JP4152002B2 - 2−フェニルモルホリン−5−オン誘導体およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents
2−フェニルモルホリン−5−オン誘導体およびそれを含む医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4152002B2 JP4152002B2 JP24483497A JP24483497A JP4152002B2 JP 4152002 B2 JP4152002 B2 JP 4152002B2 JP 24483497 A JP24483497 A JP 24483497A JP 24483497 A JP24483497 A JP 24483497A JP 4152002 B2 JP4152002 B2 JP 4152002B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- methoxyphenyl
- atom
- compound
- cdcl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *C(C(*)(OC1*)[Al])N(*)C1=* Chemical compound *C(C(*)(OC1*)[Al])N(*)C1=* 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
【発明の属する技術分野】
本発明はホスホジエステラーゼ(PDE)IV阻害作用を有する新規な2−フェニルモルホリン−5−オン誘導体及びそれを含む医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
気道平滑筋の弛緩および炎症細胞の機能の調節には、細胞内セカンドメッセンジャーであるcAMPが関与しており、このcAMPはホスホジエステラーゼ(PDE)によって分解され不活性な5’−AMPとなる。PDEによる分解を抑制することによりcAMPの濃度を上昇させれば、気管支拡張作用および抗炎症作用が得られ、喘息のごとき炎症性疾患に対する治療効果を示すものと考えられる[Eur.Respir.J.,7,579(1994)]。現在までに、PDEは5種類のアイソザイム(PDEI〜V)に分類されており、それらの分布状態は組織に応じて異なっている[Trends Pharm.,Sci.,12,19(1991)]。これは、PDEの各アイソザイムに対する特異的な阻害剤が、様々な組織中において相異なるcAMPの上昇をもたらす可能性を示唆している。
【0003】
PDEアイソザイムのうちIV型の特異的な阻害剤は、炎症細胞の機能を抑制することが報告され[Thorax,46,512(1991)]、喘息[J.Pharmacol.Exp.Ther.,266,306(1993)]、皮膚炎[Br.J.Pharmacol.,112,332(1994)]などの炎症性疾患、多発性硬化症[Nature Medicine,1,244(1994)]やリューマチ[Clin.Exp.Immunol.,100,126(1995)]などの自己免疫疾患に有用と考えられている。
【0004】
また、PDEのうちIV型のみを阻害することによってテオフィリン等の非選択的PDE阻害剤でみられる心臓等の副作用を低減することができると考えられる。PDEIVに特異的な阻害作用を有する化合物としては、下記式のロリプラム(特開昭50−157360号公報)が知られている。
【0005】
【化2】
【0006】
これ以外にも、PDEIVに特異的な阻害を示す化合物が公知(特開昭62−281864号公報、米国特許5128358号公報、WO94/10118号公報、WO94/12461号公報、特開平5−117239号公報、特開平7−101861号公報、WO95/03794号公報、WO95/08534号公報等)であるが、現在までに臨床上適用されるには至っておらず、更に有用な化合物の開発が望まれている。また、特開昭64−6262号公報には、下記一般式(II)
【0007】
【化3】
【0008】
(上記式中、Wは任意に置換されてもよいフェニル基を示し、R1は第二級または第三級C3〜C6のアルキル基を表す。)で表される化合物が、家畜の体重増加の増大および/または飼料利用効果の改善などを行う作用を有する化合物の合成中間体として記載されている。特開昭59−116288号公報には、下記一般式(III)
【0009】
【化4】
【0010】
(上記式中、RおよびR1は同一または相異なることができ、水素原子、C1〜C18のアルキル基またはフェニル基を表し、これらの基は置換基を有してもよく、R2は水素原子、C1〜C6のアルキル基、随時5個までのフッ素原子、塩素原子、臭素原子で置換されていてもよいC8〜C18のアリールアルキル基等を表す。)で表される化合物が、リポキシゲナーゼ抑制作用を有する化合物の合成中間体として記載されている。米国特許3308121号公報には、下記一般式(IV)
【0011】
【化5】
【0012】
(上記式中、R1は水素原子、低ヒドロキシアルキル基を表し、R2は水素原子、低アルキル基、アシル基等を表し、R3およびR4は独立して水素原子、低アルキル基、アリール基を表し、Arはフェニル基及び置換されたフェニル基、置換基としてはハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ、ハロゲン化低級アルキル基を表し、Xは酸素原子または硫黄原子を表す。)で表される化合物が、筋弛緩剤およびトランキライザーとして記載されている。
【0013】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、PDEIV阻害作用を有する新規な化合物の探索を行った結果、本発明の2−フェニルモルホリン−5−オン誘導体が強いPDEIV阻害作用を有し、気管支拡張作用および抗炎症作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【0014】
即ち、本発明の要旨は、下記一般式(I)
【0015】
【化6】
【0016】
〔上記式中、R1は置換基を有してもよいC1〜C8のアルキル基、置換基を有してもよいC3〜C7のシクロアルキル基;またはインダニル基を表し、R2はC1〜C4のアルキル基を表し、R3は水素原子;置換基を有してもよいC1〜C5のアルキル基;置換基を有してもよいC3〜C7のシクロアルキル基;置換基を有してもよく、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれた少なくとも1個のヘテロ原子を含有してもよいアリール基;またはアシル基を表し、R4は水素原子;置換基を有してもよいC1〜C6のアルキル基;または置換基を有してもよく、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれた少なくとも1個のヘテロ原子を有してもよいアリール基を表し、R5およびR6は、それぞれ独立して水素原子;置換基を有してもよいC1〜C5のアルキル基;置換基を有してもよいC3〜C7のシクロアルキル基;または置換基を有してもよく、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれた少なくとも1個のヘテロ原子を含有してもよいアリール基を表す。〕で表される2−フェニルモルホリン−5−オン誘導体、その光学異性体またはそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物または溶媒和物およびこれらの化合物を有効成分とする医薬組成物に存する。
【0017】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
上記一般式(I)の化合物のR1のC1〜C8の直鎖または分岐鎖アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、2−メチルプロピル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、n−ヘキシル基、1−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、2−エチルブチル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基等が挙げられ、これらは置換基としてハロゲン原子;水酸基;ニトロ基;シアノ基;アミノ基;カルボキシル基;フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、キノリル基等のアリール基;シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基;ハロアルキル基;カルバモイル基;アルコキシ基;アルキルカルボニル基等を有していてもよく、具体的に置換基を有するC1〜C8のアルキル基としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、1−メチルシクロプロピルメチル基、1−フェニルシクロプロピルメチル基、1−メチルシクロブチルメチル基、1−メチルシクロペンチルメチル基、1−メチルシクロヘキシルメチル基、2−インダニルメチル基、ベンジル基、フェネチル基、4−フルオロフェネチル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、5−フェニルペンチル基、2−(1−ナフチル)エチル基、2−(2−ピリジル)エチル基、2−(ベンジルオキシ)エチル基、2−(フェネチルオキシ)エチル基、2−(メトキシ)エチル基、3−(メトキシ)プロピル基、4−(メトキシ)ブチル基、2−(シクロプロピルメトキシ)エチル基、2−(シクロペンチルオキシ)エチル基、2−(2−インダニル)エチル基等が挙げられる。
【0018】
R1のC3〜C7のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられ、これらは置換基として、ハロゲン原子;アルキル基;水酸基;ニトロ基;シアノ基;アミノ基;カルボキシル基;フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、キノリル基等のアリール基;シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基;ハロアルキル基;カルバモイル基;アルコキシ基;アルキルカルボニル基等を有していてもよく、具体的に置換基を有するC3〜C7のシクロアルキル基としては、4−フェニルシクロヘキシル基、1−メチルシクロペンチル基等が挙げられる。更にR1としてはインダニル基が挙げられる。
【0019】
R1として好ましくは、C1〜C6のアルキル基;置換基として、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアルコキシ基および置換基を有してもよいC3〜C7のシクロアルキル基からなる群から選ばれた少なくとも1個の基を有するC1〜C5のアルキル基;置換基を有してもよいC4〜C6のシクロアルキル基;またはインダニル基が挙げられ、更に好ましくはメチル基;n−ブチル基;2−メチルプロピル基;シクロプロピルメチル基;シクロブチルメチル基;シクロペンチルメチル基;置換基として、フェニル基、ナフチル基、ベンジルオキシ基、4−フルオロフェニル基、フェニルシクロプロピル基、メチルシクロプロピル基またはインダニル基を有するC1〜C5のアルキル基;シクロペンチル基;シクロヘキシル基;4−フェニルシクロヘキシル基もしくは2−インダニル基が挙げられる。
【0020】
R2のC1〜C4の直鎖または分岐鎖アルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基またはエチル基、更に好ましくはメチル基が挙げられる。
【0021】
R3としては水素原子が挙げられ、R3のC1〜C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基等が挙げられ、このC1〜C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基は、置換基としてハロゲン原子;水酸基;ニトロ基;シアノ基;アミノ基;カルボニル基;酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれた少なくとも1個のヘテロ原子を含有してもよいアリール基(フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基等)またはアルコキシカルボニル基等を有していてもよく、具体的に置換基を有するC1〜C5のアルキル基としては、エトキシカルボニルメチル基、ベンジル基、4−ブロモベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、5−フェニルペンチル基、ピリジルメチル基、フリルメチル基、チアゾリルメチル基、2−キノリルメチル基、1−ナフチルメチル基、2−ナフチルメチル基等が挙げられる。
更にR3のC3〜C7のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられ、R3の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれた少なくとも1個のヘテロ原子を含有してもよいアリール基としてはフェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基等が挙げられ、R3のアシル基としてはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、2−ナフトイル基、3−フロイル基、2−テノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基等が挙げられる。
【0022】
R3として好ましくは、水素原子;C1〜C4のアルキル基;ハロゲン原子を置換基として有してもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれた少なくとも1個のヘテロ原子を含有してもよいアリール基またはエトキシカルボニル基を置換基として有するC1〜C3のアルキル基;またはアセチル基が挙げられ、更に好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、2−ピリジルメチル基または4−ピリジルメチル基が挙げられる。
【0023】
R4としては水素原子が挙げられ、R4のC1〜C6の直鎖または分岐鎖アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、R4の置換基を有していてもよいアリール基としてはフェニル基、4−メチルフェニル基、4−クロロフェニル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基等が挙げられる。
R4として好ましくは、水素原子、C1〜C3のアルキル基またはフェニル基が挙げられる。
【0024】
R5およびR6はそれぞれ独立して水素原子が挙げられ、R5およびR6のそれぞれ独立したC1〜C6の直鎖または分岐鎖アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、これらは置換基としてハロゲン原子;水酸基;シアノ基;アミノ基;カルボキシル基;シクロアルキル基;ハロアルキル基;カルバモイル基;アルコキシ基;アルキルカルボニル基;酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれた少なくとも1個のヘテロ原子を含有してもよいアリール基を有してもよい。R5およびR6のそれぞれ独立したアリール基としては、フェニル基、トリル基、ナフチル基、4−メチルフェニル基、4−クロロフェニル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基等が挙げられ、これらは置換基としてハロゲン原子;水酸基;シアノ基;アミノ基;カルボキシル基;アルキル基;シクロアルキル基;ハロアルキル基;カルバモイル基;アルコキシ基;アルキルカルボニル基等を有してもよい。
R5およびR6として好ましくは、水素原子が挙げられる。
【0025】
上記一般式(I)の化合物は不斉炭素原子を有しており、光学異性体が存在する。この光学異性体も本発明に含まれる。また、上記一般式(I)の化合物およびその光学異性体の塩も本発明に含まれ、その塩としては、薬理学的に許容され得る塩が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【0026】
さらに、本発明には、上記一般式(I)の化合物、その光学異性体およびそれらの塩の水和物および溶媒和物も含まれ、溶媒和物の溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム等が挙げられる。
【0027】
上記一般式(I)の化合物は公知の反応を組み合わせて、下記のような方法で製造できる。製造方法の例を下記の反応図にて説明する。
【0028】
【化7】
【0029】
上記反応図中の化合物(X)および(XII)は、いずれも上記一般式(I)の化合物に相当する。
【0030】
工程(1):公知の方法[Philip Boudjouk et al.,J.Chem.Soc.Chem.Comm.,54(1973)]に従い、ケトン誘導体(R4が水素原子の場合はアルデヒド誘導体)(V)に触媒量のヨウ化亜鉛の存在下、トリメチルシリルシアネートを反応させ、ニトリル誘導体(VI)を合成する。
【0031】
工程(2):ニトリル誘導体(VI)を公知の方法[W.E.Parham et al.,Tetrahedron Letters,923(1971)]に従い、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤により、アミノアルコール誘導体(VII)へと変換する。
【0032】
工程(3):アミノアルコール誘導体(VII)にトリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、アセチルハライド類(VIII)(式中、X,Yはハロゲン原子を示す。)を反応させ、化合物(IX)を合成する。
【0033】
工程(4):化合物(IX)を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基により分子内縮合させ、閉環化合物(X)へと変換する。
【0034】
工程(5):化合物(X)にさらに水素化ナトリウム等の塩基存在下、アルキルハライド(XI)(式中、Zはハロゲン原子を示す。)を反応させると、化合物(XII)が得られる。
【0035】
各工程で得られた化合物は公知の方法(結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等)で単離されるが、合成中間体に関しては、更なる精製は行わずに次の工程に用いる場合もある。
【0036】
上記反応工程において用いられる出発物質は、市販品または既知の化合物から公知の方法に基づいて合成でき、例えばケトン誘導体(V)は、公知の方法(WO94/10118号公報)により製造できる。
【0037】
本発明の化合物を治療剤として用いる場合、単独または薬学的に可能な担体と複合して投与する。その組成は、化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投与計画等によって決定される。
【0038】
例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、丸剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤または液剤等の剤型にして、経口投与してもよいし、注射剤(静脈内、筋肉内、皮下)、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等の非経口投与してもよい。また、注射用の粉末にして用時調製して使用してもよい。経口、経腸、非経口もしくは局所投与に適した医薬用の有機または無機の固体または液体の担体若しくは希釈剤を本発明の化合物と共に用いることができる。例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することができる。
【0039】
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガントガムなどの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。製剤の調製法は常法によればよい。
【0040】
臨床投与量は、経口投与により用いる場合には、成人に対し本発明の化合物として、一般には、1日量0.01〜1000mgであり、好ましくは0.01〜100mgであるが、年令、病状、症状、同時投与の有無等により適宜増減することが更に好ましい。前記1日量の薬剤(本発明の化合物)は、1日1回、または適当間隔をおいて1日に2回もしくは3回に分けて投与してもよいし、間欠投与してもよい。また、注射剤として用いる場合には、成人に対し本発明の化合物として、1回量0.001〜100mgを連続投与または間欠投与することが好ましい。
【0041】
以下に、本発明を実施例および試験例により具体的に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例および試験例に限定されるものではない。
【0042】
【実施例】
<実施例1>
2−(3,4−ジメトキシフェニル)モルホリン−5−オン(表1の化合物No.1)の合成
(1)2−アミノ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)エタノール
3,4−ジメトキシベンズアルデヒド2.00g(12.04mM)及びトリメチルシリルシアネート1.57g(15.04mM)を乾燥塩化メチレン1mlに溶解し、室温で攪拌しながら、ヨウ化亜鉛8.5mgを注意深く加え、2時間攪拌する。次いでこの溶液を0℃に冷却した水素化リチウムアルミニウム1.10g(28.88mM)の乾燥テトラヒドロフラン120ml溶液に滴下し、その後反応温度を室温まで徐々に戻し、1時間攪拌する。反応溶液を氷浴中で冷却しながら水2mlを注意深く加え、1時間攪拌した後、この溶液をセライト濾過する。濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去し、黄色固体の粗生成物2.37gを得る。ここで得られた粗生成物は精製せずとも十分な純度であるため、このまま次反応に用いることができる。
【0043】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 2.81(1H,dd,J=12.70,7.81Hz)、2.98(1H,dd,J=12.70,4.39Hz)、3.87(3H,s)、3.89(3H,s)、4.58(1H,dd,J=7.81,4.39Hz)、6.84(1H,d,J=7.81Hz)、6.87−6.92(2H,m)
【0044】
(2)2−(2−クロロアセトアミド)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)エタノール
2−アミノ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)エタノール2.38g(12.07mM)及びトリエチルアミン1.83g(18.10mM)を乾燥テトラヒドロフラン95mlに溶解し、0℃に冷却しながらクロロアセチルクロライド1.50g(13.27mM)を加え、徐々に室温に戻す。一晩攪拌した後、反応溶液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を除去し、褐色油状の標記化合物の粗生成物3.30gを得る。ここで得られる粗生成物もこのまま次反応に用いることができる。
【0045】
(3)2−(3,4−ジメトキシフェニル)モルホリン−5−オン
2−(2−クロロアセトアミド)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)エタノール3.30g(12.06mM)及び水酸化カリウム2.98g(45.21mM)をエタノール300ml溶液中で一晩還流する。反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去し、褐色固体の粗生成物を得る。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;酢酸エチルから4%メタノール/酢酸エチルの範囲のグラジェントで溶出)により精製し、淡黄色固体の標記化合物1.47g(収率51.4%)を得る。
【0046】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.48(1H,ddd,J=12.21,2.93,2.93Hz)、3.57(1H,dd,J=12.21,10.26Hz)、3.89(3H,s)、3.91(3H,s)、4.35(1H,d,J=16.60Hz)、4.45(1H,d,J=16.60Hz)、4.72(1H,dd,J=10.26,2.93Hz)、6.19(1H,broad s)、6.86(1H,d,J=8.30Hz)、6.90(1H,dd,J=8.30,1.96Hz)、6.94(1H,d,J=1.96Hz)
【0047】
<実施例2>
2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)モルホリン−5−オン(表1の化合物No.2)の合成
(1)2−アミノ−1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノール
実施例1(1)と同様の手法を用い、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアルデヒドを使用し、無色油状の2−アミノ−1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールを得る。
【0048】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.57−1.64(2H,m)、1.79−1.96(6H,m)、2.80(1H,dd,J=12.21,7.81Hz)、2.97(1H,dd,J=12.21,3.90Hz)、3.84(3H,s)、4.56(1H,dd,J=7.81,3.90Hz)、4.79(1H,m)、6.83(1H,d,J=8.30Hz)、6.86(1H,dd,J=8.30,1.47Hz)、6.91(1H,d,J=1.47Hz)
【0049】
(2)2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)モルホリン−5−オン
実施例1(2)〜(3)と同様の手法を用い、2−アミノ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)エタノールのかわりに、2−アミノ−1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールを使用し、無色固体の標記化合物(収率42.7%)を得る。
【0050】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.56−1.65(2H,m)、1.81−1.98(6H,m)、3.46(1H,ddd,J=12.20,3.42,3.42Hz)、3.55(1H,dd,J=12.20,10.26Hz)、3.84(3H,s)、4.34(1H,d,J=17.09Hz)、4.44(1H,d,J=17.09Hz)、4.69(1H,dd,J=10.26,3.42Hz)、4.80(1H,m)、6.19(1H,broad s)、6.85(1H,d,J=8.30Hz)、6.88(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、6.93(1H,d,J=1.95Hz)
【0051】
<実施例3>
2−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)モルホリン−5−オン(表1の化合物No.3)の合成
(1)2−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノール
実施例1(1)と同様の手法を用い、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに3−ベンジルオキシ−4−メトキシベンズアルデヒドを使用し、黄色油状の2−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールを得る。
【0052】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 2.71(1H,dd,J=12.70,7.81Hz)、2.85(1H,dd,J=12.70,3.90Hz)、3.86(3H,s)、4.49(1H,dd,J=7.81,3.90Hz)、5.14(2H,s)、6.83−6.92(3H,m)、7.28−7.44(5H,m)
【0053】
(2)2−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)モルホリン−5−オン
実施例1(2)と同様の手法を用い、2−アミノ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)エタノールのかわりに、2−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールを使用し、2−[(クロロアセチル)アミド]−1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールの粗生成物を得る。この粗生成物とカリウムtブトキシドをtブタノール中、一晩還流する。次いで反応溶液を室温に戻した後、氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を除去し、粗生成物を得る。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;90%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、淡黄色固体の標記化合物(収率31.0%)を得る。
【0054】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.41−3.51(2H,m)、3.89(3H,s)、4.32(1H,d,J=16.60Hz)、4.41(1H,d,J=16.60Hz)、4.66(1H,dd,J=9.76,3.41Hz)、5.16(2H,s)、6.35(1H,s)、6.89(1H,d,J=8.30Hz)、6.92(1H,dd,J=8.30,1.96Hz)、6.96(1H,d,J=1.96Hz)、7.28−7.39(3H,m)、7.45(2H,d,J=7.33Hz)
【0055】
<実施例4>
2−(4−メトキシ−3−フェネチルオキシフェニル)モルホリン−5−オン(表1の化合物No.4)の合成
(1)4−メトキシ−3−フェネチルオキシベンズアルデヒド
イソバニリン2.00g(13.14mM)、フェネチルアルコール1.61g(13.14mM)及びトリフェニルホスフィン4.14g(15.77mM)を乾燥テトラヒドロフラン50mlに溶解し、この溶液にジエチル アゾジカルボキシレート2.75g(15.77mM)を室温にて注意深く滴下する。室温で一晩攪拌した後、この溶液をジエチルエーテル100mlを加えて希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄する。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、淡黄色油状の残渣を得る。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)により精製する。真空下にて溶媒を除去、乾燥し、淡黄色油状の4−メトキシ−3−フェネチルオキシベンズアルデヒド2.88g(収率85.5%)を得る。
【0056】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.19(2H,t,J=7.33Hz)、4.28(2H,t,J=7.33Hz)、6.98(1H,d,J=8.30Hz)、7.23−7.35(5H,m)、7.40(1H,d,J=1.96Hz)、7.46(1H,dd,J=8.30,1.96Hz)、9.83(1H,s)
【0057】
(2)2−アミノ−1−(4−メトキシ−3−フェネチルオキシフェニル)エタノール
実施例1(1)と同様の手法を用い、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに4−メトキシ−3−フェネチルオキシベンズアルデヒドを使用し、黄色油状の2−アミノ−1−(4−メトキシ−3−フェネチルオキシフェニル)エタノールを得る。
【0058】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 2.77(1H,dd,J=12.70,7.81Hz)、2.95(1H,dd,J=12.70,3.90Hz)、3.17(2H,t,J=7.32Hz)、3.86(3H,s)、4.22(2H,t,J=7.32Hz)、4.54(1H,dd,J=7.81,3.90Hz)、6.84−6.90(3H,m)、7.22−7.34(5H,m)
【0059】
(3)2−(4−メトキシ−3−フェネチルオキシフェニル)モルホリン−5−オン
実施例3(2)と同様の手法を用い、2−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールのかわりに、2−アミノ−1−(4−メトキシ−3−フェネチルオキシフェニル)エタノールを使用し、淡黄色固体の標記化合物(収率25.7%)を得る。
【0060】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.17(2H,t,J=7.32Hz)、3.43(1H,ddd,J=12.20,3.42,3.42Hz)、3.51(1H,dd,J=12.20,10.25Hz)、3.87(3H,s)、4.22(2H,t,J=7.32Hz)、4.32(1H,d,J=17.09Hz)、4.41(1H,d,J=17.09Hz)、4.66(1H,dd,J=10.25,3.42Hz)、6.49(1H,broad s)、6.85−6.91(3H,m)、7.23−7.34(5H,m)
【0061】
<実施例5>
2−(3−ブトキシ−4−メトキシフェニル)モルホリン−5−オン(表1の化合物No.5)の合成
(1)3−ブトキシ−4−メトキシベンズアルデヒド
イソバニリン6.00g(39.4mM)、ヨウ化ブタン5.7ml(49.3mM)及び無水炭酸カリウム6.8g(49.3mM)を乾燥ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、室温で一晩攪拌した後、この溶液を酢酸エチル300mlを加えて希釈し、水で洗浄する。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、淡黄色油状の残渣を得る。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)により精製する。真空下にて溶媒を除去、乾燥し、淡黄色油状の3−ブトキシ−4−メトキシベンズアルデヒド8.09g(収率99.0%)を得る。
【0062】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 0.99(3H,t,J=7.32Hz)、1.46−1.55(2H,m)、1.82−1.89(2H,m)、3.95(3H,s)、4.08(2H,t,J=6.83Hz)、6.98(1H,d,J=7.81Hz)、7.40−7.46(2H,m)、9.84(1H,s)
【0063】
(2)2−アミノ−1−(3−ブトキシ−4−メトキシフェニル)エタノール
実施例1(1)と同様の手法を用い、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに3−ブトキシ−4−メトキシベンズアルデヒドを使用し、黄色油状の2−アミノ−1−(3−ブトキシ−4−メトキシフェニル)エタノールを得る。
【0064】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 0.98(3H,t,J=7.32Hz)、1.49(2H,m)、1.82(2H,m)、2.93−3.01(2H,m)、3.85(3H,s)、4.04(2H,t,J=7.32Hz)、4.71(1H,m)、6.84−6.98(3H,m)
【0065】
(3)2−(3−ブトキシ−4−メトキシフェニル)モルホリン−5−オン
実施例3(2)と同様の手法を用い、2−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールのかわりに、2−アミノ−1−(3−ブトキシ−4−メトキシフェニル)エタノールを使用し、淡黄色固体の標記化合物(収率51.2%)を得る。
【0066】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 0.98(3H,t,J=7.32Hz)、1.50(2H,m)、1.84(2H,m)、3.47(1H,ddd,J=12.21,3.42,3.42Hz)、3.56(1H,dd,J=12.21,10.25Hz)、3.86(3H,s)、4.03(2H,t,J=6.83Hz)、4.34(1H,d,J=17.09Hz)、4.44(1H,d,J=17.09Hz)、4.70(1H,dd,J=10.25,3.42Hz)、6.34(1H,broad s)、6.86(1H,d,J=8.30Hz)、6.89(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、6.94(1H,d,J=1.95Hz)
【0067】
<実施例6>
2−[3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル]モルホリン−5−オン(表1の化合物No.6)の合成
(1)3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシベンズアルデヒド
実施例4(1)と同様の手法を用い、フェネチルアルコールのかわりに、2−インダノールを使用し、淡黄色固体の3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシベンズアルデヒド(収率62.6%)を得る。
【0068】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.25(2H,dd,J=16.60,3.42Hz)、3.46(2H,dd,J=16.60,6.35Hz)、3.90(3H,s)、5.26(1H,m)、6.98(1H,d,J=8.30Hz)、7.17−7.21(2H,m)、7.22−7.25(2H,m)、7.46−7.49(2H,m)、9.87(1H,s)
【0069】
(2)2−アミノ−1−[3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル]エタノール
実施例1(1)と同様の手法を用い、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに、3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシベンズアルデヒドを使用し、黄色固体の2−アミノ−1−[3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル]エタノールを得る。
【0070】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 2.81(1H,dd,J=12.70,7.82Hz)、3.00(1H,dd,J=12.70,3.91Hz)、3.24(2H,dd,J=16.60,4.40Hz)、3.38(2H,dd,J=16.60,6.83Hz)、3.81(3H,s)、4.58(1H,dd,J=7.82,3.91Hz)、5.21(1H,m)、6.86(1H,d,J=8.30Hz)、6.91(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、6.98(1H,d,J=1.95Hz)、7.16−7.21(2H,m)、7.22−7.24(2H,m)
【0071】
(3)2−[3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル]モルホリン−5−オン
実施例3(2)と同様の手法を用い、2−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールのかわりに、2−アミノ−1−[3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル]エタノールを使用し、淡褐色固体の標記化合物(収率74.7%)を得る。
【0072】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.24(2H,dd,J=16.60,3.91Hz)、3.39(2H,dd,J=16.60,6.35Hz)、3.48(1H,dm,J=12.20Hz)、3.57(1H,dd,J=12.20,10.25Hz)、3.82(3H,s)、4.36(1H,d,J=16.60Hz)、4.45(1H,d,J=16.60Hz)、4.72(1H,dd,J=10.25,2.93Hz)、5.21(1H,m)、6.08(1H,broad s)、6.87(1H,d,J=8.30Hz)、6.93(1H,d,J=8.30,1.47Hz)、6.99(1H,d,J=1.47Hz)、7.17−7.25(4H,m)
【0073】
<実施例7>
2−(3−シクロヘキシルオキシ−4−メトキシフェニル)モルホリン−5−オン(表1の化合物No.7)の合成
(1)3−シクロヘキシルオキシ−4−メトキシベンズアルデヒド
実施例4(1)と同様の手法を用い、フェネチルアルコールのかわりに、シクロヘキサノールを使用し、淡黄色油状の3−シクロヘキシルオキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(収率42.3%)を得る。
【0074】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.23−1.43(3H,m)、1.53−1.62(3H,m)、1.81−1.85(2H,m)、2.03−2.07(2H,m)、3.93(3H,s)、4.28−4.35(1H,m)、6.97(1H,d,J=8.79Hz)、7.31−7.45(2H,m)、9.84(1H,s)
【0075】
(2)2−アミノ−1−[3−シクロヘキシルオキシ−4−メトキシフェニル]エタノール
実施例1(1)と同様の手法を用い、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに、3−シクロヘキシルオキシ−4−メトキシベンズアルデヒドを使用し、黄色油状の2−アミノ−1−(3−シクロヘキシルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールを得る。
【0076】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.25−1.41(2H,m)、1.43−1.64(4H,m)、1.80−1.82(2H,m)、2.00−2.03(2H,m)、2.79(1H,dd,J=12.20,7.81Hz)、2.96(1H,dd,J=12.20,3.42Hz)、3.84(3H,s)、4.20(1H,m)、4.55(1H,dd,J=7.81,3.42Hz)、6.83−6.98(3H,m)
【0077】
(3)2−(3−シクロヘキシルオキシ−4−メトキシフェニル)モルホリン−5−オン
実施例3(2)と同様の手法を用い、2−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールのかわりに、2−アミノ−1−(3−シクロヘキシルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールを使用し、淡褐色固体の標記化合物(収率31.9%)を得る。
【0078】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.26−1.40(3H,m)、1.52−1.61(3H,m)、1.81−1.84(2H,m)、2.00−2.04(2H,m)、3.46(1H,ddd,J=11.72,3.90,3.90Hz)、3.55(1H,dd,J=12.21,10.25Hz)、3.85(3H,s)、4.20(1H,m)、4.34(1H,d,J=17.09Hz)、4.43(1H,d,J=17.09Hz)、4.68(1H,dd,J=10.25,3.90Hz)、6.54(1H,broads)、6.87(1H,d,J=8.30Hz)、6.91(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、6.95(1H,d,J=1.95Hz)
【0079】
<実施例8>
2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−メトキシフェニル)モルホリン−5−オン(表1の化合物No.8)の合成
(1)3−シクロプロピルメトキシ−4−メトキシベンズアルデヒド
実施例4(1)と同様の手法を用い、フェネチルアルコールのかわりに、シクロプロピルメチルアルコールを使用し、無色固体の3−シクロプロピルメトキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(収率77.4%)を得る。
【0080】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 0.36−0.40(2H,m)、0.65−0.70(2H,m)、1.34−1.38(1H,m)、3.92(2H,d,J=6.84Hz)、3.97(3H,s)、6.98(1H,d,J=8.30Hz)、7.39(1H,d,J=1.95Hz)、7.45(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、9.84(1H,s)
【0081】
(2)2−アミノ−1−(3−シクロプロピルメトキシ−4−メトキシフェニル)エタノール
実施例1(1)と同様の手法を用い、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに、3−シクロプロピルメトキシ−4−メトキシベンズアルデヒドを使用し、淡褐色固体の2−アミノ−1−[3−シクロプロピルメトキシ−4−メトキシフェニル]エタノールを得る。
【0082】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 0.33−0.37(2H,m)、0.61−0.66(2H,m)、1.34(1H,m)、2.79(1H,dd,J=12.69,7.81Hz)、2.95(1H,dd,J=12.69,3.91Hz)、3.86(2H,d,J=6.84Hz)、3.87(3H、s)、4.55(1H,dd,J=7.81,3.91Hz)、6.85−6.91(3H,m)
【0083】
(3)2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−メトキシフェニル)モルホリン−5−オン
実施例3(2)と同様の手法を用い、2−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールのかわりに、2−アミノ−1−[3−シクロプロピルメトキシ−4−メトキシフェニル]エタノールを使用し、無色固体の標記化合物(収率52.0%)を得る。
【0084】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 0.36(2H,m)、0.65(2H,m)、1.34(1H,m)、3.46(1H,dt,J=12.20,3.42Hz)、3.54(1H,dd,J=12.20,9.77Hz)、3.86(2H,d,J=7.82Hz)、3.88(3H,s)、4.33(1H,d,J=17.09Hz)、4.42(1H,d,J=17.09Hz)、4.68(1H,dd,J=9.77,3.42Hz)、6.86(1H,d,J=8.30Hz)、6.89(1H,dd,J=8.30,1.46Hz)、6.92(1H,d,J=1.46Hz)、6.99(1H,broads)
【0085】
<実施例9>
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.9)の合成
(1)2−アミノ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−メチルエタノール
実施例1(1)と同様の手法を用い、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに3,4−ジメトキシアセトフェノンを使用し、黄色油状の2−アミノ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−メチルエタノールを得る。
【0086】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.47(3H,s)、2.78(1H,d,J=12.20Hz)、3.06(1H,d,J=12.20Hz)、3.87(3H,s)、3.90(3H,s)、6.85(1H,d,J=8.30Hz)、6.91(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、7.05(1H,d,J=1.95Hz)
【0087】
(2)2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチルモルホリン−5−オン実施例3(2)と同様の手法を用い、2−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールのかわりに、2−アミノ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−メチルエタノールを使用し、淡黄色固体の標記化合物(収率32.4%)を得る。
【0088】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.56(3H,s)、3.61(1H,dd,J=12.70,1.96Hz)、3.84(1H,dd,J=12.70,3.90Hz)、3.88(3H,s)、3.90(3H,s)、4.01(1H,d,J=17.09Hz)、4.20(1H,d,J=17.09Hz)、6.14(1H,broad)、6.84(1H,d,J=8.30Hz)、6.90(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、6.99(1H,d,J=1.95Hz)
【0089】
<実施例10>
2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−2−メチルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.10)の合成
(1)3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシアセトフェノン
3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアルデヒド10.00g(45.40mM)の乾燥テトラヒドロフラン100ml溶液を0℃に冷却し、この溶液にメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(136.20mM)を滴加し、そのままの温度で2時間攪拌する。得られた溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで戻し、酢酸エチルで抽出し、この抽出液を飽和食塩水、水で順次洗浄する。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、淡黄色油状の1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールの粗生成物10.67gを得る。ここで得られた1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールの粗生成物10.67gを乾燥塩化メチレン200mlに溶解し、この溶液に二酸化マンガン39.2gを加え、室温で16時間激しく攪拌する。得られた溶液中の不溶物をセライト濾過により除去し、濾液を減圧下濃縮し、黄色油状の残渣を得る。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)により精製する。真空下にて溶媒を除去、乾燥し、黄色油状の3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシアセトフェノン10.00g(収率94.4%)を得る。
【0090】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.61−1.64(2H,m)、1.81−1.90(4H,m)、1.97−2.00(2H,m)、2.56(3H,s)、3.91(3H,s)、4.86(1H,m)、6.87(1H,d,J=8.30Hz)、7.52(1H,d,J=1.95Hz)、7.55(1H,dd,J=8.30、1.95Hz)
【0091】
(2)2−アミノ−1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1−メチルエタノール
実施例1(1)と同様の手法を用い、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシアセトフェノンを使用し、褐色油状の2−アミノ−1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1−メチルエタノールを得る。
【0092】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.47(3H,s)、1.56−1.66(2H,m)、1.79−1.97(6H,m)、2.75(1H,d,J=12.20Hz)、3.05(1H,d,J=12.20Hz)、3.84(3H,s)、4.79−4.83(1H,m)、6.83(1H,d,J=8.30Hz)、6.90(1H,dd,J=8.30,2.44Hz)、7.02(1H,d,J=2.44Hz)
【0093】
(3)2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−2−メチルモルホリン−5−オン
実施例3(2)と同様の手法を用い、2−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールのかわりに、2−アミノ−1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1−メチルエタノールを使用し、淡褐色固体の標記化合物(収率36.7%)を得る。
【0094】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.53(3H,s)、1.60−1.64(2H,m)、1.81−1.94(6H,m)、3.60(1H,dd,J=12.70,1.47Hz)、3.81−3.86(1H,m)、3.84(3H,s)、3.98(1H,d,J=17.58Hz)、4.18(1H,d,J=17.58Hz)、4.79(1H,m)、6.46(1H,broad s)、6.83(1H,d,J=8.30Hz)、6.88(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、6.98(1H,d,J=1.95Hz)
【0095】
<実施例11>
2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−2−フェニルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.11)の合成
(1)3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンゾフェノン
3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアルデヒド10.00g(45.40mM)の乾燥テトラヒドロフラン50ml溶液を、−78℃に冷却し、この溶液にフェニルリチウムのトルエン溶液(49.94mM)を滴加し、そのままの温度で5時間攪拌する。得られた溶液に水を加え、室温まで戻し、ジエチルエーテルで抽出し、この抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、黄色油状のα−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)ベンジルアルコールの粗生成物13.56gを得る。ここで得られたα−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)ベンジルアルコールの粗生成物10.00gを乾燥塩化メチレン110mlに溶解し、この溶液に二酸化マンガン16.00gを加え、室温で2日間激しく攪拌する。得られた溶液中の不溶物をセライト濾過により除去し、濾液を減圧下濃縮し、黄色固体の残渣を得る。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)により精製する。真空下にて溶媒を除去、乾燥し、淡黄色固体の3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンゾフェノン9.20g(収率92.6%)を得る。
【0096】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.60−1.65(2H,m)、1.82−2.00(6H,m)、3.93(3H,s)、4.84(1H,m)、6.89(1H,d,J=8.30Hz)、7.38(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、7.46(1H,d,J=1.95Hz)、7.49(2H,d,J=7.81Hz)、7.55−7.59(1H,m)、7.75−7.77(2H,m)
【0097】
(2)2−アミノ−1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1−フェニルエタノール
実施例1(1)と同様の手法を用い、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンゾフェノンを使用し、黄色固体の2−アミノ−1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1−フェニルエタノールを得る。
【0098】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.54−1.61(2H,m)、1.78−1.86(6H,m)、3.33−3.38(2H,m)、3.82(3H,s)、4.73(1H,m)、6.80(1H,d,J=8.30Hz)、6.90(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、7.01(1H,d,J=1.95Hz)、7.21−7.24(1H,m)、7.32(2H,t,J=7.33Hz)、7.42−7.44(2H,m)
【0099】
(3)2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−2−フェニルモルホリン−5−オン
実施例3(2)と同様の手法を用い、2−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールのかわりに、2−アミノ−1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1−フェニルエタノールを使用し、淡黄色固体の標記化合物(収率32.8%)を得る。
【0100】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.56−1.60(2H,m)、1.74−1.88(6H,m)、3.83(3H,s)、3.89(1H,dd,J=12.69,1.95Hz)、3.94(1H,dd,J=12.69,1.95Hz)、4.10(1H,d,J=17.09Hz)、4.16(1H,d,J=17.09Hz)、4.68(1H,m)、6.57(1H,broad s)、6.80(1H,d,J=8.79Hz)、6.83−6.86(2H,m)、7.26−7.34(5H,m)
【0101】
<実施例12>
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.12)の合成
実施例1で製造される2−(3,4−ジメトキシフェニル)モルホリン−5−オン0.10g(0.42mM)、水素化ナトリウム(60%)0.02g(0.46mM)及びヨウ化メチル0.07g(0.51mM)を乾燥N,N−ジメチルホルムアミド2mlに溶解し、室温で一晩攪拌する。反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去し、黄色油状の粗生成物を得る。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:3%メタノール/塩化メチレンで溶出)で精製し、無色固体の標記化合物(収率96.9%)を得る。
【0102】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.02(3H,s)、3.33(1H,dd,J=12.20,2.93Hz)、3.57(1H,dd,J=12.20,10.75Hz)、3.89(3H,s)、3.91(3H,s)、4.32(1H,d,J=16.60Hz)、4.42(1H,d,J=16.60Hz)、4.77(1H,d,J=10.75,2.93Hz)、6.86(1H,d,J=8.30Hz)、6.90(1H,dd,J=8.30,1.46Hz)、6.94(1H,d,J=1.46Hz)
【0103】
<実施例13>
4−(4−ブロモベンジル)−2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)モルホリン−5−オン(表1の化合物No.13)の合成
実施例12と同様の手法を用い、2−(3,4−ジメトキシフェニル)モルホリン−5−オンのかわりに実施例2で製造される2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)モルホリン−5−オンを、また、ヨウ化メチルのかわりに4−ブロモベンジルブロミドを使用し、褐色油状の標記化合物(収率96.5%)を得る。
【0104】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.56−1.66(2H,m)、1.77−1.95(6H,m)、3.22(1H,dd,J=12.21,2.93Hz)、3.41(1H,dd,J=12.21,10.26Hz)、3.82(3H,s)、4.37(1H,d,J=16.60Hz)、4.48(1H,d,J=16.60Hz)、4.48(1H,d,J=15.14Hz)、4.67(1H,d,J=15.14Hz)、4.68(1H,dd,J=10.26,2.93Hz)、4.76(1H,m)、6.78−6.87(3H,m)、7.17(2H,d,J=8.30Hz)、7.47(2H,d,J=8.30Hz)
【0105】
<実施例14>
2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−4−メチルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.14)の合成
実施例13と同様の手法を用い、4−ブロモベンジルブロミドのかわりにヨウ化メチルを使用し、淡褐色固体の標記化合物(収率92.5%)を得る。
【0106】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.58−1.67(2H,m)、1.72−2.00(6H,m)、3.02(3H,s)、3.32(1H,dd,J=12.21,3.42Hz)、3.55(1H,dd,J=12.21,10.74Hz)、3.84(3H,s)、4.30(1H,d,J=16.60Hz)、4.40(1H,d,J=16.60Hz)、4.74(1H,dd,J=10.74,3.42Hz)、4.80(1H,m)、6.84−6.93(3H,m)
【0107】
<実施例15>
2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−4−エトキシカルボニルメチルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.15)の合成
実施例13と同様の手法を用い、4−ブロモベンジルブロミドのかわりにブロモ酢酸エチルを使用し、淡褐色固体の標記化合物(収率74.5%)を得る。
【0108】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.30(3H,t,J=7.33Hz)、1.60−1.67(2H,m)、1.81−1.96(6H,m)、3.38(1H,dd,J=11.74,2.93Hz)、3.67(1H,dd,J=11.74,10.74Hz)、3.84(3H,s)、4.08(1H,d,J=17.09Hz)、4.22(2H,q,J=7.33Hz)、4.27(1H,d,J=17.09Hz)、4.38(1H,d,J=17.09Hz)、4.47(1H,d,J=17.09Hz)、4.80(1H,m)、4.83(1H,dd,J=10.74,2.93Hz)、6.84(1H,d,J=8.30Hz)、6.90(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、6.94(1H,d,J=1.95Hz)
【0109】
<実施例16>
2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−4−(4−ピリジルメチル)モルホリン−5−オン(表1の化合物No.16)の合成
実施例13と同様の手法を用い、4−ブロモベンジルブロミドのかわりに4−クロロメチルピリジン塩酸塩を使用し、褐色油状の標記化合物(収率73.3%)を得る。
【0110】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.58−1.64(2H,m)、1.73−1.96(6H,m)、3.24(1H,dd,J=12.21,3.42Hz)、3.48(1H,dd,J=12.21,11.23Hz)、3.83(3H,s)、4.41(1H,d,J=16.60Hz)、4.53(1H,d,J=16.60Hz)、4.54(1H,d,J=14.65Hz)、4.73(1H,d,J=14.65Hz)、4.73(1H,dd,J=11.23,3.42Hz)、4.77(1H,m)、6.82−6.93(3H,m)、7.22(2H,d,J=5.37Hz)、8.60(2H,d,J=5.37Hz)
【0111】
<実施例17>
2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−4−エチルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.17)の合成
実施例13と同様の手法を用い、4−ブロモベンジルブロミドのかわりにヨウ化エチルを使用し、淡褐色油状の標記化合物(収率44.2%)を得る。
【0112】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.19(3H,t,J=7.32Hz)、1.60−1.64(2H,m)、1.82−1.96(6H,m)、3.30(1H,dd,J=12.21,2.93Hz)、3.42(1H,dq,J=14.65,7.32Hz)、3.53(1H,dd,J=12.21,10.26Hz)、3.56(1H,dq,J=14.65,7.32Hz)、3.85(3H,s)、4.30(1H,d,J=16.60Hz)、4.40(1H,d,J=16.60Hz)、4.72(1H,dd,J=10.26,2.93Hz)、4.81(1H,m)、6.85(1H,d,J=8.30Hz)、6.89(1H,dd,J=8.30,1.96Hz)、6.93(1H,d,J=1.96Hz)
【0113】
<実施例18>
2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−4−(2−キノリルメチル)モルホリン−5−オン(表1の化合物No.18)の合成
実施例13と同様の手法を用い、4−ブロモベンジルブロミドのかわりに2−クロロメチルキノリン塩酸塩を使用し、黄色油状の標記化合物(収率27.4%)を得る。
【0114】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.52−1.63(2H,m)、1.73−1.96(6H,m)、3.51(1H,dd,J=12.70,3.42Hz)、3.61(1H,dd,J=12.70,10.25Hz)、3.80(3H,s)、4.43(1H,d,J=16.60Hz)、4.54(1H,d,J=16.60Hz)、4.74(1H,m)、4.77(1H,dd,J=10.25,3.42Hz)、4.87(1H,d,J=15.14Hz)、5.04(1H,d,J=15.14Hz)、6.78(1H,d,J=8.30Hz)、6.81(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、6.88(1H,d,J=1.95Hz)、7.50(1H,d,J=8.30Hz)、7.55(1H,d,J=7.32Hz)、7.72(1H,m)、7.82(1H,d,J=8.30Hz)、8.03(1H,d,J=8.31Hz)、8.17(1H,d,J=8.30Hz)
【0115】
<実施例19>
4−ブチル−2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)モルホリン−5−オン(表1の化合物No.19)の合成
実施例13と同様の手法を用い、4−ブロモベンジルブロミドのかわりにヨウ化ブチルを使用し、黄色油状の標記化合物(収率58.1%)を得る。
【0116】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 0.95(3H,t,J=7.32Hz)、1.36(2H,q,J=7.32Hz)、1.53−1.64(4H,m)、1.80−1.97(6H,m)、3.30(1H,dd,J=12.21,3.42Hz)、3.34−3.38(1H,m)、3.51(1H,dd,J=12.21,10.26Hz)、3.47−3.53(1H,m)、3.85(3H,s)、4.30(1H,d,J=16.61Hz)、4.41(1H,d,J=16.61Hz)、4.71(1H,dd,J=10.26,3.42Hz)、4.81(1H,m)、6.85(1H,d,J=8.30Hz)、6.88(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、6.93(1H,d,J=1.95Hz)
【0117】
<実施例20>
4−アセチル−2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)モルホリン−5−オン(表1の化合物No.20)の合成
実施例13と同様の手法を用い、4−ブロモベンジルブロミドのかわりにアセチルブロミドを使用し、無色固体の標記化合物(収率33.5%)を得る。
【0118】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.57−1.63(2H,m)、1.81−1.95(6H,m)、2.62(3H,s)、3.53(1H,dd,J=13.68,10.74Hz)、3.85(3H,s)、4.18(1H,dd,J=13.68,2.93Hz)、4.38(1H,d,J=17.58Hz)、4.53(1H,d,J=17.58Hz)、4.70(1H,dd,J=10.74,2.93Hz)、4.78(1H,m)、6.85(1H,d,J=8.30Hz)、6.88(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、6.91(1H,d,J=1.95Hz)
【0119】
<実施例21>
2−[3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル]−4−メチルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.21)の合成
実施例12と同様の手法を用い、2−(3,4−ジメトキシフェニル)モルホリン−5−オンのかわりに実施例6で製造される2−[3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル]モルホリン−5−オンを使用し、淡黄色固体の標記化合物(収率100%)を得る。
【0120】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.03(3H,s)、3.24(2H,dd,J=16.60,3.90Hz)、3.34(1H,dd,J=12.69,3.42Hz)、3.39(2H,dd,J=16.60,6.84Hz)、3.57(1H,dd,J=12.69,10.74Hz)、3.82(3H,s)、4.32(1H,d,J=16.60Hz)、4.42(1H,d,J=16.60Hz)、4.77(1H,dd,J=10.74,3.42Hz)、5.22(1H,m)、6.87(1H,d,J=8.30Hz)、6.93(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、7.00(1H,d,J=1.95Hz)、7.16−7.20(2H,m)、7.22−7.25(2H,m)
【0121】
<実施例22>
2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−4−メチル−2−フェニルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.22)の合成
実施例12と同様の手法を用い、2−(3,4−ジメトキシフェニル)モルホリン−5−オンのかわりに、実施例11で製造される2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−2−フェニルモルホリン−5−オンを使用し、黄色油状の標記化合物(収率64.7%)を得る。
【0122】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.52−1.60(2H,m)、1.80−1.81(6H,m)、3.08(3H,s)、3.83(3H,s)、3.85(2H,s)、4.06(1H,d,J=17.09Hz)、4.12(1H,d,J=17.09Hz)、4.68(1H,m)、6.75(1H,dd,J=8.79,1.95Hz)、6.80(1H,d,J=8.79Hz)、6.83(1H,d,J=1.95Hz)、7.27−7.35(5H,m)
【0123】
<実施例23>
2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−2−フェニル−4−(4−ピリジルメチル)モルホリン−5−オン(表1の化合物No.23)の合成
実施例22と同様の手法を用い、ヨウ化メチルのかわりに4−クロロメチルピリジン塩酸塩を使用し、淡黄色固体の標記化合物(収率89.8%)を得る。
【0124】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.55−1.65(2H,m)、1.78(6H,m)、3.76(1H,d,J=12.69Hz)、3.79(1H,d,J=12.69Hz)、3.81(3H,s)、4.21(1H,d,J=17.09Hz)、4.25(1H,d,J=17.09Hz)、4.61(1H,m)、4.62(1H,d,J=15.13Hz)、4.68(1H,d,J=15.13Hz)、6.53(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、6.69(1H,d,J=8.30Hz)、6.76(1H,d,J=1.95Hz)、7.15−7.17(2H,m)、7.24−7.30(5H,m)、8.62−8.63(2H,m)
【0125】
<実施例24>
2−[3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル]−2−フェニルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.24)の合成
(1)3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシベンゾフェノン
実施例11(1)と同様の手法を用い、3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアルデヒドのかわりに実施例6(1)で製造される3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシベンズアルデヒドを使用し、淡黄色固体の3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシベンゾフェノン(収率87.3%)を得る。
【0126】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.26(2H,dd,J=16.60,3.42Hz)、3.43(2H,dd,J=16.60,6.34Hz)、3.89(3H,s)、5.26(1H,m)、6.90(1H,d,J=8.30Hz)、7.17−7.20(2H,m)、7.22−7.26(2H,m)、7.42(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、7.47−7.51(2H,m)、7.54(1H,d,J=1.95Hz)、7.56−7.60(1H,m)、7.77−7.79(2H,m)
【0127】
(2)2−アミノ−1−[3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1−フェニルエタノール
実施例1(1)と同様の手法を用い、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに、3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシベンゾフェノンを使用し、黄色固体の2−アミノ−1−[3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1−フェニルエタノールを得る。
【0128】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.17(1H,dd,J=16.60,3.91Hz)、3.18(1H,dd,J=16.60,3.91Hz)、3.30(1H,dd,J=16.60,6.84Hz)、3.31(1H,dd,J=16.60,6.84Hz)、3.36(2H,broad)、3.79(3H,s)、5.15(1H,m)、6.82(1H,d,J=8.30Hz)、6.96(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、7.07(1H,d,J=1.95Hz)、7.15−7.25(5H,m)、7.32−7.36(2H,m)、7.45(2H,d,J=7.33Hz)
【0129】
(3)2−[3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル]−2−フェニルモルホリン−5−オン
実施例3(2)と同様の手法を用い、2−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールのかわりに、2−アミノ−1−[3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1−フェニルエタノールを使用し、淡褐色固体の標記化合物(収率68.0%)を得る。
【0130】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.14(2H,dm,J=16.60Hz)、3.25(1H,dd,J=16.60,6.35Hz)、3.28(1H,dd,J=16.60,6.35Hz)、3.80(3H,s)、3.91(1H,dd,J=13.18,2.93Hz)、3.95(1H,dd,J=13.18,2.93Hz)、4.13(1H,d,J=17.09Hz)、4.17(1H,d,J=17.09Hz)、5.11(1H,m)、6.51(1H,broad s)、6.82(1H,d,J=8.30Hz)、6.89−6.91(2H,m)、7.15−7.22(4H,m)、7.27−7.33(1H,m)、7.36(4H,m)
【0131】
<実施例25>
2−[3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル]−4−メチル−2−フェニルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.25)の合成
実施例12と同様の手法を用い、2−(3,4−ジメトキシフェニル)モルホリン−5−オンのかわりに、実施例24で製造される2−[3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル]−2−フェニルモルホリン−5−オンを使用し、無色固体の標記化合物(収率75.5%)を得る。
【0132】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.09(3H,s)、3.14(2H,dd,J=16.60,3.91Hz)、3.25(1H,dd,J=16.60,6.83Hz)、3.27(1H,dd,J=16.60,6.83Hz)、3.80(3H,s)、3.86(2H,s)、4.09(1H,d,J=16.60Hz)、4.15(1H,d,J=16.60Hz)、5.08−5.12(1H,m)、6.82(1H,s)、6.82(1H,s)、6.88(1H,s)、7.15−7.34(9H,m)
【0133】
<実施例26>
2−[4−メトキシ−3−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル]モルホリン−5−オン(表1の化合物No.26)の合成
(1)4−メトキシ−3−(5−フェニルペンチルオキシ)ベンズアルデヒド
実施例4(1)と同様の手法を用い、フェネチルアルコールのかわりに、5−フェニルペンタノールを使用し、淡黄色固体の4−メトキシ−3−(5−フェニルペンチルオキシ)ベンズアルデヒド(収率81.4%)を得る。
【0134】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.47−1.59(2H,m)、1.67−1.75(2H,m)、1.87−1.94(2H,m)、2.65(2H,t,J=7.81Hz)、3.94(3H,s)、4.07(2H,t,J=6.83Hz)、6.96−7.56(8H,m)、9.84(1H,s)
【0135】
(2)2−アミノ−1−(5−フェニルペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノール
実施例1(1)と同様の手法を用い、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに、4−メトキシ−3−(5−フェニルペンチルオキシ)ベンズアルデヒドを使用し、淡黄色固体の2−アミノ−1−(5−フェニルペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールを得る。
【0136】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.48−1.55(2H,m)、1.66−1.74(2H,m)、1.84−1.92(2H,m)、2.64(2H,t,J=6.84Hz)、2.79(1H,dd,J=12.70,7.32Hz)、2.98(1H,dd,J=12.70,3.90Hz)、3.85(3H,s)、4.02(2H,t,J=6.84Hz)、4.56(1H,dd,J=7.32,3.90Hz)、6.81−6.98(3H,m)、7.16−7.30(5H,m)
【0137】
(3)2−(5−フェニルペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)モルホリン−5−オン
実施例3(2)と同様の手法を用い、2−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールのかわりに、2−アミノ−1−(5−フェニルペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールを使用し、淡黄色固体の標記化合物(収率45.6%)を得る。
【0138】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.50−1.55(2H,m)、1.66−1.73(2H,m)、1.87−1.91(2H,m)、2.65(2H,t,J=7.81Hz)、3.45−3.48(1H,m)、3.53−3.58(1H,m)、3.86(3H,s)、4.02(2H,t,J=6.83Hz)、4.34(1H,d,J=16.60Hz)、4.44(1H,d,J=16.60Hz)、4.69(2H,dd,J=10.25,2.93Hz)、6.14(1H,broad s)、6.84−6.92(3H,m)、7.17−7.30(5H,m)
【0139】
<実施例27>
2−[3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル]−2−メチルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.27)の合成
(1)3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシアセトフェノン
実施例10(1)と同様の手法を用い、3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアルデヒドのかわりに、実施例6(1)で製造される3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシベンズアルデヒドを使用し、淡黄色固体の3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシアセトフェノン(収率85.9%)を得る。
【0140】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 2.57(3H,S)、3.25(2H,dd,J=16.60,3.42Hz)、3.46(2H,dd,J=16.60,6.35Hz)、3.90(3H,s)、5.26(1H,m)、6.98(1H,d,J=8.30Hz)、7.17−7.21(2H,m)、7.22−7.25(2H,m)、7.46−7.49(2H,m)、9.87(1H,s)
【0141】
(2)2−アミノ−1−[3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1−メチルエタノール
実施例1(1)と同様の手法を用い、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシアセトフェノンを使用し、淡黄色固体の2−アミノ−1−[3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1−メチルエタノールを得る。
【0142】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.47(3H,s)、2.76−2.79(1H,m)、3.04−3.07(1H、m)、3.24(2H,dd,J=16.60,4.39Hz)、3.38(2H,dd,J=16.60,6.34Hz)、3.81(3H,s)、5.23(1H,m)、6.85(1H,d,J=8.30Hz)、6.96(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、7.10(1H,d,J=1.95Hz)、7.16−7.19(2H,m)、7.22−7.24(2H,m)
【0143】
(3)2−[3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル]−2−メチルモルホリン−5−オン
実施例3(2)と同様の手法を用い、2−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールのかわりに、2−アミノ−1−[3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1−メチルエタノールを使用し、淡褐色固体の標記化合物(収率54.9%)を得る。
【0144】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.53(3H,s)、3.22(1H,dd,J=16.60,2.93Hz)、3.22(1H,dd,J=16.60,2.93Hz)、3.36(2H,dd,J=16.60,6.83Hz)、3.57(1H,dd,J=12.70,1.47Hz)、3.81(1H,dd,J=12.70,3.91Hz)、3.81(3H,s)、3.98(1H,d,J=17.09Hz)、4.18(1H,d,J=17.09Hz)、5.21(1H,m)、6.85(1H,d,J=8.30Hz)、6.93(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、7.04(1H,d,J=1.95Hz)、7.16−7.20(2H,m)、7.21−7.25(2H,m)、7.29(1H,broad s)
【0145】
<実施例28>
2,4−ジメチル−2−[3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル]モルホリン−5−オン(表1の化合物No.28)の合成
実施例12と同様の手法を用い、2−(3,4−ジメトキシフェニル)モルホリン−5−オンのかわりに、実施例27で製造される2−[3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル]−2−メチルモルホリン−5−オンを使用し、無色固体の標記化合物(収率92.9%)を得る。
【0146】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.54(3H,s)、3.04(3H,s)、3.21(1H,dd,J=16.60,3.90Hz)、3.23(1H,dd,J=16.60,3.90Hz)、3.35(1H,dd,J=16.60,2.44Hz)、3.36(1H,dd,J=16.60,2.93Hz)、3.61(1H,d,J=12.70Hz)、3.73(1H,d,J=12.70Hz)、3.82(3H,s)、3.96(1H,d,J=17.09Hz)、4.18(1H,d,J=17.09Hz)、5.21(1H,m)、6.85(1H,s)、6.85(1H,s)、7.00(1H,s)、7.17−7.20(2H,m)、7.23−7.26(2H,m)
【0147】
<実施例29>
2−[4−メトキシ−3−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル]−4−メチルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.29)の合成
実施例12と同様の手法を用い、2−(3,4−ジメトキシフェニル)モルホリン−5−オンのかわりに、実施例26で製造される2−[4−メトキシ−3−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル]モルホリン−5−オンを使用し、淡黄色油状の標記化合物(収率84.9%)を得る。
【0148】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.50−1.56(2H,m)、1.67−1.73(2H,m)、1.86−1.91(2H,m)、2.65(2H,t,J=7.81Hz)、3.02(3H,s)、3.32(1H,dd,J=12.21,2.93Hz)、3.55(1H,dd,J=12.21,10.25Hz)、3.86(3H,s)、4.02(2H,t,J=6.83Hz)、4.31(1H,d,J=16.60Hz)、4.41(1H,d,J=16.60Hz)、4.74(1H,dd,J=10.25,2.93Hz)、6.84−6.92(3H,m)、7.16−7.30(5H,m)
【0149】
<実施例30>
2−[3−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]−4−メトキシフェニル]モルホリン−5−オン(表1の化合物No.30)の合成
(1)3−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]−4−メトキシベンズアルデヒド
実施例4(1)と同様の手法を用い、フェネチルアルコールのかわりに、2−ベンジルオキシエタノールを使用し、淡黄色油状の3−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]−4−メトキシベンズアルデヒド(収率83.4%)を得る。
【0150】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.89(2H,t,J=4.88Hz)、3.95(3H,s)、4.27(2H,t,J=4.88Hz)、4.65(2H,s)、6.97(1H,d,J=8.30Hz)、7.27−7.48(7H,m )、9.83(1H,s)
【0151】
(2)2−アミノ−1−[3−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]−4−メトキシフェニル]エタノール
実施例1(1)と同様の手法を用い、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに3−[3−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]−4−メトキシベンズアルデヒドを使用し、黒色油状の2−アミノ−1−[3−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]−4−メトキシフェニル]エタノールを得る。
【0152】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 2.76(1H,dd,J=12.70,7.81Hz)、2.94(1H,dd,J=12.70,3.91Hz)、3.85(3H,s)、3.87(2H,t,J=5.37Hz)、4.23(2H,t,J=5.37Hz)、4.53(1H,dd,J=7.81,3.91Hz)、4.64(2H,s)、6.85(1H,d,J=8.30Hz)、6.89(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、6.97(1H,d,J=1.95Hz)、7.28−7.39(5H,m)
【0153】
(2)2−[3−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]−4−メトキシフェニル]モルホリン−5−オン
実施例3(2)と同様の手法を用い、2−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールのかわりに、2−アミノ−1−[3−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]−4−メトキシフェニル]エタノールを使用し、淡褐色固体の標記化合物(収率32.0%)を得る。
【0154】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.39(1H,ddd,J=12.21,3.42,3.42Hz)、3.47(1H,dd,J=12.21,10.25Hz)、3.86(3H,s)、3.87(2H,t,J=5.37Hz)、4.24(2H,t,J=5.37Hz)、4.31(1H,d,J=17.09Hz)、4.41(1H,d,J=17.09Hz)、4.63(2H,s)、4.65(1H,dd,J=10.25,3.42Hz)、6.61(1H,broad)、6.86(1H,d,J=8.30Hz)、6.91(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、6.99(1H,d,J=1.95Hz)、7.27−7.38(5H,m)
【0155】
<実施例31>
2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−6,6−ジメチルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.31)の合成
(1)2−(2−ブロモ−2−メチルプロピオナミド)−1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノール
実施例2(2)と同様の手法を用い、クロロアセチルクロライドのかわりに2−ブロモ−2−メチルプロピオニルブロミドを使用し、2−(2−ブロモ−2−メチルプロピオナミド)−1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールを得る。
【0156】
(2)2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−6,6−ジメチルモルホリン−5−オン
2−(2−ブロモ−2−メチルプロピオナミド)−1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールの粗生成物1.03gと水素化ナトリウム(60%)0.23gを乾燥ジメチルホルムアミド40ml中室温で一晩攪拌する。得られた反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、次いで抽出液を数回水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を除去し、粗生成物を得る。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2:33%酢酸エチル/ヘキサンから75%酢酸エチル/ヘキサンの範囲のグラジェントで溶出)で精製し、淡黄色固体の標記化合物0.17g(収率21.1%)を得る。
【0157】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.30(3H,s)、1.36(3H,s)、1.61−1.64(2H,m)、1.85−2.05(6H,m)、3.55(1H,dd,J=14.65,6.84Hz)、3.66(1H,dd,J=14.65,2.93Hz)、3.84(3H,s)、4.45(1H,broad)、4.79(1H,m)、4.93(1H,m)、6.84(1H,d,J=8.30Hz)、6.90−6.94(2H,m)
【0158】
<実施例32>
2−[3−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]−4−メトキシフェニル]モルホリン−5−オン(表1の化合物No.32)の合成
(1)3−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]−4−メトキシベンズアルデヒド
実施例4(1)と同様の手法を用い、フェネチルアルコールのかわりに、2−(4−フルオロフェニル)エタノールを使用し、淡黄色油状の3−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]−4−メトキシベンズアルデヒド(収率91.6%)を得る。
【0159】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.15(2H,t,J=7.32Hz)、3.96(3H,s)、4.25(2H,t,J=7.32Hz)、6.98(1H,d,J=8.30Hz)、6.98−7.03(2H,m)、7.24−7.28(2H,m)、7.39(1H,d,J=1.47Hz)、7.46(1H,dd,J=8.30,1.47Hz)、9.83(1H,s)
【0160】
(2)2−アミノ−1−[3−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]−4−メトキシフェニル]エタノール
実施例1(1)と同様の手法を用い、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに3−[3−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]−4−メトキシベンズアルデヒドを使用し、橙色固体の2−アミノ−1−[3−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]−4−メトキシフェニル]エタノールを得る。
【0161】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.24(2H,broad)、2.76(1H,dd,J=12.70,7.82Hz)、2.96(1H,dd,J=12.70,3.90Hz)、3.12(2H,t,J=7.32Hz)、3.85(3H,s)、4.19(2H,t,J=7.32Hz)、4.54(1H,dd,J=7.82,3.90Hz)、6.84−6.90(3H,m)、6.97−7.01(2H,m)、7.23−7.27(2H,m)
【0162】
(3)2−[3−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]−4−メトキシフェニル]−2−メチルモルホリン−5−オン
実施例3(2)と同様の手法を用い、2−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールのかわりに、2−アミノ−1−[3−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]−4−メトキシフェニル]エタノールを使用し、淡褐色固体の標記化合物(収率51.5%)を得る。
【0163】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.13(2H,t,J=7.32Hz)、3.44(1H,ddd,J=12.21,3.42,3.42Hz)、3.50(1H,dd,J=12.21,10.25Hz)、3.86(3H,s)、4.19(2H,t,J=7.32Hz)、4.32(1H,d,J=17.09Hz)、4.42(1H,d,J=17.09Hz)、4.67(1H,dd,J=10.25,3.42Hz)、6.40(1H,broad)、6.85−6.90(3H,m)、6.98−7.02(2H,m)、7.24−7.27(2H,m)
【0164】
<実施例33>
2−[4−メトキシ−3−(trans−4−フェニルシクロヘキシルオキシ)フェニル]モルホリン−5−オン(表1の化合物No.33)の合成
(1)4−メトキシ−3−(trans−4−フェニルシクロヘキシルオキシ)ベンズアルデヒド
実施例4(1)と同様の手法を用い、フェネチルアルコールのかわりに、cis−1−ヒドロキシ−4−フェニルシクロヘキサンを使用し、無色固体の4−メトキシ−3−(trans−4−フェニルシクロヘキシルオキシ)ベンズアルデヒド(収率37.5%)を得る。
【0165】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.59−1.76(4H,m)、2.01−2.04(2H,m)、2.30−2.33(2H,m)、2.60(1H,m)、3.96(3H,s)、4.35−4.41(1H,m)、7.00(1H,d,J=7.81Hz)、7.19−7.33(5H,m)、7.46−7.48(2H,m)、9.86(1H,s)
【0166】
(2)2−アミノ−1−[4−メトキシ−3−(trans−4−フェニルシクロヘキシルオキシ)フェニル]エタノール
実施例1(1)と同様の手法を用い、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに4−メトキシ−3−(trans−4−フェニルシクロヘキシルオキシ)ベンズアルデヒドを使用し、淡黄色油状の2−アミノ−1−[4−メトキシ−3−(trans−4−フェニルシクロヘキシルオキシ)フェニル]エタノールを得る。
【0167】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.19(2H,broad)、1.54−1.74(4H,m)、1.98−2.01(2H,m)、2.27−2.30(2H,m)、2.58(1H,dddd,J=11.72,11.72,3.42,3.42Hz)、2.81(1H,dd,J=12.70,7.81Hz)、2.99(1H,dd,J=12.70,3.91Hz)、3.17(1H,broad)、3.86(3H,s)、4.25(1H,m,J=4.39Hz)、4.57(1H,dd,J=7.81,3.90Hz)、6.87(1H,d,J=8.30Hz)、6.92(1H,dd,J=8.30,1.96Hz)、7.00(1H,d,J=1.96Hz)、7.18−7.23(3H,m)、7.28−7.32(2H,m)
【0168】
(3)2−[4−メトキシ−3−(trans−4−フェニルシクロヘキシルオキシ)フェニル]モルホリン−5−オン
実施例3(2)と同様の手法を用い、2−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールのかわりに、2−アミノ−1−[4−メトキシ−3−(trans−4−フェニルシクロヘキシルオキシ)フェニル]エタノールを使用し、淡褐色油状の標記化合物(収率57.5%)を得る。
【0169】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.54−1.74(4H,m)、1.99−2.02(2H,m)、2.26−2.29(2H,m)、2.58(1H,m)、3.48(1H,ddd,J=12.21,3.41,3.41Hz)、3.57(1H,dd,J=12.21,10.25Hz)、3.87(3H,s)、4.23−4.28(1H,m)、4.35(1H,d,J=17.09Hz)、4.45(1H,d,J=17.09Hz)、4.70(1H,dd,J=10.25,3.41Hz)、6.13(1H,broad)、6.89(1H,d,J=8.30Hz)、6.94(1H,dd,J=8.30,1.47Hz)、7.01(1H,d,J=1.47Hz)、7.18−7.32(5H,m)
【0170】
<実施例34>
2−[4−メトキシ−3−[(1−フェニルシクロプロピル)メトキシ]フェニル]モルホリン−5−オン(表1の化合物No.34)の合成
(1)4−メトキシ−3−[(1−フェニルシクロプロピル)メトキシ]ベンズアルデヒド
実施例4(1)と同様の手法を用い、フェネチルアルコールのかわりに、1―フェニルシクロプロピルメタノールを使用し、黄色油状の4−メトキシ−3−[(1−フェニルシクロプロピル)メトキシ]ベンズアルデヒド(収率74.8%)を得る。
【0171】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.00−1.02(2H,m)、1.04−1.07(2H,m)、3.90(3H,s)、4.13(2H,s)、6.93(1H,d,J=7.81Hz)、7.19−7.23(1H,m)、7.28−7.31(3H,m)、7.41−7.45(3H,m)、9.79(1H,s)
【0172】
(2)2−[4−メトキシ−3−[(1−フェニルシクロプロピル)メトキシ]フェニル]モルホリン−5−オン
実施例3(1)〜(2)と同様の手法を用い、3−ベンジルオキシ−4−メトキシベンズアルデヒドのかわりに4−メトキシ−3−[(1−フェニルシクロプロピル)メトキシ]ベンズアルデヒドを使用し、黄色油状の標記化合物(収率22.1%)を得る。
【0173】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 0.96−1.00(2H,m)、1.04−1.06(2H,m)、3.39(1H,ddd,J=12.21,3.42,3.42Hz)、3.47(1H,dd,J=12.21,10.25Hz)、3.80(3H,s)、4.10(2H,s)、4.30(1H,d,J=17.09Hz)、4.40(1H,d,J=17.09Hz)、4.62(1H,dd,J=10.25,3.42Hz)、6.56(1H,broad)、6.80(1H,d,J=1.95Hz)、6.83(1H,d,J=8.30Hz)、6.87(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、7.20(1H,t,J=7.33Hz)、7.29(2H,t,J=7.33Hz)、7.44(2H,d,J=7.33Hz)
【0174】
<実施例35>
2−[3−[(1−メチルシクロプロピル)メトキシ]−4−メトキシフェニル]モルホリン−5−オン(表1の化合物No.35)の合成
(1)3−[(1−メチルシクロプロピル)メトキシ]−4−メトキシベンズアルデヒド
実施例4(1)と同様の手法を用い、フェネチルアルコールのかわりに、1−メチルシクロプロピルメタノールを使用し、黄色油状の3−[1−(メチルシクロプロピル)メトキシ]−4−メトキシベンズアルデヒド(収率65.0%)を得る。
【0175】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 0.45−0.47(2H,m)、0.56−0.57(2H,m)、1.27(3H,s)、3.84(2H,s)、3.95(3H,s)、6.97(1H,d,J=8.30Hz)、7.37(1H,broad)、7.45(1H,dd,J=8.30,1.46Hz)、9.83(1H,s)
【0176】
(2)2−アミノ−1−[3−[(1−メチルシクロプロピル)メトキシ]−4−メトキシフェニル]エタノール
実施例1(1)と同様の手法を用い、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに、3−[(1−メチルシクロプロピル)メトキシ]−4−メトキシベンズアルデヒドを使用し、桃色固体の2−アミノ−1−[3−[(1−メチルシクロプロピル)メトキシ]−4−メトキシフェニル]エタノールを得る。
【0177】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) 0.39−0.42(2H,m)、0.43−0.54(2H,m)、1.23(3H,s)、2.80−2.86(1H,m)、2.98−3.01(1H,m)、3.74(2H,s)、3.82(3H,s)、4.60(1H,m)、6.79−6.88(3H,m)
【0178】
(3)2−[3−[(1−メチルシクロプロピル)メトキシ]−4−メトキシフェニル]モルホリン−5−オン
実施例3(2)と同様の手法を用い、2−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールのかわりに、2−アミノ−1−[3−[(1−メチルシクロプロピル)メトキシ]−4−メトキシフェニル]エタノールを使用し、淡褐色固体の標記化合物(収率20.8%)を得る。
【0179】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 0.42−0.45(2H,m)、0.54−0.56(2H,m)、1.26(3H,s)、3.45(1H,ddd,J=12.20,3.90,3.90Hz)、3.53(1H,dd,J=12.20,10.26Hz)、3.79(2H,s)、3.86(3H,s)、4.33(1H,d,J=17.09Hz)、4.42(1H,d,J=17.09Hz)、4.67(1H,dd,J=10.26,3.90Hz)、6.85−6.91(4H,m)
【0180】
<実施例36>
2−(3−シクロペンチルメトキシ−4−メトキシフェニル)モルホリン−5−オン(表1の化合物No.36)の合成
(1)3−シクロペンチルメトキシ−4−メトキシベンズアルデヒド
実施例4(1)と同様の手法を用い、フェネチルアルコールのかわりに、シクロペンチルメタノールを使用し、黄色油状の3−シクロペンチルメトキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(収率80.6%)を得る。
【0181】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.36−1.42(2H,m)、1.56−1.66(4H,m)、1.83−1.92(2H,m)、2.46(1H,m)、3.94(2H,d,J=7.32Hz)、3.95(3H,s)、6.97(1H,d,J=7.81Hz)、7.41(1H,d,J=1.95Hz)、7.44(1H,dd,J=7.81,1.95Hz)、9.84(1H,s)
【0182】
(2)2−アミノ−1−(3−シクロペンチルメトキシ−4−メトキシフェニル)エタノール
実施例1(1)と同様の手法を用い、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに、3−シクロペンチルメトキシ−4−メトキシベンズアルデヒドを使用し、淡黄色固体の2−アミノ−1−(3−シクロペンチルメトキシ−4−メトキシフェニル)エタノールを得る。
【0183】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.36−1.39(2H,m)、1.58−1.64(4H,m)、1.84−1.87(2H,m)、2.44(1H,m)、2.81(1H,dd,J=12.70,7.82Hz)、2.98(1H,dd,J=12.70,3.90Hz)、3.85(3H,s)、3.88(2H,d,J=7.32Hz)、4.56(1H,dd,J=7.82,3.90Hz)、6.85(2H,s)、6.93(1H,s)
【0184】
(3)2−(3−シクロペンチルメトキシ−4−メトキシフェニル)モルホリン−5−オン
実施例3(2)と同様の手法を用い、2−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールのかわりに、2−アミノ−1−(3−シクロペンチルメトキシ−4−メトキシフェニル)エタノールを使用し、淡黄色固体の標記化合物(収率25.2%)を得る。
【0185】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.35−1.39(2H,m)、1.56−1.67(4H,m)、1.83−1.90(2H,m)、2.44(1H,m,J=7.33Hz)、3.47(1H,ddd,J=12.21,3.42,3.42Hz)、3.57(1H,dd,J=12.21,10.25Hz)、3.86(3H,s)、3.89(2H,d,J=7.33Hz)、4.35(1H,d,J=17.09Hz)、4.46(1H,d,J=17.09Hz)、4.70(1H,dd,J=10.25,3.42Hz)、6.22(1H,broad)、6.86(1H,d,J=8.30Hz)、6.87(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、6.94(1H,d,J=1.95Hz)
【0186】
<実施例37>
2−[4−メトキシ−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]フェニル]モルホリン−5−オン(表1の化合物No.37)の合成
(1)4−メトキシ−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]ベンズアルデヒド実施例4(1)と同様の手法を用い、フェネチルアルコールのかわりに、2−(1−ナフチル)エタノールを使用し、無色固体の4−メトキシ−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]ベンズアルデヒド(収率54.1%)を得る。
【0187】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.67(2H,t,J=7.81Hz)、3.96(3H,s)、4.41(2H,t,J=7.81Hz)、6.98(1H,d,J=8.30Hz)、7.37(1H,d,J=1.47Hz)、7.41−7.46(2H,m)、7.48(1H,dd,J=7.82,0.97Hz)、7.51(1H,dd,J=3.42,1.47Hz)、7.55(1H,dd,J=6.84,1.47Hz)、7.77(1H,dd,J=6.84,2.45Hz)、7.87(1H,dd,J=8.30,0.97Hz)、8.11(1H,d,J=8.30Hz)、9.80(1H,s)
【0188】
(2)2−アミノ−1−[4−メトキシ−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]フェニル]エタノール
実施例1(1)と同様の手法を用い、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに、4−メトキシ−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]ベンズアルデヒドを使用し、淡黄色油状の2−アミノ−1−[4−メトキシ−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]フェニル]エタノールを得る。
【0189】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.13(2H,broad)、2.73(1H,dd,J=12.21,7.81Hz)、2.93(1H,dd,J=12.21,3.90Hz)、3.13(1H,broad)、3.66(2H,t,J=7.81Hz)、3.87(3H,s)、4.35(2H,t,J=7.81Hz)、4.50(1H,m)、6.84−6.91(3H,m)、7.40−7.55(4H,m)、7.77(1H,dd,J=9.28,1.95Hz)、7.87(1H,d,J=7.33Hz)、8.12(1H,d,J=7.81Hz)
【0190】
(3)2−[4−メトキシ−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]フェニル]モルホリン−5−オン
実施例3(2)と同様の手法を用い、2−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールのかわりに、2−アミノ−1−[4−メトキシ−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]フェニル]エタノールを使用し、無色固体の標記化合物(収率53.2%)を得る。
【0191】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.39(1H,ddd,J=11.72,3.42,3.42Hz)、3.47(1H,dd,J=11.72,10.25Hz)、3.67(2H,t,J=7.81Hz)、3.89(3H,s)、4.29(1H,d,J=17.09Hz)、4.35(2H,t,J=7.81Hz)、4.39(1H,d,J=17.09Hz)、4.63(1H,dd,J=10.25,3.42Hz)、6.06(1H,broad)、6.87−6.88(3H,m)、7.41−7.46(2H,m)、7.48−7.55(2H,m)、7.78(1H,dd,J=6.35,2.45Hz)、7.87−7.89(1H,m)、8.12(1H,d,J=7.81Hz)
【0192】
<実施例38>
2−(3−シクロブチルメトキシ−4−メトキシフェニル)モルホリン−5−オン(表1の化合物No.38)の合成
(1)3−シクロブチルメトキシ−4−メトキシベンズアルデヒド
実施例4(1)と同様の手法を用い、フェネチルアルコールのかわりに、シクロブチルメタノールを使用し、淡黄色油状の3−シクロブチルメトキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(収率77.1%)を得る。
【0193】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.84−2.01(4H,m)、2.14−2.22(2H,m)、2.86(1H,m)、3.94(3H,s)、4.06(2H,d,J=6.83Hz)、6.97(1H,d,J=8.30Hz)、7.41(1H,d,J=1.95Hz)、7.44(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、9.85(1H,s)
【0194】
(2)2−アミノ−1−(3−シクロブチルメトキシ−4−メトキシフェニル)エタノール
実施例1(1)と同様の手法を用い、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに、3−シクロブチルメトキシ−4−メトキシベンズアルデヒドを使用し、黄色固体の2−アミノ−1−(3−シクロブチルメトキシ−4−メトキシフェニル)エタノールを得る。
【0195】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.18(2H,broad)、1.83−1.99(4H,m)、2.12−2.19(2H,m)、2.78−2.87(2H,m)、2.98(1H,dd,J=12.70,3.90Hz)、3.15(1H,broad)、3.84(3H,s)、4.01(2H,d,J=6.84Hz)、4.56(1H,dd,J=7.82,3.90Hz)、6.84(1H,d,J=8.30Hz)、6.87(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、6.93(1H,d,J=1.95Hz)
【0196】
(3)2−(3−シクロブチルメトキシ−4−メトキシフェニル)モルホリン−5−オン
実施例3(2)と同様の手法を用い、2−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールのかわりに、2−アミノ−1−(3−シクロブチルメトキシ−4−メトキシフェニル)エタノールを使用し、無色固体の標記化合物(収率48.8%)を得る。
【0197】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.82−2.01(4H,m)、2.13−2.21(2H,m)、2.84(1H,m)、3.47(1H,ddd,J=12.21,3.41,3.41Hz)、3.57(1H,dd,J=12.21,10.25Hz)、3.86(3H,s)、4.01(2H,d,J=7.33Hz)、4.35(1H,d,J=16.60Hz)、4.45(1H,d,J=16.60Hz)、4.70(1H,dd,J=10.25,3.41Hz)、6.23(1H,broad)、6.85(1H,d,J=8.30Hz)、6.89(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、6.94(1H,d,J=1.95Hz)
【0198】
<実施例39>
2−[3−(2−メチルプロポキシ)−4−メトキシフェニル]モルホリン−5−オン(表1の化合物No.39)の合成
(1)3−(2−メチルプロポキシ)−4−メトキシベンズアルデヒド
実施例4(1)と同様の手法を用い、フェネチルアルコールのかわりに、イソブタノールを使用し、黄色油状の3−(2−メチルプロポキシ)−4−メトキシベンズアルデヒド(収率75.8%)を得る。
【0199】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.05(6H,d,J=6.83Hz)、2.19(1H,m,J=6.83Hz)、3.83(2H,d,J=6.83Hz)、3.95(3H,s)、6.97(1H,d,J=7.81Hz)、7.40(1H,d,J=1.46Hz)、7.44(1H,dd,J=7.81,1.46Hz)、9.84(1H,s)
【0200】
(2)2−アミノ−1−[3−(2−メチルプロポキシ)−4−メトキシフェニル]エタノール
実施例1(1)と同様の手法を用い、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに、3−(2−メチルプロポキシ)−4−メトキシベンズアルデヒドを使用し、淡黄色固体の2−アミノ−1−[3−(2−メチルプロポキシ)−4−メトキシフェニル]エタノールを得る。
【0201】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.03(6H,d,J=6.83Hz)、1.18(2H,broad)、2.17(1H,m)、2.81(1H,dd,J=12.69,7.81Hz)、2.98(1H,dd,J=12.69,4.39Hz)、3.17(1H,broad)、3.78(2H,d,J=6.83Hz)、3.85(3H,s)、4.56(1H,dd,J=7.81,4.39Hz)、6.85−6.92(3H,m)
【0202】
(3)2−[3−(2−メチルプロポキシ)−4−メトキシフェニル]モルホリン−5−オン
実施例3(2)と同様の手法を用い、2−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールのかわりに、2−アミノ−1−[3−(2−メチルプロポキシ)−4−メトキシフェニル]エタノールを使用し、無色固体の標記化合物(収率50.7%)を得る。
【0203】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.04(6H,d,J=6.83Hz)、2.17(1H,m,J=6.83Hz)、3.47(1H,ddd,J=12.21,3.42,3.42Hz)、3.56(1H,dd,J=12.21,10.25Hz)、3.78(2H,d,J=6.83Hz)、3.86(3H,s)、4.34(1H,d,J=17.09Hz)、4.44(1H,d,J=17.09Hz)、4.69(1H,dd,J=10.25,3.42Hz)、6.36(1H,broad)、6.86(1H,d,J=8.30Hz)、6.89(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、6.93(1H,d,J=1.95Hz)
【0204】
<実施例40>
4−エチル−2−[3−(2−インダニルオキシ)−4−メトキシフェニル]モルホリン−5−オン(表1の化合物No.40)の合成
実施例21と同様の手法を用い、ヨウ化メチルのかわりにヨウ化エチルを使用し、淡黄緑色固体の標記化合物(収率99.0%)を得る。
【0205】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.20(3H,t,J=7.33Hz)、3.24(2H,dd,J=16.60,3.91Hz)、3.32(1H,dd,J=12.20,3.42Hz)、3.36−3.46(3H,m)、3.52−3.59(1H,m)、3.54(1H,dd,J=12.20,10.25Hz)、3.82(3H,s)、4.31(1H,d,J=16.60Hz)、4.42(1H,d,J=16.60Hz)、4.74(1H,dd,J=10.25,3.42Hz)、5.22(1H,m)、6.88(1H,d,J=8.30Hz)、6.94(1H,dd,J=8.30,1.96Hz)、7.00(1H,d,J=1.96Hz)、7.17−7.20(2H,m)、7.22−7.25(2H,m)
【0206】
<実施例41>
2−[3−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]−4−メトキシフェニル]−4−メチルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.41)の合成
実施例12と同様の手法を用い、2−(3,4−ジメトキシフェニル)モルホリン−5−オンのかわりに実施例32で製造される2−[3−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]−4−メトキシフェニル]モルホリン−5−オンを使用し、淡黄色油状の標記化合物(収率92.5%)を得る。
【0207】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.00(3H,s)、3.13(2H,t,J=7.32Hz)、3.29(1H,dd,J=12.21,3.42Hz)、3.52(1H,dd,J=12.21,10.74Hz)、3.86(3H,s)、4.20(2H,t,J=7.32Hz)、4.29(1H,d,J=16.60Hz)、4.39(1H,d,J=16.60Hz)、4.72(1H,dd,J=10.74,3.42Hz)、6.86−6.91(3H,m)、6.98−7.02(2H,m)、7.24−7.27(2H,m)
【0208】
<実施例42>
2−[3−[(1−フェニルシクロプロピル)メトキシ]−4−メトキシフェニル]−4−メチルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.42)の合成
実施例12と同様の手法を用い、2−(3,4−ジメトキシフェニル)モルホリン−5−オンのかわりに実施例34で製造される2−[3−[(1−フェニルシクロプロピル)メトキシ]−4−メトキシフェニル]モルホリン−5−オンを使用し、淡黄色固体の標記化合物(収率100%)を得る。
【0209】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 0.98−1.00(2H,m)、1.04−1.07(2H,m)、3.00(3H,s)、3.25(1H,dd,J=12.70,3.42Hz)、3.47(1H,dd,J=12.70,10.74Hz)、3.80(3H,s)、4.11(2H,s)、4.28(1H,d,J=16.60Hz)、4.38(1H,d,J=16.60Hz)、4.67(1H,dd,J=10.74,3.42Hz)、6.79(1H,d,J=1.47Hz)、6.83(1H,d,J=8.30Hz)、6.86(1H,dd,J=8.30,1.47Hz)、7.19−7.22(1H,m)、7.28−7.31(2H,m)、7.43−7.45(2H,m)
【0210】
<実施例43>
2−[3−[(1−メチルシクロプロピル)メトキシ]−4−メトキシフェニル]−4−メチルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.43)の合成
実施例12と同様の手法を用い、2−(3,4−ジメトキシフェニル)モルホリン−5−オンのかわりに実施例35で製造される2−[3−[(1−メチルシクロプロピル)メトキシ]−4−メトキシフェニル]モルホリン−5−オンを使用し、淡黄色油状の標記化合物(収率100%)を得る。
【0211】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 0.42−0.45(2H,m)、0.54−0.56(2H,m)、1.27(3H,s)、3.01(3H,s)、3.31(1H,dd,J=12.20,2.93Hz)、3.55(1H,dd,J=12.20,10.25Hz)、3.79(2H,s)、3.86(3H,s)、4.30(1H,d,J=16.60Hz)、4.40(1H,d,J=16.60Hz)、4.73(1H,dd,J=10.25,2.93Hz)、6.86(1H,d,J=8.30Hz)、6.89(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、6.92(1H,d,J=1.95Hz)
【0212】
<実施例44>
2−(3−シクロペンチルメトキシ−4−メトキシフェニル)−4−メチルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.44)の合成
実施例12と同様の手法を用い、2−(3,4−ジメトキシフェニル)モルホリン−5−オンのかわりに実施例36で製造される2−(3−シクロペンチルメトキシ−4−メトキシフェニル)モルホリン−5−オンを使用し、黄色油状の標記化合物(収率100%)を得る。
【0213】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.32−1.42(2H,m)、1.54−1.68(4H,m)、1.83−1.92(2H,m)、2.44(1H,m)、3.02(3H,s)、3.32(1H,dd,J=12.21,2.93Hz)、3.56(1H,dd,J=12.21,10.75Hz)、3.86(3H,s)、3.89(2H,d,J=7.33Hz)、4.31(1H,d,J=16.60Hz)、4.41(1H,d,J=16.60Hz)、4.75(1H,dd,J=10.75,2.93Hz)、6.85(1H,d,J=8.30Hz)、6.88(1H,dd,J=8.30,1.46Hz)、6.94(1H,d,J=1.46Hz)
【0214】
<実施例45>
2−[4−メトキシ−3−(trans−4−フェニルシクロヘキシルオキシ)フェニル]−4−メチルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.45)の合成実施例12と同様の手法を用い、2−(3,4−ジメトキシフェニル)モルホリン−5−オンのかわりに実施例33で製造される2−[4−メトキシ−3−(trans−4−フェニルシクロヘキシルオキシ)フェニル]モルホリン−5−オンを使用し、無色固体の標記化合物(収率85.1%)を得る。
【0215】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.55−1.74(4H,m)、2.00−2.03(2H,m)、2.27−2.29(2H,m)、2.56−2.61(1H,m)、3.02(3H,s)、3.33(1H,dd,J=12.21,3.41Hz)、3.56(1H,dd,J=12.21,10.75Hz)、3.87(3H,s)、4.23−4.28(1H,m)、4.32(1H,d,J=16.60Hz)、4.42(1H,d,J=16.60Hz)、4.75(1H,dd,J=10.74,3.41Hz)、6.89(1H,d,J=8.30Hz)、6.93(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、7.01(1H,d,J=1.95Hz)、7.18−7.32(5H,m)
【0216】
<実施例46>
2−[4−メトキシ−3−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−4−メチルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.46)の合成
実施例12と同様の手法を用い、2−(3,4−ジメトキシフェニル)モルホリン−5−オンのかわりに実施例30で製造される2−[4−メトキシ−3−(2−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]モルホリン−5−オンを使用し、淡褐色固体の標記化合物(収率93.1%)を得る。
【0217】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 2.99(3H,s)、3.27(1H,dd,J=12.21,3.42Hz)、3.50(1H,dd,J=12.21,10.74Hz)、3.87(3H,s)、3.88(2H,t,J=4.88Hz)、4.24(2H,t,J=4.88Hz)、4.29(1H,d,J=16.60Hz)、4.39(1H,d,J=16.60Hz)、4.64(2H,s)、4.71(1H,dd,J=10.74,3.42Hz)、6.86(1H,d,J=8.30Hz)、6.91(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、7.00(1H,d,J=1.95Hz)、7.28−7.40(5H,m)
【0218】
<実施例47>
2−[4−メトキシ−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]フェニル]−4−メチルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.47)の合成
実施例12と同様の手法を用い、2−(3,4−ジメトキシフェニル)モルホリン−5−オンのかわりに実施例37で製造される2−[4−メトキシ−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]フェニル]モルホリン−5−オンを使用し、無色固体の標記化合物(収率88.2%)を得る。
【0219】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 2.98(3H,s)、3.25(1H,dd,J=12.20,2.93Hz)、3.47(1H,dd,J=12.20,10.74Hz)、3.67(2H,t,J=7.81Hz)、3.89(3H,s)、4.26(1H,d,J=16.60Hz)、4.35(2H,t,J=7.81Hz)、4.36(1H,d,J=16.60Hz)、4.68(1H,dd,J=10.74,2.93Hz)、6.86−6.88(3H,m)、7.41−7.45(2H,m)、7.48−7.55(2H,m)、7.77(1H,dd,J=6.83,2.93Hz)、7.88(1H,dd,J=7.82,1.46Hz)、8.12(1H,d,J=8.30Hz)
【0220】
<実施例48>
2−(3−シクロブチルメトキシ−4−メトキシフェニル)−4−メチルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.48)の合成
実施例12と同様の手法を用い、2−(3,4−ジメトキシフェニル)モルホリン−5−オンのかわりに実施例38で製造される2−(3−シクロブチルメトキシ−4−メトキシフェニル)モルホリン−5−オンを使用し、淡黄色油状の標記化合物(収率99.9%)を得る。
【0221】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.82−2.01(4H,m)、2.13−2.21(2H,m)、2.84(1H,m)、3.02(3H,s)、3.32(1H,dd,J=12.21,3.42Hz)、3.56(1H,dd,J=12.21,10.74Hz)、3.85(3H,s)、4.01(2H,d,J=6.84Hz)、4.31(1H,d,J=16.60Hz)、4.42(1H,d,J=16.60Hz)、4.75(1H,dd,J=10.74,3.42Hz)、6.85(1H,d,J=8.30Hz)、6.89(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、6.94(1H,d,J=1.95Hz)
【0222】
<実施例49>
2−[3−(2−メチルプロポキシ)−4−メトキシフェニル]−4−メチルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.49)の合成
実施例12と同様の手法を用い、2−(3,4−ジメトキシフェニル)モルホリン−5−オンのかわりに実施例39で製造される2−[3−(2−メチルプロポキシ)−4−メトキシフェニル]モルホリン−5−オンを使用し、淡黄色油状の標記化合物(収率99.8%)を得る。
【0223】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.04(6H,d,J=6.84Hz)、2.17(1H,m,J=6.84Hz)、3.02(3H,s)、3.32(1H,dd,J=12.21,3.42Hz)、3.56(1H,dd,J=12.21,10.74Hz)、3.78(2H,d,J=6.84Hz)、3.86(3H,s)、4.31(1H,d,J=16.60Hz)、4.41(1H,d,J=16.60Hz)、4.75(1H,dd,J=10.74,3.42Hz)、6.85−6.89(2H,m)、6.93(1H,d,J=1.47Hz)
【0224】
<実施例50>
2−[3−[2−(2−インダニル)エトキシ]−4−メトキシフェニル]モルホリン−5−オン(表1の化合物No.50)の合成
(1)3−[2−(2−インダニル)エトキシ]−4−メトキシベンズアルデヒド
実施例4(1)と同様の手法を用い、フェネチルアルコールのかわりに、2−(2−インダニル)エタノールを使用し、無色固体の3−[2−(2−インダニル)エトキシ]−4−メトキシベンズアルデヒド(収率75.4%)を得る。
【0225】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 2.10(2H,q,J=6.84Hz)、2.66−2.72(3H,m)、3.09−3.16(2H,m)、3.95(3H,s)、4.17(2H,t,J=6.84Hz)、6.98(1H,d,J=8.30Hz)、7.11−7.15(2H,m)、7.18−7.21(2H,m)、7.43(1H,d,J=1.95Hz)、7.46(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、9.86(1H,s)
【0226】
(2)2−アミノ−1−[3−[2−(2−インダニル)エトキシ]−4−メトキシフェニル]エタノール
実施例1(1)と同様の手法を用い、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに、3−[2−(2−インダニル)エトキシ]−4−メトキシベンズアルデヒドを使用し、褐色油状の2−アミノ−1−[3−[2−(2−インダニル)エトキシ]−4−メトキシフェニル]エタノールを得る。
【0227】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 2.05−2.10(2H,m)、2.65−2.74(3H,m)、2.81(1H,dd,J=12.70,7.81Hz)、2.98(1H,dd,J=12.70,3.91Hz)、3.08−3.15(2H,m)、3.85(3H,s)、4.11(2H,t,J=6.84Hz)、4.57(1H,dd,J=7.81,3,91Hz)、6.84(1H,d,J=8.30Hz)、6.88(1H,dd,J=8.30,1.47Hz)、6.95(1H,d,J=1.47Hz)、7.10−7.15(2H,m)、7.17−7.20(2H,m)
【0228】
(3)2−[3−[2−(2−インダニル)エトキシ]−4−メトキシフェニル]モルホリン−5−オン
実施例3(2)と同様の手法を用い、2−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)エタノールのかわりに、2−アミノ−1−[3−[2−(2−インダニル)エトキシ]−4−メトキシフェニル]エタノールを使用し、無色固体の標記化合物(収率64.6%)を得る。
【0229】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 2.08(2H,q,J=6.84Hz)、2.66−2.73(3H,m)、3.09−3.16(2H,m)、3.48(1H,ddd,J=12.21,3.42,3.42Hz)、3.57(1H,dd,J=12.21,10.26Hz)、3.86(3H,s)、4.12(2H,t,J=6.84Hz)、4.35(1H,d,J=16.60Hz)、4.45(1H,d,J=16.60Hz)、4.71(1H,dd,J=10.26,3.42Hz)、6.11(1H,broad)、6.87(1H,d,J=8.30Hz)、6.90(1H,dd,J=8.30,1.47Hz)、6.96(1H,d,J=1.47Hz)、7.12−7.15(2H,m)、7.17−7.22(2H,m)
【0230】
<実施例51>
2−[3−[2−(2−インダニル)エトキシ]−4−メトキシフェニル]−4−メチルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.51)の合成
実施例12と同様の手法を用い、2−(3,4−ジメトキシフェニル)モルホリン−5−オンのかわりに実施例50で製造される2−[3−[2−(2−インダニル)エトキシ]−4−メトキシフェニル]モルホリン−5−オンを使用し、淡褐色油状の標記化合物(収率81.9%)を得る。
【0231】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 2.06−2.11(2H,m)、2.66−2.73(3H,m)、3.02(3H,s)、3.09−3.15(2H,m)、3.33(1H,dd,J=12.21,2.93Hz)、3.57(1H,dd,J=12.21,10.74Hz)、3.86(3H,s)、4.12(2H,t,J=6.84Hz)、4.32(1H,d,J=16.60Hz)、4.42(1H,d,J=16.60Hz)、4.76(1H,dd,J=10.74,2.93Hz)、6.86(1H,d,J=8.30Hz)、6.90(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、6.96(1H,d,J=1.95Hz)、7.11−7.15(2H,m)、7.16−7.22(2H,m)
【0232】
<実施例52>
2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−メトキシフェニル)−4−メチルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.52)の合成
実施例12と同様の手法を用い、2−(3,4−ジメトキシフェニル)モルホリン−5−オンのかわりに、実施例8で製造される2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−メトキシフェニル)モルホリン−5−オンを使用し、黄色油状の標記化合物(収率76.2%)を得る。
【0233】
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 0.34−0.38(2H,m)、0.63−0.68(2H,m)、1.31−1.38(1H,m)、3.02(3H,S)、3.32(1H,dd,J=12.69,3.42Hz)、3.55(1H,dd,J=12.69,10.74Hz)、3.87(2H,d,J=7.81Hz)、3.88(3H,s)、4.30(1H,d,J=16.60Hz)、4.41(1H,d,J=16.60Hz)、4.74(1H,dd,J=10.74,3.42Hz)、6.86(1H,d,J=8.30Hz)、6.89(1H,dd,J=8.30,1.95Hz)、6.93(1H,d,J=1.95Hz)
【0234】
【表1】
【0235】
【表2】
【0236】
【表3】
【0237】
【表4】
【0238】
【表5】
<実施例53>
錠剤の製造
30gの2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)モルホリン−5−オン(表1の化合物No.2)、乳糖253g、トウモロコシデンプン63g、低置換ヒドロキシプロピルセルロース40g、ステアリン酸カルシウム4gを混和し、通常の方法で圧縮して各錠剤が前記化合物10mgを含むようにする。
【0239】
<実施例54>
カプセル剤の製造
30gの2−(3−ブトキシ−4−メトキシフェニル)モルホリン−5−オン(表1の化合物No.5)、乳糖260g、トウモロコシデンプン66g、ステアリン酸カルシウム4gを混和した後、通常の方法でゼラチンカプセルに充填し、各カプセルが前記化合物10mgを含むようにする。
【0240】
<実施例55>
吸入剤の製造
2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−4−メチルモルホリン−5−オン(表1の化合物No.14)をよく粉砕し、粒子径を1〜5μmとしたもの0.15gと乳糖(325メッシュ、ディー.エム.ブイ.社製)60gを混和する。通常の方法でカプセルに充填し、各カプセルが前記化合物50μgを含むようにする。吸入は粉末吸入容器にカプセルを装填して行う。
【0241】
<試験例1>
フォスフォジエステラーゼ(PDE)の分離及びPDE阻害活性の測定
化合物のPDE阻害活性および選択性を調べるためにI型、III型、IV型およびV型の、4種類のPDEアイソザイムを準備した[Trends Pharmacol.Sci.,12,19−27(1992)]。I型PDEはシグマ社より購入したものを用いた。また、III型、IV型およびV型のPDEアイソザイムはラットより採取した血小板(III型およびV型)または好中球(IV型)から部分精製した。各酵素源を20mMビストリス、EDTA(エチレンジアミン4酢酸)2mM、PMSF(フェニルメチルスルフォニルフルオライド)0.1mM、2−メルカプトエタノール5mM、ペプスタチン0.001mM、ロイペプチン0.01mMを含む緩衝液(pH6.5)中でホモジナイズし、30000×Gで30分間遠心して得られた遠心上清をイオン交換カラム(Qセファロースファーストフロー、ファルマシア社製)にかけ、0〜1Mの酢酸ナトリウムで溶離した。部分精製したアイソザイムは各々既知の選択的阻害剤の効果を調べることによって同定した。
【0242】
被検物質はDMSO(ジメチルスルホキシド)中に溶解し、5mMの塩化マグネシウムを含む50mMトリス塩酸緩衝液中に添加した。この反応液に上記のPDEアイソザイムおよび3H−cAMP(III型、IV型PDEのとき)または3H−cGMP(I型、V型PDEのとき)を基質として加え、30度で30分間反応させた。反応は100度の沸騰液中に5分間つけることによって停止した。PDEによって生成したヌクレオチドは5’−ヌクレオチダーゼで3H−アデノシンまたは3H−グアノシンに分解し、未反応の基質と反応生成物はイオン交換カラム(QAEセファデックス、ファルマシア社製)を通して分離した。溶出した3H−ヌクレオシドの放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。各被検物質の阻害活性はIC50値(M)で表し、IV型に対する阻害活性を表2に示した。また、各被検物質のI型、III型、V型に対する阻害活性はIV型に対する阻害活性の10分の1以下であった。
【0243】
【表6】
【0244】
【表7】
【0245】
【表8】
【0246】
<試験例2>
ラット好中球の活性化抑制作用
本発明の化合物による炎症性白血球である好中球の活性化抑制作用を調べるためにスーパーオキサイドアニオンの放出量を測定した。
【0247】
エーテル麻酔下のウィスター系ラットから採血し、得られた血液を血球分離液(ポリモルフォプレップ1.113、ナイコメッドファーム社製)に重層して好中球を遠心分離した。好中球はハンクス液中で0.5×104cells/mlに調整し、この細胞浮遊液2mlにルシゲニン0.1mMおよびDMSOに溶解した被検物質を添加した。カルシウムイオノフォアーA23187 0.3μMの刺激によって発生する化学発光をケモルミネッセンスリーダーで測定し、スーパーオキサイドアニオン放出量を算出した。本発明の化合物によるスーパーオキサイドアニオン放出抑制作用の効果をIC50値で表し、表3に示す。
【0248】
【表9】
【0249】
<試験例3>
抗原誘発気道収縮抑制作用(抗喘息作用)
ハートレイ系雄性モルモットに卵白アルブミン(OA)を35mg筋肉内投与して感作し、4日後に同様に追加感作を行った。初回感作から25〜29日後、ペントバルビタール麻酔したモルモットに気管カニューレを挿入して人工呼吸を施した。Konzett−Roessler法により気道抵抗をモニターし、OA0.2mg/kg静脈内投与で惹起される気道抵抗の増加を調べた。被検物質はポリエチレングリコール400に溶解して抗原投与の10分前に静脈内投与した。本発明の化合物の効果をED50値で表し、表4に示す。
【0250】
【表10】
【0251】
<試験例4>
急性毒性
表1に示すNo.1〜No.52の本発明の化合物を、0.5%カルボキシメチルセルロース−ナトリウムを含む生理食塩水に懸濁してddY系雄性マウスの腹腔内に投与し、翌日生死を観察した。30mg/kgの投与量で死亡例が認められた被検物質はなかった。
【0252】
【発明の効果】
本発明の化合物は優れたPDEIV阻害作用を有しており、喘息、皮膚炎等の炎症性疾患;多発性硬化症;リューマチ等の自己免疫疾患などの治療に有用である。
Claims (9)
- 下記一般式(I)
R1は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、トリル基、ナフチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、およびアルキルカルボニル基からなる群から選択される置換基を有してもよいC1〜C8のアルキル基;ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、トリル基、ナフチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、およびアルキルカルボニル基からなる群から選択される置換基を有してもよいC3〜C7のシクロアルキル基;またはインダニル基を表し;
R2は、メチル基を表し;
R3は、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;ニトロ基;シアノ基;酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含有してもよいフェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基;およびアルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基を有してもよいC1〜C5のアルキル基;C3〜C7のシクロアルキル基;酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含有してもよいアリール基;またはアシル基を表し;
R4は、水素原子;C1〜C6のアルキル基;または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有してもよいアリール基を表し;
R5およびR6は、それぞれ独立して水素原子;C1〜C 6 のアルキル基;C3〜C7のシクロアルキル基;または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含有してもよいアリール基を表す〕
で表される2−フェニルモルホリン−5−オン誘導体、その光学異性体またはそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物または溶媒和物である化合物。 - R1が、C1〜C6のアルキル基;置換基として、フェニル基、トリル基、ナフチル基、アルコキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基からなる群から選ばれる少なくとも1個の置換基を有するC1〜C5のアルキル基;ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、トリル基、ナフチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、アルコキシ基、およびアルキルカルボニル基からなる群から選択される置換基を有してもよいC4〜C6のシクロアルキル基;またはインダニル基であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R1が、メチル基;n−ブチル基;2−メチルプロピル基;シクロプロピルメチル基;シクロブチルメチル基;シクロペンチルメチル基;置換基として、フェニル基、ナフチル基、ベンジルオキシ基、4−フルオロフェニル基、フェニルシクロプロピル基、メチルシクロプロピル基またはインダニル基を有するC1〜C5のアルキル基;シクロペンチル基;シクロヘキシル基;4−フェニルシクロヘキシル基もしくは2−インダニル基であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R3が、水素原子;C1〜C4のアルキル基;ハロゲン原子を置換基として有してもよく、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含有してもよいアリール基またはエトキシカルボニル基を置換基として有するC1〜C3のアルキル基;またはアセチル基であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか一つに記載の化合物。
- R4が、水素原子、C1〜C3のアルキル基またはフェニル基であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか一つに記載の化合物。
- R5およびR6が、水素原子であることを特徴とする請求項1〜5のいずれか一つに記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれか一つに記載の化合物および薬理学的に許容される担体を含有してなることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか一つに記載の化合物を含有してなることを特徴とする炎症性疾患の予防または治療薬。
- 請求項1〜6のいずれか一つに記載の化合物を含有してなることを特徴とする抗喘息薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP24483497A JP4152002B2 (ja) | 1996-08-27 | 1997-08-27 | 2−フェニルモルホリン−5−オン誘導体およびそれを含む医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP24254296 | 1996-08-27 | ||
JP8-242542 | 1996-08-27 | ||
JP24483497A JP4152002B2 (ja) | 1996-08-27 | 1997-08-27 | 2−フェニルモルホリン−5−オン誘導体およびそれを含む医薬組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH10120665A JPH10120665A (ja) | 1998-05-12 |
JP4152002B2 true JP4152002B2 (ja) | 2008-09-17 |
Family
ID=26535809
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP24483497A Expired - Fee Related JP4152002B2 (ja) | 1996-08-27 | 1997-08-27 | 2−フェニルモルホリン−5−オン誘導体およびそれを含む医薬組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4152002B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR077969A1 (es) * | 2009-08-31 | 2011-10-05 | Abbott Healthcare Products Bv | Derivados de (tio)morfolina comomoduladores de s1p |
-
1997
- 1997-08-27 JP JP24483497A patent/JP4152002B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH10120665A (ja) | 1998-05-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ239794A3 (en) | Phenyl derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
JPH0347157A (ja) | 殺生物性芳香族化合物、その合成および医薬としてのその使用 | |
EP1988091A1 (en) | Tricyclic compounds | |
BE898278A (fr) | Benzoxazines antipsychotiques. | |
JP3542482B2 (ja) | 3−アニリノ−2−シクロアルケノン誘導体 | |
CH646954A5 (fr) | Procede pour preparer des methylenecycloamines. | |
US4139538A (en) | Oxazolidinones as therapeutic agents | |
JP2004331669A (ja) | 欝病、不安神経症およびパ−キンソン病を治療するための1−アリールシクロアルキルスルフィド、スルホキシドおよびスルホン | |
JP4152002B2 (ja) | 2−フェニルモルホリン−5−オン誘導体およびそれを含む医薬組成物 | |
FR2541275A1 (fr) | Nouveaux derives de la piperazine et leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
BE1004530A3 (fr) | Nouveaux derives de l'aminopropanol, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant de tels derives. | |
JPH1072415A (ja) | 3−アニリノ−2−シクロアルケノン誘導体 | |
FR2460294A1 (fr) | Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
US6265402B1 (en) | Use of 2-phenylmorpholin-5-one derivatives | |
LU82844A1 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques azotes anti-inflammatoires et immunoregulateurs et composition pharmaceutique les contenant | |
DK159435B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesyrederivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
CH633541A5 (en) | Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines and medicaments containing these triazines | |
JP4017214B2 (ja) | 5−フェニル−3−ピリダジノン誘導体 | |
JP4434362B2 (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤 | |
US4179442A (en) | 4-(Alpha-hydroxy-isopropyl)-5-phenyl-oxazolidin-2-one | |
US4065617A (en) | 2-(2,2,2,-Trifluoroethyl)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridines | |
WO1995018092A1 (fr) | Derive de l'aminocetone | |
CN113651767B (zh) | 一种苯并异噁唑类杂环化合物及其制备方法和应用 | |
JPH10511391A (ja) | 3,3−(二置換)シクロヘキサン−1−オール二量体および関連化合物 | |
FR2508904A2 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques azotes anti-inflammatoires et immunoregulateurs et composition pharmaceutique les contenant |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040713 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040713 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20070619 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20070619 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080219 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080414 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080603 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080701 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110711 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |