CZ20021786A3 - Deriváty 2-arylchinolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují - Google Patents

Deriváty 2-arylchinolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ20021786A3
CZ20021786A3 CZ20021786A CZ20021786A CZ20021786A3 CZ 20021786 A3 CZ20021786 A3 CZ 20021786A3 CZ 20021786 A CZ20021786 A CZ 20021786A CZ 20021786 A CZ20021786 A CZ 20021786A CZ 20021786 A3 CZ20021786 A3 CZ 20021786A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
formula
compound
Prior art date
Application number
CZ20021786A
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe R. Bovy
Alain Braun
Christophe Philippo
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ20021786A3 publication Critical patent/CZ20021786A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C07D333/10—Thiophene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Deriváty 2-arylchinolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká derivátů 2-arylchinolinu, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako léčiv.
Podstata vynálezu
Vynález se přesněji týká sloučenin obecného vzorce I
kde:
A je atom vodíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku, thiolová skupina, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atom halogenu;
B a D jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fluoralkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo B a D tvoří dohromady oxoskupinu;
Rx je fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina obsahující 4 nebo 5 atomů uhlíku a jako heteroatom • Λ * ·
obsahující atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku; přičemž fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina může být substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, azidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, fluoralkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina a benzylov skupina, a benzyloxyskupina;
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R4 je atom vodíku, hydroxylová skupina nebo atom halogenu, a
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fluoralkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo R5 a R6 společně tvoří alkylenový řetězec obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylenový řetězec obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a vzniká tak, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus, jako je například piperidylová skupina, azetidinylová skupina nebo pyrrolidylová skupina, kdy tento heterocyklus je popřípadě substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a jejich solí.
• · • · • · * · • · · · · · · * • · · · · · · • · · · · · «· ··· ·· ····
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vybrány z následujících skupin, kde:
A je atom vodíku, hydroxylová skupina, thiolová skupina nebo atom halogenu a zejména hydroxylová skupina; a/nebo
B a D jsou atom vodíku; a/nebo
Rx je fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina obsahující 4 až 5 atomů uhlíku a, jako heteroatom, atom síry nebo atom dusíku, kdy fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina může být substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, azidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku, fluoralkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina a benzyloxyskupina; a/nebo
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodněji alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; a/nebo
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylov skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodněji alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo R5 a R6 společně tvoří alkylenový řetězec obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklus, jako je například piperidylová skupina, azetidinylová skupina nebo • · · · · pyrrolidylová skupina, výhodněji piperidylová skupina, kdy tento heterocyklus je popřípadě substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji alkylovou skupinou obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
Zvláště výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde A, B, D, Rx, R2, R3, R5 a R6 jsou stejné, jako bylo definováno ve skupině výhodných sloučenin výše a R4 je stejná, jako bylo definováno výše.
Zvláště výhodná je zejména následující skupina sloučenin:
A je hydroxylová skupina,
B a D a R4 jsou atom vodíku,
Ri je naftylová skupina, thiofenová skupina, pyridinová skupina nebo fenylová skupina, kdy fenylová skupina může být substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, azidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenylová skupina a benzyloxyskupina,
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo R5 a R6, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří piperidylovou skupinu, kdy tato pipe• ····· ·· · • · · · ···· · • · · · · * • · « · ··· · · · ·· · ridylová skupina je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou uvedené v tabulce níže; jako příklady je možné uvést následující sloučeniny:
* 2-Fenyl-3-methyl-8-(l-diethylamino-2-hydroxyethyl)chinolin, * 2-Fenyl-3-methyl-8-(1-(R)-[2'-(R)-methylpiperidino]-2-hydroxyethyl)chinolin, * 2-Fenyl-8-(l-diethylamino-2-hydroxyethyl)chinolin, * 2-Thiofen-2-yl-8-(l-diethylamino-2-hydroxyethyl)chinolin, a * 2-(2-Fluorfenyl)-3-methyl-8-(l-diethylamino-2-hydroxyethyl)chinolin.
Podle předkládaného vynálezu:
- skupina obsahující 1 až z (nebo 2 až z nebo 3 až z), kde z může mít hodnoty 2 až 6, znamená uhlíkatý řetězec, který může obsahovat 1 (nebo 2 nebo 3) až z atomů uhlíku,
- termín alkylová skupina,- alkenylová skupina nebo alkoxyskupina znamená alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo alkoxyskupinu obsahující lineární nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec,
- termín alkylenová skupina nebo alkenylenová skupina znamená v tomto pořadí dvouvaznou alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu obsahující lineární nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec,
- termín heteroarylová skupina znamená aromatický kruh obsahující 4 nebo 5 atomů uhlíku a heteroatom; tímto kruhem je například thiofen, furan nebo pyridin;
• · • · · «
- Pg znemaná chránící skupinu; příklady chránících skupin a způsoby jejich zavádění a odstraňování, jsou uvedeny v publikaci Protective Groups in Organic Synthesis, Greene a kol., druhé vyd. (John Wiley & Sons Inc., New York), a
- atom halogenu je atom jodu, atom bromu, atom chloru nebo atom fluoru.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku. Mohou tedy existovat ve formě enantiomerů nebo diastereizomerů. Tyto enantiomery a diastereoizomery a jejich směsi, včetně racemických směsí, tvoří součást podle předkládaného vynálezu.
Pokud sloučenina podle předkládaného vynálezu vykazuje stereoizomerii, například axiálně-ekvatoriálního typu nebo Z-E typu, předkládaný vynález zahrnuje všechny stereoizomery těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve formě volné báze nebo ve formě adičních solí s kyselinami, které také tvoří součást podle předkládaného vynálezu. Tyto soli podle předkládaného vynálezu zahrnují soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, které umožňují vhodnou izolaci nebo krystalizaci sloučenin obecného vzorce I, jako je kyselina pikrová, kyselina šťavelová nebo opticky aktivní kyseliny, například kyselina vinná, kyselina dibenzoylvinná, kyselina mandlová nebo kyselina kafrsulfonová a kyseliny, které tvoří fyziologicky přijatelné soli, jako je hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, maleát, pamoát, fumarát, 2-naftalensulfonát nrbo para-toluensulfonát. I když jsou farmaceuticky přijatené soli výhodné, tvoří součást podle předkládaného vynálezu i ostatní soli. Tyto soli se mohou připravit pomocí postupů, které jsou odborníkům pracujícím ·· ·· • · · · · • · · · · · • · · · · • · · · • · · · * ···· v této oblasti známé, například reakcí báze s kyselinou ve vhodném rozpouštědle, jako je alkoholové rozpouštědlo nebo organické rozpouštědlo, a potom izolací produktu z média, ve kterém je produkt přítomen, například pomocí odpaření rozpouštědla nebo filtrací.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou připravit pomocí způsobů ilustrovaných ve schématech, která následují.
Sloučeniny obecného vzorce I, zejména sloučeniny, kde A je hydroxylová skupina, se mohou připravit podle postupu popsaného ve schématu 1.
Schéma 1
R2'
Ri
(V)
Podle tohoto způsobu se chinolinový derivát vzorce V, kde Y je nukleofugní skupina, jako je atom halogenu nebo aktivovaná hydroxylová skupina, například aktivovaná ve formě triflátu, reaguje prostřednictvím Stilleho kondenzace sloučeniny vzorce VI katalyzované palladiem, za podmínek popsaných v McKean, D.R.; Parinello, G.; Renaldo, A.F.; Stille, J.K., J. Org. Chem., 52, 1987, 492, za vzniku ethenylového derivátu obecného vzorce IV.
• · · · • · · • · · • · · • · · · · ·
Takto získaný ethenylový derivát obecného vzorce IV se reaguje s oxidačním činidlem, jako je jodistan sodný, oxid osmičelý nebo meta-chlorperbenzoová kyselina, potom následuje hydrolýza v bazickém nebo kyselém médiu podle známých postupů a získá se diol obecného vzorce III. Je také možné použít AD-mix za dosažení asymetrické hydroxylace v alkoholovém rozpouštědle, jako je například směs terc-butanolu v přítomnosti vody, při teplotě s výhodou -10 až +5 °C.
Hydroxylová skupina v geminální poloze vzhledem ke skupině B sloučeniny obecného vzorce III se selektivně chrání pomocí chránící skupiny Pg podle způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti známé, například tvorbou silyletherové skupiny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, kde Pg je chránící skupina. Hydroxylová skupina přítomná na alfa atomu uhlíku vzhledem k chinolinové skupině sloučeniny vzorce II získaná tímto způsobem, se může následně popřípadě aktivovat způsobem, který je odborníkům v této oblasti známý, za získání nukleofugní skupiny, jako je mesylová skupina, tosylová skupina nebo bromu.
Sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu se potom připraví z posledně jmenované sloučeniny reakcí s aminem vzorce NHR5R6. Tato reakce se může provádět v aprotickém organickém rozpouštědle, jako je chloroform nebo dichlormethan, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla, v přítomnosti přebytku aminu (přebytek 0,2 až 100 ekvivalentů) .
Ze sloučeniny se následně pomocí postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé, odstraních chránící skupina a získá se tak sloučenina obecného vzorce I. Významy skupin Ri, R2, R3/ R4, R5, R6 a B ve všech sloučeninách vzorce II, III, IV, V a VI •9 9999 a aminu NHR5R6 jsou stejné, jako bylo uvedeno pro sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce V a také sloučeniny obecného vzorce
IV se mohou připravit podle postupů popsaných v Mezinárodní patentové přihlášce PCT/FR99/02129 a francouzské patentové přihlášce č. 9814389.
Alternativně je možné připravit sloučeniny obecného vzorce
V podle postupů popsaných niže.
Sloučeniny obecného vzorce V se tedy mohou připravit buď pomoci Skraupovy nebo Doebner-Millerovy reakce, podle reakčního schématu 2.
Schéma 2
Podle tohoto postupu a za podmínek definovaných v publikaci Belser P. (Tetrahedron, 1996, díl 52, č. 8, 2937-2944) nebo s výhodou za podmínek popsaných v Z. Song J. (Heterocyklic Chem., 1993, 30, 17-21), se anilinová sloučenina vzorce VII, kde Z je hydroxylová skupina nebo methoxyskupina, a α,β-nenasycený aldehyd nebo a,β-nenasycený keton vzorce VIII zahřívají v přítomnosti dehydratačního činidla, jako je jodid sodný, za vzniku chinolinového derivátu, substituovaného v poloze 8 skupinou Z, obecného vzorce IX. Tato sloučenina se potom reaguje s aryllithiovým (nebo heteroaryllithiovým) derivátem označeným jako Ri-Li, v rozpouštědle, jako je toluen, za získání sloučeniny obecného vzorce V.
• · • ·
Významy skupin Ri, R2, R3 a R4 ve sloučeninách vzorce V, VII, VIII a IX jsou stejné, jako bylo uvedeno pro sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce V se mohou také připravit pomocí Friedlánderovy kondenzační reakce podle schématu 3.
Schéma 3
Podle tohoto postupu a za podmínek popsaných v R. P. Thummel a kol. (J. Org. Chem., 1993, 58, 1666-1671), se aryl (nebo heteroaryl) keton vzorce XI reaguje s 2-acylanilinem vzorce X, kde W je atom halogenu, jako je atom jodu, atom bromu nebo atom chloru, nebo hydroxylová skupina nebo methoxyskupina, v rozpouštědle s vysokou teplotou varu, jako je toluen, v přítomnosti alkoholového roztoku hydroxidu draselného. V případě, kdy W je hydroxylová skupina nebo methoxyskupina po této reakci následuje převedení těchto skupin na odstupující skupinu Y, která je definovaná výše, podle postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé, za získání sloučenin obecného vzorce V. Například v případě, kdy W je methoxyskupina, se tato skupina nejprve převede na hydroxylovou skupinu prostřenictvím působení bromidu boritého v rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo chloroform, při teplotě -30 °C až 0 °C. Hydroxylová skupina se potom převede na odstupující skupinu, například působením anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny v rozpouštědle, jako je pyridin, při teplotě s výhodou -10 až +5 °C.
• · • ·
Významy skupin Ri, R2, R3 a R4 ve sloučeninách vzorce V, X a XI jsou stejné, jako bylo uvedeno pro sloučeniny obecného vzorce
I.
Dále se sloučeniny obecného vzorce I, zejména ty, kde A je hydroxylová skupina, mohou také připravit podle schématu 4, z chinolinového derivátu vzorce XII, kde Y je stejná, jako bylo definováno výše, prostřednictvím Stilleho nebo Suzukiho kondenzační reakce katalyzované palladiem (Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483) reakcí se sloučeninou vzorce XIII nebo XIV.
Významy skupin Ri, R2, R3, R4, R5 a R6 ve sloučeninách obecného vzorce XII, XIII nebo XIV jsou stejné, jako bylo uvedeno pro sloučeniny obecného vzorce I.
Schéma 4
Sloučeniny obecného vzorce XII se mohou připravit podle způsobu popsaného ve schématu 5.
Podle tohoto postupu se chinolinová sloučenina vzorce XX oxiduje pomocí způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti známé, na N-oxidovou sloučeninu vzorce XIX, která se v přítomnosti anhydridů kyseliny octové a za podmínek definovaných v patentu Tzeng, C. a kol., US 5 646 164, přesmykuje na 2-acetoxychinolinovou sloučeninu vzorce XVIII. Hydroxylové skupina v poloze 8 posledně jmenované sloučeniny se převede na nukleofugní skupinu, jako je triflátová skupina, podle postupů, kte12 ré jsou odborníkům v této oblasti známé, a potom se reaguje se sloučeninou obecného vzorce VI prostřednictvím Stilleho kondenzace katalyzované palladiem, za podmínek popsaných v McKean, D.R. a kol. (J. Org. Chem., 52, 1987, 492), za vzniku ethenylového derivátu obecného vzorce XVII. Acetoxyskupina v poloze 2 tohoto posledně jmenovaného derivátu se potom převede na skupinu Y, představující nukleofugní skupinu, jako je atom halogenu nebo aktivovaná hydroxylové skupina, za získání ethenylového derivátu obecného vzorce XVI. Chinolinový derivát obecného vzorce XII se může potom připravit pomocí reakční sekvence popsané ve schématu 1, z takto získaného chinolinu vzorce XVI. Významy skupin R2, R3, R4 a B ve sloučeninách vzorce XVI, XVII, XVIII, XIX a XX jsou stejné, jako bylo uvedeno u sloučenin obecného vzorce I.
Schéma 5
Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu, kde A není hydroxylové skupina, se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce I, kde A je hydroxylové skupina podle postupu popsaného ve schématu 6.
• «
• · 9 99 9 • · · • 9 9 99
999
Podle tohoto schématu se mohou tyto sloučeniny připravit ze sloučenin obecného vzorce I, kde A je hydroxylové skupina, prostřednictvím aktivace této skupiny způsobem, který je odborníkům v této oblasti známý, za získání nukleofugní skupiny Y definované výše a prostřednictvím reakce posledně jmenované sloučeniny s nukleofilní skupinou XV A. Tato nukleofilní skupina odpovídá nukleofilní skupině substituentu A. Reakce se může provádět například v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, a zahříváním na teplotu varu použitého rozpouštědla.
Schéma 6
Také podle tohoto schématu se sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu, kde A je atom vodíku, mohou připravit pomocí dehydroxylace odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde A je hydroxylové skupina. Dehydroxylační reakce se může provádět způsobem, který je odborníkům pracujícím v této oblasti známý, například reakcí s triethylsilanem v kyselině trifluoroctové za zahřívání k teplotě varu.
t « » »4 ·* • 4 · · • β · « · t
4» • 4 4 4··
Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu, kde A a D jsou atomy vodíku, se mohou také připravit podle následujícího reakčního schématu 7.
Schéma 7
Podle tohoto způsobu se sloučenina obecného vzorce I připraví reakcí nukleofilního derivátu vzorce B-CH2MX, kde M je kov, X je atom halogenu a B má význam uvedený pro vzorec I, jako je například organohořečnatá sloučenina nebo organolithná sloučenina, s aminovým derivátem vzorce XXIII získaným reakcí sekundárního aminu vzorce NHR5R6, kde významy R5 a R6 jsou stejné, jako bylo uvedeno pro sloučeniny obecného vzorce I, s výjimkou atomu vodíku, s aldehydem obecného vzorce XXII. Reakce se může provádět v organickém rozpouštědle, jako je toluen nebo benzen, za varu, za azeotropické destilace. Významy skupin Ri, R2, R3, R4, R5, Rg a B ve sloučeninách XXII a XIII jsou stejné, jako bylo uvedeno pro sloučeniny obecného vzorce I.
Výchozí látky (VI, VII, VIII, X, XI, XIII, XIV, XX, XXII, HNR5R6, B-CH2MX) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I jsou přímo komerčně dostupné, jsou známé z literatury nebo se mohou připravit pomocí způsobů, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti dobře známé.
Následující příklady ilustrují způsoby a techniky vhodné pro přípravu sloučenin podle vynálezu, avšak neomezují v žádném ·♦
4 4 • 4
4
444 ohledu rozsah patentových nároků. Elementární analýzy a NMR a IČ spektra potvrzují strukturu získaných sloučenin.
Účelem níže uvedených příkladů je ilustrovat předkládaný vynález .
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid 2-fenyl-3-methyl-8-(1-(R)-[2'(R)-methylpiperidino]-2-hydroxyethyl)chinolinu (I) : Ri = C6H5, R2 = CH3, R3 = R4 = B = D = H, A = OH a NR5R6 =
HjC (1) 3-Methoxy-2-aminobenzaldehyd g 3-methoxy-2-nitrobenzaldehydu se rozpustí v roztoku 100 ml ethanolu, 100 ml kyseliny octové a 50 ml vody. Po přidání 11,4 g železa a 1,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se reakční směs zahřívá 10 až 15 minut k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se k reakční směsi přidá 150 ml vody a směs se extrahuje třikrát 200 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, promyjí se 500 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu a získá se 4,7 g 3-methoxy-2-aminobenzaldehydu ve formě bezbarvého oleje, který se použije bez čištění v dalším kroku. (Výtěžek je kvantitativní) • · · · · · (2) 2-Fenyl-3-methyl-8-methoxychinolin
15,3 g (101 mol) 3-methoxy-2-aminobenzaldehydu a 14 ml (105 mol) propiofenonu se rozpustí v 400 ml ethanolu. K reakční směsi se přidá 1,4 g (25 mol) hydroxidu draselného a směs se zahřívá 8 hodin na 100 °C. Po ochlazení se reakční médium odpaří za sníženého tlaku a přidá se 200 ml vody. Během několika minut vznikne žlutá sraženina. Médium se filtruje a žlutá sraženina se převede do směsi 300 ml ethyletheru a 200 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 100 ml ethyletheru. Potom se k vodné fázi přidá 300 ml dichlormethanu a 100 ml 3N roztoku hydroxidu sodného. Ta se potom extrahuje třikrát 200 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hřečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Získá se 21,2 g 2-fenyl-3-methyl-8-methoxychinolinu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 105 °C. (Výtěžek: 85 %) (3) 2-Fenyl-3-methyl-8-hydroxychinolin
17,6 ml (180 mmol) bromidu boritého se přikape při -30 °C k roztoku 21,2 g (85 mmol) 2-fenyl-2-methyl-8-methoxychinolinu v 500 ml dichlormethanu. Potom se odstraní chladící lázeň a reakční médium se míchá 3 hodiny, dokud se nezahřeje na teplotu místnosti. Reakční směs se potom nalije na led a reakční směs se zalkalizuje pomocí hydrogenuhličitanu sodného. Směs se potom třikrát extrahuje 200 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/cyklohexan 3/7 a získá se 12,7 g 2-fenyl-3-methyl-8-hydroxychinolinu ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 64 %.
(4) 2-Fenyl-3-methyl-8-trifluormethansulfonyloxychinolin
16,9 ml (110 mmol) anhydridu trifluormethansulřonové kyseliny se při 0 °C přikape k roztoku 12,5 g (53 mmol) 2-fenyl-3-methyl-8-hydroxychinolinu v 150 ml pyridinu. Reakční směs se potom 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Po odpaření pyridinu se zbytek převede do 200 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/cyklohexan 3/7 a získá se 17,8 g 2-fenyl-3-methyl-8-trifluormethansulfonyloxychinolinu ve formě béžové, pevné látky o teplotě tání 85 °C.
(Výtěžek: 91 %) (5) 2-Fenyl-3-methyl-8-vinylchinolin
6,3 g (150 mmol) chloridu lithného, 16,8 ml (57 mmol) tributylvinylcínu a 1,6 g (1,5 mmol) Pd(PPh3)4 se při teplotě místnosti postupně přidá k roztoku 17,7 g (48 mmol) 2-fenyl-3-methyl-8-trifluormethansulfonyloxychinolinu v 250 ml dioxanu, který se předtím odplynil pomocí proudu dusíku. Reakční směs se potom zahřívá 16 hodin na 110 °C. Po odpaření dioxanu se zbytek převede do 200 ml vody a 200 ml ethylacetátu. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/cyklohexan 3/7 a získá se 11,3 g 2-fenyl-3methyl-8-vinylchinolinu ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 96 %.
(6) 2-Fenyl-3-methyl-8-(1-(S),2-dihydroxyethyl)chinolin
8,6 g (35 mmol) 2-fenyl-3-methyl-8-vinylchinolinu se při 0 °C přidá k suspenzi 52 g AD-mix-α ve směsi s 200 ml destilované vody a 200 ml terc-butanolu. Reakční směs se potom intenzivně míchá 16 hodin při stejné teplotě za použití mechanického míchadla. Přidají se dva gramy siřičitanu sodného. Reakční směs se míchá 1 hodinu a potom se převede do 200 ml vody a extrahuje se třikrát 200 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem horečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/cyklohexan 3/7 a získá se 6, 65 g 2fenyl-3-methyl-8-(1-(S),2-dihydroxyethyl)chinolinu ve formě oranžové pevné látky o teplotě tání 117 °C, ve výtěžku 69 %.
(7) 2-Fenyl-3-methyl-8-(1-(S)-hydroxy-2-[tercbutyldimethylsilyloxy]ethyl)chinolin
3,7 g (24,3 mmol) terc-butyldimethylsilylchloridu a 3,4 g (50 mmol) imidazolu se při teplotě místnosti přidá k roztoku 6,5 g (23,2 mmol) 2-fenyl-3-methyl-8-(1-(S),2-dihydroxyethyl)chinolinu v 200 ml dimethylf ormamidu. Reakční směs se míchá 16 hodin. Přidá se 200 ml destilované vody, reakční směs se extrahuje třikrát 200 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, promyjí se 300 ml destilované vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/cyklohexan a získá se 8,4 g 2-fenyl-3-methyl-8-(1-(S)-hydroxy-2- [terc-butyldimethylsilyloxy] ethyl) chinolinu ve formě bezbarvého oleje, ve výtěžku 85 %.
(8) 2-Fenyl-3-methyl-8-(1-(S)-methansulfonyloxy-2-[terc-butyldimethylsilyloxy] ethyl)chinolin ml (26 mmol) mesylchloridu a 4 ml (27 mmol) triethylaminu se postupně, při 0 °C, přidá k roztoku 7 g (17,8 mmol) 2-fenyl-3methyl-8-(1-(S)-hydroxy-2-[terc-butyldimethylsilyloxy]ethyl)chinolinu v 200 ml ethyletheru. Roztok se rychle zakalí a • · · · • · 9 9·· vznikne bílá sraženina. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se k reakční směsi přidá 150 ml destilované vody a vodná fáze se extrahuje třikrát 200 ml ethyletheru. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu za získání 8,4 g 2-fenyl-3-methyl-8-(1-(S)-methansulfonyloxy-2-[terc-butyldimethylsilyloxy]ethyl)chinolinu ve formě bezbarvého oleje, který se použije bez čištění v dalším kroku. (Výtěžek je kvantitativní).
(9) 2-Fenyl-3-methyl-8-(1-(R)-[2-(R)-methylpiperidino]-2[terc-butyldimethylsilyloxy]ethyl)chinolin
Roztok 7 g (17,8 mmol) 2-fenyl-3-methyl-8-(1-(S)-methansulfonyloxy-2-[terc-butyldimethylsilyloxy]ethyl)chinolinu, 8,8 g (88 mmol) 2-(R)-methylpiperidinu v 50 ml bezvodého chloroformu se 6 hodin zahřívá na 60 °C. Reakční směs se odpaří ve vakuu a získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 9/1 a získá se 3,8 g 2-fenyl-3-methyl-8-(1-(R)-[2-(R)-methylpiperidino]-2-[terc-butyldimethylsilyloxy] ethyl) chinolinu ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 45 %.
(10) (+)-2-Fenyl-3-methyl-8-(1-(R)-[2-(R)-methylpiperidino]-2hydroxyethyl)chinolin
Roztok 0,5 g (1,05 mmol) 2-fenyl-3-methyl-8-(1-(R)-[2-(R)-methylpiperidino] -2-[terc-butyldimethylsilyloxy]ethyl)chinolinu ve směsi s 15 ml kyseliny octové, 5 ml tetrahydrofuranu a 5 ml destilované vody se 40 hodin zahřívá na 70 °C a potom se nalije do ledově studené směsi 150 ml ethyletheru a 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Přidávání roztoku hydrogenuhličitanu sodného pokračuje, dokud se nedosáhne pH přibližně 9. Směs se potom extrahuje třikrát 200 ml ethyletheru. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, fil• · tru jí se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 9/1 a získá se 0,3 g (+)-2-fenyl-3-methyl-8-(1-(R)-[2-(R)-methylpiperidino]-2-hydroxyethyl)chinolinu ve formě bezbarvého vosku ve výtěžku 75 %.
(11) Hydrochlorid (+)-2-fenyl-3-methyl-8-(1-(R)-[2-(R)-methylpiperidino]-2-hydroxyethyl)chinolinu
8,3 ml O,1N roztoku kyseliny chlorovodíkové se přidá k roztoku 0,3 g (0,832 mmol) (+)-2-fenyl-3-methyl-8-(1-(R)-[2-(R)-methylpiperidino]-2-hydroxyethyl)chinolinu ve 3 ml methanolu. Rozpouštědla se odpaří a vznikající sůl se rozpustí v 10 ml vody. Roztok se filtruje, zmrazí se v lázni suchého ledu a acetonu a lyofilizuje se přes noc a získá se 0,33 g hydrochloridu (+)-2-fenyl-3-methyl-8-(1-(R)-[2-(R)-methylpiperidino]-2-hydroxyethyl)chinolinu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 68 °C, v kvantitativním výtěžku.
Příklad 2
Pamoát 2-fenyl-3-methyl-8-trifluormethansulfonyloxychinolinu (1) 3-Methyl-8-methoxychinolin ml koncentrované kyseliny sírové a 70 ml vody se umístí do 11 tříhrdlé baňky opatřené mechanickým míchadlem. Směs se v ledové lázni ochladí na 0 °C a přikape se 45 g (366 mmol) orfcho-anisidinu, potom 0,54 g jodidu sodného. Směs se potom zahřívá v olejové lázni na 115 °C a pomocí stříkačky opatřené kontinuálním dávkovacím zařízením se při rychlosti 25 ml/h přidá 50 ml (604 mmol) methakroleinu. Směs se ochladí na teplotu místnosti a potom se nalije do směsi ledu a uhličitanu sodného. Extrakce se provádí dichlormethanem. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří • · • · · · · • · · · se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografíe na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 98/2) za získání
18,7 g 3-methyl-8-methoxychinolinu. (Výtěžek: 29,5 %) (2) 2-Fenyl-3-methyl-8~methoxychinolin ml bezvodého tetrahydrofuranu a 42 ml 2M roztoku fenyllithia v hexanu se umístí do 11 tříhrdlé baňky ochlazené na 0 °C v ledové lázni. Reakční směs se ohřeje na 65 °C a přikape se roztok 12 g (69 mmol) 3-methyl-8-methoxychinolinu v 50 ml toluenu. Směs se zahřívá 6 hodin k varu pod zpětným chladičem a ochladí se na teplotu místnosti a přikape se 50 ml ethanolu. Směs se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí heptan/ethylacetát 9/1) a získá se 5,9 g 2-fenyl-3-methyl-8-methoxychinolinu. (Výtěžek: 35 %) (3) 2-Fenyl-3-methyl-8-hydroxychinolin
4,75 g (19 mmol) 2-fenyl-3-methyl-8-methoxychinolinu a 111 ml 48% kyseliny bromovodíkové se umístí do 11 baňky s kulatým dnem. Směs se zahřívá 18 hodin k varu pod zpětným chladičem a ochladí se na teplotu místnosti. Přidá se hydrogenuhličitan sodný, čímž se roztok zalkalizuje, a extrahuje se diethyletherem. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem horečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu a získá se 4,3 g 2-fenyl-3methyl-8-hydroxychinolin ve formě oleje. (Výtěžek: 77 %) (4) 2-Fenyl-3-methyl-8-trifluormethansulfonyloxychinolin
6,4 ml (38 mmol) anhydridů trifluormethansulfonové kyseliny se při 0 °C přikape k roztoku 4,3 g (18,3 mmol) 2-fenyl-3-methyl8-hydroxychinolinu v 50 ml pyridinu. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Po odpaření pyridinu se zbytek převede do 100 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Vodná fáze se • · • a • · • · • · · • · · · • · · ·· ··· ·· · · · · extrahuje dvakrát 100 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu za získání 6,6 g 2-fenyl-3-methyl-8-trifluormethansulfonyloxychinolinu ve formě béžové pevné látky o teplotě tání 85 °C, ve výtěžku 99 %.
Za použití v podstatě stejného postupu, jako je uvedeno v příkladu 1, kdy se začně od kroku (5), a za použití vhodného aminu v kroku (8), se připraví další sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu.
Příklad 3
Pamoát 2-fenyl-8- (l-diethylamino-2-hydroxyethyl) chinolinu (I) : Rl = C6H5, R2 = R3 = R4 = B = D = H. A = OH a R5 = R6 = C2H5 (1) 8-Hydroxychinolin-N-oxid
59, 74 g (411 mmol) 8-hydroxychinolinu, 350 ml (822 mmol) dichlormethanu, 82,2 ml 35% vodného roztoku peroxidu vodíku a 0,52 g (2,5 mmol) methylrheniumtrioxidu (MTO) se umístí do 11 baňky s kulatým dnem. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti (25 °C) a potom se postupně přidá 80 ml vodného roztoku peroxidu vodíku a 0,32 g oxidu manganičitého. Směs se míchá 1,5 hodiny a potom se oddělí usazením. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 200 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve vakuu a získá se 64 g 8-hydroxychinolin-N-oxidu ve formě oranžové, pevné látky o teplotě tání 112 °C, ve výtěžku 97 %.
(2) 2-Acetoxy-8-hydroxychinolin g (397 mmol) 8-hydroxychinolin-N-oxidu, 550 ml anhydridů kyseliny octové a 40 ml kyseliny octové se umístí do 11 baňky • « • · · · ···· · · · ···· • · ····· ·· · s kulatým dnem. Reakční směs se zahřívá 24 hodin k varu pod zpětným chladičem (135 °C) , znovu se přidá 40 ml kyseliny octové a zahřívání pokračuje 1,5 hodiny. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a přidá se 400 ml toluenu. Objeví se sraženina, která se odfiltruje. Přidá se dalších 400 ml toluenu a směs se filtruje. Sraženina se promyje 200 ml ethyletheru a suší se v exsikátoru za vakua nad oxidem fosforečným a získá se 70,5 g 2-acetoxy-8-hydroxychinolinu ve formě hnědé, pevné látky.
2-Acetoxy-8-trifluormethansulfonyloxychinolin g (176 mmol) 2-acetoxy-8-hydroxychinolinu a 300 ml se umístí do 11 baňky s kulatým dnem. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a přikape se 62,3 ml (370 mmol) anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny a míchání při 0 °C pokračuje 3 hodiny. Reakční směs se nalije do směsi 200 ml 3M kyseliny chlorovodíkové a ledu. Objeví se hnědá sraženina a odfiltruje se a potom se promyje třikrát 50 ml vody a suší se v exsikátoru za vakua nad oxidem fosforečným a získá se 56,6 g 2-acetoxy-8-trifluormethansulfonyloxychinolinu ve formě hnědé, pevné látky o teplotě tání 90 °C, ve výtěžku 96 %.
(3) 2-Acetoxy-8-vinylchinolin
33,6 g (100 mmol) 2-acetoxy-8-trifluormethansulfonyloxychinolin, 12,7 g (300 mmol) chloridu lithného, 34,9 g (110 mmol) tributylvinylcínu a 5,8 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia se umístí do 11 baňky s kulatým dnem obsahující 300 ml předem odplyněného dioxanu. Směs se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem, potom se odpaří ve vakuu a hydrolyzuje se přidáním 200 ml vody. Vodná fáze se extrahuje čtyřikrát 200 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí po• · · · mocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát 95/5) a získá se frakce obsahující 2-hydroxy8-vinylchinolin a 18,6 g 2-acetoxy-8-vinylchinolin ve formě žlutého oleje. (Výtěžek: 87 %) (4) 2-Hydroxy-8-vinylchinolin
18,6 g (87,3 mmol) 2-acetoxy-8-vinylchinolinu, 290 ml vody a 290 ml methanolu se umístí do 11 baňky s kulatým dnem. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny na 55 °C a potom se methanol odpaří ve vakuu. Zbytek se extrahuje dvakrát 200 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu a získá se 15,0 g 2-hydroxy-8vinylchinolinu ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 96 °C, v kvantitativním výtěžku.
(5) 2-Trifluormethansulfonyloxy-8-vinylchinolin
7,5 g (43,86 mmol) 2-hydro'xy-8-vinylchinolinu, 5,32 ml (65,78 mmol) pyridinu a 100 ml dichlormethanu se umístí do 250ml baňky s kulatým dnem. Směs se ochladí v ledové lázni na 0 °C a přikape se 11,10 ml (65,78 mmol) anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny. Míchání pokračuje 0,5 hodiny při 0 °C a reakční směs se hydrolyzuje přidáním 100 ml vody. Směs se extrahuje třikrát 150 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí heptan/dichlormethan 1/1) a získá se 7,2 g 2-trifluormethansulfonyloxy-8-vinylchinolinu ve formě žlutého oleje ve výtěžku 52 %.
• · · · • · · · • · · (6) 2-Trifluormethansulfonyloxy-8-(1,2-dihydroxyethyl)chinolin
Roztok 2-trifluormethansulfonyloxy-8-vinylchinolinu v 37 ml terc-butanolu a 37 ml vody se přidá k suspenzi AD-mix-α v 300 ml terc-butanolu a 300 ml vody ochlazené na 0 °C ledovou lázní. Reakční směs se míchá 16 hodin při 0 °C a potom se přidá hydrogensiřičitan sodný s 300 ml vody. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a extrahuje se třkrát 200 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát 1/1) a získá se 12,0 g 2-trifluormethansulfonyloxy-8-(1,2-dihydroxyethyl)chinolinu ve formě žlutého oleje, ve výtěžký 80 %.
(7) 2-Trifluormethansulfonyloxy-8-(l-hydroxy-2-tercbutyldimethylsilyloxyethyl)chinolin
Roztok 12 g (35 mmol) 2-trifluormethansulfonyloxy-8-(1,2-dihydroxyethyl)chinolinu, 5,33 g (78,3 mmol) imidazolu a 5,63 g terc-butyldimethylsilylchloridu v 280 ml dimethylformamidu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 800 ml vody a směs se extrahuje třikrát 250 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát 8/2a získá se
13,8 g 2-trifluormethansulfonyloxy-8-(l-hydroxy-2-terc-butyldimethylsilyloxyethyl)chinolinu ve formě žlutého oleje ve výtěžku 91 %.
(8) 2-Trifluormethansulfonyloxy-8-(l-diethylamino-2-terc-butyldimethylsilyloxyethyl)chinolin • « · · • · • · · · • · ·
13,21 ml tríethylaminu a 7 ml methansulfonylchloridu se postupně přidá k roztoku 13,8 g (30,53 mmol) 2-trifluormethansulfonyloxy-8-(1'-hydroxy-2'-terc-butyldimethylsilyloxyethyl)chinolinu v 300 ml ethylether ochlazenému na 0 °C v ledové lázni. Směs se míchá 30 minut při 0 °C a potom 10 minut při teplotě místnosti a hydrolyzuje se přidáním 300 ml vody. organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 200 ml chloroformu 45 ml diethylaminu a směs se 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Přidá se 200 ml vody a směs se extrahuje třikrát 150 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát 8/2 a získá se 14 g 2-trifluormethansulfonyloxy-8-(l-diethylamino-2-terc-butyldimethylsilyloxyethyl)chinolinu ve formě žlutého oleje, ve výtěžku 90 %.
(9) 2-Trifluormethansulfonyloxy-8-(1'-diethylamino-2'-hydroxyethyl) chinolin
0,94 g (1,85 mmol) 2-trifluormethanesulfonyloxy-8-(1-diethylamino-2-terc-butyldimethylsilyloxyethyl)chinolinu, 14 ml kyseliny octové, 5 ml tetrahydrofuranu a 5 ml vody se umístí do lOOml baňky s kulatým dnem. Směs se zahřívá 20 hodin na 70 °C, ochladí se na teplotu místnosti, hydrolyzuje se a neutralizuje se přidáním normálního hydroxidu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 98/2 a získá se 0,515 g 2-trifluormethansulfonyloxy-8-(l-diethylamino-2-hydroxyethyl)chinolinu ve formě žlutého oleje. (Výtěžek: 71 %) • ♦ · · ·· • · · · • * · • · · • · · »t 9 9 9 9 (10) 2-Fenyl-8-(l-diethylamino-2-hydroxyethyl)chinolin
0,1 g (0,254 mmol) 2-trifluormethansulfonyloxy-8-(1-diethylamino-2-hydroxyethyl)chinolinu, 3 ml toluenu, 62 mg (0,51 mmol) fenylboronové kyseliny, 53 mg (0,38 mmol) uhličitanu draselného a 17,6 mg (0,0152 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia se umístí do 20ml tříhrdlé baňky. Směs se zahřívá v olejové lázni 2 hodiny na 90 °C a přidá se 10 ml vody. Směs se extrahuje ethylacetátem a organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 95/5 a získá se 40 mg 2fenyl-8-(l-diethylamino-2-hydroxyethyl)chinolinu ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 49 %.
(11) Pamoát 2-fenyl-8-(l-diethylamino-2-hydroxyethyl)chinolinu
Roztok 43 mg (0,11 mmol) pamoové kyseliny v 1 ml dimethylformamidu se přidá k roztoku 40 mg (0,11 mmol) 2-fenyl-8-(1-diethylamino-2-hydroxyethyl)chinolinu v 1 ml dimethylformamidu. Roztok se míchá 15 minut a potom se přidá 10 ml destilované vody. Získaná žlutá sraženina se odfiltruje, promyje se pětkrát 5 ml destilované vody a potom se suší v exsikátoru za vakua nad oxidem fosforečným a získá se 83 mg pamoátu 2-fenyl-8(l-diethylamino-2-hydroxyethyl)chinolinu ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 120 °C, v kvantitativním výtěžku.
Příklad 4
Za použití v podstatě stejných postupů, jako je uvedeno v příkladech výše, se připraví další sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu. Tyto sloučeniny jsou uvedeny v tabulce níže.
9 9·
Tabulka
ÍI. D=H)
č. Ri Rz Rl R< Rs Re A B Sůl T.tí°c)
1 Ph Me H H Et Et OH H - olej
2 Ph Me H H Et Et OH H Pam >215
2 Ph Me H H Et Et OH H Pam >215
3 R Ph Me H H -CH((R)Me)- (CH2)« OH H vosk
4 R Ph Me H H -CH((R)Me)- (CH2), OH H HCl 68
5 S Ph Me H H -CH ((S)Me)- <CH2)« OH H vosk
6 S Ph Me H H -CH((S)Me)- (CH2)4 OH H Pam 158
7 S Ph Me H H -CH((R)Me)- (CH2)4 OH H vosk
8 S Ph Me H H -CH( (R)Me)- (CH2)« OH H Pam 164
9 R Ph Me H H -CH((S)Me)- (CH2), OH H vosk
10 R Ph Me H H -CH ((S)Me)- <ch2) « OH H Pam 125
11 Ph(3-N02) H H H Et Et OH H — olej
12 Ph(3-NO2) H H H Et Et OH H Pam 105
13 Ph(4-OMe) H H H Et Et OH H — olej
14 Ph(4-OMe) H H H Et Et OH H Pam 110
15 Ph(3-OMe) H H H Et Et OH H - olej
16 Ph(3-OMe) ( ) H H H Et Et OH H Pam 120- 126
17 Ph H H H Et Et OH H - olej
18 Ph H H H Et Et OH H Pam 120
« · fc.
» · 9 5 * » · · • · · • λ · · *
Β «
č. Ri r2 Rs R< Rs Re A B Sůl T.t .ťc)
19 Ph(2-F) H H H Et Et OH H “· olej
20 Ph(2-F) H H H Et Et OH H Pam >250
21 Ph(3-CFj, 3'-CF3) H H H Et Et OH H olej
22 Ph(3-CF3- 3'-CF3) H H H Et Et OH H Pam 130- 144
23 Ph(3-Cl, 3'-Cl) H H H Et Et OH H olej
24 Ph(3-Cl, 3'-Cl) H H H Et Et OH H Pam 120- 130
25 Ph(4-CF3) H H H Et Et OH H ” olej
26 Ph(4-CF3) H H H Et Et OH H Pam 129- 144
27 Ph(3-CF3) H H H Et Et OH H — olej
28 Ph(3-CF3) H H H Et Et OH H Pam 150- 160
29 Ph(2-CF3) H H H Et Et OH H olej
30 Ph(2-CF3) H H H Et Et OH H Pam 135- 140
31 Ph(3-NMe2) H H H Et Et OH H - olej
32 Ph(3-NMe2) H H H Et Et OH H Pam 135- 140
33 Ph(3-NH2) H H H Et Et OH H olej
34 Ph(3-NH2) H H H Et Et OH H Pam 180
35 Ph(2-OMe) H H H Et Et OH H ·“ olej
36 Ph(2-OMe) H H H Et Et OH H Pam 115
37 Ph(4-F) H H H Et Et OH H — olej
38 Ph(4-F) H H H Et Et OH H Pam 120- 128
39 Ph(3-F) H H H Et Et OH H — olej
··<.·
č. Ri Ri r3 Rí Rs Rí A B Sůl r.tfc>
40 Ph(3-F) H H H Et Et OH H Pam 120- 128
41 Ph(3-F,3'- F) H H H Et Et OH H olej
42 Ph(3-F, 3'-F) H H H Et Et OH H Pam 120- 125
43 Ph(4-Me) H H H Et Et OH H olej
44 Ph(4-Me) H H H Et ··· Et OH H Pam 120- 135
45 Ph(4-Ph) H H H Et Et OH H olej
46 Ph{4-Ph) H H H Et Et OH H Pam 135- 140
47 Ph(4-OCH2- Ph) H H H Et Et OH H olej
48 Ph(4- OCHj-Ph) H H H Et Et OH H Pam 130- 140
49 2- naftalen H H H Et Et OH H olej
50 2- naftalen H H H Et Et OH H Pam 140- 145
51 Ph(2-F, 4- F) H H H Et Et OH H olej
52 Ph(2-F, 4- F) H H H Et Et OH H Pam 155
53 Ph(3-OMe, 3'-OMe, 4-OMe) H H H Et Et OH H olej
54 Ph(3-OMe, 3'-0Me, 4-OMe) H H H Et Et OH H Pam 155
55 2- thiofen H H H Et Et OH H olej
56 2- thiofen H H H Et Et OH H Pam 109- 130
* · · · · · · · • · · · · · ·· ··· · · ··· ·
č. Rx r2 r3 R< Rs Rs A B Sůl· T.t.Cc)
57 4-pyridin H H H Et Et OH H olej
58 4-pyridin· H H H Et Et OH H Pam 148- 157
59 Ph(2-OH) H H H Et Et OH H — olej
60 Ph(2-OH) H H H Et Et OH H Pam 180- 185
61 Ph(2-Cl) H H H Et Et OH H ““ olej
62 Ph(2-Cl) H H H Et Et OH H Pam 115- 145
63 Ph(2-NO2) H H H Et Et OH H olej
64 Ph(2-NO2) H H H Et Et OH H Pam 117- 145
65 Ph(2-NH2) H H H Et Et OH H olej
66 Ph(2-NH2) H H H Et Et OH H Pam 110- 130
67 Ph(2- C(O)CH3) H H H Et Et OH H olej
68 Ph(2-C{0)- ch3) H H H Et Et OH H Pam 115- 130
69 Ph(2-C(OH)(CH3) 2) H H H Et Et OH H — olej
70 Ph(2-C(OH)- (CH3)2) H H H Et Et OH H Pam 120- 140
71 Ph(2-F) Me H H Et Et OH H — olej
72 Ph(2-F) Me H H Et Et OH H Pam 120- 145
73 Ph(3-CF3) Me H H Et Et OH H — olej
74 Ph(3-CF3) Me H H Et Et OH H Pam 160- 170
75 Ph(2-Cl) Me H H Et Et OH H — olej
76 Ph(2-Cl) Me H H Et Et OH H Pam 130- 140
77 Ph(4-N3) H H H Et Et OH H olej
78 Ph(3-N3) Me H H Et Et OH H olej
79 Ph(2-N3) Me H H Et Et OH H -· olej
• · · · • · • · ···· ····
V této tabulce:
- Pam znamená sůl pamoové kyseliny,
- HCl znamená hydrochlorid,
- znamená sloučeninu ve volné formě,
- Et znamená ethylovou skupinu,
- Me znamená methylovou skupinu,
- Ph znamená fenylovou skupinu.
Dále sloučeniny, u kterých číslo doprovází R jsou v chirální formě a mají stereochemii R na benzylovém atomu uhlíku nesoucím aminoskupinu. Dále sloučeniny, u kterých číslo doprovází S jsou v chirální formě a mají stereochemii S na benzylovém atomu uhlíku nesoucím aminoskupinu. Pokud amin, tedy skupina NR5R6, obsahuje centrum asymetrie, je absolutní stereochemie uvedená v tabulce. Všechny další sloučeniny v tabulce jsou ve formě racemátu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se testovaly pomocí biologických testů za účelem prokázání jejich stažné aktivity na uretrální a arteriální hladké svaly.
1. In vitro aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu se studovala na uretrálních a arteriálních hladkých svalech. Tyto testy se prováděli na samicích Novozélandských králíků o hmotnosti 3 až 3,5 kg. Zvířata se usmrtila pomocí vertebrálního přerušení a potom se vyjmuly kroužky tkáně z mezenterických tepen a z močové trubice. Tyto kroužky tkáně se umístily do modifikovaného Krebsova roztoku oxygenovaného směsí 95 % O2 a 5 % C02. Každý vzorek tkáně se podrobil napětí 1 g, v kumulativ33 nich dávkách se potom přidal fenylefrin a zaznamenala se křivka dávka/odezva. Po promytí vzorků se přidala sloučenina, která se měla testovat, v kumulativních dávkách a zaznamenala se křivka dávka/odezva. Stažný účinek každé sloučeniny se hodnotí výpočtem pD2 (záporný logaritmus koncentrace agonisty, který vyvolá 50% maximální kontrakci) a výpočtem maximálního účinku představujícího procentuální hodnotu maximální koncentrace dosažené s fenylefrinem (% Emax) .
Získané výsledky ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají:
* uretrální pD2 obvykle 4 až 8 * arteriální pD2 obvykle nižší, než 3 * uretrální % Emax vyšší, než 30, obvykle 40 až 90 * arteriální % Emax obvykle nižší, než 5.
2. In vitro aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu se studovala na nožních žilách minivepřů Yucatan. Tkáně se vyřízly do šroubovice a připevnily se do nádoby na inkubaci orgánů v modifikovaném Krebsově roztoku oxygenovaném směsí 95 % O2 a 5 % CO2 udržovaném při 37 °C. Nádoba se připojila k isomerickému senzoru při bazálním napětí 1 g a připojila se k polygrafu, který umožnil záznam změn napětí. Životaschopnost každého přípravku se testovala předběžnou stimulací 3 μΜ noradrenalinu. Po promytí se přidala sloučenina, která se měla studovat, a zaznamenávala se křivka koncentrace/odezva získaná kumulativně dokud se nedosáhlo maximální odezvy. Stažný účinek každé sloučeniny se hodnotil výpočtem EC50 (koncentrace poskytující 50 % maximální odezvy).
• · · · • · ♦ · • · · · • · • ·
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu umožnily dosáhnout venokontriktivni aktivity s hodnotou EC50 obvykle mezi 1 μΜ až 100 μΜ.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou použit pro léčeni žilni nedostatečnosti a žilnich vředů.
3. In vivo aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu na krevní a uretrální tlak se studovala na amyelosních krysách a králících podle následujícího postupu:
* Krysy s vyjmutou míchou
Krysy Wistar se anestetizují a vyjme se jim mícha (podle postupu popsaného v Gillespie, MacLaren A. a Polock D., A method of stimulating different segments of the autonomie outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat; Br. J. Pharmacol., 1970, 40: 257-267).
Katetry se zavedou přes stehenní tepnu a krční žílu. Další katétr se zavede do močové trubice pomocí řezu provedeného v měchýři. Sloučeniny, které se mají testovat, se podávají ve zvyšujících se dávkách prostřednictvím nitrožilní infúze.
Výsledky jsou vyjádřeny v dávkách (Mg/kg) potřebných pro zvýšení uretrálního tlaku o 10 cm vody (UP10) nebo arteriálního tlaku o 10 mm Hg (ΑΡχο) nebo o 50 mm Hg (AP50) ·
Takto testované sloučeniny podle předkládaného vynálezu umožnily dosáhnout:
* UP10 při dávkách nižších, než 500 μς/kg, obvykle 5 až 200
Mg/kg • · • · · · • ·
...................
* ΑΡχο při dávkách vyšších, než 600 gg/kg, obvykle 600 až 2000 gg/kg * AP5o se nepodařilo dosáhnout.
* Králíci
Pokusy se prováděli na samicích Novozélandských králíků o hmotnosti 3 až 4 kg anestetizovaných směsí ketaminu a xylazinu. Katetry se zavedly pro sestupnou část aorty do stehenní tepny, do krční žíly a do močové trubice (1,5 cm pod ústí měchýře) .
Sloučeniny, které se měly testovat se podávaly 5 až 15 dní po operací pomocí nitrožilního (i.v.) podávání během 5 minut a v jedné dávce (10 nebo 100 μg/kg).
V tomto případě se vzrůst uretrálního tlaku (UP) a arteriálního tlaku (AP) měřil vzhledem k uretrálnímu bazálnímu tlaku a arteriálnímu bazálnímu tlaku. Získané výsledky jsou vyjádřeny jako procentuální hodnota premedikačních hodnot v 5 minutách po nitrožilním (i.v.) podání.
Takto testované sloučeniny podle předkládaného vynálezu umožnily dosáhnout vzrůsti UP o více, než 50 %, obvykle 50 až 350 % po nitrožolním podání a obvykle 50 až 200 % po nuceném krmení
Kombinované výsledky uvedené výše ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají silnou uretrální stažnou aktivitu a slabou arteriální stažnou aktivitu.
Mohou se použít jako léčiva, zejména jako činidla pro stažení hladkých svalů, a výhodněji při léčení urinární stresové inkontinence. Při této indikaci jsou sloučeniny podle předkládá• · • · • · ···· «··· ·· ··· ·· ···· něho vynálezu vysoce účinné a obvykle mají menší vedlejší účinky, než léčiva obvykle používaná při takové léčbě, zejména pokud jde o vedlejší účinky ovlivňující kardiovaskulární systém, zejména arteriální lože.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také použít při léčení žilní nedostatečnosti, migrény nebo gastrointestinálních onemocnění a jako vasokontriktory sliznice nosu.
Použití sloučenin podle předkládaného vynálezu pro přípravu léčiv určených pro léčení výše uvedených onemocnění tvoří nedílnou součást předkládaného vynálezu.
Podle dalšího aspektu se předkládaný vynález týká farmaceutické kompozice obsahující jako aktivní látku sloučeninu podle předkládaného vynálezu.
Tyto farmaceutické kompozice tedy obsahují účinnou dávku sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo hydrátu a jednu nebo více vhodných přísad.
Jmenované přísady jsou vybrány podle farmaceutické formy a požadovaného způsobu podávání.
Ve farmaceutických kompozicích podle předkládaného vynálezu pro orální, podjazykové, subkutánní, mezisvalové, nitrožilní, topické, intratracheální, intranasální, transdermální nebo rektální podávání se aktivní látka obecného vzorce I popsaná výše nebo její případné soli, solváty nebo hydráty mohou podávat v jednotkové dávkovači formě, jako směs s běžnými farmaceutickými nosiči, živočichům nebo člověku za účelem profylaxe nebo léčby výše uvedených onemocnění nebo stavů.Vhodné jednotkové dávkovači formy zahrnují orální formy, jako jsou tablety, želatinové tobolky, prášky, granule a orální roztoky ·· ·· · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · «······· · · · · · nebo suspenze, podjazykové, bukálni, intratracheální nebo intranasální dávkovači formy, subkutánní, intramuskulární nebo nitrožilní dávkovači formy.
Pro topické aplikace se mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu použít ve formě krémů, mastí nebo lotionů.
Aby se dosáhlo požadovaného profylaktického nebo léčebného účinku, dávka aktivní látky se bude pohybovat mezi 0,1 gg až 50 mg na kg tělesné hmotnosti a den. Ačkoli jsou tyto dávky příkladem průměrné situace, mohou se vyskytnout konkrétní případy, kdy bude vhodná vyšší nebo nižší dávka; tyto dávky tvoří také součást podle předkládaného vynálezu. Podle běžné praxe dávku vhodnou pro každého pacienta určí lékař podle způsobu podávání, hmotnosti jmenovaného pacienta a odezvy jmenovaného pacienta.
Každá jednotková dávka může obsahovat 0,1 až 1000 mg, s výhodou 1 až 500 mg, aktivní látky v kombinaci s farmaceutickým nosičem. Tato dávka se může podávat jednou až pětkrát denně tak, aby se podala denní dávka 0,5 až 5000 mg, s výhodou 1 až 2500 mg.
Když se například pevná kompozice připraví ve formě tablet, hlavní aktivní složka se smísí s farmaceutickým vehikulem, jako je želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, mastek, arabská guma nebo podobně. Tablety se mohou potahovat sacharózou, deriváty celulózy nebo jinými látkami.
Dalším příkladem je prostředek ve formě želatinových tobolek, který se získá smísením aktivní složky s ředidlem a nalitím získané směsi do měkkých nebo tvrdých želatinových tobolek.
• « · · t *
Předkládaný vynález se podle dalšího aspektu také týká způsobu léčení výše uvedených onemocnění, který zahrnuje podávání sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I kde:
    A je atom vodíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku, thiolová skupina, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atom halogenu;
    B a D jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fluoralkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo B a D tvoří dohromady oxoskupinu;
    Ri je fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina obsahující 4 nebo 5 atomů uhlíku a jako heteroatom obsahující atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku; přičemž fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina může být substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, azidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, fluoralkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina a benzylová skupina, a benzyloxyskupina;
    R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    R4 je atom vodíku, hydroxylová skupina nebo atom halogenu, a
    R5 a Ré jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fluoralkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo R5 a R6 společně tvoří alkylenový řetězec obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylenový řetězec obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a vzniká tak, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus, kdy tento heterocyklus je popřípadě substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a její soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde
    A je atom vodíku, hydroxylová skupina, thiolová skupina nebo atom halogenu;
    B a D jsou atom vodíku;
    Ri je fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina obsahující 4 nebo 5 atomů uhlíku a, jako heteroatom, atom síry nebo atom dusíku, kdy fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina může být substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, azidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku, fluoralkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina a benzyloxyskupina;
    R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    R5 a Rg jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R5 a R6 společně tvoří alkylenový řetězec obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklus vybraný ze skupiny, kterou tvoří piperidylová skupina, azetidinylová skupina nebo pyrrolidylová skupina, kdy tento heterocyklus je popřípadě substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde
    A je hydroxylová skupina,
    B a D a R4 jsou atom vodíku,
    Ri je naftylová skupina, thiofenová skupina, pyridinová skupina nebo fenylová skupina, kdy fenylová skupina může být substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze • · · skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, azidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenylová skupina a benzyloxyskupina,
    R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a
    R5 a R6 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo Rs a R6, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří piperidylovou skupinu, kdy tato piperidylová skupina je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je * 2-fenyl-3-methyl-8-(l-diethylamino-2-hydroxyethyl)chinolin, * 2-fenyl-3-methyl-8-(1-(R)-[2'-(R)-methylpiperidino]-2-hydroxyethyl) chinolin, * 2-fenyl-8-(l-diethylamino-2-hydroxyethyl)chinolin, * 2-thiofen-2-yl-8-(l-diethylamino-2-hydroxyethyl)chinolin nebo * 2-(2-fluorfenyl)-3-methyl-8-(l-diethylamino-2-hydroxyethyl)chinolin.
    *·
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce III kde významy skupin Ri, R2, R3, R4, B a D jsou stejné, jako bylo uvedeno pro sloučeninu obecného vzorce I nárokovou v nároku 1.
  6. 6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde A je hydroxylová skupina, vyznačující se tím, že se hydroxylová skupina v geminální poloze vzhledem ke skupině B sloučeniny obecného vzorce III:
    chrání a získá se tak sloučenina obecného vzorce II (II) • · ·· ♦·©· ,,,! ·©·· ·« ··· M ·«♦ kde Pg je chránící skupina, sloučenina obecného vzorce II se, po případné aktivaci hydroxylové skupiny, poté reaguje s aminem vzorce NHR5R6; z takto získané sloučeniny obecného vzorce I se potom odstraní chránící skupina, přičemž významy skupin Ri, R2, R3, Rí, R5, R6r D a B sloučenin obecného vzorce II a III a jmenovaného aminu jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce I podle nároku 1.
  7. 7. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4.
  8. 8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 a jednu nebo více vhodných přísad.
  9. 9. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro přípravu léčiva určeného pro léčení urinární inkontinence, žilní nedostatečnosti, migrény nebo gastrointestinálních onemocnění .
  10. 10. Použití podle nároku 9, kdy léčivo je určené pro léčení urinární stresové inkontinence.
CZ20021786A 1999-11-25 2000-11-21 Deriváty 2-arylchinolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují CZ20021786A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9914817A FR2801589A1 (fr) 1999-11-25 1999-11-25 Derives de 2-arylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021786A3 true CZ20021786A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=9552515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021786A CZ20021786A3 (cs) 1999-11-25 2000-11-21 Deriváty 2-arylchinolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6617336B1 (cs)
EP (1) EP1240146A1 (cs)
JP (1) JP2003526633A (cs)
KR (1) KR20020058036A (cs)
CN (1) CN1413196A (cs)
AU (1) AU2521501A (cs)
BG (1) BG106737A (cs)
BR (1) BR0015787A (cs)
CA (1) CA2392149A1 (cs)
CZ (1) CZ20021786A3 (cs)
EA (1) EA200200462A1 (cs)
EE (1) EE200200266A (cs)
FR (1) FR2801589A1 (cs)
HR (1) HRP20020455A2 (cs)
HU (1) HUP0203455A3 (cs)
IL (1) IL149653A0 (cs)
IS (1) IS6391A (cs)
MX (1) MXPA02005019A (cs)
NO (1) NO20022482L (cs)
PL (1) PL356159A1 (cs)
SK (1) SK7162002A3 (cs)
TR (1) TR200201352T2 (cs)
WO (1) WO2001038310A1 (cs)
ZA (1) ZA200204064B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5147204B2 (ja) * 2006-07-27 2013-02-20 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体の製造方法
TW200823182A (en) * 2006-08-01 2008-06-01 Praecis Pharm Inc Chemical compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2731708B1 (fr) * 1995-03-13 1997-04-30 Synthelabo Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US6063810A (en) 1996-03-08 2000-05-16 Synthelabo 2-aminoethyl-benzofuran derivatives, preparation thereof and therapeutical use thereof
FR2752839B1 (fr) * 1996-08-29 1998-10-09 Synthelabo Derives de benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2752840A1 (fr) * 1996-08-29 1998-03-06 Synthelabo Derives de benzothiophene, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2756564B1 (fr) * 1996-12-04 2004-05-14 Synthelabo Derives d'acide quinoleine-8-carboxylique, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2783247B1 (fr) * 1998-09-10 2000-11-17 Synthelabo Derives de 2-aminoethyl-quinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2785903B1 (fr) * 1998-11-17 2002-10-25 Synthelabo Derives de 1-aminoethylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
NO20022482D0 (no) 2002-05-24
JP2003526633A (ja) 2003-09-09
AU2521501A (en) 2001-06-04
EP1240146A1 (fr) 2002-09-18
FR2801589A1 (fr) 2001-06-01
BG106737A (bg) 2003-04-30
HUP0203455A3 (en) 2003-12-29
IS6391A (is) 2002-05-21
EE200200266A (et) 2003-06-16
CN1413196A (zh) 2003-04-23
KR20020058036A (ko) 2002-07-12
WO2001038310A1 (fr) 2001-05-31
US6617336B1 (en) 2003-09-09
SK7162002A3 (en) 2002-11-06
EA200200462A1 (ru) 2002-10-31
MXPA02005019A (es) 2003-01-28
HRP20020455A2 (en) 2003-08-31
TR200201352T2 (tr) 2003-02-21
NO20022482L (no) 2002-07-24
ZA200204064B (en) 2003-07-30
CA2392149A1 (en) 2001-05-31
PL356159A1 (en) 2004-06-14
IL149653A0 (en) 2002-11-10
BR0015787A (pt) 2002-08-13
HUP0203455A2 (hu) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2703408B2 (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
CA2065644C (en) Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
CZ20032696A3 (cs) Thiohydantoiny a jejich použití při léčení cukrovky
JPH05279357A (ja) アザヘテロサイクリルメチル−クロマン類
JP2011522843A (ja) 新規なカリウムチャンネルブロッカー及びその使用
JP2651043B2 (ja) ジフェニルメチルピペラジン誘導体
RU2335496C2 (ru) Арилкарбонилпиперазины и гетероарилкарбонилпиперазины для лечения опухолевых заболеваний (варианты), лекарственное средство (варианты), способ его получения и способ лечения опухолевых заболеваний
EP0539154A1 (en) Acridine-1,8-dione-derivatives as therapeutic agents
KR101739362B1 (ko) 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
US7015246B2 (en) Benzofuran derivatives
JPH0358987A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JPH072793A (ja) 複素環式化合物
JP2005232179A (ja) ３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物を含有する抗不整脈剤
CZ44593A3 (en) 7-oxo-7h-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine -6-carboxylic acids and esters thereof
FR2753970A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
CZ20021786A3 (cs) Deriváty 2-arylchinolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují
JP3782445B2 (ja) 尿失禁を処置するためのキノロン誘導体
US6331549B1 (en) 1-aminoethylquinoline derivatives for treating urinary incontinence
US20030097000A1 (en) 2-Phenyl-quinoline derivatives, preparation method and therapeutic use thereof
CN115872930A (zh) N-取代3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮衍生物、其组合物及其在药物中的应用
US20090030049A1 (en) Medicament for genital herpes
KR102640385B1 (ko) 고혈압 및/또는 폐 섬유증 치료용 조성물
KR20070103447A (ko) 헤테로시클릭 옥심 유도체, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제학적 조성물
JP2001048865A (ja) 経鼻剤
JP2000290280A (ja) フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬