PL170749B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,3-dihydro-2H (4,5-b)chinolino-imidazonu-2 PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,3-dihydro-2H (4,5-b)chinolino-imidazonu-2 PL PL

Info

Publication number
PL170749B1
PL170749B1 PL92303446A PL30344692A PL170749B1 PL 170749 B1 PL170749 B1 PL 170749B1 PL 92303446 A PL92303446 A PL 92303446A PL 30344692 A PL30344692 A PL 30344692A PL 170749 B1 PL170749 B1 PL 170749B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
formula
optionally substituted
group
acid
Prior art date
Application number
PL92303446A
Other languages
English (en)
Inventor
Eddy J E Freyne
Alfons H M Raeymaekers
Chaffoy De Courcelles Didie De
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL170749B1 publication Critical patent/PL170749B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,3-dihydro-2H[4,5-b]chinolino-imidazonu-2 o wzorze (I) ( I ) w którym R oznacza atom wodoru, grupe C1 -6alkilowa, C3-6cyldoalkilowa, fenylowa, ewentualnie podsta- wiona 1 do 3 podstawnikami, z których kazdy niezaleznie jest wybrany z grupy obejmujacej atom chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe C1 -6alkoksylowa, C5-6cykloalkoksylowa, C1 -6alkilowa lub grupe trifluorometylowa; grupe pirydynylowa, tienylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub grupa C1-6alkilowa; rodnik = C = X oznacza grupe o wzorze =C = O /a/, = C = N - O - R 1 /b/, lub = C = CH - R2 / c / ; R1 oznacza atom wodoru, grupe tri/C1-6alkilo/sililowa lub C1 -6alkilowa, ewentualnie podstawiona grupa -COOH -COOC1-4alkilowa, -CONR3R4 lub -COOCH2CONR5 R6; R2 oznacza grupe -COOH, -COOC1-4alkilowa, -CONR3R4, COOCH2CONR5R6 lub C1-6alkilowa, ewentualnie podstawiona grupa -COOH, -COOC1-4alkilowa, -CONR3 R4 lub -COOCH2 CONR5 R6; R3 oznacza atom wodoru, grupe C1-4alkilowa, hydroksyC1 -4alkilowa, C1 -4al- koksyC1 -4alkilowa, hydroksykarbonylo-C1-4alkilowa, C 1 -4alkoksykarbonylo C1 -4alkilowa;........................................ stereochemicznej postaci izomerycznej, znamienny tym, ze cyklizuje sie zwiazek posredni o wzorze (II) w którym R1 = C = X maja wyzej podane znaczenie, w rozpuszczalniku w obecnosci kwasu; albo cyklizuje sie zwiazek posredni o wzorze (III), w którym R i = C = X maja wyzej podane znaczenie, w rozpuszczalniku w obecnosci kwasu, 1 nastepnie ewentualnie przeksztalca sie zwiazek o wzorze (I) w sól przez dzialanie farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasada albo odwrotnie, sól przeksztalca sie w wolna zasade lub w wolny kwas przez dzialanie odpowiednio alkaliami lub kwasem i/lub wytwarzajac ich stereochemiczna postac izomeryczna. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,3-dihydro-2H[4,5-b]chinolinoimidazonu-2, które są silnymi inhibitorami fosfodiesterazy III i IV.
Liczne podstawione [4,5-b]chinolino-imidazony-2 znane są z BE-904671; DE-A-3717291, US-4701459 i US-4943573 jako inhibitory fosfodiesterazy i agregacji płytek krwi, które przydatne są jako inotropowe środki nasercowe i przeciwzakrzepowe.
W opisie patentowym US-A-5043327, który odpowiada opisowi patentowemu EP-A0406958, opisano dodatnie inotropowe i lusitropowe pochodne 3,5-dihydro-imidazo[2, ©^chinolino/ 1 H/-2-onu.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne O-dihydro-ZH-HA-bJchinrlino-imidazonu-2 o wzorze
X
II c
/1/
170 749 ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i stereochemiczne postacie izomerycznych, w którym R oznacza atom wodoru, grupę Ci-6alkilową, C3-6cykloalkilową, fenylową, ewentualnie podstawioną 1 do 3 podstawnikami, z których każdy niezależnie jest wybrany spośród atomów chlorowców, grupy hydroksylowej, grup Ci-6alkoksylowych, C5-6cykloalkoksylowych, C-6aikilowych lub grupy trifluorometylowej, grupę pirydynylową, tienylową, ewentualnie podstawioną chlorowcem lub grupą C1-6alkilową;
rodnik = X ma wzór > C = O /a/, =3 C = N-O-rI /b/, lub =2,C = CH-R2 /c/ r1 oznacza atom wodoru, grupę tri/Ci-6allklo/sililową lub Ci-6alkilową ewentualnie podstawioną grupą COOH, COOCi-ąalkilową, CONr3r4 lub COOCH2CONr5r6; R oznacza grupę COOH, COOCi-4alkilową, CONr3r4, COOCH2CONr5r6 lub Ci-óOkilową, ewentualnie podstawioną grupą COOH, COOCi-4alkilową, CONR3R4 lub COOCH2CONr5r6; R3 oznacza atom wodoru, grupę Ci-4alkilową, hydroksyCi-4alkilową, Ci-4alkoksyCi-4alkilową, hydroksykarbonyloCi-4alkilową, Ci-4alkiloksykarbonyloCi-4alkilową; r4 oznacza atom wodoru, grupę Ci-4alkilową, hydroksyCi-4alkilową. C3-7cykloalkilową, fenylową, tienylową lub pirydynylową, albo R3 i r4 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone mogą tworzyć pierścień pirolidynylowy, morfolinylowy lub piperazynylowy, który to pierścień piperazynylowy może być ewentualnie podstawiony przy atomie azotu grupą Ci-4 alkilową, /C3-7cykloalkilo/-Ci-4alkilową, fenylo-Ci-4alkilową, lub Ci-6alkilową podstawionąjedną, dwiema, trzema, czterema lub pięcioma grupami hydroksylowymi, i R5 oznacza atom wodoru, grupę Ci-4alkilową, hydroksyCi-alkilową, Ci—alkoksyCi—alkilową, hydroksykarbonyloCi—alkilową, Ci—alkoksykarbonyloCi-4alkilową; r6 oznacza atom wodoru, grupę Ci-4alkilową, hvdroksyCi-4alkilową, C37cykloalkilową, fenylową, tienylową lub pirydynylową, albo r5 1 r6 wraz z atomem azotu do którego są przyłączone mogą tworzyć pierścień pirolidynylowy, morfolinylowy lub piperazynylowy, który to pierścień piperazynylowy może być ewentualnie podstawiony przy atomie azotu grupą Ci-4alkilową, /C3-7cykloalkilo/-Ci-4alkilową, fenyloCi-4alkilową lub Ci-6alkilową podstawionąjedną, dwiema, trzema, czterema lub pięcioma grupami hydroksylowymi.
W powyższych definicjach określenie chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom i jod, grupa Ci-4alkilowa oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik węglowodorowy zawierający od i do 4 atomów węgla taki jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, i-metyloetylowa, butylowa, i-metylopropylowa, 2-metylopropylowa, i i, i-dimetyloetylowa, giupa Ci-6alkilowa oznacza grupę Ci-4alkilową i jej wyższe homologi takie jak na przykład grupa pentylowa, heksylowa i tym podobne, grupa C3-7cykloalkilowa oznacza grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową i cykloheptylową. Grupę tri/Ci-'6dkiio/sililową może oznaczać, zwłaszcza grupa trimetylosililowa, tert-butylosililowa i tym podobne.
Do wspomnianych wyżej farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych należą terapeutycznie czynne nietoksyczne postacie soli addycyjnych jakie mogą tworzyć związki o wzorze (I). Takie postacie soli mogą być łatwo otrzymane przez działanie na postać zasadową związku o wzorze (I) odpowiednim kwasem nieorganicznym, na prz.ykłaci chlorowcowodorowym, na przykład chlorowodorowym, bromowodorowym i tym podobnymi kwasami, kwasem siarkowym, kwasem azotowym, kwasem fosforowym i tym podobnymi, lub kwasami organicznymi takimi jak na przykład kwas octowy, propanowy, hydroksyoctowy, 2-hydroksypropanowy, 2-ketopropanowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, /Z/-2-butenodikarboksylowy, /E/-2-butenodikarboksylowy, 2-hydroksybursztynowy, 2,3-dihydroksybursztynowy,2-hydroksy-i 2Apropano-dikarboksylowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzenosulfonowy, cykloheksanosulfaminowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i tym podobne kwasy. Odwrotnie postać soli może być przekształcona w wolną zasadę przez działanie alkaliami.
Związki o wzorze (I) zawierające protony kwasowe mogą być również przekształcone w ich terapeutycznie czynne nietoksyczne postacie soli metalicznej lub aminowej przez działanie odpowiednimi zasadami organicznymi lub nieorganicznymi. Do odpowiednich postaci soli
17(0749 należą, na przykład sole aminowe, sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, na przykład sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i tym podobnych, sole z organicznymi zasadami, na przykład sole benzatyny, N-metylo-D-glikaminy, hydrabaminy i sole z aminokwasami takimi jak na przykład arginina, lizyna i tym podobne.
Określenie sól addycyjna obejmuje również hydraty i solwaty jakie mogą tworzyć związki o wzorze (I). Przykłady takich postaci stanowią na przykład wodziany, alkoholaty i tym podobne.
Związki według wynalazku w swojej strukturze mogą zawierać asymetryczne atomy węgla. Każdy z takich centrów chiralnych może być określony stereochemicznymi oznaczeniami R i S. Związki o wzorze (I), w których = X oznacza rodnik o wzorze /b/ lub /c/ mogą występować jako mieszanina postaci E i Z albo czyste postacie E lub czyste postacie Z.
Czyste stereochemiczne postacie izomeryczne związków o wzorze (I) mogą być otrzymane przez zastosowanie postępowań znanych w stanie techniki. Diastereoizomery mogą być rozdzielone metodami fizycznymi takimi jak selektywna krystalizacja i techniki chromatograficzne, na przykład cieczowa chromatografia przeciwprądowa i tym podobne, a enancjomery mogą być oddzielone od siebie znanymi w stanie techniki metodami rozdziału, na przykład selektywna krystalizacja ich diastereomerycznych soli z chiralnymi kwasami. Alternatywnie enancjomery mogą być rozdzielone drogą cieczowej chromatografii z użyciem chiralnej fazy stacjonarnej. Czyste stereochemiczne postacie izomeryczne mogą również pochodzić od odpowiednich czystych stereochemicznych postaci izomerycznych odpowiednich materiałów wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja przebiega stereospecyficznie. Korzystnie, jeśli pożądany jest specyficzny stereoizomer, aby związki te były syntetyzowane stereospecyficznymi metodami wytwarzania. W metodach tych z korzyścią stosuje się enancjomerycznie czyste materiały wyjściowe. Stereochemiczne postacie izomeryczne związków o wzorze (I) są oczywiście traktowane jako objęte przedmiotem wynalazku.
Do interesujących należą te związki o wzorze (I), w którym R oznacza atom wodoru, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną 1 lub 2 podstawnikami z których każdy niezależnie jest wybrany z chlorowców, grup Ci-6alkiloksy, C5-6cykloalkiloksy lub C1-6aHklowych, grupę pirydynylową, a T=xC = X oznacza rodnik o wzorze /a/ lub /b/.
Z interesujących związków bardziej interesujące są te związki, w których R oznacza atom wodoru, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy niezależnie jest wybrany z atomów fluoru, chloru, bromu, grupy metoksylowej, cyklopentyloksylowej lub metylowej, grupę pirydynylową, a3=ZC = X oznacza rodnik o wzorze /a/ lub /b/ w którym R1 oznacza grupę Ci-ąalkilową ewentualnie podstawioną grupą COOH, COOCi-4alkilową lub CONR3R4.
Z tych bardziej interesujących związków szczególnie interesujące są te związki, w których R oznacza atom wodoru lub grupę fenylową, ewentualnie podstawioną 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy niezależnie jest wybrany z atomu fluoru, grupy metoksylowej lub metylowej, a3=^C = X oznacza rodnik o wzorze /a/ lub /b/, w którym R1 oznacza grupę C1-4alkilową, ewentualnie podstawioną grupą COOH, COOC2H5, CON/CH3/ /c.C6H11/ lub grupą 1-cykloheksylometylopiperazynylo-4-karbonylową.
Najbardziej interesującymi związkami w zakresie wynalazku są: /E/-N-cykloheksylo-2-[[[/2,3-dihydro-2-keto-1H-[4,5-b]chinolin-7-ylo/fenylometyleno]amino]oksy]-N-metyloacetamid; 7-benzoilo-1,3dihydro-2H [4,5-b]chinolino-imidazon-2;
ZEZ-1 -/cykloheksylometylo/-4-[[[['/2,3-d^ihydro-2-ket.o-1 H-imidćzo)[455JD]chłn0in--7-yWmetylerio--amino]oksy]acetylo]piperazyna; lub /E/-N-cykloheksylo-2-[[[/2,3-dihydro-2-keto-1H-imidazo[4,5-b]chmolin-7-ylo/metyleno]amino]oksy]-N-metyloacetamid, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i ich stereochemiczne postacie izomeryczne.
W celu uproszczenia prezentacji struktury związków i pewnych związków pośrednich w poniższych preparacjach reszta 1,3-dihydro-2H-[4,5-b]chinolinoimidazonu-2 dalej będzie przedstawiona symbolem D.
-D
170 749
Sposób według wynalazku polega na tym, że cyklizuje się związek pośredni o wzorze (II)
w którym R i =Z:C = X mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku w obecności kwasu; albo cyklizuje się związek pośredni o wzorze (III)
X
O kwaV (I) w którym R i =^C = X mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalnauu w obecności kwasu; i następnie ewentualnie przekształca się związek o wzorze (I) w sól przez działanie farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą albo odwrotnie, sól przekształca się w wolną zasadę lub w wolny kwas przez działanie odpowiednio alkaliami lub kwasem i/lub wytwarzając ich stereochemiczną postać izomeryczną.
Odpowiednimi rozpuszczalnikami stosowanymi w sposobie wynalazku są np. dimetylosulfotlenek, N^-dimetyloacetamid, i.i-ditlenek tetrahydrotiofenu, eter difenylowy, itp. Cyklizację według wynalazku prowadzi się w obecności kwasu, takiego jak, np. kwas octowy, kwas trifluorooctowy lub kwas sulfonowy, .np. kwas metanosulfonowy, kwas tritluorometanosulfonowy, kwas 4-metylobeozeoosulfonowy lub 4-metyiobenzenosulfoolao pirydyniowy itp. W pewnych przypadkach może być wskazane zastosowanie nadmiaru kwasu lub rozpuszczalnika. Ponadto w celu zwiększenia szybkości reakcji, reakcję cyklizacji prowadzi się w · podwyższonej temperaturze i30 - i60°C, korzystnie i40 - i50°C.
Cyklizacja związku o wzorze (III) obejmuje proces aromatyzacji, w którym rozpuszczalnik może działać jako utleniacz. W celu osiągnięcia pełnej aromatyzacji do mieszaniny jako utleniacz może być dodany jod, zarówno podczas lub korzystnie po zakończeniu reakcji cyklizacji. W pewnych przypadkach nasycony związek pośredni o następującej budowie (wzór I - A);
(I-A) może być utworzony podczas reakcji związku pośredniego (III) w obecności kwasu. Taki nasycony związek pośredni może być następnie utleniony do związku o wzorze (I) postępując w znany sposób.
Korzystna jest cyklizacja związku pośredniego o wzorze (III) do związku o wzorze (I), zważywszy na to, że tylko izomer E związku o wzorze (II) będzie ulegał cyklizacji, a nie tylko takie izomery związku o wzorze (III) będą cyklizować, przy czym w przypadku cyklizacji związku o wzorze (III) do związku o wzorze (I) otrzymuje się większą wydajność.
W przypadku wytwarzania korzystnych związków o wzorze (I), sposób według wynalazku polega na tym, że cyklizuje się związek o wzorze (II) lub wzorze (III), w którym R oznacza atom wodoru, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną i lub 2 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany spośród atomów chlorowca, grup Ci—tal^tloksylowych, C5l6cyOloalOin
170 749 loksylowych lub C1-6alkilowych, grupy pirydynylowej, a —rC. = X oznacza rodnik o wzorze /a/ lub /b/, w którym R 1 ma wyżej podane znaczenie.
W przypadku wytwarzania szczególnie korzystnych związków o wzorze (I), sposób według wynalazku polega na tym, że cyklizuje się związek o wzorze (II) lub wzoize (III), w którym R oznacza atom wodoru, grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z atomów fluoru, chloru, bromu, grupy metoksylowej, cyklopentyloksylowej lub metylowej, pirydynylowej, a;z=xC = X oznacza rodnik o wzorze (a) lub (b), w którym Ri oznacza grupę Ci-4alkilową, ewentualnie podstawioną grupą -COOH, -COOCi-4alkilową lub -COnRW
W przypadku wytwarzania najkorzystniejszych związków o wzorze (I), sposób według wynalazku polega na tym, że cyklizuje się związek o wzorze (II) lub wzorze (III), w którym R oznacza atom wodoru lub grupę fenylową, ewentualnie podstawioną 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy niezależnie jest wybrany z atomu fluoru, grupy^metoksylowej lub metylowej , aZ=zC = X oznacza rodnik o wzorze (a) lub (b), w którym R 1 oznacza grupę Ci-4alkilową ewentualnie podstawioną grupą -COOH, -COOC2H5, CON(CH3) (c.CóHii) lub grupą 1-cykloheksylometylopiperazynylo-4-karboksylową.
Związki o wzorze (I-b) i (I-c)
N-O-R
CH-R2
II
R (I-b) (I-c) w którym R1 oznacza grupę C1 -6ajk ilo w a podstawioną grupą -COOH, -COOC1 -ąalkdową, -CONR3r4 lub -COOCH2cOnR5r6, a r2 oznacza grupę -COOH, -COOC1-4alkilową, -CONR3R4 lub -COOCH2CONr5r6, każdy może być przekształcony jeden w drugi znanymi w stanie techniki sposobami, takimi jak np. estryfikacja, amidowanie, transestryfikacja, transamidowanie, hydroliza estru itp.
Na przykład związki, w których r1 lub r2 oznacza grupę C1-6alkilową podstawioną grupa -COOH lub R oznacza grupę -COOH mogą być przekształcane w estry, w których R 1 R2 oznacza grupę C1-6alkilowąlub -COOCH2CONR5r6, albo r2 oznacza grupę -COOC1-4alkilową lub COOCH2CONR5r6, lub w aprid, w którym r1 i R2 oznacza grupę C1-6alkilową podstawioną grupą CONRjR- lub r2 oznacza grupę CONRJR4 przez działanie na kwas karboksylowy alkanolem o wzorze C1-4alkil-OH lub alkoholem o wzorze HOCHpCTONR/k’ albo aminą o wzorze HNR3r4 w obecności odpowiedniego reagenta zdolnego do tworzenia estrów i/lub amidów. Do typowych takich reagentów należą na przykład dicykloheksyloka^rbodiimid, jodek 2-chloro-1-metylopirydyniowy, pięciotlenek fosforu, LH-karbonylobisUH-imidazolh 1,1'-sulfonylobis[1H-imidazol] i tym podobne reagenty. Alternatywnie, wspomniane kwasy karboksylowe mogą być przekształcone w ich odpowiednie reaktywne pochodne funkcjonalne, jak na przykład halogenek acylowy, symetryczny lub mieszany bezwodnik, ester, amid, azydek acylowy, cykliczny bezwodnik, lakton, laktam i temu podobne pochodne przed reakcją z alkanolem, alkoholem o wzorze HOCH2CONR5R.6 lub aminąHNR3R. Wspomniane reaktywne pochodne funkcjonalne mogąbyć wytworzone metodami znanymi w stanie techniki, na przykład w reakcji kwasu karboksylowego z chlorowcowanym reagentem takim jak na przykład chlorek tionylu, trójchlorek fosforu, kwas polifosforowy, chlorek fosforylu, chlorek oksalilu i tym podobne, albo w reakcji wspomnianego kwasu karboksylowego z halogenkiem acylowym takim jak chlorek acetylu i tym podobne. Wspomniane reaktywne pochodne funkcjonalne kwasów karboksylowych mogą powstawać in situ, lub jeśli zachodzi potrzeba, mogą być izolowane i następnie oczyszczane przed poddaniem reakcji z alkoholem C1-4alkil-OH, alkoholem o wzorze HOCH2CONR5r6 lub aminą HNR3r4.
Wspomniane reakcje estryfikacji i amidowania mogą być dogodne prowadzone przez mieszanie reagentów, ewentualnie w neutralnym dla reakcji rozpuszczalniku takim jak na
170 749 przykład chlorowcowany węglowodór, na przykład dichlorometan, trichlorometan i tym podobne, aromatyczny węglowodór, na przykład benzen, metylobenzen i tym podobne, eter, na przykład 1,1-bisetan, tetrahydrofuran i tym podobne lub dipolarny rozpuszczalnik aprotyczny, na przykład N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, pirydyna i tym podobne. W pewnych przypadkach może być pożyteczne stosowanie jako rozpuszczalnika nadmiaru reagentów. Woda, kwas, alkohol lub amina wydzielane podczas przebiegu reakcji mogą być usuwane z mieszaniny reakcyjnej znanymi w stanie techniki sposobami takimi jak na przykład destylacja azeotropowa, kompleksowanie, tworzenie soli i tym podobnymi metodami. W pewnych przypadkach, może być pożyteczne, zwłaszcza dodanie odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład aminy, na przykład N,N-dietyloetanoaminy, 4-etylomorfoliny, pirydyny lub N,N-dimetylo-4pirydynoaminy. Ponadto, w celu zwiększenia prędkości reakcji wspomniana reakcja acylowania może być prowadzona korzystnie w nieco podwyższonej temperaturze, zwłaszcza w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaniny reakcyjnej.
Transestryfikacja może być przeprowadzana w reakcji związku w którym r1 lub R2 oznacza grupę C1 -óalkilową podstawioną grupą COOCi-4alkilową lub COOCH2CONRK6 lub r2 oznacza grupę COOC1-4ałkilową lub COOCHsCONR^R0 z innymi alkanolami o wzorze C1-4alkil-OH lub z innym alkoholem o wzorze HOCHiCOiNRk'’. Równowaga reakcji transestryfikacji może być przesunięta znanymi w stanie techniki metodami, na przykład przez zastosowanie nadmiaru wspomnianego alkoholu lub przez oddestylowanie uwalnianego alkoholu. Transaminacja może być przeprowadzana w podobny sposób w reakcji z aminą HNRk.
Związki, w których Ri i R2 oznaczają grupę -COOCi-6alkilową podstawioną grupą -COOCi-óalkilową lub -COOCH2CONH2R5R6 lub R2 oznacza grupę -COOCi-6alkilową lub -COOCH2CONH2R5r6 mogą być hydrolizowane do odpowiednich związków, w których Ri i r2 oznaczają grupę -Ci-6alkilową podstawioną grupą -COOH lub R2 oznacza grupę -COOH. Wspomniana hydroliza może być przeprowadzona dogodnie przez mieszanie i ogrzewanie estru w wodnym i/lub alkoholowym środowisku, na przykład w wodzie, metanolu, etanolu, itp. albo w ich mieszaninie, w obecności zasady takiej jak np. wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, węglan potasowy, itp. W pewnych przypadkach, np. estru 1,1-dimetyloetylowego, wspomnianą hydrolizę może spowodować mieszanie i ewentualnie ogrzewanie w kwaśnym wyżej zdefiniowanym środowisku wodnym i/lub alkoholowym.
Związki pośrednie stosowane w sposobie według wynalazku są związkami nowymi i zostały specjalnie opracowane do wytwarzania nowych związków.
Związki pośrednie o wzorze (II) można otrzymywać z odpowiednich pochodnych nitrowych o wzorze (IV) według znanych w stanie techniki sposobów redukcji.
Na przykład, pochodna nitrowa o wzorze (IV) może być zredukowana drogą katalitycznego uwodornienia w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. alkohol, np. metanol, etanol; eter, np. tetrohydrofuran, lub 2-metoksyetanol; ester, np. octan etylu; kwas karboksylowy, np. kwas octowy, itp. rozpuszczalniki, w obecności wodoru, odpowiedniego katalizatora, np. platyna na węglu drzewnym lub pallad na węglu drzewnym, nikiel Raney'a, itp. i odpowiedniej trucizny katalizatora, takiej jak tiofen, ewentualnie przy podwyższonej temperaturze i/lub ciśnieniu. Alternatywnie, wspomniana pochodna nitrowa (IV) może być również zredukowana środkiem redukującym takim jak na przykład siarczek sodu, wodorosiarczek sodu, wodorosiarczyn sodu, trójchlorek tytanu, mrówczan trialkiloamoniowy-pallad na węglu drzewnym, chlorek amonowożelazawy i tym podobne.
170 749
Nitrowy związek pośredni o wzorze (IV) może być wytworzony w reakcji związku pośredniego o wzorze (V) z fosforylidem o wzorze (VI) (reakcji Wittiga) lub ylidem o wzorze (VII) wytworzonym z fosfonianu (reakcja Homer-Emmons'a), w którym R' oznacza
sposobem opisanym wyżej dla wytwarzania związków o wzorze (I-c).
Związki pośrednie o wzorze (IV) mogą być wytworzone przez kondensację (V) z hydantomą (VIII) znanymi w stanie techniki sposobami, na przykład działając na reagenty octanem sodu w bezwodniku octowym, albo zasadą taką jak na przykład alkoholan metalu alkalicznego, na przykład metanolan sodu, etanolan sodu tert-butanolan potasu i tym podobne w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak alkohol, na przykład metanol, etanol, tert-butanol i tym podobne.
R
Powyższa kondensacja może być dogodnie przeprowadzona przy mieszaniu i łagodnym ogrzewaniu mieszaniny reakcyjnej.
Związki pośrednie o wzorze (V), w którym = X oznacza rodnik o wzorze /a/, które to związki pośrednie przedstawia wzór (V-a) mogą być otrzymane ze związku pośredniego o wzorze (IX), w którym każdy rodnik R 8 oznacza grupę alkilową taką jak grupa metylowa, etylowa i tym podobne, albo oba rodniki R 8 razem tworzą rodnik alkanodiylowy taki jak grupa 1,2-etanodiylowa, 1,3-propanodiylowa, 2,2-dimetylo-1,3-propanodiylowa i tym podobne, na drodze kwaśnej hydrolizy w kwasowo-wodnym środowisku.
R**
CCHO no2 ,/V-a/
Związki pośrednie o wzorze (IX) mogą być wytworzone z cyjanku o wzorze (X) znanymi w stanie techniki metodami utleniania takimi jak napowietrzanie (X) w zasadowym środowisku.
/IX/
170 749
Cyjanki o wzorze (X) mogą być łatwo otrzymane przez nukleofilowe podstawienie aromatyczne cyjankiem o wzorze (XI) nitrobenzenu o wzorze (XII).
/ Xł/ /XII/ / X / α
We wzorze (XII) W oznacza reaktywną grupę odzczepialną taką jak na przykład chlorowiec, na przykład atom chloru lub fluoru, grupa nitrowa, 4-metylobenzenosuflonyloksy, fenyloksy, alkoksy i temu podobne grupy znane w stanie techniki jako dobrze odszczepiające się grupy w reakcjach nukleofilowego aromatycznego.podstawienia. Wspomniana reakcja nukleofilowego aromatycznego podstawienia może być, dogodnie przeprowadzona przy mieszaniu reagentów w obecności zasady w neutralnym dla reakcji rozpuszczalniku takim jak na przykład dipolarny rozpuszczalnik aprotyczny, na przykład N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, heksametylotriamid fosforowy, pirydyna, 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetraiydro-/1H/-pirymidynon-2, 1,3-dimetyloimidazolidynon, 1,1 ^^-tetrametylomocznik, 1 -metylo-pirolidynon-2, nitrobenzen i tym podobne rozpuszczalniki, albo ich mieszaniny. Odpowiednimi zasadami są wodorek sodu, amidek sodu, sól sodowa sulfinylo-bis/metanu/, diizopropyloamidek litu i tym podobne zasady. Może być korzystne dodanie do mieszaniny reakcyjnej eteru koronowego, na przykład 1 ,-4,7,10,13,16-heksaokacyklooktadekanu i tym podobnych lub środka kompleksującego takiego jak eris[2-/2-metoksyetoksy/-etanoamina i tym podobne. Nieco podniesione temperatury mogą zwiększyć prędkość reakcji. Alternatywnie wspomniana reakcja nukleofilowego podstawienia aromatycznego może być prowadzona przy zastosowaniu znanych w stanie techniki warunków reakcji katalizy z przemieszczaniem faz. Do warunków tych należy mieszanie reagentów z odpowiednią zasadą, w obecności odpowiedniego katalizatora przemieszczania faz, takiego jak na przykład halogenek, wodorotlenek, wodorosiarczan trialkilofenylometyloamoniowy, tetraalkiloamoniowy, tetraalkilofosfoniowy, tetraarylofosfoniowy i tym podobne katalizatory.
Aldehydy o wzorze (V-a) mogą być też otrzymane drogą hydrolizy w wodnym środowisku α-aminocyjanków o wzorze (XIII).
9
We wzorze (XIII) i dalej ugrupowanie -NR R oznacza grupę dialkiloaminową lub rodnik heterocykliczny taki jak morfolinowy, piperydynowy, pirolidynowy i tym podobne grupy.
Związki pośrednie o wzorze (XIII) z kolei mogą być wytwarzane w reakcji nukleofilowego podstawienia aromatycznego nitrobenzenu o wzorze (XII) jak opisano wyżej dla wytwarzania związki pośredniego (X).
CN
/XII/ /XIII/ /XIV/
170 749
Reagent o wzorze (XIV) może być łatwo wytworzony z odpowiedniego aldehydu w reakcji z cyjankiem sodu, cyjankiem potasu i tym podobnymi cyjankami w obecności aminy HNRyRy i wodorosiarczku sodu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są na przykład woda, alkohole, na przykład metanol, etanol i tym podobne oraz ich mieszaniny.
Alternatywnie związki pośrednie o wzorze (V-a) mogą być również wytwarzane przez utlenianie odpowiedniego alkoholu o wzorze (XV) znanymi w stanie techniki metodami utleniania.
Wspomniana reakcja utleniania może być dogodnie przeprowadzona przy mieszaniu reagentów w neutralnym dla reakcji rozpuszczalniku, na przykład yimetylosulfotleoeO, dichlorometan i tym podobne lub ich mieszaniny w obecności środka utleniającego takiego jak tlenek manganu (IV), dichromiao pirydyniowy i tym podobne. Wspomniane utlenianie może być również przeprowadzone przez działanie na alkohol w niskiej temperaturze, korzystnie -605c odpowiednim reaktywnym kompleksem wytworzonym z dimetyiosulfotleoku i reagenta takiego jak na przykład dicykioheOsylokarbodiimid, izocyjanian chlorosulfonylu, chlorek oksablu, nadtlenek molibdenu, chlorek 4nmetylobeozeoosulfonylu, bezwodnik metanosulfonowy. Na koniec aldehyd otrzymuje się przez dodanie odpowiedniej zasady do mieszaniny reakcyjnej, takiej jak na przykład N,Nndietyloetaooamlna, pirydyna, wodorowęglan sodu.
Związek pośredni o wzorze (XV) z kolei może być wytworzony przez utlenianie związku pośredniego o wzorze (XVI).
Wspomnianą reakcję utleniania można dogodnie przeprowadzić mieszając reagenty w wodzie w obecności środka utleniającego takiego jak na przykład nadtlenek wodoru i temu podobne i zasady takiej jak na przykład wodorotlenek potasu i temu podobne.
Związek pośredni o wzorze (XVI) z kolei może być wytworzony przez addycję związku pośredniego o wzorze (XI) do 2-hydro0sy-metyionnitrobenzenu.
OH
CN
/XI/
Wspomniana reakcj a addycj i może być dogodnie przeprowadzona przez mieszanie reagentów w neutralnym dla reakcji rozpuszczalniku w obecności odpowiedniej zasady. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są na przykład dipolame rozpuszczalniki aprotyczne, na przykład N,N-dimetyloformamid, N,Nndimetyloacetamly, dimetylosulfotienek, pirydyna i tym podobne, albo alko12
170 749 hole, na przykład metanol i temu podobne. Odpowiednimi zasadami są wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorek sodu, amidek sodu, sól sodowa sulfinylo-bis/metanu/ i tym podobne zasady. Alternatywnie wspomniana reakcja addycji może być przeprowadzona przy zastosowaniu znanych w stanie techniki warunków reakcji katalizy z przemieszczaniem faz. Warunki takie obejmują mieszanie reagentów z odpowiednią zasadą w obecności odpowiedniego katalizatora przemieszczania faz, takiego jak na przykład halogenek, wodorotlenek, wodorosiarczyn trialkilofenylometyloamoniowy, tetraalkiloamoniowy, tetraalkilofosfoniowy, tetraarylofosfoniowy i tym podobne katalizatory.
Związki pośrednie o wzorze (V), w którym ZZzC = X oznacza rodnik o wzorze /a/ lub /c/, które to związki pośrednie przedstawione są wzorem (V-b) i (V-c) mogą być otrzymane przez utlenienie odpowiednich pośrednich alkoholi o wzorach (XVII-b) lub (XVII-c), opisanymi wyżej sposobami wytwarzania związków pośrednich o wzorze (V-a) z odpowiedniego alkoholu o wzorze (XV) /.
CH20H
(XVII-b):X=NOR1 (XVII-c):X=CH2R2
Wytwarzanie związku pośredniego o wzorze (XVII-b) w którym R oznacza atom wodoru przedstawiono w opisie patentowym EP-A-0406958.
Pośrednie alkohole benzylowe o wzorze (XVII-b) i (XVII-c) mogą pochodzić z zabezpieczonego grupą ochronną alkoholu ^Ym-h) lub (XVIII-c) znanymi w stanie techniki sposobami odbezpieczania.
/ xvni-t/; /xviii-c / odbezpieczani^ <--zabezpieczanie
We wzorze (XVIII-b) i (XVIII-c) P oznacza odpowiednią grupę ochronną taką jak na przykład tetrahydropiranylowa, 2-metoksyetoksymetylowa, 2-metoksypropylowa, 2-acetoksypropylowa, 1-etoksyetylow'a i tym podobne, grupa trialkilosililowa, na przykład trimetylosililowa, tert-butylosiłilowa i tym podobne grupy. Reakcja odbezpieczania może być łatwo przeprowadzona znanymi w stanie techniki metodami hydrolizy acetali i eterów sililowych, na przykład kwaśnej hydrolizy w wodnym środowisku.
Związki pośrednie o wzorze (XVIII-b) i (XVIII-c) w których Z^C = X oznacza rodnik o wzorze /b/ lub /c/ mogą być łatwo wytworzone ze związku pośredniego o wzorze (XVIII-a), w którym X oznacza atom tlenu, sposobem opisanym wyżej dla konwersji związków o wzorze (I-a) w związki o wzorze (I-b) i (I-c).
/XVIII-a/
O-P N02 /XVIII-b/:X=N0R1 /XVIII-c/:X=CHR2
170 749
Zabezpieczone związki pośrednie o wzorze (XVIII-a) mogą być otrzymane z alkanoli o wzorze (XV) znanymi w stanie techniki sposobami chronienia grup hydroksylowych. Typowe takie reakcje ochrony mogą polegać na działaniu eterem winylowym, na przykład dihydropiranem w neutralnym rozpuszczalniku i w obecności kwasowego katalizatora, albo na O-alkilowaniu lub O-sililowaniu odpowiednimi reagentami alkilującymi, takimi jak na przykład halogenek trialkilosililowy, na przykład chlorek trimetylosililowy, chlorek tert-butylodimetylosililowy i tym podobnych reakcjach ochrony.
Związki pośrednie o wzorze (XVII-b-1), w którym R oznacza grupę pirydynylową, a X oznacza grupę NOR1 w której Ri ma inne znaczenie niż atom wodoru, który to rodnik określony jest wzorem R, mogą być otrzymane ze związków pośrednich o wzorze (XVII-b), w którym R oznacza grupę pirydynylową, a X oznacza grupę NOH, które to związki pośrednie przedstawia wzór (XVII-b-2), drogą O-alkilowania lub O-sililowania opisanymi wyżej sposobami wytwarzania związków o wzorze (I-b-1).
Związki pośrednie o wzorze (XVII-b-2) mogą być wytworzone przez redukcję odpowiedniego aldehydu o wzorze (V-b), w którym R oznacza grupę pirydynylową, a X oznacza grupę NOH, które to związki pośrednie określa wzór (V-b-2), znanymi w stanie techniki sposobami redukcji.
Wspomniana reakcja redukcji może być dogodnie przeprowadzona przez mieszanie reagenta, albo korzystnie jego soli w alkanolu, na przykład w metanolu i temu podobnym, w obecności środka redukującego takiego jak na przykład borowodorek sodu i temu podobne. W celu utworzenia soli reagenta do mieszaniny reakcyjnej z korzyścią może być dodana zasada taka jak na przykład wodorotlenek sodu i temu podobne.
Związki pośrednie o wzorze (V-b-2) z kolei mogą być otrzymane przez hydrolizę związku pośredniego o wzorze (XIX) w wodnym kwaśnym środowisku.
Związki pośrednie o wzorze (XIX) mogą być łatwo wytworzone ze związku pośredniego o wzorze (XX), w którym X oznacza atom tlenu, a R oznacza grupę pirydynylową opisanymi wyżej sposobami konwersji związków o wzorze (I-a) w związki o wzorze (I-b).
170 749
Zabezpieczone związki pośrednie o wzorze (XX) mogą być otrzymane selektywnie z aldehydów o wzorze (V-a), w którym R oznacza grupę pirydynylową, które to związki pośrednie przedstawia wzór (V-a-1), znanymi w stanie techniki sposobami.
Do typowych takich reakcji zabezpieczających należy działanie alkoholem, na przykład metanolem, etanolem, 1,2-etanodiolem i tym podobnymi, w obecności katalizatora kwasowego, na przykład kwasu 4-metylobenzenosulfonowego.
Alternatywnie związki pośrednie o wzorze (V-b-1) mogą być również wytworzone przez bezpośrednie O-alkilowanie związków pośrednich o wzorze (XIX) opisanymi wyżej sposobami wytwarzania związków o wzorze (I-b-1), z następną hydrolizą grupy acetalowej do aldehydu w wodnym, kwaśnym środowisku.
Związki pośrednie o wzorze (V-c), w którym R oznacza grupę pirydynylową, które to związki pośrednie przedstawia wzór (V-c-1) / mogą być otrzymane przez hydrolizę związku pośredniego o wzorze (XXI) w wodnym, kwaśnym środowisku opisanym wyżej sposobem wytwarzania związków pośrednich o wzorze (V-b-2).
H(OR8) odbezpieczanie /xxi/
/V-c-l/
Związki pośrednie o wzorze (XXI) z kolei mogą być łatwo wytworzone ze związku pośredniego o wzorze (XX), opisanym wyżej sposobem konwersji związków o wzorze (I-a) w związki o wzorze (I-c)
/ XX / /XXI/
170 749
Związki o wzorze (I), ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i stereochemiczne postacie izomeryczne są silnymi inhibitorami zarówno polidiesterazy (PDE) z rodziny III (rodzina inhibitowana cGMP) jak i z rodziny IV (specyficzna rodzina cAMP). Użyte dalej określenia PDEIII i PDEIV odnoszą się do kwalifikacji J.A.Beavo i D.H.Reifsnyder'a, TIPS Reviews, kwiecień i990, str. i50 - i55.
Inhibitowanie izoenzymów fosfodiesterazy rodziny III i IV prowadzi do zwiększenia poziomów cAMP w poszczególnych komórkach takich jak mięśnia sercowego, pewnych limfocytów, na przykład bazofilów i eozynofilów w komórkach sutka. cAMP stanowi wtórną, kluczową informację, stężenie którego działa szczególnie na aktywność komórek poprzez aktywację enzymów takich jak kinazy. Przypuszcza się, że szereg chorób alergicznych i atopowych wywołują zwiększone ponad normalne stężenie PDE, których wynikiem są niskie poziomy cAMP i nadwrażliwość tak pobudzonych komórek na bodźce drażniące. Przykładem takiej nadwrażliwości są na przykład nadmierne uwalnianie histaminy przez komórki zasadochłonne i komórki sutka albo nadmierne tworzenie anionowych rodników supertlenowych przez komórki kwasochłonne. Stąd nowe związki posiadające silne właściwości inhibitujące fosfodiesterazy, uważa się za użyteczne w łagodzeniu i/lub leczeniu chorób alergicznych i atopowych. Funkcjonalnym działaniem inhibitorów PDE III i IV jest na przykład rozluźnienie mięśni gładkich dróg oddechowych, inhibitowanie agregacji płytek krwi i inhibitowanie uwalniania mediatora białych komórek krwi.
W tym kontekście szczególnie ważne jest stwierdzenie, że podwójna aktywność nowych związków zarówno wobec rodziny PDE III jak i rodziny IV daje w efekcie doskonałą regulację obniżającą komórek, takich jak zasadochłonne i komórki sutka.
Skutek łagodzący i/lub leczniczy nowych związków w chorobach alergicznych i atopowych oceniono na podstawie badań in vitro, w śledzeniu efektu inhibitującego fosfodiesterazy typu III w komórkach mięśni ludzkich i psa oraz podobnego efektu inhibitującego fosfodiesterazy typu IV w ludzkich monojądrzastych lifocytach.
Inhibitowanie fosfodiesterazy typu III (pDe III)
Inkubowana mieszanina (pH 7,i) (200 gl) zawierała 40 mMTris, 3,75 mM merkaptometanolu, 6 mM chlorku magnezu, i,2 gM 3H-cAMP (3i0 mCi/mmol) i fosfodiesterazę typ III w ilości zależnej od aktywności enzymatycznej. Stężenie proteiny dobierano tak, aby wykazywać liniowy wzrost aktywności diesterazy podczas okresu inkubacji i0 minut w temperaturze 37°C. Podczas badania skutku różnych związków na aktywność fosfodiesterazy, inkubowano medium bez cAMP ze związkiem(ami) lub jego (ich) nośnikiem (DMSO - i % końcowe stężenie) w ciągu 5 minut. Reakcję enzymatyczną zapoczątkowano przez dodanie rł-cAMP i zatrzymano i0 minut później przenosząc probówki do łaźni wodnej o temperaturze i00°C na i0 sekund. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano alkaliczną fosfatazę (0,25 fig/ml) i pozostawiono mieszaninę w temperaturze pokojowej na 20 minut. Następnie mieszaninę naniesiono na i ml kolumnę DEAE-Sephadex A-25 (pipeta Pasteura) i przemyto dwukrotnie 3 ml 20 mM Tris-HCl przy pH 7,4. Znaczone H produkty reakcji w eluacie były oceniane ilościowo drogą ciekłej scyntylacji. Efekt inhibitujący niniejszych związków fosfodiesterazę PDEIH serca psa i ludzkiego mierzono przy różnych stężeniach niniejszych związków. Wartości IC50 wyliczano graficznie z tak otrzymanych wartości inhibitowania. Tabela i przedstawia osiągnięte wartości IC50 niniejszych związków na PDE III serca psa i ludzkiego.
170 749
Tabela 1
Związek nr PDE III serca psa IC50 (10-6 M) PDE III serca ludzkiego IC50 (10'6 M)
1 0,01 0,042
2 0,033 0,086
3 0,037 0,036
4 0,026 0,018
5 0,042 0,12
6 0,03 0,044
7 0,032 0,027
9 0,021 0,018
10 0,014 0.017
11 0,026 0,39
12 0,029 0,033
13 0,084 0,049
14 0,1 0,1
Inhibitowanie fosfodiesterazy typ IV z ludzkich monojądrowych leukocytów (MNL)
Ludzką krew pobrano od dawców z uprzednio udokumentowaną dolegliwością spowodowaną chorobami alergicznymi lub atopowymi. 35 ml krwi pobrano z żył pępkowych przez nakłucie żyły i umieszczono w 5 ml 100 mM K2EDTA pH 7,1. Dodano 4 ml 0,6% dekstranu w solance i pozostawiono mieszaninę w temperaturze pokojowej na 30 minut. Wolny od czerwonych komórek krwi supernatant zebrano, delikatnie wlano jako warstwę na roztwór Lymphoprep i poddano wirowaniu przy 750 g w ciągu 15 minut w temperaturze 18°C. Zebrano rozdzielone fazy, rozcieńczono buforem zawierającym 137 M NaCl, 50 mM KCl i 100 mM HEPES przy pH 7,4 i poddano wirowaniu przy 900 g w ciągu 10 minut. Powstałe płytki zresuspendowano w tym samym buforze. Zawiesinę MNL skorygowano do 1% Triton X 100 i 0,3% Brij 35 i zamrożono w ciekłym N2. Po trzech cyklach zamrażania-odmrażania, zawiesinę zhomogenizowano w temperaturze 4°C w homogenizatorze Polytron PT3000 (Kinematica AG) (PT-DA 3020/2 TS) przy 8000 obr/min pięć razy po 10 sekund z następnym poddaniem działaniu ultradźwięków w temperaturze 4°C w sonifikatorze Branson 250 przy częstotliwości wyjścia 20000, robocze wyjście 40 W 10 razy po 30 sekund. Homogenizat poddano wirowaniu przy 1000 g w ciągu 10 minut. Powstały supernatant użyto jako źródło aktywności PDEIV. Mieszanina inkubacyjna (pJ 7,1) (200 μ.) zawierała 40 mM Tris, 3,75 mM 2-merkaptoetanolu, 6 mM chlorku magnezu, 1,2 pM 3H-cAMP (310 mCi/mmol) i fosfodiesterazę typu IV w ilości zależnej od aktywności enzymatycznej. Stężenie proteiny dobierano tak, aby wykazać liniowy wzrost aktywności fosfodiesterazy podczas okresu inkubowania w ciągu 10 minut w temperaturze 37°C i wynosiła mniej niż 10% początkowego zhydrolizowanego substratu. W celu zablokowania zatruwającej aktywności PDE III, aktywność PDE IV mierzono w obecności 10'4 M cGMP. Podczas badania wpływu różnych związków na aktywność fosfodiesteraz medium bez cAMP inkubowano ze związkiem(ami) lub ich nośnikiem (DMSO -1 % końcowego stężenia) w ciągu 5 minut. Reakcję enzymatyczną zapoczątkowano przez dodanie 5H-cAMP i zatrzymano po 10 minutach przenosząc probówki do łaźni wodnej o temperaturze 100°C na okres 40 sekund. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano alkaliczną fosfatazę (0,25 pg/ml), a mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na 20 minut. Mieszaninę następnie naniesiono na 1 ml kolumnę DEAE-Sephadex A’25 (pipeta Pasteura) i przemyto dwukrotnie 30 ml 20 mM Tris-HCl przy pH 7,4. Znaczone ri produkty reakcji w eluacie oceniano ilościowo drogą ciekłej scyntylacji.
Efekt inhibitujący obecnych związków na fosfodiesterazę typ IV ludzkich monojądrowych limfocytów mierzono przy różnych stężeniach niniejszych związków. Wartości IC50 wyliczano graficznie z tak otrzymanych wartości inhibitowania. Tabela 4 przedstawia osiągnięte wartości IC50 obecnych związków na PDE IV ludzkich monojądrowych limfocytów.
170 749
Tabela 2
Związek nr Ludzkie MNL PDE IVIC50 (10-6 M)
i 5,8
2 4,5
6 1,7
7 2,6
10 0,49
12 3,6
W konsekwencji nowe związki uważa się za cenne leki terapeutyczne do leczenia zwierząt ciepłokrwistych, zwłaszcza ludzi cierpiących na choroby alergiczne, choroby atopowe i pokrewne dolegliwości. Przykładowymi chorobami alergicznymi są astma oskrzelowa, zapalenie czerwieni warg, zapalenie spojówek, kontaktowe zapalenie skóry i egzema, choroba podrażnienia jelit, egzema deshydroformowa, pokrzywka, zapalenie naczyń, zapalenie sromu, a do przykładowych chorób atopowych należy zapalenie skóry i egzema, choroba o nazwie winter-feet, astma, alergiczne zapalenie śluzówki, a do pokrewnych dolegliwości należy łuszczyca i inne nadzwyczaj rozprzestrzeniające się choroby. Ze względu na użyteczne właściwości inhibitowania fosfodiesterazy nowe związki mogą być formowane w różne formy farmaceutyczne do celów związanych z podawaniem. W celu sporządzenia kompozycji farmaceutycznych według wynalazku skuteczną ilość poszczególnego związku w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem, jako składnikiem czynnym łączy się w dokładną mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który może przybierać szeroki wachlarz form zależnie od pożądanej postaci preparatu do podawania. Pożądane jest aby te kompozycje farmaceutyczne w miarę możliwości miały postać jednostek dozowania odpowiednich do podawania doustnego, doodbytniczego, przezskórnego albo do pozajelitowych iniekcji. Na przykład do preparowania kompozycji w postaci dawek doustnych mogą być stosowane wszelkie użyteczne media farmaceutyczne takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne w przypadku ciekłych preparatów doustnych takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory, albo stałe nośniki takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, lepiszcza, środki dezintegrujące i tym podobne w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania tabletki i kapsułki są najkorzystniejszymi postaciami doustnych jednostek dozowania, w których stosuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. Dla kompozycji pozajelitowych nośnikiem przeważnie będzie woda sterylna, co najmniej w przeważającej części, a wśród innych mogą być włączane, na przykład składniki do poprawy rozpuszczalności. Na przykład mogą być wytwarzane roztwory iniekcyjne, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glikozy albo mieszanina roztworu solanki i glikozy. Mogą być również wytwarzane zawiesiny iniekcyjne, w których mogą być zastosowane odpowiednie ciekłe nośniki, środki suspendujące i temu podobne. W kompozycjach odpowiednich do przezskórnego podawania, nośnik ewentualnie stanowi środek zwiększający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączone z odpowiednimi dodatkami różnego charakteru w niniejszych proporcjach, które to dodatki nie powodują żadnych szkodliwych skutków wobec skóry. Powyższe dodatki mogą ułatwiać podawanie na skórę i/lub mogą być pomocne w wytwarzaniu pożądanych kompozycji. Kompozycje te mogą być podawane różnymi drogami, na przykład w postaci plastra, nanoszona plamka lub jako maść.
Do wytwarzania wodnych kompozycji sole addycyjne przedmiotowych związków są oczywiście bardziej odpowiednie dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie.
Alternatywnie związki o wzorze (I) mogą być formowane w odpowiednim nośniku, na przykład cyklodekstrynie (CD), albo szczególnie w pochodnej cyklodekstryny takiej jak pochodne cyklodekstryny przedstawione w opisach patentowych US-3459731, EP-A-149197 lub EP-A-197571. Typowe takie pochodne stanowią α-, β- lub γ-CD, w których jedna lub więcej grup hydroksylowych jest podstawiona grupą Ci-6alkilową, zwłaszcza grupą metylową, etylową
170 749 lub izopropylową, grupą hydroksy-C1 ^alkilową, zwłaszcza grupą hydroksyetylową, hydroksypropylową lub hydroksybutylową, grupąkarboksy-C1 ^alkilową, zwłaszczakarboksymetylową lub karboksyetylową, grupą C1-6--ilkilokarbonylową, zwłaszcza grupą acetylową, grupą C1-6alkoksykarbonyloC1-6alkilową, grupą karboksyC1-6aikoksyC1-6alkiiową, zwłaszcza karboksymetoksypropylową lub grupą C1 -ćaUkilokarbony loksyC1-6alkilową, zwłaszcza 2-acetyloksypropylową. Szczególnie godne uwagi jako środki kompleksujące i/lub solubilizujące są β-CD, 2,6-dimetylo-p-CD, 2-hydroksyetylo-P-CD, 2-hydroksyetylo-y-CD, 2-hydroksypropyloγ-CD i /2-karboksymetoksy/propylo-y-CD, a zwłaszcza 2-hydroksypropylo-e-CD. W wyżej wspomnianych pochodnych cyklodekstryn, DS (stopień podstawienia, to jest średnia liczba podstawionych funkcyjnych grup hydroksylowych na jednostkę glikozy) korzystnie mieści się w zakresie od 0,125 do 3, szczególnie 0,2 do 2 albo 0,2 do 1,5. Bardziej korzystnie DS mieści się w zakresie od około 0,2 do około 0,7, a zwłaszcza od około 0,35 do około 0,5, a najkorzystniej około 0,4. MS (stopień molowego podstawienia, to jest średnia liczba moli środka podstawiającego na jednostkę glikozy) mieści się w zakresie od 0,125 do 10, zwłaszcza od 0,3 do 3 lub 0,3 do 1,5. Bardziej korzystnie MS mieści się w zakresie od około 0,3 do około 0,8, a szczególnie od około 0,35 do około 0,5, a najkorzystniej około 0,4, Najkorzystniejszą pochodną cyklodekstryny do stosowania w kompozycjach według niniejszego wynalazku jest hydroksypropylo-β cyklodekstryna o MS w zakresie od 0,35 do 0,50 i zawierająca mniej niż 1,5% niepodstawionej β-cyklodekstryny.
Wspomniane kompozycje mogą być dogodnie wytworzone przez rozpuszczenie cyklodekstryny lub jej eterowej pochodnej w wodzie i dodanie do niej przedmiotowego związku jak również innych dodatków i składników takich jak na przykład chlorek sodu, azotan potasu, glikoza, mannit, sorbit, ksylit i bufory takie jak na przykład bufor fosforanowy, octanowy lub cytrynianowy, i przez ewentualne zatężenie lub wysuszenie przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem lub przez liofilizację. Ilość cyklodekstryny lub jej eterowej pochodnej w końcowej kompozycji na ogół mieści się w zakresie od około 1% do około 40% wagowych, zwłaszcza od 2,5% do 25%, a szczególnie od 5% do 20%.
Kompozycje zawierając nowe związki mogą być stosowane w postaci, na przykład aerozolu, na przykład z azotem, dwutlenkiem węgla, freonem jako materiałem pędnym lub bez materiału pędnego, jako oprysk pompkowy, krople, albo w postaci półstałej, jako kompozycje zagęszczone, które mogą być nanoszone tamponem. W szczególnych zastosowaniach wygodne w użyciu są półstałe kompozycje, takie jak balsamy, kremy, żele, maści itp. .
Jest szczególnie korzystne formowanie wyżej wspomnianych kompozycji farmaceutycznych w postaci jednostek dozowania dla ułatwienia podawania i ujednoliconego dawkowania. Postać jednostek dozowania odnosi się do oddzielnych jednostek nadających się jako dawki jednostkowe, gdzie każda jednostka zawiera uprzednio założoną ilość aktywnego składnika wyliczoną do wytworzenia pożądanego skutku terapeutycznego w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładem takich postaci dawkowanych są tabletki (w tym nacinane i powlekane), kapsułki, pigułki, pakowane proszki, wafle, roztwory iniekcyjne i zawiesiny, w tym ich wielokrotności.
Ze względu na przydatność nowych związków w leczeniu chorób alergicznych i atopowych znajdują one zastosowanie do leczenia zwierząt ciepłokrwistych. Metoda leczenia tych chorób polega na systemowym podawaniu farmaceutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej w mieszaninie z farmaceutycznym nośnikiem. Specjaliści w dziedzinie chorób alergicznych i atopowych łatwo mogą określić skuteczną dzienną ilość na podstawie prezentowanych tutaj testów. Na ogół przyjmuje się, że skuteczna dzienna ilość będzie wynosić od 0,01 mg/kg do 4 mg/kg wagi ciała, bardziej korzystnie od 0,04 mg/kg do 2 mg/kg wagi ciała.
Jest rzeczą oczywistą, że wspomniana dzienna ilość może być obniżona lub podwyższona w zależności od reakcji leczonego pacjenta i/lub zależnie od rozpoznania lekarza przypisującego związek według niniejszego wynalazku. Skuteczna dzienna ilość mieści się we wspomnianych wyżej i stanowi jedynie wytyczną i nie jest pomyślana jako ograniczenie przedmiotu lub stosowania wynalazku w jakimkolwiek zakresie.
170 749
Następujące przykłady mają na celu zilustrowanie, a nie ograniczenie przedmiotu niniejszego wynalazku.
Cześć doświadczalna
A. Wytwarzanie związków pośrednich
Przykład I.a) Mieszaninę 114,5 g wodorosiarczku sodu i 500 ml wody mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej. Po ochłodzeniu do 5°C na łaźni lodowej wkroplooo i00 g 2lmetoksybeozaldehydu i po mieszaniu w ciągu i5 minut 95,8 g morfoliny. Następnie dodano roztwór 39,2 g cyjanku sodu w i00 ml wody. Mieszaninę mieszano w ciągu 24 godzin w temperaturze 50°C. Produkt ekstrahowano dichlorometanem, ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość współodparowano z metylobenzenem, uzyskując 168,2 g (99,2%) αn/3-meto0syfeoylo/-4lmorfolmo-acetooltryiu (związek pośredni i).
b) Do mieszanej w atmosferze azotu mieszaniny 35 g wodorku sodu w i000 ml N-N-tHmetyloformamidu wkroplooo roztwór 168,2 g związku pośredniego (i) w 250 ml N,Nndlmetyloformamidu. Mieszanie kontynuowano w ciągu 3 godzin. W temperaturze 10°C wkroplono roztwór i52,9 g 3-chlorOl2-/dimetoksymetylo/-1-nitrobenzeou w 250 ml N,Nndlmetyioforman midu. Mieszaninę mieszano w ciągu i godziny w temperaturze i0°C po czym całą noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem, a produkt ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość mieszano w wodzie, odsączono i zadano mieszaniną wody i dichlorometanem. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość przemyto heksanem (x3), uzyskując 294,6 g (i00%) α-[3-/dimeto0symetyio/-4-oltrofenyio]-αn/3-metoksyfenylo/-4-morfoiiooacetooitrylu (związek pośredni 2).
W podobny sposób wytworzono również: α-[3-/dlmeto0symetylo/l©-oitrofeoylo]lα-/4fluorofeoylo/n4-morfollooacetonitryi, (związek pośredni 3); αn[3-/dlmetoksymetylo/n -4lOitrofenylo]-α-/3,4ndimetoksyfeoyio/l4lmorfΌliooacetooitryl, (związek pośredni 4); i α-[3-/dimeto^ ysymetylo/-4oitrofeoylo]lα-/4nmetylofeoyio/-4-morfoliooacetooit.ryl, (związek pośredni 5).
c) Do mieszanej mieszaniny 1200 ml propaoolun2 nasyconego HCl i 500 ml wody wkroplooo roztwór 294,6 g związku pośredniego (2) w 700 ml 1,4-dioksanu. Mieszanie kontynuowano w ciągu 20 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość wymieszano z wodą. Całość zneutralizowano NH4OH, a produkt ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemowy, CH2O2). Pożądaną frakcję eluenta odparowano, a pozostałość sukcesywnie wymieszano z eterem diizopropylowym i rekrystalizowano z propaoolu-2. Produkt odsączono, przemyto eterem diizopropylowym i wysuszono, uzyskując 456,3 g (28,6%) 5-/3metoksybeozoilo/-2noltrobenzaidehydu o temperaturze topnienia 84,0°C, (związek pośredni 6); W podobny sposób wytworzono również: 5n/4-fluorobenzoilo/-2-oitrobenzaldehyd, temp. topn. 105,2°C (związek pośredni 7); 5-/3,4-dlmetoksybeozoilo/-2-oitrobeozaldehyd, temp. topn. 169,4°C (związek pośredni 8); i 5-/4-metylobenzollo/n2noitrobeozaidehyd, temp. topn. 131,7°C (związek pośredni 9).
Przykład II. a) Roztwór 91 g związku pośredniego (24), 41,6 ml trimetoksymetanu,
9,9 ml kwasu siarkowego, 0,66 g kwasu 4lmetyiobenzenosulfonowego, 1^00 ml metanolu i 50 ml 2,2-yimetoksypropanu utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny 53 g Na2CO3 w metanolu stale mieszając i chłodząc. Całość przesączono, a osad przemyto dichlorometanem. Połączone przesącze odparowano, a pozostałość dysproporcjonowaoo pomiędzy wodą i dichlorometanem. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano, uzyskując 106 g (98,8%) P-Mimetoksymetyio/-4-oitrofenyio]/3npirydyoyio/metaoonu, (związek pośredni 10);
b) Do mieszaniny IOO g iwi ąz.zw ροίΐ'ΰύηίοβο niego 700 rr7 pirydyny i 3O,9 g w0dororr'yr glaou sodu dodaoo 29,26 g monochiorowodor0u hydroksyloaminy. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80-90°C w ciągu nocy, po czym odparowano. Pozostałość współodparowano z etanolem (x3), po czym dysproporcjooowaoo pomiędzy wodą i dichlorometanem. Utworzył się
170 749 osad, który odsączono w dwóch frakcjach odpowiednio 32,1 g i 33,8 g produktu. Warstwę organiczną przesączu oddzielono, wysuszono, przesączono i odparowano uzyskując trzecią frakcję 27 g produktu. Drugą i trzecią frakcję produktu połączono i rekrystalizowano z acetonitrylu. Produkt odsączono, przemyto acetonitrylem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 50-60°C, uzyskując 44,7 g (40,1 %) oksymu /E/Z 85:15/-[3-/dimetoksymetylo/-4-nitrofenylo]/3pirydynylo/metanonu, (związek pośredni 11). Pierwszą frakcję produktu zadano mieszaniną metanolu i dichlorometanu (90:10). Roztwór ten przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z acetonitrylu, uzyskując 10,6 g (9,5%) oksymu /Z^'-(3-/dimetoksymetylo/-4-nitrofenylo]/3-pir^,dynylo/metanonu o temperaturze topnienia 183,6°C, (związek pośredni 12).
c) Mieszaninę 177 g związku pośredniego (11), 400 ml 2N kwasu chlorowodorowego i 400 ml propanolu-2 mieszano w ciągu nocy w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu osad (= sól HCl izomeru Z) odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość zmieszano z wodą, odsączono i wysuszono, uzyskując 18,1 g (10,5%) monochlorowodorku /E/-5[/hydroksyimino/-/3-pirydynylo/metylo]-2-nitrobenzaldehydu, o temperaturze topnienia 230,6°C, (związek pośredni 13).
W podobny sposób wytworzono również: ester etylowy kwasu /Z/-5-[[[/3-formylo-4-nitrofenylo/-/3-pirydynylo/metyleno]amino]oksy]pentanowego, (związek pośredni 14).
d) Do mieszaniny 13,5 g związku pośredniego (13) w 150 ml wody wkroplono 43,9 ml 1N wodorotlenku sodu. Po mieszaniu w ciągu 5 minut odsączono produkt, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze 60°C, uzyskując 11,5 g (93,6%) /E/-5-[/hydroksyimino//3-pirydynylo/metylo]-2-nitrobenzaldehydu, (związek pośredni 15).
e) Do mieszanego roztworu 9,15 g związku pośredniego (15) w 100 ml metanolu i 35,3 ml 1N wodorotlenku sodu dodano 0,45 g borowodorku sodu. Mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuowano do zakończenia reakcji, po czym dodano 2,67 g chlorku amonu. Po 15 minutach mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość wymieszano z wodą. Produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze 60°C, uzyskując 8,75 g (90,7%) oksymu /E/-[3-hydroksymetylo/-4-nitrofenylo]/3-pirydynylo/metanonu, (związek pośredni 16).
f) Do mieszanego roztworu 8,75 g związku pośredniego (16) w 150 ml N,N-dimetyloformamidu dodano porcjami 1,93 g wodorku sodu, a po 10 minutach wkroplono roztwór 5,4 ml estru etylowego kwasu 5-bromopentanowego w 20 ml N,N-dimetyloformamidu. Mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, po czym zatężono. Mieszaninę zadano mieszaniną wody (+NaCl) i dichlorometanu. Produkt ekstrahowano dichlorometanem, ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemowy, CH2Cl2/C2H5OH 97:3). Pożądaną frakcję eluentu odparowano, a pozostałość współodparowano z metylobenzenem, uzyskując 13,0 g (100%) estru etylowego kwasu /E7-5-|nj3-hydTOk5ymetydo/-4-nitroienylo]/3-pirydynylo/T7’iet.yleno]a.iriirio]oksyjpentanowego, (związek pośredni 17).
W podobny sposób wytworzono również: /E/-2-[[[[3-/hydroksymetylo/-4-nitrofenylo]metyleno]amino]oksy]octan etylu, o temperaturze topnienia 112,8°C, (związek pośredni 18); ester etylowy kwasu /Z/-5-[[[[3-dimetoksymetylo/-4-nitrofenylo]/3-pirydymylo/metyleno]amino]oksy]pentanowego, (związek pośredni 19); /E/-1-/cykloheksylometylo/-4-[[[[3/hydroksymetylo/-4-nitrofenylo]metyleno]amino]oksy]acetylo]piperazynęj o temperaturze topnienia 185,0°C, (związek pośredni 54); ZE/-N-cykloheksylo-2-[[[[3-/hydroksymetylo/-4-nitrofenylo]-metyleno]amino]oksy]-N-metyloacetamid, o temperaturze topnienia 169,5°C, (związek pośredni 58).
Przykład III. 86,2 g ZE+Z/-N-cykloheksylo-2-[[[[3-/hydroksymetylo/-4-nitrofenylo]fenylometyleno]amino]oksy]-N-metyloacetamidu (wytworzonego według opisu patentowego US 529 826) rozdzielono na kolumnie chromatograficznej na jego izomery E i Z (Lichroprep Si60; CH2O2/CH3OH 98,5:1,5). Pierwszą frakcję eluentu odparowano, a pozostałość rekrystalizowano z propanolu-2. Produkt odsączono, przemyto propanolem-2 i heksanem i wysuszono, uzyskując 30,5 g (35,8% izomeru /Z/, o temperaturze topnienia 153,8°C, (związek pośredni 20). Odparowanie drugiej frakcji eluentu dało 25,9 g (30,4%) izomeru /E/, (związek pośredni 21).
Przykład IV. a) Do roztworu 241,3 g wodorotlenku potasu w 1400 ml metanolu dodano 130 g 3-pirydynoacetonitryiu i roztwór 153 g 2-nitrobenzenometanolu w 300 ml metanolu. Po mieszaniu w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatężono. Do pozostałości dodano trochę wody z lodem i 300 g kwasu octowego. Osad odsączono, zagrzano we wrzącym dichlorometanie, po czym oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (żel krzemowy i CHCI3/CH3OH 90:10). Pożądaną frakcję eluentu odparowano, a pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny acetonitrylu i metanolu. Po odparowaniu metanolu produkt odsączono, przemyto eterem diizopropylowym i wysuszono, uzyskując 67,9 g (25,9%) półwodzianu /E+Z/-a-[4-/hydroksyimino/-3-/hydroksymetylo/-2,5-cykloheksadienylideno]-3-pirydynoacetonitrylu, o temperaturze topnienia 199,7°C, (związek pośredni 22).
b) Do roztworu 982 g wodorotlenku potasu w 5140 ml wody dodano 164,8 g związku pośredniego (22) i wkroplono roztwór 988,8 ml nadtlenku wodoru w 2400 ml wody. Po mieszaniu w ciągu 3 godzin odsączono osad, który przemyto sukcesywnie wodą, propanolem-2 i eterem diizopropylowym. Produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (żel krzemowy; CHCI3/CH3OH 90:10). Pożądaną frakcję eluentu odparowano, a pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny acetonitrylu i metanolu. Produkt odsączono i wysuszono, uzyskując 53,4 g (31,8%) [3-/hydroksymetylo/-4-nitrofenylo]/3-pirydynylo/metanonu, o temperaturze topnienia 184,3°C, (związek pośredni 23).
c) Do roztworu 18 g związku pośredniego (23) w 1000 ml dichlorometanu i 300 ml dimetylosulfotlenku dodano 60 g tlenku manganu (IV). Po mieszaniu w ciągu nocy w temperaturze pokojowej mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz mieszano ponownie w ciągu nocy z nową porcją 60 g tlenku manganu (IV), po czym utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 tygodni. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową, a przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono dwukrotnie na kolumnie chromatograficznej (żel krzemowy; CH2CI2/CH3OH 98:2). Pierwszą i drugą frakcję eluentu odparowano, uzyskując 13,4 g (74,7%) 2-nitro-5-/3-pirydynylokarbonylo/benzaldehydu, (związek pośredni 24).
W podobny sposób wytworzono również: /Z/-N-cykloheksylo-2-[[/3-formylo-4-nitrofenylo/fenyłometyleno]amino]oksy]-N-metyloacetamid, (związek pośredni 25); ZE/-N-cykloheksylo-2-[[[/3-formylo-4-nitrofenylo/fenylometyleno]amino]oksy]-N-metyloacetamid, (związek pośredni 26); /E/-2-[[[/3-formylo-4-nitrofenylo/metyleno]amino]oksy]octan etylu o temperaturze topnienia 105°C, (związek pośredni 27), i ester etylowy kwasu /E/-5-[[[/3-formylo-4-nitrofenylo//3-pirydynylo/metyleno]amino]oksy]pentanowego, (związek pośredni 28).
d) Roztwór dwuchlorku kwasu szczawiowego (0,042 mol) w dichlorometanie (20 ml) ochłodzono do -70°C (łaźnia propanon-2/CO2/ mieszając w atmosferze przepływającego azotu. Wkroplono roztwór dimetylosulfotlenku (0,066 mol) w dichlorometanie (7 ml). Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (80 ml). Porcjami dodano związek pośredni (54) (0,0215 mol), a następnie tetrahydrofuran (25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 15 minut. Wkroplono N,N-dietyloetanoaminę (0,128 mol). Pozwolono na wzrost temperatury reakcji do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto raz wodą i dwukrotnie wodnym roztworem NaHCO3- Oddzielono warstwę organiczną, wysuszono (MgSOą), przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano toluenu i ponownie odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 1 l,7g(100%)/E/-l-/cykloheksylometylo/-4-f[f[/3-formylo-4-nitrofenylo/-metyleno]amino]oksy]acetylo]piperazyny, (związek pośredni 55).
W podobny sposób również wytworzono: /E/-N-cykloheksylo-2-[[[/3-formylo-4-nitrofenylo/metyleno]amino]oksy]-N-metyloacetamid, (związek pośredni 59);
e) Do mieszanego roztworu 0,73 g sodu w 200 ml etanolu 7,49 g 2,5-diketoimidazolidyno4-fosforanu dietylowego, a po 5 minutach, roztwór 7,4 g związku pośredniego (24) w mieszaninie 60 ml etanolu i 90 ml dichlorometanu. Mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuowano w ciągu 0,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość wymieszano z wodą. Produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze 6O-8O°C, uzysku22
170 749 jąc 6,65 g (66,2%) półwodzianu/E+Z/-5-[[2-nitro-5-/3-pirydynylokarbonylo/fenylo]metyleno]imidazolidynodionu-2,4, o temperaturze topnienia 199,4°C, (związek pośredni 29). Związki pośrednie wyliczone w poniższej tabeli 3 wytworzono w taki sam sposób.
Tabela 3
Związek pośredni nr X R Dane fizyczne
30 O C6H5 tt.214,5°C/E+Z
31 N-O-/CH2/4-COOC2H5 0 ch3 3-pirynydyl [5[Z,3/E/Z]]
32 1 | n-o-ch2-c-n^^ C6H5 [2-[Z,3/E/]]
33 N-O-/CH2/4-COOC2H5 3-pirynydyl [5[E/Z,3/E/Z]]
34 0 3,4-/CH3O/2-C6H3- tt.236,0°C/1/2 H2O/E+2
36 N-O-CH2-COOC2H5 0 ch3 H [2[E,3/E+Z/]]
35 1 | N-O-CH2-C-N-<^2> C6H5 [2[E,3/E+Z/)]
37 N-O-/CH2/4-COOC2H5 3-pirydynyl [5-[E,3/E+Z]]
38 O 4-F-C6H5 tt 252,5°C/E+Z
39 O 4-CH3O-C6H4 tt.215,7°C/E+Z
40 O 4-CH3-C6H4- tt.220,4°C/E+Z
56 N-0-CH2-C-N \ 7N-CH2- O CHA I 1 H [2E,/E+Z/]
60 z—\ N-0-CH2-C-N- ζy H [2E,/E+Z/]
f) Do zawiesiny 5,85 g mieszaniny związku pośredniego (29) i jego wolnej zasady (42:58), 120 ml tetrahydrofuranu i 80 ml wody dodano 15 g ditionianu sodu. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną odparowano. Pozostałość sukcesywnie współodparowywano z mieszaniną tetrahydrofuran (metylobenzen i metanol)metylobenzen, uzyskując 5,23 g (98,6%) /E+Z/-5-[[2amino-5-/3-pirydynylokarbonylo/fenylo]metyleno]-imidazolidynodionu-2,4, (związek pośredni 41).
W podobny sposób również wytworzono:
ester etylowy kwasu [5-[Z,3/E+Z/]]-5-[[[[4-amino-3-[2,4-diketo-4-imidazolidynylideno/metylo]fenylo]-/3-pirydynylo/metyleno]amino]oksy]pentanowego, (związek pośredni 42); [2[Z,3/E/]j-2-[[[[4-amino-3-[2,5-diketo-4-imitla/o]idynylideno/metylo]fenylo]fenylometylen) ]amino]oksy]-N-metyloacetamid, (związek pośredni 43); 5 [2-[E,3/E+Z/]]-2-[[[4-amino-3-[/2,5 diketo^-imidazolidynylideno/metylofenylo^etyle170 749 noJaminoJoksyJoctanetylu, (związek pośredni 44); i ester etylowy kwasu [5-[E,3/E+Z/]]-5-[[[[4-amino-3-[/2,5-diketo-4-imidazolidynylideno/metyloJfenylr]/3-pirydynylo/metylenoJamino]oksyJpentanowego, (związek pośredni 45).
Przykład V. Mieszaninę 11,9 g związku pośredniego (30), 2 ml roztworu tiofenu w metanolu 4% i 250 ml 2-metoksyetanolu uwodorniano w ciągu nocy pod normalnym ciśnieniem w temperaturze pokojowej w obecności 3 g 5% katalizatora platynowego na węglu drzewnym. Po wchłonięciu wyliczonej ilości wodoru odsączono katalizator, a przesącz odparowano. Pozostałość współodparowano z metylobenzenu, po czym wymierzono z eterem diizopropylowym. Produkt odsączono, przemyto eterem diizopropylowym i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C, uzyskując 10,8 g (99,6%) /E+Z/-5-[/2-amino-5-benzoilofenylo/metylenrJ-imidazolidynodionu^A (związek pośredni 46).
W podobny sposób również wytworzono: [2E,/E+Z-1-[[[[[4-amino-3-[/2,5-diketo-4imidazolidynylideno/metylo]fenylo]metylenoJamino]oksy]acetylo]-4-/cykloheksylomety lo/piperazynę, (związek pośredni 57);
W podobny sposób, ale z użyciem tetrahydrofuranu jako rozpuszczalnika wytworzono: ^E/E+Z/l-l-IHid-amino-S-lL^^-diketo^-imidazolidynylideno/metylenoJfenyloJmetylenoJamino]oksy]-N-cykloCeksylo-N-metyloacetamid, (związek pośredni 61).
Przykład VI. Mieszaninę 9,8 g związku pośredniego (46) i 300 ml 2-metoksyetanolu uwodorniano w ciągu 3 dni pod normalnym ciśnieniem w temperaturze pokojowej w obecności 4 g 5% katalizatora platynowego na węglu drzewnym. Katalizator odsączono, a pozostałość odparowano. Pozostałość współodparowywano z metylobenzenem, uzyskując 9,4 g (95,3%)
5-[/2-amino-5-benzoilofenylo/metylo]-imidazolidynodionu-2,4 (związek pośredni 48).
W podobny sposób również wytworzono: 5-[[2-amino-5-/3,4-dimetoksybenzrilo/fenyloJmetylo]-imidazolidynodion-2,4, (związek pośredni 49).
Przykład VII. Mieszaninę 8,5 g związku pośredniego (33), 4,94 g proszku żelaza, 4,73 g chlorku amonu, 150 ml etanolu, 75 ml wody i 100 ml tetrahydrofuranu utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do zaniku związku pośredniego. Mieszaninę reakcyjną przesączono w stanie gorącym przez ziemię okrzemkową. Przesącz odparowano, a pozostałość zadano 250 ml mieszaniny metanolu i dichlorometanu (10:90). Osad odsączono i przemyto mieszaniną metanolu i dichlorometanu. Połączone przesącze przesączono przez ziemię okrzemkową po czym przemyto wodą (+NaCl), wysuszono, przesączono i odparowano, uzyskując
7,9 g (98,8%) estru etylowego kwasu [5-[/E+Z/,3/E+Z/]]-5-[[[[4-amino-3-[/2,5-diketo-4-imidazolidynylideno/metylo]fenyloJ/3-pirydynylr/-metyleno]aminoJoksyJpentanowego, (związek pośredni 50).
W podobny sposób również wytworzono: [2[E,3/E+Z/]J-2-[[[[4-amino-3-[2,5-diketo-4imidazrlidynylideno/metylo]fenyloJfenylometyleno]amino]oksy]-N-cykloCeksylo-N-mety]D acetamid, (związek pośredni 51).
Przykład VIII. Mieszaninę 5,3 g związku pośredniego (38) i 250 ml 2-metoksyetanolu uwodorniano pod normalnym ciśnieniem w temperaturze pokojowej w obecności 2 g 5% katalizatora platynowego na węglu drzewnym. Po pewnym czasie odsączono katalizator i zastąpiono go świeżym w ilości 2 g. Po zakończeniu reakcji katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość współodparowywano z metylobenzenem, uzyskując 5 g (100%) 5-[[2-aminr-5-/4-fluorobenzoilo/fenyloJmetylrJimidazolidynodionu-2,4, (związek pośredni 52).
W podobny sposób również wytworzono: 5-[[2-amino-5-/4-metylobenzoilo/fenylo]metylo]imidarrlidynodion-2,4, (związek pośredni 53).
B. Wytwarzanie związków końcowych
Przykład IX. Roztwór 9,4 g związku pośredniego (48), 7,6 g kwasu 4-metylobenzenosulfonowego i 90 ml dimetylosulfotlenku ogrzewano w ciągu 0,5 godziny w temperaturze 150-160°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do 600 ml wody z lodem. Produkt odsączono i wymieszano z wodnym roztworem NaHCO3. Produkt odsączono w dwóch frakcjach, odpowiednio 6,25 g i 0,28 g. Połączone frakcje oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (HPLC; γ-aminopropyl; CiLCb/CHhOH 95:5). Trzecią i czwartą frakcję eluentu odparowano, a pozostałość zadano mieszaniną metanolu i wody. Mieszając dodano 1N NaOH i całość zagrzano do
170 749 wrzenia na kilka minut z węglem aktywnym. Mieszaninę przesączono w stanie gorącym przez ziemię okrzemkową. Do przesączu mieszając dodano 1 N HCl. Osad odsączono, sukcesywnie przemyto mieszaniną metanolu i wody (1:1), metanolu i eteru diizopropylowego i wysuszono pod próżnią w temperaturze 70-80°C, uzyskując 1,06 g (12,1%) 7-benzoilo-1,3-dihyuro-[4,5b]chinolino-2H-imidazonu-2, o temperaturze topnienia >300°C, (związek 1).
W podobny sposób również wytworzono: 7-/3,4-dimetoksybenzoilo/-1,3-dihydro-[4,5b]chinolino-2H-imidazon-2, o temperaturze topnienia >300°C, (związek 2); 7-/4-fluorobenzoilo/-1,3-dihydro-[4,5-b]chinolino-2H-imidazon-2, o temperaturze topnienia >300°C, (związek 3), i 7-(4-metyiobenzoilo)^1,3-dihydro[4,5-b]chinolino-2H-imidazon-2, o temperaturze topnienia >300°C, (związek 4).
Przykład X. Mieszaninę 5,23 g związku pośredniego (41), 6,4 g kwasu 4-metylobenzenosulfonowego i 100 ml dimetylosulfotlenku ogrzewano w temperaturze 150°C w ciągu 40 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i mieszając wkroplono 10% NaHCCfe do pH 5. Osad odsączono, przemyto wodą i trzykrotnie ogrzano do wrzenia w mieszaninie octanu etylu i metanolu (1:1), (odpowiednio 100 ml; 75 ml i 50 ml). Za każdym razem produkt odsączano w stanie gorącym i przemyto mieszaniną octanu etylu i metanolu, i eterem diizopropylowym. Następnie produkt zadano mieszaniną 50 ml metanolu i 20 ml wody. Całość ogrzano do wrzenia z 300 mg węgla aktywnego. Mieszaninę przesączono w stanie gorącym przez ziemię okrzemkową, a do ochłodzonego przesączu dodano mieszając 10 ml 1 HCl. Osad odsączono, przemyto sukcesywnie mieszaniną metanolu i wody (1:1), wodą, metanolem i eterem diizopropylowym, i wysuszono pod próżnią w temperaturze 70-80°C, uzyskując 0,63 g (12%) monowodzianu 7-/3-pirydynylokarbonylo/-1,3-dihydro-[4,5-b]chinohno-2H-imidazonu-2, o temperaturze topnienia >300°C, (związek 5). Związki wyliczone w poniższej tabeli 4 wytworzono w taki sam sposób.
Tabela 4
Związek nr X R Dane fizyczne
6 N-O-/CH2/4-COOC2H5 3-pirydynyl tt.232,4°C/l/2H2O/Z
7 0 ch3 N-0-CH2-C-N- θ C5H5 tt.241,6°C/Z
8 N-O-/CH2/4-COOC2H5 3-pirynydyl E+Z
9 0 0 ch3 I I 3-CH3O-C6H4- α.>300°€
10 N-O-CH2-C-N-^ C6H5-- tt.234,30C/1/2H2O/E
11 N-O-CH2-COOC2H5 H tt.>270°C/rozkł./E
12 N-O-/CH2/4-COOC2H5 3-pirydynyl tt.288,2°C/E
W podobny sposób, ale stosując 1-[/4-metylofenylo/sulfonian pirydyniowy wytworzono: monowodzian /E/-1-/cykloheksylometylo/-4-[[[[/2,3-dihydro-2-keto-1H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-ylo/metyleno]amino]oksy]acetylo]piperazyny, o temperaturze topnienia>260°C (związek
170 749
15) i półwodzian /E/-N-cykloheksylo-2[[[/2,3-dihydro-2-keto-1 H-imidazo[4,5-b]ch inoli π-7-ylo/metyleno]amino]oksy]-N-metyloacetamidu, o temperaturze topnienia 263,4°C, (związek 16).
Przykład XI. Mieszaninę 0,99 g związku (6) i 10 ml 1 N wodorotlenku oodowego mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10 ml 1 N HCl. Osad odsączono, przemyto wodą i ogrzano do wrzenia w metanolu. Produkt odsączono, przemyto metanolem i eterem diizopropylowym, wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C, uzyskując 0,7 g (75%) kwasu (Z)-5-[[[(2,3-dihydro-2-keto-1H-imidazo[4,5-b]chinotin-7-yto)-(3-pirydynyto)metyteno]amieo]oksy]pentanowego, o temperaturze topnienia 300°C (rozkład), (związek 13).
W podobny sposób wytworzono: monowodzian kwasu (E+Z)-5-[[[(2,3-dihydro-2-keto1H-imidazo[4,5-b]chieotin-7-yto)-(3-pirydynyto)metyleno]amino]oksy]pentaeoweeo, o temperaturze topnienia 233,5°C (związek 14).
1110149
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Ceoa 4,00 zł

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1.,3-dihydro-2H[4,5-b]chinolino-imidazonu-2 o wzorze (I) w którym R oznacza atom wodoru, grupę Ci-alkilową, C3-6cykloalkilową, fenylową, ewentualnie podstawioną 1 do 3 podstawnikami, z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę C1-6alkoksylową, C5-6cykloalkoksylową, C i -Ral^ilcowtąlub grupę trifluorometylową; grupę pirydynylową, tienylową, ewentualnie podstawioną atomem chlorowca lub grupą Ci-alkilową;
    rodnik C = X oznacza grupę o wzorze C = O /a/,
    C = N - O - Ri /b/, lub > C = CH - R2 /c/;
    r1 oznacza atom wodoru, grupę tri/Ci -C6'alkio/siiiIową lub Ci—alkilową, ewentualnie podstawioną grupą -COOH, -COOCi-4alkilową, -CONr3r4 -COOC^2CONR5r6; r2 oznacza grupę -COOH, -COOCi-4alkilową, -CONr3r4, COOCH2CONR5r6 lub Ci-6alkilową, ewentualnie podstawioną grupą -COOH. -COOCi-©alkilową, -COnR3r4 lub -COOCH2CONR5r6; r3 oznacza atom wodoru, grupę Ci-4alkilową, hydroksyCi ©alkilową, Ci-4alkoksyCi ©alkilową, hydroksykarbonylo-Ci©alkilową, Ci©alkoksykarbonyloCi©alkilową; Rt oznacza atom wodoru, grupę Ci©alkilową, hydroksyCi©alkilową, C3-7cykloalkilową, fenylową, tienylową lub pirydynylową, albo Rj i r4 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierścień pirolidynylowy, morfolinylowy lub piperazynylowy, który to pierścień piperazynylowy może być ewentualnie podstawiony przy atomie azotu grupą Ci©alkilową, C3-7cykloalkiloCi©alkilową, fenyloCi©alkilową lub Ci—alkilową podstawioną jedną, dwiema, trzema, czterema lub pięcioma grupami hydroksylowymi, i R5 oznacza atom wodoru, grupę Ci©alkilową, hydroksyC i ©alkilową^C i ©aUooksyC i ©alkilową,hydroksykrboonyloC i ©aildlow^ i-Zi ©alkoysyrarbonyloCi©alkilową; R° oznacza atom wodoru, grupę CC ©alkilową, hydπrOsyCi ©alkilową, C3l7cyOloalOiiową, fenylową, tienylową lub pirydynylową, albo R5 i r6 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierścień pirolidynylowy, morfolinylowy lub piperazynylowy, który to pierścień piperazynylowy może być ewentualnie podstawiony przy atomie azotu grupą Ci©alkilową, (C3l7cy0ioalkilo)Cl©al0iiową, feoyloCl©alOilową lub Ci-6alkilową podstawioną jedną, dwiema, trzema, czterema, pięcioma grupami hydroksylowymi, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej lub stereochemicznej postaci izomerycznej, znamienny tym, że cyklizuje się związek pośredni o wzorze (II)
    170 749 w którym R i C = X mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku w obecności kwasu; albo cyklizuje się związek pośredni o wzorze (III)
    X w którym R i 3273 C = X mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku w obecności kwasu; i następnie ewentualnie przekształca się związek o wzorze (I) w sól przez działanie farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą albo odwrotnie, sól przekształca się w wolną zasadę lub w wolny kwas przez działanie odpowiednio alkaliami lub kwasem i/lub wytwarzając ich stereochemiczną postać izomeryczną.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że cyklizuje się związek o wzorze (II) lub wzorze (III), w którym R oznacza atom wodoru, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany spośród atomów chlorowca, grup C1-6alkoksylowych, C5-6cykloaikoksylowych lub C1-<jalkilowych, grupy pirydynylowej, a2=)C = X oznacza rodnik o wzorze /a/ lub /b/, w którym R1 ma podane w zastrz. 1 znaczenie.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że cyklizuje się związek o wzorze (II) lub wzorze (III), w którym R oznacza atom wodoru, grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z atomów fluoru, chloru, bromu, grupy metoksylowej, cyklopentyloksylowej lub metylowej, pirydynylowej, a)= C = X oznacza rodnik o wzorze /a/ lub /b/, w którym R1 oznacza grupę C1-4alkilową, ewentualnie podstawioną grupą -COOH, -COOC1-4alkilową lub -CONR3R.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że cyklizuje się związek o wzorze (II) lub wzorze (III), w którym R oznacza atom wodoru lub grupę fenylową, ewentualnie podstawioną 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy niezależnie jest wybrany z atomu fluoru, grupy metoksylowej lub metylowej, a3=^C = X oznacza rodnik o wzorze (a) lub (b,, w którym R1 oznacza grupę C1-4alkilową ewentualnie podstawioną grupą -COOH, -COOC2H5, CON(CH3) (c.C6Hn) gdzie c. oznaczacyklo lub grupą 1-cykloheksylometylopiperazynylo-4-karbonylową.
PL92303446A 1991-10-30 1992-10-27 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,3-dihydro-2H (4,5-b)chinolino-imidazonu-2 PL PL PL170749B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78495591A 1991-10-30 1991-10-30
PCT/EP1992/002496 WO1993009118A1 (en) 1991-10-30 1992-10-27 1,3-dihydro-2h-imidazo(4,5-b)quinolin-2-one derivatives as phosphodiesterase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL170749B1 true PL170749B1 (pl) 1997-01-31

Family

ID=25134048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92303446A PL170749B1 (pl) 1991-10-30 1992-10-27 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,3-dihydro-2H (4,5-b)chinolino-imidazonu-2 PL PL

Country Status (24)

Country Link
US (3) US5521187A (pl)
EP (2) EP0541153A1 (pl)
JP (1) JP3488922B2 (pl)
KR (1) KR100251895B1 (pl)
CN (1) CN1041726C (pl)
AT (1) ATE131479T1 (pl)
AU (1) AU660337B2 (pl)
CA (1) CA2121230C (pl)
DE (1) DE69206820T2 (pl)
DK (1) DK0610372T3 (pl)
ES (1) ES2083773T3 (pl)
FI (1) FI105548B (pl)
GR (1) GR3018909T3 (pl)
HU (1) HU220608B1 (pl)
IL (1) IL103570A (pl)
MX (1) MX9206258A (pl)
NO (1) NO300976B1 (pl)
NZ (1) NZ244779A (pl)
PH (1) PH31245A (pl)
PL (1) PL170749B1 (pl)
RU (1) RU2127273C1 (pl)
TW (1) TW249234B (pl)
WO (1) WO1993009118A1 (pl)
ZA (1) ZA928373B (pl)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5502177A (en) * 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US5703827A (en) * 1996-02-29 1997-12-30 Monolithic System Technology, Inc. Method and structure for generating a boosted word line voltage and a back bias voltage for a memory array
US6007992A (en) * 1997-11-10 1999-12-28 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US6028183A (en) * 1997-11-07 2000-02-22 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives and oligonucleotides containing same
AU2001293847B2 (en) * 2000-10-02 2007-05-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Metabotropic glutamate receptor antagonists
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
CA2447618A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. A composition for regenerative treatment of cartilage disease
MXPA03010679A (es) 2001-05-23 2004-03-02 Tanabe Seiyaku Co Una composicion para acelerar la cicatrizacion de fractura osea.
SE0103710D0 (sv) * 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
KR101061561B1 (ko) * 2002-03-29 2011-09-02 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사자극성 글루타메이트 수용체 리간드로서 방사능표지된 퀴놀린 및 퀴놀리논 유도체 및 그의 용도
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
MXPA06001669A (es) 2003-08-12 2006-04-28 3M Innovative Properties Co Compuestos que contienen imidazo-oxima sustituidos.
US7897597B2 (en) 2003-08-27 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
WO2005023190A2 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
US8871782B2 (en) 2003-10-03 2014-10-28 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2545774A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
AU2004293078B2 (en) 2003-11-25 2012-01-19 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
EP1701955A1 (en) 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
CA2551399A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
WO2005090316A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Wyeth HYDANTOINS HAVING RNase MODULATORY ACTIVITY
EP1730143A2 (en) 2004-03-24 2006-12-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
JP2008530113A (ja) 2005-02-11 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環化合物および方法
WO2006107851A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
AU2006232377A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1969929A1 (de) * 2007-03-12 2008-09-17 Bayer CropScience AG Substituierte Phenylamidine und deren Verwendung als Fungizide
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
CN107253967B (zh) * 2012-10-02 2021-03-30 加州理工学院 芳族化合物的无过渡金属的甲硅烷基化
RU2650112C2 (ru) 2012-10-02 2018-04-09 Кэлифорниа Инститьют Оф Текнолоджи Восстановительное расщепление ароматических связей c-o, c-n и c-s активированными силанами без переходных металлов
CN107108662B9 (zh) 2014-08-06 2020-05-15 加州理工学院 芳族杂环通过地球丰富的无过渡金属的催化剂的甲硅烷基化
WO2016036685A1 (en) 2014-09-02 2016-03-10 California Institute Of Technology Base-catalyzed silylation of terminial alkyne c-h bonds
US9556080B2 (en) 2014-12-19 2017-01-31 California Institute Of Technology Silylation of aromatic heterocycles by disilanes using potassium alkoxide catalysts
CN110441434A (zh) * 2019-08-29 2019-11-12 重庆华邦胜凯制药有限公司 Gc-ms分离测定对氨基水杨酸中相关杂质的方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1602188A (en) * 1977-12-01 1981-11-11 Wellcome Found Hydantoin derivatives
JPS6021941B2 (ja) * 1981-01-28 1985-05-30 株式会社村田製作所 圧電性磁器組成物
US4668686A (en) * 1985-04-25 1987-05-26 Bristol-Myers Company Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents
US4775674A (en) * 1986-05-23 1988-10-04 Bristol-Myers Company Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors
US4701459A (en) * 1986-07-08 1987-10-20 Bristol-Myers Company 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation
US5306822A (en) * 1988-05-25 1994-04-26 Warner-Lambert Company Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone
CN1030196C (zh) * 1989-07-07 1995-11-01 詹森药业有限公司 增强收缩力和舒张力的-二氢咪唑并喹唑啉酮衍生物的制备方法
NZ234186A (en) * 1989-07-07 1991-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo quinazolin-one derivatives and pharmaceutical compositions
US5043327A (en) * 1989-07-18 1991-08-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Positive inotropic and lusitropic 3,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(1H)-one derivatives, compositions and use
US4943573A (en) * 1989-11-01 1990-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility
WO1991007177A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Pyrimidone derivatives and analogs in the treatment of asthma or certain skin disorders
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1072681A (zh) 1993-06-02
IL103570A0 (en) 1993-03-15
WO1993009118A1 (en) 1993-05-13
CN1041726C (zh) 1999-01-20
FI942010A0 (fi) 1994-04-29
EP0610372B1 (en) 1995-12-13
KR100251895B1 (ko) 2000-09-01
HUT66453A (en) 1994-11-28
PH31245A (en) 1998-06-18
FI942010A (fi) 1994-04-29
HU9401245D0 (en) 1994-08-29
GR3018909T3 (en) 1996-05-31
CA2121230A1 (en) 1993-05-13
EP0541153A1 (en) 1993-05-12
DE69206820D1 (de) 1996-01-25
NZ244779A (en) 1994-10-26
ES2083773T3 (es) 1996-04-16
RU2127273C1 (ru) 1999-03-10
JP3488922B2 (ja) 2004-01-19
US5516908A (en) 1996-05-14
DK0610372T3 (da) 1996-01-29
NO300976B1 (no) 1997-08-25
HU220608B1 (hu) 2002-03-28
AU2908392A (en) 1993-06-07
ATE131479T1 (de) 1995-12-15
TW249234B (pl) 1995-06-11
ZA928373B (en) 1994-04-29
JPH07500599A (ja) 1995-01-19
IL103570A (en) 1996-03-31
NO941497L (no) 1994-04-25
MX9206258A (es) 1993-04-01
DE69206820T2 (de) 1996-05-15
CA2121230C (en) 2003-03-11
US5541325A (en) 1996-07-30
AU660337B2 (en) 1995-06-22
NO941497D0 (pl) 1994-04-25
FI105548B (fi) 2000-09-15
US5521187A (en) 1996-05-28
EP0610372A1 (en) 1994-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL170749B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,3-dihydro-2H (4,5-b)chinolino-imidazonu-2 PL PL
US4721721A (en) 6-(4-thiazole) compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
US4621084A (en) Imidazo-heterocyclic compounds and pharmaceutical composition comprising the same
JP2793195B2 (ja) ベンゾチアゾール誘導体
JP2010523725A (ja) 皮膚疾患処置用ホスホジエステラーゼ阻害剤としてのトリアゾロピリジン
EP1325009B1 (en) Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same
KR20190129034A (ko) 금속효소 억제제 화합물
AU597190B2 (en) Therapeutic agents
JPH0641095A (ja) 置換トリアゾロンおよびトリアゾールジオンの抗うつ性３−ハロフェニルピペラジニル−プロピル誘導体
JPH0631221B2 (ja) ジヒドロピリジン抗アレルギー剤
JPH01254678A (ja) ジヒドロピリジン化合物
JP2015523352A (ja) Ｋａｔｉｉ阻害剤としての三環式化合物
DE69104481T2 (de) Imidazo[4,5-c]pyridine als paf antagonisten.
US4921866A (en) 1,3-dioxanes
JPH0764816B2 (ja) 複素環化合物
JP3042915B2 (ja) ３−（１ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ピリジンアミンおよびその製造法
US3457265A (en) Pyridyl-dihydroisoquinolines
JP2002500658A (ja) ２−アミノ−７−（１−置換−２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
Ramalingam et al. Synthesis and antimicrobial activity of azasteroid-type compounds and related systems. Effect of hydrophilic and lipophilic groups on activity
HU219448B (hu) Benzotiazolszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPS58188868A (ja) オレフイン系ベンズイミダゾ−ル類
EP0032856A1 (fr) Nouveaux dérivés de dihydro-2,3-imidazo(1,2-b)pyridazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
JP2002509553A (ja) ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤としての三環式化合物
JP2894617B2 (ja) ２―フエニルインドール誘導体
JP2006151812A (ja) 新規トリアゾール誘導体及びこれを有効成分とする抗真菌剤