FI105548B - Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 1,3-dihydro-2H-imidatso(4,5-b)kinolin-2-onien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 1,3-dihydro-2H-imidatso(4,5-b)kinolin-2-onien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI105548B
FI105548B FI942010A FI942010A FI105548B FI 105548 B FI105548 B FI 105548B FI 942010 A FI942010 A FI 942010A FI 942010 A FI942010 A FI 942010A FI 105548 B FI105548 B FI 105548B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
alkyl
optionally substituted
dihydro
amino
Prior art date
Application number
FI942010A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI942010A (fi
FI942010A0 (fi
Inventor
Eddy Jean Edgard Freyne
Chaffoy De Courcelles Didie De
Alfons Herman Raeymaekers
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI942010A publication Critical patent/FI942010A/fi
Publication of FI942010A0 publication Critical patent/FI942010A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI105548B publication Critical patent/FI105548B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

105548
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 1,3-dihydro-2H-im-idatso(4,5-b)kinolin-2-onien valmistamiseksi
Keksinnön tausta 5 Julkaisuista BE 904 671, DE-A-3 717 291, US 4 701 459 ja US 4 943 573 tunnetaan useita substituoi-tuja imidatso[4,5-b]kinolin-2-oneja fosfodiesteraasin ja verihiutaleiden aggregoitumisen inhibiittoreina, jotka ovat käyttökelpoisia inotrooppisina sydänlääkkeinä ja an- 10 titromboottisina aineina. Julkaisussa US-A-5 043 327, joka vastaa julkaisua EP-A-0 406 958, julkinen 9.1.1991, kuvataan positiivia inotrooppisia ja lusitrooppisia 3,5-dihyd-ro-imidatso[2,1-b]-kinatsolin-2(1H)-onijohdannaisia.
Keksinnön kuvaus 15 Keksinnön kohteena on menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten, kaavan (I) mukaisten 1,3-dihydro-2H-imidat-so [4,5-b]kinolin-2-onien, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen tai niiden stereokemiallisten isomeerimuotoj en valmistamiseksi, 20
X
R TXX>=o 25 jossa R on vety, fenyyli, joka on mahdollisesti sub-stituoitu 1-3 substituentilla, joista kukin on toisistaan riippumatta valittu halogeenista, C^-alkyylioksista 30 ja Ci.g-alkyylistä; tai R on pyridinyyli; z · I^C=X on radikaali, jolla on kaava ' Z^C=0 (a) tai
Zr:C=N-0-R1 (b) ; 35 105548 2 R1 on Ci.g-alkyyli, joka on mahdollisesti sub-stituoitu COOHrlla, COOC^-alkyylillä tai CONR3R4:llä; R3 on Cj^-alkyyli,- R4 on C3_7-sykloalkyyli; tai 5 R3 ja R4 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, voivat muodostaa piperatsinyyli-renkaan, mainitun piperatsinyylirenkaan ollessa mahdollisesti substituoitu typpiatomissa C1.4-alkyylillä tai (C3_7-sykloalkyyli)-C^-alkyylillä.
10 Edellä esitetyissä määrittelyissä termi halogeeni merkitsee fluoria, klooria, bromia ja jodia, C^-alkyyli merkitsee suoraketjuisia ja haarautuneita tyydyttyneitä hiilivetyradikaaleja, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, sellaisia kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, 1-me-15 tyylietyyli, butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli ja 1,1-dime tyylietyyli; C1.6-alkyyli merkitsee C1.4-alkyyliä ja sen korkeampia homologeja, sellaisia kuten esimerkiksi pentyyli, heksyyli ja samanlaiset; C3.7-sykloalkyyli merkitsee syklopropyyliä, syklobutyyliä, syklopentyyliä, syklo-20 heksyyliä ja sykloheptyyliä.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät additiosuolat, jotka edellä on mainittu, käsittävät terapeuttisesti aktiiviset ei-toksiset additiosuolamuodot, jotka kaavan (I) mukaiset yhdisteet kykenevät muodostamaan. Mainittuja suolamuotoja 25 voidaan tarkoituksenmukaisesti saada käsittelemällä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden emäsmuoto sopivilla hapoilla, sellaisilla kuten epäorgaanisilla hapoilla, esimerkiksi halogeenivetyhappo, esim. kloorivety-, bromivetyhappo ja muut samanlaiset hapot, rikkihappo, typpihappo, fosfori-30 happo ja muut samanlaiset, tai orgaanisilla hapoilla, sel-laisilla kuten esimerkiksi etikka-, propaani-, hydroksi-etikka-, 2-hydroksipropaani-, 2-oksopropaani-, etaanidi-, propaanidi-, butaanidi-, (Z)-2-buteenidi-, (E)-2-butee-nidi-, 2-hydroksibutaanidi-, 2,3-dihydroksibutaanidi-, 35 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli-, metaanisulfoni-, 3 105548 etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-metyylibentseeni-sulfoni-, sykloheksaanisulfamiini-, 2-hydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoehappo ja samanlaiset hapot. Kääntäen suolamuoto voidaan muuttaa käsittelemällä alkalilla 5 vapaaksi emäsmuodoksi.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät happamia protoneja, voidaan myös muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi ei-toksisiksi metalli- tai amiiniaddiotiosuo-lamuodoikseen käsittelemällä sopivilla orgaanisilla ja 10 epäorgaanisilla emäksillä. Sopivat emässuolamuodot käsittävät esimerkiksi ammoniumsuolat, alkali- ja maa-alkalime-tallisuolat, esim. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsuolat ja samanlaiset, suolat orgaanisten emästen kanssa, esim. bentsatiini-, N-metyyli-D-glukamiini-, hyd-15 rabamiinisuolat sekä suolat aminohappojen, sellaisten ku ten esimerkiksi arginiini, lysiini ja samanlaiset, kanssa .
Termi addiotiosuola käsittää myös hydraatit ja liuotinadditiomuodot, joita kaavan (I) mukaiset yhdisteet 20 kykenevät muodostamaan. Esimerkkejä tällaisista muodoista ovat esim. hydraatit, alkoholaatit ja samanlaiset.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä voi olla asymmetrisiä hiiliatomeja rakenteessaan. Jokainen näistä kiraalisista keskuksista voidaan osoittaa stereokemialli-25 silla kuvaajilla R ja S. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa J^C=X on kaavan (b) mukainen radikaali, voivat esiintyä E- ja Z-muotojen seoksina tai puhtaina E-muotoina tai puhtaina Z-muotoina.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaat stereoke-30 miallisesti isomeeriset muodot voidaan saada käyttämällä alalla tunnettuja menetelmiä. Diastereoisomeerit voidaan erottaa fysikaalisilla menetelmillä, sellaisilla kuten selektiivinen kiteytys ja kromatografiset menetelmät, esim. vastavirtajakaminen, nestekromatografia ja muut sa-35 manlaiset, ja enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan 4 105548 käyttämällä alalla tunnettuja resoluutiomenetelmiä, esimerkiksi niiden diastereoisomeeristen suolojen selektiivisellä kiteyttämisellä kiraalisilla hapoilla. Vaihtoehtoisesti enantiomeerit voidaan erottaa nestekromatografisesti 5 käyttämällä kiraalista stationaarista faasia. Puhtaita stereokemiallisesti isomeerisia muotoja voidaan myös saada vastaavista sopivien lähtöaineiden puhtaista stereokemiallisesti isomeerisistä muodoista, edellyttäen että reaktiot tapahtuvat stereospesifisesti. Edullisesti, jos halutaan 10 spesifistä stereoisomeeriä, mainittu yhdiste syntetoidaan stereospesifisillä valmistusmenetelmillä. Näissä menetelmissä käytetään edullisesti enantiomeerisesti puhtaita lähtöaineita. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemiallisesti isomeeristen muotojen on itsestään selvästi 15 tarkoitettu kuuluvan keksinnön suojapiiriin.
Mielenkiintoisia yhdisteitä ovat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1 tai 2 substituentilla, joista kumpikin on toisesta riippumatta valittu fluorista, kloo-20 rista, bromista, metoksista, syklopentyylioksista tai metyylistä, tai R on pyridinyyli, ja j^C=X on kaavan (a) tai (b) mukainen radikaali, joissa R1 on C^-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu COOH:lla, COOC^-alkyylillä tai CONR3R4: llä.
25 Erityisen mielenkiintoisia yhdisteitä ovat sellai set yhdisteet, joissa R on vety tai fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1 tai 2 substituentilla, joista kumpikin on toisesta riippumatta valittu fluorista, metoksista tai metyylistä, ja -^C=X on kaavan (a) tai (b) 3 0 mukainen radikaali, joissa R1 on C1.4-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu COOH:lla, COOC2H5:llä, O /-^ CON(CH3)(c.C6Hh) tai-C-N N-CH2-(c.C6H„).
35 ^^ 5 105548 Tämän keksinnön mukaiset mielenkiintoisimmat yhdisteet ovat: (E) -N-sykloheksyyli-2[[[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso-[4,5-b]kinolin-7-yyli)fenyylimetyleeni]amino]oksi]-N-me-5 tyyliasetamidi; 7-bentsoyyli-l,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b] kinolin-2-oni; (E)-1-(sykloheksyylimetyyli)-4-[[[[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)metyleeni]amino]oksi]asetyy-li] piperatsiini; tai 10 (E)-N-sykloheksyyli-2-[[ [ (2,3-dihydro-2-okso-1H-imidat- so[4,5-b]kinolin-7-yyli)metyleeni]amino]oksi]-N-metyyli-asetamidi, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät additio-suolat sekä niiden stereokemiallisesti isomeeriset muodot.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksin-15 non mukaisesti patenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla.
Seuraavien yhdisteiden ja välituotteiden rakenteen esittämisen yksinkertaistamiseksi 1,3-dihydro-2H-imidatso-[4,5-b]kinolin-2-oniyksikköä merkitään tämän jälkeen symbolilla D.
20
H
ITT >=0 « —D
H
25
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan tavallisesti valmistaa syklisoimalla kaavan (II) mukainen välituote
X
30 C H
. / happo R T i i >° -- ® NH2 O h (Π) β 105548 sopivassa liuottimessa, sellaisessa kuten esim. dimetyy-lisulfoksidissa, N, N-dimetyyliasetamidissa, tetrahydro-tiofeenissa, 1,1-dioksidissa, difenyylieetterissä ja samanlaisissa, hapon, sellaisen kuten esimerkiksi etikkahap-5 po, trifluorietikkahappo tai sulfonihappo, esim. metaani-sulfonihappo, trifluorimetaanisulfonihappo, 4-metyylibent-seenisulfonihappo tai pyridinium-4-metyylibentseenisul-fonaatti ja samanlaiset, läsnäollessa. Joissakin tapauksissa voi olla sopivaa käyttää ylimäärää happoa liuottime-10 na. Edelleen, reaktionopeuden lisäämiseksi mainittu syk-lisointireaktio voidaan edullisesti suorittaa lämpötilassa, joka on välillä 130 - 160 °C, edullisesti välillä 140 - 150 °C.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmis-15 taa syklisoimalla kaavan (III) mukainen välituote
X
A^^—happ° xqx —"
20 NH2 O H
(m) edellä kaavan (II) mukaisen välituotteen syklisoimiseksi kuvattujen menetelmien mukaisesti.
25 Muuttamalla kaavan (III) mukainen välituote kaavan » (I) mukaiseksi yhdisteeksi käsittää kuitenkin aromatointi-menetelmän, jossa liuotin voi toimia hapettimena. Täyden aromatoinnin suorittamiseksi voidaan lisätä jodia reak-tioseokseen hapettimena joko syklisointireaktion aikana 30 tai edullisesti sen päättyessä. Joissakin tapauksissa tyydyttynyt välituote, jolla on seuraava kemiallinen rakenne < χχχχ
H
7 105548 voidaan muodostaa saattamalla kaavan (III) mukaiset välituotteet reagoimaan hapon läsnäollessa. Mainittu tyydyttynyt välituote voidaan sitten hapettaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä alalla tunnettuja menetelmiä.
5 Kaavan (III) mukaisen välituotteen syklisointi kaa van (I) mukaiseksi yhdisteeksi tarjoaa tärkeän edun verrattuna aikaisempaan syklisointimenetelmään: kun vain (II) :n mukaiset E-isomeerit syklisoituvat, tällaisia (III) :n mukaisia isomeerejä ei ole mukana ja voidaan saada 10 paljon korkeampi (I):n saanto.
Kaavan (II) mukaiset välituotteet voidaan saada vastaavista kaavan (XIII) mukaisista nitrojohdannaisista käyttämällä alalla tunnettuja pelkistysmenetelmiä.
15 " H "H
pelkistys ' — IX/>
NO; O H NH2° H
(XIΠ) (H) 20
Esimerkiksi kaavan (XIII) mukainen nitrojohdan-nainen voidaan pelkistää katalyyttisellä hydrauksella sopivassa liuottimessa, sellaisessa kuten esimerkiksi alkoholissa, esim. metanoli, etanoli, eetterissä, esim. tetra-• 25 hydrofuraani tai 2-metoksietanoli, esterissä, esim. etyy liasetaatti, karboksyylihapossa, esim. etikkahappo ja muissa samanlaisissa liuottimissa vedyn, sopivan katalyytin, esim. platina-hiilellä, palladium-hiilellä, Raney-nikkeli ja samanlaiset, sekä sopivan katalyyttimyrkyn, 30 sellaisen kuten tiofeeni, läsnäollessa mahdollisesti korotetussa lämpötilassa ja/tai paineessa. Vaihtoehtoisesti • · mainittu nitrojohdannainen (XIII) voidaan myös pelkistää pelkistävällä aineella, sellaisella kuten esimerkiksi nat-riumsulfidi, natriumvetysulfidi, natriumvetysulfiitti, 8 105548 titaniumtrikloridi, trialkyyliammoniumformaatti-palladium-hiilellä, rauta-ammoniumkloridi ja samanlaiset.
Kaavan (III) mukaiset välituotteet voidaan saada kaavan (XIII) mukaisista välituotteista katalyyttisesti 5 hydraamalla, kuten edellä on kuvattu, kuitenkin käyttämättä katalyyttimyrkkyä. Ilmeisesti kaavan (III) mukaiset välituotteet voidaan myös saada pelkistämällä edelleen kaavan (II) mukainen välituote esim. katalyyttisesti hydraamalla, kuten edellä on kuvattu.
10 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden farmaseutti sesti hyväksyttävät additiosuolat ja stereokemiallisesti isomeeriset muodot ovat sekä fosfodiesteraasi (PDE) ryhmän III (cGMP:llä inhiboitava ryhmä) että ryhmän IV (cAMP-spe-sifinen ryhmä) voimakkaita inhibiittoreita. Nimitykset PDE 15 III ja PDE IV, kuten tämän jälkeen käytetään, viittaavat J. A. Beavo'n ja D. H. Reifsnyder’n luokitukseen TIPS Reviews, April 1990, ss. 150 - 155.
Ryhmien III ja IV fosfodiesteraasi-isoentsyymien inhibiitio johtaa cAMP-tasojen kohoamiseen tietyissä so-20 luissa, kuten esimerkiksi sydänlihaksessa, tietyissä lymfosyyteissä, esim. basofiileissä ja eosinofiileissä, ja syöttösoluissa. cAMP on ratkaiseva toinen lähetti, jonka konsentraatio vaikuttaa tiettyihin soluaktiivisuuksiin entsyymien, sellaisten kuten kinaasit, aktivoitumisen vä-25 lityksellä. Lukuisien allergisten ja atooppisten sairauksien uskotaan aiheutuvan normaalia korkeammista PDE-kon-sentraatioista, jotka johtavat mataliin cAMP-tasoihin ja tällä tavalla vaivattujen solujen hypersensitiivisyyteen eksitatoriselle stimulukselle. (Esimerkkejä mainitusta 30 hypersensitiivisyydestä ovat esimerkiksi liiallinen histamiinin vapautuminen basofiileistä ja syöttösoluista tai eosinofiilien liiallinen superoksidianioniradikaalin muodostaminen.) Näin ollen näiden yhdisteiden, joilla on voimakkaita fosfodiesteraasia inhiboivia ominaisuuksia, usko-35 taan olevan käyttökelpoisia aineita lievitettäessä ja/tai 9 105548 hoidettaessa allergisia ja atooppisia sairauksia. PDE lilja IV-inhibiittoreiden funktionaalisia vaikutuksia ovat esimerkiksi ilmateiden sileän lihaksen relaksoiminen, verihiutaleiden aggregoitumisen inhiboiminen ja valkoisen 5 verisolun mediaattorin vapautumisen inhiboiminen.
Erityisen tärkeä tässä yhteydessä on havainto, että näiden yhdisteiden kaksoisaktiivisuus sekä PDE ryhmään lii että ryhmään IV, johtaa erinomaiseen sellaisten solujen kuten basofiilit ja syöttösolut alassäätelyyn.
10 Tämän vuoksi kyseessä olevien yhdisteiden uskotaan olevan arvokkaita terapeuttisia lääkkeitä lämminveristen eläinten, erityisesti ihmisten, jotka kärsivät allergisista sairauksista, atooppisista sairauksista ja läheisistä vaivoista, hoitamiseksi. Esimerkkejä allergisista sairauk-15 sista ovat keuhkoastma, huulirohtuma, sidekalvontulehdus, kosketusihottuma ja ekseema, ärtyvä suolisairaus, kuiva ekseema, nokkosihottuma, suonitulehdus, häpytulehdus, esimerkkejä atooppisista sairauksista ovat ihottuma ja ekseema, kylmät jalat (winterfeet), astma, allerginen ri-20 niitti, ja läheisiä vaivoja ovat esimerkiksi psoriasis ja muut hyperproliferatiiviset sairaudet.
Yhdisteiden (I) farmakologiset ominaisuudet Näiden yhdisteiden lievittävä ja/tai parantava vaikutus allergisiin ja atooppisiin sairauksiin arvioitiin in 25 vitro-koejärjestelmällä tyypin III fosfodiesteraasia in hiboivan vaikutuksen ihmisen ja kaniinin lihassoluissa ja samanlaisen tyypin IV fosfodiesteraasia inhiboivan vaikutuksen ihmisen mononukleaarisissa lymfosyyteissä havaitsemiseksi .
30 Tyypin III fosfodiesteraasin (PDE III) inhibointi
Inkubointiseos (pH 7,1) (200 /il) sisälsi 40 mM
Tris:ä, 3,75 mM 2-merkaptoetanolia, 6 mM magnesiumklori-dia, 1,2 μΜ 3H-cAMP:a (310 mCi/mmoollia) ja tyypin III fos-fodiestraasia, jonka määrä riippui entsymaattisesta aktii-35 visuudesta. Valittiin sellainen proteiinikonsentraatio, 10 105548 joka osoitti fosfodiesteraasiaktiivisuuden lineaarista kasvua inkubointiajanjakson 10 minuuttia aikana 37 °C:ssa.
Testattaessa erilaisten yhdisteiden vaikutusta fos-fodiesteraasiaktiivisuuteen väliainetta, jossa ei ollut 5 cAMP:tä, inkuboitiin yhdisteen(-iden) tai sen kantajan (DMSO, 1 % loppukonsentraatio) kanssa 5 minuuttia. Entsy-maattinen reaktio aloitettiin lisäämällä 3H-cAMP:a ja pysäytettiin 10 minuuttia myöhemmin sen jälkeen kun putket oli siirretty vesihauteeseen 100 °C:seen 40 sekunniksi. 10 Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisättiin alkalista fosfataasia (0,25 μg/ml) ja seos jätettiin huoneenlämpötilaan 20 minuutiksi. Seos laitettiin sen jälkeen 1 ml:n DEAE-Sephadex A-25-pylvääseen (pasteurpipetti) ja pestiin kahdesti 3 mlrlla 20 mM Tris-HCl:a pH:ssa 7,4. 15 3H-merkittyjen reaktiotuotteiden määrä eluaatissa määritettiin nestetuikelaskennalla.
Näiden yhdisteiden inhiboiva vaikutus kaniinin ja ihmisen sydämen fosfodiesteraasiin PDE III määritettiin näiden yhdisteiden eri konsentraatioilla. IC50-arvot las-20 kettiin graafisesti näin saaduista inhibitioarvoista Taulukossa 3 esitetään näiden yhdisteiden saadut IC50-arvot kaniinin ja ihmisen sydämen PDE IIIreen.
•« M -m
Taulukko 3 11 105548
Yhd. Kaniinin sydämen PDE III Ihmisen sydämen PDE III nro IC50 (10‘6 M) IC50 (1(T6 M) 5 ----------------------------------------------------- 1 0,01 0,042 2 0,033 0,086 3 0,037 0,036 4 0,026 0,018 10 5 0,042 0,12 6 0,03 0,044 7 0,032 0,027 9 0,021 0,018 10 0,014 0,017 15 11 0,026 0,039 12 0,029 0,033 13 0,084 0,049 14 0,1 0,1 20 Ihmisen mononukleaarisista lymfosyyteistä (MNL) peräisin olevan tyypin IV fosfodiesteraasin inhi-bitio
Ihmisen verta saatiin luovuttajilta, joiden oli aikaisemmin raportoitu kärsivän allergisesta tai atooppi-: 25 sesta sairaudesta. 35 ml verta saatiin napasuonista laski- mopistolla ja kerättiin 5 ml:aan 100 mM K2EDTA:aa, pH 7,1. 4 ml 0,6 %:ista dekstraania suolaliuksessa lisättiin ja seos jätettiin huoneenlämpötilaan 30 minuutiksi. Punasoluista vapaa supernatantti kerättiin, kerrostettiin varo-30 vasti Lymphorep-liuokseen ja sentrifugoitiin 750 g:ssa 15 ·; minuuttia 18 °C:ssa. Rajapinta kerättiin, laimennettiin puskurilla, joka sisälsi 137 M NaCl:a, 50 mM KCl:a ja 100 mM HEPES:ä pHrssa 7,4 ja sentrifugoitiin 900 g:ssa 10 minuuttia 10 °C:ssa. Saatava pelletti suspendoitiin uudel-35 leen samaan puskuriin.
12 105548 MNL:n suspensio säädettiin 1 %:iin Triton X100:aa ja 0,3 %:iin Brij35:ttä ja pakastettiin nestemäisessä N2:ssä. Kolmen pakastus-sulatussyklin jälkeen suspensio homogenoitiin 4 °C:ssa Polytron PT300- (Kinematica AG) 5 homogenaattorissa (PT-DA 3020/2 TS) 800 rpm:ssä 5 x 10 sekuntia, jota seurasi sonikointi 4 °C:ssa Branson-soni-fikaattori 250:llä 20000 Hz:n antotaajuudella, työteholla 40 W 10 x 30 sekuntia. Homogenaatti sentrifugoitiin 10 000 g.-ssa 10 minuuttia. Saatua supernatanttia käytet-10 tiin PDE IV-aktiivisuuden lähteenä. Inkubointiseos (pH 7,1) (200 μΐ) sisälsi 40 mM Tris, 3,75 mM 2-merkaptoe- tanolia, 6 mM magnesiumkloridia, 1,2 μΜ 3H-cAMP:a (310 mCi/mmoolia) ja tyypin IV fosfodiesteraasia, jonka määrä riippui entsymaattisesta aktiivisuudesta. Valittiin sel-15 lainen proteiinikonsentraatio, joka osoitti fosfodieste-raasiaktiivisuuden lineaarista kasvua inkubointiajänjakson 10 minuuttia aikana 37 °C.-ssa ja jossa vähemmän kuin 10 % alkuperäisestä substraatista hydrolysoitui. Kontaminoivan PDE III-aktiivisuuden blokkaamiseksi PDE IV-aktiivisuus 20 määritettiin 10'4 M cGMP:n läsnäollessa.
Testattaessa erilaisten yhdisteiden vaikutusta fos-fodiesteraasiaktiivisuuteen väliainetta, jossa ei ollut cAMP:tä, inkuboitiin yhdisteen(-iden) tai sen kantajan (DMSO, 1 % loppukonsentraatio) kanssa 5 minuuttia. Entsy-; 25 maattinen reaktio aloitettiin lisäämällä 3H-cAMP:a ja py säytettiin 10 minuuttia myöhemmin sen jälkeen kun putket 011 siirretty vesihauteeseen 100 °C:seen 40 sekunniksi. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisättiin alkalista fosfataasia (0,25 μg/ml) ja seos jätettiin huoneen- 30 lämpötilaan 20 minuutiksi. Seos laitettiin sen jälkeen ·; 1 ml:n DEAE-Sephadex A-25-pylvääseen (pasteurpipetti) ja pestiin kahdesti 3 ml:lla 20 mM Tris-HCl:a pH:ssa 7,4. 3H-merkittyjen reaktiotuotteiden määrä eluaatissa määritettiin nestetuikelaskennalla.
13 105548 Näiden yhdisteiden inhiboiva vaikutus ihmisen mono-nukleaarisen lymfosyytin fosfodiesteraasiin PDE IV määritettiin näiden yhdisteiden eri konsentraatioilla. IC50-ar-vot laskettiin graafisesti näin saaduista inhibitioarvois-5 ta. Taulukossa 4 esitetään näiden yhdisteiden saadut IC50-arvot ihmisen mononukleaarisen lymfosyytin PDE IV:ään.
Taulukko 4
10 Yhdiste nro Ihmisen MNL PDE IV
IC50 (ΙΟ'6 M) 1 5,8 2 4,5 15 6 1,7 7 2,6 10 0,49 12 3,6 20 Seuraavien esimerkkien on tarkoitus havainnollistaa eikä rajoittaa tämän keksinnön suojapiiriä.
Kokeellinen osa A. Välituotteiden valmistus Esimerkki 1 : 25 a) Seosta, jossa oli 114,5 g natriumvetysulfiittia ja 500 ml vettä, sekoitettiin 15 minuuttia huoneenlämpötilassa. Jäähauteella 5 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen siihen lisättiin tipoittain 100 g 2-metoksibentsaldehydiä ja 15 minuutin sekoittamisen jälkeen 95,8 g morfoliinia. Seu-30 raavaksi lisättiin liuos, jossa oli 39,2 g natriumsyanidia 100 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin 24 tuntia 50 °C:ssa. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös haihdutettiin yhdessä metyylibentseenin kanssa, jolloin saatiin 168,2 g 14 105548 (99,2 %) a-(3-metoksifenyyli)-4-morfoliiniasetonitriiliä (välituote 1).
b) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 35 g natrium-hydridiä 1000 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia typpi-ilmake- 5 hässä, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 168,2 g välituotetta (1) 250 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia. Se koittamista jatkettiin 3 tuntia. 10 °C:ssa lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 152,9 g 3-kloori-2-(dimetoksi-metyyli)-l-nitrobentseeniä (valmistettu, kuten J 655:ssä 10 ja J 693:ssa on kuvattu) 250 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin 1 tunti 10 °C:ssa ja yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin vedessä, 15 suodatettiin ja siirrettiin veden ja dikloorimetaanin seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös pestiin heksaanilla (3x) , jolloin saatiin 294,6 g (100 %) a-(3-(dimetoksime-tyyli)-4-nitrofenyyli]-a-(3-metoksifenyyli)-4-morfolii-20 niasetonitriiliä (välituote 2).
Samalla tavalla valmistettiin myös: a-[3-(dimetoksimetyyli)-4-nitrofenyyli]-a-(4-fluorifenyy-li)-4-morfoliiniasetonitriili (välituote 3), a-[3-(dimetoksimetyyli)-4-nitrofenyyli]-a-(3,4-dimetoksi-• 25 fenyyli)-4-morfoliiniasetonitriili (välituote 4), ja a-[3-(dimetoksimetyyli)-4-nitrofenyyli]-a-(4-metyylifenyy-li)-4-morfoliiniasetonitriili (välituote 5).
c) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 1200 ml 2-pro-panolia, joka oli kyllästetty HCl:lla, ja 500 ml vettä, 30 lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 294,6 g välituo-·; tetta (2) 700 ml:ssa 1,4-dioksaania. Sekoittamista jatket tiin 20 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin vedessä. Kaikki neutraloitiin NH4OH:lla ja tuote 35 uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatet- 1K 105548 15 tiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografiällä (silikageeli; CH2C12). Halutun fraktion eluaat-ti haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin peräkkäin di-isopropyylieetterissä ja kiteytettiin uudelleen 2-propano-5 lista. Tuote suodatettiin, pestiin di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 56,3 g (28,6 %) 5-(3- metoksibentsoyyli)-2-nitrobentsaldehydiä, sp. 84,0 °C (välituote 6) .
Samalla tavalla valmistettiin myös:
10 5-(4-fluoribentsoyyli)-2-nitrobentsaldehydi, sp. 105,2 °C
(välituote 7), 5-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-2-nitrobentsaldehydi, sp. 169,4 °C (välituote 8), ja 5-(4-metoksibentsoyyli)-2-nitrobentsaldehydi, sp. 131,7 °C 15 (välituote 9).
Esimerkki 2 a) Liuosta, jossa oli 91 g välituotetta (24) , 41,6 ml trimetoksimetaania, 9,9 ml rikkihappoa, 0,66 g 4-metyylibentseenisulfonihappoa, 1000 ml metanolia ja 20 50 ml 2,2-dimetoksipropaania, kuumennettiin palautusjääh dyttäen yön yli. Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli 53 g Na2C03:a metanolissa, samalla sekoittaen ja jäähdyttäen. Koko seos suodatettiin ja jäännös huuhdeltiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt suodokset haih-25 dutettiin ja jäännös jaettiin veden ja dikloorimetaanin välillä. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 106 g (98,8 %) [3-(dimetoksimetyyli)-4-nitrofenyyli](3-pyridinyyli)meta-nonia (välituote 10).
30 b) Seokseen, jossa oli 106 g välituotetta (10) , 700 ml pyridiiniä ja 38,9 g natriumvetykarbonaattia, lisättiin 29,26 g hydroksyyliamiinimonohydrokloridia. Seosta kuumennettiin 80 - 90 °C:ssa yön yli ja sen jälkeen se haihdutettiin. Jäännös haihdutettiin yhdessä etanolin (3x) 35 kanssa ja sen jälkeen jaettiin veden ja dikloorimetaanin 1β 105548 välillä. Muodostui saostuma ja se suodatettiin kahdessa fraktiossa, jotka olivat 32,1 g ja 33,8 g tuotetta, mainitussa järjestyksessä. Suodoksen orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin 5 saatiin kolmas fraktio, joka oli 27 g tuotetta. Toinen ja kolmas tuotefraktio yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä. Tuote suodatettiin, pestiin asetonitrii-lillä ja kuivattiin vakuumissa 50 - 60 °C:ssa, jolloin saatiin 44,7 g (40,1 %) (E/Z 85:15)-[3-(dimetoksimetyyli)-10 4-nitrofenyyli](3-pyridinyyli)metanoni, oksiimia (välituote 11). Ensimmäinen tuotefraktio siirrettiin metanolin ja dikloorimetaanin (90:10) seokseen. Tämä liuos pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saa-15 tiin 10,6 g (9,5 %) (Z)-[3-(dimetoksimetyyli)-4-nitrofe- nyyli](3-pyridinyyli)metanoni, oksiimia, sp. 183,6 °C (välituote 12) .
c) Seosta, jossa oli 177 g välituotetta (11) , 400 ml kloorivetyhappoa, 2 N, ja 400 ml 2-propanolia, se- 20 koitettiin yön yli 50 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen saostuma (=Z-isomeerin HC1-suola) suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin vedessä, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 18,1 g (10,5 %) (E)-5-[(hyd- roksi-imino)-(3-pyridinyyli)metyyli]-2-nitrobentsaldehydi-25 monohydrokloridia, sp. 230,6 °C (välituote 13).
Samalla tavalla valmistettiin myös: etyyli-(Z)-5 - [ [ [ (3-formyyli-4-nitrofenyyli) (3-pyridinyyli) metyleeni]amino]oksi]pentanoaatti (välituote 14).
d) Seokseen, jossa oli 13,5 g välituotetta (13) 30 150 ml:ssa vettä, lisättiin tipoittain 43,9 ml natrium- ·; hydroksidia, 1 N, 5 minuutin sekoittamisen jälkeen tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa 60 °C:ssa, jolloin saatiin 11,15 g (93,6 %) (E)-5-[(hyd- roksi-imino)-(3-pyridinyyli)metyyli]-2-nitrobentsaldehydiä 35 (välituote 15).
lv 105548 e) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 9,15 g välituotetta (15) 100 ml:ssa raetanolia ja 35,3 ml natriumhydrok-sidia, 1 N, lisättiin 0,45 g natriumboorihydridiä. Sekoittamista huoneenlämpötilassa jatkettiin, kunnes reaktio oli 5 mennyt loppuun ja sen jälkeen lisättiin 2,67 g ammonium-kloridia. 15 minuutin jälkeen reaktioseos haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin vedessä. Tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa 60 °C:ssa, jolloin saatiin 8,75 g (90,7 %) (E)-3-[(hydroksimetyyli)-(4- 10 nitrofenyyli](3-pyridinyyli)metanoni, oksiimia (välituote (16) .
f) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 8,75 g välituotetta (16) 150 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin osissa 1,93 g natriumhydridiä, ja 10 minuutin kuluttua 15 tipoittain liuosta, jossa oli 5,4 ml etyyli-5-bromipen-tanoaattia 20 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen se konsentroitiin. Jäännös siirrettiin veden (+NaCl) ja di-kloorimetaanin seokseen. Tuote uutettiin dikloorimetaanil-20 la ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli, CH2C12/C2H50H 97:3). Halutun fraktion eluaatti haihdutettiin ja jäännös haihdutettiin yhdessä metyylibentseenin kanssa, jolloin saatiin 13,0 g (100 %) etyyli-(E)-5-[[[[3-(hydrok-·’ 25 simetyyli)-4-nitrofenyyli] (3-pyridinyyli) metyleeni] ami no] oksi]pentanoaattia (välituote 17).
Samalla tavalla valmistettiin myös: etyyli-(E)-2-[[[[(3-hydroksimetyyli)-4-nitrofenyyli]metyleeni] amino] oksi] asetaatti, sp. 112,8 °C (välituote 18), 30 etyyli-(Z)-5- [ [ [ [ (3- (dimetoksimetyyli)-4-nitrofenyyli]-' (3-pyridinyyli)metyleeni]amino]oksi]pentanoaatti (väli tuote 19) , (E)-1-(sykloheksyylimetyyli)-4-[[[[[3-(hydroksimetyyli)-4-nitrofenyyli]metyleeni]amino]oksi]asetyyli]piperatsiini, 35 185,0 °C (välituote 54), ja 18 105548 (E)-N-sykloheksyyli-2-[[[[3-hydroksimetyyli)-4-nitrofenyy-li]metyleeni]amino]oksi]-N-metyyliasetamidi, sp. 169,5 °C (välituote 58).
Esimerkki 3 5 86,2 g (E+Z)-N-sykloheksyyli-2-[[[[3-(hydroksime- tyyli)-4-nitrofenyyli]fenyylimetyleeni]amino]oksi]-N-me-tyyliasetamidia (valmistettu, kuten US-julkaisussa sarjanumero 529826 on kuvattu) erotettiin E- ja Z-isomeerei-hinsä pylväskromatografiällä (Lichroprep Si60; CH2C12/CH30H 10 98,5:1,5). Ensimmäisen fraktion eluaatti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen 2-propanolista. Tuote suodatettiin, pestiin 2-propanolilla ja heksaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 30,5 g (35,8 %) (Z)-isomeeriä, sp. 153,8 °C (välituote 20). Toisen fraktion eluaatin 15 haihduttaminen antoi 25,9 g (30,4 %) (E)-isomeeriä (väli tuote 21) .
Esimerkki 4 a) Seokseen, jossa oli 241,3 g kaliumhydroksidia 1400 ml:ssa metanolia, lisättiin 130 g 3-pyridiiniaseto- 20 nitriiliä ja liuosta, jossa oli 153 g 2-nitrobentseenime-tanolia 300 mlrssa metanolia. 1 1/2 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa reaktioseos konsentroitiin. Jäännökseen lisättiin hiukan jäävettä ja 300 g etikkahap-poa. Saostuma suodatettiin, keitettiin dikloorimetaanissa, : 25 ja puhdistettiin edelleen pylväskromatografiällä (silika- geeli, CHC13/CH30H 90:10). Halutun fraktion eluaatti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetonitriilin ja meta-nolin seoksesta. Metanolin haihduttamisen jälkeen tuote suodatettiin, pestiin di-isopropyylieetterillä ja kuivat-30 tiin, jolloin saatiin 67,9 g (25,9 %) (E+Z)-a-[4-(hyd- ·; roksi-imino)-3-(hydroksimetyyli)-2,5-sykloheksadienylidee- ni]-3-pyridiiniasetonitriilihemihydraattia, sp. 199,7 °C (välituote 22).
b) Liuokseen, jossa oli 982 g kaliumhydroksidia 35 5140 ml:ssa vettä, lisättiin 164,8 g välituotetta (22) ja 19 105548 tipoittain liuosta, jossa oli 988,8 ml vetyperoksidia 2400 ml:ssa vettä. 3 tunnin sekoituksen jälkeen saostunut aine suodatettiin pois ja pestiin peräkkäin vedellä, 2-propanolilla ja di-isopropyylieetterillä. Tuote puhdis-5 tettiin pyiväskromatografiällä (silikageeli, CHCl3/CH3OH 90:10). Halutun fraktion eluaatti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetonitriilin ja metanolin seoksesta. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 53,4 g (31,8 %) [3-(hydroksimetyyli)-4-nitrofenyyli] (3-pyridinyy-10 li)metanonia, sp. 184,3 °C (välituote 23).
c) Liuokseen, jossa oli 18 g välituotetta (23) 1000 ml:ssa dikloorimetaania ja 300 ml dimetyylisulfoksi-dia, lisättiin 60 g mangaani(IV)oksidia. Yön yli huoneenlämpötilassa sekoittamisen jälkeen seos suodatettiin pii- 15 maan läpi. Suodosta sekoitettiin uudelleen yön yli uuden 60 g:n erän mangaani(IV)oksida kanssa ja sen jälkeen kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 viikkoa. Reaktioseos suodatettiin piimään läpi ja suodos konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin kahdesti pyiväskromatografiällä (silikagee-20 li, CH2Cl2/CH3OH 98:2) . Ensimmäisen ja toisen fraktion elu-aatit haihdutettiin, jolloin saatiin 13,4 g (74,7 %) 2-nitro-5-(3-pyridinyylikarbonyyli)-bentsaldehydiä (välituote 24) .
Samalla tavalla valmistettiin myös: ·, 25 (Z) -fi-sykloheksyyli-2-[ [ (3-formyyli-4-nitrofenyyli) fenyy- limetyleeni] amino] oksi] -IJ-metyyliasetamidi (välituote 25) , (E)-N-sykloheksyyli-2- [ [ [ (3-formyyli-4-nitrofenyyli)fe-nyylimetyleeni]amino]oksi]-N-metyyliasetamidi (välituote 26) , 3 0 etyyli -(E)-2-[[[(3-formyyli-4-nitrofenyyli)metyleeni]amino] oksi]-asetatti , sp. 105 °C (välituote 27), ja etyyli-(E)-5- [ [ [ (3 - formyyli-4-nitrofenyyli) (3-pyridinyy-li)metyleeni]amino]oksi]pentanoaatti (välituote 28).
d) Liuosta, jossa oli etaanidioyylidikloridia 35 (0,042 moolia) dikloorimetaanissa (20 ml) jäähdytettiin 20 105548 -70 °C:seen (2-propanoni/CQ2-haude) samalla sekoittaen N2-virrassa. Dimetyylisulfoksidin (0,066 moolia) liuosta dikloorimetaanissa (7 ml) lisättiin tipoittaan. Seos laimennettiin dikloorimetaanilla (80 ml) . Välituotetta (54) 5 (0,0215 moolia) lisättiin osissa, jota seurasi tetrahydro- furaani (25 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia. N,N-dietyylietaaniamiinia (0,128 moolia) lisättiin tipoit-tain. Reaktiolämpötilan annettiin kohota huoneenlämpötilaan. Reaktioseos pestiin kerran vedellä ja kaksi kertaa 10 vesipitoisella NaOCl-liuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja liuotin haihdutettiin. Lisättiin tolueenia jäännökseen ja liuotin haihdutettiin uudelleen, jolloin saatiin 11,7 g (100 %) (E) -1-(sykloheksyylimetyyli)-4-[[[[(3-formyyli-4-nitrofe-15 nyyli)metyleeni]amino]oksi]asetyyli] piperatsiinia (välituote 55) .
Samalla tavalla valmistettiin: (E) -N-sykloheksyyli-2-[[[(3-formyyli-4-nitrofenyyli)metyleeni] amino] oksi]-N-metyyliasetamidi (välituote 59).
20 e) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 0,73 g natriu mia 200 ml:ssa etanolia, lisättiin 7,49 g dietyyli-2,5-dioksoimidatsolidiini-4-fosfaattia ja 5 minuutin jälkeen liuosta, jossa oli 7,4 g välituotetta (24) seoksessa, jossa oli 60 ml etanolia ja 90 ml dikloorimetaania. Sekoit-·. 25 tamista huoneenlämpötilassa jatkettiin 1/2 tuntia. Reak tioseos haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin vedessä. Tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa 60 - 80 °C:ssa, jolloin saatiin 6,65 g (66,2 %) (E+Z)-5-[[2-nitro-5-(3-pyridinyylikarbonyyli)fenyyli]me-30 tyleeni]-2,4-imidatsolidiinidionihemihydraattia, sp .
T 199,4 °C (välituote 29).
Taulukossa 1 alla esitetyt välituotteet valmistettiin samalla tavalla.
Taulukko 1 21 105548 rACO>
^ NO2 0 H
Väli- X R Fysikaaliset tuote tiedot 10 (Sp. °C)
30 O C6H5- 214;5°C/E+Z
31 N-0-(CH2)4-C00C2H5 3-pyridinyyli [5 [Z, 3 (E/Z)]] 15 32 9 \ C5H5- [2 [Z, 3 (E)]] 10 N-0-CH2-C-N—/ > 1 1 ’ 33 N-0-(CH2)4-C00C2H5 3-pyridinyyli [5 [E/Z> 3 (E/Z)]] 34 O 3,4-(CH30)2-C6H3- 236,0°C / 1/2H20
/ E+Z
20 35 Ν-Ο-ΟΗ,ϋϋφ C6H5‘ (2 [E, 3 (E+Z)]l 36 N-0-CH2-C00C2H5 H [2 [E, 3 (E+Z)]] 37 N-0-(CH2)4-C00C2H5 3-pyridinyyl i [5( E, 3 (E+Z)]]
25 38 O 4-F-C6H4- 252,5°C / E+Z
39 O 4-CH3O-C6H4- 215;7°C / E+Z
40 O 4-CH3-C6H4- _ 220;4°C / E+Z
56 H [2E,(E+Z)J
60 9 h (2E,(E+Z)] n-o-ch2-c-n—( > 22 1 0 5 5 4 8 f) Suspensioon, jossa oli 5,85 g välituotteen (29) ja sen vapaan emäksen seosta (42:58), 120 ml tetrahydrofu-raania ja 80 ml vettä, lisättiin 15 g natriumditionaattia. Reaktion mentyä loppuun reaktioseos haihdutettiin. Jäännös 5 haihdutettiin peräkkäin yhdessä tetrahydrofuurani/metyyli-bentseenin ja metanoli/metyylibentseenin seoksella, jolloin saatiin 5,23 g (98,6 %) (E+Z)-5-[[2-amino-5-(3-pyri- dinyylikarbonyyli)fenyyli]metyleeni]-2,4-imidatsolidiini-dionia (välituote 41).
10 Samalla tavalla valmistettiin myös: etyyli-[5[Z,3(E+Z)]]-5-[[[[4-amino-3-[(2,5-diokso-4-imi-datsolidinyylideeni)metyyli]fenyyli](3-pyridinyyli)metyleeni] amino]oksi]pentanoaatti (välituote 42), [2 [Z, 3(E) ] ] -2-[[[[4-amino-3-[(2,5-diokso-4-imidatsolidi-15 nyylideeni)metyyli]fenyyli]fenyylimetyleeni]amino]oksi]-N- sykloheksyyli-N-metyyliasetamidi (välituote 43), etyyli-[2[E,3(E+Z)]]-2-[[[[4-amino-3-[(2,5-diokso-4-imi-datsolidinyylideeni)metyyli] fenyyli]metyleeni]amino]-oksi]asetaatti (välituote 44), ja 20 etyyli-[5[E,3(E+Z)]]-5-[[[[4-amino-3-[(2,5-diokso-4-imi- datsolidinyylideeni)metyyli]fenyyli](3-pyridinyyli)metyleeni] amino] oksi] pentanoaatti (välituote 45).
Esimerkki 5
Seosta, jossa oli 11,9 g välituotetta (30), 2 g 25 tiofeenin liuosta metanolissa, 4 %, ja 250 ml 2-metoksi-etanolia, hydrattiin yön yli normaalissa paineessa ja huoneenlämpötilassa 3 g:n platina-hiilellä-katalyytin, 5 %, läsnäollessa. Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä oli otettu katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutet-30 tiin. Jäännös haihdutettiin yhdessä metyylibentseenin kanssa ja sen jälkeen sekoitettiin di-isopropyylieette-rissä. Tuote suodatettiin, pestiin di-isopropyylieette-rillä ja kuivattiin vakuumissa 80 °C:ssa, jolloin saatiin 10,8 g (99,6 %) (E+Z)-5-[(2-amino-5-bentsoyylifenyyli)me- 35 tyleeni]2,4-imidatsolidiinidionia (välituote 46).
23 1 0 5 5 4 8
Samalla tavalla valmistettiin myös: (E+Z)-5-[[2-amino-5-(3-metoksibentsoyyli)fenyyli]metylee-ni]-2,4-imidatsolidiinidioni (välituote 47).
Samalla tavalla, mutta käyttämällä metanolia liuottimena, 5 valmistettiin: [2E, (E + Z)]-l-[[[[ [4-amino-3-[2,5-diokso-4-imidatsolidi-nyylideeni)metyyli]fenyyli]metyleeni]amino]oksi]asetyyli]- 4- (sykloheksyylimetyyli)piperatsiini (välituote 57). Samalla tavalla, mutta käyttämällä tetrahydrofuraania 10 liuottimena, valmistettiin: [2E, (E + Z)]-2-[[[[ [4-amino-3- [2,5-diokso-4-imidatsolidi-nyylideeni)metyyli]fenyyli]metyleeni]amino]oksi]-N-syklo-heksyyli-N-metyyliasetamidi (välituote 61).
Esimerkki 6 15 Seosta, jossa oli 9,8 g välituotetta (46) ja 300 ml 2-metoksietanolia, hydrattiin 3 päivää normaalissa pai neessa ja huoneenlämpötilassa 4 g:n platina-hiilellä-kata-lyytin, 5 %, läsnäollessa. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös haihdutettiin yhdessä me-20 tyylibentseenin kanssa, jolloin saatiin 9,4 g (95,3 %) 5- [(2-amino-5-bentsoyylifenyyli)metyyli]-2,4-imidatsoli-diinidionia (välituote 48).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 5-[(2-amino-5-(3,4-dimetoksibentsoyyli)fenyyli)metyyli]-25 2,4-imidatsolidiinidionia (välituote 49).
Esimerkki 7
Seosta, jossa oli 8,5 g välituotetta (33), 4,94 g rautajauhetta, 4,73 g ammoniumkloridia, 150 ml etanolia, 75 ml vettä ja 100 ml tetrahydrofuraania, kuumennettiin 30 palautusjäähdyttäen, kuunes jäljellä ei ollut yhtään väli tuotetta. Reaktioseos suodatettiin, kun se oli kuuma piimään läpi. Suodos haihdutettiin ja jäännös siirrettiin 250 ml:aan metanolin ja dikloorimetaanin (10:90) seosta. Saostuma suodatettiin ja pestiin metanolin ja dikloori-35 metaanin seoksella. Yhdistetyt suodokset suodatettiin pii- 24 105548 maan läpi ja pestiin sen jälkeen vedellä (+NaCl), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7,9 g (98,8 %) etyyli-[5[(E+Z), 3(E+Z)]]-5-[[[[4-amino-3-[(2,5-diokso-4-imidatsolidinyylideeni)metyyli]fenyyli](3-pyridi-5 nyyli)metyleeni]amino]oksi]pentanoaattia (välituote 50).
Samalla tavalla valmistettiin myös: [2[E, 3(E+Z)]]-2-[[[[4-amino-3-[(2,5-diokso-4-imidatsoli-dinyylideeni)metyyli]fenyyli]fenyylimetyleeni]amino]oksi]-N-sykloheksyyli-N-metyyliasetamidi (välituote 51).
10 Esimerkki 8
Seosta, jossa oli 5,3 g välituotetta (38) ja 250 ml 2 -metoksietanolia, hydrattiin normaalissa paineessa ja huoneenlämpötilassa 2 g:n platina-hiilellä-katalyytin, 5 %, läsnäollessa. Hetken kuluttua katalyytti suodatettiin 15 ja korvattiin tuoreella 2 g:n määrällä. Reaktion mentyä loppuun katalyytti suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös haihdutettiin yhdessä metyylibentseenin kanssa, jolloin saatiin 5 g (100 %) 5-[[2-amino-5-(4-fluoribentso-yyli)fenyyli]metyyli]-2,4-imidatsolidiinidionia (välituo-20 te 52).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 5 - [ [2-amino-5-(4-metyylibentsoyyli)fenyyli]metyyli]-2,4-imidatsolidiinidionia (välituote 53).
B. Lopputuotteiden valmistus 25 Esimerkki 9
Seosta, jossa oli 9,4 g välituotetta (48), 7,6 g 4-metyylibentseenisulfonihappoa ja 90 ml dimetyylisulfoksidia, kuumennettiin 1/2 tuntia 150 - 160 °C:ssa. Reak-tioseos kaadettiin 600 ml:aan jäävettä. Tuote suodatettiin 30 ja sekoitettiin vesipitoisessa NaHC03-liuoksessa. Tuote suodatettiin kahdessa fraktiossa 6,25 g ja 0,28 g vastaavasti. Yhdistetyt fraktiot puhdistettiin pyiväskromato-grafialla (HPLC, γ-aminopropyyli, CH2Cl2/CH3OH 95:5). Kolmannen ja neljännen fraktion eluaatti haihdutettiin ja 35 jäännös siirrettiin metanolin ja veden seokseen. Lisättiin 25 105548
NaOH:a, 1 N, samalla sekoittaen ja koko seosta keitettiin muutaman minuutin ajan aktiivihiilen kanssa. Seos suoda-tettiin kun se oli kuuma piimään läpi. Suodokseen lisättiin HC1, 1 N, samalla sekoittaen. Saostuma suodatettiin 5 pois, pestiin peräkkäin metanolin ja veden (1:1) seoksella, vedellä, metanolilla ja di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin vakuumissa 70 - 80 °C:ssa, jolloin saatiin 1,06 g (12,1 %) 7-bentsoyyli-l,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]ki-nolin-2-onia, sp. > 300 °C (yhdiste 1).
10 Samalla tavalla valmistettiin myös: 7-(3,4-dimetoksibentsoyyli-1,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-oni, sp. > 300 °C (yhdiste 2), 7-(4-fluoribentsoyyli)-1,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kino-lin-2-oni, sp. > 300 °C (yhdiste 3), ja 15 1,3-dihydro-7-(4-metyylibentsoyyli)-2H-imidatso[4,5-b]ki- nolin-2-oni, sp. > 300 °C (yhdiste 4).
Esimerkki 10
Seosta, jossa oli 5,23 g välituotetta (41), 6,4 g 4-metyylibentseenisulfonihappoa ja 100 ml dimetyylisulfok-20 sidia, kuumennettiin 150 °C:ssa 40 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja NaHC03:a, 10 %, lisättiin tipoittaan samalla sekoittaen pHrhon 5. Saostuma suodatettiin, pestiin vedellä ja keitettiin kolme kertaa etyyliasetaatin ja metanolin (1:1) seoksessa (100 ml, 75 ml ja 50, vastaa-: 25 vasti). Jokaisella kerralla tuote suodatettiin kuumana ja pestiin etyyliasetaatin ja metanolin seoksella ja di-iso-propyylieetterillä. Seuraavaksi tuote siirrettiin seokseen, jossa oli 50 ml metanolia ja 20 ml vettä. Koko seosta keitettiin 300 mg:n kanssa aktiivihiiltä. Seos suoda-30 tettiin kuumana piimään läpi ja jäähtyneeseen suodokseen lisättiin 10 ml HC1, 1 N, samalla sekoittaen. Saostuma suodatettiin, pestiin peräkkäin veden ja metanolin (1:1) seoksella, vedellä, metanolilla ja di-isopropyylieetterillä, ja kuivattiin vakuumissa 70 - 80 °C:ssa, jolloin saa-35 tiin 0,63 g (12,0 %) 1,3-dihydro-7-(3-pyridinyylikarbonyy- 26 105548 li-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-onimonohydraattia, sp. > 300 eC (yhdiste 5).
Taulukossa 2 alla esitetyt yhdisteet valmistettiin samalla tavalla.
5
Taulukko 2
x H
10 R rYTN>=o
Yhdiste X R Fysikaaliset 15 nro tiedot (Sp. eC)
6 N-0-(CH2)4-C00C2H5 3-pyridinyyli 232?4°C / 1/2H20 / Z
20 7 n-o-chJ-KQ C6H5’ 24,'6°C/Z
g N-0-(CH2)4*C00C2H5 3-pyridinyyli £+Z
9 o 3-CH3O-C6H4- >300°C
10 n C6H5- 234J°C/ 1/2H?0/E
; 25 N-0-CHrC-N-^_) H
11 N-0-CH2-C00C2H5 H >270°C (haj.)/E
12 N-0-(CH2)4-C00C2H5 3-pyridinyyli I 288,2°C / H ] 30 *; Samalla tavalla, mutta käyttäen 1-[(4-metyylifenyy- li)sulfonyyli]pyridiniumia, valmistetaan: (E)-1-(sykloheksyylimetyyli)-4-[[[[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso [ 4,5-b]kinolin-7-yyli)metyleeni] amino] oksi] ase- 27 1 0 5 5 4 8 tyyli]piperatsiinimonohydraattia, sp. > 260,0 °C (yhdiste 15), ja \ (E)-N-sykloheksyyli-2- [ [ [ (2,3-dihydro-2-okso-lH-imidat-so[4,5-b]kinolin-7-yyli)metyleeni]amino]oksi]-N-metyyli-5 asetamidihemihydraatti, sp. 263,4 °C (yhdiste 16). Esimerkki 11
Seosta, jossa oli 0,99 g yhdistettä (6) ja 10 ml natriumhydroksidia, 1 N, sekoitettiin 2 1/2 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin 10 ml HCl:a, 10 1 N. Saostuma suodatettiin pois, pestiin vedellä ja sitä keitettiin metanolissa. Tuote suodatettiin, pestiin meta-nolilla ja di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin vakuu-missa 80 °C:ssa, jolloin saatiin 0,7 g (75,1 %) (Z)-5- [[[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)-15 (3-pyridinyyli)metyleeni]amino]oksi] pentaanihappoa, sp.
>300 °C (haj.) (yhdiste 13).
Samalla tavalla valmistettiin myös: (E+Z)-5 - [ [ [ (2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)(3-pyridinyyli)metyleeni]amino]oksi]pentaanihappo-20 monohydraattia, sp. 233,5 °C (yhdiste 14).

Claims (8)

2β 105548
1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten, kaavan (I) mukaisten 1,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-5 onien, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien additio-suolojen tai niiden stereokemiallisten isomeerimuotojen valmistamiseksi, X II OCX >° j ossa 15. on vety, fenyyli, joka on mahdollisesti sub- stituoitu 1-3 substituentilla, joista kukin on toisistaan riippumatta valittu halogeenista, C^-alkyylioksista ja C^g-alkyylistä; tai R on pyridinyyli;
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on vety; fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1 tai 2 substituentilla, joista 30 kumpikin on toisesta riippumatta valittu halogeenista, « Ci.j-alkyylioksista tai C^g-alkyylistä; tai R on pyri-dinyyli.
2. X-C=X on radikaali, jolla on kaava X^C=0 (a) tai lT:c=N-0-R1 (b) ; R1 on Cj.g-alkyyli, joka on mahdollisesti sub-: 25 stituoitu COOHrlla, COOC1_4-alkyylillä tai CONR3R4:llä; R3 on C^-alkyyli; R4 on C3.7-sykloalkyyli; tai R3 ja R4 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, voivat muodostaa piperatsinyyli-30 renkaan, mainitun piperatsinyylirenkaan ollessa mahdollisesti substituoitu typpiatomissa C1.4-alkyylillä tai (C3.7-sykloalkyyli)-C^-alkyylillä; tunnettu siitä, että a) syklisoidaan kaavan 35 29 105548 X . ΝΗ20 η mukainen välituote, jossa R ja JIXc=X ovat edellä määriteltyjä, liuottimessa hapon läsnä ollessa, 10 b) syklisoidaan kaavan X Λχ#-
15 NH2° H mukainen välituote, jossa R ja ^C=X ovat edellä määriteltyjä, liuottimessa hapon läsnä ollessa, c) muutetaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet toi-20 sikseen esterihydrolyysillä; ja haluttaessa, muutetaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet suolamuodoksi käsittelemällä farmaseuttisesti hyväksyttävällä hapolla tai emäksellä, tai kääntäen muutetaan suolamuoto vapaaksi emäkseksi tai vapaaksi hapoksi käsit-25 telemällä alkalilla tai vastaavasti hapolla, ja/tai valmistetaan niiden stereokemiallisesti isomeeriset muodot.
3. Patenttivaatimuksen 2 ' mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on vety; fenyyli, joka on 35 mahdollisesti substituoitu 1 tai 2 substituentilla, joista 30 105548 kumpikin on toisesta riippumatta valittu fluorista, kloorista, bromista, metoksista tai metyylistä; tai R on pyri-dinyyli; ja C=X on kaavan (a) tai (b) mukainen radikaali, joissa R1 on C1.4-alkyyli, joka on mahdollisesti 5 substituoitu COOH:lla, COOC^-alkyylillä tai CONR3R4:llä.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on vety tai fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1 tai 2 substituentilla, joista kumpikin on toisesta riippumatta valittu fluorista, 10 metoksista tai metyylistä, ja ^C=X on kaavan (a) tai (b) mukainen radikaali, joissa R1 on C^-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu COOH:lla, COOC2H5:llä, CON(CH3)-(c.CgHn):llä tai ryhmällä ]_5 O ^ —C-N^_^N-CH2-(c.QH„).
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (E) - N- syklo- 20 heksyyli-2-[[[(2,3-dihydro-2-okso-12-imidatso[4,5-b]kino- lin-7-yyli)fenyylimetyleeni] amino] oksi]-N-metyyliaset-amidi;
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-bentsoyyli- ; 25 1,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-oni;
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (E)-1-(syk-loheksyylimetyyli)-4- [ [ [ [(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidat-so[4,5-b]kinolin-7-yyli)metyleeni]amino]oksi]asetyyli]- 30 piperatsiini; tai
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (E)-N-syk-loheksyyli-2- [ [ [ (2,3-dihydro-2-okso-1H-imidatso[4,5-b]- ' kinolin-7-yyli)metyleeni]amino]oksi]-N-metyyliasetamidi. 31 105548
FI942010A 1991-10-30 1994-04-29 Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 1,3-dihydro-2H-imidatso(4,5-b)kinolin-2-onien valmistamiseksi FI105548B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78495591A 1991-10-30 1991-10-30
US78495591 1991-10-30
EP9202496 1992-10-27
PCT/EP1992/002496 WO1993009118A1 (en) 1991-10-30 1992-10-27 1,3-dihydro-2h-imidazo(4,5-b)quinolin-2-one derivatives as phosphodiesterase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI942010A FI942010A (fi) 1994-04-29
FI942010A0 FI942010A0 (fi) 1994-04-29
FI105548B true FI105548B (fi) 2000-09-15

Family

ID=25134048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI942010A FI105548B (fi) 1991-10-30 1994-04-29 Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 1,3-dihydro-2H-imidatso(4,5-b)kinolin-2-onien valmistamiseksi

Country Status (24)

Country Link
US (3) US5521187A (fi)
EP (2) EP0541153A1 (fi)
JP (1) JP3488922B2 (fi)
KR (1) KR100251895B1 (fi)
CN (1) CN1041726C (fi)
AT (1) ATE131479T1 (fi)
AU (1) AU660337B2 (fi)
CA (1) CA2121230C (fi)
DE (1) DE69206820T2 (fi)
DK (1) DK0610372T3 (fi)
ES (1) ES2083773T3 (fi)
FI (1) FI105548B (fi)
GR (1) GR3018909T3 (fi)
HU (1) HU220608B1 (fi)
IL (1) IL103570A (fi)
MX (1) MX9206258A (fi)
NO (1) NO300976B1 (fi)
NZ (1) NZ244779A (fi)
PH (1) PH31245A (fi)
PL (1) PL170749B1 (fi)
RU (1) RU2127273C1 (fi)
TW (1) TW249234B (fi)
WO (1) WO1993009118A1 (fi)
ZA (1) ZA928373B (fi)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5502177A (en) * 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US5703827A (en) * 1996-02-29 1997-12-30 Monolithic System Technology, Inc. Method and structure for generating a boosted word line voltage and a back bias voltage for a memory array
US6007992A (en) * 1997-11-10 1999-12-28 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US6028183A (en) 1997-11-07 2000-02-22 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives and oligonucleotides containing same
ATE400558T1 (de) * 2000-10-02 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Metabotropische glutamatrezeptor-antagonisten
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
CN1520313A (zh) 2001-05-23 2004-08-11 ������ҩ��ʽ���� 一种加速骨折愈合的组合物
CA2447618A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. A composition for regenerative treatment of cartilage disease
SE0103710D0 (sv) * 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
CA2479109C (en) * 2002-03-29 2011-08-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
BRPI0412902A (pt) 2003-08-12 2006-09-26 3M Innovative Properties Co compostos contendo imidazo substituìdo por oxima
WO2005020999A1 (en) 2003-08-27 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
US20050054665A1 (en) 2003-09-05 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
ES2544477T3 (es) 2003-10-03 2015-08-31 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinas sustituidas con alcoxi
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
CN1906193A (zh) 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 肟取代的咪唑环化合物
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
NZ547467A (en) 2003-11-25 2010-06-25 3M Innovative Properties Co Substituted imidazo ring system and methods
WO2005066170A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
JP2007517044A (ja) 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー イミダゾキノリニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾナフチリジニルスルホンアミド
WO2005090316A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Wyeth HYDANTOINS HAVING RNase MODULATORY ACTIVITY
AU2005228150A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
US7943609B2 (en) 2004-12-30 2011-05-17 3M Innovative Proprerties Company Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds
WO2006083440A2 (en) 2004-12-30 2006-08-10 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
JP2008530022A (ja) 2005-02-04 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 免疫反応調節物質を含む水性ゲル処方物
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
US7943610B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
CA2602590A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
EP1942879A1 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
JP2009536667A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1969929A1 (de) 2007-03-12 2008-09-17 Bayer CropScience AG Substituierte Phenylamidine und deren Verwendung als Fungizide
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2014055587A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 California Institute Of Techonolgy Transition-metal-free silylation of aromatic compounds
CN104822691B (zh) 2012-10-02 2018-04-10 加州理工学院 由活性硅烷对芳族的c‑o键、c‑n键和c‑s键的无过渡金属还原裂解
US9809607B2 (en) 2014-08-06 2017-11-07 California Institute Of Technology Silylation of aromatic heterocycles by earth abundant transition-metal-free catalysts
CN106661059B (zh) 2014-09-02 2019-08-06 加州理工学院 末端炔烃c-h键的碱催化的甲硅烷基化
US9556080B2 (en) 2014-12-19 2017-01-31 California Institute Of Technology Silylation of aromatic heterocycles by disilanes using potassium alkoxide catalysts
CN110441434A (zh) * 2019-08-29 2019-11-12 重庆华邦胜凯制药有限公司 Gc-ms分离测定对氨基水杨酸中相关杂质的方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1602188A (en) * 1977-12-01 1981-11-11 Wellcome Found Hydantoin derivatives
JPS6021941B2 (ja) * 1981-01-28 1985-05-30 株式会社村田製作所 圧電性磁器組成物
US4668686A (en) * 1985-04-25 1987-05-26 Bristol-Myers Company Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents
US4775674A (en) * 1986-05-23 1988-10-04 Bristol-Myers Company Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors
US4701459A (en) * 1986-07-08 1987-10-20 Bristol-Myers Company 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation
US5306822A (en) * 1988-05-25 1994-04-26 Warner-Lambert Company Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone
NZ234186A (en) * 1989-07-07 1991-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo quinazolin-one derivatives and pharmaceutical compositions
CN1030196C (zh) * 1989-07-07 1995-11-01 詹森药业有限公司 增强收缩力和舒张力的-二氢咪唑并喹唑啉酮衍生物的制备方法
US5043327A (en) * 1989-07-18 1991-08-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Positive inotropic and lusitropic 3,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(1H)-one derivatives, compositions and use
US4943573A (en) * 1989-11-01 1990-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility
WO1991007177A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Pyrimidone derivatives and analogs in the treatment of asthma or certain skin disorders
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.

Also Published As

Publication number Publication date
WO1993009118A1 (en) 1993-05-13
CN1041726C (zh) 1999-01-20
DE69206820D1 (de) 1996-01-25
DK0610372T3 (da) 1996-01-29
ATE131479T1 (de) 1995-12-15
IL103570A (en) 1996-03-31
FI942010A (fi) 1994-04-29
FI942010A0 (fi) 1994-04-29
CA2121230C (en) 2003-03-11
TW249234B (fi) 1995-06-11
NO941497L (no) 1994-04-25
MX9206258A (es) 1993-04-01
JPH07500599A (ja) 1995-01-19
CA2121230A1 (en) 1993-05-13
PH31245A (en) 1998-06-18
EP0610372A1 (en) 1994-08-17
HUT66453A (en) 1994-11-28
US5516908A (en) 1996-05-14
PL170749B1 (pl) 1997-01-31
US5521187A (en) 1996-05-28
JP3488922B2 (ja) 2004-01-19
US5541325A (en) 1996-07-30
CN1072681A (zh) 1993-06-02
GR3018909T3 (en) 1996-05-31
NZ244779A (en) 1994-10-26
NO941497D0 (fi) 1994-04-25
EP0610372B1 (en) 1995-12-13
IL103570A0 (en) 1993-03-15
AU660337B2 (en) 1995-06-22
HU9401245D0 (en) 1994-08-29
ZA928373B (en) 1994-04-29
HU220608B1 (hu) 2002-03-28
DE69206820T2 (de) 1996-05-15
AU2908392A (en) 1993-06-07
KR100251895B1 (ko) 2000-09-01
ES2083773T3 (es) 1996-04-16
EP0541153A1 (en) 1993-05-12
NO300976B1 (no) 1997-08-25
RU2127273C1 (ru) 1999-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI105548B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 1,3-dihydro-2H-imidatso(4,5-b)kinolin-2-onien valmistamiseksi
FI83316B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 1,3-dihydro-2h-imidazo/4,5-b/kinolin-2-onderivat.
US5021443A (en) Noval benzimidazole and azabenzimiazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
JP4339123B2 (ja) ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのアザインドリルアルキルアミン誘導体
US4954498A (en) Tricyclic benzimidazole compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
WO2017060488A1 (en) New trpa1 antagonists
SK22099A3 (en) Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
JPH06145170A (ja) ヘテロ環式化合物、その製法及びこれを含有する高血圧及びうつ血性心不全治療用医薬組成物
US5063237A (en) 1,4-dihydro-2-(4-[benzimidazol-l-yl]phenyl)-pyridines as platelet activating factor antagonists
JP3243733B2 (ja) 新規イソキノリン誘導体
SK12222003A3 (sk) Beta-karbolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitia proti depresii a úzkosti
JPH0631221B2 (ja) ジヒドロピリジン抗アレルギー剤
JPS59101467A (ja) ６，７−ジヒドロ−８−（イミダゾ−ル−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸およびその誘導体
CA1338599C (en) Imidazole derivatives
JPH07242666A (ja) 複素環化合物
JP2002541145A (ja) アリールおよびヘテロアリール縮合アミノアルキル−イミダゾール誘導体：ブラジキニンｂ２受容体選択性モジュレータ
US5149814A (en) Alkyl 2-benzylidene-4-(2-alkylimidazopyrid-1-yl) benzoylacetate esters as intermediate compounds
US5070205A (en) Alkyl 2-benzylidene-4-(benzimidazol-1-yl) benzoylacetate esters as intermediates
JP2849123B2 (ja) 四置換チオフェン及びその製造方法
US5171858A (en) Preparation of certain 5,6-dihydro-8-phenyl-imidazo[1,5-a]pyridines
EP0462986A1 (en) IMIDAZOPYRIMIDINE ANTIALLERGY AGENTS.
JPS6284A (ja) イミダゾキノリン抗血栓性強心薬
NO893611L (no) Fremstilling av imidazokinolinonderivater.

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired