CN1041726C - 1,3－二氢－2H－咪唑并[4,5－b]喹啉－2－酮衍生物的制备方法 - Google Patents

1,3－二氢－2H－咪唑并[4,5－b]喹啉－2－酮衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型的式I的1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]喹啉-2-酮衍生物，其可药用的加成盐及立体化学异构体形式的制备方法，所述方法包括的步骤详见说明书，所说方法制得的化合物是磷酸二酯酶III和IV的有效抑制剂，它用于治疗温血动物患有的变应性机能失调、特应性疾病及有关的病痛。

Description

1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]喹啉-2-酮衍生物的制备方法
从BE-904，671；DE-A-3，717，291；US-4，701，459和US-4，943，573中可以得知很多取代的咪唑并[4，5-b]喹啉-2-酮，它们作为磷酸二酯酶和血小板凝结抑制剂，用作肌收缩强心剂和抗血栓形成剂。
在US-A-5，043，327(相应于EP-A-0，406，958，1991年1月9日公开)中，公开了正向影响肌收缩和lusitropic3，5-二氢-咪唑并[2，1-b]-喹唑啉-2(1H)-酮衍生物。
本发明涉及具有式(Ⅰ)的新的1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]喹啉-2-酮衍生物，其可药用的加成盐以及其立体化学异构体，式中：
R是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、任意被1-3个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C5-6环烷氧基、C1-6烷基或三氟甲基；吡啶基；任意被卤素或C1-6烷基取代的噻吩基；
Figure 92112391000826
是式(a)、(b)或(c)的基
Figure 92112391000827
R1是氢、三(C1-6烷基)甲硅烷基或者任意被COOH、COOC1-4烷基、CONR3R4或COOCH2CONR5R6取代的C1-6烷基；
R2是COOH、COOC1-4烷基、CONR3R4、COOCH2CONR5R6或者任意被COOH、COOC1-4烷基、CONR3R4或COOCH2CONR5R6取代的C1-5烷基；
R3是氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基羰基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基C1-4烷基；
R4是氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C3-7环烷基、苯基、噻吩基或吡啶基；或
R3和R4与连接其上的氮原子一起形成吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基环，所述的哌嗪基环可任意地被C1-4烷基、(C3-7环烷基)C1-4烷基、苯基C1-4烷基或被1、2、3、4或5个羟基取代的C1-6烷基在氮原子上所取代，以及
R5是氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基羰基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基C1-4烷基；
R6是氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C3-7环烷基、苯基、噻吩基或吡啶基；或
R5和R6与连接其上的氮原子一起可形成吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基环，所述的哌嗪基环可任意地被C1-4烷基、(C3-7环烷基)C1-4烷基、苯基C1-4烷基或被1、2、3、4或5个羟基取代的C1-5烷基在氮原子上所取代。
在上述所定义的术语卤素指氟、氯、溴和碘；C1-4烷基指具有1-4碳原子的直链和支链饱和烃基，如甲基、乙基、丙基、1-甲乙基、丁基、1-甲丙基、2-甲丙基和1，1-二甲乙基；C1-6烷基指C1-4烷基及其高级同系物如戊基、己基等；C3-7环烷基指环丙基、、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。三(C1-6烷基)甲硅烷基特别可以是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
上面提到的可药用的加成盐包括式(Ⅰ)化合物所能形成的治疗活性无毒加成盐形式。所述的盐形式可用合适的酸处理式(Ⅰ)化合物的碱形式而方便地制得，合适的酸如无机酸，如氢卤酸如盐酸、氢溴酸及类似的酸，硫酸、硝酸、磷酸及类似酸；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、环己氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸及类似酸。相反地，该盐形式可用碱处理而转换成游离碱形式。
含有酸性质子的式(Ⅰ)化合物也可用合适的有机和无机碱处理而转换成其治疗活性无毒的金属或胺加成盐形式。合适的碱式盐形式包括，例如，铵盐、碱和碱土金属盐，如锂、钠、钾、镁、钙盐和类似盐，与有机碱形成的盐，如苄基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、哈胺盐，以及与氨基酸形成的盐，如精氨盐、赖氨酸等。
术语“加成盐”也包括式(Ⅰ)化合物所能形成的水合和溶剂加成形式。这种形式的例子如水合物、醇化物及类似物。
本发明化合物在其结构中可具有不对称碳原子。每个这种手性中心可用立体化学描述符号R和S来表示。其中
Figure 92112391001028
是式(b)或(c)基的式(Ⅰ)化合物可以E和Z形式的混合物，或者纯E形式或纯Z形式存在。
应用现有技术中已知方法可获得式(Ⅰ)化合物纯的立体化学异构体。用物理方法可将非对映异构体分离，例如选择结晶和色谱技术，如逆流分配法，液相色谱法及类似方法；用现有技术中已知的拆解方法可将对映体彼此分离，例如用手性酸通过其非对映体盐的选择结晶方法。另外，用手性固定相通过液相色谱可将对映体分离。纯立体化学异构体也可由相应的合适原料的纯立体化学异构体衍生得到，只要该反应发生立体定向性。优选的，如果需要特定的立体异构体，可用立体有择制备方法来合成所述化合物。这些方法使用对映体性的纯原料是优越的。式(Ⅰ)化合物的立体化学异构体明显地包括在本发明的范围之内。
令人感兴趣的化合物是式(Ⅰ)中R是氢、任意被1或2个各自独立选自卤素、C1-6烷氧基、C5-6环烷氧基或C1-6烷基取代基取代的苯基；吡啶基；而 是式(a)或(b)基的那些化合物。
更令人感兴趣的化合物是其中R是氢、任意被1或2个各自独立选自氟、氯、溴、甲氧基、环戊氧基或甲基取代基取代的苯基、吡啶基；而
Figure 92112391001130
是式(a)或(b)基的那些化合物，其中R1是任意被COOH、COOC1-4烷基或CONR3R4所取代的C1-4烷基。
特别令人感兴趣的化合物是其中R为氢或任意被1或2个各自独立选自氟、甲氧基或甲基取代基取代的苯基，而 是式(a)或(b)基的那些更令人感兴趣的化合物，其中R1是任意被COOH、COOC2H5、CON(CH3)(c，C6H11)或
Figure 92112391001232
取代的C1-4烷基。
本发明中最令人感兴趣的化合物是：
(E)-N-环己基-2-[[[(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-7-基)苯基亚甲基]氨基]氧]-N-甲基乙酰胺；
7-苯甲酰基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]喹啉-2-酮；
(E)-1-(环己基甲基)-4-[[[[(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-7-基)亚甲基]氨基]氧]乙酰]哌嗪；或
(E)-N-环己基-2-[[[(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-7-基)亚甲基]氨基]氧]-N-甲基乙酰胺；其可药用的加成盐及其立体化学异构体形式。
为了在下述制备过程中简化化合物和某些中间体的结构表达，在下文中将用符号D表示1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]喹啉-2-酮部分。
式(Ⅰ)化合物可通过于合适溶剂中在存有酸的情况下环化式(Ⅱ)中间体而制得，
Figure 92112391001334
所述溶剂的例子如二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、四氢噻吩、1，1-二氧化物、二苯醚及类似物，所述酸例如乙酸、三氟乙酸或磺酸如甲磺酸、三氟甲磺酸、4-甲基苯磺酸或4-甲基苯磺酸吡啶鎓及类似物。在某些情况下，使用过量的酸作为溶剂是合适的。另外，为了增加反应率，在130℃和160℃之间温度、优选在140℃和150℃下进行所述的环化反应具有优越性的。
式(Ⅰ)化合物也可按上述环化式(Ⅱ)中间体的方法环化式(Ⅲ)中间体而制得，
Figure 92112391001335
但是，将式(Ⅲ)中间体转变成式(Ⅰ)化合物包括芳构化步骤其中溶剂可作为氧化剂。为了使其完全芳构化，可将碘加入到反应混合物中作为氧化剂，这可在环化反应期间或优选地在环化反应刚完全时进行。在某些情况下，在存有酸下反应式(Ⅲ)中间体可形成具有下面化学结构式的饱和中间体。所述饱和中间体可按现有技术已知方法再被氧化成式(Ⅰ)化合物。
将式(Ⅲ)中间体环化成式(Ⅰ)化合物较现有环化方法具有重要的优越性：既然只有(Ⅱ)的E-异构体产生环化，则不包括(Ⅲ)的这类异构体，并且可得到非常高产率的(Ⅰ)。
另外，式(Ⅰ)化合物可通过在惰性反应溶剂中将式(Ⅳ)中间体与式(Ⅴ)试剂反应而制得，式(Ⅴ)中W是反应离去基团，如卤素、氨基、C1-4烷氧基、咪唑基、三唑基及类似基团。
Figure 92112391001437
用于上述反应的合适溶剂是，例如，卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷等；芳烃，如苯、甲苯等；醚，如1，1′-氧代二乙烷、四氢呋喃等；偶极非质子传递溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，乙腈等。
式(Ⅰ-b)和(Ⅰ-c)化合物每一个都可用现有技术中已知方法在其自身中转变，已知方法例如酯化、酰胺化、酯基转移、酰氨基转移、酯水解及类似方法，
Figure 92112391001538
式中R1是被COOH、COOC1-4烷基、CONR3R4或COOCH2CONR5R6取代的C1-6烷基，R2是COOH、COOC1-4烷基、CONR3R4或COOCH2CONR5R6。
例如，其中R1或R2是被COOH取代的C1-6烷基或R2是COOH的化合物可在存有合适的能形成酯和／或酰胺的试剂下，用化学式C1-4烷基-OH的链烷醇或者化学式HOCH2CONR5R6的醇或化学式HNR3R4的胺处理羧酸而转变成酯(其中R1或R2是被COOC1-4烷基或COOCH2CONR5R6取代的C1-6烷基或R2是COOC1-4烷基或COOCH2CONR5R6)或者转变成酰胺(其中R1或R2是被CONR3R4取代的C1-6烷基或R2是CONR3R4)。这种试剂的典型例子例如是二环己基碳二亚胺、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘、五氧化二磷、1，1′-羰基双[1H-咪唑]、1′1-磺酰基双[1H-咪唑]及类似试剂。另一方面，所述的羧酸在与链烷醇C1-4烷基-OH、化学式HOCH2CONR5R6醇或HNR3R4胺反应之前而被转变成其合适的反应官能衍生物，例如酰基卤、对称的或混合的酐、酯、酰胺、酰基叠氮、环状酐、内酯；内酰胺及类似衍生物。所述的反应官能衍生物可用己知方法制得，例如，用卤化剂反应该羧酸，或用酰基卤反应该羧酸，所述卤化剂的例子为亚硫酰氯、三氯化磷、多磷酸、磷酰氯、草酰氯及类似物，所述的酰基卤如乙酰氯及类似物。所述反应官能羧酸衍生物可就地产生，或者如果需要，在其与链烷醇C1-4烷基-OH、化学式HOCH2CONR5R6的醇或胺HNR3R4反应之前分离并进一步纯化。
所述的酯化和酰胺化反应可通过搅拌该反应物而方便地进行，并可任意地在合适的反应惰性溶剂中进行，这类溶剂的例子为卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷等；芳烃，如苯、甲苯等；醚，如1，1′-氧代二乙烷、四氢呋喃等；或偶极非质子传递溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶等。在某些情况下使用某一过量试剂作为溶剂是适宜的。在反应过程中释放出来的水、酸、醇或胺可用已知方法从反应混合物中去除，这些方法例如共沸蒸馏、络合、成盐及类似方法。在某些情况下，加入合适的碱是特别适宜的，这些碱例如胺，如N，N-二乙基乙胺、4-乙基吗啉、吡啶或N，N-二甲基-4-吡啶胺。另外，为增加反应率，所述酰化反应在一定的升高温度下进行是优越的，特别是在反应混合物的回流温度下进行。
酯基转移反应可用不同的化学式C1-4烷基OH链烷醇或不同种化学式HOCH2CONR5R6醇反应其中R1或R2是被COOC1-4烷基或COOCH2CONR5R6取代的C1-6烷基或者R2是COOC1-4烷基或COOCH2CONR5R6的化合物而完成。该酯基转移反应的平衡可用已知方法来移动，例如用过量的所述醇、或将释放出的醇盐蒸馏掉。氨基转移反应可按类似方法用HNR3R4胺反应而完成。
式中R1或R2是被COOC1-4烷基或COOCH2CONR5R6取代的C1-6烷基或者R2是COOC1-4烷基或COOCH2CONR5R6的化合物可水解成相应的式中R1或R2是被COOH取代的C1-6烷基或R2是COOH的化合物。所述水解反应可通过在存有碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等)下搅拌和加热于水和／或醇类介质(如水、甲醇、乙醇等，或其混合物)中的酯而方便地进行。在某些情况下，例如，对于1，1-二甲基乙酯，所述的水解反应也可通过在上述定义的酸性水和／或醇介质中搅拌和任意加热而进行。
其中
Figure 92112391001739
是式(b)基团的式(Ⅰ)化合物(该化合物由式(Ⅰ-b)表示)可通过用合适的式(Ⅵ)的羟基胺衍生物或其酸式加成盐反应其中
Figure 92112391001740
是式(a)基团的式(Ⅰ)化合物(该化合物由式(Ⅰ-a)表示而制得。
该反应可在升温下(特别是在反应混合物的回流温度)搅拌和加热于合适溶剂中的试剂而进行。合适溶剂的例子为：芳烃如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，如三氯甲烷、四氯甲烷等；醚，如1，1′-氧代二乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷等：醇，如甲醇、乙醇、用盐酸饱和的2-丙醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；偶极性非质子传递溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、吡啶等，或它们的混合物。
其中 是式(c)基团的式(Ⅰ)化合物(该化合物由式(Ⅰ-c)表示)可通过用式(Ⅶ)的膦内鎓盐(Witting反应)或用由膦酸酯制备(Horner-Emmons反应)的式(Ⅷ)内鎓盐反应式(Ⅰ-a)化合物而制得。
Figure 92112391001945
在式(Ⅷ)中R7表示C1-6烷基。该反应可在惰性气氛下于反应惰性溶剂中用合适的碱处理鏻盐或膦酸酯，并且随后任意地在稍微升温下用式(Ⅰ-a)化合物处理如此获得的内鎓盐(Ⅶ)或(Ⅷ)而方便地进行，其中所述的碱的例子如钠、丁基化锂、甲基化锂、N，N-二乙基乙胺、乙腈、氨基化钠、氢化钠、醇钠或醇钾、亚硫酰基二(甲烷)钠盐及类似的碱，所述的反应惰性溶剂的例子为烃，如己烷、庚烷、环己烷等；醚，如1，1′-氧代二乙烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等；醇，如乙醇等；偶极性非质子传递溶剂，如二甲亚砜、六甲基磷三酰胺，及类似溶剂。
另一方面，式(Ⅰ-c)化合物可用式(Ⅸ)的有机金属试剂反应式(Ⅰ-a)化合物，并随后将式(Ⅹ)醇脱水(例如在溶剂中用合适的酸如盐酸或硫酸处理)而制得，其中式(Ⅸ)中的M表示金属基，例如锂、卤化镁、铜锂等。该有机金属试剂可用已知方法通过金属(如锂或镁)在反应惰性溶剂中反应合适的卤化物而方便地制得，所述溶剂例如醚，如1，1′-氧代二乙烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等；芳烃，如苯、甲苯等。
其中R1不是氢的式(Ⅰ-b)化合物(所述基团)用式R1-a表示，所述化合物用式(Ⅰ-b-1)表示也可通过用合适的式R1-a-W1的烷基化剂或甲硅烷基化剂进行O-烷基化或O-甲硅烷基化由其中R1是氢的式(Ⅰ-b)化合物(该化合物用式(Ⅰ-b-2)表示)制得。
Figure 92112391002047
在所述烷基化剂或甲硅烷基化剂中，W1表示离去基团，例如卤素如氯、溴、碘，或磺酰氧基如4-甲苯基磺酰氧基、苯基磺酰氧基、2-萘磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基及类似离去基团。所述O-烷基化和O-甲硅烷基化反应可在存有碱下搅拌于反应惰性溶剂中的反应剂而方便地进行。合适的溶剂是卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷等、醚，如1，1-氧代二乙烷、四氢呋喃等；偶极性非质子传递溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶、乙腈；及类似的溶剂。合适的碱是胺，如N，N-二乙基乙胺、4-甲基吗啉、咪唑、吡啶、四甲胍等；或氢化钠等。
再进一步，可出现E或Z形式或它们混合形式的式(Ⅰ-b-2)化合物可通过在酸性介质中平衡化而异构化。
Figure 92112391002148
其中R1-a是三(C1-6烷基)甲硅烷基的式(Ⅰ-b-1)化合物可通过在溶剂(如醚，如1，1′-氧代二乙烷、四氢呋喃)或在它们的混合水液中用氟化盐(例如氟化钾、叔丁基氟化铵)处理或与氢氟酸反应而脱甲硅基成为式(Ⅰ-b-2)的肟。当式(Ⅰ-b-1)中R1-a是三(C1-6烷基)甲硅烷基时，该化合物可按已知的方法(例如选择结晶和色谱法)很容易地分离成E和Z立体异构体，并如上所述脱甲硅基。这种顺序提供了一种用上述异构化方法不能制备的有效地制备(Ⅰ-b)那些立体异构体的方法。
另一方面，式(Ⅰ-b-1)化合物也可通过与式(Ⅻ)试剂反应而由式(Ⅺ)中间体制得。式(Ⅺ)中W2表示合适的反应离去基团，例如卤素如氯，或乙酸酯。
Figure 92112391002249
上述反应图解中的大部分关键中间体以及很多它们的前体都是新的，并且特别地被开发作转变成本发明化合物。
式(Ⅱ)中间体可用已知的还原方法由相应的式(ⅩⅢ)的硝基衍生物而制得。
Figure 92112391002250
例如，该式(ⅩⅢ)的硝基衍生物任意地在升温和／或升压下，在存有氢、合适的催化剂(如披铂，炭、披钯、炭、阮内镍等)和合适的催化毒物(如噻吩)下，于合适溶剂中通过催化氢化而被还原，所述溶剂如醇(如甲醇、乙醇)、醚(如四氢呋喃或2-甲氧基乙醇)酯(如乙酸乙酯)、羧酸(如乙酸)、以及类似的溶剂。另一方面，所述式(ⅩⅢ)硝基衍生物也可被还原剂所还原，这种还原剂的例子为硫化钠、硫化氢钠、连二亚硫酸钠、三氯化钛、披三烷基甲酸铵-钯炭、氯化铁铵等类似物。
式(Ⅲ)中间体也可通过上述的催化氢化由式(ⅩⅢ)中间体而制得，但是，不使用催化毒物。明显地，式(Ⅲ)中间体也可由式(Ⅱ)中间体的进一步还原而制得，例如用上述的催化氢化。
式(ⅩⅢ)的硝基衍生物中间体可按上述制备式(Ⅰ-c)化合物的方法，用式(ⅩⅤ)的膦内鎓盐(Witting反应)或用由磷酸酯制备的式(ⅩⅥ)内鎓盐(Horner-Emmons反应)(其中R7表示C1-6烷基)与式(ⅩⅣ)中间体反应而制得。
式(ⅩⅢ)中间体也可按已知方法用式(ⅩⅦ)海因缩合式(ⅩⅣ)而制备，例如于乙酸酐中用乙酸钠或于合适溶剂中用碱处理该反应剂的方法，其中所述的碱例如碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠及类似物，所述溶剂例如醇，如甲醇、乙醇、叔丁醇及类似物。
Figure 92112391002452
所述缩合反应可通过搅拌和缓慢地加热该反应混合物而方便地进行。
其中
Figure 92112391002453
是式(a)基的式(ⅩⅣ)中间体(该中间体用式(ⅩⅣ-a)表示)可通过在酸性水液介质中水解由式(ⅩⅧ)中间体制得，式(ⅩⅧ)中的两个R8基表示烷基，如甲基、乙基等，或者两个R8结合在一起形成链烷二基，如1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、2，2-二甲基-1，3-丙烷二基等。
Figure 92112391002454
式(ⅩⅧ)中间体可按已知的氧化方法由式(ⅩⅨ)氰化物制得，例如在碱性介质中向式(ⅩⅨ)氰化物充气。
Figure 92112391002555
式(ⅩⅨ)氰化物可通过在式(ⅩⅪ)硝基苯上进行式(ⅩⅩ)氰化物的芳族亲核取代反应而很容易地制得。
式(ⅩⅪ)中的W3表示在现有技术中已知的在芳族亲核取代反应中是优良的离去基团的活性离去基团，例如卤素(如氯或氟)、硝基、4-甲基苯磺酰氧基、苯氧基、烷氧基及类似基团。所述芳族亲核取代反应可通过于反应惰性溶剂中在存有碱下搅拌该反应物而方便地进行，所述溶剂例如偶极性非质子传递溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷三酰胺、吡啶1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶酮、1，3-二甲基咪唑啉酮、1，1，3，3-四甲基脲、1-甲基-2-吡咯烷酮、硝基苯及类似溶剂；或它们的混合物。合适的碱是氢化钠、氨基化钠、亚硫酰基二(甲烷)钠盐、二异丙基氨基化锂及类似的碱。向该反应混合物中加入冠醚(如1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷及类似物)或络合剂(如三[2-(2-甲氧基乙氧基)]乙胺及类似物)是具有优越性的。略微升高温度可提高反应速率。另一方面，所述芳族亲核取代反应可应用已知的相转移催化反应条件而进行。所述条件包括在存有合适的相转移催化剂下，用合适的碱，搅拌该反应物，这类催化剂例如三烷基苯基甲基铵、四烷基铵、四烷基鏻、卤化四芳基鏻、氢氧化物、硫酸氢盐及类似的催化剂。
式(ⅩⅣ-a)的醛也可通过在水溶液介质中水解式(ⅩⅩⅡ)的α-氨基氰化物而制得。
Figure 92112391002657
在式(ⅩⅩⅡ)和下文中的-NR9R9基团表示二烷基氨基基团或杂环基，例如吗啉基、哌啶子基、吡咯烷基及类似基团。
式(ⅩⅩⅡ)中间物可依次地按上述制备式(ⅩⅨ)中间体的方法，通过在式(ⅩⅪ)硝基苯上进行芳族亲核取代反应而制得。
Figure 92112391002758
式(ⅩⅩⅢ)试剂可在存有HNR9R9胺和亚硫酸氰氢下与氰化钠、氰化钾及类似氰化物反应由合适的醛而很方便地制得。合适溶剂的例子为水、链烷醇，如甲醇、乙醇及类似物，以及它们的混合物。
另一方面，式(ⅩⅣ-a)中间体也可用已知的氧化方法通过相应的式(ⅩⅩⅣ)醇氧化而制得。
Figure 92112391002759
所述氧化反应可在存有氧化剂下搅拌于反应惰性溶剂中的反应物而方便地进行，所述溶剂例如二甲基砜、二氯甲烷及类似物或其混合物，所述氧化剂例如氧化锰(Ⅳ)、重铬酸吡啶鎓及类似物。所述氧化反应也可在低温(优选-60℃)下用活性络合物处理醇来进行，所述活性络合物是由二甲亚砜与试剂(例如二环己基碳化二亚胺、氯磺酰基异氰酸盐、草酰氯、过氧化钼、4-甲基苯磺酰氯、甲磺酸酐)制得。最终，该醛通过向该反应混合物中加入合适的碱而制得，例如N，N-二乙基乙胺、吡啶、碳酸氢钠。
式(ⅩⅩⅣ)中间体依次地可用式(ⅩⅩⅤ)中间体氧化而制得。
Figure 92112391002860
所述氧化反应可在存有氧化剂和碱下搅拌于水中的反应物而方便地进行，该氧化剂例如过氧化氢及类似物，该碱例如氢氧化钾及类似物。
式(ⅩⅩⅤ)中间体依次地可通过将式(ⅩⅩ)中间体加入到2-羟甲基硝基苯中而制得。
Figure 92112391002861
所述加成反应可在存有合适碱下搅拌于反应惰性溶剂中的反应物而方便地进行。合适溶剂的例子为偶极性非质子传递溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、吡啶及类似物，或者醇类，如甲醇及类似物。合适的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氨基化钠、亚硫酰基二(甲烷)钠盐及类似的碱。另外，该加成反应也可应用已知的相转移催化反应条件来进行。所述条件包括在存有合适相转移催化剂下，用合适碱搅拌该反应物，该催化剂的例子为三烷基苯基甲基铵、四烷基铵、四烷基鏻、卤化四芳基鏻、氢氧化物、硫酸氢盐及类似的催化剂。
其中
Figure 92112391002962
是式(b)或(c)基团的式(ⅩⅣ)中间体(该中间体用式(ⅩⅣ-b)和式(ⅩⅣ-c)表示)可按上述由相应的式(ⅩⅩⅣ)醇制备式(ⅩⅣ-a)中间体的方法，通过氧化相应的式(ⅩⅩⅥ-b)或(ⅩⅩⅥ-c)的醇中间体而制得。
Figure 92112391002963
其中R是氢的式(ⅩⅩⅥ-b)中间体的制备公开在EP-A-0，406，958(1991年1月9日公开)中。
式(ⅩⅩⅥ-b)和(ⅩⅩⅥ-c)的苄醇中间体可用已知去保护方法由保护醇(ⅩⅩⅦ-b)或(ⅩⅩⅦc)而得到。
Figure 92112391003064
在式(ⅩⅩⅦ-b)和(ⅩⅩⅦ-c)中P表示合适的保护基例如四氢吡喃基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-甲氧基丙基、2-乙酸基丙基、1-乙氧基乙基及类似物；三烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基及类似基团。所述去保护反应可用已知的水解乙缩醛和甲硅烷基醚的方法来很容易地进行，例如在水溶液介质中酸性水解。
式(ⅩⅩⅦ-b)和(ⅩⅩⅦ-c)(其中 是式(b)或(c)基团)中间体可按上述的式(Ⅰ-a)化合物转变成式(Ⅰ-b)和(Ⅰ-c)化合物的方法很容易地由式(ⅩⅩⅦ-a)(其中Ⅹ是O)中间体制得。
Figure 92112391003066
该保护的式(ⅩⅩⅦ-a)中间体可按已知的保护羟基的方法由式(ⅩⅩⅣ)链烷醇制得，典型的这种保护反应可包括在存有酸性催化剂下于惰性溶剂中处理乙烯基醚(例如二氢吡喃)；或者O-烷基化或O-甲硅烷基化(使用合适的烷基化试剂，例如三烷基甲硅烷基卤化物，如三甲基甲硅烷基氯化物、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物)；以及类似的保护反应。
其中R是吡啶基而X是NOR1(其中R1不是氢，该基团用式R1-a表示)的式(ⅩⅩⅥ-b-1)中间体可按上述制备式(Ⅰ-b-1)化合物的方法通过O-烷基化或O-甲硅烷基化由其中R是吡啶基而X是NOH的式(ⅩⅩⅥ-b)中间体(该中间体由(ⅩⅩⅥ-b-2)表示)制得。
该式(ⅩⅩⅥ-b-2)中间体可按已知的还原方法将其中R是吡啶基而X是NOH的相应的式(ⅩⅣ-b)醛(该中间体由式(ⅩⅣ-b-2)表示)还原而制得。
该还原反应可在存有还原剂(如氢硼化钠等)下搅拌于链烷醇(如甲醇等)中的反应物(可优选它们的盐)而很方便地进行。将碱(如氢氧化钠等)加入到该反应混合物以形成反应物的盐是具有优越性的。
式(ⅩⅣ-b-2)中间体依次地可在酸性水溶液介质中水解式(ⅩⅩⅧ)中间体而制得。
Figure 92112391003269
式(ⅩⅩⅧ)中间体可按上述将式(Ⅰ-a)化合物转变成式(1-b)化合物的方法由其中X是O而R是吡啶的式(ⅩⅩⅨ)中间体很容易地制得。
式(ⅩⅩⅨ)的保护中间体可按已知方法选择性地由其中R是吡啶基的式(ⅩⅣ-a)的醛(该中间体由式(ⅩⅣ-a-1)表示)而制得。
Figure 92112391003371
典型的这类保护反应包括在存有酸性催化剂(如4-甲基苯磺酸)用醇(如甲醇、乙醇、1，2-乙二醇等)处理。
另一方面，式(ⅩⅣ-b-1)中间体也可按上述制备式(Ⅰ-b-1)化合物的方法直接将式(ⅩⅩⅧ)中间体O-烷基化并随后于水溶液酸性介质中将乙缩醛基水解成醛而制得。
其中R是吡啶基的式(ⅩⅣ-c)中间体(该中间体由式(ⅩⅣ-c-1)表示)可按上述制备式(ⅩⅣ-b-2)中间体的方法在酸性水溶液介质中水解式(ⅩⅩⅩ)中间体而制得。
Figure 92112391003473
式(ⅩⅩⅩ)中间体依次地可按上述将式(Ⅰ-a)化合物转变成式(Ⅰ-c)化合物的方法由式(ⅩⅩⅨ)中间体而很容易地制得。
Figure 92112391003474
式(Ⅳ)中间体可按已知方法将式(ⅩⅩⅪ)中间体还原而制得。
上述反应中合适的还原剂例如是存在有酸(如盐酸)下的氯化锡(Ⅱ)，或者是存在有氢化催化剂下的氢。
式(ⅩⅩⅪ)中间体可通过在反应惰性溶剂(例如醇，如甲醇、乙醇等)中用硝基乙腈(ⅩⅩⅩⅢ)与式(ⅩⅩⅩⅡ)中间体反应而制得。
Figure 92112391003576
另一方面，式(ⅩⅩⅪ)中间体可通过在反应惰性溶剂(如醇，如乙醇、1-丁醇等)中用NH3与式(ⅩⅩⅩⅣ)中间体反应而制得，该反应优选在升温如回流温度下进行；或者通过在乙酸中用乙酸铵与式(ⅩⅩⅩⅣ)中间体反应而制得。
Figure 92112391003677
另一选择是，式(ⅩⅩⅩⅠ)中间体可由下面反应步骤而制得。
式(ⅩⅩⅩⅡ)中间体可按已知方法通过还原相应式(ⅩⅣ)的硝基衍生物而制得。
在上述反应中合适的还原剂例如是在存有酸(如盐酸)下的金属如铁或锌，或在存有氢化催化剂下的氢。
式(ⅩⅩⅩⅣ)中间体可通过在存有酸(如盐酸、甲磺酸等)下用1，1-二(甲基硫代)-2-硝基-乙烯(ⅩⅩⅩⅤ)与式(ⅩⅩⅩⅡ)中间体反应而制得。
Figure 92112391003880
式(Ⅰ)化合物，其可药用的加成盐及其立体化学异构体都是磷酸二酯酶(PDE)族Ⅲ(cGMP抑制族)和族W(cAMP特定族)两者的有效抑制剂。以下所用的命名PDEⅢ和PDEⅣ依据J．A．Beavo和D．H．Reifsnyder(TIPS Reviews，April 1990，PP 150-155)的分类。
对族Ⅲ和Ⅳ的磷酸二酯酶同工酶的抑制导致cAMP含量在特定细胞如心肌、某些淋巴细胞如嗜碱细胞和嗜酸细胞、及乳房细胞中提高。cAMP是关键的第二个信使，它的浓度影响特定细胞通过活性酶如激酶的活性。很多的变应性和特应性疾病被认为是由于比正常水平更高的PDE浓度所引起的，这导致低的cAMP含量以及受此影响的细胞对兴奋性刺激的过敏。(所述过敏的例子是。例如，由嗜碱细胞和乳房细胞释放过量的组胺或通过嗜酸细胞形成过量的超氧化物阴离子基团)因此，具有有效的磷酸二酯酶抑制性能的本发明化合物被认为是有用的缓解和／或治疗变应性和特应性疾病的药剂。PDEⅢ和Ⅳ抑制剂的功效是，例如导气管平滑肌弛缓、血小板凝聚抑制以及白血细胞传递质释放的抑制。
在本文中特别重要的是发明本发明化合物对PDE族Ⅲ和Ⅳ两者的两种活性，这导致了细胞例如嗜碱细胞和乳房细胞的非常好的完全调节。
因此，本发明化合物被认为对于治疗患有变应性紊乱，特应性疾病及相关的疾病的温血动物，特别是人，是特别有价值的。变应性疾病的例子是支气管性气喘、唇炎、结膜炎、接触性皮炎以及湿疹、过敏性肠道疾病、脱氢状湿疹、荨麻疹、结节性脉管炎、外阴炎；特应性疾病的例子是皮炎和湿疹、冻脚(Winterfeet)、气喘、变应性鼻炎；以及相关的疾病的例子是牛皮癣和其它hyperprofilerative疾病。
由于使用这些化合物的磷酸二酯酶抑制性能，本发明化合物可配制成各种用于给药的药物形式。为了制备本发明的药物组合物，以碱或酸加成盐形式的作为活性组分的有效量的特定化合物可以与可药用载体结合成紧密混合物，并可制成多种形式，这取决于给药所需的制品的形式。这些药物组合物以单位剂量形式优选地适于口服、直肠、经皮给药，成经胃肠外注射。例如，制备口服剂量形式时，可使用任何有效的药物介质，例如，对于液体制品如悬浮剂、糖浆、酏剂和溶液，则可用水、二醇类、油、乙醇等，而对于粉剂、丸剂、胶囊和片剂，则可用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于它们易于给药，片剂和胶囊是最具优越性的口服剂量单位形式，在这种情况下，显然使用固体药物载体。对于胃肠外组合物，载体通常包括无菌水，至少是一大部分，尽管也可包括其它组分，例如，用于助溶。注射溶液，例如，可被制备，其中的载体包括盐水、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制备注射用悬浮剂，在该情况下可使用合适的液体载体、悬浮剂等。在适于经皮肤给药的组合物中，载体任意地包括渗透增强剂和／或合适的湿润剂，任意地与合适的少量的任何天然添加剂结合，该添加剂对皮肤不会有任何明显的毒害作用。所述添加剂有助于给皮肤给药和／或有助于所需组合物的制备。这些组合物可以以多种途径被给药，例如以贴皮敷片、点敷或软膏形式。
在水溶液组合物的制备中，本发明化合物的加成盐显然更为适合，因为它们增加水溶性。
另一方面，式(Ⅰ)化合物可被配制在合适的载体中，如环糊精(CD)或特别是环糊精衍生物，例如于US3，459，731、EP-A-149，197或EP-A-197，571中公开的环糊精衍生物。典型的这些衍生物包括α-、β-或γ-CD，其中一个或多个羟基被取代基所取代，该取代基是C1-6烷基，特别是甲基、乙基或异丙基；羟基C1-6烷基，特别是羟乙基、羟丙基或羟丁基；羧基C1-6烷基，特别是羧甲基或羧乙基；C1-6烷基羰基，特别是乙酰基； C1-6烷氧羰基C1-6烷基；羧基C1-6烷氧基C1-6烷基，特别是羧基甲氧丙基、羧基乙氧丙基或者C1-6烷基羰氧基C1-6烷基，特别是2-乙酰氧基丙基。特别值得注意的配位剂和／或加溶剂是β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-γ-CD、2-羟丙基-γ-CD和(2-羧甲氧基)丙基-β-CD以及特别是2-羟丙基-β-CD。在上述环糊精衍生物中，DS(取代度，即每葡萄糖单位取代的羟基官能的平均数)优选在0．125至3范围内，特别是0．2至2，或0．2至1．5。更优选的DS范围从约0．2至约0．7，特别是约0．35至约0．5以及最特别是约0．4。MS(取代的摩尔度，即每葡萄糖单位取代剂的平均摩尔数)在0．125至10范围内，特别是0．3至3，或0．3至1．5。更优选的MS范围从约0．3至约0．8，特别从约0．35至约0．5及最特别是0．4。最优选用于本发明组合物中的环糊精衍生物是具有MS在从0．35至0．50范围并含有少于1．5％未取代的β-环糊精的羟丙基-β-环糊精。
所述组合物可通过将环糊精或其醚衍生物溶解在水中并将其加入到本发明化合物以及其它辅剂和组分[如氯化钠、硝酸钾、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇、木糖醇及缓冲剂(例如磷酸盐、乙酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)]中而制得；并任意地通过减压蒸发或冷冻干燥来浓缩或干燥该溶液。在最终组合物中环糊精或其醚衍生物的含量一般在约1％至约40％(重量)范围之内，特别是在2．5％至25％以及更特别在5％至20％之内。
本发明化合物的应用，例如，可以以例如含有推进剂如氮气、二氧化碳、氟利昂，或不含有推进剂如泵喷雾、液滴的烟雾剂形式，或以半固体组合物(如稠组合物)形式可通过药管而应用。在特定的应用中，半固体组合物(例如药膏、霜剂、凝胶剂、软膏等)可更便于使用。
将上述药物组合物以易于给药和剂量均匀的剂量单位形式配制是特别具有优越性的。剂量单位形式指适于单元剂量的物理单个单位，每一单位含有预定量的活性成分，它与所需的药物载体一起可产生所需的治疗效果。这种剂量单位形式的例子是片剂(包括修磨过的或涂覆的片剂)、胶囊、丸剂、包装粉剂、囊剂、注射溶液或悬浮剂等，及其分离的多种制剂。
由于本发明化合物在治疗变应性和特应性疾病有效，显然本发明提供了一种治疗温血动物变应性和特应性疾病的方法，该方法包括将与药物载体混合物的药物有效量的式(Ⅰ)化合物或其可药用加成盐全身性给药。对治疗变应性和特应性疾病的熟练医师来说很容易地由本文的试验结果而确定有效的日用量。一般期药的有效日用量是从0．01mg／kg至4mg／kg(体重)，更优选为0．04mg／kg至2mg／kg(体重)。
显然所述的有效日用量可低或可高，这取决于所治疗对象的情况和／或取决于医生对本发明化合物的评价。因此上述的有效日用量范围仅仅是指导性的并不在任何程度上限制本发明的范围和应用。
下述实施例用于说明但并不限制本发明。实验部分A．中间体的制备实施例1
a)将114．5g连二亚硫酸钠和500ml水混合物在室温搅拌15分钟。在冰浴中冷却至5℃后，逐滴添加100g 2-甲氧苯甲醛并且，在搅拌15分钟后。加95．8g吗啉。随后添加39．2g氰化钠的100ml水溶液。将该混合物在50℃搅拌24小时。用二氯甲烷萃取产物并将萃取液脱水；过滤以及蒸发。残留物随甲苯共蒸发，得到168．2g(99．2％)α-(3-甲氧苯基)-4-吗啉乙腈(中间体1)。
b)在氮气氛下向在1000ml N，N-二甲基甲酰胺中溶有35g氢化钠的搅拌过的混合物逐滴添加250ml N，N-二甲基甲酰胺中溶有168．2g中间体(1)的溶液。继续搅拌3小时。在10℃，逐滴添加152．9g 3-氯-2-(二甲氧基甲基)-1-硝基苯(如J6-55和J693中所述制得)溶于250mlN，N-二甲基甲酰胺溶液。将该混合物在10℃搅拌1小时并于室温下过夜。将反应混合物倾入冰水中并用二氯甲烷萃取该产物。将萃取液脱水、过滤并蒸发。将残留物在水中搅拌，过滤并溶解于水和二氯甲烷的混合物中。将有机层分离、脱水、过滤并蒸发。用己烷(3×)洗涤残留物，产出294．6g(100％)α-[3-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯基]-α-(3-甲氧基苯基)-4-吗啉乙腈(中间体2)。
也用相类似的方法制得以下中间体：
α-[3-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯基]-α-[4-氟苯基)-4-吗啉乙腈(中间体3)；
α-[3-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯基]-α-(3，4-二甲氧基苯基)-4-吗啉乙腈(中间体4)；以及
α-[3-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯基]-α-(4-甲基苯基)-4-吗啉乙腈(中间体5)。
c)向搅拌过的1200ml用HCl饱和的2-丙醇和500ml水的混合物逐滴添加294．6g中间体(2)溶于700ml 1，4-二噁烷中的溶液。在回流温度下继续搅拌20小时。冷却后将反应混合物蒸发并在水中搅拌残留物。将全部混合物用NH4OH中和并用二氯甲烷萃取该产物。将萃取液脱水、过滤并蒸发。通过柱色谱法(硅胶；CH2Cl2)提纯残留物。将所需馏分的洗脱液蒸发并将残留物依次在二异丙醚中搅拌并由2-丙醇中重结晶。将产物过滤出，用二异丙醚洗涤并脱水，产出56．3g(28．6％)5-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-硝基苯甲醛；mp．84．0℃(中间体6)。
也以类似的方法制得下列中间体：
5-(4-氟苯甲酰基)-2-硝基苯甲醛；mp．105．2℃(中间体7)；
5-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-2-硝基苯甲醛；mp．169．4℃(中间体8)；以及
5-(4-甲基苯甲酰基)-2-硝基苯甲醛；mp．131．7℃(中间体9)。实施例2
a)将91g中间体(24)、41．6ml三甲氧基甲烷、9．9ml硫酸、0．66g 4-甲苯磺酸、1000ml甲醇和50ml 2，2-二甲氧基丙烷的溶液回流过夜。将冷却的反应混合物倾入53gNa2CO3溶于甲醇的混合液中，同时搅拌并冷却。将全部混合物过滤并用二氧甲烷冲洗沉淀。蒸发合并的滤液，残留物在水和二氯甲烷之间分配。将有机层分离、脱水、过滤并蒸发，产出106g(98．8％)[3-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯基](3-吡啶基)甲酮(中间体10)。
b)向106g中间体(10)、700ml吡啶和38．9碳酸氢钠的混合物添加29．26g-盐酸胲。将该混合物在80-90℃加热过夜，然后蒸发。将残留物用乙醇(3×)共蒸发。然后分配在水和二氯甲烷之间。形成沉淀并过滤出分别为32．1g和33．8g产物的两种馏分。将滤液的有机层分离、脱水、过滤并蒸发，产出27g产物的第三种馏分。将第二和第三产物馏分合并并由乙腈中重结晶。将产物过滤出、用乙腈洗涤并在真空中于50-60℃干燥，产出44．7g(40．1％)(E／Z85∶15)-[3-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯基](3-吡啶基)甲酮  肟(中间体11)。将第一种产物馏分溶解在甲醇和二氯甲烷(90∶10)的混合物中。用水洗涤该溶液、脱水、过滤并蒸发。残留物由乙腈中重结晶，产出10．6g(9．5％)(Z)-[3-(二甲氧基甲基-4-硝基苯基](3-吡啶基)甲酮  肟；mp．183．6℃(中间体12)。
c)将177g中间体(11)、400ml 2N盐酸和400ml2-丙醇混合物在50℃搅拌过夜。冷却后。过滤出沉淀(↓=Z-异构体的HCl盐)并将滤液蒸发。在水中搅拌残留物；过滤并干燥，产出18．1g(10．5％)(E)-5-[(肟基)-(3-吡啶基)甲基]-2-硝基苯甲醛-盐酸盐；mp．230．6℃(中间体13)。
以下中间体也以类似方法制得：
(Z)-5-[[[(3-甲酰基-4-硝基苯基)(3-吡啶基)亚甲基]氨基]氧]戊酸乙酯(中间体14)。
d)向13．5g中间体(13)溶于150ml水中的混合物逐滴添加43．9ml 1N氢氧化钠。搅拌5分钟后  过滤出产物、用水洗涤并在真空中于60℃干燥，产出11．15g(93．6％)(E)-5-[(肟基)(3-吡啶基)甲基]-2-硝基苯甲醛(中间体15)。
e)向搅拌过的9．15g中间体(15)溶于100ml甲醇和35．3ml 1N氢氧化钠溶液添加0．45g硼氢化钠。于室温继续搅拌直至反应完全，然后添加2．67g氯化铵。15分钟后，蒸发反应混合物并将残留物在水中搅拌。过滤出产物、用水洗涤并在真空中于60℃干燥，产出8．75g(90．7％)(E)-[3-羟甲基)-硝基苯基](3-吡啶基)甲酮  肟(中间体16)。
f)向8．75g中间体(16)溶于50ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液分批添加1．93g氢化钠，10分钟后逐滴添加5．4ml 5-溴戊酸乙酯溶于20ml  N，N-二甲基甲酰胺的溶液。将该混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。将残留物溶于水(+NaCl)和二氯甲烷的混合溶液中。用二氯甲烷萃取该产物并将萃取液脱水、过滤并蒸发。通过柱色谱法(硅胶；CH2Cl2／C2H5OH97∶3)提纯残留物。将所需馏分的洗脱液蒸发并用甲苯共蒸发残留物，产出13．0g(100％)(E)-[[[[(3-羟甲基)-4-硝基苯基](3-吡啶基)亚甲基]氨基]氧]-戊酸乙酯(中间体17)。
以下中间体也以类似方法制得：
(E)-2-[[[[3-(羟甲基)-4-硝基苯基]亚甲基]氨基]氧]乙酸乙酯；mp．112．8℃(中间体18)；
(Z)-5-[[[[3-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯基](3-吡啶基)亚甲基]氨基]氧]-戊酸乙酯(中间体19)；
(E)-1-(环己甲基)-4-[[[[[3-(羟甲基)-4-硝基苯基]亚甲基]氨基]氧]乙酰]哌嗪；185．0℃(中间体54)；以及
(E)-N-环己基-2-[[[[3-(羟甲基)-4-硝基苯基]亚甲基]氨基]氧]-N-甲基乙酰胺；mp．169．5℃(中间体58)。实施例3
通过柱色谱法(Lichroprep Si60；CH2Cl2／CH3OH98．5∶1．5)将86．2g(E+Z)-N-环己基-2-[[[[3-(羟甲基)-4-硝基苯基]苯基亚甲基]氨基]氧]-N-甲基乙酰胺(如US流水号NO．529826所述制得)分离成其E和Z异构体。将第一种镏分的洗脱液蒸发，残留物由2-丙醇中重结晶。过滤出产物、用2-丙醇和己烷洗涤并干燥，产出30．5g(35．8％)(Z)异构体；mp．153．8℃(中间体20)。蒸发第二种镏分的洗脱液产出25．9g(30．4％)(E)异构体(中间体21)。实施例4
a)向241．3g氢氧化钾的1400ml甲醇溶液添加130g 3-吡啶乙腈和300ml 153g 2-硝基苯甲醇的甲醇溶液。在室温搅拌1．5小时后，浓缩反应混合物。向残留物添加一些冰水和300g乙酸。将沉淀过滤出，在二氯甲烷中煮沸并通过柱色谱法(硅胶；CHCl3／CH3OH90∶10)进一步提纯。将所需镏分的洗脱液蒸发，残留物由乙腈和甲醇的混合物中结晶。蒸发甲醇后，过滤出产物。用二异丙醚洗涤并干燥，产出67．9g(25．9％)(E+Z)-α-[4-(肟基)-3-(羟甲基)-2，5-亚环己二烯基]-3-吡啶乙腈半水合物；mp．199．7℃(中间体22)。
b)向332g氢氧化钾的5140ml水溶液添加164．8g中间体(22)并逐滴加入988．8ml过氧化氢的2400ml水溶液。搅拌3小时后，过滤出沉淀并依次用水、2-丙醇和二异丙醚洗涤。通过柱色谱法(硅胶；CHCl3／CH3OH90∶10)提纯产物。将所需镏分的洗脱液蒸发，残留物由乙腈和甲醇的混合物中结晶。过滤出并干燥产物，产出53．4g(31．8％)[3-(羟甲基)-4-硝基苯基](3-吡啶基)甲酮；mp．184．3℃(中间体23)。
c)向18g中间体(23)溶于1000ml二氯甲烷和300ml二甲亚砜的溶液添加60g氧化锰(Ⅳ)。在室温搅拌过夜后，通过硅藻土过滤该混合物。将滤液与新添加的60g氧化锰(Ⅳ)重新搅拌过夜，然后回流2周。通过硅藻土过滤该反应混合物并浓缩滤液。通过柱色谱法(硅胶：CH2Cl2／CH3OH98∶2)提纯残留物两次。蒸发第一和第二镏分的洗脱液，产出13．4g(74．7％)2-硝基-5-(3-吡啶基羰基)-苯甲醛(中间体24)。
以下的中间体也以类似的方法制得：
(Z)-N-环己基-2-[[[(3-甲酰-4-硝基苯基)苯基亚甲基]氨基]氧]-N-甲基乙酰胺(中间体25)；
(E)-N-环己基-2-[[[(3-甲酰-4-硝基苯基)苯基亚甲基]氨基]氧]-N-甲基乙酰胺(中间体26)；
(E)-2-[[[(3-甲酰-4-硝基苯基)亚甲基]氨基]氧]乙酸乙酯；mp．105℃(中间体27)；以及
(E)-5-[[[(3-甲酰-4-硝基苯基)(3-吡啶基)亚甲基]氨基]氧]戊酸乙醋(中间体28)。
d)将乙二酰氯(0．042mol)的二氯甲烷(20ml)溶液冷却至-70℃(2-丙酮／CO2浴)，同时在N2气流下搅拌。逐滴添加二甲亚砜(0．066mol)的二氯甲烷(7ml)溶液。用二氯甲烷(80ml)稀释该混合物。分批添加中间体(54)(0．0215mol)，随后加四氢呋喃(25ml)。将该反应混合物搅拌15分钟。逐滴添加N，N-二乙基乙胺(0．128mol)。使反应温度上升至室温。用水洗涤该反应混合物一次，用NaOCl水溶液洗涤二次。将有机层分离、脱水(MgSO4)过滤并蒸发溶剂。向残留物中加入甲苯并再次蒸发溶剂，产出11．7g(100％)(E)-1-(环己甲基)-4-[[[[(3-甲酰-4-硝基苯基)亚甲基]氨基]氧]乙酰]-哌嗪(中间体55)。
下列中间体以类似方法制得：
(E)-N-环己基-2-[[[(3-甲酰-4-硝基苯基)亚甲基]氨基]氧]-N-甲基乙酰胺(中间体59)。
e)向0．73g钠的200ml乙醇的搅拌过的溶液添加7．49g2，5-二氧咪唑烷-4-磷酸二乙酯，5分钟后再加7．4g中间体(24)溶于60ml乙醇和90ml二氯甲烷混合物中的溶液。在室温继续搅拌0．5小时。蒸发反应混合物并在水中搅拌残留物。将产物过滤出、用水洗涤并在真空中于60-80℃干燥，产出6．65g(66．2％)(E+Z)-5-[[2-硝基-5-(3-吡啶基羰基)苯基]亚甲基]-2，4-咪唑烷二酮半水合物；mp．199．4℃(中间体29)。
以类似方法制得以下表1中列出的中间体：
表1
Figure 92112391005181
Figure 92112391005182
f)向5．85g中间体(29)及其游离碱的混合物(42∶58)、120ml四氢呋喃和80ml水的悬浮液添加15g连二硫酸钠。在反应完全后，将反应混合物蒸发。依次用四氢呋喃／甲苯和甲醇／甲苯的混合物将残留物共蒸发，产出5．23g(98．6％)(E+Z)-5-[[2-氨基-5-(3-吡啶基羰基)苯基]亚甲基]-2，4-咪唑烷二酮(中间体41)。
下列中间体也以类似方法制得：
[5[Z，3(E+Z)]]-5-[[[[4-氨基-3-[(2，5-二氧代-4-亚咪唑烷基)甲基]-苯基](3-吡啶基)亚甲基]氨基]氧]戊酸乙酯(中间体42)；
[2-[Z，3(E)]]-2-[[[[4-氨基-3-[(2，5-二氧代-4-亚咪唑烷基)甲基]苯基]苯基亚甲基]氨基]氧]-N-环己基-N-甲基乙酰胺(中间体43)；
[2[E，3(E+Z)]]-2-[[[[4-氨基-3-[(2，5-二氧代-4-亚咪唑烷基)甲基]苯基]亚甲基]氨基]氧]乙酸乙酯(中间体44)；以及
[5[E，3(E+Z)]]-5-[[[[4-氨基-3-[(2，5-二氧代-4-亚咪唑烷基)甲基]苯基](3-吡啶基)亚甲基]氨基]氧]戊酸乙酯(中间体45)。实施例5
在常压和室温下，有3g 5％披铂炭催化剂存在时，将11．9g中间体(30)、2ml 4％噻吩的甲醇溶液和250ml 2-甲氧乙醇的混合物氢化过夜。当吸收了计算量氢后，滤去催化剂并蒸发滤液。用甲苯将残留物共蒸发，然后在二异丙醚中搅拌。将产物滤出、用二异丙醚洗涤并在真空中于80℃干燥，产出10．8g(99．6％)(E+Z)-5-[(氨基-5-苯甲酰苯基)亚甲基]-2，4-咪唑烷二酮(中间体46)。
下列中间体也以类似方法制得：
(E+Z)-5-[[2-氨基-5-(3-甲氧苯甲酰基)苯基]亚甲基]-2，4-咪唑烷二酮(中间体47)。
下列中间体以类似方法，但用甲醇作为溶剂制得：
[2E，(E+Z)]-1-[[[[[4-氨基-3-[(2，5-二氧代-4-亚咪唑烷基)甲基]苯基]亚甲基]氨基]氧]乙酰]-4-(环己甲基)哌嗪(中间体57)；
下列中间体以类似方法，但用四氢呋喃作为溶剂制得：
[2E，(E+Z)-2-[[[[4-氨基-3-[(2，5-二氧代-4-亚咪唑烷基)甲基]苯基]亚甲基]氨基]氧]-N-环己基-N-甲基乙酰胺(中间体61)。实施例6
在常压和室温下，有4g 5％披铂炭催化剂存在时，将9．8g中间体(46)和300ml 2-甲氧基乙醇的混合物氢化三天。滤出催化剂并蒸发滤液。用甲苯将残留物共蒸发，产出9．4g(95．3％)5-[(2-氨基-5-苯甲酰苯基)甲基]-2，4-咪唑烷二酮(中间体48)。
下列中间体也以类似方法制得：
5-[[2-氨基-5-(3，4-二甲氧苯甲酰基)苯基]甲基]-2，4-咪唑烷二酮(中间体49)。实施例7
将8．5g中间体(33)、4．94g铁粉、4．73g氯化铵、150ml乙醇、75ml水和100ml四氲呋喃的混合物回流，直至没有中间体剩留。通过硅藻土趁热将反应混合物过滤。蒸发滤液并将残留物溶解在250ml甲醇和二氯甲烷(10∶90)的混合液中。通过硅藻土过滤合并的滤液，然后用水(+NaCl)洗涤、脱水、过滤并蒸发，产出7．9g(98．8％)[5[(E+Z)，3(E+Z)]]-5-[[[[4-氨基-3-[(2，5-二氧代-4-亚咪唑烷基)甲基]苯基](3-吡啶基)亚甲基]氨基]氧]戊酸乙酯(中间体50)。
下列中间体也以类似方法制得：
[2-[E，3(E+Z)]]-2-[[[[4-氨基-3-[(2，5-二氧代-4-亚咪唑烷基)甲基]苯基]苯基亚甲基]氨基]氧]-N-环己基-N-甲基乙酰胺(中间体51)。实施例8
在常压和室温下，有2g 5％披铂炭催化剂存在时，将5．3g中间体(38)和250ml 2-甲氧基乙醇的混合物氢化。一段时间后，过滤去催化剂并用2g新鲜的催化剂代替。反应完全后，将催化剂滤去并蒸发滤液。用甲苯将残留物蒸发共蒸发，产出5g(100％)5-[[2-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)苯基]甲基]-2，4-咪唑烷二酮(中间体52)。
下列中间体也以类似方法制得：
5-[[2-氨基-5-(4-甲基苯甲酰基)苯基]甲基]-2，4-咪唑烷二酮(中间体53)。B．最终化合物的制备实施例9
将9．4g中间体(48)、7．6g 4-甲苯磺酸和90ml二甲亚砜的溶液在150-160℃加热0．5小时。将该反应混合物倾入600ml冰水中。过滤出产物并在NaHCO3水溶液中搅拌。以分别为6．25g和0．28g的二种镏分过滤产物。通过柱色谱法(HPLC；γ-氨基丙基；CH2Cl2／CH3OH95∶5)提纯合并的馏分。将第三和第四种馏分蒸发并将残留物溶解在甲醇和水混合液中。在搅拌的同时添加1N NaOH并将全部溶液与活性炭一起煮沸几分钟。通过硅藻土趁热过滤该混合物。向滤液添加1N HCl，同时搅拌。将沉淀滤出、依次用甲醇和水的混合液(1∶1)、水、甲醇和二异丙醚洗涤，并在真空中于70-80℃干燥，产出1．06g(12．1％)7-苯甲酰基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]喹啉-2-酮；mp．＞300℃(化合物1)。
下列化合物也以类似方法制得：
7-(3，4-二甲氧苯甲酰基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]喹啉-2-酮；mp．＞300℃(化合物2)；
7-(4-氟苯甲酰基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]喹啉-2-酮；mp．＞300℃(化合物3)；以及
1，3-二氢-7-(4-甲基苯甲酰基)-2H-咪唑并[4，5-b]喹啉-2-酮；mp．＞300℃(化合物4)。实施例10
将5．23g中间体(41)、6．4g 4-甲苯磺酸和100ml二甲亚砜的混合物在150℃加热40分钟。将该反应混合物倾入冰水中并在搅拌的同时逐滴添加10％NaHCO3至pH5。将沉淀滤出、用水洗涤并在乙酸乙酯和甲醇的混合液(1∶1)中煮沸三次(分别为100ml；75ml和50ml)。每次趁热将产物滤出并用乙酸乙酯和甲醇的混合液以及用二异丙醚洗涤。随后将产物溶解在50ml甲醇和20ml水混合液中。将全部溶液与300mg活性炭一起煮沸。通过硅藻土趁热过滤该混合物并在搅拌的同时向冷却的滤液添加10ml 1N HCl。将沉淀滤出、依次用水和甲醇的混合液(1∶1)、水、甲醇和二异丙醚洗涤，并在真空中于70-80℃，产出0．63g(12．0％)1，3-二氢-7-(3-吡啶基羧基-2H-咪唑并[4，5-b]喹啉-2-酮一水合物；mp．＞300℃(化合物5)。
以类似方法制得以下表2所列出的化合物。
表2
Figure 9211239100571
Figure 92112391005721
下列化合物以类似方法，但使用1-[(4-甲基苯基)磺酰]吡啶鎓制得：
(E)-1-(环己甲基)-4-[[[[(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-7-基)亚甲基]氨基]氧]乙酰]哌嗪一水合物；mp．＞260．0℃(化合物15)；以及
(E)-N-环己基-2-[[[(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-7-基)亚甲基]氨基]氧]-N-甲基乙酰胺半水合物；mp．263．4℃(化合物16)。实施例11
将0．99g化合物(6)和10ml 1N氢氧化钠的混合物在室温搅拌2．5小时。向该反应混合物添加10ml 1N HCl。将沉淀滤出、用水洗涤并在甲醇中煮沸。滤出产物，用甲醇和二异丙醚洗涤并在真空中于80℃干燥，产出0．7g(75．1％)(Z)-5-[[[(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-7-基)(3-吡啶基)亚甲基]氨基]氧]戊酸；mp．＞300℃(分解)(化合物13)。
用类似方法也可制得：
(E+Z)-5-[[[(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-7-基)(3-吡啶基)亚甲基]氨基]氧]戊酸一水合物；mp．233．5℃(化合物14)。C：药理学实施例
通过体外试验系统检测对人和犬肌肉细胞中的Ⅲ型磷酸二酯酶的抑制效果和对人单核淋巴细胞中Ⅳ型磷酸二酯酶的类似抑制效果以评价本发明化合物对变应性和特应性疾病的缓解和／或治疗效果。实施例12：对Ⅲ型磷酸二酯酶(PDEⅢ)的抑制作用
培养混合物(pH7．1)(200μl)含有40mM Tris、3．75mM 2-巯基乙醇、6mM氯化镁、1．2μM3 H-cAMP(310mCi／mmol)以及其量取决于酶活性的Ⅲ型磷酸二酯酶。选择蛋白质浓度，该浓度在37℃培养10分钟期间显示磷酸二酯酶活性的线性提高。
当试验不同的化合物对磷酸二酯酶活性的效果时，用化合物或其载体(DMSC-最终浓度1％)培养不含cAMP的介质5分钟。通过添加3H-cAMP开始酶反应，将试管转移入100℃的水浴中经40秒后再经10分钟后停止。在冷却到室温后，添加碱性磷酸酶(0．25μg／ml)并将该混合物保持在室温20分钟。随后将该混合物加在1ml DEAE-Sephadex A-25柱(巴斯德移液管)中并用3ml pH7．4的20mM Tris-HCl洗涤二次。通过液体闪烁计数定量于该洗脱液中的H-标记的反应产物。
用不同浓度的本发明化合物测定本发明化合物对犬和人心脏磷酸二酯酶PDEⅢ的抑制效果。由上述得到的抑制值绘测曲线计算出IC50值。表3示出了本发明化合物对犬的人心脏PDEⅢ的得到的IC50值。
表3
化合物No. 犬心脏PDEⅢIC50(10-6M) 人心脏PDEⅢIC50(10-6M)
    123456791011121314     0.010.0330.0370.0260.0420.030.0320.0210.0140.0260.0290.0840.1     0.0420.0860.0360.0180.120.0440.0270.0180.0170.0390.0330.0490.1
实施例13：对来自人单核淋巴细胞(MNL)Ⅳ型磷酸二酯酶的抑制作用
从确证以前患有变应性或特应性疾病的供血者获得人血液。通过静脉穿刺术由脐静脉得到35ml血液并收集在5ml pH7．1的100mM K2 EDTA中。添加4ml 0．6％葡聚糖盐水溶液并将该混合物在室温保持30分钟。收集无红血细胞的上清液，在Lymphoprep溶液中缓慢地分层并在18℃于750g离心分离15分钟。收集界面(interfase)，用含有137MNaCl、50mMKCl和100mM．HEPLS，pH为7．4的缓冲剂稀释，并于10℃下于900g离心分离10分钟。将得到的片状沉淀重新悬浮在相同的缓冲剂中。
将该MNL悬浮液调至1％Tritonx 100和0．3％Brij35并在液Nz中冷冻。在三次冷冻-解冻周期后，将该悬浮液在Polytron PT3000(Kine matica AG)均化器(PT-DA3020／2TS)中以8000rpm于4℃均化5×10秒，随后在Branson声波仪250中以20000Hz频率输出，功率输出40W于4℃声处理10×30秒。将该均浆于10000g离心分离10分钟。所得到的上清液用作PDEⅣ活性源。培养混合物(pH7．1)(200μl)含有40mM Tris、3．75mM 2-巯基乙醇、6mM氯化镁、1．2μM 3H-cAMP(310mCi／mmol)以及其量取决于酶活性的Ⅳ型磷酸二酯酶。选择蛋白质浓度，该浓度在37℃下10分钟的培养周期内显示出磷酸二酯酶活性的线性提高并且当起始底物小于10％时被水解。为防止污染PDEⅢ活性，在有10-4Mc GMP存在下测量PDEⅣ活性。
当试验不同化合物对磷酸二酯酶活性的效果对，用化合物或其载体(DMSO-最终浓度1％)培养不含cAMP的培养基5分钟。通过添加3H-cAMP该酶反应开始，在将试管转移入100℃的水浴中经40秒后，10分钟后停止。冷却至室温后，添加碱性磷酸酶(0．25μg／ml)并将该混合物在室温保持20分钟。随后将该混合物加在1ml DEAE-Sephadax A-25柱(巴斯德移液管)中并用3ml pH7．4的20mM Tris-HCl洗涤二次。通过液体闪烁计数定量洗脱液中3H标记的反应产物。
以不同浓度的本发明化合物，测定本发明化合物对人单核淋巴细胞磷酸二酯酶PDEⅣ的抑制效果。由所得的抑制值曲线绘图计算出IC50值。表4示出本发明化合物对人单核淋巴细胞PDEⅣ得到的IC50值。
表4
化合物No． 人MNLPDEIVIC50(10-6M)
12671012 5．84．51．72．60．493．6
D)组合物实施例
以下配方举例说明按照本发明适用于给动物和人体对象内吸收给药的剂量单位形式的医药组合物。
贯穿这些实施例所用的“活性组分”(A．I)表示通式(Ⅰ)的化合物、其可药用的酸式加成盐或其立体化学异构体形式。实施例14：口服滴剂
将500g A．I．于60-80℃溶于0．5l 2-羟基丙酸和1．5l聚乙二醇中。冷却至30-40℃后，添加35l聚乙二醇并将该混合物充分搅匀。然后添加1750g糖精钠溶于2．5l净化水中的溶液并在搅拌的同时添加2．5l可可香料和适量聚乙二醇至体积为50l，得到含有10mg／ml A．I的口服滴剂溶液。将得到的溶液装入合适的容器中。实施例15：口服溶液
将9g 4-羟基苯甲酸甲酯和1g 4-羟基苯甲酸丙酯溶于4l沸腾净化水中。在3l该溶液中，首先溶解10g 2，3-二羟基丁二酸，然后加20g A．I。将该溶液与前面残余部分溶液合并并添加12l 1，2，3-丙三醇和3l 70％山梨醇溶液。将40g糖精钠溶于0．51水中并添加2ml覆盆子和2ml鹅莓香精。将后述溶液与前述溶液合并，添加适量水至体积为20l，得到含有5mgA．I／每茶匙(5ml)的口服溶液。将得到的溶液装入合适的容器中。实施例16：胶囊
将20g A．I、6g十二烷基硫酸钠、56g淀粉、56g乳糖、0．8g胶体二氧化硅和1．2g硬脂酸镁剧烈地一起搅拌。随后将得到的混合物装入1000粒适当的硬化明胶胶囊，每粒含20mg A．I。实施例17：涂膜片剂片芯的制备
将100g A．I、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，然后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K90_)的约200ml水溶液增湿。将湿粉混合物筛分、干燥，再筛分。然后添加100g微晶纤维素(Avicel_)和15g氢化植物油(Sterotex_)。将全部混合物充分混匀并压成片剂，得到10000粒片剂，每粒含10mg活性成分。涂膜
向10g甲基纤维素(Methocel 60HG_)的75ml变性乙醇溶液加入5g乙基纤维素(Ethocel 22cps_)的150ml二氯甲烷溶液。然后添加75ml二氯甲烷和2．5ml 1，2，3-丙三醇。将10g聚乙二醇熔化并溶于75ml二氯甲烷中。将该后得到的溶液加入前述溶液中，然后添加2．5g硬脂酸镁、5g聚乙烯呲咯烷酮和30ml浓色泽悬浮液(Opaspray K-1-2109_)并将全部混合物均化。在涂覆设备中用所得混合物涂覆片剂芯。实施例18：注射溶液
将1．8g 4-羟基苯甲酸甲酯和0．2g 4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0．5l注射用沸水中。冷却至约50℃后，在搅拌的同时添加4g乳酸、0．05g丙二醇和4g A．I。将该溶液冷却至室温并补充适量注射水至1l体积，得到4mg／ml A．I的溶液。通过过滤(U．S．P．ⅩⅦP．811)将该溶液消毒并装入无菌容器中。实施例19：栓剂
将3g A．I溶于3g 2，3-二羟基丁二酸的25ml聚乙二醇400溶液中。将12g表面活性剂(SPAN_)和适量加至300g甘油三酯(Witepsol 555_)一起熔化。将后述混合物与前述溶液充分混匀。将所得混合物于37-38℃下注入模中，形成100个栓剂，每个含30mg活性组分。实施例20：2％霜剂
将75mg十八烷醇、2mg鲸蜡醇、20mg脱水山梨醇一硬脂酸酯和10mg肉豆蒄酸异丙酯盛入双套壁容器中并加热直至混合物完全熔化。将该混合物在温度70-75℃下加入单独制得的净水、200mg聚丙二醇和15mg多乙氧基醚60的混合物中，同时使用液体均化器。在继续混合的同时，使得到的乳液冷却至25℃以下。然后将20mg A．I、1mg多乙氧基醚80和净化水的溶液以及2mg无水亚硫酸钠的净化水溶液在搅拌的同时加入该乳液中。该1gA．I的霜剂被均化并装入合适的管中。实施例21：2％局部用药的凝胶
向200mg羟丙基β-环糊精的净化水溶液添加20mg A．I，同时搅拌。加盐酸直至完全溶解，然后加氢氧化钠直至pH6．0。将该溶液加入10mg角叉胶(Carrageenan)PJ在50mg丙二醇的分散体中，同时混合。在缓慢混合的同时，将该混合物加热至50℃并使其冷却至约35℃，随后添加50mg95％(V／V)乙醇。添加适量净化水至1g并将该混合物混匀。实施例22：2％局部用药的霜剂
向200mg羟丙基β-环糊精的净化水溶液添加20mg A．I，同时搅拌。加盐酸在至完全溶解并随后加氢氧化钠直至pH6．0。在搅拌的同时，添加50mg甘油和35mg多乙氧基醚60并将该混合物加热至70℃。将所得的混合物在温度70℃时加入100mg矿物油、20mg十八烷醇、20mg鲸蜡醇、20mg甘油一硬脂酸酯和15mg山梨酸酯60的混合物中，同时缓慢混合。在冷却至低于25℃时，添加适量的净化水至1g并将该混合物混匀。实施例23：2％脂质体配方
将2g A．I微粒、20g磷脂酰胆碱、5g胆甾醇和10g乙醇的混合物搅匀并于55-60℃加热直至完全溶解并加入0．2g羟苯甲酸甲酯、0．02g对羟苯甲酸丙酯、0．15g乙二胺四乙酸二钠以及0．3g氯化钠的净化水溶液，同时均化。添加在约100g净化水中的0．15g羟丙基甲基纤维素并继续混合直至溶胀完全。实施例24：2％脂质体配方
将10g磷脂酰胆碱和在7．5g乙醇中的1g胆甾醇的混合物搅匀并在40℃加热直至完全溶解。在于40℃加热的同时，通过混合将2g A．I微粒溶于净化水中。在均化的同时，在10分钟内将醇溶液缓慢加入水溶液中。添加在净化水中的1．5g羟丙基甲基纤维素，同时均化直至溶胀完全。用1N氢氧化钠将所得溶液调至pH5．0并用100g其余的净化水稀释。实施例25：烟雾剂
a)向0．1g羟丙基β-环糊精(MS=0．43)的0．7ml蒸馏水溶液添加730μg 0．1N盐酸和2．5mg A．I。于室温搅拌10分钟后，通过添加0．1N氢氧化钠溶液将所得溶液的pH调至pH5．5。然后依次添加4mg氯化钠和0．15mg乙酸苯汞并将全部溶液搅拌以使完全溶解。然后添加蒸馏水至体积为1．0ml。将全部溶液装入附有机械泵的密封玻璃瓶中，在给药时每次喷出0．1ml。
b)向0．1g二甲基β-环糊精的0．7ml蒸馏水溶液添加600μg 0．1N盐酸溶液和2mg A．I。在室温搅拌10分钟后，将10mg聚乙烯醇溶于该混合物中并通过添加0．1N氢氧化钠溶液将上述所得溶液的pH调至5．5。然后依次添加4mg氯化钠和2mg苯乙醇并将全部溶液搅拌以使完全溶解。添加蒸馏水使体积为1．0ml，然后装入有机械泵的密闭玻璃瓶中，在给药时每次喷出0．1ml。

Claims (5)

1．式(Ⅰ)所示的化合物、其可药用的加成盐或立体化学异构体形式的制备方法，式(Ⅰ)为：式中R为氢、任意地被分别选自卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基的1-3个取代基取代的苯基；吡啶基；
为下式所示的残基：
Figure 92112391000215
R1为任意地被COOH、COOC1-4烷基或CONR3R4取代的C1-6烷基；
R3为C1-4烷基；
R4为C3-7环烷基，或
R3和R4与连接其上的氮原子一起形成哌嗪基环，所述的哌嗪基环可任意地在氮原子上被C1-4烷基或C3-7环烷基C1-4烷基所取代，其特征在于：
a)将下列通式的中间体在酸存在时在溶剂中环化：式中R和
Figure 92112391000317
的定义同上；
b)将下列通式的中间体在酸存在时在溶剂中环化：
Figure 92112391000318
式中R和
Figure 92112391000319
的定义同上；
c)将通式(Ⅳ)的中间体，其中R和C=X的定义同上，与通式(Ⅴ)的试剂，其中W为一反应离去基团在溶剂中反应，
d)将通式R-C(=O)-D(Ⅰ-a)的化合物，其中R的定义同上，而D为：
Figure 92112391000421
与通式N2N-O-R1(Ⅵ)的羟基胺衍生物或其酸式加成盐，其中R1的定义同上，在溶剂中反应，从而产出通式为R-C(=NOR1)-D(Ⅰ-b)的化合物；
e)将通式R-C(=O)-D(Ⅰ-a)的化合物，其中R的定义同上，与通式(C6H5)3P+--CHR2(Ⅶ)的膦内鎓盐或其中R7表示C1-6烷基的通式(R7O)2PO--CHR2(Ⅷ)的内鎓盐在惰性气氛下于反应惰性溶剂中反应，从而产生出通式R-C(=CHR2)-D(Ⅰ-c)的化合物；
f)将通式R-(C=O)-D(Ⅰ-a)的化合物，其中R的定义同上，与通式M-CH2-R2(ⅩⅨ)的有机金属试剂，其中R2的定义同上，而M代表金属基，进行反应并随后通过在溶剂中用酸处理将所得的通式R-C(OH)(CH2R2)-D(ⅩⅩ)醇脱水从而产出通式为R-C(=CHR2)-D(Ⅰ-c)的化合物；
g)将通式R-C(=NOH)-D(Ⅰ-b-2)的化合物，其中R的定义同上，用通式R1-a-W1烷基化或甲硅烷基化试剂，其中W1表示离去基团，而R1-a的定义同R1，但不是氢，在碱存在时在惰性溶剂中O-烷基化或O-甲硅烷基化，从而产出通式为R-C(=N-OR1-a)D(Ⅰ-b-1)的化合物；
h)通过在酸性介质中平衡化将式(Ⅰ-b)的化合物的E-或Z-形式或其混合物异构化；
i)在溶剂中通过氟化物盐或氢氟酸将通式R-C(=N-OR1-a)(Ⅰ-b-1)的化合物，其中R的定义同上，而R1-a为三(C1-6烷基)甲硅烷基，脱甲硅烷化，从而产出通式为R-C(=NOH) -D(Ⅰ-b-2)的化合物；
j)通过先择结晶或色谱法分离通式R-C(=N-OR1-a)-D(Ⅰ-b-1)化合物的E-和Z-异构体，其中R的定义同上，而R1-a为三(C1-6烷基)甲硅烷基；
k)通过酯化、酰胺化、酯基转移、转酰胺基作用以及酯水解使(Ⅰ-b-1)的化合物和式(Ⅰ-c)的化合物彼此转化；
l)将通式R-C(=N-W2)-D(Ⅺ)的中间体，其中R的定义同上，而W2代表离去基团，与试剂HO-R1-a(Ⅻ)，其中R1-a的定义同R1，但不是氢，在溶剂中反应，从而产出通式为R-C(=NOR1-a)D(Ⅰ-b-1)的化合物；以及
如果进一步需要，通过用可药用的酸或碱处理将式(Ⅰ)的化合物转化成盐的形式；或相反，通过分别用碱、酸处理将盐的形式转化成游离碱或游离酸；和／或制备其立体化学异构体形式。
2．根据权利要求1的方法，其中所使用的原料化合物和制得的化合物中的R为氢；任意地被分别选自卤素、C1-6烷氧基、或C1-6烷基的1或2个取代基所取代的苯基；吡啶基；以及
Figure 92112391000522
为式(a)或(b)残基。
3．根据权利要求2的方法，其中，所使用的原料化合物和制得的化合物中的R为氢；任意地被1或2个分别选自氟、氯、溴、甲氧基或甲基的取代基所取的代的苯基；吡啶基；以及
Figure 92112391000523
为式(a)或(b)残基，其中R1是任意地被COOH、COOC1-4烷基或CONR3R4取代的C1-4烷基。
4．权利要求3的方法，其中，所使用的原料化合物和制得的化合物中的R为氢或任意地被1或2个分别选自氟、甲氧基或甲基的取代基所取代的苯基；以及
Figure 92112391000524
为式(a)或(b)残基，其中R1是任意地被COOH、COOC2H5或CON(CH3)(c·C6H11)取代的C1-4烷基。
5．权利要求1的方法，其中制得的化合物为：
(E)-N-环己基-2-[[[(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-7-基)苯基亚甲基]氨基]氧]-N-甲基乙酰胺；
7-苯甲酰基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]喹啉-2-酮；
(E)-1-(环己甲基)-4-[[[[2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-7-基)亚甲基]氨基]氧]乙酰]哌嗪；或
(E)-N-环己基-2-[[[2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉-7-基)-亚甲基]氨基]氧]-N-甲基乙酰胺；其可药用的加成盐类或其立体化学异构体形式。
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