NO300976B1 - 1,3-dihydro-2H-imidazo£4,5-b|kinolin-2-on-derivater, samt mellomprodukter for fremstilling derav - Google Patents

Description

Oppfinnelsens bakgrunn

Et antall substituerte imidazo[4,5-b]-kinolin-2-oner er kjent fra BE-904.671, DE-A-3.717.291, US 4.701.459 og US 4.943.573 som fosfodiesterase- og blodplateaggregerings-inhibitorer som er nyttige som inotrope kardiotonika og antitrombotika.

I US A 5.043.327, som tilsvarer EP-A-0.406.958, publisert 9. januar 1991, er det beskrevet positive inotrope og lusitrope 3,5-dihydro-imidazo[2,1-b]-kinazolin-2(1H)-on-derivater.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolinderivater med formelen

de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav og stereokjemisk isomere former derav, hvor R er hydrogen, C^-alkyl, fenyl eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter som hver uavhengig kan velges fra halogen, C^-alkyl eller pyridinyl; er en gruppe med formel

R<1> er C-^g-alkyl eventuelt substituert med COOH, COOC^-alkyl, eller CONR<3>R4

R<3> er C^-alkyl,

R<4> er C3.7-cykloalkyl, eller

R<3> og R<4> kan sammen med nitrogenatomet til hvilket de er knyttet danne en piperazinylring, idet piperazinylringen eventuelt kan være substituert på nitrogenatomet med Cx.4-alkyl, eller med (C3_7-cykloalkyl) -C^-alkyl.

I de foregående definisjoner betyr betegnelsen halogen fluor, klor, brom og jod; C-^-alkyl betyr rette eller forgrenede mettede hydrokarbongrupper med 1-4 karbonatomer, såsom eksempelvis metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl og 1,1-dimetyletyl; C-^g-alkyl definerer C-^-alkyl og høyere homologer derav såsom eksempelvis pentyl, heksyl og lignende; C33.7-cykloalkyl betyr cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl.

Farmasøytisk akseptable salter som nevnt ovenfor omfatter de terapeutisk aktive, ikke-toksiske addisjonssaltformer som forbindelser med formel (I) kan danne. Disse salter kan passende erholdes ved å behandle baseformen av forbindelsene med formel (I) med passende syrer, såsom uorganiske syrer, eksempelvis hydrohalogensyre, eksempelvis saltsyre, hydrobromsyre og lignende syrer, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende eller organiske syrer såsom eksempelvis eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hyd-roksypropansyre, 2-oksopropansyre, etandikarboksylsyre, propan-dikarboksylsyre, butandikarboksylsyre, (Z)-2-butendikarboksylsyre, (E)-2-butendikarboksylsyre, 2-hydroksybutandikarboksylsyre, 2,3-dihydroksybutandikarbok-sylsyre, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metyl-benzensulfonsyre, cykloheksansulfamsyre, 2-hydroksybenzo-syre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Motsatt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.

Forbindelsene med formel (I) inneholdende sure protoner kan også omdannes til sine terapeutisk aktive ikke-toksiske metall- eller aminaddisjonssalter ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesalt-former omfatter f.eks. ammoniumsaltene, alkali- og jordal-kalimetallsalter, f.eks. litium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsalter og lignende, salter med organiske baser såsom benzatin, N-metyl-D-glukamin, hydrabaminsalter og salter med aminosyrer som arginin, lysin og lignende.

Betegnelsen addisjonssalt omfatter også hydrater og oppløs-ningsmiddeladdisjonsformer som forbindelsene med formel (I) kan danne. Eksempler på slike former er hydrater, alkoho-later og lignende.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har asymmetriske karbo-atomer i strukturen. Hvert av disse chiral-sentre kan indikeres med de stereokjemiske deskriptorer R og S.

Forbindelser med formel (I) hvori

er en grup-

pe med formel (b) , kan forefinnes som blandinger av E-og Z-former eller som rene E-former eller rene Z-former.

Rene stereokjemiske isomere former av forbindelser med formel (I) kan erholdes ved anvendelse av velkjente fremgangsmåter. Diasteroisomerer kan separeres ved fysiske fremgangsmåter såsom selektiv krystallisering eller ved kromatografiske teknikker, eksempelvis motstrøms fordeling, væskekromatografi o.l., og enantiomerer kan separeres fra hverandre ved å følge velkjente separasjonsmetoder, eksempelvis selektiv krystallisering av deres diastereomere salter med chirale syrer.

Alternaivt kan enantiomerene separeres ved væskekromato-graf i under anvendelse av en chiral, stasjonær fase. Rene stereokjemisk isomere former kan også erholdes fra de tilsvarende stereokjemiske isomere former av de passende utgangsmaterialer, forutsatt at reaksjonene skjer stereo-spesifikt. Hvis en spesifikt stereoisomer form er ønsket, kan forbindelsen fortrinnsvis fremstilles ved stereospesi-fikke fremstillingsmetoder. Disse metoder anvender enantio-mert rene utgangsmaterialer. Sterokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er selvfølgelig ment å være innen oppfinnelsens omfang.

Interessante, forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R er hydrogen, fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, C^-alkyloksy, C^-alkyl, eller pyridinyl: og

er en gruppe med formel (a) eller (b)

Mer interessante forbindelser er de interessante forbindelser hvori R er hydrogen, fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter hver uavhengig valgt fra fluor, klor, brom, metoksy, métvl eller ovridinvl. oa

er en gruppe med formel (a) eller (b) hvori R<1> er

C1.4-alkyl, eventuelt substituert med COOH, COOC1.4<->alkyl eller CONR<3>R<4.>

Spesielt interessante forbindelser er de mer interessante forbindelser hvori R er hydrogen eller fenyl, eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter som hver er uav-

hengig valgt fra fluor, metoksy eller metyl, og

X er en gruppe med formel (a) eller (b) hvor R<1> er C^-alkyl, eventuelt substituert med COOH, COOC2H5,

De mest interessante forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er: (E) -N-cykloheksyl-2-[ [ [ (2, 3-dihydro-2-okso-lH-imidazo[4,5-b]-kinolin-7-yl) f enyl-metylen]amino] oksy ] -N-metylacetamid; 7-benzoyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on; (E) -N-cykloheksylmetyl-4-[[[[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidazo[4,5-b]-kinolin-7-yl)fenyl-metylen]amino]oksy]-acetyl]-piperazin; eller (E) -N-cykloheksyl-2- [ [ [ (2,3-dihydro-2-okso-lH-imidazo[4,5-b]-kinolin-7-yl)metylen]amino]oksy]-N-metylacetamid;

de farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav og de stereokjemisk isomere former derav.

For å forenkle den strukturelle representasjon av forbindelsene og noen av mellomproduktene i de følgende frenstil-linger, vil 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on-gruppen i det etterfølgende bli representert ved symbolet

D.

Forbindelser med formel (I) kan generelt fremstilles ved cyklisering av et mellomprodukt med formel (II) i et egnet oppløsningsmiddel, såsom eksempelvis dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylacetamid, tetrahydrotiofen, 1,1-dioksyd, difenyleter og lignende, i nærvær av en syre såsom eddiksyre, trifluoreddiksyre, eller en sulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre,trifluormetansulfonsyre,4-metylbenzensul-fonsyre eller puridin-4-metylbenzensulfonat og lignende. I noen tilfeller kan det være passende å anvende et overskudd av syre som oppløsningsmiddel. Ytterligere, for å fremme reaksjonshastigheten, kan cykliseringsreaksjonen med fordel utføres ved en temperatur i området 130-160"C, fortrinnsvis i området 140-150°C. Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved cyklisering av et mellomprodukt med formel (III)

i henhold til fremgangsmåten beskrevet for cyklisering av

et mellomprodukt av formel (II) .

Omdannelse av mellomproduktet med formel (III) til en forbindelse med formel (I) innbefatter imidlertid en aroma-tiseringsprosess hvori oppløsningsmidlet kan virke som et oksydasjonsmiddel. I den hensikt å oppnå full aromatisering kan jod tilsettes til reaksjonsblandingen som oksydasjonsmiddel, enten under eller fortrinnsvis ved sluttføringen av cykliseringsreaksjonen. I visse tilfeller kan det mettede mellomprodukt med den følgende kjemiske struktur

dannes ved å omsette mellomproduktene med formel (III) i nærvær av en syre. Det mettede mellomprodukt kan deretter oksyderes til en forbindelse med formel (I) med velkjente fremgangsmåter.

Cyklisering av et mellomprodukt med formel (III) til en forbindelse med formel (I) gir en viktig fordel fremfor den tidligere cykliseringsprosedyre: mens kun E-isomerene av (II) vil gi cyklisering, er ingen slike isomerer av (III) involvert, og et meget høyere utbytte av (I) kan erholdes.

Ytterligere kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved å fremstille et mellomprodukt med formel (IV) med en reaktant med formel (V) , hvor W er en reaktiv avgående gruppe, såsom halogen, amin, C1.4-alkyloksy, imidazolyl, triazolyl og lignende, i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel.

Et passende oppløsningsmiddel for den ovenfor viste reaksjon er eksempelvis et halogenert hydrokarbon, eksempelvis diklormetan, triklormetan og lignende; et aromatisk hydrokarbon, eksempelvis benzen, metylbenzen o.l., en eter, eksempelvis 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuan o.l:, et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, eksempelvis N,N,-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid, acetonitril og lignende.

Forbindelser med formel (I-b) og (I-c)

hvor R<1> er C^-alkyl substituert med COOH, COOC1_4-alkyl eller CONR3R4, og R<2> er COOH, COOC^-alkyl eller CONR<3>R<4>, kan hver omdannes fra hverandre ved å følge velkjente prosedyrer, såsom eksempelvis forestring, amidering, transforestring, transamidering, esterhydrolyse og lignende fremgangsmåter.

For eksempel kan forbindelser hvori R<1> eller R2 er C^g-alkyl substituert med COOH eller R<2> er COOH konverteres til en ester hvori R<1> og R<2> er C^-alkyl substituert med COOC^-alkyl eller COOCH2CONR<5>R<6>, eller R<2> er C00C1_4-alkyl eller COOCH2CONRsR6 eller til et amid hvori R<1> eller R<2> er C^-alkyl substituert med CONR<3>R4 eller R<2> er CON<3>R<4>, ved å behandle karboksylsyren med en alkanol med formelen C^-alkyl-OH eller et amin med formelen HNR<3>R<4> i nærvær av en egnet reaktant som er istand til å danne estere og/eller amider. Typiske eksempler på slike reaktanter er eksempelvis dicykloheksyl-karbodiimid, 2-klor-l-metylpyri-diniumjodid, fosforpentoksyd, 1,1'-karbonylbis-[lH-imidazol], 1,1'-sulfonylbis[lH-imidazol] og

lignende reaktanter. Alternativt kan karbok-

sylsyrene omdannes til egnede funksjonelle derivater derav, eksempelvis et acylhalogenid, symmetrisk eller blandet anhydrid, ester, amid, acylazid, cyklisk anhydrid, lakton, laktam og lignede derivater før omsetningen med alkanolen C^-alkyl-OH, alkoholen med formelen HOCH2CONR<5>R<6> eller aminet HNR<3>R<4>. Nevnte reaktive funksjonelle derivater kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter, eksempelvis ved å omsette karboksylsyren med et halogeneringmiddel, såsom eksempelvis tionylklorid, fosfortriklorid, polyfos-forrsyre, fosforylklorid, oksalylklorid og lignende, eller ved å omsette karboksylsyren med et acylhalogenid, såsom acetylklorid og lignende. De reaktive funksjonelle derivater av karboksylsyrene kan dannes in situ, eller om ønsket isoleres og deretter renses, før de omsettes med alkanol

C^-alkyl-OH eller aminet HNR<3>R<4>.

Forestrings- og amidasjonsreaksjonene kan passende utføres ved å omrøre reaktantene, eventuelt i et egnet reaksjons-inert oppløsningsmiddel såsom eksempelvis et halogenert hydrokarbon såsom diklormetan, triklormetan o.l., et aromatisk hydrokarbon såsom benzen, metylbenzen o.l., en eter, eksempelvis 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende, eller et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, pyridin og lignende. I noen tilfeller kan det være passende å anvende et overskudd av en av reaktantene som oppløsningsmiddel. Vann, syre, alkohol eller amin som frigjøres under reaksjonsfor-løpet, kan fjernes fra reaksjonsblandingen ved velkjente fremgangsmåter, såsom azeotrop destillasjon, komplekser ing, saltdannelse eller lignende. I noen tilfeller kan spesiell tilsetning av en egnet base, såom et amin, eksempelvis N,N-dietyletanamin, 4-etylmorfolin, pyridin eller N,N-dimetyl-4-pyrridinamin, være passende. For ytterligere å fremme reaksjonshastigheten kan acyleringsreaksjonen fordelaktig utføres ved noe forhøyet temperatur, spesielt ved tilbake-løpstemperaturen for reaksjonsblandingen. Transforestring kan oppnås ved å omsette en forbindelse hvori R<1> eller R<2> er C^-alkyl substituert med COOC1_4-alkyl eller R<2> er COOC1.4-alkyl, med en annen alkanol med formel C-L^-alkyl-OH. Likevekten ved transforestringsreaksjonen kan forskyves ved å følge velkjente fremgangsmåter, f.eks. ved å anvende et overskudd av alkoholen, eller ved avdestille-ring av den frigjorte alkohol. Transaminering kan oppnås på lignende måte ved omsetning med et amin HNR<3>R<4>.

Forbindelser hvori R<1> eller R<2> er C-^-alkyl substituert med COOC^-alkyl, eller R2 er COOC1_4-alkyl, kan hydrolyseres til de tilsvarende forbindelser hvori R<1> eller R<2> er C1.6-alkyl substituert med COOH eller R<2> er COOH. Hydrolysen kan passende utføres ved omrøring og oppvarming av esteren med et vandig og/eller alkoholisk medium, eksempelvis vann, metanol, etanol og lignende, eller blandinger derav, i nærvær av en base, såsom eksempelvis natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumkarbonat og lignende. I noen tilfeller, for eksempel for 1,1'-dimetyletylesteren, kan hydrolysen utføres ved omrøring og eventuelt oppvarming i et surt vandig og/eller alkoholisk medium som definert ovenfor.

Forbindelser med formel (I) hvori ^TC=X er en gruppe med formel (b), hvilke forbindelser er representert ved formel (I-b), kan erholdes ved å omsette en forbindelse med formel (I) hvori ^ C=X er en gruppe med formel (a), hvilken forbindelse representeres ved formel (I-a), med et passende hydroksylaminderivat med formel (IV) eller et surt addisjonssalt derav.

Omsetningen kan utføres ved å omrøre og oppvarme reaktantene i et passende oppløsningsmiddel ved forhøyet temperatur, spesielt tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen. Passende oppløsningsmidler er eksempelvis aromatiske hydrokarboner, såsom benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; halogenerte hydrokarboner, eksempelvis triklormetan, tetraklormetan og lignende; etere eksempelvis 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og lignende, alkoholer, eksempelvis metanol, etanol, 2-propanol mettet med saltsyre, estere, eksempelvis etylacetat, butylacetat og lignende, dipolare aprotiske oppløsningsmidler, eksempelvis N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, acetonitril, pyridin og lignende, eller blandinger derav.

Forbindelser med formel (I-b) hvori R<1> er forskjellig fra hydrogen, idet denne gruppe er representert ved formel R<1>"<8 >og forbindelsene med formel (I-b-1) kan erholdes fra forbindelser med formel (I-b) hvori R<1> er hydrogen, hvilke forbindelser er representert med formel (I-b-2), med 0-alkylering eller O-silylering med et passende alkylerings-eller silyleringsmiddel med formel R1"a-W1.

I alkylerings- eller silyleringsmidlet representerer W<1> en avgående gruppe, eksempelvis halogen såsom klor, brom, jod eller sulfoksy, eksempelvis 4-metylbenzen-sulfonyloksy, benzen-sulf onyloksy, 2-naftalensulf onyloksy, metansulf onyloksy, trifluormetansulfonyloksy og lignende avgående grupper. O-alkylerings- og O-silyleringsreaksjonene kan passende utføres under omrøring av reaktantene i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel i nærvær av en base. Passende oppløsningsmidlet er halogenerte hydrokarboner, eksempelvis diklormetan, triklormetan og lignende, etere, eksempelvis l,l'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende, dipolare aprotiske oppløsningsmidler, eksempelvis N,N-dimetylforma-mid, N,N-dimetylacetamid, pyridin, acetonitril og lignende oppløsningsmidler. Egnede baser er aminer såsom eksempelvis N,N-dietyletanamin, 4-metylmorfolin, imidazol, pyridin, tetrametylguanidin og lignende, eller natriumhydrid og lignende.

Ytterligere kan forbindelser med formel (I-b-2), som fore-kommer i E- eller Z-form, eller blandinger derav, bli isomerisert ved ekvilibrering i et surt medium. Forbindelser med formel (I-b-1) hvori R<1>"<a> er tris(C1.6-alkyl)silyl decyleres til oksimer med formel (I-b-2) ved behandling med et fluoridsalt såsom kaliumfluorid, tetra-butylammoniumfluorid eller ved omsetning med fluss-syre, i et oppløsningsmiddel såsom en eter, eksempelvis 1,1'-oksybis-etan, tetrahydrofuran, eller i en vandig blanding derav. Da forbindelser med formel (I-b-1) hvori R<1>"<a> er tri(C^-alkyl)-silyl lett kan separeres i E- og Z-stereo-isomerer ved å følge velkjente fremgangsmåter, såsom selektiv krystallisering og kromatografi og decyleres som ovenfor beskrevet, gir denne sekvens en effektiv fremgangsmåte for fremstilling av stereomerene (I-b), som ikke kan fremstilles ved de isomerings-fremgansgmåter som er nevnt i det foregående.

Alternativt kan forbindelser med formel (I-b-1) fremstilles fra et mellomprodukt med formel (XI), hvori W<2> representerer en avgående gruppe såsom halogen, eksempelvis klor, eller acetat, ved omsetning med en reaktant med formelen (XII).

De fleste nøkkel-mellomprodukter i de tidligere reaksjons-skjemaer, såvel som mange av deres forløpere, er nye og er spesielt utviklet for omdannelse til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.

Mellomproduktene med formel (II) kan erholdes fra tilsvarende nitroderivater med formel (XIII) ved å folge kjente reduksj onsfremgangsmåter.

For eksempel kan nitroderivater med formel (XIII) reduseres ved katalytisk hydrogenering i et egnet oppløsningsmiddel såsom en alkohol, eksempelvis metanol, etanol, en eter, eksempelvis tetrahydrofuran eller 2-metoksyetanol, en ester, eksempelvis etylacetat, en karboksylsyre, eksempelvis eddiksyre, og lignende oppløsningsmidler i nærvær av hydrogen, en passende katalysator, eksempelvis platina på trekull, palladium på trekull, Raney nikkel og lignende, og en passende katalystorgift såsom tiofen, eventuelt ved øket temperatur og/eller trykk. Alternativt kan nitroderivater (XIII) også reduseres med et reduseringsmiddel såsom natriumsulfid, natriumhydrogensulfid, natriumhydrosulfitt, titantriklorid, trialkylammoniumformiat-palladium-på-trekull, jern-ammoniumklorid og lignende.

Mellomproduktene med formel (III) kan erholdes fra mellomprodukter med formel (XIII) ved katalytisk hydrogenering som beskrevet ovenfor, imidlertid uten anvendelse av en katalysatorgift. Det er åpenbart at mellomprodukter med formel (III) også kan erholdes ved ytterligere reduksjon av et mellomprodukt med formel (II) ved for eksempel katalytisk hydrogenering som beskrevet ovenfor.

Mellomproduktet nitroderivat med formel (XIII) kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (XIV) med et fosforylid med formel (XV) (Wittig reaksjon) eller med et ylid med formel (XVI) fremstilt fra et fosfonat (Horner-Emmons reaksjon), hvori R<7> representerer CV6-alkyl i henhold til fremgangsmåten beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelsene med formel (I-c).

Mellomproduktene med formel (XIII) kan også fremstilles ved å kondensere (XIV) med hydantoin (XVII) ved velkjente fremgangsmåter, eksempelvis ved å omsette reaktantene med natriumacetat i eddiksyreanhydrid eller med en base, såsom eksempelvis et alkalimetall-alkoksyd, såsom natriummet-oksyd, natriumetoksyd, kalium-tert.butoksyd og lignende i et passende oppløsningsmiddel, såsom en alkohol, eksempelvis metanol, etanol, tert.butanol, og lignende.

Kondensasjonsreaksjonen kan passende utføres ved omrøring og forsiktig oppvarming av reaksjonsblandingen.

Mellomproduktene med formel (XIV) hvor

er en gruppe

med formel (a), idet disse mellomprodukter er representert ved formel (XIV-a), kan erholdes fra et mellomprodukt med formel (XVIII), hvori begge R<8->gruppene representerer en alkylgruppe såsom metyl, etyl og lignende, eller begge R<8 >sammen danner en alkandiylgruppe, såsom 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 2,2-dimetyl-l,3-propandiyl og lignende, ved

hydrolyse i et surt vandig medium.

Mellomproduktene med formel (XVIII) kan fremstilles fra et cyanid med formel (XIX), etterfulgt av velkjente oksydasjonsprosedyrer, såsom ved lufting av (XIX) i et basisk medium.

Cyanidene med formel (XIX) kan lett erholdes ved en aromatisk nukleofil substitueringsreaksjon av et cyanid med formelen (XX) på en nitrobenzen med formelen (XXI).

I formel (XXI) representerer W<3> en reaktiv avgående gruppe, eksempelvis halogen, såsom klor eller fluor, nitro, 4-metylbenzensulfonyloksy, fenyloksy, alkyloksy og lignende grupper som innen teknikkens stand er kjent som gode avgående grupper, i aromatiske nukleofile substitusjons-reaksjoner. Slik aromatisk nukleofil substitusjonsreaksjon kan passende utføres ved å omrøre reaktantene i nærvær av en base i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, såsom et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, eksempelvis N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosfortri-amid, pyridin, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, 1,3-dimetylimidazolidinon, 1,1,3,3-tetrametyl-urea, l-metyl-2-pyrrolidinon, nitrobenzen og lignende opp-løsningsmidler, eller blandinger derav. Passende baser er natriumhydrid, natriumamid, sulfinylbis(metan)natriumsalt, litiumdiisopropylamid og lignende baser. Det kan være fordelaktig å tilsette reaksjonsblandingen en kroneeter, f.eks. 1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadekan og lignende eller et komplekseringsmiddel såsom tris[2-(2-metoksy-etoksy)etanamin og lignende. Noe forhøyede temperaturer fremmer reaksjonshastigheten. Alternativt kan den aromatiske nukleofile substitusjonsreaksjon utføres ved å anvende velkjente betingelser for fase-overføringskataly-serte reaksjoner. Disse betingelser omfatter omrøring av reaktantene med en passende base i nærvær av en egnet fase-overf øringskatalysator, såsom et trialkylf enylmetylam-monium-, tetraalkylammonium-, tetraalkylfosfonium-, tetra-arylf osfonium-halogenid, hydroksyd, hydrogensulf at og lignende katalysatorer.

Aldehydene med formel (XIV-a) kan også erholdes ved hydrolyse i et vandig medium av et a-aminocyanid med formel

(XXII).

I formel (XXII) og i det etterfølgende representerer gruppen -NR<9>R<9> en dialkylaminogruppe eller en heterocyklisk gruppe, såsom eksempelvis morfolin, piperidin, pyrrolidin og lignende grupper.

Mellomproduktene med formel (XXII) kan på sin side fremstilles ved en aromatisk nukleofil substitusjonsreaksjon på et nitrobenzen med formel (XXI) som beskrevet ovenfor for fremstilling av mellomprodukter med formel (XIX).

Reaktanten med formel (XXIII) kan lett fremstilles fra et passende aldehyd ved omsetning med natriumcyanid, kalium-cyanid og lignende cyanider i nærvær av et amin HNR<9>R<9> og natriumhydrogensulfitt. Egnede oppløsningsmidler er for eksempel vann, alkanoler, såsom metanol, etanol og lignende, og blandinger derav.

Alternativt kan mellomprodukter med formel (XIV-a) også fremstilles ved oksydasjon av den tilsvarende alkohol med formel (XXIV) ved velkjente oksydasjonsprosedyrer.

Oksydasjonsreaksjonen kan passende utføres ved omrøring av reaktanten i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, eksempelvis dimetylsulfoksyd, diklormetan og lignende eller en blanding derav, i nærvær av et oksyderingsmiddel såsom mangan(IV)oksyd, pyridinium-dikromat og lignende. Oksydasjonen kan også utføres ved å behandle alkoholer ved lav temperatur, fortrinnsvis ved -60"C, med et reaktivt kompleks fremstilt fra dimetylsulfoksyd og en reaktant, såsom eksempelvis dicykloheksylkarbodiimid, klorsulfonyl-isocyanat, oksalylklorid, molybdenperoksyd, 4-metylbenzen-sulfonylklorid, metansulfon-anhydrid. Til slutt erholdes aldehydet ved tilsetning av en egnet base til reaksjonsblandingen, eksempelvis N,N-dietyletanamin, pyridin, natrium-hydrogenkarbonat•

Mellomproduktene med formel (XXIV) kan på sin side fremstilles ved oksydering av et mellomprodukt med formelen

(XXV) .

Oksydasjonen kan passende utføres ved å omrøre reaktanten i vann i nærvær ev et oksyderingsmiddel såsom hydrogenperoksyd og lignende, og en base såsom kal iumhy dr oksyd og lignende.

Mellomprodukter med formel (XXV) kan på sin side erholdes ved addisjon av et mellomprodukt med formel (XX) til 2-hydroksymetylnitrobenzen.

Addisjonsreaksjonen kan passende utføres ved å omrøre reaktantene i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel i nærvær av en passende base. Egnede oppløsningsmidler er eksempelvis dipolare aprotiske oppløsningsmidler, eksempelvis N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, pyridin og lignende, eller alkoholer, for eksempel metanol og lignende. Passende baser er natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid, natriumamid, sulfinyl-bis(metan)-natriumsalt og lignende baser. Alternativt kan addisjonsreaksjonen utføres ved å anvende velkjente betingelser for faseoverføringskatalyserte reaksjoner. Disse betingelser omfatter omrøring av reaktantene med en passende fase i nærvær av et baseoverføringskatalysator, såsom eksempelvis trialkylfenylmetylammonium-, tetraalkylammonium-, tetraalkylfosfonium-, tetraarylfosfonium-halogenid, hydroksyd, halogensulfat og lignende katalysatorer.

Mellomprodukter med formel (XIV) hvor

er en gruppe

med formel (b), hvilke mellomprodukter er representert med formlen (XIV-b) og kan erholdes

ved oksydering av de tilsvarende alkoholmellomprodukter med formel (XXVI-b) eller (XXVI-c), ved å følge fremgangsmåten som beskrevet ovenfor for fremstilling av mellomprodukter med formel (XIV-a) fra den tilsvarende alkohol med formel

(XXIV) ,

Fremstilling av mellomproduktene med formel (XXVI-b) hvori R er hydrogen, er beskrevet i EP-A-0.4 06.958, publisert 9.

januar 1991.

Mellomprodukt-benzylalkoholene med formel

(XXVI-b) kan avledes fra en beskyttet alko-

hol - (XXVII-b) ved velkjente avbeskyttelses-prosedyrer.

I formlene (XXVII-b) representerer P en egnet beskyttende gruppe, såsom eksempelvis tetrahydropyranyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2-metoksypropyl, 2-acetoksypropyl, 1-etoksyetyl og lignende, en trialkylsilylgruppe, eksempelvis trimetylsilyl, tert.butyldimetylsilyl og lignende grupper. Avbeskyttelsesreaksjonen kan utføres ved velkjente fremgangsmåter for hydrolysering av acetaler og silyletere, eksempelvis ved sur hydrolyse i vandige media.

Mellomproduktene med formel (XXVII-b) hvori

er en gruppe med formel (b) , kan lett fremstilles fra mellomproduktet med formel (XXVII-a) , hvori X er 0, ved å følge fremgangsmåten beskrevet for omdannelse av forbindelsene med formel (I-a) til forbindelsene med formel (I-b)

De beskyttede mellomprodukter med formel (XXVTI-a) kan erholdes fra alkanoler med formel (XXIV) ved å følge velkjente fremgangsmåter for beskyttelse av hydroksy-grupper. Typisk kan slike beskyttelsesreaksjoner omfatte behandling med en vinyleter, eksempelvis dihydropyran, i et inert oppløsingsmiddel i nærvær av en sur katalysator, eller O-alkylering eller O-silylering med et egnet alkyle-ringsmiddel, såsom trialkylsilylhalogenid, f.eks. trimetyl-silylklorid, tert.butyldimetylsilylklorid, og lignende beskyttelsesreaksj oner.

Mellomproduktene med formel (XXVI-b-1) hvori R er pyridinyl og X er NOR<1> hvor R<1> er forskjellig fra hydrogen, hvilken gruppe kan representeres ved formel R<1>'<a>, kan erholdes fra mellomprodukter med formel (XXVI-b), hvor R er pyridinyl og X er NOH, hvilke mellomprodukter er representert med (XXVI-b-2) ved O-alkylering eller O-silylering, ved å følge fremgangsmåten beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (I-b-1).

Mellomproduktene med formel (XXVI-b-2) kan fremstilles ved å redusere det tilsvarende aldehyd med formel (XIV-b), hvori R er pyridinyl og X er NOH, hvilket mellomprodukt er representert med formel (XIV-b-2), ved å følge velkjente reduksj onsfremgangsmåter

Reduksjonsreaksjonen kan passende utføres ved omrøring av reaktanten eller fortrinnsvis et salt derav i en alkanol, eksempelvis metanol og lignende, i nærvær av et reduksjonsmiddel, såsom eksempelvis natriumborhydrid og lignende. En base, såsom eksempelvis natriumhydroksyd og lignende, kan med fordel tilsettes til reaksjonsblandingen for å danne et salt av reaktanten.

Mellomproduktene med formel (XIV-b-2) kan på sin side erholdes ved å hydrolysere et mellomprodukt med formel (XXVIII) i et surt vandig medium.

Mellomprodukter med formel (XXVIII) kan lett fremstilles fra et mellomprodukt med formel (XXIX) hvori X 0 og R er pyridinyl, etterfulgt av fremgangsmåten som beskrevet ovenfor for omdannelse av forbindelser med formel (I-a) til forbindlser med formel (I-b).

De beskyttede mellomprodukter med formel (XXIX) kan erholdes selektivt fra aldehydet med formel (XIV-a), hvori R er pyridinyl, hvilke mellomprodukter er representert med formelen (XIV-a-1), ved å følge kjente fremgangsmåter.

Typiske beskyttelsreaksjoner omfatter behandling med en alkohol, eksempelvis metanol, etanol, 1,2-etandiol eller lignende, i nærvær av en sur katalysator, eksempelvis 4-metylbenz ensulfonsyre.

Alternativt kan mellomproduktene med formel (XIV-b-1) også fremstilles ved direkte O-alkylering av mellomproduktene med formel (XXVIII), ved å følge fremgangsmåten beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (I-b-1) og etterfølgende hydrolyse av acetalgruppen til et aldehyd i et vandig surt medium.

Mellomproduktene med formel (IV) kan fremstilles ved å redusere et mellomprodukt med formel (XXXI) ved å følge veikj ente fremgangsmåter.

Et egnet reaksjonsmiddel i den ovenfor viste reaksjon er eksempelvis tinn(II)klorid i nærvær av en syre, eksempelvis saltsyre, eller hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator.

Mellomproduktene med formel (XXXI) kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (XXXII) med nitroaceto-nitril (XXXIII) i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, såsom en alkohol, såsom metanol, etanol og lignende.

Alternativt kan mellomprodukter med formel (XXXI) fremstilles ved å omsette mellomproduktene av formel (XXXIV) med NH3 i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, såsom en alkohol, eksempelvis etanol, 1-butanol og lignende, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur såsom ved tilbakeløpstemperatur, eller ved å omsette mellomprodukter med formel (XXXIV) med ammoniumacetat i eddiksyre.

I et ytterligere alternativ kan mellomprodukter med formel (XXXI) fremstilles ved følgende reaksjonsprosedyrer:

Mellomproduktene med formel (XXXII) kan fremstilles ved å redusere de tilsvarende nitroderivater med formel (XIV) ved å følge velkjente fremgangsmåter.

Et egnet reduksjonsmiddel i den ovenfor viste reaksjon er eksempelvis et metall, såsom jern eller sink i nærvær av en syre, eksempelvis saltsyre, eller hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator.

Mellomprodukter med formel (XXXIV) kan fremstilles ved å omsette mellomprodukter med formel (XXXII) med 1,1-bis-(metyltio)-2-nitro-eten (XXXV) i nærvær av en syre, eksempelvis saltsyre, metansulfonsyre og lignende.

Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable syresalter og de sterokjemiske isomere former derav er kraftfulle inhibitorer både for fosfodiesterase (PDE) familie III (cGMP-inhibert familie) og familie IV (cAMP-spesifikk familie). Betegnelsene PDE III og PDE IV anvendt i det etterfølgende refererer seg til klassifiseringen av J. A. Beavo og D. H. Reifsnyder. TIPS Reviews, april 1990, s. 150-155.

Hemming av fosfodiesterase isoenzymer av familiene II og IV fører til en forhøying av cAMP-nivåene i spesielle celler, såsom i hjertemuskelen, visse lymfocytter, eksempelvis basofiler og eosinofier, samt mastceller. cAMP er en andre hovedbudbringer, hvis konsentrasjon påvirker celeaktivi-tetene ved aktivering av enzymer, såsom kinase. Flere allergiske og atopiske sykdommer har blitt tilskrevet høyere enn normale PED-konsentrasjoner, hvilket fører til lave cAMP-nivåer og til at de således påvirkede celler blir hyperfølsomme for eksiterende stimuli. (Eksempler på denne hyperfølsomhet er for stor histaminfrigivelse fra basofiler og mastceller eller eosinofilers dannelse av for mye super-oksydanionradikal.) Følgelig er foreliggende forbindelser med sine potente fosfordiesteraseinhiberende egenskaper funnet å være nyttige midler for å hindre og/eller kurere allergiske eller atopiske sykdommer. De funksjonelle effekter av PDE III- og IV-inhibitorer er eksempelvis relaksering av glattmusklene i luftveiene, inhibering av blodplateaggregering og inhibering av frigivelse av hvite blodcelle-mediator.

Spesielt viktig i denne forbindelse er at det er funnet at den duale aktivitet av foreliggende forbindelser både på PDE-familie III og familie IV viser en utmerket nedregule-ring av celler, såsom basofiler og mastceller.

Følgelig er foreliggende forbindelser ansett å være verdi-fulle terapeutiske medikamenter for behandling av varmblodige dyr, spesielt mennesker, som lider av allergiske forstyrrelser, atopiske sykdommer og lignende plager. Eksempler på allergiske sykdommer er bronkial astma, chelitis, conjunctivitis, kontakt-dermatitt og eksem, irriterende tarmsykdommer, deshydroform-eksem, urticaria, vasculitt, vulvititt. Eksempler på atopiske sykdomer er dermatitt og eksem, "vinterføtter", astma, allergisk rhinitis, og beslektede plager er eksempelvis psoriasis og andre hyperprofilerative sykdommer.

I lys av deres nyttige fosfodiesterase-inhiberende egenskaper kan foreliggende forbindelser fremstilles i mange forskjellige farmasøytiske former for administrasjonsfor-mål. For å fremstille de farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen ble en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i base- eller i syreaddisjonssaltform, som den aktive bestanddel kombinert i intim blanding med en farma-søytisk akseptabel bærer, som kan ha mange forskjellige former, avhengig av den ønskede doseringsform for prepa-ratet. Disse farmasøytiske blandinger foreligger fortrinnsvis i enhetsdoseform, fortrinnsvis passende for oral, rektal, perkutan administrasjon eller administrasjon ved parenteral injeksjon. Ved fremstilling av blandinger i oraldoseform, kan for eksempel hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske media, såsom vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende anvendes for flytende orale prepara-ter, såsom suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløsnin-ger, eller faste bærere såsom stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler og lignende når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av den enkle administrasjon er tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere naturligvis anvendes. For parenterale blandinger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for størstedelen, selv om andre bestanddeler kan inngå, eksempelvis for å lette løsbar-heten. Injiserbare oppløsninger kan eksempelvis fremstilles med bærere som omfatter saltoppløsning, glukoseoppløsning eller en blanding av salt- og glukoseoppløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I blandinger egnet for perkutan administrasjon vil bæreren eventuelt omfatte et penetreringsfremmende middel og/eller egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede addditiver av en hvilken som helst type i mindre mengder, hvilke additiver ikke forårsaker noen signifikant ødeleggende effekt på huden. Disse additiver kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være nyttige for fremstilling av de ønskede blandinger. Disse blandinger kan administreres på forskjellige måter, eksempelvis som et transdermalt plaster, som en "spot-on" eller som en salve.

Ved fremstilling av vandige blandinger er syreaddisjons-saltene av foreliggende forbindelser åpenbart mer egnet på grunn av deres større oppløselighet i vann.

Alternativt kan forbindelser med formel (I) blandes i en egnet bærer, eksempelvis cyklodekstrin (CD), eller i et spesielt cyklodekstrinderivat, såsom cyklodekstrinderi-vatene beskrevet i US 3.459.731, EP-A 149.197 eller EP-A 197.571. Typisk omfatter slike derivater a-, p- eller y-CD, hvori én eller flere hydroksylgrupper er substituert med C.,.6-alkyl, spesielt metyl, etyl eller isopropyl, hydroksy C1.6-alkyl, spesielt hydroksyetyl, hydroksypropyl eller hydroksybutyl, karboksy-C1.6-alkyl, spesielt karboksy-metyl eller karboksyetyl, C^-alkylkarbonyl, spesielt acetyl, <C>1.6-alkyloksykarbonyl-C1.6-alkyl, karboksy-C,^-alkyloksy-C^-alkyl, spesielt karboksymetoksypropyl, karboksyetoksypropyl eller C^<->alkylkarbonyloksy-C^-alkyl, spesielt 2-acetoksypropyl. Spesielt bør bemerkes som kompleksdannere og/eller oppløselighetsfremmere: P-CD,

2,6-dimetyl-p-CD,2-hydroksyetyl-P-CD, 2-hydroksyetyl-y-CD, 2-hydroksypropyl-p-CD og (2-karboksymetoksy)propyl-p-CD og spesielt 2-hydroksypropyl-p-CD.

I de ovenfor nevnte cyklodekstrinderivater er DS (substitusjonsgrad, dvs. det midlere antall substituerte hydrok-sylfunsjoner pr. glukoseenhet) fortrinnsvis i området 0,125-3, mer spesielt 0,2-2 eller 0,2-1,5. Mest foretrukket ligger DS i området 0,2-0,7, spesielt 0,35-0,5 og mest spesielt ca. 0,4. MS (molar substitusjonsgrad, dvs. det midlere antall mol substitueringsmiddel pr. glukoseenhet) ligger i området 0,125-10, mer spesielt 0,3-3, eller 0,3-1,5. Foretrukket ligger MS i området 0,3-0,8, mer foretrukket i området 0,35-0,5 og mest foretrukket ca. 0,4. Det mest foretrukne cyklodekstrinderivat for anvendelse i blandingen i henhold til oppfinnelsen er hydroksypropyl-p-cyklodekstrin med en MS i området 0,35 -0,5, og som inneholder mindre enn 1,5% usubstituert P-cyklodekstrin.

Disse blandinger kan passende fremstilles ved å oppløse cyklodekstrin eller eterderivater derav i vann og tilsette en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, såvel som andre hjelpemidler og komponenter, såsom eksempelvis natriumklorid, kaliumnitrat, glukose, mannitol, sorbitol, xylitol og buffere såsom eksempelvis fosfat-, acetat- eller sitrat-buffere, og eventuelt konsentrere eller tørke oppløsningen ved fordampning under redusert trykk eller ved frysetør-king. Mengden av cyklodekstrin eller eterderivat derav i den ferdige blanding vil generelt ligge i området 1-40 vekt%, spesielt 2,5-20 vekt% og mer spesielt 5-20 vekt%.

Påføring av foreliggene blandinger kan eksempelvis skje ved hjelp av en aerosol, med et drivmiddel såsom nitrogen, karbondioksyd, en "Freon", eller uten drivmiddel, såsom pumpespray, dråper eller som et halvfast stoff, såsom en fortykket blanding som kan påføres med en bomullsdott. For spesielle påføringer kan halvfaste blandinger, såsom salver, kremer, geleer, hudkrem og lignende passende anvendes.

Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovenfor nevnte farmasøytiske blandinger i enhetsdoseform for lett administrasjon og jevn dosering. Med enhetsdoseform menes fysisk enkelte enheter som enhetsdoser, hvor hver enhet inneholder en forhåndsbestemt menge av den aktive bestanddel, beregnet for å gi den ønskede terapeutiske effekt, i nærvær av den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhets-dosef ormer er tabletter (innbefattende tabletter med brudd-anvisning eller belagte tabletter), kapsler, piller, pul-verpakker, vafler, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner og lignende, og adskilte multipler derav.

I lys av foreliggende forbindelsers nyttighet ved behandling av allergiske og atopiske sykdommer er det åpenbart at foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte ved behandling av varmblodige dyr som lider av allergiske eller atopiske sykdommer, hvilken fremgangsmåte omfatter en systemisk administrasjon av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, i blanding med en farma-søytisk bærer. En fagmann innen behandling av allergiske og topiske sykdommer kan lett bestemme den effektive daglige mengde utfra de forsøksresultater som er vist heri. Generelt er det antatt at den effektive daglige mengde vil ligge i området 0,01 mg/kg kroppsvekt til 4 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket 0,04-2 mg/kg kroppsvekt.

Det vil være åpenbart at den effektive daglige mengde kan senkes eller økes j avhengig av den behandlede pasients respons og/eller avhengig av den foreskrivende leges evalu-ering. De effektive daglige mengdeområder nevnt ovenfor er defor kun ment å være veiledende og ikke ment å begrense oppfinnelsens omfang.

Eksperimentell del

A. Fremstilling av mellomprodukt

Eksempel 1

a) En blanding av 114,5 g natriumhydrogensulfitt og 500 ml vann ble omrørt i 15 min ved romtemperatur. Etter avkjøling

til 5°C i et isbad ble 100 g 2-metoksybenzaldehyd tilsatt dråpevis, og etter omrøring i 15 min ble 95,8 g morfolin tilsatt. Deretter ble det tilsatt en oppløsning av 39,2 g natriumcyanid i 100 ml vann. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved 50°C. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble ko-fordampet med metylbenzen, og gav 168,2 g (99,2%) av a-(3-metoksyfenyl)-4-morfolinacetonitril (mellomprodukt 1).

b) Til en omrørt blanding av 35 g natriumhydrid i 1000 ml N,N-dimetylformamid under nitrogen ble en oppløsning på

168,2 g mellomprodukt (1) i 250 ml N,N-diemtylformamid tilsatt dråpevis. Omrøringen ble fortsatt i 3 timer. Ved 10°C ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av 152,9 g

3- klor-2-(dimetoksymetyl)-1-nitrobenzen (fremstilt som beskrevet i J 655 og J 693) i 250 ml N,N-dimetylformamid. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 10 °C og over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på isvann og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble omrørt i vann, filtrert og tatt opp i en blanding av vann og diklormetan. De organiske lag ble separert, tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble vasket tre ganger med heksan, og gav 294,6 g (100%) o-[3-(dimetoksymetyl)-4-nitrofenyl]-a-(3-metoksyfenyl)-4-morfolinacetonitril (mellomprodukt 2).

På lignende måte ble det fremstilt: a- [ 3- (dimetoksymetyl)-4-nitrofenyl]-a-(4-fluorfenyl)-4-morfolinacetonitril (mellomprodukt 3),

a-[ 3-(dimetoksymetyl)-4-nitrofenyl]-a-(3,4-dimetoksyfenyl)-4- morfolinacetonitril (mellomprodukt 4), og

a - [ 3-(dimetoksymetyl)-4-nitrofenyl]-a-(4-metylfenyl)-4-morfolinacetonitril (mellomprodukt 5).

c) Til en omrørt blanding av 1200 ml 2-propanol mettet med HC1 og 500 ml vann ble det tilsatt dråpevis en oppløsning

av 294,6 g av mellomprodukt (2) i 700 ml 1,4-dioksan. Omrø-ringen fortsatte i 20 timer ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen inndampet og residuet omrørt i vann. Det hele ble nøytralisert med NH40H, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2C12) . Eluatet av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble deretter rørt i isopropyleter og omkrystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert fra, vasket med diisopropyleter og tørket, og gav 56,3 g (28,6%) av 5-(3-metoksybenzoyl)-2-nitrobenzaldehyd; smp. 84,0°C (mellomprodukt 6).

På lignende måte ble også de følgende forbindelser fremstilt: 5-(4-fluorbenzoyl)-2-nitrobenzaldehyd, smp. 105,2°C (mellomprodukt 7);

5-(3,4-dimetoksybenzoyl)-2-nitrobehzaldehyd, smp. 169,4"C (mellomprodukt 8); og

5-(4-metylbenzoyl)-2-nitrobenzaldehyd, smp. 131,7°C (mellomprodukt 9).

Eksempel 2

a) En blanding av 92,1 g av mellomprodukt (24), 41,6 ml trimetoksymetan, 9,9 ml svovelsyre, 0,66 g 4-metylbenzen-sulfonsyre, 1000 ml metanol og 50 ml 2,2-dimetoksypropan ble kokt under tilbakeløp over natten. Den avkjølte reak-sjonsblanding ble helt i en blanding av 53 g Na2C03 i metanol under omrøring og avkjøling. Det hele ble filtrert, og utfellingen ble renset med diklormetan. De kombinerte filtrater ble inndampet, og resten ble delt mellom vann og diklormetan. Det organiske lag ble separert, tørket, filtrert og inndampet og gav 106 g (98,8%) [3-(dimetyoksy-metyl)-4-nitrofenyl](3-pyridinyl)metanon (mellomprodukt 10) . b) Til en blanding av 106 g mellomprodukt (10) , 700 ml pyridin og 38,9 g natriumhydrogenkarbonat ble det tilsatt 29,26 g hydroksylamin-monohydroklorid. Blandingen ble oppvarmet til 80-90°C over natten og deretter inndampet. Residuet ble inndampet sammen med etanol (3 x) og fordelt mellom vann. og diklormetan. En utfelling ble dannet og filtrert fra i to fraksjoner på henholdsvis 32,1 g og 33,8 g av produktet. Det organiske lag av filtratet ble separert, tørket, filtrert og inndampet og gav en tredje fraksjon på 27 g produkt. De andre og tredje produktfrak-sjoner ble kombinert og omkrystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert fra, vasket med acetonitril og tørket under vakuum ved 50-60°C, og gav 44,7 g (40,1%) av (E/Z 85:15)-[3-(di-metoksymetyl)-4-nitrofenyl](3-pyridinyl) metanon- oks im (mellomprodukt 11). Den første produkt-fraksjon ble tatt opp i en blanding av metanol og diklormetan (90:10). Denne oppløsning ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra acetonitril og gav 10,6 g (9,5%) av (Z)-[3-(dimetoksy-metyl)-4-nitrofenyl] (3-pyridinyl)-metanon-oksim, smp. 183,6°C (mellomprodukt 12). c) En blanding av 177 g intermediat (11), 400 ml 2N saltsyre og 400 ml 2-propanol ble omrørt over natten ved 50°C. Etter avkjøling ble utfellingen (HCl-saltet av Z-isomeren) filtrert fra og filtratet inndampet. Residuet ble omrørt i vann, filtrert og tørket, og gav 18,1 g (10,5%) (E) -5- [ (hydroksyimino) - (3-pyridinyl)metyl]-2-nitrobenzalde-hyd-monohydroklorid, smp. 230,6°C (mellomprodukt 13).

På lignende måte ble også

etyl (Z)-5-[[[(3-formyl-4-nitrofenyl)(3-pyridinyl)metylen]-amino]oksy]pentanoat (mellomprodukt 14) fremstilt. d) Til en blanding av 13,5 g av mellomprodukt (13) i 150 ml vann ble 43,9 ml natriumhydroksyd IN tilsatt dråpevis.

Etter omrøring i 5 min ble produktet filtrert fra, vasket med vann og tørket under vakuum ved 60°C, dette gav 11,15 g (93,6%) (E)-5-[(hydroksyimino)(3-pyridinyl)metyl]-2-nitrobenzaldehyd (mellomprodukt) 15). e) Til en omrørt oppløsning av 9,15 g mellomprodukt (15) i 100 ml metanol og 35,3 ml natriumhydroksyd IN ble det tilsatt 0,45 g natriumborhydrid. Omrøring ved romtemperatur ble fortsatt inntil reaksjonen var fullstendig, og deretter ble det tilsatt 2,67 g ammoniumklorid. Etter 15 min ble reaksjonsblandngen inndampet og residuet omrørt med vann. Produktet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket udner vakuum ved 60°C, og gav 8,75 g (90,7%) (E)-[3-(hydroksymetyl) -4-nitrofenyl] (3-pyridinyl)metanon-oksim (mellomprodukt 16) . f) Til en omrørt oppløsning av 8,75 g av mellomprodukt (16) i 150 ml N,N-d ime tyl f ormamid ble det tilsatt porsjonsvis 1,93 g natriumhydrid, og etter 10 min ble det tilsatt dråpevis en pppløsning av 5,4 ml etyl-5-brompentanoat i 20 ml N,N-dimetylformamid. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og deretter konsentrert. Residuet ble tatt opp i en blanding av vann (+NaCl) og diklormetan. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ektraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2C12/C2H50H 97:3). Eluatet med den ønskede fraksjon ble inndampet, og resten ble ko-fordampet med metylbenzen, og gav 13,0 g (100%) etyl (E)-5-[[[[3-(hydroksymetyl)-4-nitrofenyl](3-pyridinyl)metylen]-amino]oksy]pentanoat (mellomprodukt 17).

På lignende måte ble de følgende også fremstilt:

etyl (E)-2-[[[[3-(hydroksymetyl)-4-nitrofenyl]metylen]-amino]oksy]acetat, smp. 112,8°C (mellomprodukt 18), etyl (Z)-2-[[[[3-(dimetoksymetyl)-4-nitrofenyl](3-pyridinyl)metylen]amino]oksy]pentanoat, (mellomprodukt 19),

(E) -l-(cykloheksylmetyl) -4-[ [ [ [ [3- (hydroksymetyl) -4-nitro-fenyl ] metylen] amino] oksy] acetyl ]piperaz in, smp. 185,0°C

(mellomprodukt 54) , og (E)-N-cykloheksyl)-2-[[[[3-(hydroksymetyl)-4-nitrofenyl]-metylen]amino]oksy]N-metylacetamid, smp. 169,5°C (mellomprodukt 58) .

Eksempel 3

86,2 g (E+Z)-N-cykloheksyl-2-[[[[3-(hydroksymetyl)-4-nitrofenyl]fenylmetylen]amino]oksy]-N-metylacetamid (fremstilt som beskrevet i US søknad nr. 529.826) ble separert til sine E- og Z-isomerer ved kolonnekromatograf i (Lichro-prep Si60; CH2Cl2/CH3OH 98,5:1,5). Eluatet av den første fraksjon ble inndampet og residuet ble omkrystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert fra, vasket med 2-propanol og heksan og tørket, og gav 30,5 g (35,8%) av

(Z)-isomeren; smp. 153,8°C (mellomprodukt 20). Inndamping av eluenten av den andre fraksjon gav 25,9 g (30,4%) av (E-isomeren) (mellomprodukt 21).

Eksempel 4

a) Til en oppløsning av 241,3 g kaliumhydroksyd i 1400 ml metanol ble det tilsatt 130 g 3-pyridinacetonitril og en

oppløsning av 153 g 2-nitrobenzenmetanol i 300 ml metanol. Etter omrøring i 1,5 time ved romtemperatur ble reaksj ons-blandingen konsentrert. Til residuet ble det tilsatt noe isvann og 300 g eddiksyre. Utfellingen ble filtrert fra, kokt i diklormetan og ytterligere renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CHCl3/CH3OH 90:10). Eluatet av den ønskede fraksjon ble inndampet og residuet ble omkrystallisert fra en blanding av acetonitril og metanol. Etter fordampning av metanolen ble produktet filtrert av, vasket med diisopropyleter og tørket, utbytte 67,9 g (25,9%) (E+Z)-a-[4- (hydroksyimino) -3- (hydroksymetyl) -2,5-cykloheksadienyl-iden]-3-pyridinacetonitril hemihydrat, smp. 199,7°C

(mellomprodukt 22) .

b) Til en oppløsning av 982 g kaliumhydroksyd i 5140 ml vann ble det tilsatt 164,8 g av mellomprodukt (22) og en

oppløsning av 988,8 ml hydrogenperoksyd i 2400 ml vann ble tilsatt dråpevis. Etter omrøring i 3 timer ble utfellingen filtrert fra og vasket etter hverandre med vann, 2-propanol og diisopropyleter. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CHClj/CHjOH 90:10). Eluatet av den ønskede fraksjon ble inndampet og resten omkrystallisert fra en blanding av acetonitril og metanol. Produktet ble filtrert fra og tørket, utbytte 53,4 g (31,8%) [^-(hydroksymetyl) -4-nitrofenyl] (3-pyridinyl) metanon, smp. 184,3°C (mellomprodukt 23).

c) Til en oppløsning av 18 g av mellomprodukt (23) i 1000 ml diklormetan og 300 ml dimetylsulfoksyd ble det tilsatt 60 g mangan(IV)oksyd. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble blandingen filtrert over diatomerjord. Filtratet ble igjen omrørt over natten med en ny porsjon på 60 g mangan(IV)oksyd og deretter kokt ved tilbakeløp i 2 uker. Reaksjonsblandingen ble filtrert over diatomerjord og filtratet ble konsentrert. Residuet ble renset 2 ganger ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2C12/CH30H 98:2). Eluatet av den første og andre fraksjon ble inndampet og gav 13,4 g (74,7%) 2-nitro-5-(3-pyridinylkarbonyl)-benzaldehyd (mellomprodukt 24).

På lignende måte ble de følgende forbindelser fremstilt: (Z)-N-cykloheksyl-2-[[(3-formyl-4-nitrofenyl)fenyl-metylen ] amino] oksy] -N-metylacetamid (mellomprodukt 25) ; (E)-N-cykloheksyl-2-[[[(3-formyl-4-nitrofenyl)fenyl-metylen]amino]oksy]-N-metylacetamid (mellomprodukt 26) ; etyl (E)-2-[[[(3-formyl-4-nitrofenyl)metylen]amino]oksy]-acetat, smp. 105°C (mellomprodukt 27); og etyl (E) -5-[[[(3-formyl-4-nitrofenyl)(3-pyridinyl)metylen]-amino]oksy]pentanoat (mellomprodukt 28). d) En oppløsning av etandiyoyl-diklorid (0,042 mol) i diklormetan (20 ml) ble avkjølt til -70°C (2-propanon/C02 - bad), under omrøring under en nitrogenstrøm. En oppløsning av dimetylsulfoksyd (0,066 mol) i diklormetan (7 ml) ble tilsatt dråpevis. Oppløsningen ble fortynnet med diklormetan (80 ml). Mellomprodukt (54) (0,0215 mol) ble tilsatt porsjonsvis, etterfulgt av tetrahydrofuran (25 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min og N,N-dietyletanamin (0,128 mol) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonstemperaturen fikk stige til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket én gang med vann og to ganger med vandig NaOCl-oppløsning. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og oppløsningsmidlet avdampet. Toluen ble tilsatt til residuet og oppløsningsmidlet ble igjen inndampet og gav 11,7 g (100%) (E)-1-(cykloheksylmetyl)-4-[[[[(3-formyl-4-nitrofenyl)metylen]amino]oksy]acetyl]-piperazin (mellomprodukt 55) . På lignende måte ble (E) -N-cykloheksyl-2-[[[(3-formyl-4-nitrofenyl)metylen]-amino]oksy]-N-metylacetamid (mellomprodukt 59) fremstilt. e) Til en omrørt oppløsning av 0,73 g natrium i 200 ml etanol ble det tilsatt 7,49 g dietyl 2,5-dioksoimidazoli-din-4-fosfat og etter 5 minutter ble en oppløsning av 7,4 g av mellomprodukt (24) i en blanding av 60 ml etanol og 90 ml diklormetan tilsatt. Omrøring ved romtemperatur ble fortsatt i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet omrørt i vann. Produktet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket under vakuum ved 60-80°C, noe som gav 6,65 g (66,2%) (E+Z)-5-[[2-nitro-5-(3-pyridinylkarbonyl)-fenyl]metylen]-2,4-imidazolidindion-hemihydrat; smp. 199,4°C (mellomprodukt 29).

Mellomproduktene opplistet i Tabell 1 nedenfor ble fremstilt på samme måte.

f) Til en oppløsning av 5,85 g av en blanding av mellomprodukt (29) og den fri base derav (42:58), 120 ml tetrahydrofuran og 80 ml vann ble det tilsatt 15 g natriumdi-tionat. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen inndampet. Residuet ble etter hverandre

kofordampet med en blanding av tetrahydrofuran, metylbenzen og metanol/metylbenzen, noe som gav 5,23 g (98,5%) (E+Z)-5-[ [2-amino-5-(3-pyridinylkarbonyl) fenyl] metyl en]-2 ,4-imida-zolindion (mellomprodukt 41).

På lignende måte ble de følgende forbindelser fremstilt: Etyl-[5[Z,3(E+Z]]-5-[ [[[4-amino-3-[(2,5-diokso-4-imidazoli-dinyliden) metyl] fenyl ] (3-pyridinyl) metylen] amino] oksy]pentanoat (mellomprodukt 42) ;

[2-Z,3(E)]]-2-[[[[4-amino-3-[(2,5-diokso-4-imidazolidi-nyliden) metyl] f enylmetylen] amino]oksy] -N-cykloheksyl-N-metylacetamid (mellomprodukt 43);

etyl [2[E,3 (E+Z)]]-2-[[[[4-amino-3-[(2,5-diokso-4-imida-zolidinyliden)metyl]fenyl]metylen]amino]oksy]acetat (mellomprodukt 44) , og

etyl [5[E,3(E+Z)]]-5-[[[[4-amino-3-[(2,5-diokso-4-imidazol-idinyliden)metyl]-fenyl](3-pyridinyl)metylen]amino]oksy]-pentanoat (mellomprodukt 45).

Eksempel 5

En blanding av 11,9 g av mellomprodukt (30), 2 ml av en oppløsning av tiofen i metanol 4% og 250 ml 2-metoksyetanol ble hydrogenert over natten ved normalt trykk og romtemperatur i nærvær av 3 g platina-på-trekull-katalysator 5%. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert fra og filtratet inndampet. Residuet ble fordampet sammen med metylbenzen og deretter omrørt i diisopropyleter. Produktet ble filtrert fra, vasket med diisopropyleter og tørket under vakuum ved 80"C, dette gav 10,8 g (99,6%) av (E+Z)-5-[(2-amino-5-benzoylfenyl)-metylen] -2 , 4-imidazolidindion (mellomprodukt 46).

På lignende måte ble følgende forbindelse fremstilt: (E+Z) -5-[[2-amino-5-(3-metoksybenzoyl)fenyl]metylen]-2,4-imidazolidindion (mellomprodukt 47).

På lignende måte, men under anvendelse av metanol som oppløsningsmiddel ble følgende fremstilt: [2E, (E+Z)]-l-[[[[[4-amino-3-[(2,5-diokso-4-imidazoli-dinyliden) metyl ] fenyl ] metylen ] amino ] oksy ] acetyl ] -4 - (cyklo-heksylmetyl)piperazin (mellomprodukt 57);

På lignende måte, men under anvendelse av tetrahydrofuran som oppløsningsmiddel ble følgende fremstilt: [2E,(E+Z)]-2-[[[[4-amino-3-[(2,5-diokso-4-imidazolidinyl-idin)metyl] fenyl]metylen]amino] oksy] -N-cykloheksyl-N-metylacetamid (mellomprodukt 61).

Eksempel 6

En blanding av 9,8 g av mellomprodukt (46) og 300 ml 2-metoksyetanol ble hydrogenert i 3 døgn ved normalt trykk og romtemperatur i nærvær av 4 g platina-på-trekull-katalysator, 5%-ig. Katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet. Residuet ble kofordampet med metylbenzen og gav 9,4 g (95,3%) av 5-[(2-amino-5-benzoylfenyl)metyl]-2,4-imidazolidindion (mellomprodukt 48).

På lignende måte ble også

5- [ [ 2-amino-5- (3 , 4-dimetoksybenzoyl) fenyl ] metyl ]-2,4-imidazolidindion (mellomprodukt 49) fremstilt.

Eksempel 7

En blanding av 8,5 g av mellomprodukt (33), 4,94 g jern-pulver, 4,73 g ammoniumklorid, 150 ml metanol, 75 ml vann og 100 ml tetrahydrofuran ble kokt under tilbakeløp inntil det ikke var noe igjen av mellomproduktet. Reaksjonsblandingen ble filtrert fra mens den ennå var varm over diatomerjord. Filtratet ble inndampet og resten tatt opp i 250 ml av en blanding av metanol og diklormetan (10:90). Utfellingen ble filtertt fra og vasket med en blanding av metanol og diklormetan. De kombinerte filtrater ble filtert over diatomerjord og deretter vasket med vann (+NaCl), tørket, filtrert og inndampet, og gav 7,9 g (98,8%) etyl [5[ (E+Z) ,3 (E+Z) ] ]-5-[ [ [ [4-amino-3-[ (2 , 5-diokso-4-imidazol-idinyliden)metyl]fenyl](3-pyridinyl)-metylen]amino]oksy]-pentanoat (mellomprodukt 50).

På lignende måte ble det også fremstilt: [2 [E, 3(E+Z)]]-2-[[[[4-amino-3-[(2,5-diokso-4-imidazolidi-nyl iden) metyl ] fenyl ] f eny Ime ty len] amino] oksy ] -N-cykloheksyl-N-metylacetamid (mellomprodukt 51) .

Eksempel 8

En blanding av 5,3 g av mellomprodukt (38) og 250 ml 2-metoksyetanol ble hydrogenert ved normalt trykk og temperatur i nærvær av 2 g platina-på-trekull-katalysator (5%-ig). Etter en stund ble katalysatoren filtrert fra og erstattet med en fersk mengde på 2 g. Etter fullstendig omsetning ble katalysatoren filtrert fra og filtratet inndampet. Residuet ble fordampet sammen med metylbenzen og gav 5 g (100%) 5-[ [2-amino-5-(4-f luorbenzoyl) fenyl]metyl]-2 , 4-imidazolidin-dion (mellomprodukt 52).

På lignende måte ble også

5-[[2-amino-5-(4-metylbenzoyl)fenyl]metyl]-2,4-imidazol-idindion (mellomprodukt 53) fremstilt.

B. Fremstilling av sluttforbindelser

Eksempel 9

En oppløsning av 9,4 g mellomprodukt (48), 7,6 g 4-metyl-benzensulfonsyre og 90 ml dimetylsulfoksyd ble oppvarmet i 0,5 time ved 150-160°C. Reaksjonsblandingen ble helt i 600 ml isvann. Produktet ble filtrert fra og omrørt i en vandig NaHC03-opp løsn ing. Produktet ble filtrert fra i to fraksjoner på henholdsvis 6,26 g og 0,28 g. De kombinerte fraksjoner ble renset ved kolonnekromatografi (HPLC; y-amino-propyl; CH2Cl2/CH3OH 95:5). Eluatet av den tredje og fjerde fraksjon ble inndampet, og residuet ble tatt opp i en blanding av metanol og vann. Det ble tilsatt NaOH IN under omrøring og det hele kokt noen få minutter med aktivert trekull. Blandingen ble filtrert fra mens den var varm over diatomerjord. Filtratet ble tilsatt HC1 IN under omrøring. Filtratet ble filtrert fra, vasket etter hverandre med en blanding av metanol og vann (1:1), vann, metanol og diisopropyleter, og tørket under vakuum ved 70-80°C, noe som ga 1,06 g (12,1%) 7-benzoyl-l,3-dihydro-2H-imidazo-[4,5-b]kinolin-2-on, smp. >300°C (forbindelse 1).

På lignende måte ble også de følgende fremstilt: 7- (3 , 4-dimetoksybenzoyl)-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]-kinolin-2-on, smp. >300°C (forbindelse 2); 7-(4-fluorbenz oyl)-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]-kinolin-2-on, smp. >300°C (forbindelse 3);

1,3-dihydro-7-(4-metylbenzoyl)-2H-imidazo[4,5-b]-kinolin-2-on, smp. >300°C (forbindelse 4).

Eksempel 10

En blanding av 5,23 g av mellomprodukt (41), 6,4 g 4-metylbenzensulfonsyre og 100 ml dimetylsulfoksyd ble oppvarmet ved 150"C i 40 min. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og NaHC03 10% ble tilsatt dråpevis under omrøring til en pH på 5. Utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og kokt tre ganger i en blanding av etylacetat og metanol (1:1) (hhv. 100 ml, 75 ml og 50 ml). Hver gang ble produktet filtrert fra mens det var varmt og vasket med en blanding av etylacetat og metanol og med diisopropyleter. Deretter ble produktet tatt opp i en blanding av 50 ml metanol og 20 ml vann. Det hele ble kokt med 300 mg aktivert trekull. Blandingen ble filtrert fra i varm tilstand over diatomerjord og det avkjølte filtrat ble tilsatt 10 ml HC1 IN under omrøring. Utfellingen ble filtrert fra, vasket etter hverandre med en blanding av vann og metanol (1:1), vann, metanol og diisopropyleter, og tørket under vakuum ved 70-80°C, noe som ga 0,63 g (12,0%) av 1,3-dihydro-7-(3-pyridinylkarbonyl-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on monohydrat, smp. >300°C (forbindelse 5).

Forbindelsene vist i den etterfølgende Tabell 2 ble fremstilt på samme måte.

På samme måte, men under anvendelse av l-[ (4-metylfenyl) su-lfonyl]pyridinium fremstilt:

(E)-l-(cykloheksylmetyl)-4-[[[[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidazo[4,5-b]kinolin-7-yl)metylen]amino]oksy]acetyl]piper-azin-monohydrat, smp. >260,0°C (forbindelse 15), og (E)-N-cykloheksyl-2-[ [ [ (2,3-dihydro-2-okso-lH-imidazo[4,5-b] kinolin-7-yl) metylen]-amino]oksy]-N-metylacetamidhemi-hydrat, smp. 263,4°C (forbindelse 16).

Eksempel 11

En blanding av 0,99 g av forbindelse (6) og 10 ml natriumhydroksyd IN ble omrørt i 2,5 time ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 10 ml HC1 IN. Utfellingen ble filtrert fra, vasket med vann og kokt i metanol. Produktet ble filtrert fra, vasket med metanol og diisopropyleter og tørket under vakuum ved 80°C, som gav 0,7 g (75,1%) av (Z)-5-[[[2,3-dihydro-2-okso-lH-imidazo[4,5-b]-kinolin-7-yl)(3-pyridinyl)metylen]amino]oksy]pentansyre, smp. >3 00°C (spaltning) (forbindelse 13) .

På samme måte ble følgende forbindelse fremstilt: (E+Z) -5-[ [ [ (2,3-dihydro-2-okso-lH-imidazo[4,5-b]kinolin-7-yl) (3-pyridinyl) -metylen] amino ] oksy ] pentansyre-monohydrat, smp. 233,5°C (forbindelse 14).

C) Farmakologiske eksempler

Den lindrende og/eller helbredende effekt av foreliggende forbindelser på allergiske og atopiske sykdommer ble bestemt ved et in vitro bestemmelsessystem for å påvise en inhiberende effekt av fosfodiesterase type III i menneske-og hundemuskelceller og en tilsvarende inhiberende effekt på fosfodiesterase type IV i humane mononukleaere lymfocytter .

Eksempel 12

Inhiberin<g> av fosfodiesterase type III ( PDEIII)

Inkubasjonsblandingen (pH 7,1) (200 ul) inneholdt 40 mM Tris, 3,75 mM 2-merkaptoetanol, 6 mM magnesiumklorid, 1,2 uM <3>H-cAMP (310 mCi/mmol) og fosfodiesterase type III, hvis mengde var avhengig av den enzymatiske aktivitet. Det ble valgt en proteinkonsentrasjon som viste en lineær økning i fosfodiesteraseaktiviteten under en inkubasjonsperiode på 10 min ved 37°C.

Når effekten av forskjellige forbindelser på fosfodiesteraseaktiviteten ble undersøkt, ble medium uten cAMP inkubert med forbindelsen(e) eller dens bærer (DMSO-1% sluttkonsentrasjon) i 5 min. Den enzymatiske reaksjon ble startet ved tilsetning av <3>H-cAMP og stoppet 10 min senere etter overføring av prøverørene til et vannbad ved 100°C i 40 sekunder. Etter avkjøling til romtemperatur ble alkali fosfatase (0,25 jig/ml) tilsatt, og blandingen fikk henstå ved romtemperatur i 20 min. Blandingen ble deretter påført på en 1 ml DEAE-Sephadex A-25-kolonne (pasteurpipette) og vasket to ganger med 3 ml 20 mM Tris-HCl ved pH 7,4. De <3>H-merkede reaksjonsprodukter ble eluert og kvantifisert ved væskescintilliserings-telling.

Foreliggende forbindelsers inhiberende effekt på hunde- og menneskehjerte fosfodiesterase PDE III ble bestemt ved forskjellige konsentrasjoner av foreliggende forbindelser. IC50verdiene ble beregnet grafisk fra de således erholdte inhiber ingsverdier. Tabell 3 viser tilgjengelige IC50-verdier for foreliggende oppfinnelse på hunde- og menneskehjerte PDE III.

Eksempel 13

Inhibering av fosfodiesterase type IV fra humane mononukleære lymfocytter ( MND

Humant blod ble erholdt fra donorer som led av allergiske atopiske sykdommer, noe som var dokumentert på forhånd. 35 ml blod ble erholdt fra umbilical-venene ved venipunktur og oppsamlet i 100 mM KjEDTA pH 7,1. 4 ml 0,6% dekstran i saltvann ble tilsatt og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 30 min. Den overflytende væske, befridd for røde blodlegemenr, ble oppsamlet, forsiktig lagdelt på en <ll>Lymphoprep"-oppløsning og sentrifugert ved 750 g i 15 min ved 18°C. Den mellomliggende fase ble oppsamlet, fortynnet med en buffer inneholdende 137 M NaCl, 50 mM KC1 og 100 mM HEPES ved 7,4 og sentrifugert ved 900 g i 10 min ved 10"C. Den resulterende pellet ble resuspendert i den samme buffer.

Suspensjonene av MNL'ene ble justert til 1% "Triton X100" og 0,3% <M>Brij35" og frosset i flytende nitrogen. Etter 3 fryse-tine-cykluser ble suspensjonen homogenisert ved 4°C i en "Polytron PT3000" (Kinematica AG) homogenisator (PT-DA 3 02 0/2 TS) ved 8000 omdr/min i 5x10 s, etterfulgt av ultra-lydbehandling ved 4°C i en "Branson sonifier 250" ved en freksvensutgang på 20000 Hz, med en arbeidsutgang på 40 W i 10x30 s. Homogenatet ble sentrifugert ved 10000 G i 10 min. Den resulterende overflytende væske ble anvendt som kilde for PDE IV-aktivitet. Inkubasjonsblandingen (pH 7,1)

(200 ul) inneholdt 40 mM Tris, 3,75 mM 2-merkapto-etanol, 6 mM magnesiumklorid, 1,2 jiM <3>H-cAMP (310 mCi/mmol) og fosfodiesterase type IV, hvis mengde var avhengig av den enzymatiske aktivitet. En proteinkonsentrasjon ble valgt slik at den viste en lineær forøkning av fosfodiesteraseaktiviteten under en inkubasjonsperiode på 10 min ved 37°C når mindre enn 10% av det initiale substratet var hydro-lysert. For å blokkere forurensende PDE III-aktivitet, ble PDE IV-aktiviteten målt i nærvær av 10'<4>M gGMP.

Da effekten av forskjellige forbindelser på fosfodiesterase-aktiviteten ble undersøkt, ble mediet uten cAMP inkubert med forbindelsen(e) eller dens bærer (DMSO-1% sluttkonsentrasjon) i 5 min. Den enzymatiske reaksjon ble påbegynt ved tilsetning av <3>H-cAMP og stoppet 10 min senere etter overføring av prøverørene til et vannbad ved 100°C i 40 s. Etter avkjøling til romtemperatur ble alkalifosfatase (0,25 iig/ml) tilsatt, og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 2 0 min. Blandingen ble deretter påført på en 1 ml DEAE-"Sephadex A-25"-kolonne (pasteurpipette) og vasket to ganger med 3 ml 20 mM Tris-HCl ved pH 7,4. De <3>H-merkede reaksjonsprodukter ble eluert og kvantifisert ved scintil-liserings-telling.

Inhiberingseffekten av forbindelsene på human nukleær lymfocytt-fosfodiesterase PDE IV ble bestemt ved forskjellige konsentrasjoner av de foreliggende forbindelser. IC50-verdiene ble bestemt grafisk utfra de således erholdte inhiber ingsverdier. Tabell 4 viser til-gjengelige IC50-verdier for foreliggene forbindelser på human mononukleær lymfocytt PDE IV.

D) Blandingseksempler

De følgende blandinger eksemplifiserer typiske farmasøytis-ke blandinger i enhetsdoseform egnet for systemisk administrasjon til dyr og mennesker i henhold til foreliggende oppfinnelse.

"Aktiv bestanddel" som anvendt i disse eksempler vedrører en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomerform derav.

Eksempel 14: Orale dråper

500 g av den aktive bestanddel ble oppløst i 0,5 1 2-hydroksypropansyre og 1,5 1 av polyetylenglykolen ved 60-80°C. Etter avkjøling til 30-40°C ble det tilsatt 35 1 polyetylenglykol og blandingen ble godt omrørt. Så ble det tilsatt en oppløsning av 1750 g natriumsakkarin i 2,5 1 renset vann, og mens det ble omrørt ble det tilsatt 2,5 1 kakaosmaksstoff og polyetylenglykol i tilstrekkelig mengde til et volum på 50 1, noe som gav en oppløsing av dråper for oral administrasjon inneholdende 10 mg/ml aktiv bestanddel. Den resulterende oppløsning ble fylt på passende beholdere.

Eksempel 15: Oral oppløsnin<g>

9 g metyl-4-hydroksybenzoat og 1 g propyl 4-hydroksybenzoat ble oppløst i 4 1 kokende renset vann. I 3 1 av denne opp-løsning ble det først oppløst 10 g 2,3-dihydroksybutandion-syre og deretter 20 g av den aktive bestanddel. Den sistnevnte oppløsning ble kombinert med den gjenværende del av den første oppløsning og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitol 70%-ig oppløsning ble tilsatt. 40 g natriumsakkarin ble oppløst i 0,5 1 vann og 2 ml bringebæressens og 2 ml stikkelsbæressens ble tilsatt. Den sistnevnte oppløsning ble tilsatt til den første, vann ble tilsatt i tilstrekkelig mengde opptil et volum på 20 1, noe som gav en oppløs-ning for oral administrasjon inneholdende 5 mg av den aktive bestanddel pr. teskje (5 ml). Den resulterende

oppløsning ble fylt i passende beholdere.

Eksempel 16: Kapsler

20 g av den aktive bestanddel, 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kollodial silikondioksyd og 1,2 g magnesiumstearat ble rørt kraftig sammen. Den resulterende blanding ble deretter fylt i 1000 passende hårdgelatinkapsler, hver inneholdende 20 mg av den aktive bestanddel.

Eksempel 17: Filmbelagte tabletter

Fremstilling av tablettkiernen

En blanding av 100 g av den aktive bestanddel, 570 g laktose og 200 g stivelse ble godt blandet og deretter fuktet med en oppløsning av 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidinon (Kollidon-K90<®>) i omkring 200 ml vann. Den våte pulverblanding ble siktet, tørket og siktet igjen. Så ble det tilsatt 100 g mikrokrystallinsk cellulose (Avicel<®>) og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje (Sterotex®) . Det hele ble blandet godt og presset til tabletter, noe som gav 10.000 tabletter som hver inneholdt 10 mg av den aktive bestanddel.

Belegg

Til en løsning av 10 g metylcellulose (Methocel 60HG<®>) i 75 ml denaturert etanol ble det tilsatt en oppløsning av etyl-cellulose (Ethocel 22 eps<®>) i 150 ml diklormetan. Deretter ble det tilsatt 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol ble smeltet og oppløst i 75 ml diklormetan. Sistnevnte oppløsning ble tilsatt til den første og så ble det tilsatt 2,5 g magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert farvesuspen-sjon (Opaspray K-l-2109<®>), og det hele ble homogenisert. Tablettkjernene ble belagt med den således erholdte blanding i et belegningsapparat.

Eksempel 18: Iniiserbar o<p>pløsning

1,8 g metyl-4-hydroksybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroksybenzoat ble oppløst i omkring 0,5 1 kokende vann for injeksjon. Etter avkjøling til 50°C ble det tilsatt under omrøring 4 g melkesyre, 0,05 g propylenglykol og 4 g av den aktive bestanddel. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og vann i tilstrekkelig mengde for injeksjon ble påfylt til et volum på 1 1, dette gav en oppløsning på 4 mg/ml av aktiv bestanddel. Oppløsningen ble sterilisert ved filtrering (U.S.P. XVII p.811) og fylt på sterile beholdere.

Eksempel 19: Suppositorier

3 g aktiv bestanddel ble oppløst i en oppløsning av 3 g

2,3-dihydroksy-butandionsyre i 25 ml polyetylenglykol 400. 12 g surfaktant (SPAN<®>) og triglyserider (Witepsol 555<®>) i tilstrekkelig mengde opptil 300 g ble smeltet sammen. Den sistnevnte blanding ble blandet godt med den førstnevnte oppløsning. Den således erholdte blanding ble helt i former ved en temperatur på 37-38°C for å gi 100 stikkpiller, hver inneholdende 30 mg av den aktive betanddel.

Eksempel 20: 2% krem

75 mg stearylalkohol, 2 mg cetylalkohol, 20 mg sorbitan-monostearat og 10 mg isopropylmyristat ble plasert i et kar med dobbel vegg og oppvarmet til blandingen var fullstendig smeltet. Denne blanding tilsettes til en separat fremstilt blanding av renset vann, 200 mg propylenglykol og 15 mg polysorbat 60 med en temperatur på 70-75°C ved hjelp av en væske-homogeniserer. Den resulterende emulsjon får avkjøles til under 25°C under konstant blanding. En opp-løsning av 20 mg aktiv bestanddel, 1 mg polysorbat 80 og renset vann og en oppløsning av 2 mg vannfri natriumsulfitt i renset vann blir så tilsatt til emulsjonen under konstant omrøring. Kremen, 1 g av den aktive bestanddel, fylles i passende tuber.

Eksempel 21: 2% topisk gel

Til en oppløsning av 200 mg hydroksypropyl P-cyklodekstrin i renset vann tilsettes 20 mg aktiv bestanddel under omrøring. Saltsyre tilsettes til fullstendig oppløsning, og så tilsettes natriumhydroksyd til pH-verdien er 6,0. Denne oppløsning tilsettes til en dispersjon av 10 mg carrageenan PJ i 50 mg propylenglykol under omrøring. Mens det røres langsomt, varmes blandingen opp til 50°C og får så avkjøles til omkring 35°C, hvoretter 50 mg etylalkohol 95% (v/v) tilsettes. Resten av det rensede vann tilsettes etter behov for å gi 1 g, og blandingen røres til den er homogen.

Eksempel 22: 2% topisk krem

Til en oppløsning av 200 mg hydroksypropyl P-cyklodekstrin i renset vann tilsettes 20 mg aktiv bestanddel under om-røring. Saltsyre tilsettes til fullstendig oppløsning,

og så tilsettes natriumhydroksyd til pH-verdien er 6,0. Mens det røres tilsettes 50 mg glyceryl og 35 mg polysorbat 60 og blandingen oppvarmes til 70°C. Den resulterende blanding tilsettes til en blanding av 100 mg mineralolje, 20 mg stearylalkohol, 20 mg cetylalkohol, 20 mg glyceryl-monostearat og 15 mg sorbat 60 med en temperatur på 70°C, mens det blandes langsomt. Etter avkjøling til under 25°C tilsettes resten av det rensede vannet i den nødvendige mengde til 1 g og blandingen blandes til den er homogen.

Eksempel 23: 2% liposomformulerin<g>

En blanding av 2 g aktiv bestanddel i mikrofin tilstand, 20 g fosfatidylkolin, 5 g kolesterol og 10 g etylalkohol omrøres og oppvarmes ved 55-60°C til alt er fullstendig oppløst og tilsettes til en oppløsning av 0,2 g metylpara-ben, 0,02 g propylparaben, 0,15 g dinatrium-edetat og 0,3 g natriumklorid i renset vann under homogenisering. 0,15 g hydroksypropylmetylcellulose i renset vann opptil 200 g tilsettes og blandingen fortsettes til oppsvellingen er avsluttet.

Eksempel 24; 2% liposomformulerinq

En blanding av 10 g fosfatidylkolin og 1 g kolesterol i 7,5 g etylalkoholer omrøres og oppvarmes ved 40"C til fullstendig oppløsning. 2 g av den aktive bestanddel, mikrofin, oppløses i renset vann ved å blande under oppvarming ved 40°C. Den alkoholiske oppløsning tilsettes langsomt til den vandige oppløsning under homogenisering i 10 min. 1,5 g hydroksypropylmetylcellulose i renset vann tilsettes mens det blandes til oppsvellingen er avsluttet. Den resulterende oppløsning justeres til pH 5,0 med natriumhydroksyd IN og fortynnes med resten av det rensede vann opp til 100 g.

Eksempel 25: Aerosoler

a) Til en oppløsning av 0,1 g hydroksypropyl p-cyklodekstrin (MS=0,43) i 0,7 ml destillert vann ble det tilsatt

730 ug av en 0,1 N saltsyreoppløsning og 2,5 mg aktiv bestanddel. Etter omrøring i 10 minutter ved romtemperatur ble pH av den således erholdte oppløsning justert til pH 5,5 ved å tilsette en 0,1 N natriumhydroksydoppløsning. Så ble det etter hverandre tilsatt 4 mg natriumklorid og 0,15 mg fenylkvikksølvacetat, og det hele ble omrørt for å oppnå fullstendig oppløsning. Destillert vann ble så tilsatt til et volum på 1,0 ml. Det hele ble fylt i en glassflaske som var lukket med en mekanisk pumpe som ga 0,1 ml pr. dusj ved bruk.

b) Til en oppløsning av 0,1 g dimetyl-p-cyklodekstrin i 0,7 ml destillert vann ble det tilsatt 600 ug av en 0,1 N

saltsyre-oppløsning og 2 mg aktiv bestanddel. Etter om-røring i 10 min ved romtemperatur ble 10 mg polyvinyl-alkohol oppløst i blandingen og pH-verdien for den således erholdte oppløsning ble justert til 5,5 ved å tilsette en 0,1 N natriumhydroksydoppløsning. Det ble så tilsatt etter hverandre 4 mg natriumklorid og 2 mg fenyletylalkohol, og alt ble omrørt for å gi fullstendig oppløsning. Destillert vann ble tilsatt for å få et volum på 1,0 ml, som ble fylt

på en glassflaske som var lukket med en mekanisk pumpe som ga 0,1 ml pr. dusj ved bruk.

Claims (9)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav eller en stereokjemisk isomer form derav, hvori R er hydrogen, fenyl eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter som hver uavhengig kan velges fra halogen, C^g-alkyloksy, G^g-alkyl eller pyridinyl, er en gruppe med formel R<1> er i.g-alkyl eventuelt substituert med COOH, COOC^-alkyl, eller CONR<3>R4; R<3> er C^-alkyl, R<4> er C3_7-cykloalkyl, eller R<3> og R<4> kan sammen med nitrogenatomet til hvilket de er knyttet danne en piperazinyl-ring, idet piperazinylringen eventuelt kan være substituert på nitrogenatomet med C^-alkyl, eller med (C3.7-cykloalkyl)-C^-alkyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er hydrogen, fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter, som hver uavhengig er valgt fra halogen, C^g-alkyloksy eller C^g- alkyl, pyridinyl, og er en gruppe med formel (a) eller (b).

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R er hydrogen, fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter som hver uavhengig er valgt fra fluor, klor, brom, metoksy eller metyl, pyridinyl, og er en gruppe med formel (a) eller (b) hvor i R<1> er C1.4-alkyl, eventuelt substituert med COOH, COOC^alkyl eller CONR<3>R<4>.

4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R er hydrogen eller fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter som hver uavhegig er valgt fra fluor, metoksy eller metyl, og er en gruppe med formel (a) eller (b) hvori R<1> er Ci.-alkyl eventuelt substituert med COOH, C00C,H5, CON(CH,)-(c.C6Hn) eller

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen av formel (I) er: (E) -N-cykloheksyl-2- [ [ [ (2 , 3-dihydro-2-okso-lH-imidazo [4 , 5-b] -kinolin-7-yl) f enyl-metylen] amino] oksy] -N-metylacetamid; 7-benzoyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on; (E) -N-cykloheksylmetyl-4- [[[[(2,3 -dihydro- 2 -okso-1H-imidazo[4,5-b] -kinolin-7-yl)fenyl-metylen] amino]oksy]-acetyl]-piperazin; eller (E) -N-cykloheksyl-2- [ [ [ (2 , 3-dihydro-2-okso-lH-imidazo [4 , 5-b]-kinolin-7-yl)metylen]amino] oksy]-N-metylacetamid.

6. Farmasøytisk blanding/ karakterisert ved at den omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktiv bestanddel av en mengde av en forbindelse som krevet i kravene 1-5, hvilken mengde er effektiv for å dempe og/eller lege allergiske og atopiske sykdommer.

7. Forbindelse, karakterisert ved formelen et syreaddisjonssalt derav eller stereokjemisk isomer form derav, hvori R og er som definert i krav 1.

8. Forbindelse, karakterisert ved formelen et addisjonssalt derav eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor R og er som definert i krav 1.

9. Forbindelse, karakterisert ved formelen et addisjonssalt derav eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor R og er som definert i krav 1.