HU219448B - Benzotiazolszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Benzotiazolszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU219448B
HU219448B HU9201141A HU9201141A HU219448B HU 219448 B HU219448 B HU 219448B HU 9201141 A HU9201141 A HU 9201141A HU 9201141 A HU9201141 A HU 9201141A HU 219448 B HU219448 B HU 219448B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
alkyl
benzothiazole
Prior art date
Application number
HU9201141A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT62890A (en
HU9201141D0 (en
Inventor
Shigeki Hibi
Tetsuya Kawahara
Naoki Kobayashi
Manabu Murakami
Hirotoshi Numata
Yasushi Okamato
Kiyoshi Oketani
Masanobu Shinoda
Katsuya Tagami
Takashi Unoue
Takashi Yamanaka
Isao Yamatsu
Original Assignee
Eisai Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co. Ltd. filed Critical Eisai Co. Ltd.
Publication of HU9201141D0 publication Critical patent/HU9201141D0/hu
Publication of HUT62890A publication Critical patent/HUT62890A/hu
Publication of HU219448B publication Critical patent/HU219448B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

A találmány új, gyógyászatilag hatásos, elsősorban a leukotriének éstromboxánok képződésének gátlása útján hatékony (I) általános képletűbenzotiazolszármazékokra és gyógyászatilag elfogadható sóikravonatkozik. Az (I) általános képletben R1 és R3 egymástól függetlenülhidrogénatomot, 1–6 szénatomos alkilcsoportot, 1–6 szénatomosalkoxicsoportot, (XXVI) általános képletű csoportot (ebben a képletbenp értéke 1, 2, 3 vagy 4) vagy (XXVII) általános képletű csoportot(ebben a képletben R7 jelentése 1–6 szénatomos alkilcsoport) jelent,R4 jelentése hidrogénatom, 1–6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport,(XXVIII) általános képletű csoport (ebben a képletben q értéke 1, 2, 3vagy 4) vagy (XXVII) általános képletű csoport (ebben a képletben R7jelentése 1– 6 szénatomos alkilcsoport), vagy R3 és R4 együttbenzolgyűrűt alkot azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, R2jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport, és R5 és R6egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1–6 szénatomos alkilcsoportotvagy (XXIX) általános képletű csoportot (ebben a képletben r értéke 1,2, 3 vagy 4) jelent, azzal a megkötéssel, hogy R1, R3 és R4 közüllegalább az egyik (XXVI), (XXVII) vagy (XXVIII) általános képletűcsoportot vagy R5 és R6 közül legalább az egyik 3- vagy 4-piridil–(CH2)r– csoportot – ezekben r értéke a korábban megadott –jelent. ŕ

Description

A találmány új benzotiazolszármazékokra vonatkozik, amelyek a gyógyászatban felhasználhatók kiváló hatékonyságukra tekintettel. Közelebbről a találmány olyan új benzotiazolszármazékokra vonatkozik, amelyek képesek a leukotriének és tromboxánok képződésének gátlása útján különböző megbetegedések megelőzésére, illetve kezelésére. A találmány tárgya továbbá eljárás az új benzotiazolszármazékok előállítására, valamint a találmány ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre is vonatkozik.
Az utóbbi években számos tanulmány foglalkozott a leukotriénekkel és tromboxánokkal. Megállapították, hogy ezek az anyagok különböző gyulladásos megbetegedésekkel állnak összefüggésben, továbbá intenzív kutatómunka folyt olyan gyógyszerek kidolgozására, amelyek képesek a tromboxánszintetázt vagy 5-lipoxigenázt gátolni.
Napjainkban széles körben alkalmaznak szteroid jellegű gyulladásgátló hatóanyagokat, például a prednizolont, illetve nem szteroid jellegű gyulladásgátló hatóanyagokat, például az indometacint és az aszpirint. A szteroid jellegű hatóanyagok erős káros mellékhatása azonban meggátolja a tartós alkalmazást. Ugyanakkor a nem szteroid jellegű hatóanyagok, például az indometacin és az aszpirin, nem a szövetkárosodást okozó leukotriének képződését gátolják, hanem a prosztaglandin E2 anyagét, amelyről feltételezhető a nyálkahártya védelme. így a felsorolt hatóanyagok alkalmazása az orvos részéről igen nagy körültekintést igényel.
Érthető tehát, hogy az orvostudomány részéről fennáll az az égető igény, hogy a gyulladásos folyamatokat közvetítő leukotriének és tromboxánok képződését gátló, de ugyanakkor a nyálkahártya védelmét biztosító prosztaglandin E2 képződését nem kifejezetten elnyomó hatóanyagok kerüljenek kidolgozásra.
A 295 656 számú európai közrebocsátási iratban benztiazolszármazékokat és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket ismertetnek. Ezek a vegyületek képesek a leukotrién képződését gátolni, így az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények alkalmasak különböző allergiák, asztma, bőrbajok, allergikus szénanátha és a cardiovasculáris rendszer különböző megbetegedései kezelésére.
A 4 873 346 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan szubsztituált benztiazolszármazékokat ismertetnek, amelyek felhasználhatók mint a leukotrién bioszintézisének inhibitorai és/vagy a lipoxigenáz hatásának inhibitorai és/vagy a nyálkiválasztás inhibitorai emlősök metabolizmusánál.
Az 1 931 077 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az l-amino-5-metoxi-benztiazol előállítását ismertetik, amelynek során p-anizil-tiokarbamidot halogénekkel vagy halogénezőszerekkel kezel15 nek. Ulrich, P. és Serrami, A, a J. Med. Chem., 25, 654-657 (1982) szakirodalmi helyen in vitro Trypanosoma-ellenes hatású l-alkil-2-amino-5-hidroxi-4-metil-nafto[l,2-d]tiazol-száimazékokat ismertetnek. Lau, P. T. S. és Gompf, T. E. a J. Org. Chem., 35, 4103-4108 (1970) szakirodalmi helyen kinonok tiokarbamiddal való reagáltatását, illetve 2-amino-6-hidroxi-benztiazolszármazékok és 2-amino-5-hidroxi-nafto[l,2-d]tiazolszármazékok előállítására egy új módszert ismertetnek.
Célul tűztük ki tehát olyan vegyületek kidolgozását, amelyek alkalmasak az 5-lipoxigenáz gátlása útján a leukotriének képződésének gátlására, illetve a tromboxánszintetáz gátlása útján a tromboxán képződésének gátlására, és ezáltal a megfelelő megbetegedések megelőzésére és kezelésére. Felismertük, hogy a követ30 kezűkben ismertetésre kerülő új benzotiazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik e céloknak messzemenően megfelelnek. A találmány szerinti benzotiazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik tehát az (I) általános képlettel jellemezhetők. Az (I) általános képletben
R1 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, (XXVI) általános képletű csoportot (ebben a képletben p értéke 1,2,3 vagy
4) vagy (XXVII) általános képletű csoportot (ebben a képletben R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport) jelent,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, (XXVIII) általános képletű csoport (ebben a képletben q értéke 1, 2, 3 vagy 4) vagy (XXVII) általános képletű csoport (ebben a képletben R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport), vagy
R3 és R4 együtt benzolgyűrűt alkot azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak,
R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy (XXIX) általános képletű csoportot (ebben a képletben r értéke 1, 2, 3 vagy 4) jelent, azzal a megkötéssel, hogy R1, R3 és R4 közül legalább az egyik (XXVI), (XXVII) vagy (XXVIII) általános képletű csoportot vagy R5 és R6 közül legalább az egyik (LIX) vagy (LX) általános
HU 219 448 Β képletű csoportot - ezekben r értéke a korábban megadott - jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik közül előnyösként említhetjük a következő benzotiazolszármazékokat, illetve gyógyászatilag elfogadható sóikat:
6-hidroxi-5,7-dimetil-2-(3-piridil-metil-amino)-benzotiazol,
6-hidroxi-4,5,7-trimetil-2-(3-piridil-metil-amino)benzotiazol,
6-hidroxi-4,7-dimetil-2-(3-piridil-metil-amino)-benzotiazol,
2-(etil-amino)-6-hidroxi-4,7-dimetil-5-(3-piridilmetilj-benzotiazol,
6-hidroxi-5,7-dimetil-2-(metil-amino)-4-(3-piridilmetilj-benzotiazol és
2-(etil-amino)-6-hidroxi-4,5-dimetil-7-(3-piridilmetil-benzotiazol.
A találmány tárgyát képezik továbbá olyan gyógyászati készítmények, amelyek 5-lipoxigenáz-inhibitor-, tromboxánszintetáz inhibitor-, leukotriénszintézis inhibitor- és tromboxánszintézis inhibitorhatásúak, illetve alkalmasak az 5-lipoxigenáz gátlása útján, a tromboxánszintetáz gátlása útján, a leukotriénszintézis gátlása útján vagy a tromboxánszintézis gátlása útján olyan megbetegedések kezelésére, amelyek gyulladásos jellegűek, és az előzőekben említett enzimek, illetve enzimek útján képződött vegyületek hatásának tudhatok be. A találmány szerinti készítmény hatóanyagként valamely (I) általános képletű benzotiazolszármazékot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza terápiásán hatásos mennyiségben, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinációban.
Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentésében az 1-6 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil- (amil-), izopentil(izoamil)-, neopentil-, terc-pentil-, 1-metil-butil-, 2metil-butil-, 1,2-dimetil-propil-, η-hexil-, izohexil-, 1metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1etil-butil-, 2-etil-butil-, 1,1,2-trimetil-propil-, 1,2,2-trimetil-propil-, 1-etil-l-metil-propil- vagy l-etil-2-metilpropil-csoport lehet. Ezek közül a csoportok közül előnyös a metil-, etil-, n-propil- és az izopropilcsoport, különösen előnyös a metilcsoport.
R1 és R3 jelentésében az 1-6 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó láncú csoport, például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, η-pentoxi-, izopentoxi-, neopentoxi-, terc-pentoxi-, 1-metil-butoxi-, 2-metil-butoxi-, 1,2-dimetil-propoxi- vagy hexil-oxi-csoport lehet. Ezek közül a csoportok közül előnyös a metoxiés az etoxicsoport, különösen előnyös a metoxicsoport.
A (XXVI) általános képletű csoportban a -(CH2)pmolekularész R1 és R3 jelentésében előnyösen a 3- vagy a 4-helyzetben kapcsolódik, illetve p értéke előnyösen vagy 2. Különösen előnyös, ha ez a molekularész a 3helyzetben kapcsolódik, és p értéke 1.
R4 jelentésében a (XXVIII) általános képletű csoportban a -(CH2)q- molekularész előnyösen a 3- vagy a 4-helyzetben kapcsolódik, illetve q értéke előnyösen 1 vagy 2. Különösen előnyös, ha ez a molekularész a 3helyzetben kapcsolódik, és q értéke 1.
R5 és R6 jelentésében a (XXIX) általános képletű csoportban a -(CH2)r- molekularész előnyösen a 3vagy a 4-helyzetben kapcsolódik, illetve r értéke előnyösen 1 vagy 2. Különösen előnyös, ha ez a molekularész a 3-helyzetben kapcsolódik, és r értéke 1.
A gyógyászatilag elfogadható sókra példaképpen megemlíthetünk szervetlen savakkal képzett sókat, például hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat és foszfátokat, illetve szerves savakkal képzett sókat, például acetátokat, maleátokat, tartarátokat, metánszulfonátokat, benzolszulfonátokat és toluolszulfonátokat, továbbá aminosavakkal képzett sókat, például arginátokat, aszpartátokat és glutamátokat.
Továbbá néhány találmány szerinti vegyület sót képez fémekkel, például nátriummal, káliummal, kalciummal és magnéziummal. Ezek a fémsók is beletartoznak értelemszerűen a találmány szerinti gyógyászatilag elfogadható sók körébe.
A találmány szerinti vegyületek leginkább előnyös csoportját alkotják az (A) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik. Az (A) általános képletben R1, R2, R3, R5, R6 és q jelentése a korábban megadott.
R1 és R3 egymástól függetlenül előnyösen jelenthetnek hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, különösen előnyösen metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoportot.
R2 előnyösen hidrogénatomot, metilcsoportot vagy acetilcsoportot, különösen előnyösen hidrogénatomot jelent.
A (XXVI) általános képletű csoportban az egyenes láncú oldallánc előnyösen a piridingyűrű 3- vagy 4helyzetében kapcsolódik, illetve q értéke előnyösen 1 vagy 2. így előnyös csoport a 4-piridil-etil-, 3-piridiletil-, 4-piridil-metil- és a 3-piridil-metil-csoport, a leginkább előnyös a 3-piridil-metil-csoport.
R5 és R6 egymástól függetlenül előnyösen hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent. Különösen előnyös jelentése a hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport. Még inkább előnyös, ha csak az egyikük jelent hidrogénatomot.
Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják a (B) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik. A (B) általános képletben R1, R2, R3, R4, R5 és r jelentése a korábban megadott.
R1 és R3 egymástól függetlenül előnyösen hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent, különösen előnyösen hidrogénatomot vagy metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoportot.
R2 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, különösen előnyösen hidrogénatom.
HU 219 448 Β
R4 jelentése előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyösen metil- vagy etilcsoport.
R5 jelentése előnyösen hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyösen hidrogénatom.
A (XXVIII) általános képletben az egyenes láncú oldallánc előnyösen a piridingyűrű 3- vagy 4-helyzetében kapcsolódik, illetve r értéke 1 vagy 2. Előnyös tehát a
4-piridil-etil-, 3-piridil-etil-, 4-piridil-metil- és a 3-piridil-metil-csoport, különösen előnyös a 3-piridil-metilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek egy harmadik előnyös csoportját alkotják a (C) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik. A (C) általános képletben R1, R2, R4, R5, R6 és p jelentése a korábban megadott.
R1 előnyösen hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, különösen előnyösen metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoportot jelent.
R2 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, különösen előnyösen hidrogénatom.
A (XXIX) általános képletben az egyenes láncú oldallánc előnyösen a piridilgyűrű 3- vagy 4-helyzetében kapcsolódik, illetve p értéke előnyösen 1 vagy 2. így előnyös csoportok a 4-piridil-etil-, 3-piridil-etil-, 4-piridil-metil- és a 3-piridil-metil-csoport, különösen előnyös a 3-piridil-metil-csoport.
R4 jelentése előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyösen metil- vagy etilcsoport.
R5 és R6 egymástól függetlenül előnyösen hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot, különösen előnyösen hidrogénatomot, metilcsoportot, etilcsoportot vagy propilcsoportot, a leginkább előnyösen pedig valamelyikük hidrogénatomot jelent.
A találmány szerinti vegyületek különböző módszerekkel állíthatók elő. Ezekre a módszerekre sorolunk fel a következőkben néhány jellegzetes példát.
1. előállítási eljárás
Ezt az eljárást az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ez a módszer olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását teszi lehetővé, amelyeknél R5 és R6 hidrogénatomot jelent.
Az 1. reakcióvázlat értelmében valamely (II) általános képletű vegyületet szokásos módon ciklizálunk, amikor az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (III) általános képletű vegyületek valamelyikét kapjuk. E reagáltatás során tehát egy aminocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet kálium-tiocianát és elemi bróm alkalmazásával ciklizálunk. A reagáltatást végrehajthatjuk például a Beilstein, 27 (2) 334 szakirodalmi helyen ismertetett módon. A reagáltatáshoz oldószerként használhatjuk például ecetsav és víz 1:1 és 95:5 közötti térfogatarányú elegyeit. A reakció-hőmérséklet 0 °C és szobahőmérséklet között változhat.
2. előállítási módszer
Ha (I) általános képletű vegyületként egy (IV) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor a
2. reakcióvázlatban bemutatott módon járhatunk el. Ebben a reakcióvázlatban R1, R3, R4, R5 és R6 jelentése a korábban megadott. A reagáltatás során valamely (V) általános képletű 1,4-benzokinonszármazékot valamely (VI) általános képletű tiokarbamidszármazékkal kondenzálunk tömény sósav jelenlétében a J. Org. Chem., 35, 4103 (1970) szakirodalmi helyen ismertetett módon. A reagáltatáshoz oldószerként metanolt vagy etanolt használhatunk. A reakció-hőmérséklet 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet között lehet.
3. előállítási módszer (imino-bromidon keresztül)
Ezt a reagáltatást a 3. reakcióvázlatban mutatjuk be.
Ebben a reakcióvázlatban R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a korábban megadott.
A reagáltatás első lépése értelmében valamely (VII) általános képletű, aminocsoportot tartalmazó vegyületet diazotálunk, majd az így kapott diazóniumsót elbontjuk egy (VIII) általános képletű imino-bromid-származékot kapva. A reagáltatásokat az Organic Synthesis, Collective Volume 1, 135. oldal szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel végezzük, diazotálószerként nátrium-nitritet és hidrogén-bromidot, míg a diazóniumsó elbontásához fémrezet és hidrogén-bromidot használva. Bármely oldószert alkalmazhatunk mindaddig, míg az a reakcióban nem vesz részt. Oldószerként használhatunk akár hidrogén-bromidot is. A reakció-hőmérséklet 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérséklet lehet.
A második lépésben egy (VIII) általános képletű imino-bromidot egy (IX) általános képletű aminnal reagáltatunk egy bázis jelenlétében, egy (I) általános képletű vegyületet kapva. A reagáltatáshoz bármely olyan bázist és oldószert használhatunk, amelyek nem vesznek részt a reakcióban. Alternatív módon a reagáltatást végrehajthatjuk bármiféle oldószer alkalmazása nélkül. A reakció-hőmérséklet szobahőmérséklet és 180 °C közötti lehet.
4. előállítási módszer
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XI) általános képletű vegyületek előállíthatok a 4. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R1, R2, R3 és R4 jelentése a korábban megadott, míg X jelentése halogénatom.
Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (III) általános képletű, aminocsoportot tartalmazó vegyületet valamely (XII) általános képletű savhalogeniddel reagáltatunk, előnyösen egy bázis jelenlétében. Egy így kapott (XIII) általános képletű amidszármazékot ezután az előállítani kívánt (XI) általános képletű vegyületté redukálunk.
Savhalogenidként használhatunk savkloridokat vagy savbromidokat. A reagáltatáshoz alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-karbonátokat, vagy -hidrogén-karbonátokat, így például nátriumhidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot és nátrium-karbonátot; alkálifém-hidroxidokat, így például nátriumhidroxidot és kálium-hidroxidot; szerves bázisokat, így például trietil-amint, piridint és dietil-anilint; és a nátrium-hidridet. A redukálószerekre példaképpen a diboránt említhetjük. Bármely olyan oldószerben dolgozha4
HU 219 448 Β tünk, amely nem vesz részt a reakcióban. A reakcióhőmérsékletet rendszerint 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékletként választjuk meg.
5. előállítási módszer
A (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XI) általános képletű vegyületek előállíthatok egy Schiff-bázis útján az 5. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R1, R2, R3 és R4 jelentése a korábban megadott.
Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (III) általános képletű, aminocsoportot tartalmazó vegyületet valamely (XIV) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, a reagáltatás során a képződő vizet eltávolítva. így egy (XV) általános képletű Schiff-bázist kapunk. A reagáltatáshoz bármely olyan oldószert használhatunk, amely nem vesz részt a reakcióban. Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen a benzolt és a toluolt említhetjük. A reagáltatást szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre. Kis mennyiségű ammónium-acetát adagolása a reakciósebesség fokozódásához vezet. Egy következő lépésben valamely (XV) általános képletű Schiff-bázist egy (XI) általános képletű aminná redukálunk. Az alkalmazható redukálószerekre példaképpen megemlíthetjük a lítium-alumínium-hidridet, nátrium-bór-hidridet és a nátrium-bór-ciano-hidridet. Alternatív módon dolgozhatunk katalitikus redukálással, katalizátorként például szénhordozó palládiumkatalizátort, platina-oxidot vagy Raney-nikkelt használva. Bármely olyan oldószert használhatunk a reagáltatáshoz, amely nem vesz részt a reakcióban. A reakció-hőmérséklet 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti lehet. Az alkalmazható oldószerekre előnyös példaként említhetjük a tetrahidrofúránt és a dietilétert, ha redukálószerként lítium-alumínium-hidridet használunk, illetve a metanolt, etanolt és egy alkohol vízzel alkotott elegyét, ha redukálószerként nátriumbór-hidridet vagy nátrium-bór-ciano-hidridet használunk, továbbá etil-acetátot, metanolt és etanolt, ha katalitikus redukálást végzünk.
6. előállítási módszer
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XVI) általános képletű vegyületek előállíthatok a 6. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R1, R3, R5, R6 és R7 jelentése a korábban megadott, míg Me jelentése metilcsoport.
Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (XVII) általános képletű 2,5-dimetoxi-benzaldehid-származékot bróm-piridinnel reagáltatunk Grignard-reakcióban magnézium jelenlétében, amikor egy (XVIII) általános képletű szekunder alkoholt kapunk. Ehhez a reagáltatáshoz oldószerként bármely olyan oldószert használhatunk, amely nem vesz részt a reakcióban. Előnyös példaként a tetrahidrofúránt említhetjük. A reagáltatást 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre.
Ezután egy (XVIII) általános képletű vegyületet egy (XIX) általános képletű savanhidriddel reagáltatunk egy (XX) általános képletű acilezett dimetil-éter-származék előállítása céljából. Ehhez a reagáltatáshoz bármely olyan oldószert használhatunk, amely nem vesz részt a reakcióban. Előnyös oldószerként a piridint említjük. A reagáltatást 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken végrehajthatjuk.
Egy (XX) általános képletű acilezett dimetil-éterszármazékot ezután egy (XXI) általános képletű kinonszármazékká oxidálunk. A reagáltatáshoz oldószerként például acetonitril és víz elegyét használhatjuk. Az alkalmazható oxidálószerekre példaképpen megemlíthetjük a cérium(IV)-ammónium-nitrátot. A reakció-hőmérséklet 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti lehet.
Egy így kapott (XXI) általános képletű kinonszármazékot egy (XXII) általános képletű tiokarbamidszármazékkal reagáltatunk tömény sósav jelenlétében, amikor egy (XVI) általános képletű célvegyületet kapunk. Ehhez a reagáltatáshoz oldószerként előnyösen metanolt és etanolt használhatunk.
Egy (XVIII) általános képletű alkoholnak egy (XVII) általános képletű 2,5-dimetoxi-benzaldehid-származékból való előállítása céljából az utóbbit bróm-piridinnel reagáltatjuk n-butil-lítium jelenlétében. Ehhez a reagáltatáshoz bármely olyan oldószert használhatunk, amely nem vesz részt a reakcióban. Példaképpen a tetrahidrofúránt említhetjük. A reagáltatást előnyösen -60 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Alternatív módon egy (XVIII) általános képletű vegyület előállítható a 7. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R1, R3 és Me jelentése a korábban megadott.
Közelebbről úgy járunk el, hogy a (XIV) általános képletű piridilaldehidet egy (XXIII) általános képletű dimetil-éter-származékkal reagáltatjuk n-butil-lítium jelenlétében, amikor egy (XVIII) általános képletű alkoholt kapunk. A reagáltatáshoz oldószerként használhatjuk például tetrametil-etilén-diamin és vízmentes dietiléter elegyét. A reagáltatást -65 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre.
7. előállítási módszer (dezacilezés)
Ha egy (I) általános képletű vegyületként egy (XXIV) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor eljárhatunk a 8. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R1, R2, R3, R5, R6 és R7 jelentése a korábban megadott.
Közelebbről úgy járunk el, hogy egy (XVI) általános képletű vegyületet dezacilezünk, dezacilezőszerként például cink és ecetsav keverékét vagy szénhordozós palládiumkatalizátort használva. A reagáltatáshoz bármely olyan oldószert használhatunk, amely nem vesz részt a reakcióban. A reakció-hőmérséklet 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti lehet.
8. előállítási módszer (demetilezés)
Ha R2 az (I) általános képletben hidrogénatomot jelent, akkor a célvegyületek előállíthatok a 9. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R1, R3, R4, R5 és R6 jelentése a korábban megadott.
HU 219 448 Β
Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (XXV) általános képletű metilszármazékot demetilezünk, demetilezőszerként például bór-tribromidot, jód-trimetilszilánt vagy hidrogén-bromid és ecetsav elegyét használva. Bármely olyan oldószert használhatunk, amely 5 nem vesz részt a reakcióban. Oldószerként példaképpen hasznosíthatunk metilén-kloridot vagy kloroformot. A reagáltatást 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre.
A találmány szerinti vegyületek kiváló gyógyászati hatásának illusztrálása céljából a következő kísérleti példákat ismertetjük.
1. kísérleti példa
Patkány peritoneális izzadmánysejtjeiből leukotrién B4 (LTB4), tromboxán B2 (TxB2) és prosztaglandin E2 (PGE2) képződésének gátlása
150-200 g tömegű, hím Ficher-patkányoknak intraperitoneálisan 10 ml fiziológiás konyhasóoldattal készült 20 6 vegyes%-os glükogénoldatot (az Oyster Sigma cég által szállított II. típusú) injektálunk, majd 20-24 óra elteltével a peritoneális izzadmánysejteket a patkányokból összegyűjtjük, mossuk, és Hank-féle puffersóoldatban (HBSS) szuszpendáljuk 5 χ 106/ml koncentrációban. Az így kapott sejtszuszpenziót ezután 96 lyukú tenyészlemez (Costar márkájú) lyukaiba pipettázzuk, 1-1 lyukba 100 μΐ-t adagolva. A lyukakban 10-10 μΐ mennyiségben a kívánt koncentrációra hígított hatóanyagminta van. A lemezt ezután 37 °C-on 5 percen át inkubáljuk, majd A23187 (CALBIOCHEM) jelzésű anyagot adagolunk 10 úgy, hogy a végső koncentrációja 2 pg/ml legyen. 37 °C-on további 10 percen át tartó inkubálást követően a lemezt jégre helyezzük, majd BW755C-oldatot adunk hozzá olyan mennyiségben, hogy a végső koncentráció 100 pmól legyen. A lemezt ezután 10 percen át 15 fordu15 lat/perc sebességgel centrifugáljuk, majd a fölülúszót elkülönítjük. Ezután a folülúszóban lévő LTB4, TxB12 és PGE2 mennyiségét meghatározzuk a CAYMAN cég által szállított EIA-kitt segítségével.
Az 1. táblázatban kiviteli példák számára hivatkozva megadjuk néhány találmány szerinti vegyület IC50értékét az LTB4, TxB2 és PGE2 képződésének gátlása vonatkozásában.
1. táblázat
A példa sorszáma ltb4 Képződésgátló hatás, IC50 (μΜ)
TxB2 pge2
1. 0,09 5,46 növeli 1-10 μΜ koncentrációban, csökkenti 100 μΜ koncentrációban
4. < 0,1 1,95 növeli 0,1-1 μΜ koncentrációban, csökkenti 10 μΜ vagy ennél nagyobb koncentrációban
5. < 0,1 4,39 növeli 0,1-10 μΜ koncentrációban, csökkenti 100 μΜ koncentrációban
9. 0,38 0,73 növeli 0,1-100 μΜ koncentrációban
10. 0,10 0,09 növeli 0,1-10 μΜ koncentrációban
11. < 0,1 0,10 növeli 0,1-10 μΜ koncentrációban, csökkenti 100 μΜ koncentrációban
12. <0,1 0,09 növeli 0,1-10 μΜ koncentrációban, csökkenti 100 μΜ koncentrációban
14. 0,23 0,65 növeli 0,1-1 μΜ koncentrációban, csökkenti 100 μΜ koncentrációban
15. 0,25 5,31 növeli 0,1-100 μΜ koncentrációban
17. <0,19 0,002 2 növeli 1 μΜ koncentrációban, csökkenti 100 μΜ koncentrációban
18. 0,19 0,02 nem történt meghatározás
20. 0,17 0,11 növeli 0,1-100 μΜ koncentrációban
21. 0,17 1,28 nem történt meghatározás
22. 0,15 0,18 nem történt meghatározás
23. <0,1 0,33 növeli 0,1-10 μΜ koncentrációban, csökkenti 100 μΜ koncentrációban
2. kísérleti példa
Trinitro-benzolszulfonsawal (TNB) kiváltott vastagbélgyulladásban szenvedő patkányvastagbélből LTB4 és TxB2 képződésének és felszabadulásának gátlása
Morris és munkatársai által a Gastroenterology, 96, 795-803 (1989) szakirodalmi helyen ismertetett mód- 60 szerrel patkányon TNB-val vastagbélgyulladást váltunk ki úgy, hogy 9 hetes hím F344-patkányokat két napon át éheztetünk, majd éterrel elaltatunk. Ezután az állat végbelébe 1,2x80 ml méretű, a Fuchigami Kikai-ten cég által gyártott szondát illesztünk, és ezen át 0,25 ml mennyiségben a vastagbélüregbe TNB (a Tokyo Kaséi
HU 219 448 Β
K. Κ. cég terméke) 50%-os vizes metanollal készült, 120 mg/ml koncentrációjú oldatát juttatjuk. A TNB által kiváltott vastagbélgyulladásban szenvedő patkányok vastagbeléből az LTB4 és TxB2 képződésében és felszabadulásában mindegyik kísérleti vegyület által kiváltott hatást 7 nappal azután értékeljük ki, hogy a patkányok TNB injekciót kaptak. Ekkor ugyanis orálisan metilcellulózzal készült 5%-os szuszpenzió formájában mindegyik kísérleti vegyületet beadjuk a patkányoknak 0,5 ml/100 testömeg% dózisban. 6 óra elteltével az állatokat dietil-éterrel mélyaltatásnak vetjük alá, majd boncolást végzünk. Ennek során a vastagbélszövetet teljesen eltávolítjuk, majd Tyrode-oldatban (5 pg/ml menynyiségben A23187-kalcium ionofort tartalmazó CALBIOCHEM) 37 °C-on 20 percen át inkubáljuk Dreyling és munkatársai által a Biochem. Biophys. Acta, 878, 184-193 (1986) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. Ezt követően radioimmunológiai módszerrel (RIA) meghatározzuk a képződött és felszabadult LTB4, TxB2 és PGE2 mennyiségét. Ezután a képződött és felszabadult LTB4, TxB2 és PGE2 (ng/vastagbéltömeg g/20 perc) mennyiségeinek különbségei alapján kiszámítjuk a %-os gátlási arányokat, e különbségeket a csak 5%-os metil-cellulóz-szuszpenzióval kezelt kontrollcsoport és a kísérleti csoport között mérve. A kapott eredményeket néhány jellegzetes, találmány szerinti vegyületre a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat
A példa sor- száma Dózis mg/kg Kísérleti állatok száma Gátlási arány (%)
ltb4, TxB2 pge2
1. 100 4 19 55 10
4. 100 4 93 72 30
5. 100 5 94 36 30
10. 100 4 73 64 0
11. 100 4 94 85 0
14. 100 4 83 67 8
17. 100 4 89 53 41
3. kísérleti példa
TNB-val kiváltott vastagbélgyulladásra kifejtett terápiás hatás
Morris és munkatársai által a Gastroenterology, 96, 795-803 (1989) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel patkányokon TNB-val vastagbélgyulladást váltunk ki úgy, hogy 9 hetes, hím F344-patkányokat 2 napon át éheztetünk, majd dietil-éterrel érzéstelenítünk. Ezután az állatok végbelébe a Fuchigami Kikai-ten japán cég által szállított 1,2x80 mm méretű szondán a vastagbélüregben 0,25 ml mennyiségben TNB (a Tokyo Kaséi K. K. japán cég gyártmánya) 50%-os vizes etanollal készült, 120 mg/ml koncentrációjú oldatát adagoljuk. 3 nappal a TNB beadagolása után mindegyik kísérleti vegyületet 11 napon át naponta egyszer orálisan beadjuk 5%-os, metil-cellulózzal készült szuszpenzió formájában. A TNB beadása után 14 nappal az állatokat boncolásnak vetjük alá, a vastagbelet teljesen eltávolítva. A vastagbélen okozott károsodást a benne lévő myeloperoxidáz (MPO) meghatározása útján állapítjuk meg.
A terápiás arányt a következő egyenlet alapján számítjuk:
terápiás arány:
(5%-os metil-cellulózzal kezelt csoport - etanollal kezelt csoport) - (találmány szerinti vegyülettel kezelt csoport-etanollal kezelt csoport).
A kapott eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.
3. táblázat
A példa sorszáma Dózis (mg/kg/nap) Kísérleti állatok száma Terápiás arány (%)
4. 100 7 31
5. 100 7 53
10. 100 5 53
11. 100 6 41
14. 100 7 32
17. 100 6 40
Prednizolon 10 5 60
A farmakológiai kísérletek fentiekben ismertetett eredményei igazolják, hogy a találmány szerinti vegyületek gátolják az LTB4 és TxB2 képződését, ugyanakkor fokozzák a PGE2 képződését. így a találmány szerinti vegyületek kiválóan alkalmasak leukotriének és tromboxánok képződésének gátlására alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaiként. A találmány szerinti vegyületekkel így megelőzhetők és kezelhetők a leukotriének által okozott megbetegedések, például bőrbetegségek, így például az övsömör és az ekcéma, az allergikus szénanátha, asztma, cardiovascularis megbetegedések, vesebaj, hepatitis, fekély jellegű vastagbélgyulladás, időleges vastagbélgyulladás, nem specifikus vastagbélgyulladás és a Crohn-féle megbetegedés.
A találmány szerinti vegyületek ugyanakkor képesek az 5-lipoxigenázt és tromboxánszintetázt is gátolni, és ilyen módon is a leukotriének képződését elnyomni.
4. kísérleti példa Toxicitási vizsgálat
A 10. példa szerinti 6-hidroxi-5,7-dimetil-2-(metilamino)-4-(3-piridil-metil)-benzotiazolt patkányoknak 28 napon át naponta egyszer 200 ml/kg dózisban beadtuk. Az adagolás során azonban semmiféle abnormalitást nem észleltünk.
Ez az eredmény világosan mutatja, hogy a találmány szerinti vegyületek nagy biztonsággal felhasználhatók.
A találmány szerinti vegyületek preventív vagy terápiás kezelési célokra célszerűen olyan gyógyászati készítmények formájában adhatók be, mint például a tabletták, granulátumok, kapszulák, szirupok vagy inhalálásra alkalmas készítmények. A találmány szerinti vegyületek dózisa számos tényezőtől, elsősorban a kezelen7
HU 219 448 Β dő személy állapotától, korától és a megbetegedés jellegétől függően változhat. Általában egy felnőttnek napi egyszeri vagy többszöri beadással 0,1-1000 mg, előnyösen 1-500 mg, különösen előnyösen 10-500 mg hatóanyag adható be.
A találmány szerinti vegyületek a gyógyszergyártásból jól ismert módszerekkel alakíthatók gyógyászati készítményekké a gyógyszergyártásban jól ismert hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával. Ha orális beadásra alkalmas, szilárd halmazállapotú gyógyászati készítményeket állítunk elő, akkor a hatóanyagot töltőanyagokkal és adott esetben kötőanyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal, csúsztatókkal, ízesítőkkel és színezékekkel keveijük össze, majd például tablettákká, bevonatos tablettákká, granulátumokká, porkészítményekké vagy kapszulákká alakítjuk a szokásos módon.
A töltőanyagokra példaképpen megemlíthetjük a laktózt, a kukoricakeményítőt, a szacharózt, a glükózt, a szorbitot, a kristályos cellulózt és a szilícium-dioxidot. A kötőanyagokra példaképpen megemlíthetjük a poli(vinil-alkohol)-t, poli(vinil-éter)-t, az etil-cellulózt, a metil-cellulózt, a gumiarábikumot, a tragantgyantát, a zselatint, a sellakot, a hidroxi-propil-cellulózt, a hidroxi-propil-metil-cellulózt, a kalcium-citrátot, a dextrint és a pektint. A csúsztatókra példaképpen megemlíthetjük a magnézium-sztearátot, a talkumot, a polietilénglikolt, a szilícium-dioxidot és a keményített növényi olajokat. Színezékként bármely, gyógyszerkönyvileg engedélyezett színezéket használhatunk. Ízesítőszerként használhatunk például kakaóport, mentolt, aromás port, mentaolajat, bomeolt és porított fahéjkérget. Szakember számára érthető, hogy ezek a tabletták és granulátumok be lehetnek vonva kívánt esetben cukorral vagy zselatinnal. Ha injektálható készítményt állítunk elő, akkor a hatóanyagot adott esetben a pH beállítására, illetve szabályozására alkalmas anyagokkal, pufferekkel, stabilizátorokkal vagy szolubilizálószerekkel keverhetjük össze, majd a kapott keveréket szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injektálásra alkalmas készítménnyé alakíthatjuk a szokásos módon.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Mindegyik példában a találmány szerinti célvegyület előállításának utolsó lépését írjuk le, míg a példákban felhasznált kiindulási vegyületek előállítását a kiviteli példák előtti referenciapéldákban ismertetjük.
A példák szerinti vegyületek képleteiben használt rövidítések jelentése a következő:
Me: metilcsoport,
Et: etilcsoport,
Ac: acetilcsoportés
Ph: fenilcsoport.
1. referenciapélda a-(3-Piridil)-2,5-dimetoxi-4,6-dimetil-benzil-alkohol - (XXX) képletű vegyület
Nitrogéngázáramban négynyakú lombikban 30 ml vízmentes tetrahidrofúrán és 31 g magnézium keverékét 60 °C-ra felmelegítjük, majd a melegítés megszüntetése után a lombikba kis mennyiségű elemi jódot és ezután 0,18 g dibróm-etánt adagolunk. Az így kapott szuszpenzióhoz ezt követően cseppenként beadagoljuk 0,50 g bróm-piridin és 1,78 g dibróm-etán 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, miközben a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával enyhe forrásban tartjuk. Visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át tartó forralást követően a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadjuk 0,61 g 2,4-dimetil-3,6-dimetoxibenzaldehid 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát.
Miután a reakcióelegyet jéggel lehűtöttük, 30 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így 0,72 g mennyiségben nyerstermékként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) σ (ppm):
2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,68 (s, 3H),
4,30 (d, 1H, J=10, 0 Hz), 6,05 (d, 1H, J=10, 0 Hz), 6,61 (s, 1H), 7,21 (dd, 1H, J=4,5, 7,5 Hz), 7,61 (széles, d, 1H, J=7, 5 Hz), 8,43 (dd, 1H, J=l,5, 5,0 Hz),
8,48 (széles s, 1H).
2. referenciapélda a-(3-Piridil)-2,5-dimetoxi-4,6-dimetil-benzil-alkohol
- (XXX) képletű vegyület
Nitrogéngázáramban négynyakú lombikban 100 ml vízmentes dietil-étert -50 °C-ra lehűtünk, majd hozzáadunk 48 ml hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítiumoldatot. Az így kapott elegyet -60 °C-ra lehűtjük, majd kis adagokban beadagolunk 7,4 ml 3-bróm-piridint. Ezután a reakcióelegyet -60 °C-on 30 percen át keveijük, majd cseppenként beadagoljuk 9,9 g 2,4-dimetil-3,6dimetoxi-benzaldehid 100 ml vízmentes dietil-éter és 40 ml vízmentes tetrahidrofúrán elegyével készült oldatát. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd amikor a reakcióelegy hőmérséklete -10 °C-ot ér el, vizet adagolunk. Az így kapott vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:5 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeit használva. így 14,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
3. referenciapélda a-(3-Piridil)-2,5-dimetoxi-4,6-dimetil-benzil-alkohol
- (XXX) képletű vegyület ml vízmentes dietil-éterben feloldunk 3,0 g 1,3dimetil-2,5-dimetoxi-benzolt és 3,1 g tetrametil-etiléndiamint, majd az így kapott oldathoz nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 17 ml hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítiumoldatot. 1 óra elteltével a reakcióelegyet -65 °C-ra lehűtjük, majd beadagoljuk 2,9 g nikotinaldehid 10 ml dietil-éterrel készült oldatát. Újabb 30 perc elteltével a reakciót megszakítjuk víz adagolása útján, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot
HU 219 448 Β magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. így 6,4 g mennyiségben nyerstermékként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
4. referenciapélda a-(3-Piridil)-2,5-dimetoxi-4,6-dimetil-benzil-acetát - (XXXI) képletű vegyület
Keverés közben 3,2 g, az 1-3. referenciapéldák bármelyike szerint előállított a-(3-piridil)-2,5-dimetoxi4,6-dimetil-benzil-alkohol, 5 ml piridin és 5 ml ecetsavanhidrid keverékét 80 °C-on tartjuk 1 órán át, majd ezt követően a piridint és az ecetsavanhidridet ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így 2,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) σ (ppm):
2,17 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,61 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H, J=4,5, 7,5 Hz), 7,50 (dt, 1H, J=l,5, 7,5 Hz), 7,59 (s, 1H), 8,45 (széles s, 2H).
5. referenciapélda [2-(3,5-Dimetil-l,4-benzokinonil)]-(3-piridil)-metilacetát - (XXXII) képletű vegyület ml acetonitril és 17 ml víz elegyében feloldunk
3.5 g, a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított a-(3-piridil)-2,5-dimetoxi-4,6-dimetil-benzil-acetátot, majd a kapott oldathoz kis adagokban hozzáadunk 12,2 g cérium(IV)ammónium-nitrátot. Szobahőmérsékleten 1 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd 100 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az ekkor kapott keveréket Celite márkanevű szűrőanyagon átszűijük, majd a vizes fázist etil-acetáttal újabb extrahálásnak vetjük alá. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk, így 3,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga, olajos termékként.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) σ (ppm):
2,07 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 6,61 (s, 1H),
7,14 (s, 1H), 7,28 (dd, 1H, J=4,5, 7,5 Hz), 7,66 (dt, 1H, J= 1,5, 7,5 Hz), 8,45 (dt, 1H, J= 1,5, 4,5 Hz), 8,59 (széles s, 1H).
6. referenciapélda
2-Amino-6-hidroxi-4,7-dimetil-benzotiazol-hidroklorid - (XXXIII) képletű vegyület
2,24 g tiokarbamidhoz hozzáadunk 60 ml etanolt és
2.5 ml tömény sósavoldatot, majd az így kapott keveréket keverjük. Ezután lassan, cseppenként beadagoljuk 8,0 g p-xilokinon 120 ml etanollal készült oldatát. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten 24 órán át keveijük, majd eredeti térfogatának közel felére bepároljuk. A kicsapódott kristályokat ezután szűréssel elkülönítjük, majd kis mennyiségű etanollal mossuk. így 6,80 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok alakjában.
'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) σ (ppm):
2,14 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,71 (széles s, 3H), 6,73 (s, 1H).
7. referenciapélda
2-Amino-6-metoxi-4,5,7-trimetil-benzotiazol - (XXXIV) képletű vegyület
1000 ml ecetsav és 50 ml víz elegyében feloldunk 100 g l-amino-4-metoxi-2,3,5-trimetil-benzolt, majd az így kapott oldathoz szobahőmérsékleten 212 g kálium-tiocianátot adunk. A reakcióelegyet ezután jeges fürdőben lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk
37,5 ml elemi brómot. Ezt követően 30 percen át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet 1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Az ekkor kivált oldhatatlan anyagot kiszűijük, majd vízzel mossuk. Metanol és tetrahidrofürán elegyéből végzett átkristályosítás után 123 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) σ (ppm):
2,16 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,59 (s, 3H).
8. referenciapélda
6-Metoxi-4,5,7-trimetil-2-(3-piridin-karboxamido)-benzotiazol - (XXXV) képletű vegyület ml tetrahidrofuránban 2,2 g, a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-amino-6-metoxi4,5,7-trimetil-benzotiazolt és 2,7 g nikotinsav-kloridhidrokloridot szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 3 ml piridint adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután keverés közben 60 °C-on tartjuk 2 órán át, majd a reakciót víz adagolása útján megszakítjuk. Az ekkor kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 2,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. 'H-NMR (400 MHz, CDC13) σ (ppm):
2,35 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,76 (s, 3H),
7,41 (dd, J=7 Hz, 5 Hz, 1H), 8,32-8,52 (m, 1H), 8,74 (d, J=5 Hz, 1H), 9,32 (s, 1H).
9. referenciapélda
6-(Benzil-oxi)-5,7-dimetoxi-2-(3-piridil-metil-amino)benzotiazol - (XXXVI) képletű vegyület
Keverés közben 0,38 g 6-(benzil-oxi)-2-bróm-5,7dimetoxi-benzotiazol és 0,32 g 3-(amino-metil)-piridin keverékét 120 °C-on tartjuk 4 órán át, majd vizet adagolunk. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket dietil-éterből kristályosítjuk. így 0,36 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) σ (ppm):
3,86 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 5,47 (széles s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,26-7,40 (m, 4H),
7,49 (d, J=7,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,56 (dd, J= 1,7, 4,8 Hz, 1H), 8,66 (d, J=l,7 Hz, 1H).
1. példa
6-Hidroxi-5,7-dimetoxi-2-(3-piridil-metil-amino)-benzotiazol - (XXXVII) képletű vegyület
0,36 g, a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított 6-(benzil-oxi)-5,7-dimetoxi-2-(3-piridil-metil-amino)-benzotiazol, 10 ml etanol és 5 ml tömény sósavoldat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásá9
HU 219 448 Β val 2 órán át forraljuk, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket etil-acetátból átkristályosítjuk, így 0,18 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) σ (ppm):
3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,56 (d, J=5,5 Hz, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,37 (dd, J=4,8, 7,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,31 (t, J=5,5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,47 (dd, J=l,7, 4,8 Hz, 1H), 8,59 (d, J= 1,7 Hz, 1H).
2. példa
6-Metoxi-4,5,7-trimetil-2-(3-piridil-metil-amino)-benzotiazol - (XXXVIII) képletű vegyület
0,3 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállított 6-metoxi-4,5,7-trimetil-2-(3-piridin-karboxamido)-benzotiazol 30 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 10 ml, tetrahidrofuránnal készült, 1,0 mólos, boránból és tetrahidrofüránból képzett komplex-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Ezt követően 20 ml 1 normál sósavoldatot adagolunk, majd a reakcióelegyet keverés közben 60 °C-on tartjuk 15 percen át. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. így 0,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) σ (ppm):
2,27 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 5,40 (széles s, 1H), 7,29 (dd, J=4,8,
7,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J=l,7,
4,8 Hz, 1H), 8,67 (d, J= 1,7 Hz, 1H).
3. példa
6-Metoxi-4,5,7-trimetil-2-(3-piridil-metil-amino)-benzotiazol - (XXXVIII) képletű vegyület
A 9. referenciapéldában ismertetett módon 17,1 g (0,06 mól) 2-bróm-6-metoxi-4,5,7-trimetil-benzotiazolból és 19,4 g 3-(amino-metil)-piridinből 15,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő.
4. példa
6-Hidroxi-4,5,7-trimetil-2-(3-piridil-metil-amino)-benzotiazol - (XXXIX) képletű vegyület ml diklór-metánban feloldunk 0,3 g, a 2. vagy 3. példában ismertetett módon előállított 6-metoxi-4,5,7trimetil-2-(3-piridil-metil-amino)-benzotiazolt, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 5 ml, diklór-metánnal készült 1,0 mólos bór-tribromid-oldatot. Szobahőmérsékleten 30 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket etil-acetátból kristályosítjuk. így 0,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) σ (ppm):
2,12 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,55 (d, J=5,7 Hz, 2H), 7,36 (dd, J=4,8, 7,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,16 (t, J=5,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J=l,7, 4,8 Hz, 1H), 8,62 (d, J=l,7 Hz, 1H).
5. példa
6-Hidroxi-4,7-dimetil-2-(3-piridil-metil-amino)-benzotiazol - (XL) képletű vegyület
10,0 g, a 6. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-amino-6-hidroxi-4,7-dimetil-benzotiazolhidroklorid 500 ml toluollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 3-piridinaldehidet és 33,4 g ammóniumacetátot, majd az így kapott reakcióelegyet intenzív keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával közel 5 órán át forraljuk, miközben a képződött vizet Dean-Stark típusú vízelválasztó feltét segítségével eltávolítjuk. Jeges fürdőben való lehűtése után a reakcióelegyből a kivált narancsszínű kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk és szárítjuk. így 12,4 g mennyiségben nyers imint kapunk. Ebből az iminből 10,7 g-ot 200 ml etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót jeges fürdőben keverjük. Ezután 1,33 g nátrium-bór-hidridet adagolunk kis adagokban. Ezt követően a reakcióelegyet a jeges hűtő hőmérsékletén 3 órán át keveijük, majd 10%-os sósavoldat kis adagokban való adagolása útján semlegesítjük. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 és 4:1 közötti térfogatarányú elegyeit használva. így 5,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga termékként. 'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) σ (ppm):
2,10 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,51 (d, 2H, J=6,0 Hz), 6,55 (s, 1H), 7,34 (dd, 1H, J=4,5, 7,5 Hz), 7,78 (széles d, 1H, J=7,5 Hz), 8,17 (t, 1H, J=6 Hz), 8,43 (d, 1H, J=4,5 Hz), 8,57 (s, 1H), 8,90 (s, 1H).
6-8. példák
A következőkben felsorolásra kerülő vegyületek az
5. példában ismertetett módszerrel állíthatók elő.
6. példa
6-Hidroxi-4-fenil-2-(3-piridin-metil-amino)-benzotiazol - (XLI) képletű vegyület 'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) σ (ppm):
4,49 (d, 1H, J=7,0 Hz), 7,00 (s, 1H), 7,30-7,46 (m, 5H), 7,64 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,76 (széles d, 1H, J=7 Hz), 8,47 (d, 1H, J=5 Hz), 8,54-8,60 (m, 2H).
7. példa
6-Hidroxi-4,5,7-trimetil-2-(4-piridil-metil-amino)benzotiazol - (XLII) képletű vegyület 'H-NMR (400 MHz, CDC13) σ (ppm):
2,24 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 7,36 (d, 2H, J=6,0 Hz), 8,51 (d, 2H, J=6,0 Hz).
HU 219 448 Β
8. példa
5- Hidroxi-4-metil-2-(3-piridil-metil-amino)-nafto[ 1,2djtiazol - (XLIII) képletű vegyület [E vegyület előállítása során közelebbről úgy járunk el, hogy a 6. referenciapéldában ismertetett módon, p-xilokinon helyett kereskedelmi forgalomban kapható naftokinont használva amino-nafto[l,2-d]tiazolt állítunk elő, majd az utóbbi vegyületbe az 5. példában ismertetett módon 3-piridil-metil-csoportot viszünk be.] •H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm):
2,41 (s, 3H), 4,68 (d, 1H, J=4,5 Hz), 7,38 (dd, 1H, J=4,5, 7,5 Hz), 7,39-7,48 (m, 2H), 7,87 (széles d, 1H, J=7,5 Hz), 8,18 (d, 1H, J=8 Hz), 8,31 (d, 1H, J=8 Hz),
8,42 (dd, 1H, J=l,5, 4,5 Hz), 8,47 (d, 1H, J=l,5 Hz), 8,71 (s, 1H), 8,32 (széles s, 1H).
9. példa [4-(6-Hidroxi-5,7-dimetil-2-metil-amino)-benzotiazol]-(3-piridil)-metil-acetát - (XLIV) képletű vegyület
0,48 g l-metil-2-tiokarbamidhoz 20 ml etanolt és 1,4 ml tömény sósavoldatot adunk, majd keverést követően beadagoljuk 3,0 g, az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállított [2-(3,5-dimetil-l,4-benzokinonil)]-(3-piridil)-metil-acetát etanollal készült, összesen 12 ml térfogatú oldatát cseppenként, 30 perc leforgása alatt. Szobahőmérsékleten 1 éjszakán át végzett keverést követően a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd 10 ml vízben feloldjuk. A kapott vizes oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így 1,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok alakjában.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) σ (ppm):
2,17 (s, 3H), 2,20 (s, 1H), 2,35 (s, 3H), 3,05 (s, 3H),
7,20 (dd, 1H, J=4,5, 7,5 Hz), 7,54 (széles d, 1H, J=7,5 Hz), 8,05 (s, 1 Hz), 8,45 (d, 1H, J=4,5 Hz), 8,52 (d, 1H, J=l,5 Hz).
10. példa
6- Hidroxi-5,7-dimetil-2-(metil-amino)-4-(3-piridil-metil)-benzotiazol - (XLV) képletű vegyület
0,5 g, a 9. példában ismertetett módon előállított [4-(6-hidroxi-5,7-dimetil-2-metil-amino)-benzotiazol](3-piridil)-metil-acetát 5 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 0,75 g cinket, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Víz adagolása után a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a kapott nyersterméket etanolból átkristályosítjuk. így 0,26 g mennyiségben a 236-238 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) σ (ppm):
2,10 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,90 (d, 3H, J=4,5 Hz), 4,27 (s, 2H), 7,22 (dd, 1H, J=4,5, 7,5 Hz), 7,50 (széles d, 1H, J=7,5 Hz), 7,63 (széles s, 1H), 7,89-7,94 (m, 1H), 8,30 (széles d, 1H, J=5,0 Hz), 8,46 (széles s,
1H).
11-23. példák
A következőkben felsorolásra kerülő vegyületeket a
9. és 10. példákban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő.
11. példa
2-(Etil-amino)-6-hidroxi-5,7-dimetil-4-(3-piridil-metil)benzotiazol-dihidroklorid - (XLVI) képletű vegyület 'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) σ (ppm):
1,23 (t, 3H, J=7,0 Hz), 2,14 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,51 (dt, 2H, J=7,0, 5,0 Hz), 4,60 (s, 2H), 7,98 (t, 1H, J=7,0 Hz), 8,31 (d, 1H, J=7,0 Hz), 8,75 (s, 1H), 8,78 (d, 1H, J=7,0 Hz).
12. példa
6-Hidroxi-5,7-dimetil-2-(propil-amino)-4-(3-piridilmetil)-benzotiazol-dihidroklorid - (XLVII) képletű vegyület 'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) σ (ppm):
0,90 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,58 (q, 2H, J=7,0 Hz),
2,10 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,40 (széles s, 2H), 4,56 (s, 2H), 7,94 (dd, 1H, J=5,5, 8,0 Hz), 8,26 (d, 1H, J=8,0 Hz), 8,72 (s, 1H), 8,74 (d, 1H, J=5,5 Hz).
13. példa
6-Hidroxi-4,7-dimetil-2-(metil-amino)-5-(3-piridil-metil)- benzotiazol - (XLVIII) képletű vegyület Ή-NMR (400 MHz, d6-DMSO) σ (ppm):
2,13 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,90 (d, 3H, J=4,8 Hz),
4,25 (s, 2H), 7,95 (dd, 1H, J=8,0, 4,8 Hz), 8,31 (d, 1H, J=8,0 Hz), 8,68 (s, 1H), 8,75 (d, 1H, J=4,8 Hz),
8,93 (m, 2H).
14. példa
2-(Etil-amino)-6-hidroxi-4,7-dimetil-5-(3-piridil-metil)-benzotiazol-dihidroklorid - (XLIX) képletű vegyület 'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) σ (ppm):
1,18 (t, 3H, J=7,l Hz), 2,24 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 7,23 (dd, 1H, J=7,8,
4,8 Hz), 7,44 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,63 (t, 1H, J=5,1 Hz),
8,15 (széles s, 1H), 8,33 (dd, 1H, J=4,8, 1,5 Hz), 8,41 (d, 1H, J=2,2 Hz).
75. példa
2-Amino-6-hidroxi-4,5-dimetil-7-(3-piridil-metil)-benzotiazol-dihidroklorid - (L) képletű vegyület 'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) σ (ppm):
2,20 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 7,95 (dd, 1H, J=7,8, 4,8 Hz), 8,28 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,75 (s, 1H), 8,78 (d, 1H, J=4,8 Hz).
16. példa
6-Hidroxi-5,7-dimetil-2-(metil-amino)-4-(3-piridilmetil)-benzotiazol-dihidroklorid - (LI) képletű vegyület
Olvadáspont: 296-298 °C.
HU 219 448 Β
Ή-NMR (400 MHz, d6-DMSO) σ (ppm):
2,14 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,00 (d, 3H, J=0,5 Hz), 4,53 (s, 2H), 7,95 (t, 1H, J=7,0 Hz), 8,32 (d, 1H, J=7 Hz), 8,77 (széles s, 1H), 8,75 (széles s, 1H).
17. példa
2-(Etil-amino)-6-hidroxi-4,5-dimetil-7-(3-piridil-metil)-benzotiazol - (LII) képletű vegyület Ή-NMR (400 MHz, d6-DMSO) σ (ppm):
1,13 (t, 3H, J=7 Hz), 2,14 (s, 3H), 2,35 (s, 3H),
3.30 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 7,23 (dd, 1H, J=7,8,
4,8 Hz), 7,53 (ddd, 1H, J=7,8, 4,8 Hz), 8,11 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J=4,8 Hz), 8,40 (d, 1H, J=2,4 Hz).
18. példa
2-Amino-6-hidroxi-5,7-dimetil-4-(3-piridil-metil)-benzotiazol-dihidroklorid - (Lili) képletű vegyület Ή-NMR (400 MHz, d6-DMSO) σ (ppm):
7,94 (dd, 1H, J=7,0, 6,0 Hz), 8,20 (d, 1H, J=7,0 Hz), 8,71 (s, 1H), 8,75 (d, 1H, J=6,0 Hz).
19. példa
6-Hidroxi-5,7-dimetoxi-2-(metil-amino)-4-(3-piridilmetil)-benzotiazol - (LIV) képletű vegyület Ή-NMR (400 MHz, CDC13) σ (ppm):
3,07 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 7,13 (dd, 1H, J=8,0, 4,8 Hz), 8,33 (ddd, 1H, J=8,0, 2,4,1,6 Hz), 8,37 (dd, 1H, J=4,8,1,6 Hz), 8,64 (d, 1H, J=2,4 Hz).
Tömegspektrum: FAB (Pos) m/z 322 (M+H)+.
20. példa
2-Amino-6-hidroxi-5-metoxi-7-metil-4-(3-piridilmetil)-benzotiazol-dihidroklorid - (LV) képletű vegyület
Ή-NMR (400 MHz, d6-DMSO) σ (ppm):
2,21 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 7,17 (s, 1H),
7.30 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H, J=8,0, 5,6 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,75 (d, 1H, J=5,6 Hz), 8,80 (bs, 1H).
21. példa
6-Hidroxi-5-metoxi-7-metil-2-(metil-amino)-4-(3-piridil-metil)-benzotiazol-dihidroklorid - (LVI) képletű vegyület
Ή-NMR (400 MHz, d6-DMSO) σ (ppm):
2,18 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 4,39 (s, 2H),
7,94 (dd, 1H, J=8,0, 5,6 Hz), 8,37 (bd, 1H, J=8,0 Hz), 8,73 (d, 1H, J=5,6 Hz), 8,81 (bs, 1H).
Tömegspektrum: FAB (Pos) m/z 316 (M+H)+.
22. példa
2-Amino-7-etil-6-hidroxi-5-metoxi-4-(3-piridil-metil)-benzotiazol-dihidroklorid - (LVII) képletű vegyület
Ή-NMR (400 MHz, d6-DMSO) σ (ppm):
1,11 (t, 3H, J=7,6 Hz), 2,62 (q, 2H, J=7,6 Hz), 3,64 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 7,92 (dd, 1H, J=8,0, 5,6 Hz),
8.31 (bd, 1H, J=8,0 Hz), 8,73 (d, 1H, J=5,6 Hz), 8,77 (bs, 1H).
23. példa
7-Etil-6-hidroxi-5-metoxi-2-(metil-amino)-4-(3-piridilmetil)-benzotiazol-dihidroklorid - (LVIII) képletű vegyület
Ή-NMR (400 MHz, d6-DMSO) σ (ppm):
1,09 (t, 3H, J=7,6 Hz), 2,60 (q, 2H, J=7,6 Hz), 2,94 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H, J=8,0, 5,6 Hz), 8,38 (bd, 1H, J=8,0 Hz), 8,73 (d, 1H, J=5,6 Hz), 8,82 (bs, 1H).
Tömegspektrum: FAB (Pos) m/z 330 (M+H)+.

Claims (26)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű benzotiazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (I) általános képletben
    R1 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, (XXVI) általános képletű csoportot (ebben a képletben p értéke 1,2, 3 vagy 4) vagy (XXVII) általános képletű csoportot (ebben a képletben R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport) jelent,
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, (XXVIII) általános képletű csoport (ebben a képletben q értéke 1, 2, 3 vagy 4) vagy (XXVII) általános képletű csoport (ebben a képletben R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport), vagy
    R3 és R4 együtt benzolgyűrűt alkot azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport, és
    R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy (XXIX) általános képletű csoportot (ebben a képletben r értéke 1, 2, 3 vagy 4) jelent, azzal a megkötéssel, hogy R1, R3 és R4 közül legalább az egyik (XXVI), (XXVII) vagy (XXVIII) általános képletű csoportot, vagy R5 és R6 közül legalább az egyik (LIX) vagy (LX) általános képletű csoportot - ezekben r értéke a korábban megadott - jelent.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti benzotiazolszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti benzotiazolszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti benzotiazolszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti benzotiazolszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol R1 jelentése (XXVI) általános képletű csoport, és ebben p értéke 1, 2, 3 vagy 4.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti benzotiazolszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol R3 jelentése
    HU 219 448 Β (XXVI) általános képletű csoport, és ebben p értéke 1, 2, 3 vagy 4.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti benzotiazolszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol R4 jelentése (XXVIII) általános képletű csoport, és ebben q értéke 1,2, 3 vagy 4.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti benzotiazolszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol R2 jelentése hidrogénatom.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti benzotiazolszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol R5 és R6 közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti benzotiazolszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol R5 és R6 közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik (XXIX) általános képletű csoportot jelent, és az utóbbiban r értéke 1,2, 3 vagy 4.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti benzotiazolszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol R3, R4 és R5 egyaránt 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, míg R1 jelentése (XXVI) általános képletű csoport, és az utóbbiban p értéke 1,2, 3 vagy 4.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti benzotiazolszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol R1, R4 és RS egyaránt 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, míg R3 jelentése (XXVI) általános képletű csoport, és ebben p értéke 1, 2, 3 vagy 4, továbbá R2 és R6 egyaránt hidrogénatomot jelent.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti benzotiazolszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol R1, R3 és R5 egyaránt 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, R4 jelentése (XXVIII) általános képletű csoport, és ebben q értéke 1, 2, 3 vagy 4, továbbá R2 és R6 egyaránt hidrogénatomot jelent.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti benzotiazolszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol R1 és R4 egyaránt 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R5 jelentése (XXIX) általános képletű csoport, és ebben r értéke 1, 2, 3 vagy 4, továbbá R2 és R6 egyaránt hidrogénatomot jelent.
  15. 15. A 11. igénypont szerinti (I) általános képletű benzotiazolszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol R1 jelentése 3-piridil-metil-csoport.
  16. 16. A 12. igénypont szerinti (I) általános képletű benzotiazolszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol R3 jelentése 3-piridil-metil-csoport.
  17. 17. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű benzotiazolszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol R4 jelentése 3-piridil-metil-csoport.
  18. 18. A 14. igénypont szerinti (I) általános képletű benzotiazolszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol R5 jelentése 3-piridil-metil-csoport.
  19. 19. A 14. igénypont szerinti (I) általános képletű benzotiazolszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol R1, R3 és R4 egyaránt metilcsoportot, R2 és R6 egyaránt hidrogénatomot, míg R5 3-piridil-metil-csoportot jelent.
  20. 20. A 14. igénypont szerinti (I) általános képletű benzotiazolszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol R1 és R4 egyaránt metilcsoportot, R2, R3 és R6 egyaránt hidrogénatomot, míg R5 3-piridil-metil-csoportot jelent.
  21. 21. A 12. igénypont szerinti (I) általános képletű benzotiazolszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol R1 és R4 egyaránt metilcsoportot, R2 és R6 egyaránt hidrogénatomot, R3 3-piridil-metil-csoportot és R5 etilcsoportot jelent.
  22. 22. A 13. igénypont szerinti (I) általános képletű benzotiazolszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol R1, R3 és R5 egyaránt metilcsoportot, R2 és R6 egyaránt hidrogénatomot és R4 3-piridil-metil-csoportot jelent.
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti benzotiazolszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol R1 és R3 egyaránt metoxicsoportot, R2, R4 és R6 egyaránt hidrogénatomot, míg R5 3-piridil-metil-csoportot jelent.
  24. 24. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik közé tartozó következő vegyületek:
    6-hidroxi-5,7-dimetil-2-(3-piridil-metil-amino)benzotiazol,
    6-hidroxi-4,5,7-trimetil-2-(3-piridil-metil-amino)benzotiazol,
    6-hidroxi-4,7-dimetil-2-(3-piridil-metil-amino)-benzotiazol,
    2-(etil-amino)-6-hidroxi-4,7-dimetil-5-(3-piridilmetil)-benzotiazol, és
    2-(etil-amino)-6-hidroxi-4,5-dimetil-7-(3-piridilmetil)-benzotiazol.
  25. 25. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a 6-hidroxi-5,7-dimetil-2-(metil-amino)-4-(3-piridil-metil)-benzotiazol és gyógyászatilag elfogadható sói.
  26. 26. Gyógyászati készítmény, amely hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű benzotiazolszármazékot - a képletben
    R1 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, (XXVI) általános képletű csoportot (ebben a képletben p értéke 1,2,3 vagy 4) vagy (XXVII) általános képletű csoportot (ebben a képletben R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport) jelent,
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, (XXVIII) általános képletű csoport (ebben a képletben q értéke 1, 2, 3 vagy 4) vagy (XXVII) általános képletű csoport (ebben a képletben R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport), vagy
    R3 és R4 együtt benzolgyűrűt alkot azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
    R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy (XXIX) általá13
    HU 219 448 Β nos képletű csoportot (ebben a képletben r értéke 1, 2, 3 vagy 4) jelent, azzal a megkötéssel, hogy R1, R3 és R4 közül legalább az egyik (XXVI), (XXVII) vagy (XXVIII) általános képletű csoportot, vagy R5 és R6 közül legalább az egyik (LIX) vagy (LX) általános képletű csoportot, - ezekben r értéke a koráb bán megadott - jelent vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó
    5 és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
HU9201141A 1991-04-04 1992-04-03 Benzotiazolszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU219448B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7148091 1991-04-04
JP28136691 1991-10-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9201141D0 HU9201141D0 (en) 1992-06-29
HUT62890A HUT62890A (en) 1993-06-28
HU219448B true HU219448B (hu) 2001-04-28

Family

ID=26412577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201141A HU219448B (hu) 1991-04-04 1992-04-03 Benzotiazolszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (19)

Country Link
US (3) US5300518A (hu)
EP (1) EP0507318B1 (hu)
KR (1) KR970000954B1 (hu)
CN (1) CN1030451C (hu)
AT (1) ATE157976T1 (hu)
AU (1) AU658868B2 (hu)
CA (1) CA2064992A1 (hu)
DE (1) DE69222076T2 (hu)
DK (1) DK0507318T3 (hu)
ES (1) ES2104761T3 (hu)
FI (1) FI921303A (hu)
GR (1) GR3024867T3 (hu)
HU (1) HU219448B (hu)
IE (1) IE920921A1 (hu)
MX (1) MX9201544A (hu)
NO (1) NO301274B1 (hu)
NZ (1) NZ242204A (hu)
PH (1) PH30229A (hu)
TW (1) TW198031B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5296486A (en) * 1991-09-24 1994-03-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Leukotriene biosynthesis inhibitors
WO1995004044A1 (fr) * 1993-07-30 1995-02-09 Eisai Co., Ltd. Procede de production de derives d'hydroquinone et de benzoquinone
GB9605065D0 (en) * 1996-03-11 1996-05-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE69830929T2 (de) 1997-11-11 2006-04-20 Nikken Chemicals Co., Ltd. N-hydroxyurea-derivat und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
EP1257536A1 (en) * 2000-01-27 2002-11-20 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US20050124631A1 (en) * 2001-08-13 2005-06-09 Henning Bottcher Inhibitors of polyq-aggregation
CN103360339B (zh) * 2013-08-13 2015-05-13 安徽工业大学 一种绿色催化合成2′-氨基苯并噻唑-芳甲基-2-萘酚的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1931077A (en) * 1931-08-05 1933-10-17 Du Pont 1-amino-5-methoxy-benzo-thiazole
US4873346A (en) * 1985-09-20 1989-10-10 The Upjohn Company Substituted benzothiazoles, benzimidazoles, and benzoxazoles
US4763346A (en) * 1986-06-27 1988-08-09 Eastman Kodak Company Photographic cassette and method of dispensing
FI91859C (fi) * 1987-06-17 1994-08-25 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi
GB8820231D0 (en) * 1988-08-25 1988-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzazole compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same

Also Published As

Publication number Publication date
PH30229A (en) 1997-02-05
HUT62890A (en) 1993-06-28
DE69222076D1 (de) 1997-10-16
ATE157976T1 (de) 1997-09-15
TW198031B (hu) 1993-01-11
HU9201141D0 (en) 1992-06-29
EP0507318A1 (en) 1992-10-07
FI921303A0 (fi) 1992-03-25
KR970000954B1 (ko) 1997-01-21
FI921303A (fi) 1992-10-05
DK0507318T3 (da) 1998-03-23
MX9201544A (es) 1992-10-01
DE69222076T2 (de) 1998-02-19
CN1030451C (zh) 1995-12-06
EP0507318B1 (en) 1997-09-10
CN1065457A (zh) 1992-10-21
US5300518A (en) 1994-04-05
US5420144A (en) 1995-05-30
NO301274B1 (no) 1997-10-06
CA2064992A1 (en) 1992-10-05
US5635519A (en) 1997-06-03
GR3024867T3 (en) 1998-01-30
NO921282D0 (no) 1992-04-02
NZ242204A (en) 1995-02-24
NO921282L (no) 1992-10-05
AU658868B2 (en) 1995-05-04
KR920019785A (ko) 1992-11-20
IE920921A1 (en) 1992-10-07
AU1399092A (en) 1992-10-08
ES2104761T3 (es) 1997-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2793195B2 (ja) ベンゾチアゾール誘導体
EA003272B1 (ru) Производные дигидро- и тетрагидрохинолина, способ их получения и содержащие их фармацевтические составы
PL170749B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,3-dihydro-2H (4,5-b)chinolino-imidazonu-2 PL PL
JPH09508924A (ja) 置換３−アリールイデン−７−アザオキシインドール化合物及びその製造方法
EP2158201B1 (fr) Derives de 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0350403B1 (fr) Dérivés de (aza)naphtalènesultame, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
EP1560826B1 (fr) Composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2662696A2 (fr) Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant.
EP0611766A1 (fr) Dérivés de 2-amido-thiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d&#39;un médicament
HU219448B (hu) Benzotiazolszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US6051570A (en) Benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP2643307B1 (fr) Derives de nitrobenzothiazoles et leur utilisation pour le traitment de la tubercolose
HU214577B (hu) Eljárás szubsztituált mandulasav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU197878B (en) Process for producing guanidino-benzoic acid esters and pharmaceutical compositions containing them
CN111344284B (zh) 用作异戊二烯半胱氨酸羧甲基转移酶抑制剂的化合物
US5821245A (en) Use of naphthalene derivatives in treating lung carcinoma
JP3042915B2 (ja) ３−（１ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ピリジンアミンおよびその製造法
JP2848998B2 (ja) ベンゾチアゾール誘導体
JP2779206B2 (ja) スルフェンアミド誘導体
HU187086B (en) Process for preparing new oxazino-benzothiazine-6,6-dioxide derivatives
FR2706898A1 (hu)
RU2041216C1 (ru) Производное бензотиазола или его фармакологически приемлемая соль
JP2008201756A (ja) トリプトファン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とするインドールアミン酸素添加酵素阻害剤
WO2000068231A1 (fr) Dihydrate derive de purine, medicaments le contenant comme principe actif et intermediaire utilise dans sa preparation
JP4152002B2 (ja) ２−フェニルモルホリン−５−オン誘導体およびそれを含む医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee