JPH05194402A - 置換マンデル酸誘導体 - Google Patents
置換マンデル酸誘導体Info
- Publication number
- JPH05194402A JPH05194402A JP4247241A JP24724192A JPH05194402A JP H05194402 A JPH05194402 A JP H05194402A JP 4247241 A JP4247241 A JP 4247241A JP 24724192 A JP24724192 A JP 24724192A JP H05194402 A JPH05194402 A JP H05194402A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbon atoms
- hydrogen
- chain
- halogen
- branched alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 cyano, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 12
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRMVIQLXYBMGSH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-2-hydroxy-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(COC3=CC=C(C=C3)C(O)(C3CC4=CC=CC=C4C3)C(=O)O)=CC=C21 KRMVIQLXYBMGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 4
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical group [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Chemical group 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Chemical group 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPFKEGUMKPGDR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical class C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 MYPFKEGUMKPGDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQVKSIYRTFLFNZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(O)(C(=O)O)CC1=CC=C(F)C=C1 WQVKSIYRTFLFNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- QEIQEORTEYHSJH-UHFFFAOYSA-N Armin Natural products C1=CC(=O)OC2=C(O)C(OCC(CCO)C)=CC=C21 QEIQEORTEYHSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007163 Dermatomycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WRTIUGHPJXJVMI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoate Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(O)(C(=O)OC)CC1=CC=C(F)C=C1 WRTIUGHPJXJVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Manufacture And Refinement Of Metals (AREA)
- Measurement Of Force In General (AREA)
- Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式
【化1】
式中、A、B、D、E、G、LおよびMは水素、ヒドロ
キシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシまたはカルボキシル;ヒドロキシルまたはハロ
ゲンにより置換されていてもよいアルキル;アルコキシ
またはアルコキシカルボニル;あるいはハロゲン、ニト
ロ、シアノ、各アルキルまたはアルコキシにより置換さ
れていてもよいアリールであり、R1は式 【化2】 の基である、の置換マンデル酸誘導体。 【効果】 薬物、とくにロイコトリエン合成を阻害する
薬物における活性化合物として有用である。
キシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシまたはカルボキシル;ヒドロキシルまたはハロ
ゲンにより置換されていてもよいアルキル;アルコキシ
またはアルコキシカルボニル;あるいはハロゲン、ニト
ロ、シアノ、各アルキルまたはアルコキシにより置換さ
れていてもよいアリールであり、R1は式 【化2】 の基である、の置換マンデル酸誘導体。 【効果】 薬物、とくにロイコトリエン合成を阻害する
薬物における活性化合物として有用である。
Description
【0001】本発明は、置換マンデル酸誘導体、それら
の製造方法および薬物におけるそれらの使用に関する。
の製造方法および薬物におけるそれらの使用に関する。
【0002】4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フ
ェニル酢酸誘導体およびα−置換4−(キノリン−2−
イル−メトキシ)フェニル酢酸誘導体は、リポキシゲナ
ーゼ阻害作用を有することは既に知られている[参照、
欧州特許(EP)第344,519号(米国特許第4,
970,215号)および欧州特許(EP)第339,
416号]。
ェニル酢酸誘導体およびα−置換4−(キノリン−2−
イル−メトキシ)フェニル酢酸誘導体は、リポキシゲナ
ーゼ阻害作用を有することは既に知られている[参照、
欧州特許(EP)第344,519号(米国特許第4,
970,215号)および欧州特許(EP)第339,
416号]。
【0003】本発明は、一般式(I)
【0004】
【化3】
【0005】式中、A、B、D、E、G、LおよびMは
同一であるか、または相異なり、そして水素、ヒドロキ
シル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシまたはカルボキシルであるか、あるいは 10個までの炭素原子を有しかつヒドロキシルまたはハ
ロゲンにより置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルであるか、あるいは 10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシまたはアルコキシカルボニルであるか、あ
るいは 6〜10個の炭素原子を有しかつハロゲン、ニトロ、シ
アノによりまたは各場合において8個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
コキシにより置換されていてもよいアリールであり、R
1は式
同一であるか、または相異なり、そして水素、ヒドロキ
シル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシまたはカルボキシルであるか、あるいは 10個までの炭素原子を有しかつヒドロキシルまたはハ
ロゲンにより置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルであるか、あるいは 10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシまたはアルコキシカルボニルであるか、あ
るいは 6〜10個の炭素原子を有しかつハロゲン、ニトロ、シ
アノによりまたは各場合において8個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
コキシにより置換されていてもよいアリールであり、R
1は式
【0006】
【化4】
【0007】の基であり、ここで、nおよびmは同一で
あるか、または相異なり、そして1、2、3、4、5、
6、7または8であり、そしてR4、R5、R6、R7、R
8、R9、R10およびR11は同一であるか、または相異な
り、そして水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
シル、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシまたは各場合において8個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルであり、R2は水素また
は8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルであり、そしてR3は水素または8個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで
ある、の置換マンデル酸誘導体およびそれらの塩類に関
する。
あるか、または相異なり、そして1、2、3、4、5、
6、7または8であり、そしてR4、R5、R6、R7、R
8、R9、R10およびR11は同一であるか、または相異な
り、そして水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
シル、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシまたは各場合において8個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルであり、R2は水素また
は8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルであり、そしてR3は水素または8個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで
ある、の置換マンデル酸誘導体およびそれらの塩類に関
する。
【0008】生理学的に許容されうる塩は本発明に関し
て好ましい。置換マンデル酸誘導体の生理学的に許容さ
れうる塩は、本発明による物質と鉱酸、カルボン酸また
はスルホン酸との塩であることができる。とくに好まし
い塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、プ
ロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレ
イン酸または安息香酸との塩である。
て好ましい。置換マンデル酸誘導体の生理学的に許容さ
れうる塩は、本発明による物質と鉱酸、カルボン酸また
はスルホン酸との塩であることができる。とくに好まし
い塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、プ
ロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレ
イン酸または安息香酸との塩である。
【0009】本発明における塩は、さらに金属塩、好ま
しくは1価の金属の金属塩およびアンモニウム塩であ
る。
しくは1価の金属の金属塩およびアンモニウム塩であ
る。
【0010】本発明による化合物は立体異性体の形態で
存在し、立体異性体は鏡像として挙動する(対掌体)
か、あるいは鏡像として挙動しない(ジアステレオマ
ー)。本発明は対掌体およびラセミ体の両者の形態、な
らびにジアステレオマーの混合物に関する。ラセミ体の
形態は既知の方法で立体化学的に均一な構成成分に分割
することができる[参照、E.L.エリエル(Elie
l)、炭素化合物の立体化学(Stereochemi
stry of Carbon Compound
s)、マクグロー・ヒル(McGraw Hill)、
1962]。
存在し、立体異性体は鏡像として挙動する(対掌体)
か、あるいは鏡像として挙動しない(ジアステレオマ
ー)。本発明は対掌体およびラセミ体の両者の形態、な
らびにジアステレオマーの混合物に関する。ラセミ体の
形態は既知の方法で立体化学的に均一な構成成分に分割
することができる[参照、E.L.エリエル(Elie
l)、炭素化合物の立体化学(Stereochemi
stry of Carbon Compound
s)、マクグロー・ヒル(McGraw Hill)、
1962]。
【0011】一般式(I)の好ましい化合物およびそれ
らの塩類は、各記号が次の意味を有するものである:
A、B、D、E、G、LおよびMは同一であるか、また
は相異なり、そして水素、フッ素、塩素、臭素、トリフ
ルオロメトキシまたはカルボキシルであるか、あるいは 8個までの炭素原子を有しかつヒドロキシルまたはフッ
素、塩素もしくは臭素により置換されていてもよい直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるいは 8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシまたはアルコキシカルボニルであるか、ある
いは フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノによりまたは各場
合において6個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換され
ていてもよいフェニルであり、R1は式
らの塩類は、各記号が次の意味を有するものである:
A、B、D、E、G、LおよびMは同一であるか、また
は相異なり、そして水素、フッ素、塩素、臭素、トリフ
ルオロメトキシまたはカルボキシルであるか、あるいは 8個までの炭素原子を有しかつヒドロキシルまたはフッ
素、塩素もしくは臭素により置換されていてもよい直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるいは 8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシまたはアルコキシカルボニルであるか、ある
いは フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノによりまたは各場
合において6個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換され
ていてもよいフェニルであり、R1は式
【0012】
【化5】
【0013】の基であり、ここで、nおよびmは同一で
あるか、または相異なり、そして1、2、3、4、5、
6または7であり、そしてR4、R5、R6、R7、R8、
R9、R10およびR11は同一であるか、または相異な
り、そして水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシまたは各場合において6個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルもしくはアルコキシであり、R2は水素または6個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルであり、そしてR3は水素または6個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである。
あるか、または相異なり、そして1、2、3、4、5、
6または7であり、そしてR4、R5、R6、R7、R8、
R9、R10およびR11は同一であるか、または相異な
り、そして水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシまたは各場合において6個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルもしくはアルコキシであり、R2は水素または6個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルであり、そしてR3は水素または6個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである。
【0014】一般式(I)のとくに好ましい化合物およ
び塩類は、各記号が次の意味を有するものである:A、
B、D、E、G、LおよびMは同一であるか、または相
異なり、そして水素、フッ素、塩素、または各場合にお
いて6個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルもしくはアルコキシであり、R1は式
び塩類は、各記号が次の意味を有するものである:A、
B、D、E、G、LおよびMは同一であるか、または相
異なり、そして水素、フッ素、塩素、または各場合にお
いて6個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルもしくはアルコキシであり、R1は式
【0015】
【化6】
【0016】の基であり、ここで、nおよびmは同一で
あるか、または相異なり、そして1、2、3、4、5ま
たは6であり、そしてR4、R5、R6、R7、R8、R9、
R10およびR11は同一であるか、または相異なり、そし
て水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシもしくは各場合において4個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルま
たはアルコキシであり、R2は水素または4個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであ
り、そしてR3は水素または4個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである。
あるか、または相異なり、そして1、2、3、4、5ま
たは6であり、そしてR4、R5、R6、R7、R8、R9、
R10およびR11は同一であるか、または相異なり、そし
て水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシもしくは各場合において4個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルま
たはアルコキシであり、R2は水素または4個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであ
り、そしてR3は水素または4個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである。
【0017】一般式(I)のことに好ましい化合物およ
び塩類は、各記号が次の意味を有するものである:A、
B、D、E、G、LおよびMは水素である。式−C(R
1)(OR2)(CO3R3)の基がキノリルメトキシに関
して4−位置にある化合物はさらにとくに好ましい。
び塩類は、各記号が次の意味を有するものである:A、
B、D、E、G、LおよびMは水素である。式−C(R
1)(OR2)(CO3R3)の基がキノリルメトキシに関
して4−位置にある化合物はさらにとくに好ましい。
【0018】本発明による一般式(I)の化合物の製造
方法が、さらに発見され、そして一般式(II)
方法が、さらに発見され、そして一般式(II)
【0019】
【化7】
【0020】式中、A、B、D、E、G、LおよびMは
前述の意味を有し、そしてR12は前述のR3の意味を有
するが、水素ではない、のグリオキシル酸エステルを、
一般式(III)
前述の意味を有し、そしてR12は前述のR3の意味を有
するが、水素ではない、のグリオキシル酸エステルを、
一般式(III)
【0021】
【化8】 R1−V
(III) 式中、R1は前述の意味を有し、そしてVは典型的なグ
リニヤール基W−Zであり、ここでWはマグネシウム、
カドミウムまたは亜鉛であり、そしてZは塩素、臭素ま
たはヨウ素であるか、あるいはリチウム、ナトリウム、
マグネシウム、アルミニウム、カドミウムまたは亜鉛で
ある、のグリニヤールまたは有機金属化合物で不活性溶
媒中において還元し、基Vを切り放し、そしてR2が水
素でない場合、生成物を慣用方法によりエーテル化し、
そして酸(R3=H)の場合において、エステルを加水
分解し、そして対掌体の場合において、対応する対掌体
的に純粋な酸(R3=H)を前述の方法により分割し、
適当ならば、置換基A、B、D、E、G、LおよびMを
慣用方法により変化させることができる、ことを特徴と
する。
(III) 式中、R1は前述の意味を有し、そしてVは典型的なグ
リニヤール基W−Zであり、ここでWはマグネシウム、
カドミウムまたは亜鉛であり、そしてZは塩素、臭素ま
たはヨウ素であるか、あるいはリチウム、ナトリウム、
マグネシウム、アルミニウム、カドミウムまたは亜鉛で
ある、のグリニヤールまたは有機金属化合物で不活性溶
媒中において還元し、基Vを切り放し、そしてR2が水
素でない場合、生成物を慣用方法によりエーテル化し、
そして酸(R3=H)の場合において、エステルを加水
分解し、そして対掌体の場合において、対応する対掌体
的に純粋な酸(R3=H)を前述の方法により分割し、
適当ならば、置換基A、B、D、E、G、LおよびMを
慣用方法により変化させることができる、ことを特徴と
する。
【0022】本発明による方法は、例えば、次の反応式
により例示することができる:
により例示することができる:
【0023】
【化9】
【0024】この還元に適当な溶媒は、反応条件下に変
化しない普通の有機溶媒である。これらは好ましくは次
のものを包含する:エーテル、例えば、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランおよびグリコール
ジメチルエーテル、または炭化水素、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサ
ン、または石油留分またはジメチルホルムアミド。ま
た、前述の溶媒の混合物を使用することができる。テト
ラヒドロフランおよびジエチルエーテルは好ましい。
化しない普通の有機溶媒である。これらは好ましくは次
のものを包含する:エーテル、例えば、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランおよびグリコール
ジメチルエーテル、または炭化水素、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサ
ン、または石油留分またはジメチルホルムアミド。ま
た、前述の溶媒の混合物を使用することができる。テト
ラヒドロフランおよびジエチルエーテルは好ましい。
【0025】この還元は、一般に、−80℃〜+30
℃、好ましくは−40℃〜+25℃の範囲の温度におい
て実施する。
℃、好ましくは−40℃〜+25℃の範囲の温度におい
て実施する。
【0026】この還元は一般に常圧下に実施する。しか
しながら、この方法は、また、高圧下にまたは減圧下に
(例えば、0.5〜5バールの範囲)に実施することが
できる。
しながら、この方法は、また、高圧下にまたは減圧下に
(例えば、0.5〜5バールの範囲)に実施することが
できる。
【0027】基Vはグリニヤール反応に普通の方法によ
り、水性塩化アンモニウム溶液を使用して切り放す[参
照、J.マーチ(March)、アドバンスド・オーガ
ニック・ケミストリー(Advanced Organ
ic Chemistry)、第2版、p.836]。
り、水性塩化アンモニウム溶液を使用して切り放す[参
照、J.マーチ(March)、アドバンスド・オーガ
ニック・ケミストリー(Advanced Organ
ic Chemistry)、第2版、p.836]。
【0028】一般式(III)の化合物はそれ自体知ら
れているか、あるいは慣用方法により調製することがで
きる[参照、K.ニュトゼル(Nuetzel)、ハウ
ベン−ベイル(Houben−Weyl)、「有機化学
の方法(Methodender organishe
n chemie)、第4版、Vol.13/2a、5
3以降(Themie Verlag、Stuttga
rt)1973;M.S.カラシュ(Kharas
h)、O.レインムス(Reinmuth)、非金属化
合物のグリニヤール反応(Grignard Reac
tions ofNonmetallic Compo
unds)、Prentice Hall、ニューヨー
ク、1974;Uhlman XII、370;ハウベ
ン−ベイル(Houben−Weyl)XIII/2
a、289−302;R.I.トラスト(Trus
t)、R.E.イレランド(Ireland)、有機合
成(Org.Synth.)、53、116(197
3);O.グルミット(Grummitt)、E.I.
ベッカー(Becker)、Org.Synth.Co
ll.Vol.IV、771(1963);およびH.
アドキンス(Adkins)、W.ザートマン(Zar
tman)、Org.Synth.Coll.Vol.
II、606(1943)]。
れているか、あるいは慣用方法により調製することがで
きる[参照、K.ニュトゼル(Nuetzel)、ハウ
ベン−ベイル(Houben−Weyl)、「有機化学
の方法(Methodender organishe
n chemie)、第4版、Vol.13/2a、5
3以降(Themie Verlag、Stuttga
rt)1973;M.S.カラシュ(Kharas
h)、O.レインムス(Reinmuth)、非金属化
合物のグリニヤール反応(Grignard Reac
tions ofNonmetallic Compo
unds)、Prentice Hall、ニューヨー
ク、1974;Uhlman XII、370;ハウベ
ン−ベイル(Houben−Weyl)XIII/2
a、289−302;R.I.トラスト(Trus
t)、R.E.イレランド(Ireland)、有機合
成(Org.Synth.)、53、116(197
3);O.グルミット(Grummitt)、E.I.
ベッカー(Becker)、Org.Synth.Co
ll.Vol.IV、771(1963);およびH.
アドキンス(Adkins)、W.ザートマン(Zar
tman)、Org.Synth.Coll.Vol.
II、606(1943)]。
【0029】一般式(II)のグリオキシル酸エステル
の1モル当たり1〜3モル、好ましくは1.1モルの一
般式(III)のグリニヤール化合物または有機金属化
合物を使用する。一般式(II)の化合物はそれ自体知
られており[参照、欧州特許(EP)第414,078
号]および、例えば、一般式(IV)
の1モル当たり1〜3モル、好ましくは1.1モルの一
般式(III)のグリニヤール化合物または有機金属化
合物を使用する。一般式(II)の化合物はそれ自体知
られており[参照、欧州特許(EP)第414,078
号]および、例えば、一般式(IV)
【0030】
【化10】
【0031】式中、R4およびMは前述の意味を有し、
そしてR13は典型的なヒドロキシル保護基、例えば、ベ
ンジルまたはt−ブチルである、の化合物を、式(V)
そしてR13は典型的なヒドロキシル保護基、例えば、ベ
ンジルまたはt−ブチルである、の化合物を、式(V)
【0032】
【化11】
【0033】式中、A、B、D、E、G、LおよびMは
前述の意味を有し、そしてR14はハロゲン、好ましくは
塩素または臭素である、のハロゲノメチルキノリンで、
適当ならば塩基の存在下に、保護基R13を切り放した
後、不活性溶媒中でエーテル化することによって調製す
ることができる。
前述の意味を有し、そしてR14はハロゲン、好ましくは
塩素または臭素である、のハロゲノメチルキノリンで、
適当ならば塩基の存在下に、保護基R13を切り放した
後、不活性溶媒中でエーテル化することによって調製す
ることができる。
【0034】保護基は対応するエステルから、慣用方法
により、例えば、前述の不活性溶媒中で触媒の存在下に
水素ガス使用してベンジルエステルの水素化分解によ
り、切り放すことができる[参照、また、Th.グリー
ネ(Greene):「有機合成における保護基(Pr
otective Groups in Organi
c Synthesis)」、J.Wiley/Son
s、1981、ニューヨーク]。
により、例えば、前述の不活性溶媒中で触媒の存在下に
水素ガス使用してベンジルエステルの水素化分解によ
り、切り放すことができる[参照、また、Th.グリー
ネ(Greene):「有機合成における保護基(Pr
otective Groups in Organi
c Synthesis)」、J.Wiley/Son
s、1981、ニューヨーク]。
【0035】エーテル化は不活性有機溶媒中で、適当な
らば塩基の存在下に、実施することができる。
らば塩基の存在下に、実施することができる。
【0036】エーテル化のための溶媒は反応条件下に変
化しない不活性有機溶媒であることができる。これら
は、好ましくは、次のものを包含する:エーテル、例え
ば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジエチルエ
ーテル、ハロゲノ炭化水素、例えば、塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンまた
はトリクロロエチレン、炭化水素、例えば、ベンゼン、
キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、
または石油留分、ニトロメタン、ジメチルホルメート、
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトンまた
はヘキサメチルリン酸トリアミド。また、溶媒の混合物
を使用することができる。
化しない不活性有機溶媒であることができる。これら
は、好ましくは、次のものを包含する:エーテル、例え
ば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジエチルエ
ーテル、ハロゲノ炭化水素、例えば、塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンまた
はトリクロロエチレン、炭化水素、例えば、ベンゼン、
キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、
または石油留分、ニトロメタン、ジメチルホルメート、
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトンまた
はヘキサメチルリン酸トリアミド。また、溶媒の混合物
を使用することができる。
【0037】無機塩基または有機塩基をエーテル化の塩
基として使用することができる。これらは、好ましく
は、次のものを包含する:アルカリ金属水酸化物、例え
ば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ
土類金属水酸化物、例えば、水酸化バリウム、アルカリ
金属炭酸塩または炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸
塩、例えば、炭酸カルシウム、有機アミン(トリアルキ
ル(C1−C6)アミン)、例えば、トリエチルアミン、
またはヘテロサイクル化合物、例えば、ピリジン、メチ
ルピペリジン、ピペリジンまたはモルホリン。
基として使用することができる。これらは、好ましく
は、次のものを包含する:アルカリ金属水酸化物、例え
ば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ
土類金属水酸化物、例えば、水酸化バリウム、アルカリ
金属炭酸塩または炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸
塩、例えば、炭酸カルシウム、有機アミン(トリアルキ
ル(C1−C6)アミン)、例えば、トリエチルアミン、
またはヘテロサイクル化合物、例えば、ピリジン、メチ
ルピペリジン、ピペリジンまたはモルホリン。
【0038】また、アルカリ金属、例えば、ナトリウ
ム、およびその水素化物、例えば、水素化ナトリウム、
を塩基として使用することができる。
ム、およびその水素化物、例えば、水素化ナトリウム、
を塩基として使用することができる。
【0039】エーテル化は、一般に、0℃〜+150
℃、好ましくは+10℃〜+100℃の範囲の温度にお
いて実施する。
℃、好ましくは+10℃〜+100℃の範囲の温度にお
いて実施する。
【0040】エーテル化は、一般に、常圧下に実施す
る。しかしながら、また、減圧下にまたは高圧下に(例
えば、0.5〜5バールの範囲において)実施すること
ができる。
る。しかしながら、また、減圧下にまたは高圧下に(例
えば、0.5〜5バールの範囲において)実施すること
ができる。
【0041】反応の相手の1モル当たり0.5〜5、好
ましくは1〜2モルのハライドを一般に使用する。塩基
は、一般に、ハライドに基づいて、0.5〜5モル、好
ましくは1〜3モルの量で使用する。
ましくは1〜2モルのハライドを一般に使用する。塩基
は、一般に、ハライドに基づいて、0.5〜5モル、好
ましくは1〜3モルの量で使用する。
【0042】一般式(IV)の化合物は既知であるか、
あるいは慣用方法により調製することができる[参照、
Chem.Commun.1972、(11)、66
8]。一般式(V)の化合物は既知であるか、あるいは
慣用方法により調製することができる[参照、Che
m.Ber.120、649(1987)]。
あるいは慣用方法により調製することができる[参照、
Chem.Commun.1972、(11)、66
8]。一般式(V)の化合物は既知であるか、あるいは
慣用方法により調製することができる[参照、Che
m.Ber.120、649(1987)]。
【0043】カルボン酸エステルは慣用方法によりエス
テルを普通の塩基で不活性溶媒中で処理することによっ
て加水分解する。
テルを普通の塩基で不活性溶媒中で処理することによっ
て加水分解する。
【0044】加水分解に適当な塩基は普通の無機塩基で
ある。これらは、好ましくは、次のものを包含する:ア
ルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、
例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸
化バリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸
ナトリウムまたは炭酸カリウム、または重炭酸ナトリウ
ム。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムはとくに好
ましくは使用される。加水分解に適当な溶媒は水または
加水分解に普通の有機溶媒である。これらは、好ましく
は、次のものを包含する:アルコール、例えば、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールま
たはブタノール、またはエーテル、例えば、テトラヒド
ロフランまたはジオキサン、またはジメチルホルムアミ
ドまたはジメチルスルホキシド。とくに好ましくは、ア
ルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノ
ールまたはイソプロパノールを使用する。また、前述の
溶媒の混合物を使用することができる。
ある。これらは、好ましくは、次のものを包含する:ア
ルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、
例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸
化バリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸
ナトリウムまたは炭酸カリウム、または重炭酸ナトリウ
ム。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムはとくに好
ましくは使用される。加水分解に適当な溶媒は水または
加水分解に普通の有機溶媒である。これらは、好ましく
は、次のものを包含する:アルコール、例えば、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールま
たはブタノール、またはエーテル、例えば、テトラヒド
ロフランまたはジオキサン、またはジメチルホルムアミ
ドまたはジメチルスルホキシド。とくに好ましくは、ア
ルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノ
ールまたはイソプロパノールを使用する。また、前述の
溶媒の混合物を使用することができる。
【0045】加水分解は、一般に、0℃〜+100℃、
好ましくは+20〜+80℃の範囲の温度において実施
する。
好ましくは+20〜+80℃の範囲の温度において実施
する。
【0046】加水分解は、一般に、常圧下に実施する。
しかしながら、また、加水分解は減圧下にまたは高圧下
に(例えば、0.5〜5バール)において実施すること
ができる。
しかしながら、また、加水分解は減圧下にまたは高圧下
に(例えば、0.5〜5バール)において実施すること
ができる。
【0047】加水分解の実施において、塩基は一般にエ
ステルの1モル当たり1〜3モル、好ましくは1〜1.
5モルの量で使用する。とくに好ましくはモル量の反応
成分を使用する。
ステルの1モル当たり1〜3モル、好ましくは1〜1.
5モルの量で使用する。とくに好ましくはモル量の反応
成分を使用する。
【0048】一般式(I)の化合物は、驚くべきことに
は、ロイコトリエン合成の阻害因子として、ことに経口
的投与後、高い活性を示す。
は、ロイコトリエン合成の阻害因子として、ことに経口
的投与後、高い活性を示す。
【0049】本発明による置換マンデル酸誘導体は、薬
物において活性化合物として使用することができる。こ
の物質はアラキドン酸の代謝、とくに5−リポキシゲナ
ーゼに関する酵素反応の阻害因子として作用することが
できる。
物において活性化合物として使用することができる。こ
の物質はアラキドン酸の代謝、とくに5−リポキシゲナ
ーゼに関する酵素反応の阻害因子として作用することが
できる。
【0050】したがって、それらは気道の病気、例え
ば、アレルギー/ぜん息、気管支炎、気腫、ショック
肺、肺高血圧症、炎症/リウマチおよび水腫、血栓症お
よび血栓症塞栓症、虚血(末梢、心臓または大脳の循環
における混乱)、心臓および大脳の梗塞、心拍の混乱、
狭心症、アテローム性動脈硬化症の処置および予防にお
いて、組織の移植、皮膚病、例えば、乾癬、炎症性皮膚
症、例えば、湿疹、皮膚糸状菌の感染、バクテリアによ
る皮膚の感染、転移の場合において、および胃腸管中の
皮膚の保護のために好ましくは適当である。
ば、アレルギー/ぜん息、気管支炎、気腫、ショック
肺、肺高血圧症、炎症/リウマチおよび水腫、血栓症お
よび血栓症塞栓症、虚血(末梢、心臓または大脳の循環
における混乱)、心臓および大脳の梗塞、心拍の混乱、
狭心症、アテローム性動脈硬化症の処置および予防にお
いて、組織の移植、皮膚病、例えば、乾癬、炎症性皮膚
症、例えば、湿疹、皮膚糸状菌の感染、バクテリアによ
る皮膚の感染、転移の場合において、および胃腸管中の
皮膚の保護のために好ましくは適当である。
【0051】本発明による置換マンデル酸誘導体は、ヒ
トの医学および獣医学の両者において使用することがで
きる。
トの医学および獣医学の両者において使用することがで
きる。
【0052】本発明による物質の製剤学的作用のデータ
は次の方法により決定される:それらの物質およびCa
イオノフォの添加後、多形核のヒト白血球(PMN)に
よりロイコトリエンB4(LTB4)の解放を、逆相HP
LCにより、ボーギート(Borgeat)、P.ら、
プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・
オブ・サイエンシズ(Proc.Natl.Acad.
Sci.)76、2148−2152(1979)の方
法に従い、5−リポキシゲナーゼの阻害の測度として決
定した。
は次の方法により決定される:それらの物質およびCa
イオノフォの添加後、多形核のヒト白血球(PMN)に
よりロイコトリエンB4(LTB4)の解放を、逆相HP
LCにより、ボーギート(Borgeat)、P.ら、
プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・
オブ・サイエンシズ(Proc.Natl.Acad.
Sci.)76、2148−2152(1979)の方
法に従い、5−リポキシゲナーゼの阻害の測度として決
定した。
【0053】本発明は、また、1種または2種以上の一
般式(I)の化合物を、不活性の無毒のの製剤学的に適
当な補助剤および賦形剤に加えて含有するか、あるい
は、1種または2種以上の一般式(I)の化合物から成
る、製剤学的配合物、およびこれらの配合物の調製方法
を包含する。
般式(I)の化合物を、不活性の無毒のの製剤学的に適
当な補助剤および賦形剤に加えて含有するか、あるい
は、1種または2種以上の一般式(I)の化合物から成
る、製剤学的配合物、およびこれらの配合物の調製方法
を包含する。
【0054】一般式(I)の活性化合物は、これらの配
合物の中に、合計の混合物の0.1〜99.5重量%、
好ましくは0.5〜95重量%の濃度で存在すべきであ
る。製剤学的配合物は、また、一般式(I)の活性化合
物に加えて、他の製剤学的に活性な化合物を含有するこ
とができる。
合物の中に、合計の混合物の0.1〜99.5重量%、
好ましくは0.5〜95重量%の濃度で存在すべきであ
る。製剤学的配合物は、また、一般式(I)の活性化合
物に加えて、他の製剤学的に活性な化合物を含有するこ
とができる。
【0055】前述の製剤学的配合物は、慣用方法で、既
知の方法により、例えば、1種または2種以上の補助剤
または賦形剤を使用して調製することができる。
知の方法により、例えば、1種または2種以上の補助剤
または賦形剤を使用して調製することができる。
【0056】一般に、本発明の活性化合物を、約0.0
1〜約100、好ましくは約1〜50mg/kg体重の
合計量で、24時間毎に、適当ならばいくつかの個々の
投与の形態で投与して、所望の結果を達成することは有
利である。
1〜約100、好ましくは約1〜50mg/kg体重の
合計量で、24時間毎に、適当ならばいくつかの個々の
投与の形態で投与して、所望の結果を達成することは有
利である。
【0057】しかしながら、試験すべき被検体の性質お
よび体重、薬物に対する個体の挙動、病気の性質および
ひどさ、配合および投与の性質、および投与の時点また
は間隔の関数として、前述の量から逸脱することが有利
であることがある。
よび体重、薬物に対する個体の挙動、病気の性質および
ひどさ、配合および投与の性質、および投与の時点また
は間隔の関数として、前述の量から逸脱することが有利
であることがある。
【0058】調製の実施例 実施例1 メチル2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フ
ェニル]−3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロ
キシ−プロピオネート
ェニル]−3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロ
キシ−プロピオネート
【0059】
【化12】
【0060】50mlのジエチルエーテル中の4.86
g(0.0257モル)の4−フルオロベンジルブロミ
ドおよび0.625g(0.0257モル)のマグネシ
ウム充填物の新しく調製したグリニヤール溶液を、不活
性ガス下に湿気を排除して0℃において、50mlのテ
トラヒドロフラン中の5g(0.0158モル)のメチ
ル4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル−グ
リオキシレート[調製:モアーズ(Mohrs)ら、欧
州特許(EP)第414,078,A2号]の溶液にゆ
っくり滴々添加する。反応混合物を25℃に加熱した
後、それを塩化アンモニウムで酸性化し、そして酢酸エ
チルで2回抽出し、し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させ、そして残留物をシリカゲル60のクロマ
トグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル3:1)に
かける。
g(0.0257モル)の4−フルオロベンジルブロミ
ドおよび0.625g(0.0257モル)のマグネシ
ウム充填物の新しく調製したグリニヤール溶液を、不活
性ガス下に湿気を排除して0℃において、50mlのテ
トラヒドロフラン中の5g(0.0158モル)のメチ
ル4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル−グ
リオキシレート[調製:モアーズ(Mohrs)ら、欧
州特許(EP)第414,078,A2号]の溶液にゆ
っくり滴々添加する。反応混合物を25℃に加熱した
後、それを塩化アンモニウムで酸性化し、そして酢酸エ
チルで2回抽出し、し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させ、そして残留物をシリカゲル60のクロマ
トグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル3:1)に
かける。
【0061】 収量:2.17g(理論値の31.8%)。
【0062】融点:155℃(H3COH)。
【0063】表1に記載する化合物を実施例1における
ように調製する:
ように調製する:
【0064】
【表1】
【0065】
【表2】
【0066】a)化合物はクロマトグラフィー後直ちに
さらに反応させる。
さらに反応させる。
【0067】実施例13 2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニ
ル]−3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ
−プロピオン酸
ル]−3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ
−プロピオン酸
【0068】
【化13】
【0069】2.1g(48.7ミリモル)の実施例1
からの化合物を50mlのメタノールおよび5mlの2
Nの水酸化ナトリウム溶液中で15時間還流下に加熱す
る。冷却後、この混合物を5mlの2N塩酸で中和し、
そして沈澱した生成物を吸引濾過し、そしてメタノール
から結晶化する。
からの化合物を50mlのメタノールおよび5mlの2
Nの水酸化ナトリウム溶液中で15時間還流下に加熱す
る。冷却後、この混合物を5mlの2N塩酸で中和し、
そして沈澱した生成物を吸引濾過し、そしてメタノール
から結晶化する。
【0070】 収量:1.86g(理論値の91.6%)。
【0071】融点:203℃(H3COH)。
【0072】表2に記載する化合物を実施例13におけ
るように調製する:
るように調製する:
【0073】
【表3】
【0074】
【表4】
【0075】b)メタノールから再結晶化実施例25および26 (+)−2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)
フェニル]−2−(2−インダニル)−2−ヒドロキシ
酢酸(25) (−)−2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)
フェニル]−2−(2−インダニル)−2−ヒドロキシ
酢酸(26)
フェニル]−2−(2−インダニル)−2−ヒドロキシ
酢酸(25) (−)−2−[4−(キノリン−2−イル−メトキシ)
フェニル]−2−(2−インダニル)−2−ヒドロキシ
酢酸(26)
【0076】
【化14】
【0077】5gの実施例23からのラセミ体を標準の
条件下にキラル相で調製的に分割した。収量、各場合に
おいて2gの対掌体的に純粋な化合物。
条件下にキラル相で調製的に分割した。収量、各場合に
おいて2gの対掌体的に純粋な化合物。
【0078】 (+) 対掌体: ee>99(HPLC) (25) α20 D+18.5(c=1,MeOH) 融点: 181℃(MeOH) (−) 対掌体: ee>99(HPLC) (26) α20 D−18.8(c=1,MeOH) 融点: 181℃(MeOH) 本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
【0079】1、一般式(I)
【0080】
【化15】
【0081】式中、A、B、D、E、G、LおよびMは
同一であるか、または相異なり、そして水素、ヒドロキ
シル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシまたはカルボキシルであるか、あるいは10個ま
での炭素原子を有しかつヒドロキシルまたはハロゲンに
より置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルであるか、あるいは10個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはアルコキ
シカルボニルであるか、あるいは6〜10個の炭素原子
を有しかつハロゲン、ニトロ、シアノによりまたは各場
合において8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換され
ていてもよいアリールであり、R1は式
同一であるか、または相異なり、そして水素、ヒドロキ
シル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシまたはカルボキシルであるか、あるいは10個ま
での炭素原子を有しかつヒドロキシルまたはハロゲンに
より置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルであるか、あるいは10個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはアルコキ
シカルボニルであるか、あるいは6〜10個の炭素原子
を有しかつハロゲン、ニトロ、シアノによりまたは各場
合において8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換され
ていてもよいアリールであり、R1は式
【0082】
【化16】
【0083】の基であり、ここで、nおよびmは同一で
あるか、または相異なり、そして1、2、3、4、5、
6、7または8であり、そしてR4、R5、R6、R7、R
8、R9、R10およびR11は同一であるか、または相異な
り、そして水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
シル、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシまたは各場合において8個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルであり、R2は水素また
は8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルであり、そしてR3は水素または8個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで
ある、の置換マンデル酸誘導体およびそれらの塩類。
あるか、または相異なり、そして1、2、3、4、5、
6、7または8であり、そしてR4、R5、R6、R7、R
8、R9、R10およびR11は同一であるか、または相異な
り、そして水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
シル、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシまたは各場合において8個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルであり、R2は水素また
は8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルであり、そしてR3は水素または8個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで
ある、の置換マンデル酸誘導体およびそれらの塩類。
【0084】2、式中、A、B、D、E、G、Lおよび
Mは同一であるか、または相異なり、そして水素、フッ
素、塩素、臭素、トリフルオロメトキシまたはカルボキ
シルであるか、あるいは8個までの炭素原子を有しかつ
ヒドロキシルまたはフッ素、塩素もしくは臭素により置
換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
であるか、あるいは8個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはアルコキシカルボ
ニルであるか、あるいはフッ素、塩素、臭素、ニトロ、
シアノによりまたは各場合において6個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシにより置換されていてもよいフェニルであり、
R1は式
Mは同一であるか、または相異なり、そして水素、フッ
素、塩素、臭素、トリフルオロメトキシまたはカルボキ
シルであるか、あるいは8個までの炭素原子を有しかつ
ヒドロキシルまたはフッ素、塩素もしくは臭素により置
換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
であるか、あるいは8個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはアルコキシカルボ
ニルであるか、あるいはフッ素、塩素、臭素、ニトロ、
シアノによりまたは各場合において6個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシにより置換されていてもよいフェニルであり、
R1は式
【0085】
【化17】
【0086】の基であり、ここで、nおよびmは同一で
あるか、または相異なり、そして1、2、3、4、5、
6または7であり、そしてR4、R5、R6、R7、R8、
R9、R10およびR11は同一であるか、または相異な
り、そして水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシもしくは各場合において6
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルもしくはアルコキシであり、R2は水素または6
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルであり、そしてR3は水素または6個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであ
る、上記第1項記載の置換マンデル酸誘導体。
あるか、または相異なり、そして1、2、3、4、5、
6または7であり、そしてR4、R5、R6、R7、R8、
R9、R10およびR11は同一であるか、または相異な
り、そして水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシもしくは各場合において6
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルもしくはアルコキシであり、R2は水素または6
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルであり、そしてR3は水素または6個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであ
る、上記第1項記載の置換マンデル酸誘導体。
【0087】3、式中、A、B、D、E、G、Lおよび
Mは同一であるか、または相異なり、そして水素、フッ
素、塩素、または各場合において6個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
コキシであり、R1は式
Mは同一であるか、または相異なり、そして水素、フッ
素、塩素、または各場合において6個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
コキシであり、R1は式
【0088】
【化18】
【0089】の基であり、ここで、nおよびmは同一で
あるか、または相異なり、そして1、2、3、4、5ま
たは6であり、そしてR4、R5、R6、R7、R8、R9、
R10およびR11は同一であるか、または相異なり、そし
て水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシまたは各場合において4個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもし
くはアルコキシであり、R2は水素または4個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであ
り、そしてR3は水素または4個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである、上記第1
項記載の置換マンデル酸誘導体。
あるか、または相異なり、そして1、2、3、4、5ま
たは6であり、そしてR4、R5、R6、R7、R8、R9、
R10およびR11は同一であるか、または相異なり、そし
て水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシまたは各場合において4個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもし
くはアルコキシであり、R2は水素または4個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであ
り、そしてR3は水素または4個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである、上記第1
項記載の置換マンデル酸誘導体。
【0090】4、式−C(R1)(OR2)(CO3R3)
の基がキノリルメトキシに関して4−位置に存在する上
記第1項記載の置換マンデル酸誘導体。
の基がキノリルメトキシに関して4−位置に存在する上
記第1項記載の置換マンデル酸誘導体。
【0091】5、病気の処置のための上記第1項記載の
置換マンデル酸誘導体の使用。
置換マンデル酸誘導体の使用。
【0092】6、一般式(I)
【0093】
【化19】
【0094】式中、A、B、D、E、G、LおよびMは
同一であるか、または相異なり、そして水素、ヒドロキ
シル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシまたはカルボキシルであるか、あるいは10個ま
での炭素原子を有しかつヒドロキシルまたはハロゲンに
より置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルであるか、あるいは10個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはアルコキ
シカルボニルであるか、あるいは6〜10個の炭素原子
を有しかつハロゲン、ニトロ、シアノによりまたは各場
合において8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換され
ていてもよいアリールであり、R1は式
同一であるか、または相異なり、そして水素、ヒドロキ
シル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシまたはカルボキシルであるか、あるいは10個ま
での炭素原子を有しかつヒドロキシルまたはハロゲンに
より置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルであるか、あるいは10個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはアルコキ
シカルボニルであるか、あるいは6〜10個の炭素原子
を有しかつハロゲン、ニトロ、シアノによりまたは各場
合において8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換され
ていてもよいアリールであり、R1は式
【0095】
【化20】
【0096】の基であり、ここで、nおよびmは同一で
あるか、または相異なり、そして1、2、3、4、5、
6、7または8であり、そしてR4、R5、R6、R7、R
8、R9、R10およびR11は同一であるか、または相異な
り、そして水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
シル、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシまたは各場合において8個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルであり、R2は水素また
は8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルであり、そしてR3は水素または8個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで
ある、の置換マンデル酸誘導体およびそれらの塩類を製
造するにあたり、一般式(II)
あるか、または相異なり、そして1、2、3、4、5、
6、7または8であり、そしてR4、R5、R6、R7、R
8、R9、R10およびR11は同一であるか、または相異な
り、そして水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
シル、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシまたは各場合において8個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルであり、R2は水素また
は8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルであり、そしてR3は水素または8個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで
ある、の置換マンデル酸誘導体およびそれらの塩類を製
造するにあたり、一般式(II)
【0097】
【化21】
【0098】式中、A、B、D、E、G、LおよびMは
前述の意味を有し、そしてR12は前述のR3の意味を有
するが、水素ではない、のグリオキシル酸エステルを、
一般式(III)
前述の意味を有し、そしてR12は前述のR3の意味を有
するが、水素ではない、のグリオキシル酸エステルを、
一般式(III)
【0099】
【化22】 R1−V (III) 式中、R1は前述の意味を有し、そしてVは典型的なグ
リニヤール基W−Zであり、ここでWはマグネシウム、
カドミウムまたは亜鉛であり、そしてZは塩素、臭素ま
たはヨウ素であるか、あるいはリチウム、ナトリウム、
マグネシウム、アルミニウム、カドミウムまたは亜鉛で
ある、のグリニヤールまたは有機金属化合物で不活性溶
媒中において還元し、基Vを切り放し、そしてR2が水
素でない場合、生成物を慣用方法によりエーテル化し、
そして酸(R3=H)の場合において、エステルを加水
分解し、そして対掌体の場合において、対応する対掌体
的に純粋な酸(R3=H)を前述の方法により分割し、
適当ならば、置換基A、B、D、E、G、LおよびMを
慣用方法により変化させることができる、ことを特徴と
する前記一般式(I)の置換マンデル酸誘導体およびそ
れらの塩類の製造方法。
リニヤール基W−Zであり、ここでWはマグネシウム、
カドミウムまたは亜鉛であり、そしてZは塩素、臭素ま
たはヨウ素であるか、あるいはリチウム、ナトリウム、
マグネシウム、アルミニウム、カドミウムまたは亜鉛で
ある、のグリニヤールまたは有機金属化合物で不活性溶
媒中において還元し、基Vを切り放し、そしてR2が水
素でない場合、生成物を慣用方法によりエーテル化し、
そして酸(R3=H)の場合において、エステルを加水
分解し、そして対掌体の場合において、対応する対掌体
的に純粋な酸(R3=H)を前述の方法により分割し、
適当ならば、置換基A、B、D、E、G、LおよびMを
慣用方法により変化させることができる、ことを特徴と
する前記一般式(I)の置換マンデル酸誘導体およびそ
れらの塩類の製造方法。
【0100】7、上記第1項記載の置換マンデル酸誘導
体を含有する薬物。
体を含有する薬物。
【0101】8、病気の処置のための上記第1項記載の
置換マンデル酸誘導体の使用。
置換マンデル酸誘導体の使用。
【0102】9、薬物の調製のための置換マンデル酸誘
導体の使用。
導体の使用。
【0103】10、ロイコトリエン合成の阻害因子の製
造のための置換マンデル酸誘導体の使用。
造のための置換マンデル酸誘導体の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/47 ACB ACD (72)発明者 ミヒヤエル・マツケ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール 1・アムリンゲルブツシユ15 (72)発明者 ロマニス・フルクトマン ドイツ連邦共和国デー5000ケルン1・コン ラート−アデナウアー−ベーク79 (72)発明者 アルミン・ハツエルマン ドイツ連邦共和国デー7750コンスタンツ・ アルターバル3 (72)発明者 クリスチヤン・コールスドルフアー ドイツ連邦共和国デー5042エルフトスタツ ト・フランツ−シユトリク−シユトラーセ 16 (72)発明者 ライナー・ミユラー−ペデイングハウス ドイツ連邦共和国デー5060ベルギツシユ− グラートバツハ2・クルトシユタイン22ア ー (72)発明者 ピア・タイゼン−ポツプ ドイツ連邦共和国デー5100アーヘン・ホル バハーシユトラーセ368
Claims (1)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 式中、 A、B、D、E、G、LおよびMは同一であるか、また
は相異なり、そして水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはカルボ
キシルであるか、あるいは 10個までの炭素原子を有しかつヒドロキシルまたはハ
ロゲンにより置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルであるか、あるいは 10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシまたはアルコキシカルボニルであるか、あ
るいは 6〜10個の炭素原子を有しかつハロゲン、ニトロ、シ
アノによりまたは各場合において8個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
コキシにより置換されていてもよいアリールであり、 R1は式 【化2】 の基であり、ここで、nおよびmは同一であるか、また
は相異なり、そして1、2、3、4、5、6、7または
8であり、そしてR4、R5、R6、R7、R8、R9、R10
およびR11は同一であるか、または相異なり、そして水
素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、カルボ
キシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシま
たは各場合において8個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアル
コキシカルボニルであり、 R2は水素または8個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルであり、そしてR3は水素ま
たは8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルである、の置換マンデル酸誘導体およびそ
れらの塩類。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4128681A DE4128681A1 (de) | 1991-08-29 | 1991-08-29 | Substituierte mandelsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
DE4128681.2 | 1991-08-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05194402A true JPH05194402A (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=6439400
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4247241A Pending JPH05194402A (ja) | 1991-08-29 | 1992-08-24 | 置換マンデル酸誘導体 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5292769A (ja) |
EP (1) | EP0529450B1 (ja) |
JP (1) | JPH05194402A (ja) |
KR (1) | KR930004270A (ja) |
AT (1) | ATE115949T1 (ja) |
AU (1) | AU643628B2 (ja) |
CA (1) | CA2076929A1 (ja) |
CZ (1) | CZ281501B6 (ja) |
DE (2) | DE4128681A1 (ja) |
DK (1) | DK0529450T3 (ja) |
ES (1) | ES2065737T3 (ja) |
FI (1) | FI101222B (ja) |
GR (1) | GR3015457T3 (ja) |
HU (1) | HU214577B (ja) |
IL (1) | IL102949A (ja) |
MX (1) | MX9204748A (ja) |
MY (1) | MY110206A (ja) |
RU (1) | RU2066315C1 (ja) |
SK (1) | SK279066B6 (ja) |
TW (1) | TW207995B (ja) |
ZA (1) | ZA926536B (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4219765A1 (de) * | 1992-06-17 | 1993-12-23 | Bayer Ag | Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate |
US5512581A (en) * | 1994-07-18 | 1996-04-30 | Abbott Laboratories | Iminoxycarboxylates and derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
DE4443891A1 (de) | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide |
DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
HRP970330B1 (en) * | 1996-07-08 | 2004-06-30 | Bayer Ag | Cycloalkano pyridines |
US8719041B2 (en) * | 2002-06-10 | 2014-05-06 | Ebay Inc. | Method and system for customizing a network-based transaction facility seller application |
TW200410921A (en) * | 2002-11-25 | 2004-07-01 | Hoffmann La Roche | Mandelic acid derivatives |
WO2005058834A2 (en) | 2003-12-12 | 2005-06-30 | Wyeth | Quinolines useful in treating cardiovascular disease |
KR20070090248A (ko) * | 2004-12-18 | 2007-09-05 | 바이엘 헬스케어 아게 | 4-시클로알킬-치환된 테트라히드로퀴놀린 유도체 및 그의약제로서의 용도 |
WO2008067566A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and treatments comprising 5-lipoxygenase-activating protein inhibitors and nitric oxide modulators |
AU2015214317B2 (en) | 2014-02-04 | 2020-01-16 | Bioscience Pharma Partners, Llc | Use of FLAP inhibitors to reduce neuroinflammation mediated injury in the central nervous system |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
DE3927931A1 (de) * | 1989-08-24 | 1991-02-28 | Bayer Ag | Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate |
-
1991
- 1991-08-29 DE DE4128681A patent/DE4128681A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-07-28 TW TW081105930A patent/TW207995B/zh active
- 1992-08-11 MY MYPI92001437A patent/MY110206A/en unknown
- 1992-08-17 DE DE59201013T patent/DE59201013D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-17 AT AT92113956T patent/ATE115949T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-17 ES ES92113956T patent/ES2065737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-17 MX MX9204748A patent/MX9204748A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-08-17 EP EP92113956A patent/EP0529450B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-17 DK DK92113956.4T patent/DK0529450T3/da active
- 1992-08-21 US US07/934,059 patent/US5292769A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-24 JP JP4247241A patent/JPH05194402A/ja active Pending
- 1992-08-26 CA CA002076929A patent/CA2076929A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-26 CZ CS922639A patent/CZ281501B6/cs unknown
- 1992-08-26 SK SK2639-92A patent/SK279066B6/sk unknown
- 1992-08-26 IL IL10294992A patent/IL102949A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-08-27 FI FI923841A patent/FI101222B/fi active
- 1992-08-27 AU AU21371/92A patent/AU643628B2/en not_active Ceased
- 1992-08-28 ZA ZA926536A patent/ZA926536B/xx unknown
- 1992-08-28 KR KR1019920015533A patent/KR930004270A/ko not_active Ceased
- 1992-08-28 HU HU9202780A patent/HU214577B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 RU SU925052469A patent/RU2066315C1/ru active
-
1995
- 1995-03-20 GR GR940404001T patent/GR3015457T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI923841A0 (fi) | 1992-08-27 |
ES2065737T3 (es) | 1995-02-16 |
US5292769A (en) | 1994-03-08 |
KR930004270A (ko) | 1993-03-22 |
MX9204748A (es) | 1993-02-01 |
SK263992A3 (en) | 1998-06-03 |
ATE115949T1 (de) | 1995-01-15 |
HU9202780D0 (en) | 1992-12-28 |
AU643628B2 (en) | 1993-11-18 |
CA2076929A1 (en) | 1993-03-01 |
EP0529450A1 (de) | 1993-03-03 |
FI101222B1 (fi) | 1998-05-15 |
MY110206A (en) | 1998-02-28 |
CZ263992A3 (en) | 1993-08-11 |
FI923841A7 (fi) | 1993-03-01 |
GR3015457T3 (en) | 1995-06-30 |
RU2066315C1 (ru) | 1996-09-10 |
EP0529450B1 (de) | 1994-12-21 |
HUT67137A (en) | 1995-02-28 |
ZA926536B (en) | 1993-03-05 |
IL102949A0 (en) | 1993-01-31 |
SK279066B6 (sk) | 1998-06-03 |
CZ281501B6 (cs) | 1996-10-16 |
DK0529450T3 (da) | 1995-05-15 |
DE4128681A1 (de) | 1993-03-04 |
AU2137192A (en) | 1993-03-04 |
HU214577B (hu) | 1998-04-28 |
FI101222B (fi) | 1998-05-15 |
IL102949A (en) | 1997-02-18 |
TW207995B (ja) | 1993-06-21 |
DE59201013D1 (de) | 1995-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH01313466A (ja) | α‐置換4‐(キノリン‐2‐イル‐メトキシ)フエニル酢酸及びエステル | |
JPH0592957A (ja) | 2−置換キノリン類、それらの製造方法、並びに薬剤におけるそれらの使用 | |
JPH05194402A (ja) | 置換マンデル酸誘導体 | |
JP4048119B2 (ja) | 2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−[2(1h)−キノールリノン−4−イル]プロピオン酸の製造方法 | |
US5126354A (en) | Leukotriene synthesis-inhibiting disubstituted (quinolin-2-yl-methoxy) phenylacetic acid derivatives | |
US5283252A (en) | Thiazolyl-substituted quinolylmethoxyphenylacetic acid derivatives | |
JPH072848A (ja) | モルホリンおよびチオモルホリン誘導体 | |
US5597833A (en) | Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives | |
HUT65660A (en) | Process for preparing quinolyl-methoxy-phenyl-acetamide derivatives substituted with heterocycles and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH0665214A (ja) | 置換された(ベンゾチアゾリル−およびキノキサリル−メトキシ)フエニル−酢酸誘導体類 | |
WO2008061399A1 (fr) | Inhibiteur de synthase d'acide gras et utilisation | |
US5310744A (en) | Quinolylmethoxyphenyl-acetamides | |
JPH11349568A (ja) | ラクタム誘導体及びその医薬用途 | |
JPH05201984A (ja) | キノリニ−2−ル−メトキシベンジルヒドロキシ尿素類 | |
US5489592A (en) | 3,4-dihydro-4-oxo-3-(2-propenyl)-1-phthalazineacetic acids and derivatives, their preparations and medicines containing them | |
JPH06157462A (ja) | 新規なイソブチル置換メタンスルホニル−キノリルメトキシフエニル−シクロアルキルアセトアミド | |
JP2987643B2 (ja) | インドール誘導体及びこれを含有する医薬 | |
JPH05246993A (ja) | キノリルメトキシフエニル酢酸アシルアミド類および尿素類 | |
JPH09291078A (ja) | オルトメトキシフェニルピペラジニルアルコキシアリール基を有する新規イミダゾール誘導体及びその製造法 | |
EP0039646A1 (fr) | Nouvelles benzo (1,4) dioxines, leurs méthodes de préparation et leur application en thérapeutique | |
JPH05155882A (ja) | 新規なイミダゾール誘導体 | |
JPH08245590A (ja) | スルホンアミド誘導体及びこれを含有する医薬製剤 | |
JPS6318946B2 (ja) | ||
JPH045255A (ja) | フェノキシアルカンカルボン酸誘導体の製造方法 |