JPH05194402A - 置換マンデル酸誘導体 - Google Patents

置換マンデル酸誘導体

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JPH05194402A
JPH05194402A JP4247241A JP24724192A JPH05194402A JP H05194402 A JPH05194402 A JP H05194402A JP 4247241 A JP4247241 A JP 4247241A JP 24724192 A JP24724192 A JP 24724192A JP H05194402 A JPH05194402 A JP H05194402A
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hydrogen
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halogen
branched alkyl
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Klaus-Helmut Mohrs
クラウス−ヘルムート・モールス
Siegfried Raddatz
ジークフリート・ラダツ
Michael Dr Matzke
ミヒヤエル・マツケ
Romanis Fruchtmann
ロマニス・フルクトマン
Armin Hatzelmann
アルミン・ハツエルマン
Christian Kohlsdorfer
クリスチヤン・コールスドルフアー
Reiner Mueller-Peddinghaus
ライナー・ミユラー−ペデイングハウス
Pia Theisen-Popp
ピア・タイゼン−ポツプ
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式 【化１】 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは水素、ヒドロ
キシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシまたはカルボキシル；ヒドロキシルまたはハロ
ゲンにより置換されていてもよいアルキル；アルコキシ
またはアルコキシカルボニル；あるいはハロゲン、ニト
ロ、シアノ、各アルキルまたはアルコキシにより置換さ
れていてもよいアリールであり、Ｒ1は式 【化２】 の基である、の置換マンデル酸誘導体。 【効果】 薬物、とくにロイコトリエン合成を阻害する
薬物における活性化合物として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、置換マンデル酸誘導体、それら
の製造方法および薬物におけるそれらの使用に関する。
【０００２】４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フ
ェニル酢酸誘導体およびα−置換４−（キノリン−２−
イル−メトキシ）フェニル酢酸誘導体は、リポキシゲナ
ーゼ阻害作用を有することは既に知られている［参照、
欧州特許（ＥＰ）第３４４，５１９号（米国特許第４，
９７０，２１５号）および欧州特許（ＥＰ）第３３９，
４１６号］。
【０００３】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００４】
【化３】
【０００５】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは
同一であるか、または相異なり、そして水素、ヒドロキ
シル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシまたはカルボキシルであるか、あるいは １０個までの炭素原子を有しかつヒドロキシルまたはハ
ロゲンにより置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルであるか、あるいは １０個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシまたはアルコキシカルボニルであるか、あ
るいは ６〜１０個の炭素原子を有しかつハロゲン、ニトロ、シ
アノによりまたは各場合において８個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
コキシにより置換されていてもよいアリールであり、Ｒ
1は式
【０００６】
【化４】
【０００７】の基であり、ここで、ｎおよびｍは同一で
あるか、または相異なり、そして１、２、３、４、５、
６、７または８であり、そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ
8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は同一であるか、または相異な
り、そして水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
シル、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシまたは各場合において８個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルであり、Ｒ2は水素また
は８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルであり、そしてＲ3は水素または８個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで
ある、の置換マンデル酸誘導体およびそれらの塩類に関
する。
【０００８】生理学的に許容されうる塩は本発明に関し
て好ましい。置換マンデル酸誘導体の生理学的に許容さ
れうる塩は、本発明による物質と鉱酸、カルボン酸また
はスルホン酸との塩であることができる。とくに好まし
い塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、プ
ロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレ
イン酸または安息香酸との塩である。
【０００９】本発明における塩は、さらに金属塩、好ま
しくは１価の金属の金属塩およびアンモニウム塩であ
る。
【００１０】本発明による化合物は立体異性体の形態で
存在し、立体異性体は鏡像として挙動する（対掌体）
か、あるいは鏡像として挙動しない（ジアステレオマ
ー）。本発明は対掌体およびラセミ体の両者の形態、な
らびにジアステレオマーの混合物に関する。ラセミ体の
形態は既知の方法で立体化学的に均一な構成成分に分割
することができる［参照、Ｅ．Ｌ．エリエル（Ｅｌｉｅ
ｌ）、炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ）、マクグロー・ヒル（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ）、
１９６２］。
【００１１】一般式（Ｉ）の好ましい化合物およびそれ
らの塩類は、各記号が次の意味を有するものである：
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは同一であるか、また
は相異なり、そして水素、フッ素、塩素、臭素、トリフ
ルオロメトキシまたはカルボキシルであるか、あるいは ８個までの炭素原子を有しかつヒドロキシルまたはフッ
素、塩素もしくは臭素により置換されていてもよい直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるいは ８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシまたはアルコキシカルボニルであるか、ある
いは フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノによりまたは各場
合において６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換され
ていてもよいフェニルであり、Ｒ1は式
【００１２】
【化５】
【００１３】の基であり、ここで、ｎおよびｍは同一で
あるか、または相異なり、そして１、２、３、４、５、
６または７であり、そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は同一であるか、または相異な
り、そして水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシまたは各場合において６個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルもしくはアルコキシであり、Ｒ2は水素または６個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルであり、そしてＲ3は水素または６個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである。
【００１４】一般式（Ｉ）のとくに好ましい化合物およ
び塩類は、各記号が次の意味を有するものである：Ａ、
Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは同一であるか、または相
異なり、そして水素、フッ素、塩素、または各場合にお
いて６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルもしくはアルコキシであり、Ｒ1は式
【００１５】
【化６】
【００１６】の基であり、ここで、ｎおよびｍは同一で
あるか、または相異なり、そして１、２、３、４、５ま
たは６であり、そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、
Ｒ10およびＲ11は同一であるか、または相異なり、そし
て水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシもしくは各場合において４個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルま
たはアルコキシであり、Ｒ2は水素または４個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであ
り、そしてＲ3は水素または４個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである。
【００１７】一般式（Ｉ）のことに好ましい化合物およ
び塩類は、各記号が次の意味を有するものである：Ａ、
Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは水素である。式−Ｃ（Ｒ
1）（ＯＲ2）（ＣＯ3Ｒ3）の基がキノリルメトキシに関
して４−位置にある化合物はさらにとくに好ましい。
【００１８】本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造
方法が、さらに発見され、そして一般式（ＩＩ）
【００１９】
【化７】
【００２０】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは
前述の意味を有し、そしてＲ12は前述のＲ3の意味を有
するが、水素ではない、のグリオキシル酸エステルを、
一般式（ＩＩＩ）
【００２１】
【化８】 Ｒ1−Ｖ
（ＩＩＩ） 式中、Ｒ1は前述の意味を有し、そしてＶは典型的なグ
リニヤール基Ｗ−Ｚであり、ここでＷはマグネシウム、
カドミウムまたは亜鉛であり、そしてＺは塩素、臭素ま
たはヨウ素であるか、あるいはリチウム、ナトリウム、
マグネシウム、アルミニウム、カドミウムまたは亜鉛で
ある、のグリニヤールまたは有機金属化合物で不活性溶
媒中において還元し、基Ｖを切り放し、そしてＲ2が水
素でない場合、生成物を慣用方法によりエーテル化し、
そして酸（Ｒ3＝Ｈ）の場合において、エステルを加水
分解し、そして対掌体の場合において、対応する対掌体
的に純粋な酸（Ｒ3＝Ｈ）を前述の方法により分割し、
適当ならば、置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭを
慣用方法により変化させることができる、ことを特徴と
する。
【００２２】本発明による方法は、例えば、次の反応式
により例示することができる：
【００２３】
【化９】
【００２４】この還元に適当な溶媒は、反応条件下に変
化しない普通の有機溶媒である。これらは好ましくは次
のものを包含する：エーテル、例えば、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランおよびグリコール
ジメチルエーテル、または炭化水素、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサ
ン、または石油留分またはジメチルホルムアミド。ま
た、前述の溶媒の混合物を使用することができる。テト
ラヒドロフランおよびジエチルエーテルは好ましい。
【００２５】この還元は、一般に、−８０℃〜＋３０
℃、好ましくは−４０℃〜＋２５℃の範囲の温度におい
て実施する。
【００２６】この還元は一般に常圧下に実施する。しか
しながら、この方法は、また、高圧下にまたは減圧下に
（例えば、０．５〜５バールの範囲）に実施することが
できる。
【００２７】基Ｖはグリニヤール反応に普通の方法によ
り、水性塩化アンモニウム溶液を使用して切り放す［参
照、Ｊ．マーチ（Ｍａｒｃｈ）、アドバンスド・オーガ
ニック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２版、ｐ．８３６］。
【００２８】一般式（ＩＩＩ）の化合物はそれ自体知ら
れているか、あるいは慣用方法により調製することがで
きる［参照、Ｋ．ニュトゼル（Ｎｕｅｔｚｅｌ）、ハウ
ベン−ベイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、「有機化学
の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｈｅ
ｎ ｃｈｅｍｉｅ）、第４版、Ｖｏｌ．１３／２ａ、５
３以降（Ｔｈｅｍｉｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａ
ｒｔ）１９７３；Ｍ．Ｓ．カラシュ（Ｋｈａｒａｓ
ｈ）、Ｏ．レインムス（Ｒｅｉｎｍｕｔｈ）、非金属化
合物のグリニヤール反応（Ｇｒｉｇｎａｒｄ Ｒｅａｃ
ｔｉｏｎｓ ｏｆＮｏｎｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ）、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ、ニューヨー
ク、１９７４；Ｕｈｌｍａｎ ＸＩＩ、３７０；ハウベ
ン−ベイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）ＸＩＩＩ／２
ａ、２８９−３０２；Ｒ．Ｉ．トラスト（Ｔｒｕｓ
ｔ）、Ｒ．Ｅ．イレランド（Ｉｒｅｌａｎｄ）、有機合
成（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．）、５３、１１６（１９７
３）；Ｏ．グルミット（Ｇｒｕｍｍｉｔｔ）、Ｅ．Ｉ．
ベッカー（Ｂｅｃｋｅｒ）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏ
ｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ、７７１（１９６３）；およびＨ．
アドキンス（Ａｄｋｉｎｓ）、Ｗ．ザートマン（Ｚａｒ
ｔｍａｎ）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．
ＩＩ、６０６（１９４３）］。
【００２９】一般式（ＩＩ）のグリオキシル酸エステル
の１モル当たり１〜３モル、好ましくは１．１モルの一
般式（ＩＩＩ）のグリニヤール化合物または有機金属化
合物を使用する。一般式（ＩＩ）の化合物はそれ自体知
られており［参照、欧州特許（ＥＰ）第４１４，０７８
号］および、例えば、一般式（ＩＶ）
【００３０】
【化１０】
【００３１】式中、Ｒ4およびＭは前述の意味を有し、
そしてＲ13は典型的なヒドロキシル保護基、例えば、ベ
ンジルまたはｔ−ブチルである、の化合物を、式（Ｖ）
【００３２】
【化１１】
【００３３】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは
前述の意味を有し、そしてＲ14はハロゲン、好ましくは
塩素または臭素である、のハロゲノメチルキノリンで、
適当ならば塩基の存在下に、保護基Ｒ13を切り放した
後、不活性溶媒中でエーテル化することによって調製す
ることができる。
【００３４】保護基は対応するエステルから、慣用方法
により、例えば、前述の不活性溶媒中で触媒の存在下に
水素ガス使用してベンジルエステルの水素化分解によ
り、切り放すことができる［参照、また、Ｔｈ．グリー
ネ（Ｇｒｅｅｎｅ）：「有機合成における保護基（Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ／Ｓｏｎ
ｓ、１９８１、ニューヨーク］。
【００３５】エーテル化は不活性有機溶媒中で、適当な
らば塩基の存在下に、実施することができる。
【００３６】エーテル化のための溶媒は反応条件下に変
化しない不活性有機溶媒であることができる。これら
は、好ましくは、次のものを包含する：エーテル、例え
ば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジエチルエ
ーテル、ハロゲノ炭化水素、例えば、塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンまた
はトリクロロエチレン、炭化水素、例えば、ベンゼン、
キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、
または石油留分、ニトロメタン、ジメチルホルメート、
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトンまた
はヘキサメチルリン酸トリアミド。また、溶媒の混合物
を使用することができる。
【００３７】無機塩基または有機塩基をエーテル化の塩
基として使用することができる。これらは、好ましく
は、次のものを包含する：アルカリ金属水酸化物、例え
ば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ
土類金属水酸化物、例えば、水酸化バリウム、アルカリ
金属炭酸塩または炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸
塩、例えば、炭酸カルシウム、有機アミン（トリアルキ
ル（Ｃ1−Ｃ6）アミン）、例えば、トリエチルアミン、
またはヘテロサイクル化合物、例えば、ピリジン、メチ
ルピペリジン、ピペリジンまたはモルホリン。
【００３８】また、アルカリ金属、例えば、ナトリウ
ム、およびその水素化物、例えば、水素化ナトリウム、
を塩基として使用することができる。
【００３９】エーテル化は、一般に、０℃〜＋１５０
℃、好ましくは＋１０℃〜＋１００℃の範囲の温度にお
いて実施する。
【００４０】エーテル化は、一般に、常圧下に実施す
る。しかしながら、また、減圧下にまたは高圧下に（例
えば、０．５〜５バールの範囲において）実施すること
ができる。
【００４１】反応の相手の１モル当たり０．５〜５、好
ましくは１〜２モルのハライドを一般に使用する。塩基
は、一般に、ハライドに基づいて、０．５〜５モル、好
ましくは１〜３モルの量で使用する。
【００４２】一般式（ＩＶ）の化合物は既知であるか、
あるいは慣用方法により調製することができる［参照、
Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７２、（１１）、６６
８］。一般式（Ｖ）の化合物は既知であるか、あるいは
慣用方法により調製することができる［参照、Ｃｈｅ
ｍ．Ｂｅｒ．１２０、６４９（１９８７）］。
【００４３】カルボン酸エステルは慣用方法によりエス
テルを普通の塩基で不活性溶媒中で処理することによっ
て加水分解する。
【００４４】加水分解に適当な塩基は普通の無機塩基で
ある。これらは、好ましくは、次のものを包含する：ア
ルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、
例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸
化バリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸
ナトリウムまたは炭酸カリウム、または重炭酸ナトリウ
ム。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムはとくに好
ましくは使用される。加水分解に適当な溶媒は水または
加水分解に普通の有機溶媒である。これらは、好ましく
は、次のものを包含する：アルコール、例えば、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールま
たはブタノール、またはエーテル、例えば、テトラヒド
ロフランまたはジオキサン、またはジメチルホルムアミ
ドまたはジメチルスルホキシド。とくに好ましくは、ア
ルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノ
ールまたはイソプロパノールを使用する。また、前述の
溶媒の混合物を使用することができる。
【００４５】加水分解は、一般に、０℃〜＋１００℃、
好ましくは＋２０〜＋８０℃の範囲の温度において実施
する。
【００４６】加水分解は、一般に、常圧下に実施する。
しかしながら、また、加水分解は減圧下にまたは高圧下
に（例えば、０．５〜５バール）において実施すること
ができる。
【００４７】加水分解の実施において、塩基は一般にエ
ステルの１モル当たり１〜３モル、好ましくは１〜１．
５モルの量で使用する。とくに好ましくはモル量の反応
成分を使用する。
【００４８】一般式（Ｉ）の化合物は、驚くべきことに
は、ロイコトリエン合成の阻害因子として、ことに経口
的投与後、高い活性を示す。
【００４９】本発明による置換マンデル酸誘導体は、薬
物において活性化合物として使用することができる。こ
の物質はアラキドン酸の代謝、とくに５−リポキシゲナ
ーゼに関する酵素反応の阻害因子として作用することが
できる。
【００５０】したがって、それらは気道の病気、例え
ば、アレルギー／ぜん息、気管支炎、気腫、ショック
肺、肺高血圧症、炎症／リウマチおよび水腫、血栓症お
よび血栓症塞栓症、虚血（末梢、心臓または大脳の循環
における混乱）、心臓および大脳の梗塞、心拍の混乱、
狭心症、アテローム性動脈硬化症の処置および予防にお
いて、組織の移植、皮膚病、例えば、乾癬、炎症性皮膚
症、例えば、湿疹、皮膚糸状菌の感染、バクテリアによ
る皮膚の感染、転移の場合において、および胃腸管中の
皮膚の保護のために好ましくは適当である。
【００５１】本発明による置換マンデル酸誘導体は、ヒ
トの医学および獣医学の両者において使用することがで
きる。
【００５２】本発明による物質の製剤学的作用のデータ
は次の方法により決定される：それらの物質およびＣａ
イオノフォの添加後、多形核のヒト白血球（ＰＭＮ）に
よりロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）の解放を、逆相ＨＰ
ＬＣにより、ボーギート（Ｂｏｒｇｅａｔ）、Ｐ．ら、
プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・
オブ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．）７６、２１４８−２１５２（１９７９）の方
法に従い、５−リポキシゲナーゼの阻害の測度として決
定した。
【００５３】本発明は、また、１種または２種以上の一
般式（Ｉ）の化合物を、不活性の無毒のの製剤学的に適
当な補助剤および賦形剤に加えて含有するか、あるい
は、１種または２種以上の一般式（Ｉ）の化合物から成
る、製剤学的配合物、およびこれらの配合物の調製方法
を包含する。
【００５４】一般式（Ｉ）の活性化合物は、これらの配
合物の中に、合計の混合物の０．１〜９９．５重量％、
好ましくは０．５〜９５重量％の濃度で存在すべきであ
る。製剤学的配合物は、また、一般式（Ｉ）の活性化合
物に加えて、他の製剤学的に活性な化合物を含有するこ
とができる。
【００５５】前述の製剤学的配合物は、慣用方法で、既
知の方法により、例えば、１種または２種以上の補助剤
または賦形剤を使用して調製することができる。
【００５６】一般に、本発明の活性化合物を、約０．０
１〜約１００、好ましくは約１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の
合計量で、２４時間毎に、適当ならばいくつかの個々の
投与の形態で投与して、所望の結果を達成することは有
利である。
【００５７】しかしながら、試験すべき被検体の性質お
よび体重、薬物に対する個体の挙動、病気の性質および
ひどさ、配合および投与の性質、および投与の時点また
は間隔の関数として、前述の量から逸脱することが有利
であることがある。
【００５８】調製の実施例 実施例１ メチル２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フ
ェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロ
キシ−プロピオネート
【００５９】
【化１２】
【００６０】５０ｍｌのジエチルエーテル中の４．８６
ｇ（０．０２５７モル）の４−フルオロベンジルブロミ
ドおよび０．６２５ｇ（０．０２５７モル）のマグネシ
ウム充填物の新しく調製したグリニヤール溶液を、不活
性ガス下に湿気を排除して０℃において、５０ｍｌのテ
トラヒドロフラン中の５ｇ（０．０１５８モル）のメチ
ル４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル−グ
リオキシレート［調製：モアーズ（Ｍｏｈｒｓ）ら、欧
州特許（ＥＰ）第４１４，０７８，Ａ２号］の溶液にゆ
っくり滴々添加する。反応混合物を２５℃に加熱した
後、それを塩化アンモニウムで酸性化し、そして酢酸エ
チルで２回抽出し、し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させ、そして残留物をシリカゲル６０のクロマ
トグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）に
かける。
【００６１】 収量：２．１７ｇ（理論値の３１．８％）。
【００６２】融点：１５５℃（Ｈ3ＣＯＨ）。
【００６３】表１に記載する化合物を実施例１における
ように調製する：
【００６４】
【表１】
【００６５】
【表２】
【００６６】ａ）化合物はクロマトグラフィー後直ちに
さらに反応させる。
【００６７】実施例１３ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニ
ル］−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ
−プロピオン酸
【００６８】
【化１３】
【００６９】２．１ｇ（４８．７ミリモル）の実施例１
からの化合物を５０ｍｌのメタノールおよび５ｍｌの２
Ｎの水酸化ナトリウム溶液中で１５時間還流下に加熱す
る。冷却後、この混合物を５ｍｌの２Ｎ塩酸で中和し、
そして沈澱した生成物を吸引濾過し、そしてメタノール
から結晶化する。
【００７０】 収量：１．８６ｇ（理論値の９１．６％）。
【００７１】融点：２０３℃（Ｈ3ＣＯＨ）。
【００７２】表２に記載する化合物を実施例１３におけ
るように調製する：
【００７３】
【表３】
【００７４】
【表４】
【００７５】ｂ）メタノールから再結晶化実施例２５および２６ （＋）−２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）
フェニル］−２−（２−インダニル）−２−ヒドロキシ
酢酸（２５） （−）−２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）
フェニル］−２−（２−インダニル）−２−ヒドロキシ
酢酸（２６）
【００７６】
【化１４】
【００７７】５ｇの実施例２３からのラセミ体を標準の
条件下にキラル相で調製的に分割した。収量、各場合に
おいて２ｇの対掌体的に純粋な化合物。
【００７８】 （＋） 対掌体： ｅｅ＞９９（ＨＰＬＣ） （２５） α20 D＋１８.５（ｃ＝１，ＭｅＯＨ） 融点： １８１℃（ＭｅＯＨ） （−） 対掌体： ｅｅ＞９９（ＨＰＬＣ） （２６） α20 D−１８.８（ｃ＝１，ＭｅＯＨ） 融点： １８１℃（ＭｅＯＨ） 本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
【００７９】１、一般式（Ｉ）
【００８０】
【化１５】
【００８１】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは
同一であるか、または相異なり、そして水素、ヒドロキ
シル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシまたはカルボキシルであるか、あるいは１０個ま
での炭素原子を有しかつヒドロキシルまたはハロゲンに
より置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルであるか、あるいは１０個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはアルコキ
シカルボニルであるか、あるいは６〜１０個の炭素原子
を有しかつハロゲン、ニトロ、シアノによりまたは各場
合において８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換され
ていてもよいアリールであり、Ｒ1は式
【００８２】
【化１６】
【００８３】の基であり、ここで、ｎおよびｍは同一で
あるか、または相異なり、そして１、２、３、４、５、
６、７または８であり、そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ
8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は同一であるか、または相異な
り、そして水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
シル、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシまたは各場合において８個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルであり、Ｒ2は水素また
は８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルであり、そしてＲ3は水素または８個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで
ある、の置換マンデル酸誘導体およびそれらの塩類。
【００８４】２、式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌおよび
Ｍは同一であるか、または相異なり、そして水素、フッ
素、塩素、臭素、トリフルオロメトキシまたはカルボキ
シルであるか、あるいは８個までの炭素原子を有しかつ
ヒドロキシルまたはフッ素、塩素もしくは臭素により置
換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
であるか、あるいは８個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはアルコキシカルボ
ニルであるか、あるいはフッ素、塩素、臭素、ニトロ、
シアノによりまたは各場合において６個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシにより置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ1は式
【００８５】
【化１７】
【００８６】の基であり、ここで、ｎおよびｍは同一で
あるか、または相異なり、そして１、２、３、４、５、
６または７であり、そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は同一であるか、または相異な
り、そして水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシもしくは各場合において６
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルもしくはアルコキシであり、Ｒ2は水素または６
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルであり、そしてＲ3は水素または６個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであ
る、上記第１項記載の置換マンデル酸誘導体。
【００８７】３、式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌおよび
Ｍは同一であるか、または相異なり、そして水素、フッ
素、塩素、または各場合において６個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
コキシであり、Ｒ1は式
【００８８】
【化１８】
【００８９】の基であり、ここで、ｎおよびｍは同一で
あるか、または相異なり、そして１、２、３、４、５ま
たは６であり、そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、
Ｒ10およびＲ11は同一であるか、または相異なり、そし
て水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシまたは各場合において４個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもし
くはアルコキシであり、Ｒ2は水素または４個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであ
り、そしてＲ3は水素または４個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである、上記第１
項記載の置換マンデル酸誘導体。
【００９０】４、式−Ｃ（Ｒ1）（ＯＲ2）（ＣＯ3Ｒ3）
の基がキノリルメトキシに関して４−位置に存在する上
記第１項記載の置換マンデル酸誘導体。
【００９１】５、病気の処置のための上記第１項記載の
置換マンデル酸誘導体の使用。
【００９２】６、一般式（Ｉ）
【００９３】
【化１９】
【００９４】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは
同一であるか、または相異なり、そして水素、ヒドロキ
シル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシまたはカルボキシルであるか、あるいは１０個ま
での炭素原子を有しかつヒドロキシルまたはハロゲンに
より置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルであるか、あるいは１０個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはアルコキ
シカルボニルであるか、あるいは６〜１０個の炭素原子
を有しかつハロゲン、ニトロ、シアノによりまたは各場
合において８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換され
ていてもよいアリールであり、Ｒ1は式
【００９５】
【化２０】
【００９６】の基であり、ここで、ｎおよびｍは同一で
あるか、または相異なり、そして１、２、３、４、５、
６、７または８であり、そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ
8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は同一であるか、または相異な
り、そして水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
シル、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシまたは各場合において８個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルであり、Ｒ2は水素また
は８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルであり、そしてＲ3は水素または８個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで
ある、の置換マンデル酸誘導体およびそれらの塩類を製
造するにあたり、一般式（ＩＩ）
【００９７】
【化２１】
【００９８】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは
前述の意味を有し、そしてＲ12は前述のＲ3の意味を有
するが、水素ではない、のグリオキシル酸エステルを、
一般式（ＩＩＩ）
【００９９】
【化２２】 Ｒ1−Ｖ （ＩＩＩ） 式中、Ｒ1は前述の意味を有し、そしてＶは典型的なグ
リニヤール基Ｗ−Ｚであり、ここでＷはマグネシウム、
カドミウムまたは亜鉛であり、そしてＺは塩素、臭素ま
たはヨウ素であるか、あるいはリチウム、ナトリウム、
マグネシウム、アルミニウム、カドミウムまたは亜鉛で
ある、のグリニヤールまたは有機金属化合物で不活性溶
媒中において還元し、基Ｖを切り放し、そしてＲ2が水
素でない場合、生成物を慣用方法によりエーテル化し、
そして酸（Ｒ3＝Ｈ）の場合において、エステルを加水
分解し、そして対掌体の場合において、対応する対掌体
的に純粋な酸（Ｒ3＝Ｈ）を前述の方法により分割し、
適当ならば、置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭを
慣用方法により変化させることができる、ことを特徴と
する前記一般式（Ｉ）の置換マンデル酸誘導体およびそ
れらの塩類の製造方法。
【０１００】７、上記第１項記載の置換マンデル酸誘導
体を含有する薬物。
【０１０１】８、病気の処置のための上記第１項記載の
置換マンデル酸誘導体の使用。
【０１０２】９、薬物の調製のための置換マンデル酸誘
導体の使用。
【０１０３】１０、ロイコトリエン合成の阻害因子の製
造のための置換マンデル酸誘導体の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＢ ＡＣＤ (72)発明者 ミヒヤエル・マツケ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・アムリンゲルブツシユ15 (72)発明者 ロマニス・フルクトマン ドイツ連邦共和国デー5000ケルン１・コン ラート−アデナウアー−ベーク79 (72)発明者 アルミン・ハツエルマン ドイツ連邦共和国デー7750コンスタンツ・ アルターバル３ (72)発明者 クリスチヤン・コールスドルフアー ドイツ連邦共和国デー5042エルフトスタツ ト・フランツ−シユトリク−シユトラーセ 16 (72)発明者 ライナー・ミユラー−ペデイングハウス ドイツ連邦共和国デー5060ベルギツシユ− グラートバツハ２・クルトシユタイン22ア ー (72)発明者 ピア・タイゼン−ポツプ ドイツ連邦共和国デー5100アーヘン・ホル バハーシユトラーセ368

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 式中、 Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは同一であるか、また
    は相異なり、そして水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ト
    リフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはカルボ
    キシルであるか、あるいは １０個までの炭素原子を有しかつヒドロキシルまたはハ
    ロゲンにより置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝
    鎖状のアルキルであるか、あるいは １０個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
    のアルコキシまたはアルコキシカルボニルであるか、あ
    るいは ６〜１０個の炭素原子を有しかつハロゲン、ニトロ、シ
    アノによりまたは各場合において８個までの炭素原子を
    有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
    コキシにより置換されていてもよいアリールであり、 Ｒ1は式 【化２】 の基であり、ここで、ｎおよびｍは同一であるか、また
    は相異なり、そして１、２、３、４、５、６、７または
    ８であり、そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10
    およびＲ11は同一であるか、または相異なり、そして水
    素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、カルボ
    キシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシま
    たは各場合において８個までの炭素原子を有する直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアル
    コキシカルボニルであり、 Ｒ2は水素または８個までの炭素原子を有する直鎖状も
    しくは分枝鎖状のアルキルであり、そしてＲ3は水素ま
    たは８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルキルである、の置換マンデル酸誘導体およびそ
    れらの塩類。
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