CN1051551C - 新型吡咯并咔唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
式Ⅰ代表的化合物,其中R1是氢或低级烷基;R2是杂芳基;以及R3和R4独立地是氢或低级烷基;及其药用盐是有效的化学治疗剂。
Description
本发明涉及新型吡咯并咔唑衍生物、其制备、含该衍生物的药物组合物及其用于治疗恶性疾病的用途。
更具体地说,本发明的一个方面涉及式I的吡咯并咔唑衍生物:其中:
R1是氢或低级烷基;
R2是杂芳基;以及
R3和R4独立地是氢或低级烷基;以及它的药用盐。
在一个优选方面,本发明涉及某种式I的化合物,特别包括R1是氢且R2是苯硫基的化合物。
在另一方面,本发明涉及一种含治疗有效量的式I化合物或其药用盐并与至少一种药用赋形剂混合的药物组合物。
在另一方面中,本发明涉及一种治疗恶性疾病、特别是哺乳动物、尤其是人的小细胞肺癌、结肠癌和肾和前列腺肿瘤的方法,即:给需要这种治疗的哺乳动物服用一种治疗有效量的式I化合物或其药用盐。
术语“低级烷基”意指单基支链或非支链的C1-C6饱和的烃链,如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
术语“杂芳基”意指具有5或6个原子的单环的单价不饱和芳族碳环基(其中一个原子是选自N,O或S的杂原子),例如苯硫基、呋喃基、吡咯基和吡啶基,它们可以分别被羟基、低级烷基、低级烷氧基、氯、氟、三氟甲基和/或氰基任意选择地一、二-或三-取代。
“任意选择”或“任意选择地”意指后面介绍的事件或条件可能发生,也可能不发生,且说明书包括所述事件或事情发生的情况和不发生的情况。
“药用盐”可以是由无机或有机酸得到的任何盐。术语“药用阴离子”意指这种酸加成盐的阴离子。不应选择生理或其它地方不合需要的盐和/或阴离子。
阴离子由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸(提供硫酸盐和硫酸氢盐)、硝酸、磷酸,等等和有机酸如乙酸、丙酸、乙二酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、洒石酸、丙二酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、水杨酸、对甲苯磺酸等等得到。
术语“治疗”意指任何对哺乳动物病症的治疗,包括:
(i)防止,即,使疾病的临床症状不再发展;
(ii)抑制疾病,即,阻止临床症状的发展;和/或
(iii)缓解疾病,即,使临床症状消退。
术语“有效量”意指剂量足以提供治疗正在治的疾病。这将取决于患者、疾病种类和治疗所要达到的效果。
例如,其中R1是氢,R2是3-苯硫基,R3是氢且R4是甲基的式I化合物命名为:
1,3-二氧代-6-(3-甲基氨丙基)-1,2,3,5-四氢-4-(苯硫-3-基)-吡咯并〔3,4-c〕咔唑。
其它例子如下所示:
它们分别命名为:
No. | R1 | R2 | R3 | R4 |
1 | H | 3-苯硫基 | H | 乙基 |
2 | 8-甲基 | 2-苯硫基 | H | 甲基 |
3 | H | 3-呋喃基 | H | 甲基 |
4 | H | 3-吡咯基 | 甲基 | 甲基 |
1.1,3-二氧代-6-(3-乙基氨丙基)-1,2,3,6-四氢-4-(苯硫-3-基)-吡咯并〔3,4-c〕咔唑。
2.1,3-二氧代-8-甲基-6-(3-甲基氨丙基)-1,2,3,6-四氢-4-(苯硫-2-基)-吡咯并〔3,4-c〕咔唑。
3.1,3-二氧代-6-(3-甲基氨丙基)-1,2,3,6-四氢-4-(呋喃-3-基)-吡咯并〔3,4-c〕咔唑。
4.1,3-二氧代-6-(3-(二甲氨基)丙基)-1,2,3,6-四氢-4-(吡咯-3-基)-吡咯并〔3,4-c〕咔唑。
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂意指与此有关的反应条件下为惰性的溶剂,例如有苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、吡啶,等等。除非另外说明,否则用于本发明的反应的溶剂是惰性有机溶剂。
术语“q.s.”意指加入足以实现规定作用的量,例如使溶液达到所需体积(即100%)。
除非另外说明,这里介绍的反应是在大气压下5℃-100℃进行的(优选10℃-50℃;最佳于室温,如20℃)。此外,除非另外注明,反应时间和条件为近似的,例如在约大气压、约5℃-约100℃(优选约10℃-约50℃,最佳约20℃)反应进行约1-约10小时(优选约5小时)。在实施例中给出的参数是特定的,不是近似的。
如果需要,通过任何合的分离和纯化步骤如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法或这些方法的组合来进行分离和纯化这里介绍的化合物和中间体。参考以下实施例可获知合适的分离和离析方法说明。不过,当然也可以使用其它等同的分离或离析方法。
式I化合物可遵照参考反应流程1介绍的方法制备。其中所用的取代基如R1,R2,R3和R4具有与本发明综述中介绍的相同定义,除非另外注明。
式I任意选择地取代的N,N-二(低级烷基)氨基甲基吲哚是市售的,或通过本领域专业人员使用通用合成方法很容易地制备。例如,N,N-二甲氨基甲基吲哚可从Aldrich Chemical Company,Milnaudee.WI。
如反应流程1,步骤1中指出,式I任意选择地取代的N,N-二(低级烷基)氨基甲基吲哚按照Canadion J.Chem.,第51卷,第792页(1973)公开的方法转化为式2任意选择地取代的磷盐。
将式I化合物、优选N,N-二甲氨基甲基吲哚溶于质子溶剂、优选甲醇中,并于10℃-50℃(优选25℃)与过量的甲基碘反应1-10小时(优选3小时)。然后,将约1摩尔当量的溶于极性溶剂(优选二甲基甲酰胺)中的三苯膦加到产物中,并将混合物在100-150℃、优选于回流温度保持6-24小时、优选16小时。当反应基本完成时,分离式2任意选择取代的磷盐,并用传统方法、优选结晶法纯化。
如反应流程1,步骤2中指出,在碱存在下,式2任意选择取代的磷盐与式R2CHO的杂芳醛反应,得到式3的乙烯基吲哚。
式2任意选择取代的磷盐溶于极性质子惰性溶剂(优选DMSO)中,在位阻碱(优选1,5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬-5-烯或1,8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯)存在下与式R2CHO的醛反应。反应于20℃-100℃(优选80℃)进行约2小时,然后于20℃搅拌6-48小时(优选约16小时)。当反应基本完成时,分离式3的乙烯基吲哚,并用传统方法、优选硅胶色谱法或结晶法纯化。
如反应流程1,步骤3中指出,式3的乙烯基吲哚与1-碘-3-(叔丁基)二苯基甲硅烷基氧丙烷反应并脱保护,得到式4的N-羟丙基乙烯基吲哚。
将式3的乙烯基吲哚溶于极性质子惰性溶剂(优选DMF或DMSO)中并于0℃-50℃(优选25℃)用碱金属氢化物如氢化钾或氢化钠(优选氢化钾)处理。反应5分钟-3小时(优选15分钟)后,加入1-碘-3-(叔丁基)二苯基甲硅烷基氧丙烷,反应于同样温度搅拌约1-24小时(优选约16小时)。当反应基本完成时,分离甲硅烷基保护的化合物并用传统方法、优选硅胶色谱法纯化。通过在四氢呋喃或二甲氧基乙烷中于20-30℃用氟化四丁铵或吡啶-氢氟酸处理1-12小时(优选2小时)来脱除甲硅烷基。式4的N-羟丙基乙烯基吲哚最好通过硅胶色谱法纯化。
如反应流程1,步骤4指出,式4化合物的羟基转化为二(低级烷基)氨基,得到其中R3和R4是低级烷基的式5化合物。
式4的醇溶于二氯甲烷或氯仿(优选二氧甲烷)并于-10℃-20℃(优选0℃)用受阻碱(如2,6-二甲基吡啶或2,4,6-可力丁,优选2,6-二甲基吡啶)处理,再用二氟甲烷磺酸酐处理15分钟至1小时(优选30分钟)。然后,在0℃-40℃(优选25℃)使产物与过量的式R3R4NH胺(其中R3和R4是低级烷基)反应约3小时,然后再于约0℃反应6-24小时(优选2小时)。当反应基本完成时,离析式5的胺并用传统方法、优选硅胶色谱法纯化或直接在步骤5中使用。
如反应流程1,步骤4a指出,式4化合物(其中R3和R4的至少一个是氢)的羟基转化为保护的氨基,得到5a化合物。
式4醇溶于二氯甲烷或氯仿(优选二甲氯烷),并于-10℃-20℃(优选0℃),用受阻硬(如,2,6-二甲基吡啶或2,4,6-可力丁,优选2,6-二甲基吡啶)、再用三氟甲磺酸酐处理15分钟-1小时(优选30分钟。然后,于0-40℃(优选25℃),使产物与过量的式R3R4NH胺(其中R3和R4中的至少一个是氢)反应约3小时,再于约0℃反应6-24小时(优选12小时)。当反应基本完成时,离析乙烯基胺并且传统方法纯化、优选硅胶色谱法纯化,或在后面的反应中直接使用。
所得中间体胺是伯胺或仲胺(即,其中R3和R4中的至少一个是氢),它通过在叔胺碱(优选吡啶)中溶解并于约25℃与三氟乙酸酐反应5分钟-4小时(优选30分钟)而受到保护。当反应基本完成时,离析式5a的乙烯基三氟乙酰氨基化合物,并用传统方法,优选硅胶色谱法纯化。
另外,其中R3和R4中至少一个为氢的中间体胺也可以通过在叔胺碱(优选三乙胺)存在下溶于惰性溶剂中并与二碳酸二叔丁酯反应形成叔丁氧基氨基甲酸酯衍生物而得到保护。
如反应流程1,步骤5中指出,式5的乙烯基胺或保护的乙烯基胺,如式5a的乙烯基三氟乙酰氨基化合物通过与马来酰亚胺反应转化为式I化合物。
式5或5a的乙烯基胺或保护的乙烯基胺溶于芳烃(优选甲苯)并与2-3摩尔当量(优选2摩尔当量)马来酰亚胺一起回流6-24小时(优选16小时)。当反应基本完成时,离析Diels-Alder加合物并优选用硅胶色谱法纯化。这种加合物溶于惰性溶剂(如苯,甲苯,二氯甲烷,优选苯)中并用2-3摩尔当量(优选2摩尔当量)二氯二氰基苯醌于20-50℃(优选25℃)处理15分钟-3小时(优选30分钟)。当反应基本完成时,用传统方法离析所得咔唑。如果起始乙烯基胺具有式5a结构,则脱除保护基Y。保护基的脱除可通过公知方法进行。如果例如存在三氟乙酸酯保护基的话,在质子溶剂(如甲醇,乙醇,或其混合物)与四氢呋喃的混合物中,用无机碱(氢氧化钠,氢氧化钾等等,优选氢氧化钠)处理咔唑约15分钟(于约25℃),以便使三氟乙酸酯保护基裂键。另外,如果用t-BOC基保护胺的话,则用酸处理脱除保护基。离析所得式I的吡咯并咔唑,并优选用硅胶色谱法纯化。
式I化合物可转化成相应的酸加成盐。转化是用化学计量量的合适的酸如盐酸(如,3摩尔当量成三盐酸盐)处理来进行。典型地,将游离碱溶于极性有机溶剂甲醇或乙醇中,并将酸加入水、甲醇或乙醇中。温度保持在0℃-50℃。相应的盐自发地沉淀,也可从有少量的极性溶剂的溶液中得到。
通过用过量的合适的碱如氨水或碳酸氢钠,一般在含水溶液中及0℃-50℃处理,可将式I化合物的酸加成盐分解成相应的游离碱。通过传统方法如用有机溶剂萃取离析游离碱形式。
优选其中R1是氢且R2是3-苯硫基的式I化合物。还优选其中R3是氢且R4是低级烷基、更优选甲基的化合物。进一步优选结合了上述特性的化合物。最佳是1,3-二氧代-6-(3-甲基氨丙基)-1,2,3,6-四氢-4-(苯硫-3-基)-吡咯并〔3,4-c〕咔唑化合物。
本发明化合物是蛋白激酶C抑制剂,用作化学疗法药剂,治疗哺乳动物、特别是人的各种恶性病症,包括小细胞肺癌、结肠癌、相当于MCS7、MDA-MB-435和MDA-N细胞系的胸肿瘤和PKC过快速(overexpressing)肿瘤,如相应的CHO/PKC-ε的肿瘤。本发明的不同化合物与其它化合物相比,对某些肿瘤显示了更高的活性,这可通过通用方法测定。
蛋白激酶C抑制的体外活性,是通过测定来自γ-32P ATP的32P结合入合成的肽基质的情况用数量表示。
化学治疗药剂、特别是用于治疗恶性疾病的药剂的体内活性,是通过肿瘤抑制试验测定的,例如参见Maneckjee等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA,第89卷,1169-1173(1992年2月)介绍的方法。例如使用HT-29结肠癌细胞、SCLCH82细胞、CHO/PKC-β和CHO/PKC-ε细胞进行不同分析。
以治疗有效剂量如足以提供治疗前述病症的剂量服用式1化合物。本发明的化合物或其药用盐的治疗可借助于用于类似应用的药剂的任何可接受的给药方式。
对于本发明化合物来说,尽管人体剂量水平还必须要最佳化,但日剂量为约0.1-20.0mg/kg体重、优选约0.5-10.0mg/kg体重、最佳约1.0-5.0mg/kg体重。因此,对于70kg人的给药来说,剂量范围将是约7.0-1,400mg/天,优选约35.0-700mg/天,最佳约70-350mg/gd。活性化合物的给药量当然取决于要治疗的病症和状态、损害的严重性、给药的方式和时间安排以及药剂师的判断力。
在使用本发明的化合物治疗上述疾病中,可以采用任何药用给药方式。式I的化合物既可单独给药,也可与其它药用赋形剂结合给药,包括固体、半固体、液体或气溶胶剂量形式在内,如片剂、胶囊、粉末、液体、悬浮液、栓剂、气溶胶等等。式I化合物也可以缓释或控制释放剂量形式给药,包括积存(depot)注射、渗透泵、丸剂、透皮(包括电迁移)补片,等等,用于以预定速率将化合物延时给药,优选以精确剂量的一次给药适合的单位剂量形式给药。组合物一般包括一种传统的药用载体或赋形剂和一种式I化合物或其药用盐。另外,这些组合物可包括其它医药剂、药物、载体、助剂等等,例如多药抗性的逆转剂。
一般来说,取决于给药的目的方式,药物组合物将含有约0.1%-90%、优选约0.5%-50%(重量)的式I化合物或盐,其余是合适的药物赋形剂,载体,等等。
上述详细介绍的病症的一种优选给药方式是口服,采用按照损害程度可调节的方便的日量规定。对于这种口服给药,通过结合任何通常使用的赋型剂和山梨醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、Crosscarmellose钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁,等等形成无毒的药物组合物。这种组合物的形式呈溶液、悬浮液、片剂可分散片剂、丸剂、胶囊、粉末、缓释配方等等。
组合物最好呈丸剂或片剂形式,因此组合物与活性成分一起含有稀释剂,如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等等;润滑剂,如硬脂酸镁等等;以及粘合剂,如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯基吡咯烷、明胶、纤维素以及它们的衍生物,等等。
举例来说,液体药物给药的组合物可通过将上述定义的活性化合物和任选的药物助剂在载体如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、二醇、乙醇等等中溶解、分散等等形成溶液或悬浮液而制备。需要的话,待给药的药物组合物还可含有微量的无毒辅助物质,如湿润剂、乳化剂或增溶剂、pH缓冲剂等等,例如乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、单月桂酸山梨糖、乙酸三乙醇胺、油酸三乙醇胺,等等。制备这类剂型的实际方法是已知的,或将为本领域专业人员所理解;例如,参见Remington′s Pharmaceutical Sciences,Mack Publising Compa-ny,Easton,Phennsylvania,15th Edition,1975。待给药的组合物或配方终将含有一定量的活性化合物,该量能有效地减缓要治疗的主题症状。
可以制备含0.005^-95%活性成分、余量为无毒载体的剂型或组合物。
对于口服给药,通过掺入任何常用的赋形剂如药品级山梨醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、Crosscarmellossse钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁、糖精钠、滑石等等制成药用无毒组合物。这类组合物呈溶液、悬浮液,片剂,胶囊、粉末、缓释配方等等。这类组合物可含有0.01-95%活性赋型剂、优选0.1-50%。
对于固体剂型,在例如碳酸亚丙酯、植物油或三甘油酯中的溶液或悬浮液优选封装在明胶胶囊中。这种二酯溶液及其制备和包封在美国专利4,328,245;4,409,239;和4,410,545中有介绍。对于液体剂型,例如在聚乙二醇中的溶液可以用足够量的药用液体载体如水稀释,以易于给药测定。
另外,通过将活性化合物或盐溶解或分散在植物油、二醇、三甘油酯、丙二醇酯(如碳酸亚丙酯)等等中,并将这些溶液或悬浮液包封在硬和软明胶胶囊壁内可制备液体或半固体口服配方。
其它可以使用的配方有美国专利Re,28,819和4,358,603提出的配方。
非肠胃给药一般是以注射,即皮下、肌内或静脉内注射为特征。注射药物以传统形式制备,既可以作为液体溶液或悬浮液、在注射前适用于液体溶液或悬浮液的固体形式,也可以作为乳液、合适的赋形剂的例子是水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等等。另外,如需要可含有微量无毒辅助物质,如湿润剂或乳化剂,pH缓冲剂,增溶剂等等,例如乙酸钠、单月桂酸脱水山梨糖醇、油酸三乙醇胺、环糊精等等。近来推出的非肠胃给药的手段使用了植入缓释或延释系统,以便维持药剂含量恒定。参见例如美国专利3,710,795。
这种肠胃外给药的组合物中含有的活性化合物百分数高度依赖于其特殊性质以及化合物的活性和主题需要。不过,在溶液中可以使用0.01%-10%活性成分的百分数,而且如果组合物是随后将稀释到上述百分数的固体的话,活性成分的百分数将会更高。优选组合物在溶液中包括0.2-2%活性成分。
单独的活性化合物或与其它药用赋形剂结合使用的嗅液也可以给药。
活性化合物或盐的配方也可以单独或与惰性载体如乳糖结合作为气溶胶或喷雾器用的溶液或作为吸入用的微细粉用于呼吸道给药。在此情况下,配方颗粒的直径低于50微米、优选低于10微米。
以下制备例如实施例旨在使本领域专业人员更清楚地理解和实施本发明。它们不应被当作是限定本发明的范围,而只是用于举例说明。
实施例1
制备式2化合物1A.R1是氢
将2-N,N-二甲氨基甲基哟哚(5.4g)(Acta.Chim.Acad.Sci.Hung.,第34卷,439页(1962)的40ml甲醇溶液与甲基碘(15ml)混合并放置3小时。溶液蒸发后得到一种玻璃状物,往里加三苯膦(11.6g)和二甲基甲酰胺(DMF)(100ml)。混合物回流过夜,然后在减压下蒸掉大部分DMF,残余物用苯(75ml)研制。滤掉形成的晶体,用少量苯洗涤,并真空干燥,得到吲哚-2-甲基三苯基碘化磷(10.4g)。1B.变化R1
采用实施例1A的工序,用所需R1取代基取代的2-二乙氨基甲吲哚替代2-二乙氨基甲基吲哚,得到式2的相应化合物,其中R1是甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,叔丁基,正戊基,正己基,等等,例如:
4-甲基吲哚-2-甲基三苯基碘化磷;
5-乙基吲哚-2-甲基三苯基碘化磷;
6-正丙基吲哚-2-甲基三苯基碘化磷;以及
7-正丁基基吲哚-2-甲基三苯基碘化磷。
实施例2
制备式3化合物
2A.R1是氢且R2是苯硫-3-基
往溶有1.04g吲哚-2-甲基三苯基碘化磷的60ml二甲亚硫溶液中加入175μl噻吩-3-甲醛,然后加250μl1,8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯。混合物于40℃充氮情况下搅拌1小时,于80℃搅拌2小时,最终于20℃搅拌过夜。混合物倒入水中,并用乙醚萃取。干燥有机层,减压脱除溶剂,残余物用甲醇结晶纯化。2-〔2-(苯硫-3-基)乙烯基〕吲哚的产量为200mg(44%)。
2B:变化R1和R2
采用实施例2A的工序,并任意选择地用例如实施例1制备的其它式2化合物替代吲哚-2-甲基三苯基碘化磷,并用式R2CHO的其它化合物任意替代噻吩-3-甲醛,得到以下式3的化合物:
2-〔2-(苯硫基-2-基)乙烯基〕吲哚;
2-〔2-(呋喃-3-基)乙烯基〕吲哚;
2-〔2-(吡咯-3-基)乙烯基〕吲哚;
2-〔2-(吡啶-3-基)乙烯基〕吲哚;
4-甲基-2-〔2-(苯硫-3-基)乙烯基〕吲哚;
5-乙基-2-〔2-(苯硫-3-基)乙烯基〕吲哚;
6-正丙基-2-〔2-(苯硫-3-基)乙烯基〕吲哚;
7-正丁基-2-〔2-(苯硫-3-基)乙烯基〕吲哚。
实施例3
制备式4化合物
3A.R1是氢且R2是苯硫-3-基
将2-〔2-(苯硫-3-基)乙烯基〕吲哚(200mg)溶于3ml二甲基甲酰胺并用40mg氢化钾于25℃处理15分钟。然后加1-碘-3-(叔丁基二苯甲硅烷基氧)丙烷(500mg),反应混合物于25℃搅拌过夜。在乙醚和水之间分配混合物之后,干燥有机层,并减压除溶剂。残余物在硅胶上用制备TLC纯化(用5∶1己烷/EtPAc洗脱)。1-〔3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧)丙基〕-2-〔2-(苯硫-3-基)乙烯基〕吲哚的产量为330mg(71%)。
将该物质溶于2ml四氢呋喃并用2ml 1M氟化四丁铵溶液于25℃处理2小时。混合物在乙醚和水之间分配后,干燥有机层,并减压除溶剂。残余物在硅胶上用制备TLC纯化(用2∶1己烷/EtOAc)洗脱,得到121mg 1-(3-羟丙基)-2-〔2-(苯硫-2基)乙烯基〕吲哚(68%)。
3B.变化R1和R2
采用实施例3A的工序,用例如上述实施例2制备的式3其它化合物替代2-〔2-(苯硫-3-基)乙烯基)吲哚,得到式4的相应羟丙基化合物。
实施例4
制备式5a化合物
A.R1是氢,R2是苯硫-3-基,R3是氢,且R4是甲基
将1-(3-羟丙基)-2-〔2-(苯硫-3-基)乙烯基〕吲哚(121mg)的3ml二氯甲烷溶液用120μl 2,6-二甲基吡啶处理并冷却到0℃。加三氟甲磺酸酐(100μl),搅拌30分钟后,引入5ml40%含水甲胺,反应混合物于25℃搅拌3小时。于0℃进一步搅拌12小时后,反应混合物在二氯甲烷和水之间分配,干燥有机层,减压除溶剂。硅胶制备TLC(用10%甲醇/二氯甲烷洗脱)得到83mg
1-〔3-甲氨)丙基)-2-〔2-(苯硫-3-基)乙烯基〕吲哚(67%)。将该产物溶于3ml含150μl吡啶的二氯甲烷并加三氟乙酸酐(40ml)。30分钟后,在乙醚和碳酸氢钠水溶液之间分配混合物,干燥有机层,并减压脱溶剂。硅胶制备TLC(用3∶1己烷/EtOAc洗脱)得到80mg 1-[3-(N-甲基三氟甲基乙酰氨基)丙基)-2-〔2-苯硫-3-基)乙烯基〕吲哚(73%)。
4B.变化R1,R2,R3和R4
采用4A的工序并用例如以上实施例3中制备式4化合物任意选择地替代1-(3-羟丙基)-2-〔2-(苯硫-3-基)乙烯基〕吲哚,得到式5和5a的相应化合物。
实施例5
5A.R1是氢,R2是苯硫-3-基,R3是氢,且R4是甲基
用40mg马来酰亚胺处理1-〔3-(N-甲基三氟甲基乙酰氨基)丙基)-2-〔2-苯硫-3-基)乙烯基〕吲哚(80mg)的2ml甲苯溶液。回流过夜后,减压蒸掉溶剂,残余物用硅胶制备TLC纯化,得到20mg Diels-Alder加合物(20%)。
1H NMR(CDCl3):7.96(m,1H),7.35-7.15(m,4H),7.13(m,1H),7.02(m,1H),4.40(d,1H),4.13(t,2H),3.73(m,2H),3.45(t,2H),3.12(m,2H),3.06(s,3H),2.02(5.2H).
该物质溶于3ml甲苯,并用20mg二氯二氰苯醌(DPQ)处理。20分钟后,另加10mg DDQ。10分钟后,反应混合物涂到制备TLC板上并以2∶1己烷/EtOAc洗脱。以此方式,得到18mg 1,3-二氧-6-(N-甲基三氟甲基乙酰氨基)-1,2,3,6-四氢-4-(苯硫-3-基)-吡咯并〔3,4-c〕咔唑黄色泡沫。
该产物溶于4ml 1∶1 MeOH/THF,加1ml 1M NaOH。搅拌15分钟后,在二氯甲烷和水之间分配混合物。分离有机层并减压除溶剂。残余物的制备TLC(用10%甲醇的二氯甲烷洗脱)得到15mg 1,3-二氧代-(3-甲氨基丙基)-1,2,3,6-四氢-4-(苯硫-3-基)-吡咯并〔3,4-c〕咔唑。
1H NMR(d6-DMSO):8.96(d,H),8.00(s,1H),7.95(m,1H),7.74(d,1H),7.62(m,3H),7.35(t,1H),4.59(t,2H),2.55(t,2H),2.29(s,3H),1.97(t,2H).HRMS分析:C22H19N3O2S:389.1197;实测:389.1198.
HRMS分析C22H19N3O2S:389.1197;实测值:389.1198。
5B.变化R1,R2和R3
采用实施例5A的工序并用例如上述实施例4B中制备式5或5a其它化合物替代1-〔3-(N-甲基三氟甲基乙酰氨基)丙基)-2-〔2-(苯硫-3-基)乙烯基〕吲哚,得到式I的相应的吡咯并咔唑衍生物。
实施例6
本例说明了用于口服的含式I活性化合物,如1,3-二氧代-6-(3-甲氨基丙基)-1,2,3,6-四氢-4-(苯硫-3-基)-吡咯并〔3,4-c〕咔唑的代表性药物组合物的制备。
成分 每片量,mg
活性化合物 200
乳糖,喷雾干燥 148
硬脂酸镁 2
将上述成分混合并引入硬壳明胶胶囊。
式I其它化合物,例如按照实施例1-6制得的化合物,可用作制备本例口服配方中的活性化合物。
实施例6
本例说明了用于口服的含式I活性化合物,例如1,3-二氧代-6-(3-甲氨基丙基)-1,2,3,6-四氢-4-(苯硫-3-基)-吡咯并〔3,4-c〕咔唑的另一代表性药物组合物的制备。
成分 每片量,mg
活性化合物 400
玉米淀粉 50
乳糖 145
硬脂酸镁 5
将上述成分紧密混合并压成单刻痕片剂。
在本例口服配方的制备中,式I的其它化合物,例如按照实施例1-6制备的化合物,可用作活性化合物。
实施例7
本例说明了含式I活性化合物,例如1,3-二氧代-6-(3-甲氨基丙基)-1,2,3,6-四氢-4-苯硫-3-基)吡咯并〔3,4-c〕咔唑的代表性药物组合物的制备。
制备具有以下组成的口服用悬浮液:
成份 用量
活性化合物 1.0g
富马酸 0.5g
氯化钠 2.0g
羟苯甲酸甲酯 0.1g
粒状糖 25.5g
山梨醇(70%溶液) 12.85g
Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g
香味剂 0.035ml
着色剂 0.5mg
蒸馏水 足量到100ml
在本例口服配方的制备中,可以使用式I的其它化合物,例如按照实施例1-6制备的化合物作为活性化合物。
实施例8
本例说明了含式I活性化合物,例如1,3-二氧代-6-(3-甲氨基丙基)-1,2,3,6-四氢-4-(苯硫-3-基)-吡咯并〔3,4-c〕咔唑的代表性药物组合物的制备。
制备缓冲到pH7.4的注射制剂,它具有以下组成:
成分 用量
活性化合物 0.2g
乙酸钠缓冲液(0.4M) 2.0ml
HCl(1N) 加足到pH7.4
水(蒸馏,无菌) 加足到20ml
在制备本例注射制剂中,可以使用式I的其它化合物,例如按照实施例1-6制备的化合物作为活性化合物。
实施例9
本例说明了含式I活性化合物,例如1,3-二氧代-6-(3-甲氨基丙基)-1,2,3,6-四氢-4-(苯硫-3-基)吡咯并〔3.4-c〕咔唑的代表性药物组合物的制备。
制备共2.5克的栓剂,它具有以下组成:
活性化合物 500mg
Witepsol H-15* 余量
(*饱和植物脂肪酸的三甘油酯;Riches-Nelson,Inc.,New,York,N.Y.的产品)
在制备本例的栓剂配方中,可以使用式I的其它化合物,例如按照实施例1-6制备的化合物作为活性化合物。
实施例10
采用蛋白激酶C抑制试验体外测定活性
通过测定来自γ-32P ATP的32P结合入合成肽基质的情况用数量表示蛋白激酶C(PKC)抑制活性。使用取自大芯脑髓的PKC的β1同功酶和合成的肽底物ala-lys-arg-arg-arg-leu-serser-leu-arg-ala测定抑制可能性。
含25mM Tris-HCl、pH7.5、2.5mM Mg(NO3)、1.0mMEGTA、20μM底物、1μg/ml磷脂酰丝氨酸(PS)、5×10-6M二酰基甘油(di-C8)和50μM ATP的反应混合物用γ-32P ATP(>5,000Ci/mmol)作标记)以提供每次反应约106CPM和每孔50μl体积的0.08μg/ml PKC。该试验是在存在或不存在试验化合物的条件下进行,并以下同的浓度加入。于室温保温5分钟后,通过加0.2V50%TCA溶液来中止反应。然后,将各孔取出的30μl样品(对照和试验化合物)滴在Whatman P-81离子交换色谱纸上,然后在Beckman LS5000TA液体闪烁计数器上计数32-P参入率。按照下式测定由5×10-6MdiC8和1μg/ml磷脂酰丝氨酸活化的PKC抑制率。抑制率=1.0-〔(样品CPM-基体CPM)/(总的CPM-基体CPM)〕×100以及测定达到50%抑制率所需的浓度。
当用此法试验时,本发明的化合物是蛋白激酶C的活性抑制剂;例如
1,3-二氧代-6-(3-甲氨基丙基)-1,2,3,6-四氢-4-(苯硫-3-基)-吡咯并〔3,4-c〕咔-IC5030nM。
实施例11
采用小细胞肺癌异种移植试验体内测定活性。
该方法是由Maneckjee等人,在Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89卷,1169-1173页(1992年2月)中介绍的方法的改型。
H82小细胞肺癌(SCLC)细胞由冷冻的备料中解冻并在RP-MI中生长。在注射之前,将该细胞受胰蛋白酶作用,计数,并再悬浮于PBS:溶解的基膜制剂(MatrigelR)(1∶2)至5×105或1.5×106细胞/ml的浓度。雌性无胸腺裸鼠,4-5周龄(Harlan SpragueDawley)在激发前一天,接受200R/鼠辐射,并通过在胁腹中皮下注射,提供0.2mlSCLC/鼠(浓度1×105或3×105SCLC细胞/鼠)。30只小鼠组每天用10mg/kg试验化合物腹膜内处理一次(该化合物溶于DMSO并稀释到最终20%DMSO于PBS的媒体浓度)。激发后2小时开始处理,持续45天。媒体处理和未处理过鼠用作对照。
统计分析:采用Fisher Exact试验〔Kendall M.Stuart A.,TheAdvanced Theory of Statistics,第2卷(MacMillan Pub.Co.NY,1979)〕比较各组之间的肿瘤出现率。用Mann Whitney U试验〔Hollander N.,Wolfe D. A.,Non-parametric Statisticol Meth-ods(John Wiley and Sons,Inc.,NY,1973)〕比较存活时间的差别并用对数等级试验(Kalbfleisch J.D.,Prentice R.L.,The Statisti-cal Analysis of Failure Time Data(John Wiley and Sons,Inc.,NY1980)〕比较各肿瘤达到2000mm3的时间。
当采用这种方法检测时,本发明的化合物抑制肿瘤生长。
实施例12
采用结肠癌异种移植试验体内侧定活性
采用实施例2的方法并用HT-29结肠癌细胞替代H82小细胞肺癌细胞,所述细胞生长到浓度为5×106个细胞/ml,并以1×106个细胞/鼠浓度给药,测定抗结肠癌活性。
当用这种方法检测时,本发明的化合物抑制了肿瘤生长。
尽管参考其具体实施方案已介绍了本发明,但本领域专业人员应理解,可以做出不同改变,且在不背离本发明的精神实质和范围内可以替换其等同物。另外,可以做出各种改进以将具体情况、物质、物质组合物、方法、方法步骤适应本发明的目的、精神实质和范围。所有这些改进旨在包括在所附权利要求的范围内。在此引用的所有专利和出版物结合入本文作参考。
Claims (9)
2.权利要求1的化合物,其中R1是氢。
3.权利要求2的化合物,其中R2是3-苯硫基。
4.权利要求3的化合物,其中R3是氢R4是低级烷基。
5.权利要求4的化合物,其中R3是氢且R4是甲基,即:1,3-二氧代-6-(3-甲氨基丙基)-1,2,3,6-四氢-4-(苯硫-3-基)-吡咯并〔3,4-c〕咔唑。
6.一种药物组合物,它包括一种式I化合物或其盐和一种药用载体。
8.权利要求1的化合物或其盐制造用于治疗恶性疾病的药物组合物的用途。
9.权利要求8的用途,其中所述恶性疾病包括:小细胞肺癌、结肠癌以及肾和前列腺肿瘤。
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0362695A1 (de) * | 1988-09-29 | 1990-04-11 | Gödecke Aktiengesellschaft | Pyrrolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
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GB8611762D0 (en) * | 1986-05-14 | 1986-06-25 | Wellcome Found | Polycyclic biocidal compounds |
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MC2096A1 (fr) * | 1989-02-23 | 1991-02-15 | Hoffmann La Roche | Pyrroles substitues |
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CA2163904C (en) * | 1993-05-28 | 2000-01-25 | Craig A. Dionne | Use of indolocarbazole derivatives to treat a pathological condition of the prostate |
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