CN1056102A - 新的哒嗪及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
式I的哒嗪是具有重要药物性质的新化合物，式
I如下
式中取代基的定义参阅说明书。
Description
本发明涉及新的哒嗪及其制备方法和应用，以及含有该化合物的药物。本发明化合物在制药工业中可用作中间产物并用于制备药物。
现已发现，将详细介绍的新的化合物具有重要的药物特性，由于这些特性，它们以出乎意料的特殊优点而区别于已知化合物。
本发明的化合物是新的式Ⅰ的哒嗪及其盐类：
式中R1是1-4C-烷基或由R5取代的1-3C-亚烷基;
R2是1-4C烷基;
R3是1-4C烷基;
R4是OH（羟基）、1-4C-烷氧基、一或多羟基-2-4C烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基碳酰氧基-1-4C-烷氧基，NH2（氨基）、N3（叠氮基）、O-CO-R6或NH-CO-R7;
R5是呋喃基、噻吩基、苯基或由1个或2个相同或不同的囟原子、1-4C-烷基和1-4C-烷基氨基取代的苯基;
R6是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、羧基-1-4C-烷基、氨基、1-4C-烷基氨基、苯基氨基、氨基-1-4C-烷基、一或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基、吡啶基、咪唑基、苯基或由1个或2个相同或不同的卤原子、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、硝基、囟代甲基、吗啉代甲基、N-甲基哌嗪基甲基和二-1-4C-烷基氨基甲基取代的苯基;
R7是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、氨基、1-4C-烷基氨基或苯基氨基;
R8是氢、囟原子或1-4C-烷基;
X是氧或NH;
E1是-CH2-（亚甲基）、-CH2CH2-（1，2-亚乙基）或-CH（CH3）-（1，1-亚乙基）;
E2是-CH2-（亚甲基）、-CH2CH2-（1，2-亚乙基）或-CH（CH3）-（1，1-亚乙基）;
n是0或1。
1-4C-烷基代表1-4个碳原子的直链或支链的烷基残基。例如丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基的残基，特别是甲基残基。
1-3C-亚烷基代表三亚甲基、亚乙基，特别是亚甲基。
1-4C-烷氧基残基除了含有氧原子外，还含有上述的1-4C-烷基残基，优选甲氧基残基。
一羟基-2-4C-烷氧基代表选自与羟基残基相连接的上述1-4C-烷氧基残基中的2-4C-烷氧基残基。优选羟基乙氧基残基。多羟基烷氧基残基代表选自与多个羟基残基相连接的上述1-4C-烷氧基残基中的3-4C-烷氧基残基，因此该多羟基烷氧基残基可以下式为特征：
式中m表示2或3，p表示2或3。优选1，2-二羟基丙氧基残基（丙三基残基）。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基代表与1-4C-烷氧基残基相连接的上述1-4C-烷氧基残基。例如甲氧基乙氧基残基。
1-4C-烷基碳酰氧基-1-4C-烷氧基代表与1-4C-烷基羰基残基（酰基残基）相连接的上述羟基-1-4C-烷氧基残基。例如乙酰氧基乙氧基。
本发明所述囟原子代表溴、氯和氟。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基代表与1-4C-烷氧基残基相连接的上述的1-4C-烷基残基。例如甲氧基乙基残基。
1-4C-烷氧基羰基残基除了含有羰基外，还含有1个上述的1-4C-烷氧基残基。优选甲氧基羰基残基和乙氧基羰基残基。
1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基代表与1-4C-烷氧基羰基残基相连接的上述1-4C烷基残基。优选甲氧基羰基甲基残基和甲氧基羰基乙基残基。
羧基-1-4C-烷基代表与羧基残基（-COOH）相连接的上述1-4C-烷基残基。优选羧基甲基残基和羧基乙基残基。
1-4C-烷基氨基代表由上述一个1-4C-烷基残基取代的氨基残基。例如甲基氨基残基和乙基氨基残基。
氨基-1-4C-烷基代表与氨基相连接的上述1-4C-烷基残基。例如氨基甲基残基。
一或二-1-4C-烷基氨基代表由上述1个或2个1-4C-烷基残基取代的氨基残基。例如甲基氨基、乙基氨基和二异丙基氨基的残基，特别是二甲基氨基残基。
一或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基代表与一或二-1-4C-烷基氨基残基相连接的上述1个1-4C-烷基残基。例如二甲基氨基乙基残基。
优选的囟代甲基残基是氯代甲基残基。
优选的二-1-4C-烷基氨基甲基残基是二乙基氨基甲基残基。
作为式Ⅰ化合物的盐优选考虑所有的酸加成盐。特别需要提及的是药物上可相容的盖伦氏制剂中常规用的无机和有机酸的盐。药物上不相容的盐，例如在工业规模上制备本发明化合物时首先产生的产物，则可由专业人员按已知方法转化为药物上可相容的盐。这类盐例如有溶于水和不溶水的酸加成盐，例如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、葡萄糖酸、苯甲酸、Hibenzat、Fendizoat、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、Amsonat、Embonat、Metembonat、硬脂酸、苯甲磺酸、2-羟基-3-萘甲酸、3-羟基-2-萘甲酸或Mesilat等的盐。
此外，盐也可考虑将式Ⅰ化合物与适当的烷基化剂反应得到的季铵盐。所述适当的烷基化剂例如有1-4C-烷基囟化物，优选甲基碘;或苄基囟化物，如苄基溴;或烯丙基囟化物，如烯丙基溴。
值得提及的式Ⅰ化合物及其盐是式中的：
R1是1-4C-烷基或由R5取代的1-3C-亚烷基;
R2是1-4C烷基;
R3是1-4C烷基;
R4是OH（羟基）、1-4C-烷氧基、一或多羟基-2-4C烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基碳酰氧基-1-4C-烷氧基，NH2（氨基）、N3（叠氮基）、O-CO-R6或NH-CO-R7;
R5是呋喃基、苯基或由1个选自囟原子、1-4C-烷基和1-4C-烷氧基的取代基取代的苯基;
R6是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基氨基、苯基氨基、一或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基、吡啶基、咪唑基、苯基或由1个选自囟原子、囟代甲基、吗啉代甲基、N-甲基哌嗪基甲基和二-1-4C-烷基氨基甲基的取代基取代的苯基;
R7是1-4C-烷基;
R8是氢、氟或氯;
X是氧;
E1是-CH2-（亚甲基）或-CH2CH2-（1，2-亚乙基）;
E2是-CH2-（亚甲基）或-CH2CH2-（1，2-亚乙基）;
n是0或1。
优选的式Ⅰ化合物及其盐是式中的：
R1是1-4C-烷基或由R5取代的1-3C-亚烷基;
R2是1-4C烷基;
R3是1-4C烷基;
R4是OH（羟基）、一或多羟基-2-4C烷氧基、NH2（氨基）、N3（叠氮基）、O-CO-R6或NH-CO-R7;
R5是苯基
R6是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基氨基、苯基氨基、苯基或由吗啉代甲基取代的苯基：
R7是1-4C-烷基;
R8是氢;
X是氧;
E1是-CH2-（亚甲基）或-CH2CH2-（1，2-亚乙基）;
E2是-CH2-（亚甲基）或-CH2CH2-（1，2-亚乙基）;
n是0。
特别优选的式Ⅰ化合物及其盐是式中的：
R1是1-4C-烷基或由R5取代的1-3C-亚烷基;
R2是1-4C烷基;
R3是1-4C烷基;
R4是OH（羟基）、多羟基-3-4C-烷氧基、NH2（氨基）、N3（叠氮基）、O-CO-R6或NH-CO-R7;
R5是苯基;
R6是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基氨基、苯基氨基、或由吗啉代甲基取代的苯基：
R7是1-4C-烷基;
R8是氢;
X是氧;
E1是-CH2-（亚甲基）;
E2是-CH2-（亚甲基）或-CH2CH2-（1，2-亚乙基）;
n是0。
根据不同的取代基，式Ⅰ化合物中存在1个或多个手性中心，其所有对映体和非对映体以及它们的混合物和外消旋物都属于本发明的范围。
本发明化合物列举于表Ⅰ中。
本发明另一个目的是提供制备本发明化合物及其盐的方法，该方法的特征在于：
a）式Ⅱ的吡咯哒嗪与式Ⅲ的苯基化合物反应，
式中R1、R2、R3、R4、R8、X、E1、E2和n的定义同上，Y是适当的离去基团，特别是氯和溴;或
b）为了制备式Ⅰ化合物，其中R4是O-CO-R6和R6是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、羧基-1-4C-烷基、吡啶基、咪唑基、苯基或由1个或2个相同或不同的选自囟原子、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、硝基、囟代甲基、吗啉代甲基、N-甲基哌嗪基甲基和二-1-4C-烷基氨基甲基的取代基取代的苯基，将R4为OH（羟基）的式Ⅰ化合物与式Ⅳ的羧酸（衍生物）反应，
式中R6的定义同上，Z是OH（羟基）或适当的离去基团;或
c）制备R4为O-CO-R6和R6为1-4C-烷基氨基或苯基氨基的式Ⅰ化合物，将R4为OH（羟基）的式Ⅰ化合物与式Ⅴ的异氰酸酯反应，
式中R6′是1-4烷基或苯基：或
d）制备式Ⅰ化合物，其中R4是NH-CO-R7和R7是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基1-4C-烷基或1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基，将R4为NH2（氨基）的式Ⅰ化合物与式Ⅵ的羧酸衍生物反应，
式中R7的定义同上，Z是适当的离去基团;或
e）制备R4为N3（叠氮基）的式Ⅰ化合物，可将R4为OH（羟基）的式Ⅰ化合物与甲磺酰氯反应，生成的甲磺酰氧基化合物再与碱性叠氮化物反应;或
f）制备n等于1的化合物，可将n等于0的式Ⅰ化合物氧化;或
g）制备R4为一或多羟基-2-4C-烷氧基的式Ⅰ化合物，可将R4为OH（羟基）的式Ⅰ化合物与式Ⅶ的醇化物反应，去除保护基团R′，
式中m是1-3的整数，p是1-3的整数，R′是保护基团，Y′是适当的离去基团;
根据需要，将按a）、b）、c）、d）、e）、f）或g）得到的式Ⅰ化合物转化为其盐，或根据需要将所得的式Ⅰ化合物的盐转化为式Ⅰ化合物。
式Ⅱ的吡咯哒嗪与式Ⅲ化合物的反应（视式Ⅱ化合物而定）是在无水惰性溶剂中进行的，或在没有其他附加溶剂时使用过量式Ⅲ化合物作为溶剂的条件下进行反应。作为无水惰性溶剂，尤其可考虑非质子传递极性溶剂，例如二甲亚砜，四氢呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。作为适合的离去基团Y，优选囟原子，式Ⅱ化合物可按已知方法制备。
根据式Ⅲ化合物，其与式Ⅱ的吡咯哒嗪反应需要碱或过量式Ⅲ化合物。碱可优先考虑例如有机胺（如三乙胺或二异丙胺）或碱金属碳酸盐（如碳酸钠或碳酸钾）或碱金属氢氧化物（如氢氧化钠或氢氧化钾），而且这样的化合物能够完全使式Ⅲ化合物去除质子。特别需要提到的是金属氢化物（如氢化钠）或碱金属（如钠），它们既可在与式Ⅱ反应前用于使式Ⅲ化合物去质子，也可加到式Ⅱ和式Ⅲ的反应混合物中。在一个优选的方法中，去质子化也可在冠醚（如[18]冠醚-6存在下，通过碱金属醇盐（例如叔丁醇钾）完成。
根据式Ⅲ化合物或其盐与碱的反应速度，反应温度在0°-150℃之间，反应速度较高时，反应温度在0°-50℃之间;反应速度较低时，则要求反应温度较高，优先考虑的温度是所用溶剂的沸点温度或作为溶剂使用的过量的式Ⅲ化合物的沸点温度。
根据方法（b）R4为OH的式Ⅰ化合物与式Ⅳ的羧酸（衍生物）反应可按已知方法进行，例如专业人员根据醚化反应的专业知识即可进行该反应。酯化反应可以在惰性溶剂（如二噁烷或四氢呋喃）中完成，并且根据基团Z的不同情况，反应是在水裂解剂或水的化学结合剂如二环己基碳二亚胺的存在下（当Z＝OH时）进行，或反应在碱（如三乙胺）的存在下（当Z为离去基团，例如囟原子，尤其是氯原子时）进行。R6为羧基-1-4C烷基残基时，离去基团Z优先考虑烷氧基羰氧基残基（混合酐），尤指异丁氧基羰氧基残基，不需要附加其他碱或水裂解剂。
根据方法c），式Ⅴ的异氰酸酯反应可按已知方法在惰性无水溶剂（如甲苯）中进行。
方法d）的反应可按已知方法进行，例如专业人员所知的由羧酸衍生物和胺反应制备酰胺的方法。如果反应不使用过量的式Ⅰ化合物，则反应应优先在碱（如三乙胺）存在下，在适当的惰性溶剂（如四氢呋喃）中进行。
根据方法e），叠氮残基的引入同样也可采用已知方法，在反应期间形成的甲磺酰氧基化合物不需要进行分离，而是通过与碱金属叠氮化物（如叠氮化钠）的直接反应，能够进一步处理成为所需要的叠氮化物。
根据方法f），N-氧化是在专业人员已知的反应条件下进行的。N-氧化优先在室温下，使用间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷中进行。
方法g）中醚化反应以已知方法进行，例如采用Williamson醚合成法，优先考虑用甲苯磺酸作为适当的离去基团y′。至于使用什么保护基团R′，取决于（多）羟烷基残基。例如可将1.2-二醇转化为它们的丙酮化合物，将其它的OH甲硅烷基化（例如用三甲基氯硅烷），或采用专业人员所熟知的其他方法予以保护和去保护。
式Ⅱ的吡咯哒嗪是由式Ⅶ相应的羟基哒嗪经过囟化制备的。
式Ⅶ的羟基哒嗪（＝哒嗪酮）是在适当的溶剂中进行囟化的，但优先采用无溶剂囟化。适当的溶剂只能考虑无水溶剂，例如开链醚或环醚（二乙醚，二甘醇二甲醚，二噁烷或四氢呋喃）（芳族）烃，例如环己烷，苯或甲苯，它们与囟化剂相比是属于惰性的。所有已知囟化剂都可考虑作为囟化剂使用，特别是在工业规模上适用的那些囟化剂化合物，例如三氯化磷，三溴化磷，亚硫酰氯，亚硫酰溴，三氯氧化磷或三溴氧化磷。
根据所用的囟化剂和需要时所用的溶剂，囟化温度在0°至150℃之间，尤其可在所用溶剂和/或囟化剂的沸点温度下进行囟化。
制备式Ⅶ的羟基哒嗪（＝哒嗪酮）可将式Ⅷ的吡咯与肼反应，
式中R1，R2和R3的定义同上，Z′为离去基团。
根据需要，吡咯与肼的反应可在惰性极性、含水或优先在无水溶剂中进行，例如醇（如甲醇或乙醇），二甲亚砜，二甲基甲酰胺，优选冰醋酸。反应温度为0°至150℃之间，优先在所用溶剂的沸点温度下进行。
离去基团优先考虑在制备式Ⅱ吡咯时所需的具有离去基团的化合物，不能在以后再考虑使用。优选的离去基团Z′例如有烷氧基残基，特别是乙氧基或甲氧基的残基。
制备R1为1-4C烷基或由R5取代的1-3C-亚烷基的式Ⅷ化合物可将已相应取代的R1为氢的式Ⅷ化合物与式Ⅸ的囟化物以适宜的方式进行反应，
式中R1是1-4C-烷基或由R5取代的1-3C-亚烷基，Z″是囟原子（氯，溴或碘）。
式Ⅷ（R1为氢）与式Ⅸ的反应是在碱性条件下和相转化催化剂存在下进行的。催化剂除了鎓盐（如氯化四丁铵）外，优先使用冠醚，例如二苯并-18-冠醚-6，二环己基-18-冠醚-6，特别是18-冠醚-6。
所用的碱至少应按摩尔比使用，过量使用则更好，首先考虑使用碱金属氢氧化物（例如氢氧化钠或氢氧化钾）或碱金属醇盐（例如甲醇钠或叔丁醇钾）。在使用无水溶剂时，氢氧化物或醇盐应优先使用粉末状。
根据选用的相转化催化剂和碱，反应是在含水，优先在无水有机溶剂中进行，或在水和与水不混或几乎不混的有机溶剂混合物中进行。水-溶剂混合物中例如有水与氯仿、二氯甲烷或苯的混合物。含水或无水溶剂中，例如有二氯甲烷，四氢呋喃或二甲苯。
式Ⅷ与式Ⅸ反应时，反应温度的选择决定于其余反应条件，一般说来，反应温度优先考虑在20℃和所用溶剂的沸点温度之间。
R1为氢的式Ⅷ化合物是已知的或可按类似已知的方法进行制备，例如参考P.J.Crook et al.，Liebigs Ann.Chem.748（1971）26-37。
以下实施例将详细说明但不是限制本发明。例中所举的新化合物及其盐是本发明的优选化合物。
最终产物实施例
1a.1-苄基-2，3-二甲基-7-[2-羟甲基）-苄氧基]-吡咯[2，3-d]哒嗪
将8g（72mmol）叔丁酸钾和0.8g（3mmol）（18）冠醚-6（98%）先后加10g（72mmol）2-（羟甲基）-苄醇的200ml无水N-甲基吡咯酮溶液中，在室温下搅拌2.5小时。然后在30分钟内滴加7.8g（28.8mmol）1-苄基-7-氯-2，3-二甲基吡咯[2，3-d]哒嗪的90ml无水N-甲基吡咯酮。在室温下再搅拌2.5小时，与800ml冰水混合，用3×400ml乙酸乙酯提取，有机提取液用2×250ml水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩后残留物在硅胶上进行色谱层析（流动剂：乙酸乙酯）。浓缩和经乙酸乙酯结晶，分离得到5.6g（52%）标题化合物。熔点：167-169℃。
按类似方法制备：
1b.1-苄基-2，3-二甲基-7-[3-（羟甲基）-苄氧基）]-吡咯[2，3-d]哒嗪
6.2g 3-（羟甲基）-苄醇，250ml N-甲基吡咯酮，5.0g叔丁酸钾，0.4g（18）冠醚-6和4.0g 1-苄基-7-氯-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]哒嗪在室温下反应16小时，按实施例1a方法纯化。得率45%，熔点150-152℃。
1c.1-苄基-2，3-二甲基-7-[4-（羟甲基）-苄氧基）]-吡咯[2，3-d]哒嗪
4.5g 4-（羟甲基）-苄醇，150ml N-甲基吡咯酮，3.7g叔丁酸钾，0.3g（18）冠醚-6和3.0g 1-苄基-7-氯-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]哒嗪在室温下反应16小时，按实施例1a方法纯化。得率31%，熔点146-147℃。
1d.7-[2-（羟甲基）-苄氧基]-1，2，3-三甲基-吡咯[2，3-d]哒嗪
2.49g 2-（羟甲基）-苄醇，150ml N-甲基吡咯酮，2.02g叔丁酸钾，0.2g（18）冠醚-6和1.37g 7-氯-1，2，3-三甲基-吡咯[2，3-d]哒嗪在室温下反应3小时。在硅胶上色谱层析（流动剂：乙酸乙酯/甲醇：10∶1），并用二异丙醚结晶纯化。得率33%，熔点155-158℃。
1e.7-[2-（氨基甲基）-苄氧基]-1-苄基-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]哒嗪二盐酸盐
0.63g 2-（氨基甲基）-苄醇盐酸盐，10ml N-甲基吡咯酮，0.8g叔丁酸钾，0.05g（18）冠醚-6和0.5g 1-苄基-7-氯-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]哒嗪在室温下反应5小时。经提取和浓缩后，得到的油溶于5ml甲醇中，用25ml乙醚稀释，并与2当量盐酸醚溶液混合。结晶过夜后，过滤并用乙醚洗涤。得率51%，熔点178℃（分解）。
1f.1-苄基-2，3-甲基-7-[2-（2-羟乙基）-苄氧基]-吡咯[2，3-d]哒嗪
1g.1-苄基-2，3-二甲基-7-[2-（2-羟甲基）-苯基乙氧基]-吡咯[2，3-d]哒嗪
3.71g 2-（2-羟乙基）-苄醇，100ml无水四氢呋喃，2.81g叔丁酸钾，0.18g（18）冠醚-6和2.2g 1-苄基-7-氯-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]哒嗪在室温下反应16小时。按实施例1a方法进行处理。在硅胶上（流动剂：乙酸乙酯）色谱层析，将1f和1g两个标题化合物分开。将Rf＝0.15的馏份浓缩并经环己烷结晶后，得到1g标题化合物，熔点168-173℃。以同样方法，由Rf＝0.10的馏份得到1f标题化合物，熔点130-133℃。
2a.7-[2-（乙酰氧基甲基）-苄氧基）]-1-苄基-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]哒嗪
将750mg（2mmol）1-苄基-2，3-二甲基-7-[2-（羟甲基）-苄氧基）]-吡咯[2，3-d]哒嗪和1.25g（6mmol）二环己基碳二亚胺的60ml无水四氢呋喃溶液在35℃下与345μl冰醋酸混合，在室温下搅拌18小时。加入60ml水，将溶液的pH调到9，然后浓缩到50ml，滤出的沉淀物在50ml乙酸乙酯中搅拌30分钟。过滤后浓缩母液，残留物在硅胶上（流动剂：乙酸乙酯）进行色谱层析。浓缩Rf＝0.3的馏份，经二异丙醚结晶。得率80%，熔点111-114℃。
按类似方法制备：
2b.甲基-｛2-[（1-苄基-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]哒嗪-7-基]-氧甲基]-苯基甲基｝的丙二酸酯
375mg 1-苄基-2，3-二甲基-7-[2-（羟甲基）-苄氧基]-吡咯[2，3-d]哒嗪，630mg二环己基碳二亚胺，360mg丙二酸单甲酯和40ml四氢呋喃在室温下反应18小时。经硅胶色谱层析纯化（流动剂：乙酸乙酯）。得率80%，无色油。
2c.甲基-｛2-[（1-苄基-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]哒嗪-7-基]-氧甲基]-苯基甲基｝-琥珀酸酯
505mg 1-苄基-2，3-二甲基-7-[2-（羟甲基]-苄氧基]-吡咯[2，3-d]哒嗪，845mg二环己基碳二亚胺，565mg琥珀酸单甲酯和60ml四氢呋喃在室温下反应18小时。经硅胶色谱层析纯化（流动剂：乙酸乙酯/甲醇＝10∶1）。得率44%，无色油。
2d 4-（1-吗啉代甲基）-苯甲酸-｛2-[1-苄基-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]哒嗪-7-基]-氧甲基]苯基甲基｝-乙酯
410mg 1-苄基-2，3-二甲基-7-[2-（羟甲基）-苄氧基]-吡咯[2，3-d]哒嗪，930mg二环己基碳二亚胺，730mg4-（1-吗啉代甲基）苯甲酸和60ml四氢呋喃在室温下反应18小时。经硅胶色谱层析纯化（流动剂：乙酸乙酯/甲醇＝10∶1）。得率38%，无色油。将全部产物溶于3.5ml沸腾乙醇中，再与80mg柠檬酸的1ml热乙醇溶液混合。经冷却和过滤后，分离得到标题化合物的柠檬酸盐。得率80%，熔点156-158℃（分解）。
2e 7-[2-丙酰氧基甲基）-苄氧基]-1-苄基-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]哒嗪
560mg 1-苄基-2，3-二甲基-7-[2-（羟甲基）-苄氧基]-吡咯[2，3-d]哒嗪，1.06g二环己基碳二亚胺，450mg丙酸和50ml四氢呋喃在室温下反应24小时。经硅胶色谱层析纯化（流动剂：乙酸乙酯）。浓缩Rf＝0.4的馏份，在环己烷中搅拌结晶，得率81%，熔点118-121℃。
2f 7-（2-丁酰氧基甲基）-苄氧基-1-苄基-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]哒嗪
560mg 1-苄基-2，3-二甲基-7-[2-（羟甲基）-苄氧基]-吡咯[2，3-d]哒嗪，1.17g二环己基碳二亚胺，600mg丁酸和50ml四氢呋喃在室温下反应24小时。经硅胶色谱层析纯化（流动剂：乙酸乙酯）。浓缩Rf＝0.4的馏份，在乙酸乙酯和环己烷中结晶。得率57%，熔点109-111℃。
2g.琥珀酸-单｛[2-（1-苄基-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]哒嗪-7-基）-氧甲基]-苯甲基乙酯｝
1.19g琥珀酸的40ml无水二氯甲烷悬浮液在-10℃下与510mg N-甲基吗啉的10ml二氯甲烷溶液混合，滴加690mg氯甲酸异丁酯的10ml二氯甲烷溶液，再在-10℃下搅拌1小时。在30分钟内，滴加1.5g1-苄基-2，3-二甲基-7-[2-（羟甲基）-苄氧基]-吡咯[2，3-d]哒嗪的40ml二氯甲烷溶液，先在-10℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌96小时。反应混合物用3×100ml水提取，有机提取物经硫酸镁干燥，浓缩。在硅胶上色谱层析纯化（流动剂：乙酸乙酯/甲醇，10∶1）。浓缩Rf＝0.1的馏份，用二异丙醚/乙酸乙酯结晶。得率58%，熔点169℃（分解）。
3a.1-苄基-2，3-二甲基-7-[2-（N-甲氨基甲酰氧基甲基）-苄氧基]吡咯[2，3-d]哒嗪
200mg（0.53mmol）1-苄基-2，3-二甲基-7-[2-（羟甲基）-苄氧基）]-吡咯[2，3-d]哒嗪的10ml无水甲苯溶液在35℃下与35μl（0.58mmol]异氰酸甲酯混合，在50℃下搅拌2小时，浓缩后的残留物经乙酸乙酯/二异丙醚结晶。得率85%，熔点136°-138℃。
3b.1-苄基-2，3-二甲基-7-[2-（N-苯氨基甲酰氧基甲基）-苄氧基]-吡咯[2，3-d]哒嗪 500mg（1.33mmol）1-苄基-2，3-二甲-7-[2-（羟甲基）-苄氧基]-吡咯[2，3-d]哒嗪的25ml无水甲苯溶液在50℃下与160μl（1.5mmol）异氰酸苯酯混合，在50℃下搅拌2小时。浓缩后的残留物经乙酸乙酯结晶。得率61%，熔点175-176℃。
4.N-｛2-[（1-苄基-2，3-二甲基-吡咯[2，3-D]哒嗪-7-基]-氧甲基]-苯基甲基｝-乙酰胺
在0.5g（1.3mmol）7-[2-氨基甲基）-苄氧基）]-1-苄基-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]哒嗪二盐酸盐和0.44ml（3，2mmol）三乙胺的10ml无水四氢呋喃溶液中，于0℃下滴加0.1ml（1.4mmol）乙酰氯的5ml无水四氢呋喃溶液。在0℃下，再搅拌15分钟，与50ml水混合，用2×50ml乙酸乙酯提取。有机提取物用50ml水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。残留物经乙酸乙酯结晶。得率62%，熔点159-161℃。
5.7-[2-（叠氮甲基）-苄氧基]-1-苄基]-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]哒嗪
在0℃下，将75μl甲磺酰氯（0.96mmol）的2ml无水N-甲基吡咯酮溶液滴加到0.3g（0.8mmol）1-苄基-2，3-二甲基-7-[2-（羟甲基）-苄氧基]吡咯[2，3-d]哒嗪和0.23ml（1.6mmol）三乙胺的5ml无水N-甲基吡咯酮溶液中。在0℃下搅拌10分钟，与63mg（0.96mmol）叠氮化钠和20mg（18）冠醚-6混合。在0℃下过1小时后加10ml水，用2×10ml乙酸乙酯提取。有机提取物用10ml水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。残留物在硅胶上进行色谱层析流动剂：乙酸乙酯）。浓缩Rf＝0.5的馏份，经乙酸乙酯/二异丙醚结晶。得率33%，熔点120-121℃。
6a.（2R）-1-O-｛[2-（1-苄基-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]哒嗪-7-基]氧甲基]苯基甲基]｝-0，3-O-异亚丙基-丙三醇
1.5g 1-苄基-2，3-二甲基-7-[2-（羟甲基）-苄氧基]吡咯[2，3-d]哒嗪的100ml无水二甲基甲酰胺溶液与280mg氢化钠混合，在室温下搅拌2小时。滴加2，31g R-2，3-O-异亚丙基-丙三醇-1-甲苯磺酸的15ml二甲基甲酰胺溶液后，在室温下搅拌96小时。在冷却（0℃）下，与150ml水混合，用3×150ml乙酸乙酯提取。有机提取物用150ml水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。在硅胶上进行色谱层析纯化（流动剂;乙酸乙酯）。浓缩Rf＝0.2的馏份，用环己烷结晶，得到标题化合物。熔点116-122℃，[α]22 D＝+8°（C＝1，氯仿）。
6b.（2R）-1-O-｛[2-（1-苄基-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]哒嗪-7-基）-氧甲基]苯基甲基｝丙三醇
490mg（2R）-1-O-｛[2-（1-苄基-2，3-二甲基-吡咯-[2，3-d]哒嗪-7-基）-氧甲基]-苯基甲基｝-2，3-O-异亚丙基-丙三醇的12ml乙醇溶液与12ml 6N盐酸混合，在室温下搅拌1小时，用50ml水稀释，并用饱和碳酸钠溶液将pH调至9，再用3×80ml乙酸乙酯提取。有机提取物用100ml水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。在硅胶上进行色谱层析纯化（流动剂：乙酸乙酯/甲醇，10∶1）。浓缩Rf＝0.15的馏份，用环己烷结晶。得率65%，熔点127-131℃，[α]22 D＝+13°（C＝1，氯仿）。
原料化合物实施例
Aa.3-甲酰-1.4.5-三甲基-吡咯-2-羧酸甲酯
在室温下，将14.6g叔丁酸钾和24.0g 3-甲酰-4，5-二甲基吡咯-2-羧酸甲酯加到2.8g（18）冠醚-6的500ml无水四氢呋喃溶液中，该悬浮液在室温下搅拌15分钟。在30分钟内滴加18.5g甲基碘的100ml无水四氢呋喃溶液，该悬浮液在室温下搅拌20小时。该反应混合物加水500ml，用3×300ml二氯甲烷提取。经硫酸钠干燥后浓缩，在硅胶上纯化（流动剂：石油醚/乙酸乙酯＝7∶3），得到30g棕色晶体。浓缩后得到20.9（81%）无色结晶的标题化合物，熔点88-90℃。
按类似方法制备下列化合物：
Ab.1-苄基-3-甲酰-4，5-二甲基-吡咯-2-羧酸甲酯
0.98g（18）冠醚-6，4.96g叔丁酸钾，8.00g3-甲酰-4，5-二甲基-吡咯-2-羧酸甲酯和7.80g苄基溴在400ml无水四氢呋喃中反应处理，该粗制品在硅胶上进行色谱层析纯化（流动剂：甲苯/乙酸乙酯＝2∶1）。将Rf＝0.65的馏份合并浓缩后，得到10.9g淡黄色油的标题化合物，仅有部份结晶。
Ba，1，2，3-三甲基-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]哒嗪-7-酮。
室温下在10分钟内，将5.2g水合肼（约100%）滴加到20.0g 3-甲酰-1，4，5-三甲基-吡咯-2-羧酸甲酯的150ml乙酸的悬浮液中，回流加热1小时，澄清的溶液加冰水400ml，析出浅色的沉淀物，吸出后用约100ml水洗涤。在40℃下经氢氧化钾干燥后，得到16.45g（93%）标题化合物，熔点303-305℃。
按类似方法制备下列化合物：
Bb.1-苄基-2，3-二甲基-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]哒嗪-7-酮。
12.0g 1-苄基-3-甲酰-4，5-二甲基-吡咯-2-羧酸甲酯和2.2g水合肼（约100%）在150ml乙酸中反应处理，分离得到10.0g（89%）的标题化合物，熔点246-248℃。
C.7-氯-1，2，3-三甲基-吡咯[2，3-d]哒嗪
将16.0g 1，2，3-三甲基-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]哒嗪-7-酮的160ml三氯氧化磷悬浮液回流加热2小时，将清沏的溶液小心加水400ml，用10N氢氧化钠溶液调pH至5.5，吸去沉淀物，用200ml水洗涤，在50℃下用氢氧化钾干燥。将该粗制品（19g）溶于500ml 2N盐酸，并用3×200ml二氯甲烷提取，水相用10N氢氧化钠溶液调pH至5.5，吸去形成的白色沉淀物，用100ml水洗涤和氢氧化钾干燥，分离得到14.6g（83%）标题化合物，熔点162℃。
D.1-苄基-7-氯-2，3-二甲基-吡咯[2，3-d]哒嗪
将9.5g 1-苄基-2，3-二甲基-6，7-二氢-吡咯[2，3-d]哒嗪-7-酮的100ml三氯氧化磷悬浮液回流加热2小时。然后将清沏的溶液小心地加到300ml冰水中，用10N氢氧化钠溶液将pH调到8.5，再用3×200ml二氯甲烷提取。有机提取物合并后经硫酸钠干燥，浓缩得到13g棕色油粗品。加乙酸乙酯后结晶出油，再经乙酸乙酯重结晶，分离得到7.5g（74%）标题化合物，熔点125-127℃。
本发明的应用
式Ⅰ化合物及其盐类具有重要的药物特性和专业应用性，特别是具有显著的抑制温血动物胃酸分泌和良好的保护肠胃的作用。此外，本发明化合物的特征在于具有很高选择作用，没有明显的副作用，以及广泛的治疗范围。
“保护肠胃”意指与保护和治疗肠胃病有关，特别是肠胃炎和肠胃损伤，例如胃溃疡，十二指肠溃疡，胃炎，过敏或药物引起的刺激性胃病。列举的这些疾病可以由微生物、细菌毒素、药物（例如消炎药和抗风湿药）、化学药品（例如乙醇）、胃酸或应激反应等引起的。
在本发明化合物的许多重要的特性中，具有决定性的特性是其抗溃疡和抗分泌的特性，与已知化合物相比，具有意想不到的效果。基于这些性质，式Ⅰ化合物及其药物上可相容的盐尤其适宜用作人和动物的药物，特别是用于治疗和/或预防胃和/或肠的溃疡病。
因此，本发明的另一个目的是将本发明的化合物应用于治疗和/或预防上述疾病。
本发明包括将本发明的化合物应用于制备治疗和/或预防上述疾病的药物。
本发明还有一个目的是将本发明化合物用于治疗和/或预防上述疾病。
本发明再有一个目的是提供一种药物，该药物含有一种或多种式Ⅰ化合物和/或其药物上可相容的盐。
上述药物可按本领域专业人员所掌握的已知方法制备。作为药物，本发明具有药物活性的化合物（即活性物质）既可单独使用，也可优先与适当的药物助剂或载体结合使用，配制成片剂，糖衣药丸，胶囊，栓剂，药膏（例如TTS），乳剂，悬浮剂或溶液，其中活性物质的含量最好为0.1至95%。
专业人员可以根据自己的专业知识，按照所需配制的药物制剂，选择适合的助剂和/或载体物质。除了溶剂、凝胶成型剂，栓剂物质，片剂辅助物质和其他活性物质载体外，还可以使用例如防氧化剂，分散剂，乳化剂，消沫剂，调味剂，防腐剂，溶液介质，色素，或渗透促进剂和复合成型剂（例如环糊精）。
活性物质可以口服，不经肠道或经皮等方式使用。
一般说来，人用口服活性物质的适宜日剂量约为0.01-20mg/kg体重，0.05-5mg/kg体重较好，0.1-1.5mg/kg体重则最好。按照预定疗效，每天可以多次给药，以1-4次给药为佳。在不经肠道治疗时，可以按类似上述剂量给药，但是一般说来（特别是静脉注射活性物质）使用较低剂量。每个专业人员根据其掌握的知识，很容易确定所需最佳剂量和用药方式。
如果将本发明化合物和/或其盐用于治疗上述疾病，则药物配制剂也可含一种或多种其他药物活性成份，如抗酸剂，例如氢氧化铝，氧化镁铝;安定药，例如利眠宁;解痉药，例如苯哌乙胺酯，胺苯戊酯;抗胆碱药，例如嘧啶环己痉平，二苯硫酰胺;局部麻醉药，例如丁卡因、普鲁卡因;需要时还可含有酶，维生素或氨基酸。
需要特别强调的是在将本发明化合物与抑制胃酸分泌的药物结合使用时，例如H封阻剂（如甲咪氰胍，雷尼替丁），或与所谓的外周抗胆碱药物结合使用时，例如哌仓西平，Telenzepin，Zolenzepin，从附加或超附加意义来看，能够加强药物的主要作用和/或消除或减小副作用。
本发明化合物的药理试验
本发明化合物具有保护胃和抑制胃酸分泌的特殊疗效是在动物模拟试验中得到证明的。下面将详细说明本发明化合物的模拟试验。表中化合物的编号与实施例的中编号相对应。
大鼠胃内抑制胃酸分泌作用的测定
表2给出了静脉注射后，本发明化合物对由五肽胃泌素刺激的大鼠胃内胃酸分泌的影响。
表2
+）ED50＝抑制盐酸分泌50%的最大剂量
测定方法
麻醉的大鼠（CD鼠，雌性，200-250g;肌肉注射1.5g/kg鸟拉坦）经切开气管后，在上腹部中间打开腹部，通过口腔将聚氯乙烯导管插入食管，另一根导管的端部插在胃腔中，并通过幽门予以固定。
彻底冲洗胃（约50-100ml），用37℃温生理盐水连续流经胃部（0.5ml/分，pH6.8-6.9，Braun-UnitaI）。每隔15分钟收集（25ml量筒）排出液体，测定其pH值（pH计632，玻璃电极EA 147;Φ5mm，Metrohm），并用新制备的0.01N NaOH滴定至pH7（Dosimat 655 Metrohm），测定分解的HCl。
胃分泌的刺激是在操作结束后（即测定2个预样品）以大约30分钟时间内连续静脉注入1μg/kg（＝1.65ml/小时）五肽胃泌素（V.fem.sin）。在连续注入五肽胃泌素开始后60分钟，以1ml/kg液体体积的量经颈静脉注射待测定物质。
动物体温通过红外辐射和电热垫（通过肛门温度表自动无级调控）将温度稳定在37.8-38℃。
分泌抑制作用的标准是各个处理组与未处理对照组（＝100%）作对比，排酸量（15分钟样品）降低到最大限度。ED50量表示HCl分泌量的最大抑制50%的量。
Claims (7)
1、式Ⅰ的哒嗪及其盐类：
式中R1是1-4C-烷基或由R5取代的1-3C-亚烷基；
R2是1-4C烷基；
R3是1-4C烷基；
R4是OH(羟基)、1-4C-烷氧基、一或多羟基-2-4C烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基碳酰氧基-1-4C-烷氧基，NH2(氨基)、N3(叠氮基)、O-CO-R6或NH-CO-R7；
R5是呋喃基、噻吩基、苯基或由1个或2个相同或不同的囟原子、1-4C-烷基和1-4C-烷氧基取代的苯基；
R6是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、羧基-1-4C-烷基、氨基、1-4C-烷基氨基、苯基氨基、氨基-1-4C-烷基、一或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基、吡啶基、咪唑基、苯基或由1个或2个相同或不同的囟原子、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、硝基、囟代甲基、吗啉代甲基、N-甲基哌嗪基甲基和二-1-4C-烷基氨基甲基取代的苯基；
R7是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、氨基、1-4C-烷基氨基或苯基氨基；
R8是氢、囟原子或1-4C-烷基；
X是氧或NH；
E1是-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-(1，2-亚乙基)或-CH(CH3)-(1，1-亚乙基)；
E2是-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-(1，2-亚乙基)或-CH(CH3)-(1，1-亚乙基)；
n是0或1。
2、按权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐，其中：
R1是1-4C-烷基或由R5取代的1-3C-亚烷基;
R2是1-4C烷基;
R3是1-4C烷基;
R4是OH（羟基）、1-4C-烷氧基、羟基-1-4C烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基碳酰氧基-1-4C-烷氧基，NH2（氨基）、N3（叠氮基）、O-CO-R6或NH-CO-R7;
R5是呋喃基、噻吩基、苯基或由1个或2个相同或不同的选自卤原子、1-4C-烷基和1-4C-烷氧基的取代基取代的苯基;
R6是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、氨基、1-4C-烷基氨基、苯基氨基、氨基-1-4C-烷基、一或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基、吡啶基、咪唑基、苯基或由1个或2个相同或不同的囟原子、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、硝基、囟代甲基、吗啉代甲基、N-甲基哌嗪基甲基和二-1-4C-烷基氨基甲基取代的苯基;
R7是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、氨基、1-4C-烷基氨基或苯基氨基;
R8是氢、囟原子或1-4C-烷基;
X是氧或NH;
E1是-CH2-（亚甲基）、-CH2CH2-（1，2-亚乙基）或-CH（CH3）-（1，1-亚乙基）;
E2是-CH2-（亚甲基）、-CH2CH2-（1，2-亚乙基）或-CH（CH3）-（1，1-亚乙基）;
n是0或1。
3、权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐，其中：
式中R1是1-4C-烷基或由R5取代的1-3C-亚烷基;
R2是1-4C烷基;
R3是1-4C烷基;
R4是OH（羟基）、1-4C-烷氧基、一或多羟基-2-4C烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基碳酰氧基-1-4C-烷氧基，NH2（氨基）、N3（叠氮基）、O-CO-R6或NH-CO-R7;
R5是呋喃基、苯基或由1个囟原子、1-4C-烷基和1-4C-烷氧基取代的苯基;
R6是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基氨基、苯基氨基、一或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基、吡啶基、咪唑基、苯基或由1个囟原子、囟代甲基、吗啉代甲基、N-甲基哌嗪基甲基和二-1-4C-烷基氨基甲基取代的苯基;
R7是1-4C-烷基;
R8是氢氟或氯;
X是氧;
E1是-CH2-（亚甲基）或-CH2CH2-（1，2-亚乙基）;
E2是-CH2-（亚甲基）或-CH2CH2-（1，2-亚乙基）;
n是0。
4、按权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐，其中：
式中R1是1-4C-烷基或由R5取代的1-3C-亚烷基;
R2是1-4C烷基;
R3是1-4C烷基;
R4是OH（羟基）、一或多羟基-2-4C-烷氧基、NH2（氨基）、N3（叠氮基）、O-CO-R6或NH-CO-R7;
R5是苯基;
R6是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基氨基、苯基氨基、苯基或由吗啉代甲基取代的苯基：
R7是1-4C-烷基;
R8是氢;
X是氧;
E1是-CH2-（亚甲基）或-CH2CH2-（1，2-亚乙基）;
E2是-CH2-（亚甲基）或-CH2CH2-（1，2-亚乙基）;
n是0。
5、权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐，其中：
R1是1-4C-烷基或由R5取代的1-3C-亚烷基;
R2是1-4C烷基;
R3是1-4C烷基;
R4是OH（羟基）、多羟基-3-4C-烷氧基，NH2（氨基）、N3（叠氮基）、O-CO-R6或NH-CO-R7;
R5是苯基;
R6是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、羧基-1-4C-烷基表1-4C-烷基氨基、苯基氨基、或由吗啉代甲基取代的苯基;
R7是1-4C-烷基;
R8是氢氟或氯;
X是氧;
E1是-CH2-（亚甲基）;
E2是-CH2-（亚甲基）;或-CH2CH2-（1，2-亚乙基）;
n是0。
6、按权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐，其中：
R1是1-4C-烷基或由R5取代的1-3C-亚烷基;
R2是1-4C烷基;
R3是1-4C烷基;
R4是OH（羟基）、NH2（氨基）、N3（叠氮基）、O-CO-R6或NH-CO-R7;
R5是苯基;
R6是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、1-4C-烷基氨基、苯基氨基、苯基或由吗啉代甲基取代的苯基：
R7是1-4C-烷基;
R8是氢;
X是氧;
E1是-CH2-（亚甲基）;
E2是-CH2-（亚甲基）;
n是0。
7、制备权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐类的方法，其特征在于：
a）式Ⅱ的吡咯哒嗪与式Ⅲ的苯基化合物反应，
式中R1、R2、R3、R4、R8、X、E1、E2和n的定义同上，Y是适当的离去基团，特别是氯和溴;或
b）为了制备式Ⅰ化合物，其中R4是O-CO-R6和R6是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、羧基-1-4C-烷基、吡啶基、咪唑基、苯基或由1个或2个相同或不同的选自囟原子、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、硝基、囟代甲基、吗啉代甲基、N-甲基哌嗪基甲基和二-1-4C-烷基氨基甲基的取代基取代的苯基，将R4为OH（羟基）的式Ⅰ化合物与式Ⅳ的羧酸（衍生物反应），
式中R6的定义同上，Z是OH（羟基）或适当的离去基团;或
c）制备R4为O-CO-R6和R6为1-4C-烷基氨基或苯基氨基的式Ⅰ化合物，将R4为OH（羟基）的式Ⅰ化合物与式Ⅴ的异氰酸酯反应，
式中R6′是1-4烷基或苯基：或
d）制备式Ⅰ化合物，其中R4是NH-CO-R7和R7是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基1-4C烷基或1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基，将R4为NH（氨基）的式Ⅰ化合物与式Ⅵ的羧酸衍生物反应，
式中R7的定义同上，Z是适当的离去基团;或
e）制备R4为N（叠氮基）的式Ⅰ化合物，可将R4为OH（羟基）的式Ⅰ化合物与甲磺酰氯反应，生成的甲磺酰氧基化合物再与碱性叠氮化物反应;或
f）制备n等于1的化合物，可将n等于0的式Ⅰ化合物氧化;或
g）制备R4为一或多羟基-2-4C-烷氧基的式Ⅰ化合物，可将R4为OH（羟基）的式Ⅰ化合物与式Ⅶ的醇化物反应，去除保护基团R′。
式中m是1-3的整数，p是1-3的整数，R′是保护基团，Y′是适当的离去基团;
根据需要，将按a）、b）、c）、d）、e）、f）或g）得到的式Ⅰ化合物转化为其盐，或根据需要将所得的式Ⅰ化合物转化为其盐，或根据需要所得的式Ⅰ化合物的盐转化为式Ⅰ化合物。
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