SK279066B6 - Substituované deriváty kyseliny mandľovej, spôsob - Google Patents

Substituované deriváty kyseliny mandľovej, spôsob Download PDF

Info

Publication number
SK279066B6
SK279066B6 SK2639-92A SK263992A SK279066B6 SK 279066 B6 SK279066 B6 SK 279066B6 SK 263992 A SK263992 A SK 263992A SK 279066 B6 SK279066 B6 SK 279066B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acid derivatives
formula
mandelic acid
atom
substituted mandelic
Prior art date
Application number
SK2639-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK263992A3 (en
Inventor
Klaus-Helmut Mohrs
Siegfried Raddatz
Michael Matzke
Romanis Fruchtmann
Armin Hatzelmann
Christian Kohlsdorfer
Reiner M�Ller-Peddinghaus
Pia Theisen-Popp
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK279066B6 publication Critical patent/SK279066B6/sk
Publication of SK263992A3 publication Critical patent/SK263992A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Vessels, Lead-In Wires, Accessory Apparatuses For Cathode-Ray Tubes (AREA)
  • Moulding By Coating Moulds (AREA)
  • Sewage (AREA)
  • Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
  • Manufacture And Refinement Of Metals (AREA)
  • Measurement Of Force In General (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových substituovaných derivátov kyseliny mandľovej, spôsobu ich výroby, ich použitia v liekoch a farmaceutických prostriedkov tieto látky obsahujúcich.
Doterajší stav techniky
Je už známe, že deriváty kyseliny 4-(chinolín-2-yl-metoxy) fenyloctovej a alfa-substituované deriváty kyseliny 4-(chinolín-2-yl-metoxy)fenyloctovej majú inhibičný účinok na lipoxygenázu (pozri EP 344 519 / US 4 970 215 a EP 339 416).
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú substituované deriváty kyseliny mandľovej všeobecného vzorca (I)
v ktorom znamená
A, B, D, E, G, L a M, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami,
R1 skupiny vzorca alebo
pričom n a m sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1, 2 alebo 3 a
R4, R5, Rs, R7, R8, R9, R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
R2 znamená vodíkový atóm a
R3 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a ich soli.
V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Ako fyziologicky neškodné soli substituovaných derivátov kyseliny mandľovej je možné uviesť soli látky podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Zvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftalénsulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou filmárovou, kyselinou maleinovou alebo kyselinou benzoovou.
Soli v rámci predloženého vynálezu sú okrem toho kovové soli, výhodne soli s jednomocnými kovmi a soli amónne. Výhodné sú soli s alkalickými kovmi, ako sú napríklad sodné a draselné soli a soli amónne.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu existujú v stereoizomémych formách, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry), alebo ako nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka tak antipódov, ako tiež racemátových foriem, ako i diastereomémych zmesí. Racemátové formy, ako i diastereomérne zmesi sa dajú známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizoméme jednotné súčasti (pozri E. L. Eliel, Stcrcochcmistry of Carbon Compounds, McGraw Hill 1962).
Celkom zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamenajú A, B, D, E, G, L a M vodíkový atóm. Ďalej sú zvlášť výhodné zlúčeniny, pri ktorých je v polohe 4 chinolylmetoxylového zvyšku skupina vzorca -C(R‘)(OR2)(CO2R3).
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa glykolester všeobecného vzorca (II)
A O
v ktorom majú A, B, D, E, G, L a M uvedený význam a R12 má uvedený význam pre R3 s výnimkou vodíkového atómu, redukuje pomocou Grignardovho činidla alebo organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
R1 - V (III), v ktorom má
R1 uvedený význam a
V znamená typický zvyšok Grignardovho činidla
W-Z, v ktorom znamená
W horčík, kadmium alebo zinok a
Z atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu alebo lítium, sodík, horčík, hliník, kadmium alebo zinok, v inertnom rozpúšťadle za odštepenia skupiny V, načo sa získaná zlúčenina, v ktorej R3 neznamená vodíkový atóm, prípadne zmydelní a v prípade enantiomérov sa zodpovedajúce enantioméme čisté kyseliny rozdelia a prípadne sa môžu substituenty A, B, D, E, G, L a M bežnými metódami meniť.
Spôsob podľa predloženého vynálezu sa môže napríklad objasniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy.
Ako rozpúšťadlá na redukciu sú vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo také uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie alebo dimetylformamid. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je tetrahydrofurán a dietyléter.
Redukcia sa zvyčajne vykonáva pri teplote v rozmedzí -80 až 30 °C, výhodne v rozmedzí -40 až 25 °C.
Redukcia sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku. Je však ale tiež možné vykonávať tento postup za zvýšeného alebo za zníženého tlaku (napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa).
Odštepenie skupiny V sa vykonáva pomocou metód bežných pre Grignardove reakcie vodným roztokom chloridu amónneho (pozri J. March, Advanced Organic Chemistry, II. vydanie, str. 836).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú známe alebo sa môžu pomocou bežných metód vyrobiť (pozri K. Niitzel, Houben - weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl. Bd. 13/2a, 53 a ďalší (Thiemc Vcrlag, Stuttgart) 1973, M. S. Kharash, O. Reinmuth, Grignard Reactions of Nonmetallic Compounds, Prentice Halí, New York, 1974, Uhlman XII, 370, Houben - Weyl XIII/2a, 289 - 302, R. I. Trust, R. E. Ireland, Org. Synth. 53, 116 (1973), O. Grummitt, E. I. Becker, Org. Synth. Coli., Vol. IV, 771 (1963), H. Adkins, W. Zartman, Org. Synth. Coli., Vol. II, 606 (1943).
Všeobecne sa používa 1 až 3 mol, výhodne 1,1 mól Grignardovej zlúčeniny, prípadne organokovovej zlúčeniny všebecného vzorca (III) na jeden mol glykolesteru všeobecného vzorca (II).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú známe (pozri EP 414 078) a môžu sa napríklad vyrobiť tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
Lsž’ XO2R4 v ktorom majú R4 a M uvedený význam a R13 znamená typickú ochrannú skupinu hydroxyskupiny, ako je napríklad benzylová skupina alebo tere.-butylová skupina, éterifikujú halogénmetylchinolínv všeobecného vzorca (V) a G
v ktorom majú A, B, D, E, G a L uvedený význam a R14 znamená atóm halogénu, výhodne chlóru alebo brómu, po odštepení ochrannej skupiny R13 v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy.
Odštepenie ochranných skupín zo zodpovedajúcich éterov sa vykonáva pomocou známych metód, napríklad hydrogenolytickým štepením benzyléteru v uvedených inertných rozpúšťadlách za prítomnosti katalyzátora pomocou plynného vodíka (pozri okrem toho Th. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley/Sons, 1981, New York).
Eterifikácia sa môže vykonávať v inertných organických rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy.
Ako rozpúšťadlá na éterifikáciu sa môžu použiť inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za reakčných podmienok nemenia. K týmto patria predovšetkým étery, ako je naprí klad dioxan, tetrahydrofurán alebo dietyléter, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, tri-chlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2-dichlórmetán alebo trichlóretylén, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, xylén, toluén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, ďalej nitrometán, dimetylformamid, acetonitril, acetón alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Ako bázy na éterifikáciu sa môžu použiť anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bámatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín ako je uhličitan vápenatý alebo organické amíny (trialkyl (C|-C6)amíny), ako je trietylamín alebo heterocykly ako je napríklad pyridín, metylpiperidín, piperidín alebo morfolín.
Je tiež možné použiť ako bázy alkalické kovy, ako je napríklad sodík alebo ich hydridy, ako je napríklad hydrid sodný.
Eterifikácia sa vykonáva všeobecne v teplotnom rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne v rozmedzí 10 °C až 100 °C.
Eterifikácia sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za pretlaku alebo za zníženého tlaku (napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa).
Všeobecne sa používa 0,5 až 5, výhodne 1 až 2 mól halogenidu na jeden mól reakčného partnera. Báza sa všeobecne používa v množstve 0,5 až 5 mól, výhodne 1 až 3 mól, vzťahujúc na halogenid.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sú známe alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť (pozri Chem. Commun. 1972(1 1), 668).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sú rovnako známe alebo sa môžu pomocou bežných metód vyrobiť (pozri Chem. Ber. 120, 649 (1987)).
Zmydelnenie esterov karboxylových kyselín sa vykonáva pomocou známych metód tak, že sa ester spracuje v inertnom rozpúšťadle s bežnými bázami.
Ako bázy sú vhodné anorganické bázy, ktoré sú na zmydelftovanie bežné. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bámatý' alebo uhličitany alkalických kovov ako uhličitan sodný alebo uhličitan draselný alebo hydrogénuhličitan sodný. Zvlášť výhodný je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.
Ako rozpúšťadlo na zmydelnenie je vhodná voda alebo organické rozpúšťadlá, zvyčajné na použitie pri zmydelnení. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol alebo butylalkohol, étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxan, ďalej dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid. Zvlášť výhodne sa používajú alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol. Je rovnako možné používať zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Zmydelnenie sa všeobecne vykonáva v teplotnom rozmedzí 0 až 100 °C, výhodne v rozmedzí 20 až 80 °C.
Zvyčajne sa zmydelnenie vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za podtlaku alebo za zvýšeného tlaku (napríklad v rozmedzí 0,05 až 5 MPa).
Pri vykonávaní zmydelnenia sa báza používa v množstve 1 až 3 mól, výhodne 1 až 1,5 mól, vzťahujúc na jeden mól esteru. Zvlášť výhodne sa používajú ekvimoláme množstvá reaktantov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vykazujú prekvapujúco vysokú aktivitu ako inhibítory syntézy leukotriénu, zvlášť po orálnej aplikácii.
Substituované deriváty kyseliny mandľovej podľa predloženého vynálezu sa môžu používať ako účinné látky v liekoch. Tieto látky môžu pôsobiť ako inhibítory enzymatických reakcií v rámci látkovej premeny kyseliny arachidónovej, zvlášť 5-lipoxygenázy.
Uvedené látky sú teda výhodné na aplikáciu pri chorobách a na zamedzovanie chorobám dýchacích ciest, ako je alergia/astma, bronchitída, emfyzém, zápal pľúc, pulmonálna hypertónia, zápaly/reuma a edémy, trombózy a tromboembólie, ischémie (periférne, kardiálne a cerebrálne poruchy prekrvenia), srdcové a mozgové infarkty, poruchy srdcového rytmu, angína pectoris, artérioskleróza, pri transplantáciách tkanív, dermatózach, ako je psoriasis, zápalových dermatózach, napríklad ekzémoch, dermatofyteninfekciách, infekciách kože vplyvom baktérií, metastázach a pre cytoprotekciu v gastrointestinálnom trakte.
Substituované deriváty kyseliny mandľovej podľa predloženého vynálezu sa môžu aplikovať tak v humánnej medicíne, ako tiež vo veterinárnej medicíne.
Farmakologické účinné dáta látok podľa predloženého vynálezu sa zisťujú nasledujúcou metódou:
Ako miera inhibície 5-lipoxygenázy sa zisťuje uvoľňovanie leukotriénu B4 (LTB4) na polymorfhe zrnitých ľudských leukocytoch (PMN) po prídavku substancie a Ca-iónoforu pomocou reverznej fázy HPLC podľa P. Borgeátaa kol., Proc. Nat. Acad. Sci. 76, 2148 - 2152 (1979).
K predloženému vynálezu patria tiež farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú okrem inertných, netoxických, farmaceutický vhodných pomocných a nosných látok, jednu alebo niekoľko zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo z jednej alebo niekoľkých účinných látok všeobecného vzorca (I) pozostávajú. K predmetu predloženého vynálezu patrí rovnako spôsob výroby týchto prípravkov.
Účinné látky všeobecného vzorca (1) by mali byť v uvedených farmaceutických prípravkoch prítomné v koncentrácii 0,1 až 99,5 % hmotnostných, výhodne 0,5 až 95 % hmotnostných, vzťahujúc na celkovú zmes.
Okrem účinných látok všeobecného vzorca (1) môžu farmaceutické prípravky obsahovať tiež iné farmaceutický účinné látky.
Uvedené farmaceutické prípravky sa môžu vyrábať bežnými spôsobmi pomocou známych metód, napríklad s pomocnými látkami alebo nosičmi.
Všeobecne sa ukázalo ako výhodné aplikovať účinnú látku alebo účinné látky všeobecného vzorca (I) v celkovom množstve asi 0,01 až asi 100 mg/kg, výhodne v celkovom množstve asi 1 mg/kg až 50 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok, kvôli dosiahnutiu požadovaného účinku.
Môže však byť prípadne výhodné od uvádzaných množstiev ustúpiť, a síce v závislosti od typu a telesnej hmotnosti ošetrovaného objektu, od individuálnej znášanlivosti uvedeného lieku, od typu a závažnosti ochorenia, od typu prípravku a aplikácie, ako i od obdobia a intervalu, za ktorého aplikácia prebieha.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Metylester kyseliny 2-[4-(chinolin-2-yl-metoxy)fenyl)-3-(4-fluórfenyl)-2-hydroxypropiónovej
K roztoku 5 g (0,0158 mól) metylesteru kyseliny 4-(chinolín-2-yl-metoxy)fenylglyoxylovej (výroba: Mohrs a kol., EP 414078 A2) v 50 ml tetrahydrofúránu sa pod ochrannou plynnou atmosférou a za zamedzenia prístupu vlhkosti pomaly prikvapká pri teplote 0 °C čerstvo pripravený roztok Grignardovho činidla zo 4,86 g (0,0257 mól) 4-fluórbenzylbromidu, 0,625 g (0,0257 mól) horčíkových triesok a 50 ml dietyléteru. Po zahriatí na teplotu 25 °C sa reakčná zmes vleje do ľadovej vody, okyslí sa chloridom amónnym a dvakrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, odparí sa a zvyšok sa chromatografuje na silikageli 60 (cyklohexán/etylester kyseliny octovej 3:1). Výťažok: 2,17 g (31, 8 % teórie) Teplota topenia: 155 °C (CH3OH).
Analogicky ako v príklade 1 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.
HO COjCH,
Pr. Č. K1 Tepl. topenia výťažok
W.
2 89°C 48,6%
OCH. /
3 CH,-0 .*) 83%
4 30,5%
5 32,2%
6 30,4%
7 43,3%
8 37,5%
9 ·«*>>. 40.0%
10 16iC 23,0%
n xO 132“C 30,7%
12 ...c 36,5%
a) Zlúčeniny sa po chromatografii nechajú ihneď ďalej reagovať.
Príklad 2
Kyselina 2-[4-(chinolín-2-yl-metoxy)fenyl]-3-(4-fluórfenyl)-2-hydroxy-propiónová
2,1 g (48,7 mmól) zlúčeniny z príkladu 1 sa zahrieva v 50 ml metylalkoholu a 5 ml 2 N hydroxidu sodného počas 15 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčný produkt zneutralizuje 5 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej, vyzrážaný produkt sa odsaje a prekryštalizuje sa z metylalkoholu.
Výťažok: 1,86 g (91,6 % teórie)
Teplota topenia: 203 °C (CH3OH).
Analogicky ako v príklade 13 sa vyrobia deriváty, uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.
Pr. č. R1 , . b) Tepl. topenia výťažok
14 CF, 204°C 57%
15 F' 228‘C 78,5%
16 168“C 51%
17 ^-0 178°C 67%
1« «“A-^^-ock, 182eC 67,7%
19 194’C 61%
20 147*C 73,7%
21 14 rc 52%
22 -O 200eC 74.5%
23 xO 2O8eC 68,5%
24 „OO 194°C 88.2%
g racemátu z príkladu 23 sa preparatívne rozdelí za štandardných podmienok na chirálne fázy. Výťažok je 2 g enantiomémych zlúčenín (+) enantiomér (25): ee > 99 (HPLC) [a]D 2O+18,5 (c = 1, MeOH) Teplota topenia: 181 °C (MeOH) (-) enantiomér (26): ee > 99 (HPLC) [a]D 20 -18,8 (c — 1, MeOH) Teplota topenia: 181 °C (MeOH)
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené výsledky miery inhibície 5-lipoxygenázy na uvoľňovanie leukotriénu B4 (LTB4) na polymorfne zrnitých ľudských leukocytoch (PMNL) pôsobením látok podľa vynálezu.
Tabuľka
Príklad č. inhibícia LTB4 ľudských
PMNL IC50 (nM)
13 510
14 120
15 420
16 240
17 260
18 500
19 110
20 220
21 280
22 390
23 90
24 120
25 240
26 32
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    L Substituované deriváty kyseliny mandľovej všeobecného vzorca (I) v ktorom znamená
    A, B, D, E, G, L a M, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami,
    R1 skupiny vzorca
    b) Kryštalizované z metylalkoholu.
    Príklad 25 a 26
    Kyselina (+)-2-[4-(chinolín-2-yl-metoxy)fenyl]-2-(2-indanyl)-2-hydroxyoctová (25) kyselina (-)-2-[4-(chinolín-2-yl-metoxy)fenyl]-2-(2-indanyl)-2-hydroxyoctová (26)
    HO CO,H pričom n a m sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1, 2 alebo 3 a
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
    R2 znamená vodíkový atóm a
    R3 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a ich soli.
  2. 2. Substituované deriváty kyseliny mandľovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), pričom v polohe 4 chinolylmetoxylového zvyšku je skupina vzorca -C(R'), (OR2) (CO2R3).
  3. 3. Substituované deriváty kyseliny mandľovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), na použitie ako lieku.
  4. 4. Spôsob výroby substituovaných derivátov kyseliny mandľovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom majú A, B, C, D, E, G, L, M, R1 až R11, n a m uvedený význam a ich soli, vyznačujúci sa tým, že sa glykolester všeobecného vzorca (II) v ktorom majú A,B,D,E,G,L a M uvedený význam a
    R12 má uvedený význam pre R3 s výnimkou vodíkového atómu, redukuje pomocou Grignardovho činidla alebo organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
    R1 - V (III), v ktorom má R1 uvedený význam a
    V znamená typický zvyšok Grignardovho činidla
    W-Z, v ktorom znamená
    W horčík, kadmium alebo zinok a
    Z atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu alebo lítium, sodík, horčík, hliník, kadmium alebo zinok, v inertnom rozpúšťadle za odštepenia skupiny V, načo sa získaná zlúčenina, v ktorej R3 neznamená vodíkový atóm, prípadne zmydelní a v prípade enantiomérov sa zodpovedajúce enantioméme čisté kyseliny rozdelia a prípadne sa môžu substituenty A, B, D, E, G, L a M bežnými metódami meniť.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok, aktívny ako inhibítor syntézy leukotriénu, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú látku obsahuje substituované deriváty kyseliny mandľovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
  6. 6. Substituované deriváty kyseliny mandľovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liekov.
  7. 7. Substituované deriváty kyseliny mandľovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liekov inhibujúcich syntézu leukotriénu.
SK2639-92A 1991-08-29 1992-08-26 Substituted derivatives of mandelic acid, a method of producing the same, their use in drugs and pharmaceutical compositions containing same SK263992A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4128681A DE4128681A1 (de) 1991-08-29 1991-08-29 Substituierte mandelsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK279066B6 true SK279066B6 (sk) 1998-06-03
SK263992A3 SK263992A3 (en) 1998-06-03

Family

ID=6439400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK2639-92A SK263992A3 (en) 1991-08-29 1992-08-26 Substituted derivatives of mandelic acid, a method of producing the same, their use in drugs and pharmaceutical compositions containing same

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5292769A (sk)
EP (1) EP0529450B1 (sk)
JP (1) JPH05194402A (sk)
KR (1) KR930004270A (sk)
AT (1) ATE115949T1 (sk)
AU (1) AU643628B2 (sk)
CA (1) CA2076929A1 (sk)
CZ (1) CZ281501B6 (sk)
DE (2) DE4128681A1 (sk)
DK (1) DK0529450T3 (sk)
ES (1) ES2065737T3 (sk)
FI (1) FI101222B1 (sk)
GR (1) GR3015457T3 (sk)
HU (1) HU214577B (sk)
IL (1) IL102949A (sk)
MX (1) MX9204748A (sk)
MY (1) MY110206A (sk)
RU (1) RU2066315C1 (sk)
SK (1) SK263992A3 (sk)
TW (1) TW207995B (sk)
ZA (1) ZA926536B (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4219765A1 (de) * 1992-06-17 1993-12-23 Bayer Ag Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate
US5512581A (en) * 1994-07-18 1996-04-30 Abbott Laboratories Iminoxycarboxylates and derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
DE4443891A1 (de) 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide
DE4443892A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
US8719041B2 (en) * 2002-06-10 2014-05-06 Ebay Inc. Method and system for customizing a network-based transaction facility seller application
TW200410921A (en) * 2002-11-25 2004-07-01 Hoffmann La Roche Mandelic acid derivatives
WO2005058834A2 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Wyeth Quinolines useful in treating cardiovascular disease
JP2010511632A (ja) 2006-11-30 2010-04-15 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質インヒビターおよび一酸化窒素モジュレーターを含んでいる組成物および治療法
AU2015214317B2 (en) 2014-02-04 2020-01-16 Bioscience Pharma Partners, Llc Use of FLAP inhibitors to reduce neuroinflammation mediated injury in the central nervous system

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3927931A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
IL102949A (en) 1997-02-18
FI101222B (fi) 1998-05-15
JPH05194402A (ja) 1993-08-03
EP0529450A1 (de) 1993-03-03
TW207995B (sk) 1993-06-21
ZA926536B (en) 1993-03-05
ATE115949T1 (de) 1995-01-15
MY110206A (en) 1998-02-28
HU9202780D0 (en) 1992-12-28
DK0529450T3 (da) 1995-05-15
MX9204748A (es) 1993-02-01
HUT67137A (en) 1995-02-28
ES2065737T3 (es) 1995-02-16
IL102949A0 (en) 1993-01-31
CZ263992A3 (en) 1993-08-11
CA2076929A1 (en) 1993-03-01
DE59201013D1 (de) 1995-02-02
GR3015457T3 (en) 1995-06-30
RU2066315C1 (ru) 1996-09-10
HU214577B (hu) 1998-04-28
DE4128681A1 (de) 1993-03-04
EP0529450B1 (de) 1994-12-21
AU2137192A (en) 1993-03-04
KR930004270A (ko) 1993-03-22
AU643628B2 (en) 1993-11-18
SK263992A3 (en) 1998-06-03
FI101222B1 (fi) 1998-05-15
US5292769A (en) 1994-03-08
CZ281501B6 (cs) 1996-10-16
FI923841A (fi) 1993-03-01
FI923841A0 (fi) 1992-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4794188A (en) Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity
JPH01313466A (ja) α‐置換４‐（キノリン‐２‐イル‐メトキシ）フエニル酢酸及びエステル
EP0181568A2 (en) Anti-inflammatory/anti-allergic compounds
JP2013508306A (ja) 縮合環類似体の抗線維症剤
US5126354A (en) Leukotriene synthesis-inhibiting disubstituted (quinolin-2-yl-methoxy) phenylacetic acid derivatives
US5192771A (en) (quinolin-2-yl-methoxy)phenylacetic acid derivatives containing cyclic substituents
SK279066B6 (sk) Substituované deriváty kyseliny mandľovej, spôsob
JPH0592957A (ja) ２−置換キノリン類、それらの製造方法、並びに薬剤におけるそれらの使用
US5283252A (en) Thiazolyl-substituted quinolylmethoxyphenylacetic acid derivatives
SK86593A3 (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
US5310744A (en) Quinolylmethoxyphenyl-acetamides
SK62293A3 (en) Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives
US5489592A (en) 3,4-dihydro-4-oxo-3-(2-propenyl)-1-phthalazineacetic acids and derivatives, their preparations and medicines containing them
JPH05201984A (ja) キノリニ−２−ル−メトキシベンジルヒドロキシ尿素類
JPH06157462A (ja) 新規なイソブチル置換メタンスルホニル−キノリルメトキシフエニル−シクロアルキルアセトアミド
CA3227149A1 (en) Deuterated compounds
JPH05246993A (ja) キノリルメトキシフエニル酢酸アシルアミド類および尿素類
CZ20021786A3 (cs) Deriváty 2-arylchinolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují
JPS63185923A (ja) 抗炎症剤
JPH08245590A (ja) スルホンアミド誘導体及びこれを含有する医薬製剤
CZ355892A3 (cs) Thiazolyl-substituované deriváty kyseliny chino lyimethoxyfenyloctové
JPS6320823B2 (sk)