JPH0729952B2

JPH0729952B2 - 抗炎症及び抗アレルギ−化合物

Info

Publication number: JPH0729952B2
Application number: JP24175985A
Authority: JP
Inventors: エイチマーサージヨン; ランジヤンチヤークラボルテイユートパル
Original assignee: USV Pharmaceutical Corp
Current assignee: USV Pharmaceutical Corp
Priority date: 1984-10-30
Filing date: 1985-10-30
Publication date: 1995-04-05
Anticipated expiration: 2010-04-05
Also published as: JPS61267532A; ZA858347B

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、価値ある医薬活性を有する新しい化学的化合
物に関する。更に詳細には、本発明は、抗炎症及び抗ア
レルギー活性を有する新規なリポキシゲナーゼ阻害剤化
合物に関する。

本発明は式Ｉ Ar₁−Ｘ−Ar−Ｚ−（Ｒ）ｎ′ Ｉ（式中、 Ar₁はキノリル、ピリジル、フェニル又はナフチルであ
り； Arはフェニル環であり；ここでAr₁はCF₃、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ア
ルキルカルボアルコキシ、ホルミル、ニトリロ、アミノ
アルキル、カルボキシアミド又はヒドロキシアルキルに
よって置換されていてもよい；ＸはCH₂O、CH＝CH又はＯであり；Ｚは主鎖中10までの炭素原子及び12までの全炭素原子及
び０又は１つの二重結合を有するアルキレン鎖であり、
該アルキレン鎖は、ｎ′＝２の時には、Ｒ置換分の１つ
は、アルキレン鎖Ｚのオメガ炭素上ハロゲンであっても
よく；ｎ′＝１の時には、Ｒは＝Ｏ、OR₃、Ｎ（R₂）_２、R₁及
び−COR₄よりなる群から選択される、Ｚの炭素原子の１
つに連結されている置換分であり、ｎ′＝２の時には、Ｒの１つは前に定義されたとおりで
あり、その外のＲは＝Ｏ、OR₃、Ｎ（R₂）_２、−COR₄及
びハロよりなる群から選択される、Ｚの炭素原子の１つ
に連結されている置換分であり；ここで R₁はＨ又はCH₃であり； R₂はＨ又は低級アルキルであり； R₃はＨ、低級アルキル、低級アルカノイル、フェニル、
フェニル低級アルキル又は置換フェニル（ただし置換分
はハロである）、又はテトラヒドロピランであり； R₄はOR₂又はＮ（R₂）_２であり；そしてｎ′は１又は２である）を有する新規化合物及びその塩を提供する。

前記の説明において、低級アルキル及びアルカノイル基
は６個までの炭素原子を有し、それは直鎖又は枝分れ鎖
の状態であってよく、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、アミル、イソアミル、
ヘキシル等を包含する。低級アルカノイル基は好適には
アセチルである。

Arはフェニル環であり、Ar₁はキノリル、ピリジル、フ
ェニル又はナフチルである。

Ar₁はCF₃、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルキル
カルボアルコキシ、ホルミル、ニトリロ、アミノアルキ
ル、カルボキシアミド又はヒドロキシアルキルによって
置換されていてもよい。該置換分は、以下の製法の開示
において説明される通り、最終生成物を形成させるのに
使用される中間体化合物中に存在することが好適であ
る。置換分はAr₁で表される環系の利用可能な位置のい
ずれかに存在してもよい。もちろん、用いられる合成条
件下で反応性である置換分は所望の生成物の形成後容易
に除去可能である適当な保護基を使用して保護されるべ
きである。このような保護基は当業者には周知である。

Ｚによつて表わされるアルキレン鎖は、正又は枝分れ鎖
であることができ、分枝は、好適にはメチル又はエチル
であり、２つのこのような基、例えば、メチルが同じ炭
素上にあるものを含む。アルキレン鎖は、枝分れであつ
ても正であつても、好適には８つまでの炭素原子を有す
る。アルキレン鎖は、２つまでの２重結合を有していて
よく、酸素、硫黄又はアミノ窒素原子を介してAr環に直
接連結されていてよい。置換分Ｒは、前記の式中示され
る炭素原子の１つに連結しており、その外にハロゲン
（Ｆ、Cl、Br又はＩ）のような他の置換分がアルキレン
鎖上、特に末端炭素上に存在することができる。

前記の式中Ｘで表される種々の基のうち、好適なものは
−CH₂O−である。Ar及びAr₁の間の該基の配列は決定的
ではなく、例えば−CH₂O−はAr上又はAr₁上で直接酸素
によって連結されることができる。本発明の最も好適な
化合物においては、Arはフェニルであり、Ar₁はキノリ
ル、フェニル又はナフチルであり、Ｘは−OCH₂−であ
り、Ｚは約５〜８の炭素原子のアルキレンであり、Ｒは
酸素含有基、好適にはヒドロキシであり、ｎ′は１であ
る。

本発明の新規化合物は技術的に認められている操作によ
って製造することができる。Ｘが−OCH₂−の化合物の場
合には、次の一般的な操作によって例示されるとおり、
標準エーテル形成反応のいずれかを用いるこにより製造
することができる：ａ）Ar₁CH₂Y＋HO−Ar−Ｚ−（Ｒ）ｎ′ ｂ）Ar₁CH₂OH＋Ｙ−Ar−Ｚ−（Ｒ）ｎ′ ｃ）Ar₁Y＋HOCH₂−Ar−Ｚ−（Ｒ）ｎ′ これらの変法においては、Ｙは離脱性基、最も普通には
ハロゲン、好適にはCl、Br又はＩであり、これはアルコ
ールの水素によつてHYを生成する。方法ａ）及びｂ）の
例示では、２−クロロメチルキノリン又はクロロメチル
ベンゼンを１−（３−ヒドロキシフエニル）−１−ペン
タノールと縮合させ、又２−ヒドロキシメチル−キノリ
ン又はヒドロキシメチルベンゼンを１−（３−ブロモフ
エニル）−１−ペンタノールと縮合させる。方法ｃ）の
例示は、２−ブロモピリジン又はブロモベンゼンを５−
（１−ヒドロキシヘキシル）フルフリルアルコールと縮
合させて、対応するピリジル−フリルメチルエーテル又
はフエニルフリルメチルエーテルを生成させることであ
る。別法として、離脱性基は、トリルスルホネート基の
ような、スルホネートエステル基であることができ、こ
れはOH基の水素によつてトルエンスルホン酸を生成す
る。酸が副生物である場合にはすべて、反応混合物中の
酸を中和するために酸アクセプターを使用することが好
適である。このような酸アクセプターは当該技術におい
て周知であり、種々のアルカリ金属及びアルカリ土類金
属炭酸塩及び重炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、重炭
酸カリウム、炭酸セシウム等、エトキシ化ナトリウム、
エトキシ化カリウム等のようなアルカリ金属アルコキシ
化物、並びにピリジン、ピロール、ジメチルアミン、並
びに同様なアミン類のような有機アミン類を包含する。
勿論、Ar₁及び（又は）Arが塩基性窒素ヘテロ原子を含
む時には、これは酸アクセプターとして働らき、生成物
が酸の塩として得られる。

Ｘがである化合物を生成させるためには、アルコールの代り
に対応するメルカプタンを用いて同じ反応を使用するこ
とができる。過酸化水素又は過酸化ベンゾイルのような
過酸化物を用いる周知の反応によつて、スルホキシ化物
又はスルホン（ｎ″＝１又はこの場合）を生成させるこ
とができる。

Ｘが−NR₂−（CHR₁）ｎ−である化合物の場合には、対
応するアミノ出発物質を用いて所望のアミノ化合物を生
成させる。かくして、２−アミノピリジンを臭化３−
（１−ヒドロキシヘキシル）ベンジルと縮合させて、２
−〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）ベンジルアミノ〕
ピリジンを生成させる。別法として、臭化２−キノリル
メチルを３−（１−ヒドロキシヘキシル）アニリンと縮
合させて、２−〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）アニ
リノメチル〕キノリンを生成させる。アニリンを臭化３
−（１−ヒドロキシヘキシル）ベンジルと縮合させて、
２−〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）ベンジルアミ
ノ〕ベンゼンを生成させ、又臭化ベンジルを３−（１−
ヒドロキシヘキシル）アニリンと縮合させて、２−〔３
−（１−ヒドロキシヘキシル）アニリノメチル〕ベンゼ
ンを生成させる。

Ｘが−CH＝Ｎ−である化合物は、いわゆるアニルであ
り、アルデヒドを対応するアミンと縮合させることによ
つて製造される。かくして、２−アミノピリジンを５−
（１−ヒドロキシブチル）フルフラールと縮合させて、
対応するアニルを生成させることができる。別法とし
て、チオフエン−２−アルデヒドを５−（１−ヒドロキ
シペンチル）ピロリルメチルアミンと縮合させて、対応
するアニルを生成させることができる。アニリンを５−
（１−ヒドロキシブチル）フルフラールと縮合させて、
対応するアニルを生成させることができ、又チオフエン
−２−アルデヒドを５−（１−ヒドロキシペンチル）ベ
ンジルアミンと縮合させて、対応するアニルを生成させ
ることができる。

Ｘがである化合物の場合には、酸Ar₁COOHをHO−Ar−（Ｒ）
_ｎ′、或いは対応するヘルカプタンでエステル化し、適
当な酸の誘導体のアミン、HNR₁Ar−（Ｒ）_ｎ′との反応
によつてアミドが形成される。基Ｚ（Ｒ）_ｎ′は、前述
した酸誘導体と反応性の基を有していてよいので、アシ
ル化反応が完了して後所望の基−Ｚ（Ｒ）ｎが形成され
ることが好適である。このことは、Ar核中所望の基に変
換できる基を与えることによつて行なうことができる。
このような変換性の基は、例えば、ニトリロ及びホルミ
ル基を包含し、それは、アシル化の後、ニトリロ基の場
合にはアミノアルキルに、又ホルミル基の場合にはヒド
ロキシアルキルに、例えば、グアニール試薬と反応させ
て任意の所望の炭素長の２級アルコールを生成させるこ
とにより、変換することができる。アミノ又はアルコー
ルヒドロキシ基の位置は、当該技術熟練者に明らかなよ
うに、Ar環炭素からニトリロ又はホルミル基を分離する
炭素鎖（存在する場合）の長さを単に選択することによ
つて定めることができる。

勿論、基−Ｚ（Ｒ）ｎは、ArとAr₁との間にＸ結合を形
成させる際反応性でない基を有していてよく、反応性で
ないこのような基、例えば、アルコキシ、アルキルメル
カプト、フエノキシ等のようなエーテル基、ケト−カル
ボニル、アルコキシ−カルボニル及びカルボキシアミド
基は、このような生成の前にAr核上存在していてよい。
Ｘ−結合の生成の後、このような反応性でない基は、カ
ルボニルの還元、カルボニルとのグリニアール試薬との
反応によるか又はエステル基、COOR₄の還元によつて１
゜、２゜又は３゜アルコールに変換することができる。

Ｚがエチレン系である化合物の場合には、Ar₁CH₂Yをと縮合させて所望のエチレン系化合物を生成させる。R₁
がＨであるものからは、ハロゲン化してジハロ化合物を
生成させ、脱ヒドロハロゲン化して２当量のハロゲン化
水素を除去することによつて、対応するアセチレン系化
合物を得ることができる。

かくして、本発明の化合物は、次に例示されるとおり、
種々の合成法によつて製造することができる： 1.式II Ar₁−Ｘ′ II （式中Ｘ′は−CH₂Hal、Hal、OH又はCH₂OHである）の化
合物と式III Ｘ″−Ar−Ｚ−（Ｒ）ｎ′ III （式中、Ｘ″は−CH₂Hal、Hal、OH又はCH₂OHである）の
化合物との、Ｘ′及びＸ″の除去を介する縮合反応。残
基Ｚは縮合後に残る。このような縮合反応は既知であ
り、例えば、−CH₂Halと−OHとの間におこり、ハロゲン
化水素が除去され、得られる生成物の二つの環の間に橋
かけ基−CH₂O−が形成される。−CH₂Halの代わりにハロ
ゲンの単なる置換はジフェニルエーテル構造（ただしＸ
は−Ｏ−である）が生じる。この反応は既知のウルマン
エーテル合成である。

この合成経路の変法は、ハロゲン含有置換分の代わりに
グリニアール試薬を用いる。

2.Xが非置換ヒドロカルビル〔−CH＝CH−〕である時に
は、Ｘ′がビニルである式IIの化合物を、通常活性金属
（Na、Li等）の存在下にＸ″がハロゲンである式IIの化
合物と縮合させる。別法として、Ｘ′及びＸ″は勿論逆
にすることができ、即ち、Ｘ′がハロゲンであり、Ｘ″
が非置換ヒドロカルビル基であることができる。

3.Zが−CH＝Ｎ−である時には、Ｘ′及びＸ″は−CHO及
びNH₂であることができ、アニル生成の結果最終生成物
が得られる。

4.Zがアミド又はエステル結合、即ち、−COZ−である時
には、Ｘ′及びＸ″は、勿論、古典的なエステル又はア
ミド生成法により、式IIか又は式III上COOH、並びにOH
又はNHである。

5.Zがカルボニル、即ち、Ｃ＝Ｏである時には、Ｘ′及
びＸ″は、古典的なケトン生成反応により、例えば、フ
リーデル−クラフツ反応により；或いは別法としてＺが
−CHOH−である化合物の酸化により、式IIか又は式III
上Ｈ及びアシル化基である。

6.X′及びＸ″が−NR₄H−である化合物（式IIか又は式I
II上）とＸ′又はＸ″がハロゲンである化合物（式II又
はIII）との反応を含む、古典的なジフエニルアミン類
の生成法により、Ｚが−NR₄−を含む時。

7.別法として、置換分−Ｚ−（Ｒ）_ｎ′を、古典的なア
シル化又はアルキル化縮合反応によつて式IV Ar₁−Ｘ−Ar IV の化合物に加えることができる。例えば、フリーデルク
ラフツ触媒を用いて酸 HOO−Ｚのアシル化誘導体は、Ｒが＝Ｏである化合物を与え、Ｒ
がＯ以外である化合物から、既知の反応、例えば、水素
化リチウムアルミニウム及び類似の還元剤を使用して、
カルボニル酸素の−OHへの還元によつて製造することが
できる。

Ar₁上の置換分は、前記の合成経路において出発中間体
中に存在することができ、或いは別法として、Ar₁がハ
ロゲンで置換されている明細書中式Ｉの出発化合物を使
用して、適当な置換反応によつて加えることができる。

前述した反応は、当該技術熟練者に既知の古典的有機反
応を使用して行なわれる。勿論、反応性基は、存在する
場合には、好適には既知の方法によつて閉鎖されて、競
合又は２次反応を避ける。

前記の反応は、反応性出発物質のための有機溶媒中室温
から反応混合物の還流温度までの範囲の温度において実
施される。ハロゲン化水素が生成する縮合反応において
は、ハロゲン化水素アクセプター、即ち、普通有機アミ
ンのような塩基性化合物が存在して反応を容易にする。
フリーデル−クラフツ触媒が用いられる反応において
は、塩化アルミニウム又は塩化亜鉛が一般に有用であ
る。

最終生成物が反応混合物から回収され、次に技術的に認
められている操作、例えば、カラムクロマトグラフイー
の技術によつて精製される。

塩基性窒素を有する本発明の化合物は、酸、有機及び無
機酸共と塩を形成する。特に価値があるのは、特に塩の
水溶性の増強が最も有利である水性系について予期され
る投薬形態において、医薬として使用可能な酸との塩で
ある。医薬として使用可能でない酸によつて形成される
塩も、塩基性窒素含有本新化合物の単離及び精製におい
て有用である。塩は、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、ベ
ンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、燐酸、酢酸、
リンゴ酸、マロン酸、酒石酸及び類似のこのような酸に
よつて形成されるものを包含する。

本発明の化合物は又、分子中、特に基−Ｚ（Ｒ）_ｎ′中
及び結合−Ｘ−（R₁がＨ以外である場合）中、或いは分
子の部分中不斉中心の存在のために、立体異性の形態で
存在する。本発明は、立体異性体個々、又は混合物状
態、又はラセミ型化合物として意図している。個々の立
体異性体は、当該技術熟練者に既知の標準分割操作によ
り、又は立体特異性合成により得ることができる。

本発明の化合物は、選ばれた投薬径路、即ち、経口又は
非経口に適合した種々の形態で宿主に投薬することがで
きる。この点において非経口投薬は、次の径路による投
薬を包含する：静脉内、筋肉内、皮下、眼内、滑膜内、
皮膚浸透、点眼、舌下及び頬側を含む上皮浸透；点眼、
皮膚、眼、直腸及びガス注入及びエアロゾルによる鼻吸
入及び全身直腸を含む局所。

活性化合物は、例えば、不活性希釈剤と共に、又は同化
可能な食用の担体と共に経口投与することができ、或い
は硬質又は軟質殻ゼラチンカプセル中に封入してよく、
或いは錠剤に圧縮してよく、或いは食物と共に直接配合
してよい。経口治療投薬の場合には、活性化合物は、賦
形剤と共に配合し、摂取可能な錠剤、頬側錠剤、トロー
チ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロツプ、ウエフ
アース等の形態で使用することができる。このような組
成物及び製剤は、少なくとも0.1％の活性化合物を含有
するべきである。組成物及び製剤の百分率は、勿論変動
してよく、便利にはユニツトの重量の約２〜約60％であ
つてよい。このような治療上有用な組成物中活性化合物
の量は、適当な投薬が得られるものである。本発明によ
る好適な組成物又は製剤は、経口投薬ユニツト形態が活
性化合物約50〜300mgを含有するように製造される。

錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は又、次のものを含
有していてよい：トラガントゴム、アカシア、トウモロ
コシデンプン又はゼラチンのような結合剤；燐酸ジカル
シウムのような賦形剤；トウモロコシデンプン、ジヤガ
イモデンプン、アルギニン酸等のような崩壊剤；ステア
リン酸マグネシウムのような滑剤；シユクロース、ラク
トース又はサツカリンのような甘味料又はハツカ、冬緑
油又はチエリー香のような付香剤を添加してよい。投薬
ユニツト形態がカプセルである時には、上の型の材料の
外に、液状担体を含有していてよい。種々の他の材料が
被覆として、その他投薬ユニツトの物理的形態を修飾す
るために存在していてよい。例えば、錠剤、ピル、或い
はカプセルは、シエラツク、砂糖又は両者が被覆してよ
い。シロツプ又はエリキシルは、活性化合物、甘味料と
してシユクロース、保存剤としてメチル及びプロピルバ
ラベン、チエリー又はオレンジ香料のような付香剤を含
有していてよい。勿論、いずれの投薬ユニツト形態を製
造するために使用されるいずれの材料も、医薬として純
粋であり、用いられる量が実質的に非毒性であるべきで
ある。その外、活性化合物は、徐放製剤及び処方中に配
合されてよい。

活性化合物は又、非経口又は腹腔内に投薬してよい。遊
離塩基又は薬理学的に使用可能な塩として活性化合物
を、適当にはヒドロキシプロピルセルロースのような表
面活性剤と混合して、水中調製することができる。分散
液も、グリセロール、液状ポリエチレングリコール類、
並びにそれらの混合物中及び油中調製することができ
る。普通の貯蔵及び使用の条件下では、これらの製剤
は、微生物の生育を防止するために保存剤を含有する。

注射使用のための医薬用形態は、無菌水性溶液又は分散
液及び無菌注射用溶液又は分散液の即時製造のための無
菌粉末を包含する。すべての場合この形態は無菌でなけ
ればならず、又容易なシリンジ性が存在する程度に流動
性でなければならない。それは、製造及び貯蔵の条件下
に安定であつてよく、細菌及びカビのような微生物の汚
染作用に対して保存されなければならない。担体は、例
えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロー
ル、プロピレングリコール、並びに液状ポリエチレング
リコール等）、それらの適当な混合物、並びに植物性油
を含有する、溶媒又は分散媒質であることができる。例
えば、レシチンのような被覆の使用により、分散液の場
合には所要の粒子径の保持により、又表面活性剤の使用
により、適当な流動性を保つことができる。微生物の作
用の防止は、種々の抗菌及び抗カビ剤、例えば、パラベ
ン類、クロロブタノール、フエノール、ソルビン酸、チ
メロサール等によつて実現することができる。多くの場
合、等張剤、例えば、砂糖又は食塩を包含させることが
好適である。注射用組成物の吸収の延長は、組成物中吸
収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及び
ゼラチンの使用によつて実現することができる。

無菌注射用溶液は、所要の場合には、上に挙げた種々の
他の成分と共に、適当な溶媒中に適当な量の活性化合物
を配合し、次いで無菌過することによつて製造され
る。一般に、分散液は、基本分散媒質及び上に挙げたも
のから所要の他の成分を含有する無菌媒体中に種々の無
菌化活性成分を配合することによつて製造される。無菌
注射用溶液の製造のための無菌粉末の場合には、好適な
製法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、それは、前
に無菌過したその溶液から活性成分プラス追加の所要
成分の粉末を生じる。

本発明の治療用化合物は、単独又は、前記のとおり、医
薬として使用可能な担体と組合わせて哺乳類に投薬する
ことができ、その割合は、化合物の溶解度及び化学的性
質、選択される投与径路及び標準の医薬の実地によつて
決定される。

医師は、予防又は処置のために最も適当である本治療用
剤の投薬量を決定し、それは投薬の形態及び選択される
特定の化合物によつて変り、又処置される特定の患者に
よつても変る。医師は、小用量により処置を開始し、一
般にこの環境下に最適の効果に達するまで小量づつ増量
する。治療投薬量は、一般に１日0.1〜100μＭ又は１日
あたり約0.1〜約50mg/体重kg及びそれ以上であるが、い
くつかの異なつた投薬ユニツトで投薬してよい。経口投
与の場合には比較的高い投薬量を要する。

次の実施例は例示である。

例1. ２−〔３−（１−ヒドロキシ−２−メチルヘキシル）フ
エノキシメチル〕キノリン A.過剰のヨウ化メチル（10.3g、0.073モル）を含有する
乾燥THF（75ml）中水素化ナトリウム（1.3g、0.054モ
ル）の懸濁液に、ゆるやかな還流下乾燥THF（25ml）中
ケトン、２−（３−ヘキサノイルフエノキシメチル）キ
ノリン（３−ヘキサノイルフエノール及び２−クロロメ
チルキノリンから製造）16g、0.018モル）の溶液をゆつ
くり添加した。ケトンの添加が完了して後（30分）、反
応混合物を４時間還流した。混合物を室温に冷却して
後、メタノールを添加することによつて過剰のNaHを破
壊した。ロータリーエバポレーターにおいてすべての揮
発分を除去し、残留物を酢酸エチルにとつた。有機抽出
液を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
乾燥した。すべての溶媒を除去すると黄色油、重量8gと
してモノ−メチル化ケトン（2.−〔３−（２−メチルヘ
キサノイル）フエノキシメチル〕キノリンが得られた。

B.次にこのケトン（8g）を、エタノール（100ml）中ホ
ウ水素化ナトリウム（1.4g、0.036モル）を用い室温に
おいて約15時間還元した。反応混合物に少量の水及びメ
タノールを加え、次にロータリーエバポレーターにおい
て揮発分の大部分を除去した。残留物を酢酸エチルで十
分抽出し、有機物を水、ブラインで洗浄し、次に無水Mg
SO₄上乾燥した。すべての溶媒を除去すると黄色油（6
g）が残り、これを、溶離剤としてヘキサン中20％酢酸
エチルを使用し、シリカゲル上クロマトグラフ処理し
た。

例2. ２−〔３−（１−ヒドロキシ−2,2−ジメチルヘキシ
ル）フエノキシメチル〕キノリン A.ケトン２−（３−（2,2−ジメチルヘキサノイル）フ
エノキシメチル）キノリン（4g）をエタノール（70ml）
中ホウ水素化ナトリウム（0.9g）を用い室温において約
15時間処理した。この溶液を氷浴中冷却し、冷希HClを
滴加することによつて過剰のホウ水素化物を分解した。
すべての還元剤が分解されて後、溶液のpHを約５〜６に
調節し、次に揮発分の大部分を除去した。残留物を酢酸
エチルにとり、有機分を水、ブラインで洗浄し、MgSO₄
上乾燥した。すべての溶媒を除去することによつて粗ア
ルコールを単離した。純アルコール（1.6g、114〜116
℃）は、溶離剤としてヘキサン中20％酢酸エチルを使用
し、シリカゲル上クロマトグラフイーによつて単離され
た。

B.2−（３−（2,2−ジメチルヘキサノイル）フエノキシ
メチルキノリン（操作Ａのための出発化合物）の製造乾燥アセトン（300ml）中２−クロロメチルキノリン（1
2.1g）、３−（2,2−ジメチルヘキサノイル）フエノー
ル（15g）、微粉無水炭酸カリウム（20g）及びヨウ化カ
リウム（0.05g）の混合物を１夜還流した。懸濁液を
過し、ロータリーエバポレーターにおいて揮発分の大部
分を除去した。残留物を酢酸エチルにとり、５％NaOH溶
液、水、ブラインで洗浄し、抽出液を乾燥した。すべて
の溶媒を除去すると、黄色油として粗エーテルが得られ
た。溶離剤としてヘキサン中10％酢酸エチルを使用し、
HPLC（Prep.500、ウオータース）上精製した。純品は、
淡黄色油として約48％の収量（12g）で単離された。

C.3−（2,2−ジメチルヘキサノイル）フエノールの合成所望のフエノールのベンジルエーテル（26g）をメタノ
ール（150ml）にとり、この溶液を、パル装置中水素の
大気（40〜50ポンド／平方インチ）中10％パラジウム炭
（10g）の存在下に水素添加した。20〜24時間後、懸濁
液をセライト上過した；すべてのメタノールを除去し
て、無色の液体として所望のフエノールを約83％の収量
（15.4g）で得た。

ベンジルエーテル出発化合物は、３−（１−ヒドロキシ
ヘキシル）フエニルベンジルエーテルの対応するケトン
への酸化、次いでヨウ化メチルでアルキル化して2,2−
ジメチル化合物を生成させることによつて製造された。

同様にして、適当な出発物質及び試薬を使用し、次の化
合物及び対応するケトンが製造される：２−〔３−（１−ヒドロキシ−２−イソブチルヘキシ
ル）フエノキシメチル〕ベンゾフラン；２−〔３−（１−ヒドロキシ−2,2−ジエチルペンチ
ル）フエノキシメチル〕チオフエン；並びに２−〔３−（１−ヒドロキシ−２−メチルヘキシル）フ
エノキシメチル〕ベンゾチオフエン。

例3. ２−〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシ〕メ
チル〕ピリジン塩酸塩塩化ピコニル塩酸塩（アルドリツチ16,270−１）3.3g、
１−（３−ヒドロキシフエニル）−１−ヘキサノール
（3.9g）、炭酸セシウム（16.3g）、ヨウ化セシウム
（根跡）及びアセトンの懸濁液を40時間還流した。反応
物を、セライト及びシリカゲルのパツドを通して過
し、溶媒を真空除去した。残る油をエチルエーテルに溶
解し、セライト及びシリカゲルを通して過し、エーテ
ル性塩酸で処理した。得られた白色沈殿を過し、洗浄
（エチルエーテル）し、乾燥して固体、mp164〜165℃4.
2g（66％の収量）を得た。

適当な出発物質及び試薬を使用して上と同様にして、次
の化合物を製造した：３−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシ〕
メチル〕ピリジン塩酸塩、mp162〜163℃；２−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシ〕
メチル〕キノリン塩酸塩、mp90〜95℃；並びに４−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシ〕
メチル〕ピリジン塩酸塩、mp160〜160.5℃。

例4. ６−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシ〕
メチル〕ピコリン酸メチル６−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシ〕
メチル〕ピコリニルニトリル（1.1g）、メタノール（50
ml）及び炭酸セシウムの溶液を室温において一夜攪拌し
た。反応混合物を0.1N塩酸で希釈した。３時間攪拌後、
メタノールを真空除去し、残る懸濁液をクロロホルムで
抽出した。有機抽出液を乾燥（MgSO₄）し、濃縮して油
7.6g、94％の収量）を得た。

上と同様にして、適当な出発物質及び試薬を使用し、次
の化合物を製造した：２−（３−（２−キノリニルメトキシ）フエノキシ）プ
ロピオン酸エチル；２−（３−（２−キノリニルメトキシ）フエニル）プロ
ピオン酸エチル。

例5. ２−（３−（２−（２−ヒドロキシ）ヘプチル）フエノ
キシメチル）キノリン塩酸塩炭酸カリウム（20g）及びヨウ化カリウム（0.2g）を含
有するアセトン（300ml）中２−クロロメチルキノリン
塩酸塩（3.1g）及び２−（３−ヒドロキシフエニル）−
２−ヘプタノール（3g）の混合物を一夜還流した。反応
混合物を冷却し、揮発分の大部分をロータリーエバポレ
ーターにおいて除去した。残留物を酢酸エチルにとり、
カセイソーダ溶液（５％）及びブラインで洗浄した。有
機層を硫酸マグネシウム上乾燥し、すべての溶媒を除去
すると粗生成物（重量約6g）が残り、これをクロマトグ
ラフイー（シリカゲル；ヘキサン中20％酢酸エチル）に
よつて精製した。遊離塩基は油として単離され、乾燥エ
ーテルに溶解し、塩化水素ガスで処理して純粋な所望の
塩を白色固体、mp125℃（分解）として得た。

上と同様にして、適当な出発物質及び試薬を使用し、２
−（３−（２−（２−ヒドロキシ）ヘプチル）フエノキ
シメチル）ピリジン塩酸塩を製造した。

例6. ２−〔３−（１−ヘキセニル）フエノキシメチル〕ピリ
ジン無水エタノール（50ml）中ナトリウム金属（0.9g）を溶
解することによつてエトキシ化ナトリウムを製造した。
エトキシ化ナトリウムにアルコール（50ml）中３−ヒド
ロキシベンズアルデヒド（5g）を添加し、混合物を１時
間還流した。反応混合物を冷却し、アルコール（50ml）
中２−クロロメチルキノリン（7.3g）を添加した。この
混合物を１日還流した。すべての揮発分を除去し、残留
物を酢酸エチルにとつた。有機抽出液をカセイソーダ
（５％）水溶液、水及びブラインで洗浄した。乾燥後、
すべての溶媒を除去した。残留油を、溶離剤としてヘキ
サン中15％酢酸エチルを使用してシリカゲル上クロマト
グラフイー処理し、純アルデヒドを単離した。

１−ブロモペンタン及びトリフエニルホスフインのトル
エン溶液を還流し、そして白色のホスホニウム塩を過
することによつて製造された臭化Ｎ−ペンチル−トリフ
エニルホスホニウム（3.1g）を、テトラヒドロフラン
（100ml）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、ｎ−
ブチルリチウム（7.6ミリモル；ヘキサン中2.3M溶液）
を添加した。混合物を室温において１時間攪拌し、次に
ふたたび０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（35ml）中
上のアルデヒド（2g）の溶液を添加した。反応混合物を
室温において一夜攪拌した。大部分のテトラヒドロフラ
ンを除去し、残留物を酢酸エチルにとつた。有機層を
水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥した。
すべての溶媒を除去し、溶離剤としてヘキサン中15％酢
酸エチルを使用してシリカゲル上精製した。淡黄色の液
体（0.8g）として所望の化合物を単離した。

例7. ２−〔３−（１−ヒドロキシエチル）フエノキシメチ
ル〕キノリンアセトン（75ml）中３−（１−ヒドロキシエチル）フエ
ノール（7g）、２−クロロメチルキノリン（9g）、炭酸
カリウム（7g）及びヨウ化カリウム（0.3g）の混合物を
一夜還流した。反応混合物を水に注ぎ、次に酢酸エチル
（30ml×３）で十分抽出した。有機抽出液をNaOH溶液
（1N）、水、ブラインで洗浄し、次にMgSO₄上乾燥し
た。すべての揮発分を除去して暗褐色の液を得、これを
シリカゲル上クロマトグラフイー処理（ヘキサン中12％
酢酸エチル）すると淡黄色の液体として所望の生成物が
残つた。

例8. ２−〔３−（１−Ｎ−メチルアミノヘキシル）フエノキ
シメチルキノリン２−〔３−（ヘキサノイル）フエノキシメチル〕キノリ
ン（2.8g）、40％水性メチルアミン（1.5ml）及びメタ
ノールの溶液を、５％水性塩酸でpH6に調節し、シアノ
ホウ水素化ナトリウムのメタノール溶液で処理する。反
応物を一夜攪拌する。メタノールを真空除去し、残る混
合物を塩化メチレンで処理する。有機抽出液を乾燥（Mg
SO₄）し、濃縮して油を得る。

上と同様にして、適当な出発物質を使用し、次の化合物
を製造することができる：２−〔３−（１−ｎ−ブチルアミノヘキシル）フエノキ
シメチルキノリン；並びに２−〔３−（１−N,N−ジメチルアミノヘキシル）フエ
ノキシメチル〕ピリジン。

例9. ２−〔３−（２−ヒドロキシ−２−ヘプチル）フエノキ
シメチル〕キノリン２−（３−ヘキサノイルフエノキシメチル）キノリン
（3.2g）（CHCl中クロロクロム酸ピリジニウムで対応す
るアルコールを酸化することによつて製造）のエーテル
溶液にエーテル中過剰の臭化メチルマグネシウムの3M溶
液（2.5g;7ml）をゆつくり添加し、混合物を一夜攪拌す
る。溶液が透明になるまで、反応混合物によく燥攪しな
がら塩化アンモニウムの飽和溶液を滴加し、灰白色の固
体は凝固してかたいケーキを形成する。液を過し、残
留物を更にエーテルで洗つた。エーテル層を水層から分
離し、ブラインで洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。
すべての揮発物を除去して油を得、これをシリカゲル上
クロマトグラフイー（ヘキサン中６％酢酸エチル）によ
つて精製して透明無色の液体として所望の３級アルコー
ルを得た。

同様にして、適当な出発物質及び試薬を使用し、次の化
合物が製造される：２−〔３−（２−ヒドロキシ−２−ヘプチル）フエノキ
シメチル〕ピリジン；並びに２−〔３−（１−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブチル）
フエノキシメチル〕キノリン。

例10. ３−（３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチ
ル）キノリン DMSO（200ml）中３−クロロメチルキノリン（10g、0.05
6モル;3−ヒドロキシメチルキノリン及び塩化チオニル
から製造）及び３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノ
ール（12g、0.062モル）の溶液にカセイソーダの2N溶液
（31ml、0.062モル）を添加した。溶液は温度が上つた
（40〜45℃）。これを室温において５時間攪拌した。暗
色の反応混合物を水に注ぎ、水溶液を酢酸エチルで十分
抽出した（50ml×４）。有機抽出液を1N NaOH溶液、
水、次にブラインで洗つた。無水酢酸マグネシウム上乾
燥して後、すべての揮発分を除去した。暗色の残留液
は、エーテル−石油エーテル（1:2）でつぶすとベージ
ユ色の固体を生じ、これをヘキサン−酢酸エチルから再
結晶すると灰白色固体として所望のもの（12.9g、69
％）が得られた。

同様にして、６−クロロメチルキノリン及び３−（１−
ヒドロキシヘキシル）フエノールから出発して、他の異
性体化合物、６−（３−（１−ヒドロキシヘキシル）フ
エノキシメチル）キノリンを製造することができる。

例11. ２−（３−（２−キノリニルメトキシ）フエノキシ）プ
ロピオン酸（塩酸塩）２−（３−（２−キノリニルメトキシ）フエノキシ）プ
ロピオン酸エチル（3.6g;mp58〜60℃）を10％塩酸溶液
（180ml）にとり、混合物を100℃において26時間加熱し
た。氷浴中反応混合物を冷却すると、塩酸塩（3.6g）と
して所望のカルボン酸が晶出し、これをエタノールから
再結晶して、無色の結晶（2.2g;mp184〜185℃）とし
て、所望の酸をその塩酸塩として得た。

同様にして、２−（３−キノリニルメトキシ）フエニキ
シプロピオン酸エチル（2.5g）及び塩酸（90ml、4N）か
ら出発して、２−（３−（２−キノリニルメトキシ）フ
エノキシプロピオン酸（塩酸塩;1.3g;mp136〜138℃）を
製造することができる。

例12. ２−（３−（１−ヒドロキシヘキシル）ベンジロキシメ
チル）キノリントリエチルアミン（15ml）を含有する塩化メチレン（20
0ml）中２−ヒドロキシメチルキノリン（8g、0.05モ
ル）及びｐ−トルエンスルホン酸３−（１−ヒドロキシ
ヘキシル）ベンジル（18.2g、0.05モル；を０℃におい
て４時間攪拌し、次に室温まで昇温させた。この混合物
をこの温度において更に２時間攪拌し、次に水に注い
だ。有機層を分離し、希カセイソーダ溶液、水及びブラ
インで洗つた。有機分を乾燥後、すべての揮発分を除去
して黄褐色の液として粗生成物を得た。これを、ヘキサ
ン中15％酢酸エチルを使用し、シリカゲル上クロマトグ
ラフイーによつて精製して透明淡黄色の液（9g、52％の
収量）として純生成物を得た。

例13. ３−（２−キノリニルメトキシ）フエニル酢酸乾燥アセトン（150ml）中２−クロロメチルキノリン
（2.3g、13.3ミリモル）、酢酸３−ヒドロキシフエニル
（2.2g、13.3ミリモル）、過剰の粉末炭酸カリウム（10
g）及び触媒量のヨウ化カリウム（0.1g）の混合物を一
夜還流した（18時間）。反応混合物を過し、液を濃
縮し、酢酸エチルにとり、有機抽出液を５％NaOH溶液及
びブラインで洗つた。MgSO₄上乾燥後、有機抽出液から
すべての揮発分を除去し、粗製の油をシリカゲル上クロ
マトグラム処理（ヘキサン中20％酢酸エチル）して所望
の生成物のメチルエステル（3.0g）を得た。

上のエステル（3.0g）を4N HCl溶液に溶解し、これを４
時間還流した。氷浴中冷却すると、塩酸塩として生成物
が晶出した。この塩を、エタノールから２回再結晶する
ことによつて精製した。わずかにピンクの結晶（2.5g）
として、塩酸塩として所望の生成物が得られ、180℃以
上で融解しながらゆつくり分解した。

例14. ２−（３−（６−フエノキシ−1,2,2−トリメチル−１
−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチル）キノリン０℃において乾燥エーテル（100ml）中ケトン、２−
（３−（６−フエノキシ−2,2−ジメチルヘキサノイ
ル）フエノキシメチル）キノリン（3.6g）の溶液に、窒
素大気下臭化メチルマグネシウム（7.7ml、23.8ミリモ
ル）のエーテル溶液を滴加した。透明オレンジ色の溶液
を室温において一夜攪拌した。この溶液に、マグネシウ
ム塩が析出した時飽和塩化アンモニウム溶液を添加し
た。エーテル層を分離し、水及びブラインで洗い、次に
MgSO₄上乾燥した。すべての揮発分を除去して粗生成物
（4.2g）を得た。これをシリカゲル上クロマトグラフイ
ー（ヘキサン中25％酢酸エチル、ヘキサン中20％酢酸エ
チルそして最後にヘキサン中10％酢酸エチル）によつて
精製して黄色の液（0.9g）として純生成物を得た。

例15. ２−（３−ヘキシルフエノキシ）メチルキノリン 10％Pd−Ｃ触媒（0.5g）を含有するエタノール（20ml）
中99％の純度の２−（３−（１−ヘキセニルフエノキ
シ）キノリン（1.5g）を10psigにおいて１時間水素の大
気に曝露した。セライトのベツドを通して触媒を過
し、すべてのエタノールを除去して黄色の液体として所
望の純飽和化合物（1.1g）を得た。

例16. １−（３−（２−キノリニルメトキシ）フエニル）−３
−メチル−1,3−ブタンジオール乾燥アセトン（150ml）中２−クロロメチルキノリン塩
酸塩（10g、47ミリモル）、３−ヒドロキシベンズアル
デヒド（6.3g、52ミリモル）、粉末炭酸カリウム（14.5
g、105ミリモル）、触媒量の炭酸セシウム（1.5g）及び
ヨウ化ナトリウム（0.7g）の混合物を14時間還流した。
固体残留物を去し、液を濃縮し、酢酸エチルに溶解
した。有機溶液を10％NaOH溶液、水及びブラインで順次
洗い、次にMgSO₄上乾燥した。すべての揮発分を除去す
ると帯黄色の固体、重量14.8gが残つた。これをヘキサ
ン−エタノール混合物から再結晶して灰白色の結晶（1
1.8g）、mp116〜９℃として４−（３−（２−キノリニ
ルメトキシ）フエニル−４−ヒドロキシ−２−ブタノン
を得た。

乾燥THF（150ml）中上のヒドロキシ−ケトン（2.5g）の
溶液に、臭化メチルマグネシウム（17.1ミリモル、2.2
当量）のエーテル溶液を滴加した。反応混合物を一夜攪
拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。析出し
たマグネシウム塩を過し、液を真空濃縮した。所望
のものを、ヘキサン中40％酢酸エチルを使用し、シリカ
ゲル上クロマトグラフイーによつて精製して後、帯黄色
の結晶性固体、mp117〜124℃（1.2g）として単離した。

例17. ２−（３−（6,6,6−トリフロロヘキサノイル）フエノ
キシメチル）キノリン 2N NaOH溶液（14ml）を含有するDSMO（75ml）中３−
（5,5,5−トリフロロヘキサノイル）フエノール（6.8
g、27ミリモル）及び２−クロロメチルキノリン（4.4
g、25ミリモル）の混合物を室温において一夜（13時
間）攪拌した。暗色の反応混合物を水（200ml）に注
ぎ、水溶液を酢酸エチル（30ml×４）で抽出した。有機
抽出液を1N NaOH溶液、水及びブラインで洗い、MgSO₄上
乾燥した。すべての揮発分を除去して後、暗色の液が得
られ、これは放置すると固化した（7.2g）。この固体を
クロマトグラフ処理（シリカゲル上トルエン中３％エタ
ノール）してベージユ色の固体（4.5g;mp83〜４℃）を
得、これをふたたびクロマトグラフ処理（シリカゲル上
ヘキサン中15％アセトン）して白色の固体（3.1g;mp86
〜87℃）を得た。この純品をヘキサン−アセトン（根
跡）から再結晶すると無色の結晶性固体（2.4g）、mp88
〜88.5℃（第１得分；第２得分mp87〜88℃）として所望
の化合物が残つた。

例18. ２−（３−（5,5,5−トリフロロペンタノイル）フエノ
キシメチル）キノリン乾燥アセトン（50ml）中２−クロロメチルキノリン（2.
6g、14.5ミリモル）、３−（5,5,5−トリフロロペンタ
ノイル）フエノール（3.7g、15.9ミリモル）、粉末炭酸
カリウム（6.0g、43.5ミリモル）及び触媒量のヨウ化カ
リウム（0.1g）の混合物を14時間還流することによつて
このものを合成した。この期間の後、混合物を過し、
液を濃縮した。残留物をエーテルに溶解し、エーテル
溶液をブラインで洗い、MgSO₄上乾燥し、次に真空濃縮
した。溶離剤としてヘキサン中20％酢酸エチルを使用
し、シリカゲル上クロマトグラフイーによつて所望の純
ケトンを単離した。生成物は62％の収量（3.4g）で得ら
れ、mp80〜82℃を有し、帯黄色の固体であつた。

例19. ２−（３−（６−ベンジロキシ−１−ヒドロキシヘキシ
ル）フエノキシメチルキノリン乾燥アセトン（150ml）中３−（６−ベンジロキシ−１
−ヒドロキシヘキシル）フエノール（4.2g）、粉末炭酸
カリウム（8g）及びヨウ化カリウム（0.2g）と共に２−
クロロメチルキノリン（3.6g）を一夜（16時間）還流し
た。この懸濁液を過し、液を真空濃縮し、次に酢酸
エチルにとつた。この溶液を５％NaOH溶液、水及びブラ
インで洗い、次に乾燥した。すべての溶媒を除去して粗
生成物を得、これをクロマトグラフイー（シリカゲル；
ヘキサン中30％酢酸エチル）によつて精製した。この純
化合物をエーテルに溶解し、HClの乾燥エーテル性溶液
を用いて塩酸塩として析出させた。この純塩を過し、
冷水で洗い、真空乾燥してタン色の粉末（1.5g）、mp86
〜96℃を得た。

例20. ３−（３−（２−キノリニルメトキシ）ベンゾイル）プ
ロピオン酸メチル塩化メチレン（25ml）中純４−（３−（２−キノリニル
メトキシ）フエニル−４−ヒドロキシ酪酸メチル（1.1
g）及び活性化二酸化マンガン（6.2g）の混合物を室温
において攪拌した。20分後、薄層クロマトグラフイーに
よつて出発物質は検出されなかつた。セライトを通して
二酸化マンガンを過し、塩化メチレン溶液を真空濃縮
した。残留物を、溶離剤として１％酢酸を含有するヘキ
サン中15％酢酸を使用し、シリカゲル上クロマトグラフ
イーによつて精製した。灰白色固体、mp80〜81℃として
所望のケト−エステルが得られた（0.22g）。

例21. 臭化５−フエノキシペンチルの合成乾燥DMF（500ml）中水素化ナトリウム（15.3g、0.32モ
ル;50％油分散液）によく攪拌しながら1,5−ジブロモペ
ンタン（122.2g、0.53モル）を滴加した。添加が完了し
て後、反応混合物を60〜70℃において４時間攪拌した。
次にDMFの大部分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチ
ル（250ml）に溶解した。有機抽出液を５％カセイソー
ダ溶液、水及びブラインで順次洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウム上有機分を乾燥して後、すべての揮発分を除去
した。次に残留する黄色の液を減圧蒸留し、透明無色の
液（26g、40％の収量）として純生成物を118〜125℃/1m
mにおいて集めた。

３−（６−フエノキシ−１−ヒドロキシヘキシル）フエ
ノールの合成マグネシウム片（1.1g、44ミリモル）及びヨードの小結
晶を含有する乾燥テトラヒドロフラン（70ml）にゆるや
かな還流下滴下斗から乾燥THF（50ml）中臭化５−フ
エノキシペンチル（11.0g、45ミリモル）の溶液を滴加
した。５〜７分後、褐色のヨードの色の消失によつて示
されるようにグリニアール反応が開始された。溶液がゆ
るやかに還流するように加熱を調節した。ハロゲン化物
の添加が完了して後（約30分）、透明な溶液を約１時間
還流した。このグリニアール試薬の溶液を室温に冷却し
た。

室温において乾燥THF（50ml）中水素化ナトリウム（2.5
g、52ミリモル;50％油分散液）の懸濁液によく攪拌しな
がら、乾燥THF（50ml）中３−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド（5.0、41ミリモル）の溶液を滴加した。温度は、
約40℃以下に保つた。３−ヒドロキシベンズアルデヒド
の添加が完了して後（約30分）、わずかにくもつた溶液
を45〜50℃に加温し、この温度において１時間攪拌し
た。３−ホルミルフエノキシ化ナトリウムの得られた透
明溶液を室温に冷却し、グリニアール試薬の溶液（その
製造は上述）によく攪拌しながら、カニユーレを使用し
て滴加した。濃厚な沈殿がただちに生成した。ナトリウ
ム塩の添加の間この混合物を40〜45℃に保つた。添加が
完了して後（約２時間）、反応混合物をこの温度におい
て更に１時間攪拌し、次に氷浴中冷却した。メタノール
（30ml）を注意深く添加することによつて過剰の反応性
物質（水素化ナトリウム、グリニアール試薬等）を分解
し、次に飽和塩化アンモニウム溶液（350ml）を添加し
て固形物をすべて溶解した。有機層を分離し、水性をエ
ーテル（75ml×２）で抽出した。有機分を合して水、ブ
ラインで洗浄し、次に無水硫酸マグネシウム上乾燥し
た。抽出液を乾燥後、すべての揮発分を除去して暗色の
液を得た。この油をエーテル及び石油エーテルの1:1混
合物（35〜55℃）でつぶした時灰白色の固体が得られた
（12g）。これは、メタノール−酢酸エチルから晶出さ
せて白色の固体、mp148〜９℃を得ることができる。

２−〔３−（６−フエノキシ−１−ヒドロキシエチル）
フエノキシメチル〕キノリンの合成触媒量の微粉末無水炭酸セシウム（0.4、1.3ミリモル）
及びヨウ化ナトリウム（0.05g、0.33ミリモル）を含有
するアセトン（40ml）中２−クロロメチルキノリン（1.
1g;6.3ミリモル）、３−（６−フエノキシ−１−ヒドロ
キシヘキシル）フエノール（1.8g、6.3ミリモル）及び
微粉無水炭酸カリウム（1.74g、12.6ミリモル）の混合
物を一夜（15時間）還流した。反応混合物を室温に冷却
し、過した。固形残留物をアセトン（15ml×３）で十
分洗浄し、すべての液を合した。合したアセトン液
からすべての揮発分を除去すると淡黄色の粘稠な液が残
り、これは、エーテル及び石油エーテルの1:1混合物（3
5〜55℃）でつぶすと固化して灰白色の固体を得た。こ
の固体を、ヘキサン中35％酢酸エチルを用い、シリカゲ
ル上クロマトグラフ処理して白色の結晶性固体、mp83〜
84.5℃として所望の生成物（1.6g、60％）を得た。

例22. ２−〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチ
ル〕−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン 50mlのDMSO及び20mlのTHF中4.0g（0.018モル）の２−
（ヨードメチル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン、3.4g（0.018モル）の３−（１−ヒドロキシヘキシ
ル）フエノール及び3.4mlのNaOH（5N）の混合物を室温
において48時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。
濃縮反応混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出した。エー
テル抽出液を水洗し、MgSO₄上乾燥し、減圧下濃縮乾固
した。残留物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル
（3:1）を使用してシリカゲルカラムに通した。溶離剤
を蒸発させて油状生成物（1.3g）を得た。

この生成物を、５−リポキシゲナーゼ径路阻害（５−LO
X/I₅₀μＭ）について評価し、6.0μＭの値が得られた。

例23. ２−（３−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチル）ナ
フタレン乾燥アセオン（75ml）中２−ブロモメチルナフタレン
（5g、0.023モル）、３−（１−ヒドロキシヘキシル）
フエノルー（5g、0.026モル）、粉末炭酸カリウム（4.5
g、0.033モル）、ヨウ化ナトリウム（0.4g、0.0023モ
ル）及び炭酸セシウム（0.7g、0.0021モル）の懸濁液を
一夜（14時間）還流した。反応混合物を過し、液を
濃縮し、エーテルに溶解し、次に1N NaOH溶液、6N HCl
溶液、水及びブラインで順次洗浄した。無水MgSO₄上有
機分を乾燥して後、すべての揮発分を除去した。この粗
生成物（5g）を、シリカゲル上へキサン中８％酢酸エチ
ルを使用し、クロマトグラフイーによつて更に精製して
無色の液として所望の純化合物3.5gを得た。

この化合物を５−リポキシゲナーゼ径路阻害（５−LOX/
I₅₀μＭ）について評価し、5.0μＭ）について評価し、
5.0μＭの値を得た。

例24. ２−（３−ヘキサノイルフエノキシ）メチルナフタレン乾燥アセトン（100ml）中２−ブロモメチルナフタレン
（3.0g、13.5ミリモル）、３−ヘキサノイルフエノール
（2.6g、13.5ミリモル）、粉末炭酸カリウム（19.0g、1
35ミリモル）及びヨウ化カリウム（0.1g）を含有する混
合物を２日間還流した。固体残留物を去して後、溶媒
の大部分を除去した。溶離剤としてヘキサン中５％酢酸
エチル溶液を使用し、シリカゲルクロマトグラフイーに
よつてこの油を精製すると透明無色の液（2.6g）として
所望の生成物が残つた。

評価した時、この生成物はいくらかの５−リポキシゲナ
ーゼ阻害（５−LOX/I₅₀μＭ）を示した。

次のプロトコールは、リポキシゲナーゼ径路の阻害剤を
検出するアツセイを記載する。このような阻害剤は、ロ
イコトリエン類の生合成を変えることができると考えら
れ、喘息及び炎症疾患状態の処置の際有用であると考え
られる性質である。

リポゲナーゼ生合成の阻害剤を検出するプロトコール緩衝液中ラツト好中球の懸濁液を〔¹⁴C〕−アラキドン
酸（AA）及びカルシウム・イオノホールA23187と共に30
℃において３分間インキユベートする。クエン酸を使用
して反応物を急冷する。各管に過剰の非標識５−HETEと
共に根跡量の（³H）−５−HETEを添加して後、混合物を
クロロホルム／メタノールで抽出する。有機層をうすい
酸で洗い、試料をガラス管に移し、乾燥する。残留物を
小容のクロロホルムに溶解し、試料をシリカゲルTLCシ
ート上スポツトし、酢酸エチル／イソオクタン／水／酢
酸溶媒系で展開する。５−HETEスポツトをヨードで可視
にし、切りとり、計数のためシンチレーシヨンバイアル
に入れる。抽出効率について調節した後、管の各々の中
の〔¹⁴C〕−５−HETE量（ｐモル）を定量する。緩衝液
及び細胞を含有する管（対照）中５−HETEのｐモル数か
ら緩衝液単独を含有する管（ブランク）中５−HETEのｐ
モル数を差引くことによつて５−HETEの正味ｐモル数が
得られる。得られる５−HETEの正味の量の増減によつ
て、この酵素の活性を変える試験化合物の能力が決定さ
れる。

表Ｉは、本発明による代表的な化合物について５−リポ
キシナーゼ径路の50％阻害に要する濃度（５−LOX/I₅₀
μＭ）を示す。

前記の実施例の操作を使用して、次の化合物が製造され
る：２−〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチ
ル〕キノリン；２−〔３−（１−メチル−１−ヒドロキシエチル）フエ
ノキシメチル〕キノリン；２−〔３−（1,2−ジヒドロキシヘキシル）フエノキシ
メチル〕キノリン；２−〔３−（2,2−ジメチル−１−ヒドロキシヘキシ
ル）フエノキシメチル〕ピリジン；２−〔３−（1,2,2−トリメチル−１−ヒドロキシヘキ
シル）フエノキシメチル〕キノリン；２−〔３−（１−メチル−１−ヒドロキシヘキシル）フ
エノキシメチル〕ピリジン；２−〔３−（６−〔３−クロロフエノキシ）−１−ヒド
ロキシヘキシル）フエノキシメチル〕キノリン；２−〔３−（６−フエノキシ−１−ヒドロキシヘキシ
ル）フエノキシメチル〕キノリン；２−〔３−（６−フエノキシ−2,2−ジメチル−１−ヒ
ドロキシヘキシル）フエノキシメチル〕キノリン；２−〔３−（６−〔３−トリフロロメチルフエノキシ〕
−１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチル〕キノリ
ン；２−〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチ
ル〕ベンゾフラン；２−〔５−（１−ヒドロキシヘキシル）−２−フリロキ
シ）メチル〕ピリジン；４−〔５−（１−ヒドロキシヘキシル）−２−チエニル
メトキシ〕キノリン；２−〔６−（１−ヒドロキシヘキシル）−３−ピリジロ
キシ〕キノリン；３−〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチ
ル〕ピリジン；２−〔３−（１−ヒトロキシヘキシル）ベンジルチオ〕
ピリジン；並びに２−〔３−（６−〔３−クロロフエノキシ）−１−メチ
ル−１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチル〕キノ
リン；２−（３−（１−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5,5,5−
トリフロロペンチル）フエノキシメチル〕キノリン；２−（３−（1,2,2−トリメチル−5,5,5−トリフロロ−
１−ヒドロキシペンチル）フエノキシメチル）キノリ
ン；２−（３−（2,2−ジメチル−6,6,6−トリフロロ−１−
ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチル）キノリン；２−（３−（1,2,2−トリメチル−6,6,6−トリフロロ−
１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチル）キノリ
ン；２−（３−（2,2−ジメチル−6,6,6−トリフロロ−１−
ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチルピリジン；２−（３−（2,2−ジメチル−6,6,6−トリフロロ−１−
ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチル）ピリジン；４−（３−（2,2−ジメチル−6,6,6−トリフロロ−１−
ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチル）キノリン；２−（３−（６−メトキシヘキシル）フエノキシメチ
ル）キノリン；２−（３−（４−メトキシブチル）フエノキシメチル）
キノリン；２−（４−（４−メトキシブチル）フエノキシメチル）
キノリン；２−（３−（６−フエノキシヘキシル）フエノキシメチ
ル）キノリン；２−（３−（４−メトキシブチル）フエノキシ）キノリ
ン；２−（３−（1,1,1−トリメチルアセトキシヘキシル）
フエノキシメチル）キノリン；２−（３−（１−アセトキシ−5,5,5−トリフロロペン
チル）フエノキシメチル）キノリン；２−（３−（1,1,1−トリメチルアセトキシ−5,5,5−ト
リフロロペンチル）フエノキシメチル）キノリン；２−（３−（1,1,1−トリメチルアセトキシ−6,6,6−ト
リフロロヘキシル）フエノキシメチル）キノリン；２−（３−（2,2−ジメチル−1,1,1−トリメチルアセト
キシヘキシル）フエノキシメチル）キノリン；２−（３−（2,2−ジメチル−6,6,6−トリフロロ−1,1,
1−トリメチルアセトキシヘキシル）フエノキシメチ
ル）キノリン；２−（３−（２−キノリニルメトキシ）ベンゾイル）プ
ロピオン酸；５−（３−（２−キノリニルメトキシ）ベンゾイル）ペ
ンタン酸；５−（３−（２−キノリニルメトキシ）ベンゾイル）ペ
ンタン酸メチル；４−（３−（２−キノリニルメトキシ）フエニル）−４
−ヒドロキシ酪酸メチル；４−（３−（２−キノリニルメトキシ）フエニル）−４
−ヒドロキシ酪酸（及び対応するラクトン；６−（３−（２−キノリニルメトキシ）フエニル）−６
−ヒドロキシヘキサン酸メチル；６−（３−（２−キノリニルメトキシ）フエニル）−６
−ヒドロキシヘキサン酸（及び対応するラクトン）；５−（３−（２−キノリニルメトキシ）フエニル）−５
−ヒドロキシペンタン酸（及び対応するラクトン）；５−（３−（２−キノリニルメトキシ）フエニル）−５
−ヒドロキシペンタン酸メチル；４−（３−（２−キノリニルメトキシ）ベンゾイル）酪
酸メチル；４−（３−（２−キノリニルメトキシ）ベンゾイル）酪
酸：６−（３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチ
ル）−1,4−ベンゾジオキサン；２−（３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチ
ル）−1,4−ベンゾジオキサン；２−（３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチ
ル）キノキサリン；２−（３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチ
ル）−３−メチルキノキサリン；７−（３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチ
ル）−５−メチル−1,8−ナフチリジン−２−オール；２−（３−（１−ヒドロキシ−６−フエノキシヘキシ
ル）フエノキシメチル）キノキサリン；２−（３−（１−ヒドロキシ−６−フエノキシヘキシ
ル）フエノキシメチル）−1,5−ナフチリジン；２−（３−（１−ヒドロキシ−６−フエノキシヘキシ
ル）フエノキシメチル）−1,6−ナフチリジン；２−（３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチ
ル）ピリド（2,3−ｂ）ピラジン；２−（３−（１−ヒドロキシ−６−フエノキシヘキシ
ル）フエノキシメチル）ピリド（3,4−ｂ）ピラジン；２−（３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチ
ル）ピリド（3,4−ｄ）ピリミジン；２−（３−（１−ヒドロキシ−６−フエノキシヘキシ
ル）フエノキシメチル）ピリド（4,3−ｄ）ピリミジ
ン；３−（３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチ
ル）ピペラジン−2,5−ジオン；並びに３−（３−（６−フエノキシ−１−ヒドロキシヘキシ
ル）フエノキシメチル）−2,5−ジメトキシ−3,6−ジヒ
ドロピラジン；１−（３−フエノキシフエニル）−１−ヘキサノール；３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエニル−３−トリフ
ロロメチルベンジルエーテル；２−（３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチ
ルナフタレン；３−（３−ヘキサノイルフエノキシ）メチルベンズアミ
ド，３−（３−ヘキサノイルフエノキシ）メチルベンゾニト
リル；ベンジル−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルヘキシ
ル）フエニルエーテル；２−〔２−（１−ヒドロキシヘキシル）−５−ピリジロ
キシ〕ベンゼン；２−〔２−〔２−ヒドロキシヘキシル）−５−ピラニロ
キシ〕ベンゼン；２−〔２−（２−ヒドロキシヘプチル）−４−チオピラ
ニロキシ〕ベンゼン；２−〔２−（２−ヒドロキシヘプチル）−５−キノリロ
キシ〕ベンゼン；２−（３−（１−ヒドロキシ−6,6,6−トリフロロヘキ
シル）フエノキシメチル）−1,4−ナフタキノン；１−（３−（１−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）フ
エノキシメチル）−２−メトキシナフタレン；１−（３−（６−フエノキシ−１−ヒドロキシヘキシ
ル）フエノキシメチル）−４−メトキシナフタレン；２−（１−（３−（１−ヒドロキシ−2,2−ジメチルヘ
キシル）フエノキシ）エチル）ナフタレン；９−（３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチ
ル）アンスラセン；９−（３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチ
ル）フエナンスレン；３−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシ〕
メチル安息香酸メチル；２−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシ〕
メチル安息香酸メチル〕；４−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシ〕
メチル安息香酸メチル〕；３−〔〔２−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシ〕
メチル〕安息香酸メチル；３−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシ〕
メチル〕フエニル酢酸メチル；３−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシ〕
メチル〕ベンゾニトリル；２−〔４−〔〔３−１−ヒドロキシヘキシル）フエノキ
シ〕メチル〕フエノキシ〕酢酸メチル；ベンジル−３−〔１−（ヒドロキシ）ヘキシル〕フエニ
ルエーテル；３−〔〔３−１−メチル−１−ヘキセニル）フエノキ
シ〕メチル安息香酸メチル；３−〔〔４−（１−ヘキセニル）フエノキシ〕メチル安
息香酸メチル；フエニル−３−ジアミノベンジルエーテル；３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエニル−３−トリフ
ロロメチルベンジルエーテル；２−（３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチ
ルナフタレン；２−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル〕フエノキシ〕
メチル〕安息香酸；３−〔〔３−１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシ〕メ
チル〕安息香酸；５−〔〔３−１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシ〕メ
チル〕安息香酸；４−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシ〕
メチル〕安息香酸；３−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシ〕
メチル〕フエニル酢酸；３−〔〔３−（１−アセトキシヘキシル）フエノキシ〕
メチル〕安息香酸メチル；３−〔〔３−（１−メトキシヘキシル）フエノキシ〕メ
チル〕安息香酸メチル；３−〔〔３−〔１−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−
イルオキシ）ヘキシル〕フエノキシ〕メチル〕安息香酸
メチル；２−〔〔３−〔１−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−
イルオキシ）ペンチル〕フエノキシ〕メチル〕安息香酸
メチル；２−〔３−（１−ヒドロキシペンチル）フエノキシ〕メ
チル〕ベンゼンメタノール；３−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシ〕
メチル〕ベンズアルデヒド；フエニル−３−ホルミルベンジルエーテル；３−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシ〕
メチル〕ベンジルアミン塩酸塩；３−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシ〕
メチル〕ベンズアミド；３−〔３−ヘキサノイルフエノキシ〕メチルベンズアミ
ド；ベンジル−３−（ヘキサノイル）フエニルエーテル；３−〔３−ヘキサノイルフエノキシ〕メチルベンズニト
リル；ベンジル−３−〔１−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシル〕
フエニルエーテル；３−クロロベンジル−３−〔１−（ｎ−ブチルアミノ）
ヘキシル〕フエニルエーテル；２−トリフロロメチル−３−〔１−（N,N−ジメチルア
ミノ）ヘキシル〕フエニルエーテル；ベンジル−３−〔１−ヒドロキシ−2,2−（ジメチル）
ヘキシル〕フエニルエーテル； 2,4−ジブロモベンジル−３−〔１−（ヒドロキシ）−
２−（イソブチル）ヘキシル〕フエニルエーテル；４−フロロベンジル−３−〔１−（ヒドロキシ）−２−
（ジエチル）ヘプチル〕フエニルエーテル；ベンジル３−（１−ヒドロキシ−２−メチルヘキシ
ル）フエニルエーテル；３−（１−ヒドロキシヘキシル）ベンジルアルコール；３−（１−ヒドロキシヘキシル）ベンジルスルホン酸ト
リル；３−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）アニリニル〕
メチル〕安息香酸メチル；２−〔〔３−（１−ヒドロキシブチル）アニリニル〕メ
チル〕安息香酸エチル；４−〔〔３−（１−ヒドロキシブチル）アニリニル〕メ
チル〕安息香酸イソプロピル；３−〔〔２−（１−ヒドロキシヘキシル）アニリニル〕
メチル〕安息香酸メチル；フエニル−３−〔１−（ヒドロキシヘキシル）ベンジル
チオエーテル；３−メトキシフエニル−３−〔１−（ヒドロキシ）ヘキ
シル〕ベンジルチオエーテル；４−ニトロフエニル−３−〔１−（ヒドロキシ）ヘキシ
ル〕ベンジルチオエーテル；２−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）チオフエノキ
シ〕メチル〕安息香酸メチル；３−〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエニル）アミ
ノ〕カルボニル安息香酸メチル；２−（３−（１−ヒドロキシ−6,6,6−トリフロロヘキ
シル）フエノキシメチル）−1,4−ナフタキノン；１−（３−（１−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）フ
エノキシメチル）−２−メトキシナフタレン；１−（３−（６−フエノキシ−１−ヒドロキシヘキシ
ル）フエノキシメチル）−４−メトキシナフタレン；２−（１−（３−（１−ヒドロキシ−2,2−ジメチルヘ
キシル）フエノキシ）エチル）ナフタレン；９−（３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチ
ル）アンスラセン；９−（３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチ
ル）フエナンスレン；３−（３−（１−ヒドロキシエチル）フエノキシ）メチ
ル安息香酸；３−（２−フエニルエチル）ヘキサノフエノン；３−（３−（１−ヒドロキシエチル）フエノキシ）メチ
ル安息香酸メチル；３−ヘキサノイルジフエニルアセチレン；シス−３−（１−ヒドロキシヘキシル）スチルベン；１−（３−（２−フエニルエチル）フエニル−１−ヘキ
サノール；３−（１−ヒドロキシヘキシル）ジフエニルアセチレ
ン；トランス−３−（１′−ヒドロキシヘキシル）スチルベ
ン；トランス−３−ヘキサノイルスチルベン；３−〔３−（１−ヒドロキシ−2,2−ジメチルヘキシ
ル〕フエノキシ〕メチル〕安息香酸メチル；２−（３−ヘキサノイルフエノキシ）メチルナフタレ
ン；３−〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエニル）アミ
ノ〕カルボニル〕安息香酸メチル；３−（２−キノリニルメトキシ）アセトフエノン；２−（３−（１−ヒドロキシ−5,5,5−トリフロロペン
チル）フエノキシメチル）キノリン；２−〔３−（６−フエノキシ−１−ヒドロキシ−１−メ
チルヘキシル）フエノキシメチル〕キノリン；２−〔３−（６−（３−クロロフエノキシ）−１−ヒド
ロキシ−１−メチルヘキシル）フエノキシメチル〕キノ
リン；２−〔３−（６−（３−トリフロロメチルフエノキシ）
−１−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）フエノキシメ
チル〕キノリン；３−〔６−フエノキシ−１−ヒドロキシヘキシル〕フエ
ノール；３−〔６−（３−トリフロロメチルフエノキシ）−１−
ヒドロキシヘキシル〕フエノール；３−〔６−（３−クロロフエノキシ）−１−ヒドロキシ
ヘキシル〕フエノール；２−〔３−（６−（３−クロロフエノキシ）−１−ヒド
ロキシヘキシル）フエノキシメチル〕キノリン；２−〔３−（６−フエノキシ）−３−１−ヒドロキシヘ
キシル）フエノキシメチル〕キノリン；２−〔３−（６−（３−トリフロロメチルフエノキシ）
−１−ヒドロキシヘキシル）フエノキシメチル〕キノリ
ン；２−〔３−（１−アセトキシヘキシル）フエノキシメチ
ル〕キノリン；２−〔３−（１−メトキシヘキシル）フエノキシメチ
ル〕キノリン；１−（２−チエニル）−２−（３−ヘキサノイルフエニ
ル）アセチレン；１−（２−チエニル）−２−〔３−（１−ヒドロキシヘ
キシル）フエニル〕アセチレン；１−（２−キノリル）−２−〔３−（１−ヒドロキシヘ
キシル）フエニル〕アセチレン；１−（２−インドリル）−２−〔３−（１−ヒドロキシ
ヘキシル）フエニル〕アセチレン；１−（２−フリル）−２−〔３−（１−ヒドロキシヘキ
シル）フエニル〕アセチレン；１−（２−チエニル）−２−〔３−（１−ヒドロキシヘ
キシル）フエニル〕エチレン；１−（２−キノリル）−２−〔３−（１−ヒドロキシヘ
キシル）フエニル〕エチレン；１−（２−インドリル）−２−〔３−（１−ヒドロキシ
ヘキシル）フエニル〕エチレン；１−（２−フリル）−２−〔３−（１−ヒドロキシヘキ
シル）フエニル〕エチレン；１−（２−チエニル）−２−（３−ヘキサノイルフエニ
ル）エチレン；Ｎ−〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フエニル〕ピリ
ジン−２−カルボキシアミド；２−〔３−（１−ヒドロキシヘキシルベンジルアミノ〕
ピリジン；２−〔３−（１−ヒドロキシブチル）アニリニルメチ
ル〕チオフエン；４−〔３−（１−ヒドロキシブチル〕アニリニルメチ
ル〕キノリン；２−〔２−（１−ヒドロキシブチル）アニリニルメチ
ル〕キノリン；３−メトキシフエニル−３−〔１−（ヒドロキシ）ヘキ
シル〕ベンジルチオエーテル；４−ニトロフエニル−３−〔１−（ヒドロキシ）ヘキシ
ル〕ベンジルチオエーテル；２−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）チオフエノキ
シ〕メチル〕安息香酸メチル；２−（３−ヘキサノイルフエノキシメチル）キノリン；２−〔２−（１−ヒドロキシヘキシル）−５−ピリジロ
キシ〕キノリン；４−〔２−（１−ヒドロキシヘキシル）−５−チエニル
メトキシ〕キノリン；２−〔５−（１−ヒドロキシヘキシル）−２−フリルメ
トキシ〕ピリジン；２−〔５−（１−ヒドロキシヘキシル）−２−ピリジロ
キシメチル〕インドール。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 25/24 9280−4Ｈ 47/575 9049−4Ｈ 49/825 9049−4Ｈ 69/76 9279−4Ｈ 217/78 7457−4Ｈ 233/64 7106−4Ｈ 251/24 9160−4Ｈ 255/54 9357−4Ｈ 255/58 9357−4ＨＣ０７Ｄ 213/30 213/79 215/14 307/83 309/12 309/36

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ） Ar₁−Ｘ−Ar−Ｚ−（Ｒ）ｎ′ （Ｉ）の化合物及び医薬として使用可能なその塩；式中、 Ar₁はキノリル、ピリジル、フェニル又はナフチルであ
り； Arはフェニル環であり；ここでAr₁はCF₃、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ア
ルキルカルボアルコキシ、ホルミル、ニトリロ、アミノ
アルキル、カルボキシアミド又はヒドロキシアルキルに
よって置換されていてもよい；ＸはCH₂O、CH＝CH又はＯであり；Ｚは主鎖中10までの炭素原子及び12までの全炭素原子及
び０又は１つの二重結合を有するアルキレン鎖であり、
該アルキレン鎖は、ｎ′＝２の時には、Ｒ置換分の１つ
は、アルキレン鎖Ｚのオメガ炭素上ハロゲンであっても
よく；ｎ′＝１の時には、Ｒは＝Ｏ、OR₃、Ｎ（R₂）_２、R₁及
び−COR₄よりなる群から選択される、Ｚの炭素原子の１
つに連結されている置換分であり、ｎ′＝２の時には、Ｒの１つは前に定義されたとおりで
あり、その外のＲは＝Ｏ、OR₃、Ｎ（R₂）_２、−COR₄及
びハロよりなる群から選択される、Ｚの炭素原子の１つ
に連結されている置換分であり；ここで R₁はＨ又はCH₃であり； R₂はＨ又は低級アルキルであり； R₃はＨ、低級アルキル、低級アルカノイル、フェニル、
フェニル低級アルキル又は置換フェニル（ただし置換分
はハロである）、又はテトラヒドロピランであり； R₄はOR₂又はＮ（R₂）_２であり；そしてｎ′は１又は２である。
【請求項２】式（Ｉ） Ar₁−Ｘ−Ar−Ｚ−（Ｒ）ｎ′ （Ｉ）の特許請求の範囲第１項記載の化合物及びその塩；式中、 Ar₁はキノリルであり； Arはフェニル環であり；ＸはCH₂O、CH＝CH又はＯであり；Ｚは主鎖中10までの炭素原子及び12までの全炭素原子及
び０又は１つの二重結合を有するアルキレン鎖であり；Ｒは＝Ｏ、OR₃、Ｎ（R₂）_２及びCOR₄よりなる群から選
択される、Ｚの炭素原子の１つに連結されている置換分
であり；ここで R₂はＨ又は低級アルキルであり； R₃はＨ、低級アルキル、低級アルカノイル、フェニル、
フェニル低級アルキルであり； R₄はOR₂又はＮ（R₂）_２であり；そしてｎ′は１又は２である。
【請求項３】式の特許請求の範囲第１項記載の化合物及びその塩；Ｚは主鎖中10までの炭素原子及び12までの全炭素原子及
び０又は１つの二重結合を有するアルキレン鎖であり；ｎは０又は1; ｎ′は１又は２であり；そしてＲは＝Ｏ、OR₃、Ｎ（R₂）_２及びCOR₄よりなる群から選
択される、Ｚの炭素原子の１つに連結されている置換分
であり；ここで R₁はＨであり； R₂はＨ又は低級アルキルであり； R₃はＨ、低級アルキル、低級アルカノイル、フェニル、
フェニル低級アルキルであり； R₄はOH、OR₂又はＮ（R₂）_２である；ただし、１つのＲはフェニル基に連結されているＺの炭
素原子上にある。
【請求項４】化合物が２−〔３−（１−メチル−１−ヒ
ドロキシフェニル）フェノキシメチル〕キノリン；２−〔３−（2,2−ジメチル−１−ヒドロキシフェニ
ル）フェノキシメチル〕ピリジン；２−〔３−（1,2,2−トリメチル−１−ヒドロキシヘキ
シル）フェノキシメチル〕キノリン；２−〔３−（１−メチル−１−ヒドロキシヘキシル）フ
ェノキシメチル〕ピリジン；２−〔３−（６−（６−〔３−クロロフェノキシ〕−１
−ヒドロキシヘキシル）フェノキシメチル〕キノリン又
は２−〔３−（６−フェノキシ−１−ヒドロキシヘキシ
ル）フェノキシメチル〕キノリンである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。
【請求項５】化合物が２−〔３−（６−フェノキシ−2,
2−ジメチル−１−ヒドロキシヘキシル）フェノキシメ
チルキノリン；２−〔３−（６−〔３−クロロフェノキシ〕−１−メチ
ル−１−ヒドロキシヘキシル）フェノキシメチルキノリ
ン；２−〔３−（１−ヒドロキシ−5,5,5−トリフロロペン
チル）フェノキシメチル〕キノリン又は２−〔３−（１−ヒドロキシ−5,5,5−トリフロロペン
チル）フェノキシメチル〕ピリジンである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。
【請求項６】化合物が２−〔３−（１−ヒドロキシ−6,
6,6−トリフロロヘキシル）フェノキシメチル〕キノリ
ン；２−〔３−（１−ヒドロキシ−6,6,6−トリフロロヘキ
シル）フェノキシメチル〕ピリジン；２−〔３−（１−ヒドロキシヘプチル）フェノキシメチ
ル〕キノリン；２−〔３−（１−ヒドロキシヘプチル）フェノキシメチ
ル〕ピリジン；４−〔３−（１−ヒドロキシ−5,5,5−トリフロロペン
チル）フェノキシメチル〕キノリン；４−〔３−（６−フェノキシ−１−ヒドロキシヘキシ
ル）フェノキシメチル〕キノリン又は２−〔３−（６−フェノキシ−１−ヒドロキシヘキシ
ル）フェノキシメチル〕ピリジンである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。
【請求項７】化合物が２−〔３−（１−ヒドロキシ−１
−メチル−5,5,5−トリフロロペンチル）フェノキシメ
チル〕キノリン；２−〔３−（１−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−5,5,5−
トリフロロペンチル）フェノキシメチル〕キノリン；２−〔３−（1,2,2−トリメチル−5,5,5−トリフロロ−
１−ヒドロキシペンチル）フェノキシメチル〕キノリ
ン；２−〔３−（１−メチル−１−ヒドロキシ−5,5,5−ト
リフロロペンチル）フェノキシメチル〕キノリン；２−〔３−（2,2−ジメチル−6,6,6−トリフロロ−１−
ヒドロキシヘキシル）フェノキシメチル〕キノリン；２−〔３−（1,2,2−トリメチル−6,6,6−トリフロロ−
１−ヒドロキシヘキシル）フェノキシメチル〕キノリ
ン；２−〔３−（2,2−ジメチル−6,6,6−トリフロロ−１−
ヒドロキシヘキシル）フェノキシメチル〕ピリジン；３−〔３−（2,2−ジメチル−6,6,6−トリフロロ−１−
ヒドロキシヘキシル）フェノキシメチル〕ピリジン；４−〔３−（2,2−ジメチル−１−ヒドロキシヘキシ
ル）フェノキシメチル〕キノリン又は２−〔３−（６−メトキシヘキシル）フェノキシメチ
ル〕キノリンである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。
【請求項８】化合物が２−〔３−（４−メトキシブチ
ル）フェノキシメチル〕キノリン；２−〔４−（４−メトキシブチル）フェノキシメチル〕
キノリン；２−〔３−（６−フェノキシヘキシル）フェノキシメチ
ル〕キノリン；２−〔３−（４−メトキシブチル）フェノキシ〕キノリ
ン；２−〔３−（１−アセトキシヘキシル）フエノキシメチ
ル〕キノリン；２−〔３−（１−（1,1,1−トリメチルアセトキシ）ヘ
キシル）フェノキシメチル〕キノリン；２−〔３−（１−アセトキシ−5,5,5−トリフロロペン
チル）フェノキシメチル〕キノリン；２−〔３−１−（1,1,1−（トリメチルアセトキシ）−
5,5,5−トリフロロペンチル）フェノキシメチル〕キノ
リン；２−〔３−１−（1,1,1−（トリメチルアセトキシ）−
6,6,6−トリフロロヘキシル）フェノキシメチル〕キノ
リン；２−〔３−（2,2−ジメチル−１−（1,1,1−トリメチル
アセトキシ）ヘキシルフェノキシメチル〕キノリン；２−〔３−（2,2−ジメチル−6,6,6−トリフロロ−１−
（1,1,1−トリメチルアセトキシ）ヘキシル）フェノキ
シメチル〕キノリン又は２−〔３−（２−キノリニルメトキシ）フェノキシ）プ
ロピオン酸エチルである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。
【請求項９】化合物が２−〔３−（２−キノリニルメト
キシ）フェノキシ〕プロピオン酸；２−〔３−（２−キノリニルメトキシ）フェニル〕プロ
ピオン酸エチル；２−〔３−（２−キノリニルメトキシ）フェニル〕プロ
ピオン酸；３−〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フェノキシメチ
ル〕キノリン；６−〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フェノキシメチ
ル〕キノリン；２−〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）ベンジロキシメ
チル〕キノリン；２−〔３−（６−（３−クロロフェノキシ）−１−ヒド
ロキシヘキシル）フェノキシメチル〕キノリン；２−〔（３−（６−フェノキシ）−１−ヒドロキシヘキ
シル）フェノキシメチル〕キノリン；２−〔（３−（６−フェノキシ−１−ヒドロキシ−１−
メチルヘキシル）フェノキシメチル〕キノリン又は２−〔（３−（６−（３−クロロフェノキシ）−１−ヒ
ドロキシ−１−メチルヘキシル）フェノキシメチル〕キ
ノリンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１０】化合物が３−（２−キノリニルメトキ
シ）アセトフェノン；２−〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フェノキシメチ
ル〕キノリン；（２−キノリニルメトキシ）フェニル酢酸；２−〔３−（６−フェノキシ−1,2,2−トリメチル−１
−ヒドロキシヘキシル）フェノキシメチル〕キノリン；２−（３−ヘキシルフェノキシ）メチルキノリン；１−〔３−（２−キノリニルメトキシ）フェニル〕３−
メチル−1,3−ブタンジオール；２−〔３−（6,6,6−トリフロロヘキサノイル）フェノ
キシメチル〕キノリン；２−〔３−（5,5,5−トリフロロペンタノイル）フェノ
キシメチル〕キノリン；２−〔３−（６−ベンジロキシ−１−ヒドロキシヘキシ
ル）フェノキシメチル〕キノリン；３−〔３−（２−キノリニルメトキシ）ベンゾイル〕プ
ロピオン酸メチル又は２−〔３−（６−フェノキシ−１
−ヒドロキシヘキシル）フェノキシメチル〕キノリンで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１１】式（Ｉ） Ar₁−Ｘ−Ar−Ｚ−（Ｒ）ｎ′ （Ｉ）の特許請求の範囲第１項記載の化合物及びその塩；式中、 Ar₁はフェニル又はナフチルであり； Arはフェニル環であり；ＸはCH₂O、CH＝CH又はＯであり；Ｚは主鎖中10までの炭素原子及び12までの全炭素原子及
び０又は１つの二重結合を有するアルキレン鎖であり；Ｒは＝Ｏ、OR₃、Ｎ（R₂）_２及びCOR₄よりなる群から選
択される、Ｚの炭素原子の１つに連結されている置換分
であり；ここで R₂はＨ又は低級アルキルであり； R₃はＨ、低級アルキル、低級アルカノイル、フェニル、
フェニル低級アルキル又はテトラヒドロピランであり； R₄はOR₂又はＮ（R₂）_２であり；そしてｎ′は１又は２である。
【請求項１２】式（Ｉ） Ar₁−Ｘ−Ar−Ｚ−（Ｒ）ｎ′ （Ｉ）の特許請求の範囲第１項記載の化合物及びその塩；式中、 Ar₁はフェニル又はナフチルであり； Arはフェニル環であり；ＸはCH₂O、CH＝CH又はＯであり；Ｚは主鎖中10までの炭素原子及び12までの全炭素原子及
び０又は１つの二重結合を有するアルキレン鎖であり；Ｒは＝Ｏ、OR₃、Ｎ（R₂）_２及び−COR₄よりなる群から
選択される、Ｚの炭素原子の１つに連結されている置換
分であり；ここで R₂はＨ又は低級アルキルであり； R₃はＨ、低級アルキル、低級アルカノイル、フェニル、
フェニル低級アルキル又はテトラヒドロピランであり； R₄はOR₂又はＮ（R₂）_２であり；そしてｎ′は１又は２である。
【請求項１３】化合物が３−〔〔３−（１−ヒドロキシ
ヘキシル）フェノキシ〕メチル〕安息香酸メチル；２−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フェノキシ〕
メチル〕安息香酸メチル；３−〔〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フェノキシ〕
メチル〕ベンズアミド；３−〔３−（１−メチル−１−ヘキセニル）フェノキ
シ〕メチル〕安息香酸メチル；１−〔３−フェノキシフェニル〕−１−ヘキサノール；１−〔３−ベンジロキシフェニル）−１−メチル−１−
ペンタノール；２−（３−ヘキサノイルフェノキシ）メチルナフタレ
ン；２−〔３−（１−ヒドロキシヘキシル）フェノキシメチ
ル〕ナフタレン；又は２−〔３−（１−ヒドロキシヘキ
シル）フェノキシメチル〕−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１４】式（Ｉ） Ar₁−Ｘ−Ar−Ｚ−（Ｒ）ｎ′ （Ｉ）の化合物又は医薬として使用可能なその塩を有効成分と
する炎症又はアレルギー症治療剤；（式中、 Ar₁はキノリル、ピリジル、フェニル又はナフチルであ
り； Arはフェニル環であり；ここでAr₁はCF₃、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ア
ルキルカルボアルコキシ、ホルミル、ニトリロ、アミノ
アルキル、カルボキシアミド又はヒドロキシアルキルに
よって置換されていてもよい；ＸはCH₂O、CH＝CH又はＯであり；Ｚは主鎖中10までの炭素原子及び12までの全炭素原子及
び０又は１つの二重結合を有するアルキレン鎖であり、
該アルキレン鎖は、ｎ′＝２の時には、Ｒ置換分の１つ
は、アルキレン鎖Ｚのオメガ炭素上ハロゲンであっても
よく；ｎ′＝１の時には、Ｒは＝Ｏ、OR₃、Ｎ（R₂）_２、R₁及
び−COR₄よりなる群から選択される、Ｚの炭素原子の１
つに連結されている置換分であり、ｎ′＝２の時には、Ｒの１つは前に定義されたとおりで
あり、その外のＲは＝Ｏ、OR₃、Ｎ（R₂）_２、−COR₄及
びハロよりなる群から選択される、Ｚの炭素原子の１つ
に連結されている置換分であり；ここで R₁はＨ又はCH₃であり； R₂はＨ又は低級アルキルであり； R₃はＨ、低級アルキル、低級アルカノイル、フェニル、
フェニル低級アルキル又は置換フェニル（ただし置換分
はハロである）、又はテトラヒドロピランであり； R₄はOR₂又はＮ（R₂）_２であり；そしてｎ′は１又は２である。
【請求項１５】式（Ｉ） Ar₁−Ｘ−Ar−Ｚ−（Ｒ）ｎ′ （Ｉ）の化合物及び医薬として使用可能なその塩を製造する方
法であり；（式中、 Ar₁はキノリル、ピリジル、フェニル又はナフチルであ
り； Arはフェニル環であり；ここでAr₁はCF₃、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ア
ルキルカルボアルコキシ、ホルミル、ニトリル、アミノ
アルキル、カルボキシアミド又はヒドロキシアルキルに
よって置換されていてもよい；ＸはCH₂O、CH＝CH又はＯであり；Ｚは主鎖中10までの炭素原子及び12までの全炭素原子及
び０又は１つの二重結合を有するアルキレン鎖であり、
該アルキレン鎖は、ｎ′＝２の時には、Ｒ置換分の１つ
は、アルキレン鎖Ｚのオメガ炭素上ハロゲンであっても
よく；ｎ′＝１の時には、Ｒは＝Ｏ、OR₃、Ｎ（R₂）_２、R₁及
び−COR₄よりなる群から選択される、Ｚの炭素原子の１
つに連結されている置換分であり、ｎ′＝２の時には、Ｒの１つは前に定義されたとおりで
あり、その外のＲは＝Ｏ、OR₃、Ｎ（R₂）_２、−COR₄及
びハロよりなる群から選択される、Ｚの炭素原子の１つ
に連結されている置換分であり；ここで R₁はＨ又はCH₃であり； R₂はＨ又は低級アルキルであり； R₃はＨ、低級アルキル、低級アルカノイル、フェニル、
フェニル低級アルキル又は置換フェニル（ただし置換分
はハロである）、又はテトラヒドロピランであり； R₄はOR₂又はＮ（R₂）_２であり；そしてｎ′は１又は２である）（ａ）式（II） Ar₁−Ｘ′ （II）（式中、Ar₁は式（Ｉ）で定義した意味を表し、そして
Ｘ′は−CH₂Hal、Hal、OH又はCH₂OHを表す）の化合物
と、式（III）Ｘ″−Ar−Ｚ−（Ｒ）ｎ′ （III）（式中、Ｘ″は−CH₂Hal、Hal、OH又はCH₂OHを表し、A
r、Ｚ、Ｒ及びｎ′は式（Ｉ）で定義した意味を表す）
の化合物とを縮合反応させるか；又は（ｂ）式（II） Ar₁−Ｘ′ （II）（式中、Ar₁は式（Ｉ）で定義した意味を表し、そして
Ｘ′は−CH＝CH₂又はHalを表す）の化合物と、式（II
I）Ｘ″−Ar−Ｚ−（Ｒ）ｎ′ （III）（式中、Ｘ″は−CH＝CH₂又はHalを表し、Ar、Ｚ、Ｒ及
びｎ′は式（Ｉ）で定義した意味を表す）の化合物とを
縮合反応させることを特徴とする式（Ｉ）の化合物を製
造する方法。
【請求項１６】式（Ｉ）の化合物が Ar₁−Ｘ−Ar−Ｚ−（Ｒ）ｎ′ （Ｉ）及びその塩である特許請求の範囲第15項記載の方法；式中 Ar₁はキノリルであり； Arはフェニル環であり；ＸはCH₂O、CH＝CH又はＯであり；Ｚは主鎖中10までの炭素原子及び12までの全炭素原子及
び０又は１つの二重結合を有するアルキレン鎖であり；Ｒは＝Ｏ、OR₃、Ｎ（R₂）_２、及びCOR₄よりなる群から
選択される、Ｚの炭素原子の１つに連結されている置換
分であり、ここで R₂はＨ又は低級アルキルであり； R₃はＨ、低級アルキル、低級アルカノイル、フェニル、
フェニル低級アルキルであり； R₄はOR₂又はＮ（R₂）_２であり；そしてｎ′は１又は２である。
【請求項１７】式（Ｉ）の化合物が及びその塩である特許請求の範囲第15項記載の方法；式中Ｚは主鎖中10までの炭素原子及び12までの全炭素原子及
び０又は１つの二重結合を有するアルキレン鎖であり；ｎは０又は1; ｎ′は１又は２であり；そしてＲは＝Ｏ、OR₃、Ｎ（R₂）_２及び−COR₄よりなる群から
選択される、Ｚの炭素原子の１つに連結されている置換
分であり；ここで R₁はＨであり； R₂はＨ又は低級アルキルであり； R₃はＨ、低級アルキル、低級アルカノイル、フェニル、
フェニル低級アルキル又は置換フェニル（ただし置換分
はハロである）であり； R₄はOH、OR₂又はＮ（R₂）_２である；ただし、１つのＲはフェニル基に連結されているＺの炭
素原子上にある。
【請求項１８】式（Ｉ）の化合物が Ar₁−Ｘ−Ar−Ｚ−（Ｒ）ｎ′ （Ｉ）及びその塩である特許請求の範囲第15項記載の方法；式中 Ar₁はフェニル又はナフチルであり； Arはフェニル環であり；ＸはCH₂O、CH＝CH又はＯであり；Ｚは主鎖中10までの炭素原子及び12までの全炭素原子及
び０又は１つの二重結合を有するアルキレン鎖であり、Ｒは＝Ｏ、OR₃、Ｎ（R₂）_２及び−COR₄よりなる群から
選択される、Ｚの炭素原子の１つに連結されている置換
分であり、 R₂はＨ又は低級アルキルであり； R₃はＨ、低級アルキル、低級アルカノイル、フェニル、
フェニル低級アルキル又はテトラヒドロピランであり； R₄はOR₂又はＮ（R₂）_２であり；そしてｎ′は１又は２である。
【請求項１９】式（Ｉ）の化合物が Ar₁−Ｘ−Ar−Ｚ−（Ｒ）ｎ′ （Ｉ）及びその塩である特許請求の範囲第15項記載の方法；式中 Ar₁はフェニル又はナフチルであり； Arはフェニル基であり；ＸはCH₂O、CH＝CH又はＯであり；Ｚは主鎖中10までの炭素原子及び12までの全炭素原子及
び０又は１つの二重結合を有するアルキレン鎖であり、Ｒは＝Ｏ、OR₃、Ｎ（R₂）_２及び−COR₄よりなる群から
選択される、Ｚの炭素原子の１つに連結されている置換
分であり、ここで R₂はＨ又は低級アルキルであり； R₃はＨ、低級アルキル、低級アルカノイル、フェニル、
フェニル低級アルキル又はテトラヒドロピランであり； R₄はOR₂又はＮ（R₂）_２であり；そしてｎ′は１又は２である。