HU214577B

HU214577B - Eljárás szubsztituált mandulasav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Info

Publication number: HU214577B
Application number: HU9202780A
Authority: HU
Inventors: Romanis Fruchtmann; Armin Hatzelmann; Christian Kohldorfer; Michael Matzke; Klaus-Helmut Mohrs; Reiner Müller-Peddinghaus; Siegfried Raddatz; Pia Theisen-Popp
Original assignee: Bayer Ag.
Priority date: 1991-08-29
Filing date: 1992-08-28
Publication date: 1998-04-28
Also published as: SK263992A3; DK0529450T3; JPH05194402A; EP0529450B1; CA2076929A1; SK279066B6; ZA926536B; GR3015457T3; ATE115949T1; FI923841A0; KR930004270A; CZ263992A3; MY110206A; HU9202780D0; US5292769A; AU643628B2; EP0529450A1; RU2066315C1; FI101222B; AU2137192A

Abstract

A találmány szűbsztitűált mandűlasav-származékők és az ezekettartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vőnatkőzik. Az újvegyületek az (I) általánős képletnek felelnek meg. E képletben R1 jelentése (a), (b) vagy (c) általánős képletű csőpőrt, mely képletbennés m azőnősak vagy eltérőek és jelentésük 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 és R11 azőnősak vagy eltérőek lehetnek és jelentésük hidrőgén- vagyhalőgénatőm, triflűőr-metil-csőpőrt vagy 1 – 7 szénatőmős alkőxicsőpőrt, R3 jelentése hidrőgénatőm vagy 1 – 7 szénatőmős, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsőpőrt. Avegyületek az arachidőnsav-anyagcserében az enzimes reakciók,különösen az 5-lipőxigenáz-enzim gátlása révén fejtik ki hatásűkat. ŕ

Description

A találmány új szubsztituált mandulasav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.

Már ismeretes, hogy a 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenilecetsav-származékok és az α-szubsztituált 4-(kinolin-2il-metoxi)-fenilecetsav-származékok lipoxigenáz-gátló tulajdonsággal rendelkeznek [például 344519 lajstromszámú (4970215 lajstromszámú US A-szabadalom) Európa-szabadalom és 339416 lajstromszámú Európaszabadalom].

Jelen találmány I általános képletü szubsztituált mandulasav-származékokra és sóikra vonatkozik, mely képletben

Rf jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletü csoport, mely képletben n és m azonosak vagy eltérőek és jelentésük 1,2,

3,4, 5, 6, 7 vagy 8,

R4, R₅, R^, R₇, R₈, R9, R_l0 és R] | azonosak vagy eltérőek lehetnek és jelentésük hidrogén- vagy halogénátom, trifluor-metil-csoport, vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.

Jelen találmány keretein belül előnyben részesülnek a fiziológiailag ártalmatlan sók. A szubsztituált mandulasav-származékok fiziológiailag ártalmatlan sói a találmány szerinti vegyületeknek ásványi savakkal, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal alkotott sói lehetnek. Különösen előnyösek például a sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, toluolszulfonsawal, benzolszulfonsavval, naftalindiszulfonsavval, ecetsavval, propionsavval, tej savval, borkősavval, citromsavval, fumársavval, maleinsavval vagy benzoesavval képzett sók.

A találmány keretein belül vannak ezenkívül a fémsók, előnyösen az egyértéktű fémek sói és az ammóniumsók. Előnyösek az alkálifémsók, így például a nátrium-, kálium- és ammóniumsók.

A találmány szerint előállítható vegyületek sztereoizomer formákban fordulnak elő, amelyek kép és tükörképként (enantiomerek), vagy nem kép és tükörképként (diasztereomerek) vannak jelen. A találmány ugyanúgy vonatkozik az antipódokra, mint a racém-formákra és a diasztereomer-keverékekre. A racemátok éppúgy, mint a diasztereomerek önmagában ismert módon egységes sztereoizomerekre választhatók szét (például E. L. Ebei, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).

A találmány tehát eljárás a fenti vegyületek előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy II általános képletü glioxilésztert, mely képletben

R12 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, egy III általános képletü szerves fémvegyülettel vagy Grignard-vegyülettel, mely képletben

R, jelentése a fenti és

V tipikus W-Z-Grignard-csoportot jelent, mely képletben

W jelentése magnézium-, kadmium- vagy cinkatom és

Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy lítium-, nátrium-, magnézium-, alumínium-, kadmium vagy cinkatom, közömbös oldószerben a V-csoport lehasítása mellett redukálunk, és kívánt esetben sav előállítására (R₃ hidrogénatom) az észtert elszappanosítjuk és kívánt esetben enantiomerek előállítására a megfelelő tiszta enantiomer savakat (R₃=hidrogénatom) elválasztjuk.

A találmány szerinti eljárást az A) reakcióvázlat példaszerűen szemlélteti.

A redukálás során olyan oldószerek alkalmasak, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak meg. Ezek közé sorolhatók előnyösen éterek, például dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán, glikoldimetiléter, vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexán, vagy szénhidrogén-frakciók, vagy dimetilformamid.

A redukálást általában -80 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -40 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

A redukálást általában légköri nyomáson végezzük. Végezhetjük azonban az eljárást túlnyomáson, vagy csökkentett nyomáson is (például 0,5-5 x 10⁵ Pa tartományban).

A V-csoport lehasítását a Grignard-reakció esetén használatos módszerrel vizes ammóniumklorid-oldattal végezzük (vesd össze J. March, Advanced Organic Chemistry, második kiadás, 836. old.).

A III általános képletü vegyületek önmagukban ismertek vagy a szokásos módszerekkel állíthatók elő [vesd össze K. Nützel, Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, 4. kiadás, 13/2a kötet, 53. oldaltól (Thieme Verlag, Stuttgart) 1973; M. S. Karash, O. Reinmuth, Grignard Reactions of Nonmetallic Compounds, Prentice Hall, New York, 1974; Uhlman XII, 370; Houben-Weyl XIII/2a, 289-302; R. I. Trust, R. E. Ireland, Org. Synth. 53, 116 (1973); o. Grummitt, E. I. Becker, Org. Synth. Coll., IV. kötet, 771. old. (1963); H. Adkins, W. Zartman, Org. Synth. Coll., II. kötet, 606 old. (1943)].

Általában 1-3 mól, előnyösen 1,1 mól III általános képletü Grignard-vegyületet, illetve szerves fémvegyületet használunk 1 mól II általános képletü glikolészterre számítva.

A II általános képletü vegyületek önmagukban ismertek (vesd össze 414078 lajstromszámú európai szabadalom) és előállíthatók például úgy, hogy egy IV általános képletü vegyületet, mely képletben

R⁴ jelentése az előzőekben megadott és

R¹³ jelentése jellegzetes hidroxil-védőcsoport, például benzil- vagy tercier butilcsoport, egy V általános képletü halogénmetilkinolin-származékkal, az V általános képletben

R¹⁴ jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, az R¹³ védőcsoport közömbös oldószerben történő eltávolítása után, adott esetben bázis jelenlétében éterezünk.

A megfelelő éterekből a védőcsoportokat alkalmas módszerekkel, benziléterek esetén például közömbös

HU 214 577 Β oldószerben katalizátor jelenlétében hidrogéngázzal végzett hidrogenolízis útján hasítjuk le. (Vesd össze ezenkívül Th. Greene: „Protective groups in Organic Synthesis”, J-Wiley/Sons, 1981, New York).

Az éterezés közömbös szerves oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében kivitelezhető.

Az éterezéshez használatos oldószerek olyan szerves oldószerek lehetnek, amelyek a reakció körülményei között nem változnak. Ezek közé tartoznak előnyösen az éterek, mint például dioxán, tetrahidrofurán vagy dietiléter, halogénezett szénhidrogének, így diklórmetán, triklórmetán, tetraklórmetán, 1-2-diklóretán vagy triklóretilén, szénhidrogének, így benzol, xilol, toluol, hexán, ciklohexán, vagy kőolajfrakciók, nitrometán, dimetil-formamid, acetonitril, aceton vagy hexametilfoszforsavtriamid. Éppígy alkalmazhatjuk ezen oldószerek keverékét is.

Az éterezéshez bázisként szervetlen vagy szerves bázisok alkalmazhatók. Ezek közé sorolhatók előnyösen az alkálifémhidroxidok, mint például nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid, alkáliföldfémhidroxidok, így például báriumhidroxid, alkálifémkarbonátok, így nátriumkarbonát vagy káliumkarbonát, alkáliföldfémkarbonátok, így kalciumkarbonát, vagy szerves aminok (alkilcsoportonként 1-6 szénatomot tartalmazó trialkilaminok), így trietilamin, vagy heterociklusos vegyületek, így piridin, metilpiperazin, piperidin vagy morfolin.

Bázisként alkalmazhatunk alkáli-fémeket, így nátriumot és ezek hidridjeit, így nátriumhidridet is.

Az éterezés általában 0 °C-tól +150 °C-ig terjedő hőmérsékleten történik, előnyösen +10 °C-tól +100 °Cig terjedő hőmérséklet-tartományban.

Az éterezést általában légköri nyomáson végezzük. Kivitelezhető azonban az eljárás csökkentett nyomáson vagy túlnyomáson is (például 0,5-5 · 10⁵ Pa tartományban).

Általában 0,5-5 mól, előnyösen 1 -2 mól halogenidet alkalmazunk 1 mól reakciókomponensre számítva. A bázist általában a halogenidre számítva 0,5-5 mól mennyiségben, előnyösen 1 -3 mól mennyiségben alkalmazzuk.

A IV általános képletű vegyületek ismertek vagy a szokásos módszerekkel előállíthatok [vesd össze Chem. Commun., 1972 (11), 668].

Az V általános képletű vegyületek is ismertek vagy ismert módszerrel előállíthatok [vö. Chem. Bér., 120, 649(1987)].

A karbonsavészterek elszappanosítása alkalmas módszerekkel történik úgy, hogy az észtert közömbös oldószerben fölös mennyiségű bázissal kezeljük.

Az elszappanosításhoz bázisként megfelelő szervetlen bázisok alkalmasak. Ezekhez tartoznak előnyösen az alkálifémhidroxidok vagy alkáliföldfémhidroxidok, mint például nátriumhidroxid, káliumhidroxid vagy báziumhidroxid, vagy alkálifémkarbonátok, így nátrium- vagy káliumkarbonát vagy nátriumhidrogénkarbonát. Különösen előnyösen alkalmazható a nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid.

Az elszappanosításhoz oldószerként vizet vagy az elszappanosításhoz megfelelő szerves oldószereket alkalmazunk. Ezek közé tartoznak előnyösen az alkoholok, így metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol, vagy éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán vagy dimetilformamid vagy dimetilszulfoxid. Különösen előnyösen alkalmazhatóak az alkoholok, mint metanol, etanol, propanol vagy izopropanol. Éppígy használhatjuk a megnevezett oldószerek keverékét is.

Az elszappanosítási általában 0 °C és +100 °C között, előnyösen +20 °C-tól +80 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban végezzük.

Az elszappanosítási általában légköri nyomáson végezzük. Dolgozhatunk azonban csökkentett vagy túlnyomáson is (például 0,5-5 · 10⁵ Pa tartományban).

Az elszappanosítás kivitelezése során általában 1 mól észterre számítva 1-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségű bázist használunk. A reakcióban részt vevő anyagokat különösen előnyösen ekvimoláris mennyiségekben használjuk.

Az I általános képletű vegyületek meglepő módon nagy aktivitást mutatnak leukotriénszintézis-gátlóként, különösképpen orális adagolás esetén.

A találmány szerinti szubsztituált mandulasav-származékok hatóanyagként alkalmazhatók gyógyszerkészítményekben. A vegyületek az arahidonsav-anyagcserében az enzimes reakciók, különösen az 5-lipoxigenáz-enzim gátlása révén fejtik ki hatásukat.

Fentiek értelmében előnyösen légúti megbetegedések, így allergiák (asztma, légcsőhurut, emfizéma, shock-tüdő, tüdőhipertónia, gyulladások), reumák és ödémák, trombózisok és tromboembóliák, isémiák (perifériás, szív- és agyi vérátáramlási zavarok), szív- és agyi infarktusok, szívritmuszavarok, Angina pectoris, érelmeszesedés, dermatózisok, így ekcémák, bőrgombafertőzések, bakteriális bőrfertőzések, metasztázisok kezelésére és megelőzésére, szövetátültetéseknél, valamint gyomor- és bélrendszeri sejtvédelemre alkalmasak.

A találmány szerinti szubsztituált mandulasav-származékok a humán- és állatgyógyászatban egyaránt felhasználhatók.

A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatásának vizsgálata a következő módszenei történik:

Az 5-lipoxigenáz-gátlás mértékeként B₄ (LTB₄) leukotriének karéjos magvú (PMN) humán-leukocitákból történő felszabadítását mértük a vizsgálni kívánt anyagok és kalium-ionofer hozzáadása után magas nyomású folyadékkromatográfiával P. Borgeat és munkatársai módszerével [Proc. Nat. Acad. Sci., 76, 2148-2152 (1979)]. Az alábbi IC₅₀-értékeket mértük.

1. táblázat: lipoxigenáz-gátlás

Példa száma	Lipoxigenáz-gátlás 1C_5O [nM]
13	510
14	120
15	420
16	240
17	260
18	500
19	110

HU214 577B

1. táblázat (folytatás)

Példa száma	Lipoxigenáz-gátlás IC₅₀ [nM]
20	220
21	280
22	390
23	90
24	120
25	240
26	32

Jelen találmányhoz tartozik a közömbös, nem toxikus, farmakológiailag megfelelő segéd- és vivőanyagok mellett egy vagy több I általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is.

A készítményekben az I általános képletű vegyületek koncentrációja az össztömegre számítva 0,1-99,5 tömeg%, előnyösen 0,5-95 tömeg%.

A gyógyászati készítmények az I általános képletű vegyületek mellett más gyógyászati hatóanyagot is tartalmazhatnak.

A fentebb ismertetett gyógyászati készítmények szokásos módon ismert módszerekkel állíthatók elő, például segéd- és/vagy vivőanyagokkal.

Általában előnyösnek bizonyult, ha az I általános képletű vegyületet vagy vegyületeket testtömeg/kgonként napi 0,01-100 mg dózisban, előnyösen testtömegkilogrammonként napi 1-50 mg dózisban, adott esetben több egyszeri adag formájában alkalmaztuk a kívánt eredmény elérése céljából.

Adott esetben azonban előnyös lehet, ha a megnevezett dózisoktól eltérünk, mégpedig a kezelt alany fajtájától és testtömegétől, a gyógyszerrel szemben mutatott egyéni érzékenységtől, a betegség fajtájától és súlyossá5 gától, az alkalmazás és a készítmény fajtájától, valamint az adagolás idejétől és időközeitől függően.

Példák az előállításra

1. példa

2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-3-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-propionsavmetilészter [(1) képletű vegyület] előállítása g (0,0158 mól) 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenilgli15 oxilsav-metilésztert (előállítás: Mohrs és munkatársai: 414078 sz. európai szabadalmi közrebocsátási irat) 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz védőgáz alatt a nedvesség kizárása mellett 0 °C hőmérsékleten lassú ütemben 4,86 g (0,0257 mól) 4-fluor-benzil20 -bromidból és 0,625 g (0,0257 mól) magnéziumreszelékből 50 ml dietiléterben frissen készített Grignard-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 25 °C-ra melegítjük, majd jégre öntjük, ammóniumkloriddal savanyítjuk, etil-acetáttal kétszer kivonatoljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kovasavgélen ciklohexán és etilacetát 3:1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. Hozam:

2,17 g (az elméleti hozam 31,8%-a).

Op.: 155 °C (CH₃OH)

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő a 2.táblázatban megadott la általános képletű vegyületeket.

2. táblázat

Példa száma	R.	Op.	Termelés
2		89 °C	48,6%
3	OCH,	-a)	83%
4		—a)	30,5%
5		-a)	32,2%
6	-{CH,),	_a)	30,4%
7		-a)	43,3%

HU 214 577 Β

2. táblázat (folytatás)

Példa száma	R,	Op.	Termelés
8		—a)	37,5%
9		_»)	40,0%
10		161 °C	23,0%
11	xO	132 °C	30,7%
12	„JOG	—a)	36,5%

a) A vegyületeket kromatografálás után azonnal továbbreagáltatjuk

13. példa

2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-3-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-propionsav [(13) képletű vegyület] előállítása

Az 1. példában nyert vegyület 2,1 g-ját (48,7 mmolját) 50 ml metanol és 5 ml 2N nátriumhidroxid-oldat elegyében 15 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk. Lehűlés után az elegyet 5 ml 2N sósavval semlegesítjük, a kivált terméket szüljük, majd metanolból átkristályosítjuk.

Hozam: 1,86 g (az elméleti hozam 91,6%-a)

Op.: 203 °C (CHjOH)

A 13. példával analóg módon állítjuk elő az Ih általános képletű vegyületeknek megfelelő szabad savakat, amelyeket a 3. táblázatban tüntettünk fel.

3. táblázat

Példa száma	Rí	Op.^b	Termelés
14		204 °C	57%
15	OCH, ^<h*CS	228 °C	78,5%
16	-(CH,), ^F	168 °C	51%
17	-^(οηλ	178 °C	67%
18		182 °C	67,7%

HU 214 577 Β

3. táblázat (folytatás)

Példa száma	R>	Op.^b	Termelés
19	•(CH,),	194 °C	61%
20	(CH,)₄	147 °C	73,7%
21	•(CH,),	141 °C	52%
22		209 °C	74,5%
23	xO	208 °C	68,5%
24	,,-CÖ	194 °C	88,2%

b) Metanolból átkristályosítva

25. és 26. példa (+)-2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-(2-indanil)-2-hidroxi-ecetsav (25) és (~)-2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-(2-indanil)-2 hidroxi-ecetsav (26) [(25) és (26) képletű vegyületek előállítása

A 23. példa szerinti racemátot királis fázison szabványkörülmények között preparatív úton szétválasztjuk. 3-3 g tiszta enantiomerszármazékot kapunk. (+)-enantiomer: ee >99 (magas nyomású folyadékkromatográfia) (25) [cc]²d°+18,5° (c=1, metilalkohol)

Op.: 181 °C (metilalkohol) (-)-enantiomer: ee >99 (magas nyomású folyadékkromatográfia) (26) [a]j? -18,8° (c= 1, metilalkohol)

Op.: 181 °C (metilalkohol).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű szubsztituált mandulasav-származékok előállítására - az (I) általános képletben

R, jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, mely képletben n és m azonosak vagy eltérőek és jelentésük 1, 2, 3,

4, 5, 6, 7 vagy 8,

R₄, R₅, Ré, R₇, R₈, R₉, R₁₀ és R_n azonosak vagy eltérőek lehetnek és jelentésük - hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport, 60

30 R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű glioxilésztert, mely képletben

R₁₂ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, egy (ΠΙ)

35 általános képletű szerves fémvegyülettel vagy

Grignard-vegyülettel, mely képletben R] jelentése a fenti és

V tipikus W-Z-Grignard-csoportot jelent, mely képletben

40 W jelentése magnézium-, kadmium- vagy cinkatom és

Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy lítium-, nátrium-, magnézium-, alumínium-, kadmium vagy cinkatom,

45 közömbös oldószerben a V-csoport lehasítása mellett redukálunk, és kívánt esetben R₃ helyén hidrogénatomot tartalmazó sav előállítására a kapott észtert elszappanosítjuk és kívánt esetben enantiomerek előállítására a megfelelő tiszta enantiomer savakat (R₃=hid50 rogénatom) elválasztjuk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerint előállított (I) áltálános képletű vegyületet, ahol a képletben R_b R₃, R₄, R₅, R^, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R_h jelentése az 1.

55 igénypontban megadott vagy annak fiziológiailag elviselhető sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozóvagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.