CN1030196C - 增强收缩力和舒张力的-二氢咪唑并喹唑啉酮衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于治疗患充血性心力衰竭的温血动物的，具有增强收缩力和舒张力性质的新颖3，5-二氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2(1H)-酮衍生物、含有所述化合物作为活性成分的药物组合物，以及制备所述化合物和药物组合物的方法。

Description

在EP-A-0，116，948、EP-A-0，153，152以及US-4，593，029和US-4，670，434中描述了一些具有增强收缩力性质的作为磷酸二酯酶抑制剂的咪唑并[2，1-b]喹唑啉酮类衍生物。在J.Med.Chem.，30，303-318（1987）和31，145-152（1988）中也描述了类似的化合物。

本发明涉及下式所示的新的3，5-二氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2（1H）-酮衍生物及其可药用的酸加成盐和立体异构体，

式中R为氢，C_1-6烷基，由1-3个分别独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基或三氟甲基的取代基任意取代的苯基，吡啶基，或由卤素或C_1-6烷基任意取代的噻吩基;

R¹为氢或C_1-6烷基;

R²为氢，C_1-6烷基，羟基C_1-6烷基或苯基;或

R¹和R²也可以一起形成C_1-5烷二基;

X为下列各式基团：

＝O    （a），

＝N-O-R³（b），或

＝CH-R⁴（c）;

R³为氢，三（C_1-6烷基）甲硅烷基或由COOH、COOC_1-4烷基、CON⁵R⁶或COOCH₂CONR⁷R⁸任意取代的C_1-6烷基;

R⁴为COOH，COOC_1-4烷基，CONR⁵R⁶，COOCH₂-CONR⁷R⁸或由COOH、COOC_1-4烷基、CONR⁵R⁶或COOCH₂CONR⁷R⁸任意取代的C_1-6烷基;

R⁵为氢，C_1-4烷基，羟基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基，羟基羰基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基羰基C_1-4烷基;

R⁶为氢，C_1-4烷基，羟基C_1-4烷基或C_3-7环烷基;或

R⁵和R⁶与它们所连的氮原子一起可以形成吡咯烷基，吗啉基或哌嗪基，所述哌嗪基中的氮原子可由C_1-4烷基或羟基C_1-4烷基任意取代;

R⁷和R⁸分别独立地为氢，C_1-4烷基或羟基C_1-4烷基。

在上述定义中，术语卤素指氟，氯，溴，碘;C_1-4烷基指含有1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基;C_1-6烷基指C_1-4烷基和其高级同系物如戊基，己基等;C_3-7环烷基指环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基;C_1-5烷二基指含有1-5个碳原子的直链或支链二价烃基如亚甲基，1，2-乙二基，1，3-丙二基，1，4-丁二基，1，5-戊二基，1，1-乙二基，1，1-丙二基，1，2-丙二基等。三（C_1-6烷基）甲硅烷基具体讲可以是三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基等。

上面所述的酸加成盐包括式（Ⅰ）化合物能够形成的具有治疗活性的无毒的加成盐形式。所述盐形式可用一些适当的酸处理式Ⅰ化合物的碱形式而方便地得到。所述的酸有，例 如，无机酸如氢卤酸如盐酸、氢溴酸等，硫酸、硝酸、磷酸等;或有机酸如乙酸，丙酸，羟乙酸，2-羟丙酸，2-氧丙酸，乙二酸、丙二酸、丁二酸，（Z）-2-丁烯二酸，（E）-2-丁烯二酸，2-羟基丁二酸，2，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙三酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，2-羟苯甲酸，4-氨基-2-羟苯甲酸等。反过来，可用碱处理把其盐形式转化成游离碱形式。

式Ⅰ）中含酸性质子的化合物也可用适当的有机碱或无机碱处理转化成其有治疗活性的无毒的金属盐或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如铵盐，碱金属和碱土金属盐如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等，与有机碱形成的盐如苄星盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、羟基胺盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸形成的盐。

术语“酸加成盐”也包括式（Ⅰ）化合物可形成的水合物和溶剂加合形式。这些形式的实例有，例如，水合物、醇化物等。

本发明化合物在其结构中可以具有几个不对称碳原子。每个这些手性中心可以用立体化学描述符R和S指明。X为式（b）或（c）基团的式（Ⅰ）化合物可以E-和Z-形式的混合物或纯的E-形式或纯的Z-形式存在。所述R和S的标示法及E和Z的标示法与Pure    Appl.Chem.，1976，45，11-30中所述的规则一致。

式（Ⅰ）化合物的纯立体异构形式可利用技术上已知的方法得到。非对映异构体可以用物理分离方法分离，例如，用选择结晶法和层析技术如逆流分配、液相层析等方法分离;而对映体可以按照技术上已知的拆分方法，例如，通过它们与手性酸形成的非对映异构盐的选择结晶相互分离。纯的立体异构形式也可以从相应的适当起始原料的纯立体异构形式衍生，条件是反应立体有选择地发生。最好，如果需要一种特殊立体异构体，所述化合物可通过立体选择性制备方法合成。这些方法将有利地使用对映异构纯的起始原料。式（Ⅰ）化合物的立体异构形式自然包括在本发明的范围内。

第一小类重要的化合物是下述式（Ⅰ）化合物，其中R²为氢，C_1-6烷基或羟基C_1-6烷基;和/或R¹和R²也可以一起形成C_1-5烷二基;和/或R为由1-3个各自独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基或三氟甲基的取代基任意取代的苯基。

第二小类重要的化合物为下述式（Ⅰ）化合物，其中，R²为氢，C_1-6烷基或羟基C_1-6烷基;和/或R¹和R²也可以一起形成C_1-5烷二基;R为氢，C_1-6烷基或吡啶基。

更重要的化合物为下述重要的化合物，其中R¹为氢;和/或R²为氢或C_1-6烷基;和/或R为由卤素、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基任意取代的苯基;和/或X为式（a）、（b）或（c）基团;和/或R⁵为氢或C_1-4烷基;和/或R⁶为C_1-4烷基或C_3-7环烷基。

特别重要的化合物为下述重要的化合物，其中R¹和R²为氢;和/或R为由氟、氯、溴、甲氧基或甲基任意取代的苯基;和/或X为式（a）、（b）或（c）基团;和/或R³为氢，由COOC_1-4烷基或CONR⁵R⁶取代的C_1-4烷基，R⁵为C_1-4烷基，R⁶为C_5-7环烷基;和/或R⁴为COOH，COOC_1-4烷基或CONR⁵R⁶，R⁵为C_1-4烷基，R⁶为C_5-7环烷基。

本发明范围内最重要的化合物为：

（E+Z）-3，5-二氢-7-[（肟基）苯基甲基]咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2（1H）-酮，

（E）-N-环己基-N-甲基-2-[[[苯基（1，2，3，5-四氢-2-氧代咪唑并[2，1-b]喹唑啉-7-基）亚甲基]氨基]氧]乙酰胺，及

（E）-3，5-二氢-7-[（肟基）苯基甲基]咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2（1H）-酮。

为了简化下述制备中的化合物和一些中间体的结构表示，3，5-二氢-咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2（1H）-酮部分在下文中将用符号D表示。

式（Ⅰ）化合物一般可通过在合适的溶剂中由式（Ⅱ）中间体与式（Ⅲ）试剂（其中W′表示离去基团如三卤甲基（如三氯甲基）或卤素（特别是溴）进行环化反应制备

式（Ⅱ）和（Ⅳ）中，L表示活性离去基团如C_1-6烷氧基，苯氧基，羟基，氨基，咪唑基等。所述环化反应的合适的溶剂有，例如，水;芳烃类如苯，甲苯，二甲苯等;醇类如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇等;二醇类如1，2-乙二醇等;偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等;醚类如四氢呋喃，乙醚，1，4-二噁烷等;卤代烃类如三氯甲烷，四氯化碳等;或它们的混合物。反应可以通过先在低温如-10℃～5℃下，然后在室温下搅拌反应混合物而方便地进行。在一些情况下，在该阶段可分离式（Ⅳ）的胍中间体。为了提高第二步环化反应的反应速率，可适当地在高温下，特别是在反应混合物的回流温度下加热反应混合物。

式（Ⅰ）化合物也可以如下制备：先由式（Ⅱ）中间体与N-氰亚胺基-S，S-二甲基二硫代碳酸酯或与R′为烷基的O-烷基异脲或S-烷基异硫脲进行环化反应，分别生成式（Ⅳ-a）的N-氰基胍或式（Ⅳ-b）的N-烷氧基羰基胍。

然后，在合适的溶剂如醇（如乙醇、丙醇、丁醇等）中，在酸如盐酸存在下，通过加热、最好是在反应混合物的回流温度下加热，将式（Ⅳ-a）的N-氰基胍转化成式（Ⅰ）化合物。或者，通过氨基甲酸酯的碱水解，然后在酸存在下，需要时在高温下进行环化，从而 把式（Ⅳ-b）的N-烷氧基羰基弧转化成式（Ⅰ）化合物。

在上述和下述的所有制备中，可将反应产物从反应混合物中分离出来，并且，需要时，可按通常在技术上已知的方法进一步纯化。

式（Ⅰ）化合物也可以从其中L为上述定义的离去基团、R′为C_1-6烷基或芳基的式（Ⅴ）喹唑啉衍生物制备，即在合适的反应惰性溶剂如水、醇类（如甲醇、乙醇等）、羧酸（如乙酸、丙酸等）或这些溶剂的混合物中使所述式（Ⅴ）的喹唑啉衍生物与氨或其盐如卤化铵如氯化铵、碳酸铵、乙酸铵等反应，

为了加快反应速度，可以有利地加热反应混合物，特别是在反应混合物的回流温度下加热。

其中X为式（b）基团的式（Ⅰ）化合物（所述化合物用式（Ⅰ-b）表示）可以由其中X为式（a）基团的式（Ⅰ）化合物（所述化合物用式（Ⅰ-a）表示）与式（Ⅵ）的适当羟胺衍生物或其酸加成盐反应制备，

所述反应可以通过在适当的溶剂中，在高温、特别是在反应混合物的回流温度下，搅拌和加热反应物来进行。合适的溶剂有，例如，芳烃类如苯，甲苯，二甲苯等;卤代烃类如三氯甲烷，四氯化碳等;醚类如乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等;偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，乙腈，吡啶等;或它们的混合物。

其中X为式（c）基团的式（Ⅰ）化合物（所述化合物用式（Ⅰ-c）表示）可以由式（Ⅰ-a）化合物与式（Ⅶ）的磷内鎓盐反应（维递希反应）或与从膦酸酯制得的式（Ⅷ）的内鎓盐反应（霍尔纳-埃蒙斯反应）来制备，

式（Ⅷ）中，R″表示C_1-6烷基。该反应可如下方便地进行：在反应惰性的溶剂中，在惰性气氛下，用适当的碱处理磷盐或膦酸酯，然后任意地在稍高的温度下用式（Ⅰ-a）化合物处理上面得到的内鎓盐（Ⅶ）或（Ⅷ）。适当的碱有，例如，丁基锂，甲基锂，氨基 钠、氢化钠，烷氧基钠，烷氧基钾，亚硫酰基双（甲烷）钠盐等。反应惰性的溶剂有，例如，烃类如己烷，庚烷，环己烷等;醚类如乙醚，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷等;偶极非质子性溶剂如二甲亚砜，六甲基磷酸三酰胺等。

式（Ⅰ-c）化合物也可以如下制备，即先使式（Ⅰ-a）化合物与式（Ⅸ）的有机金属试剂（其中M表示金属基团如锂，卤镁，铜锂等）反应，然后例如通过在溶剂中用适当的酸如盐酸或硫酸处理使式（Ⅹ）的醇脱水。

有机金属试剂可方便地按照技术上已知的方法通过在反应惰性的溶剂例如醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等中使适当的卤化物与金属如锂或镁反应来制备。

其中R³不是氢的式（Ⅰ-b）化合物（所述基团用式R^3-a表示，所述化合物用式（Ⅰ-b-1）表示）也可以通过用适当的式R^3-a-W²烷化剂或甲硅烷基化试剂进行O-烷基化或O-甲硅烷基化而从其中R³为氢的式（Ⅰ-b）化合物（所述化合物用式（Ⅰ-b-2）表示）制备。

在上述的烷化剂或甲硅烷基化试剂中，W²表示离去基团，例如，卤素如氯，溴，碘;或磺酰氧基如4-甲苯磺酰氧基，苯磺酰氧基，2-萘磺酰氧基，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基等。所述O-烷基化或O-甲硅烷基化反应可通过在反应惰性的溶剂中在碱存在下搅拌反应物而方便地进行。适当的溶剂有卤代烃类如二氯甲烷，三氯甲烷等;醚类如乙醚，四氢呋喃等，偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，吡啶，乙腈等。合适的碱有三级胺如三乙胺，4-甲基吗啉，吡啶，四甲基胍等。

此外，可以E-或Z-形式或其混合物形式存在的式（Ⅰ-b-2）化合物可以在酸性介质中通过平衡而异构体，

其中R^3-a为三（C_1-6烷基）甲硅烷基的式（Ⅰ-b-1）化合物可以在一种溶剂例如醚（如乙醚、四氢呋喃）或在其含水混合物中，通过用氟化物盐如氟化钾、氟化四丁基铵处理 或与氢氟酸反应来脱甲硅烷基，从而转化成式（Ⅰ-b）的肟。由于其中R^3-a为三（C_1-6烷基）甲硅烷基的式（Ⅰ-b-1）化合物可容易地通过技术上已知的方法如选择结晶法和层析法分成E-和Z-异构体并且可容易地如上所述脱去甲硅烷基，所以该顺序反应就提供了一种制备那些不能通过上述异构方法制备的式（Ⅰ-b）化合物的有效方法。

其中R^3-a为由COOH、COOC_1-6烷基、CONR⁵，R⁶或COOCH₂CONR⁷R⁸取代的C_1-6烷基的式（Ⅰ-b-1）化合物和其中R⁴为COOH、COOC_1-4烷基、CONR⁵R⁶、COOCH₂CONR⁷R⁸或为由COOH、COOC_1-4烷基、CONR⁵R⁶或COOCH₂CONR⁷R⁸取代的C_1-6烷基的式（Ⅰ-c）化合物可以按技术上已知的方法如酯化、酰胺化、酯交换反应、转酰氨基作用、酯水解等进行相互转化。

例如，其中R^3-a或R⁴为由COOH取代的C_1-6烷基或R⁴为COOH的化合物通过在能形成酯和/或酰胺的合适试剂存在下，用式C_1-4烷基-OH醇或式HOCH₂CONR⁷R⁸醇或式RNR⁵R⁶胺处理而转化成其中R^3-a或R⁴为由COOC_1-4烷基或COOCH₂OCNR⁷R⁸取代的C_1-4烷基的，或R⁴为COOC_1-4烷基或COOCH₂CONR⁷R⁸的酯，或转化成其中R^3-a或R⁴为由CONR⁵R⁶取代的C_1-6烷基的、或R⁴为CONR⁵R⁶的酰胺。所述试剂的典型实例有，例如，二环己基碳化二亚胺，2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，五氧化磷，1，1′-羰基双[1H-咪唑]、1，1′-磺酰基双[1H-咪唑]等。也可以在反应前用C_1-4烷基-OH、式HOCH₂CONR⁷R⁸醇或HNR⁵R⁶胺将所述羧酸转化成其合适的活性功能衍生物如酰卤、对称或混合酸酐、酯、酰胺、酰基叠氮、环状酸酐、内酯、内酰胺等衍生物。所述的活性功能衍生物可以按技术上已知的方法制备，例如，通过所述羧酸与卤化试剂如亚硫酰氯、三氯化磷、多磷酸、磷酰氯、草酰氯等反应，或通过所述羧酸与酰卤如乙酰氯等反应制备。所述的羧酸的活性功能衍生物可在将它们与C_1-4烷基-OH醇、式HOCH₂、CONR⁷R⁸醇或HNR⁵R⁶胺反应前就地制备，或需要时，进行分离和进一步纯化。

所述的酯化和酰胺化反应可通过任意地在合适的反应惰性的溶剂中，搅拌反应物方便地进行。所述溶剂有，例如，卤代烃类如二氯甲烷，三氯甲烷等;芳烃类如苯，甲苯等;醚类如乙醚，四氢呋喃等;或偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，吡啶等。在一些情况下，可以适当地使用过量的一种试剂作为溶剂。反应过程中释放出的水、酸醇或胺可以按技术上已知的方法如共沸蒸馏法、配位、成盐等方法而从反应混合物中除去。在一些特殊的情况下，可以适当地加入合适的碱如一种胺如三乙胺、4-乙基吗啉、吡啶或N，N-二甲基-4-吡啶胺。此外，为了加快反应速率，所述酰化反应可以有利地在稍高温度，特别是反应混合物的回流温度下进行。

酯交换反应可以通过其中R^3-a或R⁴为由COOC_1-4烷基或COOCH₂CONR⁷R⁸取代的C_1-6烷基或R⁴为COOC_1-4烷基或COOCH₂CONR⁷R⁸的化合物与不同的式C_1-4烷基-OH醇或不同的式HOCH₂COONR⁷R⁸醇反应完成。酯交换反应可以按技术上已知的方法例如用过量的所述醇或蒸掉释放出的醇而使平衡移动。氨基转移反应可以按相似的方式通过与胺HNR⁵R⁶反应来完成。

其中R^3-a或R⁴为由COOC_1-4烷基或COOCH₂CONR⁷R⁸取代的C_1-6烷基或R⁴为COOC_1-4烷基或COOCH₂CONR⁷R⁸的化合物可以水解成相应的，其中R^3-a或R⁴为由COOH取代的C_1-6烷基或R⁴为COOH的化合物。所述水解反应可以通过在水性和/或醇性介质如水、甲醇、乙醇等或其混合物中，在碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等存在下，搅拌和加热所述酯而方便地进行。在一些情况下，例如，对于1，1-二甲基乙基酯，所述水解反应也可以通过在上述定义的酸性水和/或醇介质中搅拌和需要时加热来进行。

式（Ⅰ-b-1）化合物也可以通过与式（Ⅻ）试剂反应从其中W³表示合适的活性离去基团如卤素（如氯）或乙酸酯的式（Ⅺ）中间体制备。

式（Ⅰ）化合物也可以由式（ⅩⅢ）中间体或式（ⅩⅣ）中间体的环化制备，

按照另一种环化方法，也可将式（ⅩⅤ）中间体转化成式（Ⅰ）化合物。

式（Ⅰ）化合物也可以由喹唑啉衍生物（ⅩⅣ）、（ⅩⅦ）或（ⅩⅧ）环化形成。

在上述所有环化反应中，所述环化反应可以任意地在合适的反应惰性溶剂中通过搅拌和需要时加热中间原料来进行。所述环化反应的合适溶剂有，例如，芳烃类如苯，甲苯，二甲苯等;卤代烃类如三氯甲烷，四氯化碳，氯苯等;醚类如乙醚，四氯呋喃，1，4-二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，苯甲醚等;偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜等;或这些溶剂的混合物。环化反应过程中释放出的水、氢卤酸或氨可以通过共沸蒸馏、蒸馏、配位反应、成盐等方法从反应混合物中除去。

上述反应式中的所有中间体以及它们的许多前体是新的，特别地，它们已被用来转化成本发明的化合物。

式（Ⅱ）中间体可以按技术上已知的还原方法从其相应的式（ⅩⅣ）硝基衍生物得到。

例如，可以在适当的溶剂如甲醇或乙醇中，在氢和适当催化剂如铂-碳、钯-碳、阮内镍等存在下，任意地在升高的温度和/或压力下通过催化氢化反应还原式（ⅩⅩ）硝基衍生物。在一些情况下，于反应混合物中加入适当的催化毒如噻吩可能是有用的。或者，也可以用还原剂如硫化钠、氢硫化钠、连二亚硫酸钠、三氯化钛、甲酸、三乙胺，氯化铁铵等还原所述的硝基衍生物。

式（ⅩⅣ）硝基衍生物可以从式（ⅩⅩ）中间体通过与式（ⅩⅪ）氨基酸（L＝OH）或其衍生物（L＝-O-C_1-6烷基，-O-苯基，-氨基）及更具体地讲与其酸加成盐反应制备。

在式（ⅩⅩ）中，W²表示上述定义的适当的离去基团。上述N-烷基化反应可方便地在适当的反应惰性溶剂中，在碱存在下通过搅拌和需要时加热反应来进行。

合适的溶剂有，例如，水;芳族溶剂如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，甲氧基苯等;C_1-6醇如甲醇，乙醇，1-丁醇等;酮类如丙酮，4-甲基-2-戊酮等;酯类如乙酸乙酯，γ-丁内酯等;醚类如乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等;偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，吡啶，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，1，1，3，3-四甲基脲，1-甲基-2-吡咯烷酮，硝基苯，乙腈等，或这些溶剂的混合物。为了在使用盐形式时释放出（ⅩⅪ）的碱形式，以及为了中种反应过程中形成的酸，可以加入适当的碱，例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢 盐、氢氧化物、氧化物、羧酸盐、烷氧化物、氢化物或氨化物如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氧化钙、乙酸钠、甲醇钠、氢化钠、氨基钠等;或有机碱例如胺类如三乙胺、N-（1-甲基乙基）-2-丙胺、4-乙基吗啉、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、吡啶等。

式（ⅩⅩ）中间体可以按技术上已知的方法通过把羟基转化成活性离去基团而从式（ⅩⅫ）的苄基醇得到。

所述方法包括通过与磺酰卤例如甲磺酰氯、苯磺酰氯、4-甲苯磺酰氯等试剂反应把式（ⅩⅫ）的醇转化成磺酰氧基酯。或者，通过与卤化剂如氢卤酸（如盐酸、氢溴酸）、亚硫酰氯、草酰氯、磷酸氯、磷酰溴、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、三苯膦与四氯化碳或四溴化碳等反应，把式（ⅩⅫ）醇转化成相应的卤化物。

式（ⅩⅫ）苄基醇中间体可按技术上已知的脱保护方法从经保护的醇衍生。

式（ⅩⅩⅢ）中，P可以表示适当的保护基例如四氢吡喃基，2-甲氧基乙氧基甲基，2-甲氧基丙基，2-乙酰氧基丙基，1-乙氧基乙基等;三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基等基团。所述脱保护反应可以容易地按技术上已知的水解缩醛和甲硅烷基醚的方法来进行，例如，在含水介质中进行酸水解。相反，式（ⅩⅩⅢ）经保护的中间体可按技术上已知的保护羟基的方法由式（ⅩⅫ）醇得到。通常，这样的保护反应可以包括，在惰性溶剂中和在酸催化剂存在下，用乙烯基醚如二氢吡喃进行处理;或者，用适当的烷基化试剂例如三烷基甲硅烷基卤如三甲基甲硅烷基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基氯进行O-烷基化或O-甲硅烷基化;以及诸如此类的保护反应。

其中X为式（b）或（c）基团的式（ⅩⅩⅢ）中间体（所述中间体用式（ⅩⅩⅢ-b）和式（ⅩⅩⅢ-c）表示）可容易地按上述的式（Ⅰ-a）化合物转化成为式（Ⅰ-b）和（Ⅰ-c）化合物的方法，从其中X为C的式（ⅩⅩⅢ-a）中间体制备。

式（ⅩⅩⅢ-a）中间体可按照技术上已知的氧化方法，例如J.Org.Chem.1975，40，267中所述的方法，从式（ⅩⅩⅣ）氰化物制得

式（ⅩⅩⅣ）氰化物可容易地由式（ⅩⅩⅤ）氰化物对式（ⅩⅩⅥ）硝基苯的芳香亲核取代反应得到。

式（ⅩⅩⅣ）中W⁴表示活性离去基团如卤素（如氯或氟）、硝基、4-甲苯磺酰氧基、苯氧基、烷氧基等诸如此类的技术上已知的芳香核取代反应中良好的离去基团。所述的芳香核取代的反应可在碱存在下，在反应惰性溶剂中通过搅拌反应物而方便地进行，所述的溶剂的例子有偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、吡啶、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮、1，3-二甲基咪唑啉酮、1，1，3，3-四甲基脲、1-甲基-2-吡咯烷酮、硝基苯等溶剂，或它们的混合物。适当的碱有氢化钠、氨基钠、亚硫酰基双（甲烷）钠盐等。于反应混合物中加入冠醚如1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷等或配位剂如三[2-（2-甲氧基乙氧基）]乙胺等可能是有利的。稍微提高温度可以加快反应速率。

其中X为O的式（ⅩⅫ-a）中间体也可以通过氧化式（ⅩⅩⅦ）中间体制备。

所述氧化反应可方便地在水中，在氧化剂如过氧化氢等存在下通过搅拌反应物来进行。

式（ⅩⅩⅦ）中间体可由式（ⅩⅩⅤ）中间体对2-羟甲基硝基苯进行加成反应而得到。

所述加成反应可方便地在反应惰性溶剂中，在适当的碱存在下通过搅拌反应物来进行。合适的溶剂有，例如，偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、吡啶等。适当的碱有氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氨基钠、亚硫酰基双（甲烷）钠盐等。

式（ⅩⅩⅡ-a）中间体也可以通过式（ⅩⅩⅧ）的醛的化学选择性还原来制备。

所述的甲醛基选择性还原反应的合适的还原剂有，例如，硼氢化钠、氰基硼氢化钠等。进行所述还原反应的特别有意义的方式是于反应物中加入稀有金属盐如氯化铯（Ⅲ）以增加选择性。

随后，式（ⅩⅩⅧ）醛又可通过在酸性含水介质中水解式（ⅩⅩⅨ）a-氨基氰化物得到。所述的式（ⅩⅩⅨ）a-氨基氰化物中，两个R¹⁰都表示烷基如甲基、乙基等，或两个R¹⁰一起形成烷二基如1，2-乙二基、1，3-丙二基，2，2-二甲基-1，3-丙二基等。

在式（ⅩⅩⅨ）和下文中，基团-NR′R′表示二烷基氨基或杂环基如吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基等。

式（ⅩⅩⅨ）中间体又可以如上述的制备式（ⅩⅩⅣ）中间体那样通过对式（ⅩⅩⅪ）硝基苯进行芳香亲核取代反应来制备。

式（ⅩⅩⅩ）试剂可容易地在胺HNR′R′和亚硫酸氢钠存在下，由适当的醛通过与氰化钠、氰化钾等氰化物反应来制备。合适的溶剂有，例如，水，醇类如甲醇、乙醇等，以及它们的混合物。

在一些例子中，其中X为O的式（ⅩⅨ）和（Ⅱ）中间体（所述中间体用式（ⅩⅨ-a）和（Ⅱ-a）表示）可直接由式（ⅩⅩⅧ）中间体，通过与式（ⅩⅪ）的氨基酸衍生物或其盐，进行还原性N-烷基化反应而衍生得到。

所述的还原性N-烷基化反应可方便地按技术上已知的方法，即在反应惰性溶剂中在合适的还原剂和碱存在下，通过搅拌和需要时加热各成分的混合物来进行，一个当量的碱可把氨基酸的盐形式变成其游离形式。合适的碱有碱金属羧酸盐如乙酸钠、乙酸钾、丙酸钾等。例如，可在氢和氢化催化剂如钯-碳、铂-碳等存在下催化还原所述混合物，由此得到式（Ⅱ-a）中间体。或者，用氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠等;甲酸或其盐（特别是其铵盐）来促进所述的还原性N-烷基化反应，得到式（ⅩⅨ-a）中间体。

上述得到的式（ⅩⅨ-a）中间体通过在低级醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等和适当的碱如氟化钾、乙酸钾等存在下与羟胺或其盐反应，可进一步转化成其相应的，其中X为NOH的游离肟衍生物（所述中间体用式（ⅩⅨ-b）表示）。

式（ⅩⅨ-b）中间体特别可用于用式R^3-a-W²试剂对肟基进行O-烷基化或O-甲硅烷基化，正如上述从式（Ⅰ-b-1）化合物制备式（Ⅰ-b-2）化合物那样。

其中X为NOH的式（ⅩⅫ）中间体（所述中间体用式（ⅩⅫ-b）表示）也可以由其中R¹¹表示烷基的式（ⅩⅩⅫ）酯还原来制备。

所述还原反应可方便地在反应惰性溶剂如醚，例如四氢呋喃、乙醚等溶剂中，用还原剂如硼氢化钠处理所述酯来进行。

式（ⅩⅩⅫ）中间体按上述的从式（Ⅰ-a）化合物制备式（Ⅰ-b）化合物的方法，从其相应的酮或醛（ⅩⅩⅩⅢ）得到。

所述酮的制备如下，即由其中R¹²表示R，但不是氢，M为金属如锂、卤镁、铜锂的有机金属化合物R¹²-M与醛（ⅩⅩⅩⅢ）反应，然后将所得醇氧化成所述酮。

所述醛（ⅩⅩⅩⅢ）按技术上已知的方法，由相应的甲基通过氧化成羧酸、还原成醇、再氧化成醛来制备。

其中X为O的式（Ⅴ）中间体（所述中间体用式（Ⅴ-a）表示）可由适当的，其中W和L为上述定义的活性离去基团的乙酸酯衍生物（ⅩⅩⅩⅤ），对中间体（ⅩⅩⅩⅣ）进行N-烷基化来制备。

中间体（ⅩⅩⅩⅣ）又可按技术上已知的方法由（ⅩⅩⅩⅥ）通过用烷基卤R⁹-W如甲基碘进行S-烷基化而得到。

最后，中间体（ⅩⅩⅩⅥ）在适当的路易斯酸如氯化铝、氯化铁等存在下，在溶剂、最好是偶极非质子性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮、1，3-二甲基咪唑啉酮、1，1，3，3-四甲基脲等溶剂中，用适当的酰卤（ⅩⅩⅩⅦ）对3，4-二氢-2（1H）-喹唑啉硫酮进行弗瑞德-克来福特酰化反应来制备。

式（Ⅰ）化合物及其可药用的酸加成盐和立体异构体形式是温血动物、特别是人体内磷酸二酯酶Ⅲc（强心敏感的PDEⅢ）的强效抑制剂。对PDEⅢc的抑制导致心肌中CAMP增加，后者又可增进整个肌纤维膜的Ca²⁺进入细胞，通过肌质网释放和Ca²⁺再吸收，还可能增加收缩蛋白对Ca²⁺的敏感性。结果，确保了心脏收缩力的增加（增强收缩力）和心脏 的快速舒张（增强舒张positiue    lusitropic）。特别重要的是已观察到，增强收缩和舒张作用的同时通常不伴随有其它血液动力变量如心率和血压的增加。心率和/或血压的同时增加的确会对心脏产生额外的张力，并且抵消有益的对心收缩力和舒张力的增加。用本发明的式（Ⅰ）化合物进行体内试验，结果表明产生中度的全身血管舒张，因此引起血压降低。心率通常只在高剂量时增加。在所有情况下，本发明的式（Ⅰ）化合物都能通过增强心收缩力和舒张力显著地增加心脏输出，而对心率和/或血压影响不大。

因此，式（Ⅰ）化合物被认为是治疗患充血性心力衰竭的温血动物、特别是人类的有价值的治疗药物。充血性心力衰竭是一种病理生理状态，它是指心脏不能泵出足够量的血液到外周器官部位，因而不能满足机体的代谢需求。所述疾病可能是由于心脏病发作、心脏感染、慢性高血压、心瓣膜手术中的缺陷以及其它导致充血性心力衰竭的心脏失调产生的。

考虑到目的化合物的有用的增强收缩力和舒张力的性质，可把目的化合物配制成各种适于服用的药物形式。为制备本发明的药物组合物，可把有效量的呈碱形式或酸加成盐形式的具体化合物作为活性成分，与可药用载体做成紧密混合物，可以根据给药所需的制剂形式采用各种载体形式。希望把这些药物组合物做成特别适于口服、直肠给药、经皮给药或非肠道注射用的单一剂型。例如，在制备口服剂型时，在口服液体制剂如悬浮液、糖奖、酏剂及溶液的情况下，可以使用任何常用的药物介质如水、二醇类、油、醇类等;或在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂情况下，可以使用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于易于服用，所以片剂和胶囊剂是最有利的口服单位剂型，在此种情况下，很显然使用的是固体药物载体。对于非肠道组合物，载体通常包括无菌水（至少大部分），虽然也包括其它成分（如提高溶解度的成分）。例如，可以制备注射液，其中的载体包括盐溶液，葡萄糖溶液或两者混合液。也可以制备可注射悬浮液，在此情况下，可以使用适当的液体载体和助悬剂等。在适于经皮给药的组合物中，载体可随意地包括提高穿透性的试剂和/或合适的润湿剂，还可随意地与少量比例任何性质的合适的添加剂结合，所述添加剂不对皮肤产生任何明显的有害影响。所述添加剂可以有利于皮肤给药和/或有助于制备所需的组合物。这些组合物可以多种方式给药，如作为皮用膏药（斑贴）、点剂（spot-on）或软膏给药。由于式（Ⅰ）化合物的酸加成盐比相应的碱的溶解度大，显然上述盐更适于制备水溶液组合物。

由于易于服用和剂量均一，所以把药物组合物配制成剂量单位形式是特别有利的。本说明书和权利要求书中所用的“剂量单位形式”是指适于作为一个单位剂量的分散单位，每一单位含有与所需的药物载体结合的预定量的活性成分，该量是根据产生所需治疗效果计算的。这种剂量单位形式的例子有片剂（包括刻痕片和包衣片）、胶囊、丸剂、散剂、糯米纸囊剂、注射液或注射悬浮液等，及其分隔开来的多室剂型。

鉴于目的化合物在治疗充血性心力衰竭中的有用性，显然本发明提供了一种治疗患充血性心力衰竭的温血动物的方法，该方法包括给所述动物系统服用与药物载体相结合的，药学上有效量的式（Ⅰ）化合物或其可药用酸加成盐。治疗充血性心力衰竭的熟练人员可以容易地从这里所示的试验结果确定有效的日剂量。通常，预期有效日剂量为0.01～4mg/kg体重，更好为0.04～2mg/kg体重。

很明显，所述的有效日剂量可以减少或增加，这取决于被治疗对象的反应和/或取决于医生所开处方对本发明化合物的估价。因此，上述的有效日剂量范围只是一个指南，并且不是对本发明范围或应用在任何程度上的限制。

下述实例是用来说明，而不是用来限制本发明的范围。除非另外说明，这里所有份数均按重量计。

实验部分

A.中间体的制备

实例1

a）在回流温度下将25份5-氯-2-硝基苯甲醇、13.3份二氢-2H-吡喃、300份二氯甲烷和0.28份4-甲基苯磺酸的混合物搅拌2小时。冷却后，用碳酸钠中和反应混合物并将混合物搅拌10小时，过滤并蒸发滤液，残留物与甲苯共蒸发，然后用柱层析（硅胶;CHOl₃）纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，残留物与甲苯一起共蒸发，得到36份99.6%2-[（5-氯-2-硝基苯基）甲氧基]四氢-2H-吡喃（中间体1）。

b）于7.13份氢化钠的50%矿物油分散体在94份N，N-二甲基乙酰胺中的悬浮液中滴加9.1份苯乙腈在18.8份N，N-二甲基乙酰胺中的溶液。氢气逸出停止后，加入1.28份N，N-二[2-（2-甲氧基乙氧基）乙基]-2-（2-甲氧基乙氧基）乙胺和20.2份中间体（1）在28.2份N，N-二甲基乙酰胺中的溶液。15分钟后，将反应混合物倒入冰水中，进行中和。用二氯甲烷萃取产物，萃取液经干燥、过滤并蒸发，得到26.2份（100%）4-硝基-a-苯基-3-[[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]甲基]苯乙腈（中间体2）。

c）在室温下使26.2份中间体（2）、10.2份碳酸钾和376份N，N-二甲基乙酰胺曝气，同时进行搅拌。将反应混合物倒入水中，用异丙醚萃取产物。萃取液经干燥、过滤并蒸发，得到25份（98.6%）[4-硝基-3-[[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]甲基]苯基]苯基酮（中间体3）。

d）将50份中间体（3）、1.9份4-甲基苯磺酸和400份甲醇的混合物在室温下进行搅拌。用碳酸钠中和反应混合物，在室温下搅拌15分钟后过滤。蒸发滤液，残留物和异丙醚的混合物中搅拌15分钟。用饱和NaCl溶液中和之，干燥、过滤并蒸发。残留物与甲苯共蒸发，然后用柱层析（硅胶;CHCl₃/CH₃OH98∶2）纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，残留物用甲苯和己烷的混合物结晶。滤出产物，用己烷和甲苯的混合物及己烷洗涤，于40-50℃真空干燥，得到9.7份（25.9%）[3-（羟甲基）-4-硝基苯基]苯基酮;mp.71.3℃（中间体4）。

e）在搅拌和冷却（0℃）下，于27.5份中间体（4）、11.9份三乙胺和650份二氯甲烷的混合物中滴加13.3份甲磺酰氯。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，分出有机层，干燥、过滤并蒸发，得到36份（100%）5-苯甲酰基-2-硝基苯甲醇甲磺酸酯。在搅拌下，于385份二甲亚砜中加入22.3份甘氨酸乙酯单盐酸盐。得到澄清溶液后，加入13.4份碳酸氢钠，然后搅拌15分钟后，加入70份4 分子筛。继续搅拌15分钟。然后滴加34.3份5-苯甲酰基-2-硝基苯甲醇甲磺酸酯在77份二甲亚砜中的溶液。该反应混合物用于制备中间体（6）。理论量为28份（100%）[3-（氯甲基）-4-硝基苯基]苯基酮（中间体5）。

f）于制备中间体（5）时得到的反应混合物中加入9份碳酸氢钠。在50℃搅拌过夜，然后倒入1000份水中。滤出沉淀并于丙酮中搅拌15分钟。过滤该溶液，并蒸发滤液。残留物溶于甲苯中，用水洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析（硅胶;CHCl₃/C₂H₅OH98∶2）纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，得到23.7份（68.2%）N-（5-苯甲酰基-2-硝基苯基）甲基]甘氨酸（中间体6）。

g）在常压和室温下，用2份5%铂-碳催化剂氢化3.7份中间体（6）、2份噻吩甲醇溶液和11.9份乙醇的混合物。计算量的氢吸收后，滤出催化剂，蒸发滤液，残留物与甲苯共蒸发，得到3.19份（95%）N-[（2-氨基-5-苯甲酰基苯基）甲基]甘氨酸乙酯（中间体7）。

实例2

a）在搅拌下，于21.2份中间体（5）在158份乙腈中的溶液中，依次加入17.9份β-氨基丙酸乙酯单盐酸盐和20.4份三乙胺。在50℃下继续搅拌过夜。过滤反应混合物并蒸发滤 液。残留物在饱和NaCl溶液和二氯甲烷之间分配。分出有机层，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析（硅胶;CHCl₃/C₂H₅OH99∶1）纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，残留物与甲苯共蒸发，得到15.3份（55.8%）N-[（5-苯甲酰基-2-硝基苯基）甲基]-β-氨基丙酸乙酯（中间体8）。

b）在常压和室温下，用5份5%钯-碳催化剂氢化由15.3份中间体（8）、2份4%噻吩甲醇溶液和198份乙醇组成的混合物。计算量的氢吸收后，滤出催化剂，蒸发滤液。残留物与甲苯一起共蒸发，得到12.8份（93.4%）N-[（2-氨基-5-苯甲酰苯基）甲基]-β-氨基丙酸乙酯（中间体19）。另外，以相似的方式还制得了：

N-[（2-氨基-5-苯甲酰基苯基）甲基]-2-甲基丙氨酸甲酯（中间体10），和

1-[[2-氨基-5-苯甲酰基苯基）甲基]氨基]环丙烷羧酸乙酯（中间体11）。

实例3

a）在回流温度下，将20份中间体（3）、4.45份羟胺单盐酸盐和98份吡啶的混合物搅拌几小时。蒸发溶剂，残留物用柱层析（硅胶;CHCl₃/CH₃OH98∶2）纯化。蒸发第一部分和第二部分中的洗脱剂，残留物分别与乙醇（3X）和甲苯（1X）共蒸发。从第二部分中得到4.8份（30.2%）产物。第一部分再次层析（硅胶;CHCl₃/CH₃OH98∶2）后，蒸发洗脱剂，得到另外9份（56.4%）产物。总产量：13.8份（86.6%）（E+Z）-[3-（羟甲基）-4-硝基苯基]苯基酮肟（中间体12）。

b）在搅拌下，于11.3份中间体（12）在245份N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，分批加入1.99份50%氢化钠在矿物油中的分散体。于室温下继续搅拌0.5小时，然后一次加入6.9份2-溴乙酸乙酯。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物倒入饱和NaCl溶液中，用异丙醚萃取产物，萃取液用水洗涤后，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析（硅胶;CHCl₃）纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，残留物与甲苯一起共蒸发，得到8.9份（59.8%）（E+Z）-[[[[3-（羟甲基）-4-硝基苯基]苯基]亚甲基]氨基]氧]乙酸乙酯（中间体13）。

c）在搅拌和冷却（0℃）下，于8.9份中间体（13）、2.6份三乙胺和260份二氯甲烷的混合物中滴加2.84份甲磺酰氯。在0℃继续搅拌并使混合物温度升至室温过夜。用30份二氯甲烷萃取产物，萃取液用水洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物与甲苯共蒸发，得到9.3份（100%）（E+Z）-2-[[[[3-（氯甲基）-4-硝基苯基]苯基亚甲基]氨基]氧]乙酸乙酯（中间体14）和（E+Z）-2-[[[[3-[（甲磺酰氧基）甲基]-4-硝基苯基]苯基亚甲基]氨基]氧]乙酸乙酯（中间体15）的混合物（15∶85）。

d）在50-60℃下，将9.3份在132份二甲亚砜中的中间体（14）和中间体（15）、5.15份甘氨酸乙酯单盐酸盐和7.7份三乙胺的混合物进行搅拌。将反应混合物倒入饱和NaCl溶液中，用异丙醚萃取产物。萃取物用水（2X）洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物与甲苯（2X）一起共蒸发，得到6.6份（60%）（E+Z）-[[5-[[（2-乙氧基-2-氧乙氧基）亚氨基]苯基甲基]-2-硝基苯基]甲基]甘氨酸乙酯（中间体16）。

e）在常压和室温下，用2份5%铂-碳催化剂氢化6.6份中间体（16）、4份噻吩甲醇溶液和200份乙醇的混合物。计算量的氢吸收后，滤出催化剂，蒸出滤液。残留物与甲苯一起共蒸发，得到5.9份（96.4%）（E+Z）-N-[[2-氨基-5-[[（2-乙氧基-2-氧乙氧基）亚氨基]苯甲基]苯基]甲基]甘氨酸乙酯（中间体17）。

按相似的方法还制得：

（E）-N-[[2-氨基-5-[[[[6-（环己基甲基氨基）-6-氧己基]氧]亚氨基]苯基甲基]苯基]甲基]甘氨酸乙酯（中间体18），和

（E+Z）-5-[[[[4-氨基-3-[[（2-乙氧基-2-氧乙基）氨基]甲基]苯基]苯亚甲基]氨基]氧]戊酸乙酯（中间体19）。

实例4

于39.3份中间体（12）在395份2-甲基-2-丙醇中的悬浮液中，加入23ml氢氧化钾乙醇溶液和23.1份2-丙烯酸乙酯。然后在40℃搅拌3天。过滤反应混合物，蒸发滤液。残留物用柱层析（硅胶：CH₂Cl₂/CH₂OH98∶2）纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，得到29.9份（57.4%）（E+Z）-3-[[[[3-（羟甲基）-4-硝基苯基]苯基亚甲基]氨基]氧]丙酸乙酯（中间体20）。

按实例3（c）、（d）和（e）所述的反应步骤，将中间体（20）转化成（E+Z）-3-[[[[4-氨基-3-[[（2-乙氧基-2-氧乙基）氨基]甲基]苯基]苯基亚甲基]氨基]氧]丙酸乙酯（中间体21）。

实例5

a）在搅拌下，于20份中间体（3）在98份吡啶中的混合物中加入4.45份羟胺单盐酸盐。回流2小时后进行蒸发。残留物用柱层析（硅胶：CHCl₃/CH₃OH98∶2）纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，残留物与乙醇（3X）和甲苯（1X）共蒸发。产物再次用柱层析（硅胶;CHCl₃/CH₃OH100∶0→98∶2）纯化。蒸发洗脱剂，得到6.4份（30.7%）（E+Z）-[4-硝基-3-[[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]甲基]苯基]苯基酮肟（中间体22）。

b）在搅拌下，于6.4份中间体（22）在44份二甲亚砜中的混合物中加入3.29份碳酸钾和4.53份2-氯-N-环己基-N-甲基乙酰胺。在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和NaCl溶液中，用二氯甲烷萃取产物。萃取液经干燥、过滤并蒸发，得10份（100%）（E+Z）-N-环己基-N-甲基-2-[[[[4-硝基-3-[[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]甲基]苯基]苯基亚甲基]氨基]氧]乙酰胺（中间体23）。

c）在室温下用0.45份4-甲苯磺酸处理12.55份中间体（23）在200份甲醇中的溶液并进行搅拌。然后过滤并蒸发滤液。残留物用柱层析（硅胶：CHCl₃/CH₃OH98∶2）纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，残留物与乙醇（2X）和甲苯（1X）一起共蒸发，得到8.6份（82.2%）（E+Z）-N-环己基-2-[[[[3-（羟甲基）-4-硝基苯基]苯基亚甲基]氨基]氧]-N-甲基乙酰胺（中间体24）。

按照实例3（c）、（d）和（e）所述的反应步骤，将中间体（24）转化成（E+Z）-N-[[2-氨基-5-[[[2-环己基甲基氨基）-2-氧乙氧基]亚氨基]苯基甲基]苯基]甲基]甘氨酸乙酯（中间体25）。

按相似的方法，还制得（E+Z）-4-[[[[4-氨基-3-[[（2-乙氧基-2-氧乙基）氨基]甲基]苯基]苯基亚甲基]氨基]氧]丁酸乙酯（中间体26）。

实例6

a）在氮气气氛和冷却（10℃）下，于12.96份氢化钠矿物油分散体（50%）在801份四氢呋喃中的混合物中加入60.5份（二乙氧基氧膦基）乙酸乙酯。在10-15℃搅拌20分钟后，在氮气下加入42份中间体（3）在45份四氢呋喃中的溶液。在60℃下继续搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取产物，萃取液进行干燥、过滤并蒸发，残留物与甲苯一起共蒸发，得55份（100%）（E+Z）-3-[4-硝基-3-[[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]甲基]苯基]-3-苯基-2-丙烯酸乙酯（中间体27）。

b）在室温下将50.6份中间体（27）、2.3份4-甲苯磺酸和395份甲醇的混合物搅拌20小时。用碳酸钠中和反应混合物，然后搅拌5分钟。过滤，蒸发滤液。残留物溶于二氯甲烷中，用水洗涤该溶液，干燥、过滤并蒸发，残留物用柱层析（硅胶：CH₂Cl₂）纯化，蒸发所需部分中的洗脱剂，得到28份（69.5%）的（E+Z）-3-[3-（羟甲基）-4-硝基苯基]-3-苯基-2-丙烯酸乙酯（中间体（28）。

c）在冷却（0-5℃）下，于28份中间体（28）和9.7份三乙胺在665份二氯甲烷中的 溶液中滴加10.4份甲磺酰氯。在0-5℃下搅拌0.5小时后，用水洗涤反应混合物，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析（（硅胶：CH₂Cl₂）纯化，蒸发所需部分中的洗脱剂，残留物与甲苯一起共蒸发，得到27份（77.4%）（E+Z）-3-[3-[[甲磺酰基）氧]甲基]-4-硝基苯基]-3-苯基-3-丙烯酸乙酯（中间体29）。

d）于27份中间体（29）在237份乙腈的溶液中依次加入14份甘氨酸乙酯单盐酸盐和17份三乙胺。在50℃下搅拌过夜，然后蒸发。残留物溶于二氯甲烷中。用水洗涤后，干燥、过滤并蒸发，得26份（94.1%）（E+Z）-3-[3-[[（2-乙氧基-2-氧乙基）氨基]甲基]-4-硝基苯基]-3-苯基-2-丙烯酸乙酯（中间体30）。

e）将26份中间体（30）、18份铁粉、17.4份氯化铵、596份三氯甲烷和200份水的混合物回流2天。通过硅藻土过滤反应混合物。分出滤液中的三氯甲烷层，干燥、过滤并蒸发，残留物用柱层析（硅胶：CHCl₂/CH₃OH99∶1）纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，残留物与甲苯一起共蒸发，得到18份（72.4%）（E+Z）-3-[4-氨基-3-[[（2-乙氧基-2-氧乙基）氨基]甲基]苯基]-3-苯基-2-丙烯酸乙酯（中间体31）。

f）在常压和室温下用2份5%铂-碳催化剂氢化由13.2份中间体（30）和119份乙醇组成的混合物。计算量的氢吸收后，滤出催化剂，蒸发滤液。残留物用柱层析（硅胶：CHCl₃/C₂H₅OH98∶2）纯化。蒸发（E）-异构体部分中的洗脱剂，得到4.3份（35.1%）（E）-3-[4-氨基-3-[[（2-乙氧基-2-氧乙基）氨基]甲基]苯基]-3-苯基-2-丙烯酸乙酯（中间体32）。

g）在冷却（0-5℃）下，于39.1份中间体（28）、18.2份三乙胺和333份二氯甲烷的溶液中滴加16.5份甲磺酰氯在40份二氯甲烷中的溶液。在0-5℃搅拌15分钟后，将反应混合物倒入冰水中。分出有机层，干燥、过滤并蒸发。残留物在乙醚中与活性炭一起搅拌。过滤并浓缩。滤出结晶产物，用柱层析（硅胶：CHCl₃/C₂H₅OH98∶2）纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，残留物用乙醚（2X）结晶。滤出产物，干燥，得到16.8份（34.5%）（Z）-3-[3-[[（甲磺酰基）氧]甲基]-4-硝基苯基]-3-苯基-2-丙烯酸乙酯。mp.87.8℃（中间体33）。

按照上述步骤（d）和（f）所述的反应步骤，将中间体（33）转化成（Z）-3-[4-氨基-3-[[（2-乙氧基-2-氧乙基）氨基]甲基]苯基]-3-苯基-2-丙烯酸乙酯（中间体34）。

实例7

a）在搅拌下，于1076份N，N-二甲基乙酰胺中依次加入63.24份氢化钠在矿物油中的分散体（50%）和92.46份4-氟苯乙腈在47份N，N-二甲基乙酰胺中的溶液。氢气放出停止后，滴加9.85份N，N-二[2-（2-甲氧基乙氧基）乙基]-2-（2-甲氧基乙氧基）乙胺和179.19份中间体（1）在94份N，N-二甲基乙酰胺中的溶液。将混合物搅拌15分钟，然后在冰水和二氯甲烷之间分配。用甲酸中和后，用二氯甲烷萃取产物。将萃取液干燥、过滤并蒸发，理论上得到244.5份（100%）a-（4-氟苯基）-4-硝基-3-[[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]甲基]苯乙腈于溶液中（中间体35）。

b）将244.2份中间体（35）、100.9份碳酸钠和1316份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在室温下曝气48小时，同时进行搅拌。将反应混合物倒入3000份水中，用异丙醚萃取。滤出形成的固体，用异丙醇重结晶，然后真空干燥，得到58.5份（24.7%）第一部分产物。分出滤液中的有机层，干燥、过滤并蒸发。残留物在己烷中搅拌，过滤后，干燥，得到另外157份产物。总产量：215.5份（90.9%）（4-氟苯基）[4-硝基-3-[[（四氢-2H-2-吡喃基）氧]甲基]苯基]酮，mp.105.4℃（中间体36）。

按照实例1（d），（c）;实例3（d）和实例2（b）所述的反应步骤，将中间体（36）转化成N-[[2-氨基-5-（4-氟苯甲酰基）苯基]甲基]甘氨酸乙酯（中间体37）。

相似地，按照实例1（d）;实例5（a），（b）;实例1（c）;实例2（a）和实例1（g），也可将中间体（36）转化成（E）-N-[[2-氨基-5-[[[2-[（环己基）甲基氨基]-2-氧乙氧基]亚氨基]（4-氟苯基）甲基]苯基]甲基]甘氨酸乙酯（中间体38）。

按照实例1（d），（e）;实例2（a）和（b）所述的反应步骤，将中间体（36）转化成（E+Z）-N-[[2-氨基-5-[[[2-[（环己基）甲基氨基]-2-氧乙氧基]亚氨基]（4-氟苯基）甲基]苯基]甲基]甘氨酸乙酯（中间体39）。

实例8

a）在搅拌和冷却（＜15℃）下，于134份氢氧化钾和940份吡啶的混合物中分批加入92份2-硝基苯甲醇。然后加入132.5份4-甲氧基苯乙腈，并继续在室温下搅拌4小时。用3000份冰水稀释反应混合物，用1270份盐酸酸化，滤出沉淀，于甲苯中搅拌过夜，在60℃下真空干燥，得到128.8份（50.7%）a-[4-肟基-3-（羟甲基）-2，5-环己二烯-1-亚基]-4-甲氧基苯乙腈（中间体40）。

b）搅拌下，于340份氢氧化钾在1700份水中的溶液中加入66.4份中间体（40）。然后滴加394份过氧化氢在500份水中的溶液。继续搅拌3小时，然后用三氯甲烷和甲醇的混合物（90∶10）萃取产物。将萃取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析（硅胶;CHCl₃）纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，残留物在异丙醚中搅拌，滤出产物，干燥，得到21.7份（32.8%）[3-羟甲基）-4-硝基苯基]（4-甲氧基苯基）酮;mmp.116.5℃（中间体41）。

按照实例3（a），（d）和（e）所述的反应步骤，将中间体（41）转化成N-[[2-甲基-5-（4-甲氧基苯甲酰基）苯基]甲基]甘氨酸乙酯（中间体42）。

实例9

a）将14.7份5-氯-2-硝基苯甲醛、13.3份三甲氧基甲烷、0.15份4-甲苯磺酸和64份甲醇的混合物在回流温度下进行搅拌。冷却后，用碳酸钠中和反应混合物，然后搅拌5分钟。过滤后蒸发滤液，得到18.3份（99.7%）4-氯-2-（二甲氧基甲基）-1-硝基苯（中间体（43）。

b）在氮气气氛和20℃条件下，将78.1份亚硫酸氢钠在400份水中的溶液搅拌15分钟。冷却至-5℃，分批加入100份4-溴苯甲醛，在10℃下继续搅拌20分钟。接着分批加入65.3份吗啉，搅拌15分钟后，加入26.9份氰化钠在90份水中的溶液。将混合物于50℃搅拌22小时，然后用8.7份50%氢氧化钠溶液处理。滤出产物，用水洗涤，在50℃下真空干燥，得到138.5份（98.5%）a-（4-溴苯基）-4-吗啉乙腈（中间体44）。

c）在氮气气氛和搅拌下，于21.1份氢化钠的矿物油分散体（50%）在940份N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，滴加112.5份中间体（44）在207份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。搅拌2小时后，冷却至0-5℃，滴加94.9份中间体（43）在263份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在室温下继续搅拌45分钟。将反应混合物倒入冰水中。滤出沉淀，溶于异丙醚中。用水洗涤该溶液，干燥过滤。滤液放置后结晶，得到60.2份和36.3份两批产物。于母液中加入二氯甲烷，得到第三批77.7份产物。总产量：174.2份（91.4%）a-（4-溴苯基）-a-[3-（二甲氧基甲基）-4-硝基苯基]-4-吗啉乙腈;mp.142.8℃（中间体45）。

d）在搅拌下，于390份用盐酸饱和的异丙醇和350份水的混合物中滴加172.4份中间体（45）在361份1，4-二噁烷中的溶液。回流3小时，在室温下搅拌过夜，滤出（＊）沉淀，将沉淀溶于甲醇和二氯甲烷混合物中。用氨水碱化，用水洗涤，干燥、过滤并蒸发，得到第一批83份（62.2%）产物。蒸发滤液（＊）。残留物溶于水中，用二氯甲烷萃取。萃取液用水洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物与甲苯一起共蒸发，在异丙醚中搅拌。滤出产物，并在40℃下真空干燥，得到另外4.5份（3.4%）产物。总产量：87.5份（65.6%）5-（4-溴苯甲酰基）-2-硝基苯甲醛;mp.150.9℃（中间体46）。

e）在搅拌和冰浴冷却下，于83份中间体（46）、11.2份氯化铯（Ⅲ）七水谷物和1540份二甲亚砜的溶液中分批加入2.5份硼氢化钠。搅拌10分钟后，加入氯化铵溶液。依次用异丙醚（3X）和二氯甲烷（2X）萃取产物，合并的萃取液用水洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析纯化两次（硅胶：CH₂Cl₂/CH₂OH99.5∶0.5）。蒸发所需部分中的洗脱液，得到56.4份（67.1%）（4-溴苯基）[3-（羟甲基）-4-硝基苯基]酮（中间体47）。

按照实例3（c），（d）和（e）所述的反应步骤，将中间体（47）转化成N-[[2-氨基-5-（4-溴苯甲酰基）苯基]甲基]甘氨酸乙酯（中间体48）。

按相似的方法还制得了：

N-[[2-氨基-5-（3-甲氧基苯甲酰基）苯基]甲基]甘氨酸乙酯（中间体49）。

N-[[2-氨基-5-（4-甲氧基苯甲酰基）苯基]甲基]甘氨酸乙酯（中间体50）。

N-[[2-氨基-5-（3，4-二甲氧基苯甲酰基）苯基]甲基]甘氨酸乙酯（中间体51）。

[[2-氨基-5-（4-氯苯甲酰基）苯基]甲基]甘氨酸乙酯（中间体52）。

按照实例5（a），（b）;实例3（c），（d）和（e）所述的反应步骤，将中间体（47）转化成（E+Z）-N-[[2-氨基-5-[（4-溴苯基）[[（2-（环己基甲基氨基）-2-氧乙氧基]亚氨基]甲基]苯基]甲基]甘氨酸乙酯（中间体53）。

实例10

a）将106份N，N-二甲基甲酰胺滴加到650份氯化铝中，并将该溶液在75℃搅拌15分钟。分批加入112份3，4-二氢-2（1H）-喹唑啉硫酮，于75℃搅拌15分钟后加入136份3-吡啶甲酰氯。继续于75℃搅拌过夜，然后将混合物倒入2500份冰水中。滤出沉淀，在冰水和1530份50%氢氧化钠溶液中搅拌13小时。滤出产物，用水洗涤后干燥，得到150份（82%）（3-吡啶基）（1，2，3，4-四氢-2-硫代-6-喹唑啉基）酮;（分解）（中间体54）。

b）将2.7份中间体（54）、89份四氢呋喃、18.8份N，N-二甲基甲酰胺和1.45份碘甲烷的混合物在室温下搅拌18小时。过滤反应混合物，用氢氧化铵中和滤液。用二氯甲烷萃取产物。萃取液经干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析（硅胶：CH₂Cl₂/CH₃OH（NH₃）95∶5）纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，残留物用异丙醚结晶。滤出产物，干燥，得到1.75份（61.8%）[3，4-二氢-2-（甲硫基）-6-喹唑啉基]（3-吡啶基）酮;mp.155.8℃（中间体55）。

c）于8.5份中间体（55）在47份N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入1.4份氢化钠在矿物油中的分散体（50%）。室温下搅拌20分钟后，滴加6.12份2-溴乙酸甲酯在9.4份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。继续于室温下搅拌0.5小时。用水稀释反应混合物，用甲苯萃取产物。有机层反过来用稀盐酸萃取。水层用氢氧化钠碱化;用甲苯萃取。萃取液经干燥、过滤并蒸发，残留物用柱层析（硅胶：CH₂C₆H₅/CH₃CN75∶25）纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，残留物用乙醚结晶。滤出产物，干燥，得到1.9份（13.3%）3，4-二氢-2-（甲硫基）-6-（3-吡啶基羰基）-3-喹唑啉乙酸甲酯;mp.113.6℃（中间体56）。

实例11

a）在回流温度下，将26.7份N-[[5-（4-甲基苯甲酰基）-2-硝基苯基]甲基]甘氨酸乙酯（实例9中中间体50的前体）、6.25份羟胺单盐酸盐、5.25份氟化钾和395份乙醇的混合物搅拌22小时。蒸发反应混合物。残留物溶于乙酸乙酯中。用10%碳酸氢钠溶液和水洗涤。有机层干燥、过滤并蒸发，残留物用柱层析（硅胶：CH₂Cl₂/CH₃OH98∶2）纯化。蒸发E-和Z-异构体部分中的洗脱剂，残留物用异丙醚结晶，得到3.7份产物。蒸发母液，残留物在用HCl饱和的1，4-二噁烷和异丙醇的混合物中搅拌过夜而异构化。蒸发溶剂，残留物在水中搅拌。用10%NaHCO₂中和后，用二氯甲烷萃取产物。萃取液干燥、过滤并 蒸发，残留物用异丙醚结晶，得到另外两部分各为3.6份和1.2份的产物。将三部分产物用乙酸乙酯和异丙醚的混合物重结晶，得到5.3份（19%）（E）-N-[[5-[（肟基）（4-甲基苯基）甲基]-2-硝基苯基]甲基]甘氨酸乙酯（中间体57）。

b）搅拌下，于5.3份中间体（57）在89份四氢呋喃中的混合物中加入1.8份2-甲基-2-丙醇的钾盐，5分钟后，加入0.44份N，N-二[2-（2-甲氧基乙氧基）乙基]-2-（2-甲氧基乙氧基）乙胺。然后滴加3份2-氯-N-环己基-N-甲基乙酰胺在44.5份四氢呋喃中的溶液。在室温下继续搅拌3小时。蒸发反应混合物，残留物溶于水中。用二氯甲烷和甲醇的混合物（90∶10）萃取产物。萃取液经干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析（硅胶：CH₃COOC₂H₅/己烷50∶50）纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，得5.7份（77.6%）（E）-N-[[5-[[[2-（环己基甲基氨基）-2-氧乙氧基亚氨基（4-甲基苯基）甲基]-2-硝基苯基]甲基]甘氨酸乙酯（中间体58）。

c）在常压和常温下用3份5%铂-碳催化剂对5.7份中间体（58）2份4%噻吩甲醇溶液和119份乙醇的混合物进行氢化。计算量的氢吸收后，滤出催化剂，蒸发滤液，得到5.1份（94.6%）（E）-N-[[2-氨基-5-[[[2-（环己基甲基氨基）-2-氧乙氧基]亚氨基]（4-甲基苯基）甲基]苯基]甲基]甘氨酸乙酯（中间体59）。

实例12

a）在搅拌和冷却（0℃;丙酮/干冰）下，于54.4份5-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯在405份乙酐和394份乙酸中的溶液中滴加110份硫酸，分批加入83.6份氧化铬（Ⅳ）。在0-10℃下继续搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，用二氯甲烷处理，滤出形成的沉淀，用异丙醚洗涤，并于80℃下真空干燥，得到30.2份（48%）产物。分出二氯甲烷层，用碳酸氢钠溶液萃取，用2N    HCl酸化水萃取液。滤出沉淀，按相似于前述方法处理，得到另外5份（8.0%）产物。总产量：35.2份（56.1%）2-硝基-1，5-苯二甲酸1-甲基酯;mp.197.5℃（中间体60）。从二氯甲烷层还得到了5-[双（乙酰氧基）甲基]-2-硝基苯甲酸甲酯;mp.102.3℃（中间体61）。

b）在冷却（-18℃，丙酮/干冰）下，于5.63份中间体（60）在44.5份四氢呋喃中的溶液中滴加10.7份二甲硫醚硼烷配合物在四氢呋喃中的溶液（2M）。将混合物温热至室温，然后回流2小时。加入23.7份甲醇，继续回流10分钟。蒸发反应混合物，残留物溶于异丙醚中，该溶液依次用水、5%Na₂CO₃和水洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留的糖浆状物放置过夜待结晶。产物用异丙醚重结晶，过滤，用异丙醚洗涤，并在室温下真空干燥，得到2.1份（39.8%）产物。蒸发母液得到另外1.9份（36.0%）产物。总产量：4.0份（75.8%）5-（羟甲基）-2-硝基苯甲酸甲酯;mp.54.5℃（中间体62）。

c）将1.9份中间体（62）、7.8份氧化锰（Ⅳ）和133份二氯甲烷的混合物搅拌一个周末，通过硅藻土过滤反应混合物。于滤液中加入甲苯，再次过滤。蒸发滤液，得到1.42份（75.4%）5-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯;mp.76.7℃（中间体63）。在酸性含水介质中水解中间体（61）也得到5-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯（中间体63）。

d）将22份中间体（63）、8.4份羟胺单盐酸盐和147份吡啶的混合物在80℃加热2小时。蒸发溶剂，残留油状物在水和异丙醚之间分配。分出有机层，依次用水、1N HCl、水、5%NaHCO₂及水洗涤，然后，干燥、过滤并蒸发，残留物于60℃下真空干燥，得19.8份（80.3%）（E）-5-[（肟基）甲基]-2-硝基苯甲酸甲酯;mp.116.0℃（中间体64）。

e）于18.3份中间体（64）、12.37份硼氢化钠和320份四氢呋喃的回流混合物中滴加56.9份甲醇。回流1小时后，将反应混合物倒入冰水中。用2N HCl酸化，然后用二氯甲烷萃取。萃取液依次用水、5%NaHCO₃和水洗涤，然后，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析（硅胶：CH₂Cl₂/CH₃OH/THF90∶5∶5）纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，残留物用 水洗涤后，于60℃下真空干燥，得到12.6份（78.6%）（E）-3-（羟甲基）-4-硝基苯甲醛肟;mp.128.9℃（中间体65）。

实例13

a）在搅拌下，于58.9份乙酸钾、100.5份甘氨酸乙酯单盐酸盐和790份乙醇的混合物中加入100份5-（3-溴苯甲酰基）-2-硝基苯甲醛（按实例9所述方法制备）。搅拌半小时后，分批加入9.4份氰基硼氢化钠。在室温下继续搅拌0.5小时。蒸发反应混合物，残留物在水和二氯甲烷之间分配。分出有机层;用水洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析（硅胶：CH₂Cl₂/C₂H₅OH99∶1）纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，得到71份（56.2%）N-[[5-（3-溴苯甲酰基）-2-硝基苯基]甲基]甘氨酸乙酯（中间体66）。

b）在回流温度下，将68份中间体（66）、14份羟胺单盐酸盐、11.6份氟化钾和790份乙醇的混合物搅拌3小时。冷却后，过滤反应混合物。用乙醇漂洗沉淀，蒸发合并的滤液。残留物溶于乙酸乙酯和水的混合物中，用10%NaHCO₃中和。分出有机层，用水洗涤，干燥、过滤并蒸发，得51.4份产物（E/Z异构体混合物）（1）。从水层中滤出沉淀，用异丙醚洗涤，在60℃下真空干燥，得到另外8.7份产物（主要为Z异构体）（2）。总产量：60.1份（86.1%）E/Z异构体混合物，该混合物可用柱层析分离。部分（1）用丙酮结晶后得到少量纯的（E）-N-[[5-[（3-溴苯基）（肟基）甲基]-2-硝基苯基]甲基]甘氨酸乙酯;mp.131.2℃（中间体68）。部分（2）用乙酸乙酯结晶后，得到少量纯的（Z）-N-[[5-[（3-溴苯基）（肟基）甲基]-2-硝基苯基]甲基]甘氨酸乙酯;mp.149.8℃（中间体67）。

B.最终化合物的制备

实例14

在搅拌和冷却（0-5℃）下，于3.19份中间体（7）在40份乙醇中的溶液中滴加1.13份溴化氰在8份乙醇中的溶液。在室温下继续搅拌过夜，然后于回流温度下搅拌3小时。冷却后，用氨饱和的甲醇处理反应混合物。滤出沉淀，用乙醇洗涤，在水中搅拌，并在乙醇中煮沸。滤出不纯产物，用乙醇和异丙醚洗涤，用16份甲醇和75份N，N-二甲基甲酰胺的混合物重结晶。滤出产物，用甲醇和异丙醚洗涤，于70-75℃真空干燥，得到1.08份（36.3%）7-苯甲酰基-3，5-二氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2（1H）-酮;mp.＞300℃（化合物1）。

实例15

在搅拌和冷却（0℃）下，于9.5份中间体（25）在160份乙醇中的溶液中滴加2.08份溴化氰在乙醇中的溶液。在℃继续搅拌1.5小时，在室温下搅拌小时，然后在回流温度下搅拌小时。蒸出反应混合物，残留物在饱和氯化钠溶液和二氯甲烷之间分配。用氢氧化钠溶液中和后，用二氯甲烷萃取产物。萃取液经干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析（硅;CHCl₃/CH₃OH/CH₃OH（NH₃）98∶1∶1;HPLC，硅胶;CHCl₃/CH₃OH93∶7）纯化两次。分别地蒸发第一部分和第二部分，残留物用乙酸乙酯结晶。滤出所得的两部分产物，用乙酸乙酯和异丙醚洗涤，于60℃下真空干燥，分别得到2.92份（32.2%）（Z）-N-环己基-N-甲基-2-[[[苯基（1，2，3，5-四氢-2-氧代咪唑并[2，1-b]喹唑啉-7-基）亚甲基]氨基]氧]乙酰胺;mp.173.4℃（化合物10）和2.4份（26.3%）（E）-N-环己基-N-甲基-2-[[[苯基（1，2，3，5-四氢-2-氧代咪唑并[2，1-b]喹唑啉-7-基）亚甲基]氨基]氧]乙酰胺;mp.202.2℃（化合物9）。

实例16

在搅拌下，于16份化合物（1）在440份吡啶中的悬浮液中加入4.17份羟胺单盐酸盐。在回流温度下继续搅拌4小时。滤（＊）出沉淀，用吡啶洗涤，在水中搅拌，依次用水、异丙醇和异丙醚洗涤。滤出产物，于100℃下真空干燥，得到第一部分9.6份 （57.1%）产物（E/Z）＝75/25）;mp.＞300℃。蒸发滤液（＊），残留物按前述处理沉淀那样进行处理，得到另外5.5份（32.7%）产物。总产量：15.1份（89.8%）（E+Z）-3，5-二氢-7-[（肟基）苯基甲基]咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2（1H）酮（化合物2）。

实例17

在室温下，将2.01份化合物（2）、6份异内醇（用盐酸饱和的）和62份1，4-二噁烷的混合物搅拌4小时。将氯化氢气体鼓入反应混合物中，同时在冰浴中冷却。在室温下继续搅拌过夜。滤出沉淀，用异丙醚洗涤，并在水中搅拌。水层用氢氧化铵溶液处理后，搅拌10分钟。滤出沉淀，用水洗涤，用柱层析（HPLC;硅胶;H₂O/CH₃OH（0.5%（NH₄）₂CO₃））纯化，蒸发所需部分中的洗脱剂，残留物在水中搅拌。滤出产物，用水洗涤，于70-90℃下真空干燥，得0.867份（41.3%）（E）-3，5-二氢-7-[（肟基）苯基甲基]咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2（1H）-酮;mp.＞300℃（化合物3）。

实例18

a）在60℃下，将8.5份化合物（2）、110份二甲亚砜、8.36份1，1-二甲基乙基氯二甲基甲硅烷和7.56份1H-咪唑的混合物搅拌10分钟。将反应混合物倒入500份水中，用异丙醚萃取。萃取液干燥、过滤并蒸发。残留物用甲醇结晶，用甲醇洗涤并干燥，得到第一部分7.1份（60.9%）产物。蒸发母液，得到另外4.6份（39.5%）产物。总产量：11.7份（≈100%）（E+Z）-7-[[[[1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷氧基]亚氨基]苯基甲基]-3，5-二氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2（1H）-酮;mp.254.7℃（化合物5）。

b）用柱层析（HPLC;硅胶γ-氨基丙基;（C₂H₅）₂O/CH₃CN/THF/H₂O46.5∶5∶46.5∶2）将化合物分成其纯的E和Z异构体。分别蒸发E-和Z-异构体部分中的洗脱剂，残留物再次层析（HPLC，γ-氨基丙基;CH₂Cl₂/CH₂OH96∶4）。真空下干燥产物，得到3.3份（19.7%）（E）-7-[[[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]氧]亚氨基]苯基甲基]-3，5-二氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2（1H）-酮;mp.221.0℃（化合物18）和0.9份（5.4%）（Z）-7-[[[[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]氧]亚氨基]苯基甲基]-3，5-二氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2（1H）-酮;mp.＞250℃（分解）（化合物19）。

c）于0.103化化合物（19）和4.45份四氢呋喃的混合物中加入0.53份氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液（1M）。在室温下搅拌10分钟后，蒸发反应混合物，残留物溶于水中。滤出固体，用水洗涤，在甲醇中煮沸。滤出产物，用甲醇和异丙醚洗涤，于80℃真空干燥，得0.033份（35.9%）（Z）-3，5-二氢-7-[（肟基）苯基甲基]咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2（1H）-酮;mp.＞250℃（化合物15）。

实例19

在室温下，将0.3份化合物（6）、2.5份1N氢氧化钠溶液和2份甲醇的溶液搅拌1小时。加入2.5份1N盐酸溶液。滤出沉淀产物，用水和甲醇洗涤用甲醇结晶。滤出产物，用甲醇和异丙醚洗涤，于60℃下真空干燥，得0.15份（53.7%）（E+Z）-2-[[[苯基（1，2，3，5-四氢-2-氧代咪唑并[2，1-b]喹唑啉-7-基）亚甲基]氨基]氧]乙酸;mp.253.0℃（E/Z＝75∶25）（化合物7）。

实例20

a）在室温下，将10.7份化合物（28）、78.4份1N氢氧化钠溶液和59.3份乙醇的混合物搅拌过夜。用二氯甲烷萃取水层，然后用2N    HCl酸化至pH5。滤出产物，用水洗涤，与甲醇和甲苯的混合物以及甲苯共蒸发，在甲醇中煮沸，用甲醇和异丙醚的混合物洗涤，于60℃下干燥，得到2.1份（21.4%）（E+Z）-4-[[[苯基（1，2，3，5-四氢-2-氧代咪唑并[2，1-b]喹唑啉-7-基）亚甲基]氨基]氧]丁酸;mp.268.5℃（化合物31）。

b）在搅拌下，于1.9份化合物（31）在303份二甲基亚砜的溶液中加入1.5份1，1′-羰基双[1H-咪唑]。在室温下搅拌10分钟后，于60℃搅拌2小时，再于80℃搅拌0.5小时，加入4.7份N-甲基环己胺。在80℃继续搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用10%乙酸酸化至pH5。用二氯甲烷萃取产物，萃取液用水洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析（硅胶：CH₃COOC₂H₅/CH₃OH95∶5;CH₂Cl₂/CH₃OH95∶5）纯化两次。蒸发所需部分中的洗脱剂，残留物与甲苯一起共蒸发，用HPLC（Licroprep amino;CHCl₃）分离E和Z异构体。分别蒸发，残留物在水中搅拌，于70℃下真空干燥，得到0.05份（2.1%）（E）-N-环己基-N-甲基-4-[[[苯基（1，2，3，5-四氢-2-氧代咪唑并[2，1-b]喹唑啉-7-基）亚甲基]氨基]氧]丁酰胺（化合物33）和0.03份（1.3%）的（Z）-N-环己基-N-甲基-4-[[[苯基（1，2，3，5-四氢-2-氧代咪唑并[2，1-b]喹唑啉-7-基）亚甲基]氨基]氧]丁酰胺（化合物34）。

实例21

在130℃下，将1.96份中间体（56）、20份乙酸铵和2.1份乙酸的混合物搅拌45分钟。用水稀释反应混合物。滤出沉淀，在N，N-二甲基甲酰胺和甲醇中搅拌，然后溶于20ml甲酸中。过滤后，加入四氢呋喃，以促进沉淀。滤出产物，于85℃下真空干燥，得到0.9份（56.0%）1，5-二氢-7-（3-吡啶羰基）咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2（3H）-酮;mp.275.1℃（化合物39）。

实例22

于1份化合物（49）和9.4份N，N-二甲基甲酰胺的混合物中滴加0.4份亚硫酰氯。搅拌5分钟后，一次加入2.03份N-甲基环己胺。搅拌5分钟后，蒸发。残留物在水中搅拌，过滤，用柱层析（硅胶;CHCl₃/CH₃OH95∶5）纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，残留物用异丙醇结晶。滤出产物，用异丙醇和乙醚洗涤，干燥，得到0.4份（31.1%）（E）-N-环己基-3-（1，2，3，5-四氢-2-氧代咪唑并[2，1-b]喹唑啉-7-基）-N-甲基-3-苯基-2-丙酰胺;mp.204℃（分解）（化合物51）。

表1和表2中所列的所有化合物如“实例编号”栏所指明的那样都是按实例14-22中所述的制备方法制备的。（表1、2见文后）

c）药理学实例

本发明化合物的增强收缩力和舒张力的作用，通过检测对磷酸二酯酶Ⅲc的抑制作用的体外试验体系和通过监测闭胸麻醉的狗静脉输注本发明已配制好的化合物后，对心脏和血液动力学的作用的体内试验来评价。

实例23：磷酸二酯酶Ⅲc（PDEⅢc）的抑制作用

用水稀释4-吗啉代丙磺酸（MOPS）、亚乙基二（氧亚乙基腈基）四乙酸（EGPA）、MgCl₂、牛血清清蛋白（BSA）和³H-cAMP（50μl）以及2-50μl的磷酸二酯酶Ⅲc的贮备溶液，以制备含有50mMMOPS、1mMEGTA、6mMMgCl₂、0.25mg/ml BSA、1.2μM³H-cAMP（310mci/mmol）和磷酸二酯酶的孵温混合物（pH7.1）（200μl）。磷酸二酯酶的用量取决于酶的活性。选择蛋白质浓度使磷酸二酯酶活性在37℃孵温10分钟过程中呈线性增加。

当对不同的化合物测定其对磷酸二酯酶活性的影响时，将不含cAMP的培养基与所述化合物或其载体（DMSO-1%最终浓度）孵温5分钟。加入³H-cAMP开始酶反应，并于10分钟后将试管转移到100℃水浴中放置40秒钟停止反应。冷却至室温后，加入碱性磷酸酯酶（0.25μg/ml），将混合物于室温下放置20分钟。然后加到1mlDEAE-SephadexA-25柱（巴斯德吸量管）中，用3ml 20mM Tris0HCl（pH7.4）洗脱两次。用液体闪烁计数法对洗脱液中³H-标记的反应产物进行定量。

测定本发明已配制好的化合物在不同浓度下对犬心脏和人血小板磷酸二酯酶PDEⅢc的抑制作用。用图解法从上述所得抑制结果计算IC₅₀值。表3给出了可得到的、本发明化合物对犬心脏和人血小板PDEⅢc的IC₅₀值。

表3

化合物编号 犬心脏PDEⅢ_cIC₅₀（10^-6M） 人血小板PDEⅢ_cIC₅₀（10^-6M）

1    0.55    -

2    0.44    0.19

3    0.44    0.19

4    0.37    -

5    0.06    -

6    0.46    0.38

8    0.17    0.058

9    0.064    0.025

10    0.21    0.14

12    0.28    -

13    0.36    -

14    0.49    0.52

15    0.34    -

16    0.26    -

17    0.36    -

20    0.21    -

21    0.145    -

22    0.41    -

23    0.23    -

24    0.19    0.34

25    0.20    -

26    0.19    -

27    0.30    -

28    0.22    -

29    0.19    -

30    0.14    -

31    0.62    -

32    0.26    0.084

33    0.047    -

34    0.078    -

35    0.051    -

36    0.09    -

37    0.12    -

38    0.076    -

-＝尚未试验

实例24：用狗进行的增强收缩力和舒张力、血压和心率的试验

将化合物（9）以1mg/ml（pH5.5）的浓度溶解于用1N HCl略微酸化的20%羟丙基β-环糊精醚中。对7只重量为27-33kg（平均30kg）的任一性别和不同年龄的杂种狗进行试验。用0.015mg/kg东茛菪碱和0.05mg/kg罗芬太尼的混合物通过静脉对所述动物进行麻醉。用带胶管管头的气管内管进行插管。通过控制体积的通风器（Siemens Elema）用加压空气和氧气的混合物（60/40）进行间歇加压换气。在对照周期内，通过调节呼吸量（呼吸率＝20次/分）将用红外线式二氧化碳，分析器（Gould Godart）测定的呼气中的CO₂浓度（ETCO₂），保持在5%（体积）。诱导之后立即开始以0.5mg/kg·h的速率连续地静脉输注甲苄咪酯。用安放在肺动脉的热变电阻器监测体温。为防止血凝固，经静脉注入肝素（1000IU/kg）。

由肢体导程（标准导程2）衍生心电图（ECG）。用高精度插管触点微压计（Honeywell经股动脉通过逆行性导管插管术测量在左心室（LVP）和升主动脉血压（AOP）。对其它股静脉插管以供在室温下把生理盐水注入到右心房和注射化合物（9）。用与方波电磁流量计（Jansson    Soientifio    Instruments）连接的电磁插管触点探子，通过右颈动脉测量升主动脉血流速率的峰值。通常以1分钟间隔，特别地，在线计算下述变量：心率（HR）、心舒期（AoPd）主动脉血压、左心室舒张末期压（LVEDP）、等容LVP的最大正性变化率和最大负性变化率（分别为LVdp/dtmax和LVdp/dtmin）、除以左心室实际产生的压力而得到的最大正性第一微商（LVdp/dtmax/Pd）。用估计渐近线的指数式分析，来测量舒张的时间常数（T）。记录20分钟对照期后，以0.005mg/kg开始静脉输注化合物（9）120分钟。输注结束后，继续作用75分钟。

在左心室舒张末期压（前负荷）不变或甚至只有略微降低和心率不变的情况下，与心性能有关的各变量（LV    dp/dtmax，Lvdp/dtmax/Pd）的显著增加，表明化合物（9）从输注10分钟（0.05mg/kg总剂量）后开始就具有增强收缩力的性质。从输注10分钟（0.05mg/kg总剂量）后开始的舒张的时间常数的显著减小，表明化合物（9）具有增强舒张力的性质。输注化合物（0.01mg/kg总剂量）20分钟后开始，全身和肺外周血管抗力显著降低，这表明化合物（9）还具有全身和肺血管舒张性质。心脏的负荷减小而心率不发生变化，但心输出伴随增加。化合物（9）的这些增强收缩力和舒张力、舒张血管作用是长期的，因为各变量的变化在停止输注0.60mg/kg总剂量后可持续75分钟以上。

按照同样的方法，将化合物（3）缓慢输注（0.005mg·kg^-1·min^-1）2小时，并在停止输注后延续90分钟以上时间内，也观察到与剂量有关的心收缩力和舒张力增加，和与剂量有关的全身血管舒张和心输出增加，而心率没有发生变化。

表4给出了把本发明的一些化合物累积静脉大剂量给予杂种狗（最大终剂量以mg/kg表示）后，所测量的血液动力学各变量变化的百分率。变量AoPd（心舒期主动脉血压）表明血压（舒张压）降低，HR表示本化合物对心率的影响，Ldp/dtmax/Pd（除以在左心室实际产生的压力而得到的等容左心室压力的最大正性变化率）表明增强收缩力作用，T（舒张的时间常数减小）是增强舒张力的量度。

表4    血动学变量变化的百分率

化合物编号 AoPd HR LVdp/dtmax/Pd T 终剂量mgkg^-1

2    -10    15    102    -38    0.16

6    -13    9    31    -15    0.16

8    0    0    29    -45    0.16

10    -5    0    18    -13    0.16

12    0    10    57.5    -10    0.16

13    0    -10    45    -27    0.16

14    0    5    35    -16    0.08

D.组合物实例

实例25：口腔滴剂

在60-80℃下，将500g活性成分（A.I.）溶于0.5l2-羟基丙酸和1.5l聚乙二醇中。冷却至30-40℃后，加入35l聚乙二醇，并将混合物充分搅拌。然后加入1750g糖精钠在2.5l纯水中的溶液，并在搅拌下加入2.5l可可调味香料和足量的聚乙二醇至体积50l，由此提供了含10mg/ml，A.I.的口腔滴剂。将得到的溶液装入合适的容器中。

实例26：口服液

将9g4-羟基苯甲酸甲酯和1g4-羟基苯甲酸丙酯溶于4l煮沸的纯水中。在2l该溶液中先溶解10g2，3-二羟基丁二酸，然后溶解20gA.I.。将后一种溶液与前一种溶液的剩余部分合并，于其中加入12l    1，2，3-丙三醇和3l山梨醇70%溶液。将40g糖精钠溶于0.5l水中，加入2ml树莓和2ml鹅莓香精。将后一种溶液与前一种溶液合并，加入足量的水至体积20l，由此提供了每茶匙（5ml）含5mg    A.I.的口服液，将得到的溶液装入合适的容器中。

实例27：胶囊

将20gA.I.、6g硫酸月桂酯钠、56g淀粉、56g乳糖、0.8g胶态二氧化硅和1.2g硬脂酸镁一起剧烈搅拌。然后把得到的混合物装入1000个合适的硬明胶胶囊中，每个胶囊含有20mg    A.I.。

实例28：薄膜包衣片

片核的制备：

将100gA.I.、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，然后用5g十二烷基硫酸酯钠和10g聚乙烯吡咯烷酮（kollidon-k90

）在约200ml水中的溶液润湿。将湿粉状混合物过筛，干燥，再过筛，然后加入100g微晶纤维素（Auicel ）和15g氢化植物油（Sterotex

）。将整个混合物充分混合并压成片，得到10，000片，每片含10mgA.I.。包衣：

于10g甲基纤维素（Methorel 60HG^O）在75ml变性酒精中的溶液中加入5g乙基纤维素（Ethocel 22 cps

）在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。将10份聚乙二醇熔化并溶解于75ml二氯甲烷中。将后一种溶液加到前一种溶液中，然后加入2.5g硬脂酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩的着色悬浮液（Opaspray K-1-2109

）将整个混合物均化。在包衣装置中用得到的这种混合物对片核进行包衣。

实例29：注射液

将1.8g4-羟基苯甲酸甲酯和0.2g4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0.5l煮沸的注射用水中。冷却至约50℃后，搅拌下加入4g乳酸、0.05g丙二醇和4gA.I.。将该溶液冷却至室温，用足量的注射用水补足到1l，得到含4mg/ml的A.I.溶液。将该溶液过滤灭菌（U.S.P.ⅩⅦ P.811）并装入无菌容器中。

Claims (6)

1、制备式(Ⅰ)化合物及其可药用酸加成盐和立体异构体的方法，

其中R为氢，由1-3个分别独立地选自卤素、C_1-6烷氧基和C_1-6烷基的取代基任意取代的苯基，或吡啶基；

R¹为氢或C_1-6烷基；

R²为氢或C_1-6烷基，或

R¹和R²也可以一起形成C_1-5烷二基；

X为下列各式基团：

=O  (a)，

=N-O-R³(b)，或

=CH-R⁴(c)；

R³为氢，三(C_1-6烷基)甲硅烷基或由COOH、COOC_1-4烷基或CONR⁵R⁶任意取代的C_1-6烷基；

R⁴为COOH，COOC_1-4烷基或CONR⁵R⁶，

R⁵为氢或C_1-4烷基；

R⁶为C_3-7环烷基；

所述方法的特征在于：

a)在溶剂中使式(Ⅱ)中间体与其中W¹为离去基团的式W¹-CN(Ⅲ)试剂进行环化反应，

式中R、R¹、R²和X如式(Ⅰ)中所定义，L为离去基团；

b)由式(Ⅱ)中间体与N-氰基咪唑-S，S-二甲基二硫代碳酸酯反应，得到式(Ⅳ-a)的N-氰基胍，

式中R、R¹、R²和X如式(Ⅰ)中所定义，L为离去基团，

然后，在酸存在下，在溶剂中加热，将所得化合物转化成式(Ⅰ)化合物；

c)使式(Ⅱ)中间体与其中R⁹为烷基的O-烷基异脲或S-烷基异脲CH₃-Y-C(=NH-NHCOOR⁹进行环化反应，得到式(Ⅳ-b)化合物，

式中R、R¹、R²和X如式(Ⅰ)中所定义，L为离去基团，

然后，通过氨甲酸酯的碱性水解和随后的在酸存在下的环化反应来转化所得化合物；

d)在反应惰性溶剂中使式(Ⅴ)中间体与氨或其盐进行环化反应，

式中R、R¹、R²和X如式(Ⅰ)中所定义，L表示离去基团，

R⁹为烷基；

e)在溶剂中使R为式(Ⅰ)中定义的式R-C(=O)-D(Ⅰ-a)化合物与其中R³如式(Ⅰ)中定义的式H₂N-O-R³(Ⅵ)的羟胺衍生物或其酸加成盐反应，得到式R-C(=NOR³)-D(Ⅰ-b)化合物；

f)在惰性气氛下，在反应惰性溶剂中使其中R如式(Ⅰ)中定义的式R-C(=O)-D(Ⅰ-a)化合物与式(C 6 H 5 ) 3 P + -CHR 4 (Ⅶ)的磷内鎓盐或其中的R″为C 1-6 烷基的式(R″O) 2 PO-CHR 4 (Ⅷ)内鎓盐反应，从而得到式R-C(=CHR 4 )-D(Ⅰ-c)化合物；

g)使其中R如式(Ⅰ)中定义的式R-C(=O)-D(Ⅰ-a)化合物与其中R⁴如式(Ⅰ)中定义、M表示金属的式M-OH₂-R⁴(Ⅸ)的有机金属试剂反应，然后在溶剂中用酸处理所得到的式R-C(OH)(CH₂R⁴)-D(Ⅹ)的醇使之脱水，由此得到式R-C(=CHR⁴)-D(Ⅰ-c)化合物；

h)在反应惰性溶剂中和碱存在下，用其中W²表示离去基团，R^3-a为式(Ⅰ)中定义的R³，但不是氢的式R^3-a-W²烷基化或甲硅烷基化试剂对其中R如式(Ⅰ)中定义的式R-C(=NOH)-D(Ⅰ-b-2)化合物进行O-烷基化或O-甲硅烷基化，由此得到式R-C(=N-OR^3-a)-D(Ⅰ-b-1)化合物；

i)在酸性介质中，通过平衡化使式(Ⅰ-b)化合物的E-或Z-式或其混合物发生异构化；

j)在溶剂中用氟化物盐或氢氟酸处理，使其中R如式(Ⅰ)所定义、R^3-a为三(C_1-6烷基)甲硅烷基的式R-C(=N-OR^3-a)-D(Ⅰ-b-1)化合物脱除甲硅烷基，由此得到式R-C(=NOH)-D(Ⅰ-b-2)化合物；

k)用选择结晶法或层析法分离其中R如式(Ⅰ)中所定义、R^3-a为三(C_1-6烷基)甲硅烷基的式R-C(=NOR^3-a)-D(Ⅰ-b-1)化合物的E-和Z-异构体；

l)通过酯化、酰胺化、酯交换反应、转酰氨基作用及酯的水解将式(Ⅰ-b-1)化合物和式(Ⅰ-c)化合物进行相互转化；

m)在溶剂中，使其中R如式(Ⅰ)中所定义，W³表示离去基团的式R-C(=N-W³)-D(Ⅺ)中间体与其中R^3-a如式(Ⅰ)中定义的R³，但不是氢的试剂HO-R^3-a(Ⅻ)反应，由此得到式R-C(=NOR^3-a)-D(Ⅰ-b-1)化合物；

n)在反应惰性溶剂中，在较高的温度下，使式(ⅩⅢ)、(ⅩⅣ)、(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)、(ⅩⅦ)或(ⅩⅧ)中间体进行环化，

式中R、R¹、R²和X如式(Ⅰ)中所定义；

式中R、R¹、R²和X如式(Ⅰ)中所定义；

式中R、R¹、R²和X如式(Ⅰ)中所定义，W²表示离去基团；

式中R、R¹、R²和X如式(Ⅰ)中所定义；

式中R、R¹、R²和X如式(Ⅰ)中所定义；

式中R、R¹、R²和X如式(Ⅰ)中所定义，W²表示离去基团；

以及其中D表示3，5-二氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2(1H)-酮部分；

以及，若进一步需要时，用可药用的酸或碱将式(Ⅰ)化合物转化成其盐的形式；或者反过来，用碱或酸处理将其盐形式转化成游离碱或游离酸形式；和/或制备其立体异构体。

2、根据权利要求1的方法，其中R²为氢或C_1-6烷基;R¹和R²也可以一起形成C_1-5烷二基;和R为由1-3个各自独立地选自卤素、C_1-6烷氧基和C_1-6烷基的取代基任意取代的苯基。

3、根据权利要求1的方法，其中，R²为氢或C_1-6烷基;R¹和R²也可以一起形成C_1-5烷二基;及R为氢或吡啶基。

4、根据权利要求2的方法，其中R¹为氢;R²为氢或C_1-6烷基;R为由卤素、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基任意取代的苯基;X为式（a）、（b）或（c）基团;R⁵为氢或C_1-4烷基;R⁶为C_3-7环烷基。

5、根据权利要求4的方法，其中R¹和R²为氢;R为由氟、氯、溴、甲氧基或甲基任意取代的苯基;X为式（a）、（b）或（c）基团;R³为氢，由COOC_1-4烷基或CONR⁵R⁶取代的C_1-4烷基，其中R⁵为C_1-4烷基，R⁶为C_5-7环烷基;R⁴为COOH，COOC_1-4烷基或CONR⁵R⁶，其中R⁵为C_1-4烷基，R⁶为C_5-7环烷基。

6、根据权利要求5的方法，其中制得的化合物是：（E+Z）-3，5-二氢-7-[（肟基）苯基甲基]咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2（1H）-酮;

（E）-N-环己基-N-甲基-2-[[[苯基（1，2，3，5-四氢-2-氧代咪唑并[2，1-b]喹唑啉-7-基）亚甲基]氨基]氧]乙酰胺;或

（E）-3，5-二氢-7-[（肟基）苯基甲基]咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2（1H）-酮。