma, artrite, rinite,bronquite e urticária, no tratamento do colapso circulatório,úlceras gástricas, psoríase e afecções cárdio-vasculares, inclus^ vé angina de peito, tromboso e apoplexia.

No nosso requerimento de patente europeia No. 0258033, viemos revelar uma série de derivados de 1,4-diidro-piridina substituída na posição 2 como antagonistas do PAF. No no so requerimento de patente europeia No.0310386, posterior àquele, revela-se mais uma série de diidro-piridinas como antagonistas do PAF, em que o substituinte na posição 2 representa sobretudo, um grupo 2-metil-imidazo/'4,5-c_/pirid-l--i1-fenilo. -4-

0 presente invento refere-se também a compostos capazes de antagonizarem o PAF, e que apresentam a fórmula o

e aos seus sais, farmaceuticamente aceitáveis, em que R , R2 3 e R , independentemente um do outro, representam hidrogénio ou 4 metilo, R representa hidrogénio, halogênio, Cj-C^-alquilo ou Cj-C4-alcoxi e n ê um número inteiro de 1 a 3.

No âmbito da definição atrás referida, o termo halogênio abrange os átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo. Grupos alquilo e alcoxi contendo 3 ou mais átomos de carbono podem ser de cadeia linear ou ramificada. -5-

Nas formas de realização preferidas do 12 3 4 presente invento, R , Re R representam hidrogénio, R representa preferencialmente cloro e n é igual a 1 ou a 2. 4

Quando R representa um grupo alcoxi ou alquilo ramificado contendo 4 átomos de carbono, os compostos de fórmula I podem pelo menos conter um centro de assimetria e existir sob a forma de um par de enantiómeros. Estes isómeros podem separar-se por meio de métodos físicos, por ex., mediante cristalização fraccionada ou mediante cromatografia dos com postos progenitores, ou de um dos seus sais ou derivados apropriados. 0 presente invento diz respeito a todos os enantió-meros, quer separados ou não.

Os sais de adição de ácidos, farmaceuti-camente aceitáveis, dos compostos de fórmula I, que formam sais deste gênero, são aqueles sais que se formam a partir de ácidos que dão origem a sais de adição de ácidos não-tóxicos, por ex., os sais cloridrato, bromidrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, citrato, fumarato, glucona-to, lactato, maleato, succinato e tartrato.

Os compostos de fórmula I podem obter-se pela ciclização de um composto de fórmula: o

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em que R*, R^, R^, R^ e n são tal como atrás se definem.

De acordo com um processo de síntese típico, o composto de fórmula II é simplesmente aquecido num solvente de elevado ponto de ebulição (por ex., tolueno ou xilenos), a uma temperatura superior a 100°C, durante um período de várias horas. Evapora-se o dissolvente e recupera-se o produto desejado, que é purificado mediante processos usuais

Os compostos intermediários de fórmu-mula II são preparados pela reacção de uma amina de fórmula:

(III)

com um derivado de ácido benzoico ou anidrido benzoico de fórmula:

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Realiza-se a referida reacção, quer fa zendo reagir o anidrido com a amina de fórmula III, em ãgua ou num solvente orgânico aquoso, na presença de uma base(por ex., carbonato de sódio), ou fazendo reagir o ácido benzoico (melhor: derivado do ácido benzoico) com a amina,utilizando uma diimida como agente de acoplamento, tal como l-(3-dime-tilaminopropi1)-3-et ilcarbodi imida.

Os apropriados reagentes e condições reaccionais adequadas para as referidas etapas podem ser pron tamente escolhidos com base nas indicações nos manuais da especialidade, de acordo com os exemplos práticos adiante apresentados . A actividade dos compostos de acordo com o presente invento evidencia-se pela sua capacidade de inibirem a actividade do PAF de promover a agregação trombo-citãria. in vitro. Os respectivos ensaios podem ser realizados da seguinte forma:

Extraem-se amostras de sangue de coelhos ou de seres humanos e transferem-se as amostras de sangue para 0,1 volume de um tampão de ácido etilenodiamino--tetraacêtico dissôdico; as amostras são submetidas a centrifugação durante 15 minutos, para a obtenção de plasma rico em plaquetas. Continua-se a centrifugação do plasma, pelo que se forma um aglomerado de plaquetas, que se lava com uma solução-tampão (4 mM KH2 PO^, 6 mM Na2HP04, 100 mM NaCl, glucose a 0,1¾ e soralbumina,bovina, pH = 7,25), e, por último, suspende-se o plasma de novo numa solução-tampão, atê a con-

O centração atingir 2 x 10 plaquetas/m1. Uma amostra (0,5ml) ê incubada prêviamente, sob agitação, durante 2 minutos, a 37°C, num dispositivo de agregação segundo Paton, quer apenas com o excipiente, quer com o veiculo contendo o respectivo composto do ensaio. Junta-se PAF, numa concentração suficien -8- -8-

te para se obter uma resposta mãxima em termos de agregação o q plaquetária, na ausência do composto do ensaio (10 a 10 molar), e mede-se a agregação das plaquetas, observando o aumento da transmissão de luz pela solução. Repete-se o ensaio na presença do composto de ensaio, dentro de uma certa gama de concentrações e na concentração do composto em análise suficiente para reduzir a resposta em 50¾ do seu valor máximo, registado sob a forma do valor de CI. A actividade dos compostos de fórmula I pode também ser demonstrada in vivo, através da sua capacidade de protegerem ratos contra os efeitos letais de uma injecção de PAF. Uma mistura de PAF (50 /ug/kg) e D,L--propanolol (5 mg/kg), em cloreto de sódio, a 0,9% (peso/vo-lume), ê injectada (0,2 ml) na veia caudal do rato. Os compostos em análise são injectados na veia caudal, quer imediatamente antes da injecção de PAF/propanolol, quer são administradas, juntamente com a ração, 2 horas antes, por via oral. Experimentam-se várias doses dos compostos de ensaio em grupos constituídos por 5 ratos, e regista-se a dose capaz de reduzir a taxa de mortalidade em 50% como valor de DP5Q.

Para o seu emprego terapêutico, os compostos de fórmula I serão geralmente administrados em associação com um excipiente farmacêutico escolhido em função da via de administração prevista e de acordo com a praxe farmacêutica geral. Assim, por ex., os compostos podem ser administrados por via oral, sob a forma de comprimidos contendo excipientes, tais como lactose ou amido, ou integrados em câp sulas ou óvulos, quer isoladamente, quer em mistura com excipientes, ou sob a forma de elixires ou suspensões contendo aromatizantes ou corantes. Os compostos podem também ser injectados por via parentérica, por ex., por via intravenosa, intramuscular ou subcutânea. Para a administração parentêri-ca, os compostos são com vantagem utilizados sob a forma de -9-

uma solução aquosa esterilizada que, eventualmente, poderá conter outras substâncias activas, por ex., sais ou glucose suficientes para tornar a solução isotónica com o sangue.

Para a administração a seres humanos, no âmbito do tratamento curativo ou profiláctico de alergias, tal como bronquite, e artrite, as doses orais dos compostos estarão compreendidas entre 2 e 1000 mg, por dia, para um doente adulto médio (70 kg). Assim, para um doente adulto típico, cada comprimido ou cápsula deverá conter entre 1 a 500mc de composto activo, dissolvido num excipiente ou veiculo,far-maceuticamente aceitável. Geralmente, a gama posológica para umaaadministração por via intravenosa deverá oscilar entre 1 e 10 mg, por dose individual, de acordo com as necessidades. Para o tratamento de alergias e estados patológicos hiper--reactivos, brônquicos, a inalação através de um nebulizador ou aerossol poderá constituir a via de administração preferida do composto.

Com esta via de administração, as doses deverão situar-se entre 0,1 e 50 mg/dose, segundo as necessidades. Na prática, o médico assistente deverá determinar a dose efectiva mais apropriada para o doente, a qual, como é óbvio, pode variar de acordo com a idade., o peso e a resposta do doente ao tratamento. As posologias atrás referidas constituem exemplos de doses médias; no entanto, em casos individuais poderão ser necessárias doses mais elevadas ou mais baixas, circunstâncias essas que também estão englobadas no âmbito do presente invento.

Assim, segundo um outro aspecto, o presente invento diz respeito a uma composição farmacêutica contendo um composto de fórmula I, ou um dos seus sais, farmaceu-ticamente aceitável, juntamente com um diluente ou excipiente, farmaceuticamente aceitável. -10-

0 presente invento refere-se, também, a um composto de fórmula I, ou a um dos seus sais, farmaceu-ticamente aceitável, que se pode empregar no dominio da Medj. cina, em especial no tratamento de alergias, inflamações e afecções que envolvem hipersecreção e que ocorrem em seres humanos. A preparação dos compostos intermediários de fórmula II e dos compostos de fórmula I, será agora explicitada em mais pormenor através dos seguintes exemplos práticos. 0 grau de pureza dos compostos foi verificado, de forma rotineira, mediante cromatografia em camada fina em placas de silicagel 60 da Merck. Os espectros de resso nância magnética nuclear de *H foram registados mediante um espectrómetro de Nicolet QE-300 ou de Bruker AC-300, sendo em todos os casos, compatíveis com a estrutura prevista. Os desvios químicos estão indicados em partes por milhão, para campos b ixos, a partir de tetrametil-silano, adoptando-se abreviaturas usuais para designar os picos maiores: s = sin-guleto; d = dupleto; t = tripleto; m = multipleto e br = largo.

Exemplo 1 7-Cloro-3,4-dMdro-2-Z~4l-(2-metiIimidazo/'4,5-c7pirid-l-il)--fenil7-5H-l,4-benzodiazepin-5- ona a) 0,32 g (1,6 mmoles) de anidrido 4-cloro-isatÓico foram adicionados a uma solução de 2-amino-4'-(2-metilimidazo/'4,5-ci pirid-l-il)-acetofenona (0,57 g, 1,45 mmoles), em água (6ml). Depois de se agitar a solução para se obter uma consistência uniforme, juntaram-se 0,19 g (1,8 mmoles) de uma solução de carbonato de sódio. Decorrida 1 hora, juntaram-se 12 ml de -11-

diclorometano e as duas fases foram de novo agitadas.durante um periodo de 66 horas. A mistura resultante foi distribuída entre uma solução saturada, aquosa, de hidrogenocarbonato de sódio e diclorometano. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada, até se formar um sólido amorfo. A cromatografia "flash11 sobre silica-gel (sistema eluente: metanol, a 15%, e, em seguida, a 25%, em acetato de etilo) deu origem à formação de 2-amino5-cloro-N-[ 2-^4-(2-me tilimidazo/4,5-c7pirid-l-il)-fenil7-2-oxc-etil} benzam ida sob a forma de um sólido (0,14 g, 23%).p.f. 116-118°C. RMN de lH (CD3S0CD3): /2,52(3H,s), 4,79 (2H,d,J5.4Hz), 6.58brcada (2H,s), 6.76 (lH,d,J 8.9Hz), 7.21 (lH,dd,J 8.9,2.2Hz), 7.28 (lH,d,J 5.4Hz), 7.67(lH,d,J 2.2Hz), 7.82 e 8.28 (cada 2H,d,J 8.4Hz), 8.35(lH,d,J 5.5Hz), 8.85 brcada (1H,t,d 5.4Hz) e 8.94(lH,s)7. b) Uma suspensão da benzamida obtida em (a) (0,11 g, 0,26 mmo-les)', em xileno (5 ml, contendo 2 a 3 gotas de etanol para facilitar a dissolução), foi aquecida até 140°C, durante 5 horas. 0 solvente foi evaporado e o residuo foi purificado mediante cromatografia "flash", sobre silica-gel (eluição com metanol a 10%, e em seguida, a 20%, em acetato de etilo), obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de um sólido amorfo, fracamente amarelado (0,041 g, rendimento de 40%), p.f. 225-227°C. Encontrado: C.63.52; H,4.14; N,16.61. C22H16C1N50, 0.75 H20 Teoria C, 63.62; H,4.25; N,16.86%.

Exemplo 2 7,8-Dicloro-3,4-dttèdro-2-/~4‘ -(2-meti 1 im idazOjf4,5-c7pirid-I-i 1) -fenil7-5H-l,4-benzodiazepin-5-ona a) Adoptou-se o processo de síntese referido em parte 1 (a); no entanto, no caso presente, se partiu de anidrido 4,5-dicloro-isatóico. Obteve-se 2-amino-4,5-dicloro-N- [ 2-^4-(2-meti1imida-

zo-A.õ-cJpirid-l-i 1 )-fenil7-2-oxoeti 1J -benzamida. RMN de 1H(C0C13)/'2.63(3H,s) , 5.00(2H,d,J 4.2Hz), 5.69 br cada (2H,s), 6.83( 1H, s), 7.18(2H,m), 7.62(3H.m), 8.33(2H,d,J 8.4Hz), 8.42(lH,d,J 5.5Hz), 9.Il(lH,s)J. b) De acordo com o processo geral do exemplo 1 (b) procedeu-se â ciclização do composto atrás mencionado, obtendo-se o produto em epígrafe( rendimento de 5856).,p.f. 174-177°C. Encontrado: -C.58.08; H,3.41;N,14.94. C22H15C ^δ0*^0 Teoria C,58.16; H,3,77; N,15.40¾.

Exemplo 3 7,9-Dicloro-3,4^1^^-2-^41 -(2-meti 1 imidazo/'4,5-c.7pirid-l-il)--feni17-5H-1,4-benzodiazepin-5-ona a) Uma solução de hidrocloreto de 2-amino-41-(2-meti1imidazo /4,5-c_7pirid-l-il)-acetofenona (0,7g, 1,8 mmoles), ácido 3,5--dicloro-2-aminobenzoico (0,48g, 2,3 mmoles) »N-hidroxibenzotr_i azole (0,34 g, 2,4 mmoles), N-metilmorfolina (1,61 ml, 15 mmoles) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodii-mida (0,89g, 4,7 mmoles), em diclorometano(25ml), foi agitada, a 25°C, durante 3 horas. Todos os constituintes voláteis foram evaporados e o resíduo foi distribuído entre acetato de etilo e água(ajustado a pH 5). A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. Após cromatografia"flash“ do resíduo sobre silica gel, eluição com metanol a 10¾. em acetato de etilo, obteve-se 2-amino-3,5-dicloro-N-[2-/4-(2-metili-midazo/^.õ-cJpirid-l-iD-fenilJ-S-oxoet il J-benzamida sob a forma de uma massa gomosa amarelada(0,21 g, rendimento de 26¾). RMN de (CDC13): Z'2.62(3H,s), 4.98(2H,d,0 5.7Hz), 6.10 brcada (3H,m), 7.13(lH,d,0 5.7Hz),7.39(lH,d,J 2Hz),7.48(1H,d,J 2Hz), 7.57 e 8.30 (cada 2H,d,J 8.4Hz), 8.43(lH,d,0 5.7Hz) e 9.07 (lH,s)7. b) Adicionou-se ácido jí-toluenossulfónico hidratado (0,1 g, 0,5 mmoles) a uma solução, mantida a refluxo, da ceto-amina obtida na Parte (a) (0,21 g, 0,47 mmoles), em diclorometano (14 ml). Decorridas 6 horas, a mistura foi distribuída entre diclorometano e uma solução saturada, aquosa, de hidrogeno-carbonato de sódio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e foi evaporada, atê se obter uma espuma amarela. Apôs cromatografia "flash" sobre silicagel, e eluição com metanol a 5%, em acetato de etilo, obteve-se o composto em epígrafe sob a forma de um sólido esbranquiçado (0,065g, 33%).p.f.165-7°C. Encontrado: 0,58.92; H, 3.85; N,14.57. C22H15C12N50, °*5 H20, °-5Et0Ac Teoria: C, 58.91;H,4.12; N, 14.31¾. PREPARAÇAO 2-Amino-4l-(2-metilimidazo£4,5-cJpirid-l-ll)-acetofenona, hidrocloreto. a) Hidrocloreto de 4-(4-acetilfenil)-amino-3-nitropiridina

Uma solução de hidrocloreto de 4-cloro--3-nitropiridina (9,75 g, 50 mmoles), em etanol (40ml), foi adicionada a uma suspensão de p-aminoacetofenona (6,76g, 50 mmoles), em etanol (25 ml), e a mistura foi agitada, â temperatura ambiente, durante uma noite. A mistura foi esfria da com gelo; o sólido amarelo foi separado, por filtração e foi seco (10,1 g, 69¾). P.F. 197-200°C. (b) 4-(4-Acetilfenil)-amino-3-amino-piridina 2,0 g (78,8 mmoles) de hidrocloreto de 4-(4-acetilfenil)-amino-3-nitropiridina foram distribuídos entre uma solução aquosa de hidróxido de sódio e diclorometa- -14-

ηο (3 χ 20 ml). As fases orgânicas reunidas*foram lavadas com âgua (20 ml) e concentradas, sob pressão reduzida, até se formar um sô1 ido. Juntou-se etanol (20 ml), e a solução obtida foi hidrogenada, passando sobre paládio-em-carbono, a 5¾ (0,2 g), a uma pressão de 50 psi (3,4 bar), durante 3,5 horas. 0 catalisador foi separado, por filtração, e o solvente foi removido, sob pressão reduzida, pelo que se obteve um sólido castanho (1,8 g, cerca de 100%), que foi empregado directamente na etapa seguinte, sem qualquer purificação.

(c) 4-2-(Meti 1imidazor4,5-c7pirid-l-il)-acetofenona

Uma solução de 4-(4-acetilfenil)-amino-3--aminopiridina (68,0 g, 0,3 mmoles), em ácido acético (204 ml) e anidrido acético (204 ml), foi aquecida até 95°C, durante 1,5 horas; em seguida, a solução foi arrefecida e concentrada, sob pressão reduzida. 0 residuo foi dissolvido em água (500 ml) e alcalinizada pela adição de uma solução satu rada, aquosa, de amónia. 0 produto foi separado, por filtração, foi lavado com âgua (2 x 100 ml) e seco num vácuo, obtendo-se o composto em epígrafe (61,0 g, rendimento de 81%) sob a forma de um sólido castanho.P.F. 155-156°C(a partir de âgua). (d) 41 -(2-meti 1 imidazoZ~4,5-c7pirid-l-il)-benzoi 1 acetato de et i lo

Uma solução de 4-(2-metilimidazoZ-4>5-c7pirid--l-il)-acetofenona (17,5 g, 69,7 mmoles), em tetrahidrofurano anidro (175 ml), foi adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio (3,68 g, 153 mmoles), dissolvido numa mistura de tetrahidrofurano anidro (35 ml) e carbonato de dietilo (24,7g, 209 mmoles), ao refluxo, sob agitação, durante um periodo de 45 minutos. Ao fim de mais 1 hora, a mistura foi arrefecida juntou-se-lhe hexano (200 ml) e o precipitado resultante foi separado, por filtração, e lavado com hexano (2 x 100 ml). 0 sólido foi suspenso em acetato de etilo (200 ml), após o que se adicionou ácido acético (10,2 g).Depois de se manter uma agitação durante 15 minutos, juntou-se água (200 ml) e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 ml) e as soluções orgânicas reunidas foram lavadas com água (200 ml), secas sobre sulfato de magnésio e concentradas, obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de uma massa viscosa (goma) (17,3 g, 77¾). A purificação a-dicional mediante cromatografia “flash” (eluição com acetato de etilo/metanol (7:1) deu origem â formação do composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco. P.F. 111-112°C. (e) 4'-(2-metilimidazo-pirid-l-il)-2-oximinobenzoil-acetato de etilo

Uma solução de nitrito de sódio ( 3,3 g, 47 mmoles), em água (40 ml), foi adicionada, gota a gota,a uma solução de 4'-(2-metilimidazoZ’4,5-c7pirid-l-il)-benzoil--acetato de etilo (12,6 g, 39 mmoles), em ácido acético glacial (45 ml), a 5°C. Decorridas 1,5 horas, a mistura foi di£ tribuida entre diclorometano e uma solução de cloreto de sódio. A fase orgânica foi de novo lavada com uma solução de cloreto de sódio, e, em seguida, com uma solução saturada, aquosa, de bicarbonato de sódio, foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada, formando-se um Óleo, que cristalizou rápidamente após a adição de éter (9,61g, 70%), mistura 2:1 de sin- e anti-isómeros): P.F. 168-170°C. 16-

(f) 2-Acetamido-4l- (2-metilimídazOiT4,5-c7piyid-l-il)-ben-zoil-acetato de etilo

Uma solução do produto obtido em (e) (6 g, 17 mmoles), em ácido acético (33 ml) e anidrido acético (9 ml), foi hidrogenada, sobre paládio-em-carbono activado,a 5% (1 g), a uma pressão de 50 psi (3,45 bar), a 30°C, durante 5 horas. A mistura foi filtrada através de um filtro, a massa filtrada foi lavada com metanol e o filtrado foi evaporado. 0 residuo foi cromatografado (eluição com metanol e, em seguida, metanol, a 10%, em acetato de etilo),obtendo-se uma espuma incolor (6,1 g, 94%). P.F. 71-73°C. (g) 2-Amino-4‘ - (2-metilimidazoif4,5-c7pirid-l-il)-acetofenona di-hidrocloreto

Uma solução do produto obtido em (f) (1,2 g, 3,2 mmoles), em ácido clorídrico 2M (30 ml), foi aque cida, ao refluxo durante 3 horas. A solução resultante foi evaporada, até â secura, obtendo-se o sal cloridrato de amina sob a forma de uma espuma incolor (1,35 g), que foi conservada sob vácuo.

Claims (1)

1. REIVINDICAÇOE S Ia. - Processo para a preparação de um composto de fórmula o

   ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitável, em que R1, 2 3 4 R e R representam cada um, hidrogénio ou metilo, R represen ta hidrogénio, halo, Cj-C4-alquilo, ou Cj-C4-alcoxi, e n representa um número inteiro de 1 a 3, caracterizado por se proceder à ciclização de um composto de fórmula -18- I

   — (II) 2a. - Processo de acordo com a rei-1 2 3

   vindicação 1, caracterizado por R , R e R representarem hi-4 drogénio, R representar cloro e n representar 1 ou 2. 3a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido composto de fórmula geral I produzido, ser escolhido de entre o grupo formado por: 7-cloro-3,4-di-hidro-2-/"4' -(2-metilimidazo β,5-c7pirid-l-i 1 )--feni1Í-5H-1,4-benzodiazepin-5-ona, 7,8-dicloro-3,4-di-hidro-2-/'4' -(2-metilimidazo A,5-c7pirid-l--il)-fenil7-5H-l ,4-benzodiazepin-5-ona ou 7,9-dicloro-3,4-di-hidro-2-/4‘ -(2-metilimida20f4,5-c7pirid-l“ -i 1 )-fen Í1J-5H-1, 4-benzodiazepin-5-ona. Lisboa, 11 de Julho de 1991

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