ES2244091T3 - Derivado de n-hidroxiurea y composicion farmaceutica que lo contiene. - Google Patents
Derivado de n-hidroxiurea y composicion farmaceutica que lo contiene.Info
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Abstract
Esta invención proporciona N-hidroxi-N-[6-(3-piridilmetil)-2H-1-benzopi-rano-3- ilmetil]urea y sus sales. Como sal, son preferibles las sales farmacológicamente aceptables. Los ejemplos típicos son sales de un ácido inorgánico como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido bisulfúrico, ácido fosfórico, etc. Y sales de un ácido orgánico como ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfó-nico, ácido toluensulfónico, etc. Además, esta invención incluye los hidratos y solvatos de los derivados de n-hidroxiurea antes mencionados y sus sales. El derivado de N-hidroxiurea según esta invención puede producirse por, por ejemplo, la siguiente fórmula de reacción (1) compuesta por las etapas de reacción 1-4, siempre que el otro método pueda usarse para su síntesis.
Description
Derivado de N-hidroxiurea y
composición farmacéutica que lo contiene.
Esta invención se refiere a un nuevo derivado de
N-hidroxiurea que tiene una actividad inhibidora de
lipoxigenasa y una actividad inhibidora de tromboxano sintasa y una
composición farmacéutica que contiene lo mismo.
En los últimos años, se ha aclarado rápidamente
el papel de los mediadores en el asma y otras enfermedades
alérgicas. Además de la histamina, se han conocido PAF,
leucotrienos, tromboxano, etc. Se ha demostrado que los leucotrienos
se biosintetizan por la actividad de la 5-lipogenasa
desde el ácido araquidónico, y el tromboxano A_{2} se biosintetiza
por la tromboxano sintasa después del catabolismo con ciclooxigenasa
desde el ácido araquidónico. Además, se ha encontrado que ambos
leucotrienos y el tromboxano A_{2} son importantes mediadores
químicos en las reacciones alérgicas, que causan varias enfermedades
como el asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, psoriasis,
enteritis, nefritis, úlceras, e isquemia. Por consiguiente, si fuera
posible inhibir la biosíntesis de ambos mediadores químicos, podría
obtenerse un mayor efecto en el tratamiento o alivio de las
enfermedades antes citadas en comparación con la inhibición de un
único mediador.
Recientemente, como compuestos para inhibir la
biosíntesis de esos dos mediadores, se han llegado a conocer los
derivados de benzotiazol (véase la Publicación de Patente Japonesa
no examinada (Kokai) Nº. 5-178855), derivados de
quinona (véase la Publicación de Patente Japonesa no examinada
(Kokai) Nº 5-78321), derivados de imidazolilfenol
(véase la Publicación de Patente Japonesa no examinada (Kokai) Nº
6-9571), y los derivados de
N-hidroxiurea (véase WO96/23772).
El objeto de esta invención es proporcionar
compuestos capaces de inhibir la biosíntesis de leucotrienos y
tromboxano A_{2}, es decir compuestos nuevos que tengan inhibición
dual contra la lipoxigenasa y la troboxano sintasa al mismo
tiempo.
De acuerdo con esta invención, se proporciona
N-hidroxi-N-[6-(3-piridilmetil)-2H-1-benzopirano-3-ilmetil]urea
que tiene la fórmula (I), y sus sales
De acuerdo con esta invención, se ha
proporcionado además una composición farmacéutica que comprende esta
hidroxi-N-[6-(3-piridilmetil)-2H-1-benzopirano-3-ilmetil]urea
o sus sales farmacéuticamente aceptables, o su hidrato o solvato
como un componente activo, en particular un fármaco antialérgico o
antiinflamatorio, especialmente antiasmático.
Estos inventores estudiaron extensamente para
acometer los objetivos antes citados de esta invención. Como
resultado, se encontró que, entre los compuestos, que se incluyen en
el concepto general amplio, pero no se describen específicamente en,
por ejemplo, Ejemplos, de derivados de benzopirano que tienen una
actividad inhibidora de lipoxigenasa (publicación de Patente
Japonesa no examinada Nº 3-83979), hay compuestos
que tienen no sólo una actividad inhibidora de lipoxigenasa sino
también una actividad inhibidora de la tromboxano sintasa. Así, se
llevó a término la siguiente invención.
Obsérvese que todos los compuestos que tienen una
actividad inhibidora de lipoxigenasa descrita en la publicación de
Patente Japonesa no examinada Nº 3-83979 no poseen
la actividad inhibidora de la tromboxano sintasa y estos compuestos
son notablemente excelentes, en comparación con aquellos compuestos,
para el fin de curar o aliviar varias enfermedades mencionadas
antes.
Esta invención se explicará ahora con más
detalle.
Como se ha mencionado antes, esta invención
proporciona
N-hidroxi-N-[6-(3-piridilmetil)-2H-1-benzopi-rano-3-ilmetil]urea
y sus sales. Como sal, son preferibles las sales farmacológicamente
aceptables. Los ejemplos típicos son sales de un ácido inorgánico
como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
bisulfúrico, ácido fosfórico, etc. Y sales de un ácido orgánico como
ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido
glucónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico,
ácido bencenosulfó-nico, ácido toluensulfónico, etc. Además, esta
invención incluye los hidratos y solvatos de los derivados de
n-hidroxiurea antes mencionados y sus sales.
El derivado de N-hidroxiurea
según esta invención puede producirse por, por ejemplo, la siguiente
fórmula de reacción (1) compuesta por las etapas de reacción
1-4, siempre que el otro método pueda usarse para su
síntesis.
Fórmula de reacción
(1)
Las sustancias de partida utilizadas en las
etapas de reacción antes citadas son las disponibles comercialmente
o las que pueden producirse a partir de los compuestos conocidos por
los métodos conocidos.
Etapa
1
3-(3'-formil-4'-hidroxibencil)piridina
(ii) se hace reaccionar, bajo condición de calentamiento, con
acroleína en presencia de una base apropiada como carbonato potásico
o carbonato sódico en un disolvente, que no inhiba esta reacción,
como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano para dar el
aldehido (iii).
Etapa
2
El aldehido (iii) se hace reaccionar con
hidrocloruro de hidroxilamina en la presencia de una base como
piridina, picolina o trietilamina en un disolvente apropiado como
metanol, etanol o propanol, o sin un disolvente, para dar la oxima
(iv).
Etapa
3
La oxima (iv) se reduce con reductor apropiado
para formar hidroxilamina (v). Como reductor se usan borohidruros
como cianoborohidruro o complejos borano-amina como
complejo borano-piridina, complejo
borano-dimetilamina. La reacción puede llevarse a
cabo en condiciones ácidas, principalmente en presencia de un ácido
apropiado como un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico
diluido, ácido sulfúrico diluido) o un ácido orgánico (por ejemplo,
ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético), con o sin
utilizar un disolvente apropiado como un alcohol (por ejemplo,
metanol, etanol), un halometano (por ejemplo, cloruro de metileno,
cloroformo), un éter (por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano)
para dar la hidroxilamina (v).
Etapa
4
La hidroxilamina (v) se hace reaccionar con
trimetilsililisocianato en un disolvente, que no inhibe esta
reacción, como tetrahidrofurano, o se hace reaccionar con cianato
alcalino, como cianato potásico o cianato sódico bajo condiciones
ácidas como, por ejemplo, en ácido clorhídrico diluido o ácido
sulfúrico diluido, para dar por lo tanto el derivado de
N-hidroxiurea deseado (I). El derivado de
N-hidroxiurea (I) así obtenido puede purificarse
preferiblemente por métodos conocidos, solo o en una de sus
combinaciones, como recristalización, cromatografía.
La
3-(3'-formil-4'-hidroxibencil)piridina
(ii) a usar, como compuesto de partida, en la etapa 1 es un
compuesto conocido descrito en la Publicación de Patente Japonesa no
examinada nº 58-15972.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse por un método conveniente de administración, tal como
administración oral o no oral cuando se usa como un fármaco para el
tratamiento de enfermedades alérgicas o enfermedades inflamatorias.
Puede ejemplificarse como una forma de administración oral, por
ejemplo, comprimidos, gránulos, cápsulas, píldoras, polvos,
líquidos, jarabes, etc., y además, como una forma de administración
no oral, inyecciones, agentes de aplicación externa, inhaladores,
etc. Cuando se preparan estos compuestos administrados médicamente,
el compuesto de esta invención o su sal farmacológicamente aceptable
puede prepararse según un método ordinario.
En el caso de administración oral, las
preparaciones pueden prepararse en la forma deseada utilizando
excipientes como lactosa, glucosa, almidón de maíz, sacarosa, un
desintegrador como carboximetilcelulosa cálcica,
hidroxipropilcelulosa; un lubricante como estearato cálcico,
estearato magnésico, talco, polieti-lénglicol,
aceite endurecido, un ligante como
hidroxipro-pilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetilce-lulosa, alcohol polivinílico,
gelatina, goma arábiga, un humectante como glicerina, etilénglicol;
y, además, tensioactivos, ajustadores del sabor, etc., si es
necesario.
Además, en el caso de un fármaco no oral, se
puede usar un diluyente como agua, etanol, glicerina,
propilén-glicol, polietilénglicol, agar, goma
tragacanto y auxiliares de disolución, agentes colorantes, etc.
Cuando se formulan los compuestos de esta
invención como fármacos para el tratamiento de enfermedades
alérgicas o enfermedades inflamatorias, la dosificación, para el
compuesto de esta invención es, para adultos, en el caso de
administración oral, 5 a 1000 mg por día, preferiblemente 5 a 100
mg, y en el caso de administración no oral, 1 a 200 mg por día,
preferiblemente 1 a 20 mg. El efecto deseado del tratamiento puede
esperarse por administración dividida en una a tres dosis por día.
Además, esta invención tiene un NOAEL (es decir, nivel no tóxico) de
100 mg/kg o más en un ensayo de toxicidad repetida 14 días en una
rata.
Esta invención se explicará a continuación, pero
de ningún modo está limitada por los siguientes ejemplos:
2,21 g de carbonato potásico y 2,20 ml de
acroleína se añadieron a una solución de 3,50 (16,4 mmoles) de
3-(3'-formil-4'-hidroxibencil)piridina
en 14-dioxano (40 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC
durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción resultante se
filtró utilizando Celite (Trademark) y el filtrado se evaporó en
vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de
sílice (esto es, hexano: acetato de etilo = 2:1 a 1:2) para obtener
3,88 g (rendimiento= 94,3%) del compuesto deseado como un cristal
amarillo.
^{1}H-NMR(CDCl_{3}):
\delta 3,92(2H, s), 5,02(2H, s), 6,82(1H, d,
J = 8,3 Hz), 6,99(1H, d, J = 2,0 Hz), 7,12(1H, dd, J =
2,0, 8,3 Hz, 7,19(1H, s), 7,23(1H, s),
7,23(1H, dd, J = 4,9, 7,8 Hz), 7,45 - 7,48(1H, m),
8,46 - 8,51(2H, m), 9,56(1H, s)
Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina a una
solución mezcla de 3,88 g (15,5 mmoles) de
3-formil-6-(3-piridilmetil)-2H-1-benzopiranoo
oxima en etanol (35 ml) y piridina (35 ml) a temperatura ambiente.
La mezcla se agitó durante 2,5 horas, se evaporó en vacío y el
residuo se dispersó en clorofomo-metanol (10:1).
Entonces, después que la capa orgánica se ha lavado con agua y
salmuera, el disolvente se evaporó en vacío. El cristal precipitado
durante la evaporación del disolvente, se recogió por filtración
para obtener 3,46 g (rendimiento= 84,1%) del compuesto deseado.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{5}):
\delta 3,87(2H, s), 4,93(2H, s), 6,73 -
6,76(2H, m), 7,01 - 7,06(2H, m), 7,29(1H, dd,
J = 4,9, 7,8 Hz), 7,58 - 7,62(1H, m), 7,85(1H, s),
8,38 – 8,49(2H, m), 11,35(1H, s)
13,1 ml de complejo
borano-piridina se añadieron gota a gota a una
mezcla de 3,46 g (13.0 mmoles) de
3-formil-6-(3-piridilmetil)-2H-1-benzopirano
oxima en cloruro de metileno (16 ml) y ácido trifluoroacético (16
ml) a -23ºC durante 10 minutos y la mezcla se agitó a la misma
temperatura durante 30 minutos, seguido de adición de amoníaco
concentrado agua para neutralizar el ácido. Después, se añadieron
agua y una solución de hidróxido sódico acuoso al 10% para hacer la
mezcla básica, seguido de extracción con acetato de etilo. Después
la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y el disolvente se
evaporó en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de
columna de Florisil (Trademark) (cloroformo: metanol =
50:1-15:1) de Florisil ((Marca comercial) para
obtener 3,03 g (rendimiento =86,9%) del compuesto deseado como un
aceite.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}):
\delta 3,41(2H, s), 3,84(2H, s), 4,72(2H, s),
6,33(1H, s), 6,66(1H, d, J = 7,8 Hz), 6,87 -
6,96(2H, m), 7,29(1H, dd, J = 4,9, 7,8 Hz),
7,39(1H, brs), 7,56 - 7,62(1H, m), 8,37 -
8,48(2H, m)
1,84 ml de trimetilsililisocianato se añadió gota
a gota a una solución de 3,03 g (11,3 mmoles) de
N-[6-(3-piridilmetil)-2H-1-benzopirano-3-ilmetil]hidroxilamina
en tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC durante 5 minutos, seguido de
agitación durante la noche a temperatura ambiente. Después el
disolvente se evaporó en vacío, el residuo se purificó por
cromatografía de gel de sílice
(cloroformo-metanol-amoniaco
concentrado agua = 300:9:1-100:9:1), seguido por
recristalización en un disolvente mezcla de
cloroformo-metanol-acetato de etilo
para obtener 2,41 g (rendimiento = 68,5%) del compuesto deseado como
cristal blanco en columnas.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}):
\delta 3,84(2H, s), 4,03(2H, s), 4,66(2H, s),
6,33(1H, s), 6,44(2H, s), 6,68(1H, d, J = 7,8
Hz), 6,90(1H, d, J = 2,0 Hz), 6,95(1H, dd, J = 2,0 Hz,
7,8 Hz), 7,29(1H, dd, J = 4,9, 7,8 Hz), 7,56 -
7,61(1H, m), 8,39(1H, dd, J = 2,0, 4,9 Hz),
8,48(1H, d, J = 2,0 Hz), 9,40(1H, s)
| Compuesto (I) | 250 g |
| Lactosa | 620 g |
| Almidón de maíz | 400 g |
| Hidroxipropilcelulosa | 20 g |
| Estearato de magnesio | 10 g |
El compuesto antes citado de esta invención,
lactosa y almidón de maíz se mezclaron hasta hacerse homogéneos,
después se añadió una solución de etanol 5% p/v de
hidroxipropilcelulosa y la mezcla se mezcló y granuló. Los gránulos
se clasificaron pasándolos a través de un tamiz de malla 16, después
se les dio forma de comprimidos mediante un método ordinario para
formar comprimidos de un peso por comprimido de 130 mg, un diámetro
de 7 mm, y un contenido de fármaco de 25 mg.
| Compuesto (I) | 250 g |
| Lactosa | 620 g |
| Abicel | 620 g |
| Estearato de magnesio | 10 g |
El compuesto de esta invención, lactosa, abicel
y estearato de magnesio se mezclaron suficientemente hasta hacerse
homogéneos, después la mezcla se distribuyó en cápsulas Nº 3 para
obtener cápsulas de un peso por cápsula de 150 mg y un contenido de
fármaco de 25 mg.
Ejemplo de ensayo
1
Utilizando leucocitos polimorfonucleares de rata,
se llevó a cabo un ensayo utilizando como indicador la cantidad de
producción de leucotrieno B_{4}. A ratas macho SD (Japan Clea) se
les administró intraperitonealmente caseína sódica al 12%. Después
de 16 horas, las cavidades peritoneales se lavaron y se recuperaron
los leucocitos polimorfonucleares. Los leucocitos polimorfonucleares
así obtenidos se suspendieron en un tampón de fosfato (NaCl 137 mM,
KCl 3 mM, Na_{2}HPO_{4} 8 mM, KH_{2}PO_{4} 2 mM) (2,5 x 103
células/0,4 ml), después el compuesto a ensayar (concentración final
10^{-5}M), se añadió y se realizó la incubación durante 10 minutos
a 37ºC, después se añadieron 0,1 ml de una solución de calcio
(CaCl_{2} 10 mM, NaCl al 0,86%) y se llevó a cabo la incubación
durante 5 minutos, después se añadieron 1,25 \mul de ionóforo
cálcico (20 \muM, A-23187) y la reacción comenzó.
Cinco minutos después de la adición, se añadieron 250 \mul de
metanol para detener la reacción. Después de que la reacción se ha
detenido, el resultado se centrifuga durante 20 minutos (4ºC, 3000
rpm), después, la cantidad de leucotrieno B_{4} en el sobrenadante
se mide por el método EIA (kit Cayman Co.)
Como compuesto de ensayo se utiliza el compuesto
(I) para el ensayo. La inhibición de la producción de leucotrieno
B_{4} (LTBI) se muestra en la Tabla I por el IC_{50}.
Ejemplo de ensayo
2
Se usaron microsomas de plaquetas humanas y se
realizó un ensayo utilizando como indicador la cantidad de
producción de tromboxano B_{2} metabolito estable de tormboxano
A_{2}. Una solución tampón (solución tampón
tris-HCl 220 mM, EDTA 1 mM, pH 7,5) que contenía
microsomas de plaquetas (50 \mug de proteínas/ml) y el compuesto
de ensayo (concentración final de 10^{-5}M) se agitaron, se
incubaron después a 0ºC durante 30 minutos, seguido de adición de
prostaglandina H_{2} (100 ng/2 \mul). Esto se hace ácido para
detener la reacción, después se neutraliza con
Tris-base 1M, y después se centrifuga a 300 rpm
durante 20 minutos. La cantidad de tromboxano B_{2} en el
sobrenadante se mide por el método EIA (kit Cayman Co.).
Como compuesto de ensayo se usa el compuesto (I)
para el ensayo. La actividad de los compuestos en la inhibición de
producción de tromboxano B_{2} (TxSI) se muestra en la Tabla 1 por
el IC_{50}.
| LTBI | TxSI |
| IC_{50} (\muM) | IC_{50} (\muM) |
| 0,2 | 0,3 |
Ejemplo de ensayo
3
Como animales de ensayo se emplearon ratas macho
SD. Se hicieron ayunar desde el día antes del ensayo. El fármaco
ensayo se suspendió en carboximetilcelulosa sódica al 0,5% y se
administró oralmente una hora antes de tomarles sangre. La sangre
se tomó de la aorta abdominal y se dividió para la medida de la
actividad inhibidora de la tromboxano sintasa y la actividad
inhibidora de la 5-lipoxigenasa.
La actividad de 5-lipoxigenasa se
mostró utilizando como indicador la cantidad de leucotrieno B_{4}.
Se añadió ionóforo de calcio 50 \muM (A-23187) a
la sangre dividida para comenzar la reacción (37ºC, 30 minutos), e
Indometazina 1 mM, Fenidona 1 mM, y EGTA 0,1 mM para detener la
reacción. El plasma se centrifugó (3000 rpm, 20 minutos, 4ºC) y el
leucotrieno B_{4} en el plasma se midió por el método EIA.
Como compuestos ensayo, se usaron el compuesto
(I) y los compuestos (A) y (B) a continuación, que se describen en
los Ejemplos de la antes mencionada Publicación de Patente Japonesa
no examinada Nº 3-83979 y, como actividad inhibidora
de la 5-lipoxigenasa, el 50% de la actividad
inhibidora se calculó a partir de la tasa de inhibición del grupo de
fármaco de ensayo con respecto al grupo control de disolvente
(disolvente:goma arábiga al 5%). Los resultados se muestran en la
Tabla 2.
Por otra parte, se mostró la actividad de
tromboxano sintasa utilizando como indicador la cantidad de
producción del tromboxano B_{2} metabolito estable de tromboxano
A_{2}.
La sangre dividida se dejó coagular naturalmente
(25ºC, 90 minutos) y después el suero se centrifugó (3000 pm, 20
minutos, 4ºC) y la cantidad de tromboxano B_{2} en el suero se
midió por el método EIA.
Como compuestos ensayo, se utilizan este
compuesto (I) y los compuestos (A) y (B) mostrados a continuación,
que se describen en los Ejemplos de la antes mencionada Publicación
de Patente Japonesa no examinada Nº 3-83979, y, como
actividad de tromboxano sintasa, el 50% de la cantidad inhibidora se
calculó a partir de la tasa de inhibición del grupo de fármaco de
ensayo con respecto al grupo control del disolvente (disolvente:
goma arábiga al 5%). Los resultados se muestran en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
| LTBI | TxSI | |
| Compuesto | ED_{50} (mg/kg) | ED_{50} (mg/kg) |
| (I) | 1,7 | 1,5 |
| (A) | 1,7 | >30 |
| (B) | 9 | >10 |
Como es evidente de los resultados de la Tabla 2,
los compuestos descritos en los Ejemplos de la Publicación de
Patente Japonesa no Examinada Nº 3-83979 tienen la
actividad inhibidora de la lipoxigenasa, pero no tienen la actividad
inhibidora de la tromboxano sintasa. Por el contrario, es evidente
que, este compuesto tiene las dos actividades, la actividad
inhibidora de la lipoxigenasa y la actividad inhibidora de la
tromboxano sintasa.
Ejemplo de ensayo
4
Se utilizaron cobayas sensibilizados a la
ovoalbúmina y se les administró oralmente el compuesto d ensayo
suspendido en goma arábiga al 5%. La actividad para inhibir la
broncoconstricción inducida por antígeno después de dos horas de la
administración se midió por el método de
Konzert-Rössler.
Cada uno de los cobayas sensibilizados (es decir,
5-7 cobayas en un grupo) se anestesiaron con 35
mg/Kg de pentobarbital, se insertó cánula en el tracto respiratorio
en la vena yugular, y se realizó el tratamiento con 5 mg/kg de
suxametonio y 5 mg/kg de mepiramina. A continuación, el cobaya se
inhaló con oboalbúmina nebulizada para producir broncoconstricción y
se investigó la actividad de inhibición de la broncoconstricción a
partir de la relación de la cantidad de volumen de exceso de flujo
en el detector respecto a la cantidad de volumen de aire soplado
desde el respirador artificial.
Como compuesto de ensayo, se usó este Compuesto
(I), y como control, el compuesto antes citado (A) y el inhibidor de
tromboxano sintasa hidrocloruro de ozagrel
(OKY-046). Los resultados se muestran en la Tabla 3
a continuación.
| Cantidad administradora | Tasa de supresión de constricción | |
| mg/kg | respiratoria (%) | |
| Compuesto (I) | \; 50 | 75 |
| Compuesto (A) | 100 | 26 |
| OKY-046 | 100 | 42 |
De los resultados de la Tabla 3 se deduce que
este compuesto muestra tasa de supresión de la actividad
broncoconstrictora más alta que los compuestos control, es decir, el
compuesto (A) y el fármaco OKY-046 disponible en el
comercio, respecto al modelo de constricción respiratoria inducida
por antígeno del cobaya, y es útil como fármaco.
El compuesto de esta invención tiene una fuerte
actividad inhibidora contra la lipoxigenasa y la tromboxano sintasa,
y también muestra acción de supresión de constricción respiratoria
fuerte en el modelo animal, y por consiguiente, es útil con fármaco
para el tratamiento de enfermedades alérgicas enfermedades
inflamatorias, más específicamente, como fármaco para el tratamiento
o prevención de varias enfermedades que surgen de los metabolitos
del ácido araquidónico, por ejemplo, asma, enfermedad obstructiva
pulmonar crónica, psoriasis, enteritis, nefritis, isquemia.
Claims (10)
1. Una
N-hidroxi-N-[6-(3-piridilmetil)-2H-1-benzopi-rano-3-ilmetil]urea
que tiene la fórmula (I)
y una de sus
sales.
2. Un fármaco antialérgico o antiinflmatorio que
comprende un derivado de N-hidroxiurea según la
reivindicación 1, o su sal farmacológicamente aceptable o su hidrato
o solvato y un excipiente farmacológicamente aceptable.
3. Un fármaco antiasmático que comprende un
derivado de N-hidroxiurea según la reivindicación 1,
o su sal farmacológicamente aceptable o su hidrato o solvato y un
excipiente farmacológicamente aceptable.
4. Un fármaco inhibidor de tromboxano sintasa que
comprende un derivado de N-hidroxiurea según la
reivindicación 1, o su sal farmacológicamente aceptable o su hidrato
o solvato y un excipiente farmacológicamente aceptable.
5. El derivado de N-hidroxiurea
según la reivindicación 1, o su sal farmacológicamente aceptable o
su hidrato o solvato para su uso como fármaco antialérgico o
antiinflamatorio.
6. El derivado de N-hidroxiurea
según la reivindicación 1, o su sal farmacológicamente aceptable o
su hidrato o solvato para su uso como un fármaco antiasmático.
7. El derivado de N-hidroxiurea
según la reivindicación 1, o su sal farmacológicamente aceptable o
su hidrato o solvato para su uso como un fármaco inhibidor de la
tromboxano sintasa.
8. Uso del derivado de
N-hidroxiurea según la reivindicación 1, o su sal
farmacológicamente aceptable o su hidrato o solvato para su uso para
la fabricación de un fármaco antialérgico o antiinflamatorio.
9. Uso del derivado de
N-hidroxiurea según la reivindicación 1, o su sal
farmacológicamente aceptable o su hidrato o solvato para la
fabricación de un fármaco antiasmático.
10. Uso del derivado de
N-hidroxiurea según la reivindicación 1, o su sal
farmacológicamente aceptable o su hidrato o solvato para la
fabricación de un fármaco para inhibición de la tromboxano
sintasa.
Applications Claiming Priority (2)
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| JP32397197 | 1997-11-11 |
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