KR20020058036A - 2-아릴퀴놀린 유도체, 그의 제조 방법 및 치료제로서의 용도 - Google Patents

2-아릴퀴놀린 유도체, 그의 제조 방법 및 치료제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

화학식 (I)의 화합물 및 그의 염 및 치료제로서의 용도.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는 수소원자, 히드록실, C1-3알콕시기, 히드록시(C1-6알킬)기, (C1-3알콕시) (C1-3알킬)기, 티올, (C1-6알킬)술파닐 또는 할로겐을 나타내고,
B 및 D는 서로 독립적으로 수소원자, C1-6알킬기, 플루오로(C1-6알킬)기 또는 퍼플루오로(C1-2알킬)기를 나타내거나, 또는 B 및 D는 함께 옥소를 형성하고,
R1은 페닐, 나프틸, 또는 4 또는 5개의 탄소원자 및 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 헤테로아릴을 나타내는데, 상기한 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록실, 니트로, 아미노, 아지도, Cl-6알킬기, 히드록시(C1-6알킬)기, (C1-6알킬) 카르보닐기, (Cl-6알킬)아미노기, 디(C1-6알킬)아미노기, 플루오로(C1-6알킬)기, 퍼플루오로(C1-2알킬)기, C1-6알콕시기, 페닐 및 벤질 및 벤질옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며,
R2및 R3는 서로 독립적으로 수소원자, 할로겐 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
R4는 수소원자, 히드록실 또는 할로겐을 나타내고,
R5및 R6는 서로 독립적으로 수소원자, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알케닐기, 플루오로(C1-6알킬) 기 또는 퍼플루오로(C1-2알킬) 기를 나타내거나, 또는 R5및 R6는 함께 C2-6알킬렌쇄 또는 C3-6알케닐렌쇄를 형성하여 이들과 결합된 질소와 함께 피페리딜, 아제티디닐 또는 피롤리딜과 같은 헤테로사이클을 형성하는데, 이 헤테로사이클은 C1-4알킬기로 경우에 따라 치환된다.

Description

2-아릴퀴놀린 유도체, 그의 제조 방법 및 치료제로서의 용도{2-Arylquinoline Derivatives, Preparation and Therapeutic Use Thereof}
본 발명의 대상은 2-아릴퀴놀린 유도체, 그의 제조 방법 및 치료제로서의 용도이다.
상기 화합물은 화학식 (I) 및 그의 염에 해당한다.
상기 식에서,
A는 수소원자, 히드록실, C1-3알콕시기, 히드록시(C1-6알킬)기, (C1-3알콕시) (C1-3알킬)기, 티올, (C1-6알킬)술파닐 또는 할로겐을 나타내고,
B 및 D는 서로 독립적으로 수소원자, C1-6알킬기, 플루오로(C1-6알킬)기 또는 퍼플루오로(C1-2알킬)기를 나타내거나, 또는 B 및 D는 함께 옥소를 형성하고,
R1은 페닐, 나프틸, 또는 4 또는 5개의 탄소원자 및 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 헤테로아릴을 나타내는데, 상기한 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록실, 니트로, 아미노, 아지도, Cl-6알킬기, 히드록시(C1-6알킬)기, (C1-6알킬) 카르보닐기, (Cl-6알킬)아미노기, 디(C1-6알킬)아미노기, 플루오로(C1-6알킬)기, 퍼플루오로(C1-2알킬)기, C1-6알콕시기, 페닐 및 벤질 및 벤질옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며,
R2및 R3는 서로 독립적으로 수소원자, 할로겐 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
R4는 수소원자, 히드록실 또는 할로겐을 나타내고,
R5및 R6는 서로 독립적으로 수소원자, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알케닐기, 플루오로(C1-6알킬) 기 또는 퍼플루오로(C1-2알킬) 기를 나타내거나, 또는 R5및 R6는 함께 C2-6알킬렌쇄 또는 C3-6알케닐렌쇄를 형성하여 이들과 결합된 질소와 함께 피페리딜, 아제티디닐 또는 피롤리딜과 같은 헤테로사이클을 형성하는데, 이 헤테로사이클은 C1-4알킬기로 경우에 따라 치환된다.
본 발명에 따른 화합물은 다음과 같은 하위군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
상기 식에서,
A는 수소, 히드록실, 티올 또는 할로겐 및 특히 히드록실이고(이거나),
B 및 D는 수소원자이고(이거나),
R1은 페닐, 나프틸, 또는 4 또는 5개의 탄소원자 및 헤테로원자로서 황 또는 질소를 포함하는 헤테로아릴을 나타내는데, 상기한 상기한 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록실, 니트로, 아미노, 아지도, Cl-3알킬기, 히드록시(C1-3알킬)기, (C1-3알킬) 카르보닐기, (Cl-3알킬)아미노기, 디(C1-3알킬)아미노기, 플루오로(C1-6알킬)기, 퍼플루오로(C1-2알킬)기, C1-3알콕시기, 페닐 및 벤질 및 벤질옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며,
R2및 R3는 서로 독립적으로 수소원자, 할로겐 또는 C1-6알킬기, 특히 C1-3알킬기를 나타내고(거나),
R5및 R6는 서로 독립적으로 수소원자 또는-6알킬기, 특히 C1-3알킬기를 나타내거나, 또는 R5및 R6는 함께 C2-6알킬렌쇄를 형성하여 이들과 결합된 질소와 함께 피페리딜, 아제티디닐 또는 피롤리딜, 특히 피페리딜과 같은 헤테로사이클을 형성하는데, 이 헤테로사이클은 C1-4알킬기, 특히 C1-2알킬기로 경우에 따라 치환된다.
화학식 (I)의 특히 바람직한 하위군은 상기 식에서 A, B, D, R1, R2, R3, R5및 R6가 상기한 바람직한 하위군에서 정의한 바와 같고, R4가 상기한 바와 같은 경우이다.
특히, 다음과 같은 하위군 화합물이 바람직하다.
상기 식에서,
A는 히드록실을 나타내고(거나),
B 및 D 및 R4는 수소원자를 나타내고,
R1은 나프틸, 티오펜, 피리딘 또는 페닐을 나타내는데, 상기 페닐은 할로겐, 히드록실, 니트로, 아미노, 아지도, Cl-3알킬기, 히드록시(C1-3알킬)기, (C1-3알킬) 카르보닐기, (Cl-3디알킬)아미노기, 퍼플루오로(C1-2알킬)기, C1-3알콕시기, 페닐 및 벤질옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며,
R2및 R3는 서로 독립적으로 수소원자 또는 C1-3알킬기를 나타내고,
R5및 R6는 서로 독립적으로 C1-3알킬기를 나타내거나, 또는 R5및 R6는 이들과 결합된 질소와 함께 피페리딜을 형성하는데, 이 피페리딜은은 C1-2알킬기로 경우에 따라 치환된다.
바람직한 화합물을 하기 표에 나타냈으며, 다음과 같은 화합물이 특히 바람직하다.
2-페닐-3-메틸-8-(l-디에틸아미노-2-히드록시에틸)퀴놀린,
2-페닐-3-메틸-8-(1-(R)-[2'-(R)메틸피페리디노]-2-히드록시에틸)퀴놀린,
2-페닐-8-(1-디에틸아미노-2-히드록시에틸)퀴놀린,
2-티오펜-2-일-8-(l-디에틸아미노-2-히드록시에틸)퀴놀린 및
2-(2-플루오로페닐)-3-메틸-8-(1-디에틸아미노-2-히드록시에틸)퀴놀린.
본 출원에서,
z가 2 내지 6의 값을 가질 수 있는 C1-z(또는 C2-z또는 C3-z)는 1(또는 2 또는 3) 내지 z개의 탄소원자를 가질 수 있는 탄소질 사슬(carbonaceous chain)을 나타내고,
알킬, 알케닐 또는 알콕시는 선형 또는 분지형 탄소질 사슬을 갖는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 각각 나타내고,
알킬렌 또는 알케닐렌은 선형 또는 분지형 탄소질 사슬을 갖는 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내고,
헤테로아릴은 4 또는 5개의 탄소원자 및 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리, 예를 들어 티오펜, 푸란 또는 피리딘을 나타내고,
Pg는 보호기를 나타내는데, 보호기의 예 및 그 보호 방법 및 탈보호 방법은 문헌[Protective groups in organic Synthesis, Greene et al., 2nd Ed.(John Wiley & Sons Inc., New York)]에 기재되어 있으며,
할로겐은 요오드, 브롬, 염소 또는 불소 원자를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물은 1 이상의 비대칭 탄소원자를 포함할 수 있고, 따라서 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 및 라세미체 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본발명의 일부를 구성한다.
본 발명의 화합물이 입체이성질체 성질, 예컨대 적도 방향 또는 Z-E 형태를 나타내는 경우, 본 발명은 이들 화합물의 모든 이성질체를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 유리 염기 형태 또는 산과의 부가 염 형태로 존재할 수 있고, 이들도 또한 본 발명의 일부를 구성한다. 본 발명에 따른 이들 염에는 화학식 (I)의 화합물의 적합한 단리 또는 결정화를 가능케 하는 무기산 또는 유기산, 예컨대 피크르산, 옥살산 또는 임의로 활성산 예컨대, 타타르산, 디벤조일타르타르산, 말델산 또는 캠포르술폰산과의 염, 및 생리학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것들, 예컨대 염산염, 브롬화수소염, 하이드로젠술페이트, 디하이드로젠술페이트, 말레에이트, 파모에이트, 푸마레이트, 2-나프탈렌술포네이트 또는 파라-툴루엔술포네이트가 있다. 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하기는 하지만, 다른 염들도 본 발명의 일부를 형성한다. 이들 염은 당업자에게 알려진 방법에 따라, 예컨대 적한한 용매(예, 알콜성 용액 또는 유기 용매) 중에서 염과 산을 반응시킨 다음, 용매 증발 또는 여과에 의해 존재하는 매질을 단리시킴으로써 제조가능하다.
본 발명의 화합물은 아래 반응식에 의해 예시한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 특히 A가 히드록실을 나타내는 것들은 반응식 1에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 방법에 따르면, Y가 뉴클레오푸지(nucleofuge)기(예, 할로겐 또는 트리플레이트 형태로 활성화된 활성화 히드록실기)를 나타내는 화학식 (V)의 퀴놀린 유도체를 문헌(McKean, D.R.; Parinello, G.; Renaldo, A.F.; Stille, J.K., J. Org. Chem., 52, 1987, 492)에 기재된 조건 하에서 화학식 (VI)의 화합물과 팔라듐 촉매화된 스틸레(Stille) 커플링 반응시켜 화학식 (IV)의 에테닐 유도체를 얻는다.
이렇게 얻어진 화학식 (IV)의 에테닐 유도체를 산화제(예, 소듐 페리오데이트, 오스뮴 테트록사이드 또는 메타-클로로페르벤조산)와 반응시키고, 이어서 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 염기성 또는 산성 매질 중에서 가수분해시켜 화학식 (III)의 디올을 형성한다. 또한, AD-혼합을 이용하여 바람직하게는 -10 내지 5℃의 온도 하, 물의 존재 하에서 알콜성 용매(예, t-부탄올의 혼합물) 중에서 비대칭성 히드록실화을 달성할 수 있다.
화학식 (III)의 화합물의 B기와 동일한 자리에 있는(geminal) 히드록실기는 당업자에게 공지된 방법에 따라 보호기 Pg로, 예컨대 실릴 에테르(예, t-부티디틸에틸실릴 에테르)의 형성에 의해 선택적으로 보호되어 Pg가 보호기를 나타내는 화학식 (II)의 화합물을 얻을 수 있다. 이어서, 이렇게 얻어진 화학식 (II)의 화합물의 퀴놀린에 대한 탄소 알파가 갖는 히드록실기를 당업자에게 공지된 방법으로 경우에 따라 활성화시켜 뉴클레오푸지기, 예컨대 메실기, 토실기 또는 브롬원자를 얻는다.
이어서, 상기 화합물을 아민 NHR5R6와 반응시켜 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 얻는다. 이 반응은 과량의 아민의 존재(0.2 내지 100 등량 만큼의 과량) 하, 상온 내지 용매의 환류 온도에서 비양자성 유기 용매(예, 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드) 중에서 수행가능하다.
이어서, 당업자에게 공지된 방법에 따라 화합물을 탈보호하여 화학식 (I)의화합물 얻는다. 화학식 (II), (III), (IV), (V) 및 (VI)의 화학물 및 아민 NHR5R6의 화합물 각각에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6및 B는 화학식 (I)에 대해 정의된 것들이다.
화학식 (V)의 화합물 및 화학식 (IV)의 화합물은 PCT/FR99/02129 및 프랑스 출원 제9814389호 개시된 방법에 따라 제조가능하다.
별법으로, 아래 기재된 방법에 따라 화학식 (V)의 화합물을 제조할 수 있다.
따라서, 화학식 (V)의 화합물은 반응식 (2)에 따라 스크라웁(Skraup) 또는 도에브너-밀러(Doebner-Miller) 반응에 의해 제조할 수 있다.
이 방법에 따라 그리고 벨서 피(Belser P.)의 문헌(Tetrahedron, 1996, vol. 52, No. 8, 2937-2944)에 의해 정의된 조건 하에서 또는 유리하게는 제트 송 제이(z. Song J)의 문헌(Heterocyclic Chem., 1993, 30, 17-21)에 의해 정의된 조건 하에서, 화학식 (VII)(여기서, z는 히드록실 또는 메톡시기를 나타냄)의 아닐린 및 α, β-불포화 알데히드 또는 α,β-불포화 케톤(화학식 VIII)을 탈수제(예, 황산) 및 산화제(예, 요오드화나트륨)의 존재 하에서 가열시켜 화학식 (IV)의-Z의 8 위치에서의 치환된 퀴놀린 유도체를 형성한다. 이어서, 이 화합물을 용매(예, 톨루엔) 중에서 R1-Li의 아릴리튬(또는 헤테로아릴리튬)으로 처리하여 화학식 (V)의 화합물을 얻는다.
화학식 (V), (VII), (VIII) 및 (XI)의 화합물의 R1, R2, R3및 R4의 의미는 화학식 (I)에서 표시된 것들이다.
또한, 화학식 (V)의 화합물은 반응식 (3)의 프리들랜더(Fridelander) 축합 반응에 의해 제조할 수 있다.
이 방법에 따라 그리고 알피 텀멜(R.P. Thummel) 등의 문헌(J. Org. Chem., 1993, 58, 1666-1671)에 의해 정의된 조건 하에서, 고비등점을 갖는 용매(예, 톨루엔) 하, 알콜성 수산화칼륨의 존재 하에서 화학식 (XI)의 아릴(또는, 헤테로아릴) 케톤을 W가 할로겐(예, 요오드, 브롬 또는 염소) 또는 히드록실 또는 메톡시를 나타내는 화학식 (X)의 2-아실아닐린과 반응시킨다. W가 히드록실 또는 메톡시인 경우, 상기 반응에 이어 이들 기를 상기한 바와 같은 이탈기 Y로 당업자에게 공지된 방법에 따라 전환시켜 화학식 (V)의 화합물을 얻는다. 예를 들어, W가 메톡시인 경우, 먼저 바람직하게는 -3℃ 내지 0℃의 온도에서, 용매(예, 디클로로메탄 또는 클로로포름) 중에서 삼브롬화붕소의 작용에 의해 히드록실기로 전환시킨다. 이어서, 이 히드록실을 바람직하게는 -10℃ 내지 5℃의 온도에서, 용매(예, 피리딘) 중에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물의 작용에 의해 이탈기로 전환시킨다.
화학식 (V), (X) 및 (XI)의 화합물의 R1, R2, R3및 R4의 의미는 화학식 (I)에서 표시된 것들이다.
또한, 화학식 (I)의 화합물, 특히 A가 히드록실기를 나타내는 것들은 반응식 (4)에 따라 화학식 (XIII) 또는 (XIV)의 화합물과의 팔라듐-촉매화 스틸레 또는 수즈끼(Suzuki) 커플링(Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483)에 의해 Y가 상기한 기를나타내는 화학식 (XII)의 퀴놀린 유도체로부터 제조가능하다. 화학식 (XII), (XIII) 또는 (XIV)의 화합물의 R1, R2, R3, R4, R5및 R6의 의미는 화학식 (I)에 대하여 나타낸 것들이다.
화학식 (XII)의 화합물은 반응식 (5)에서 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
이 방법에 따라, 화학식 (XX)의 퀴놀린 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 화학식 (XIX)의 N-옥사이드 화합물로 산화된 다음, 아세트산 무수물의 존재 하 및 미국특허 제5,646,164호(Tzeng, C. 등)에 기술된 조건 하에서 화학식 (XVIII)의 2-아세톡시퀴놀린 화합물로 재배열된다. 위 화합물의 8-위치에 있는 히드록실기는 당업자에게 공지된 방법에 따라 트리플레이트기와 같은 뉴클레오푸지기로 전환된 다음, 멕케안 이 알(Mckean, D.R.)의 문헌(J. Org. Chem., 52, 1987, 492)에 기술된 조건 하에서 화학식 (VI)의 화합물과의 팔라듐-촉매화 스틸레 커플링에 의해 화학식 (XVII)의 에테닐 유도체를 제공한다. 이어서, 위 유도체의 2 위치에 있는 아세톡시기를 뉴클레오푸지기(예, 할로겐 또는 활성화된 히드록실기)를 나타내는 Y기, 예를 들어 트리플레이트로 전환시켜 화학식 (XVI)의 에테닐 유도체를 얻는다. 이어서, 이렇게 얻어진 화학식 (XVI)의 퀴놀린으로부터 반응식 (1)에기술된 반응 순서에 따라 화학식 (XII)의 퀴놀린 유도체를 제조할 수 있다. 화학식 (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 및 (XX)의 화합물의 R2, R3, R4및 B5의 의미는 화학식 (I)에서 표시한 것들이다.
A가 히드록실기가 아닌 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 A가 히드록실기인 화학식 (I)의 화합물로부터 반응식 (6)에 따라 제조할 수 있다.
이 반응식에 따라, 당업자에게 공지된 방법으로 위 기를 활성화시켜 상기한 뉴클레오푸지기 Y를 얻은 다음, 이를 친핵성 기 (XV) "A"와 반응시켜 A가 히드록실기인 화학식 (I)의 화합물로부터 이들 화합물을 제조할 수 있다.
이 친핵성 기는 치환체 A의 상응하는 친핵체에 해당한다.
이 반응은 예컨대 용매(예, 테트라히드로푸란) 중에서 용매의 환류 온도로 가열시켜 수행할 수 있다.
위 반응식에 따라, A가 수소원자인 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 A가 히드록실기인 화학식 (I)의 상응하는 화합물의 탈히드록실화에 의해 제조할 수 있다. 이 탈히드록실화 반응은 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 환류 온도로 가열시키면서 트리플루오로아세트산 중의 트리에틸실란과 반응시켜 수행할 수 있다.
또한, A 및 D가 수소원자인 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 아래 반응식 (7)에 따라 제조할 수 있다.
이 방법에 따라, 화학식 B-CH2MX(여기서, M은 금속을 나타내고, X는 할로겐을 나타내며 B는 화학식 (I)에 대해 표시된 의미를 갖는다)의 친핵성 유도체(예,유기마그네슘 화합물 또는 유기리튬 화합물)을 화학식 (XXIII)의 아민 유도체[이는 화학식 NHR5R6(여기서, R5및 R6의 의미는 수소원자인 경우를 제외하고 화학식 (I)에 대해 표시한 것들임)의 2차 아민을 화학식 (XXII)의 알데히드와 반응시켜 얻음]와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응은 환류 하, 유기 용매(예, 톨루엔 또는 벤젠) 중에서 공비 증류하면서 수행할 수 있다. 화학식 (XXII) 및 (XIII)의 화합물의 R1, R2, R3, R4, R5, R6및 B의 의미는 화학식 (I)에 대해 표시된 것들이다.
화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 출발 물질(VI, VII, VIII, X, XI, XIII, XIV, XX, XXII, HNR5R6, B-CH2MX)은 직접 상업적으로 이용가능하고, 문헌에 공지되어있거나 당업자에게 알려진 통상의 방법에 의해 합성할 수 있다.
아래 실시예들은 본 발명을 제조하기에 적합한 방법 및 기술을 예시한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다. 미량분석 및 NMR 및 IR 스펙터럼에 의해 확인하였다.
아래 실시예들의 목적은 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
실시예1: 2-페닐-3-메틸-8-(1-(R)-[2'-(R)메틸피페리디노]-2-히드록시에틸)퀴놀린 염산염
(I): R1= C6H5, R2= CH3, R3= R4= B = D = H, A = OH 및
NR5R6=
(I) 3-메톡시-2-아미노벤즈알데히드
3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(5 g)을 100 ml의 에탄올, 100 ml의 아세트산 및 50 ml의 물에 용해시켰다. 11.4 g의 철 및 1.4 ml의 농축 염산을 첨가한 후에, 반응 매질을 10 내지 15분간 환류에서 가열하였다. 반응매질을 냉각시킨 다음, 150 ml의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 x 200 ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 혼합하고, 500 ml의 탄산수소나트륨 포화 용액으로 씻고, 황산마그네슘 상에거 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 무색 오일 형태의 3-메톡시-2-아미벤즈알데히드 4.7 g을 얻었고, 다음 단계에서 이를 정제하지 않고 사용하였다(수율: 정량적).
(2) 2-페닐-3-메틸-8-메톡시퀴놀린
15.3 g (101 mol) of 3-메톡시-2-아미노벤즈알데히드 및 14 ml(105 mol)의 프로피오페논을 400 ml의 에탄올에 용해시킨다. 1.4 g (25 mol)의 수산화칼륨을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 100℃에서 8 시간 동안 가열한다. 반응 매질을 냉각시킨 다음, 이를 진공에서 농축시키고 물 200 ml를 첨가한다. 수분 후에 황색 침전물이 형성된다. 이 매질을 여과하고, 황색 침전물을 300 ml의 에틸 에테르 및 200 ml의 염산 용액(1N) 중에 녹인다. 수성 상을 에틸 에테르 (100 ml)로 2회 추출한다. 이어서, 메틸렌 클로라이드 300 ml를 첨가한 후에, 3 N의 수산화나트륨용액 100 ml를 수성상에 첨가하고, 메틸렌 클로라이드 (200 ml)로 3회 추출한다. 유기 상을 혼합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시킨다. 2-페닐-3-메틸-8-메톡시퀴놀린 21.2 g을 담황색 고체 형태로 수득한다. M.P. = 105℃(수율: 85%).
(3) 2-페닐-3-메틸-8-히드록시퀴놀린
17.6 ml (180 mmol)의 삼브롬화붕소를 -30℃에서 메틸렌 클로라이드 500 ml 중에서 21.2 g (85 mmol)의 2-페닐-2-메틸-8-메톡시퀴놀린에 적가한다. 이어서, 냉각 욕조를 제거하고, 반응 매질을 상온로 돌아갈 때까지 3 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음에 붓고 탄산수소나트륨을 사용하여 매질을 염기화한다. 이어서, 매질을 메틸렌 클로라이드(200 ml)로 3회 추출한다. 유기 상을 혼합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 3/7)로 정제하여 12.7 g의 2-페닐-3-메틸-8-히드록시퀴놀린을 무색 오일 형태로 수득한다(수율: 64%).
(4) 2-페닐-3-메틸-8-트리플루오로메탄술포닐옥시-퀴놀린
16.9 ml (110 mmol)의 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 0℃에서 피리딘 150 ml 중의 2-페닐-3-메틸-8-히드록시퀴놀린 12.5 g(53 mmol)의 용액에 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반한다. 피리딘을 증발시킨 후, 잔류물을 물 200 ml 및 에틸 아세테이트 100 ml에 녹인다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 2회 추출한다. 유기 상을 혼합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(용출액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 3/7) 17.8 g의 2-페닐-3-메틸-8-트리플루로오메탄술포닐옥시퀴놀린을 베이지색 고체 형태로 수득한다. m.p. = 85℃. (수율: 91%).
(5) 2-페닐-3-메틸-8-비닐퀴놀린
6.3 g (150 mmol)의 염화리튬, 16.8 ml(57 mmol)의 트리부틸비닐틴 및 1.6 g (1.5 mmol)의 Pd(PPh3)4를 상온에서 연속적으로 질소 기류를 사용하여 탈기체화된, 디옥산 250 ml 중의 2-페닐-3-메틸-8-트리플루오로메탄술포닐옥시퀴놀린 11.7 g (48 mmol)의 용액에 첨가한다. 이어서, 반응 매질을 110℃에서 16 시간 동안 가열한다. 디옥산을 증발시킨 다음, 잔류물을 물 250 ml 및 에틸 아세테이트 200 ml 중에 녹인다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 혼합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 잔류물을실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(용출액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 3/7) 11.3 g의 2-페닐-3-메틸-8-비닐퀴놀린을 무색 오일 형태로 얻는다(수율: 96%).
(6) 2-페닐-3-메틸-8-(1-(S), 2-디히드록시에틸)-퀴놀린
8.6 g (35 mmol)의 2-페닐-3-메틸-8-비닐퀴놀린을 200 ml의 증류수 및 200 ml의 t-부탄올 중에 AD-혼합물-α(52 g)의 현탁액에 0℃에서 첨가한다. 이어서, 기계적 교반기를 사용하여 반응 혼합물을 상기 온도에서 16 시간 동안 격렬하게 교반한다. Na2SO32g을 첨가한다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 물 200ml 중에 녹이고, 에틸 아세테이트(200 ml)로 3회 씻는다. 유기 상을 혼합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 3/7)로 정제하여 6.65 g의 2-페닐-3-메틸-8-(l-(S), 2-디히드록시에틸)퀴놀린을 오렌지색 형태로 얻는다. m.p. = 117℃ (수율: 69%).
(7) 2-페닐-3-메틸-8-(1-(S)-히드록시-2-[t-부틸디메틸실릴옥시]에틸)퀴놀린
3.7 g (24.3 mmol)의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 3.4 g (50 mmol)의 이미다졸을 상온에서 디메틸포름아미드 200 ml 중의 2-페닐-3-메틸-8-(l-(S), 2-디히드록시에틸)-퀴놀린 6.5 g (23.2 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 16 시간 동안 가열한다. 증류수 200 ml를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ml)로 3회 씻는다. 유기 상을 혼합하고, 증류수 300 ml로 씻고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트/시클로헥산)하여 2-페닐-3-메틸-8-(1-(S)-히드록시-2-[t-부틸디메틸실릴옥시]에틸)퀴놀린 8.4 g을 무색 오일 형태로 수득한다. (수율: 85%).
(8) 2-페닐-3-메틸-8-(1-(S)-메탄술포닐옥시-2-[t-부틸디메틸실릴옥시]에틸)퀴놀린
메실 클로라이드 2 ml (26 mmol) 및 트리에틸아민 4 ml (27 mmol)를 0℃에서 에틸 에테르 200 ml 중의 2-페닐-3-메틸-8-(1-(S)-히드록시-2-[t-부틸디메틸실릴옥시]-에틸)퀴놀린 7 g(17.8 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가한다. 이 용액은 빠르게 탁해지고, 백색 침전물이 형성된다. 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, 증류수 150 ml를 반응 매질에 첨가하고, 수성 상을 에틸 에테르 (200 ml)로 3회 씻는다. 유기 상을 혼합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 2-페닐-3-메틸-8-(1-(S-메탄술포닐옥시-2-[t-부틸디메틸실릴옥시]에틸)퀴놀린 8.4 g을 무색 오일 형태로 얻고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다(수율: 정량적).
(9) 2-페닐-3-메틸-8-(1-(R)-[2-(R)-메틸-피페리디노]-2-[t-부틸디메틸실릴옥시]에틸)퀴놀린
무수 클로로포름 50 ml 중의 2-(R)-메틸피페리딘 8.8 g(88 mmol) 및 2-페닐-3-메틸-8-(1-(S)-메탄술포닐옥시-2-[t-부틸디메틸실릴옥시]에틸)퀴놀린 7 g(17.8 mmol)의 용액을 6 시간 동안 60℃로 가열한다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 디클로로메탄/메탄올 9/1)로 정제하여 2-페닐-3-메틸-8-(1-(R)-[2-(R)-메틸-피페리디노]-2-[t-부틸디메틸실릴옥시]에틸)퀴놀린 3.8 g을 무색 오일 형태로 얻는다(수율: 45%).
(10) (+)-2-페닐-3-메틸-8-(1-(R)-[2-(R)-메틸-피페리디노]-2-히드록시에틸)퀴놀린
아세트산 15 ml, 테트라히드로푸란 5 ml 및 증류수 15 ml 중의 2-페닐-3-메틸-8-(1-(R)-[2-(R)-메틸-피페리디노]-2-[t-부틸디메틸실릴옥시]에틸)퀴놀린 0.5 g(1.05 mmol)의 용액을 70℃에서 40 시간 동안 가열한 다음, 에틸 에테르 150 ml및 탄산수소나트륨 포화용액 150 ml의 빙냉 혼합물에 붓는다. 탄산수소나트륨의 첨가는 pH가 약 9가 될 때까지 지속한다. 이어서, 혼합물을 에틸 에테르(200 ml)로 3회 추출한다. 유기 상을 혼합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 디클로로메탄/메탄올 9/1)로 정제하여 (+)-2-페닐-3-메틸-8-(1-(R)-[2-(R)-메틸피페리디노]-2-히드록시에틸)퀴놀린 0.3 g을 무색 왁스 형태로 얻는다(수율: 75%).
(11) (+)-2-페닐-3-메틸-8-(1-(R)-[2-(R)-메틸-피페리디노]-2-히드록시에틸)퀴놀린 염산염
염산 용액(0.1 N) 8.3 ml를 메탄올 3 ml 중의 (+)-2-페닐-3-메틸-8-(1-(R)-[2-(R)-메틸-피페리디노]-2-히드록시에틸)퀴놀린 0.3 g(0.832 mmol)의 용액에 첨가한다. 용매를 증발시키고, 얻어진 염을 물 10 ml에 용해시킨다. 용액을 여과하고 아세톤 중의 드라이 아이스의 욕조로 냉동시키고 밤새 동결건조시켜 (+)-2-페닐-3-메틸-8-(1-(R)-[2-(R)-메틸-피페리디노]-2-히드록시에틸)퀴놀린 염산염 0.33 g을 백색 고체 형태로 얻는다. M.P. = 68℃(수율: 정량적).
실시예 2 : 2-페닐-3-메틸-8-트리플루오로메탄-술포닐옥시퀴놀린 파모에이트
(1) 3-메틸-8-메톡시퀴놀린
농축 황산 94 ml 및 물 70 ml를 기계적 교반기가 장착된 1 L의 삼환 플라스크에 놓는다. 이 혼합물을 빙조를 사용해 0℃로 냉각시키고, 오르토-아니시딘 45 g(366 mmol)에 이어 요오드화나트륨 0.54 g을 적가한다. 이어서, 이 혼합물을 오일 욕조를 사용해 115℃로 가열시키고, 시린지 드라이버를 사용해 25 ml/h의 속도로 메타크롤레인 50 ml (604 mmol)을 첨가한다. 첨가 후 가열을 1 시간 동안 지속한다. 이 혼합물을 상온로 냉각시킨 다음, 얼음 및 탄산나트륨의 혼합물에 붓는다. 디클로로메탄을 사용해 추출을 수행한다. 유기 상을 혼합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공 하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-메틸-8-메톡시퀴놀린 18.7 g을 얻는다(수율: 29.5%).
(2) 2-페닐-3-메틸-8-메톡시퀴놀린
헥산 중의 페닐리튬 용액(2M) 42 ml 및 무수 THF 84 ml를 빙조로 0℃로 냉각된 1 L의 삼환 플라스크에 놓는다. 반응 매질을 65℃로 가열시키고, 툴루엔 50 ml 중의 3-메틸-8-메톡시퀴놀린 12 g(69 mmol)의 용액을 적가한다. 혼합물을 6 시간 동안 환류시키고, 상온로 냉각시키고, 에탄올 50 ml를 적가한다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 헵탄/에틸 아세테이트 9/1)로 정제함으로써 2-페닐-3-메틸-8-메톡시퀴놀린 5.9 g을 얻는다(수율: 35%).
(3) 2-페닐-3-메틸-8-히드록시퀴놀린
2-페닐-3-메틸-8-메톡시퀴놀린 4.75 g(19 mmol) 및 수소화브롬산(48%) 111 ml를 1L의 원형 바닥의 플라스크에 놓는다. 이 혼합물을 18 시간 동안 환류시키고, 상온로 냉각시킨다. 중탄산나트륨을 첨가하여 용액을 염기화하고 에틸 에테르를 사용하여 추출한다. 유기 상을 혼합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 증발시켜 오일 형태의 2-페닐-3-메틸-8-히드록시퀴놀린 4.3 g을 얻는다(수율: 77%).
(4) 2-페닐-3-메틸-8-트리플루오로메탄술포닐옥시-퀴놀린
트리플루오로메탄술폰산 무수물 6.4 ml(38 mmol)를 0℃에서 피리딘 50 ml 중의 2-페닐-3-메틸-8-히드록시퀴놀린 4.3 g(18.3 mmol)의 용액에 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반한다. 피리딘을 증발시킨 다음, 잔류물을 물 100 ml 및 에틸 아세테이트 100 ml에 녹인다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 2회 씻는다. 유기 상을 혼합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 2-페닐-3-메틸-8-트리플루오로메탄술포닐옥시-퀴놀린 6.6 g을 베이지색 고체로서 얻는다. m.p. = 85℃(수율: 99%).
단계 (5)부터는 실시예 1의 방법과 본질적으로 동일한 방법을 사용하고 또한 단계 (8)의 적합한 아민을 사용하여 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 제조하였다.
실시예 3 : 2-페닐-8-(1-디에틸아미노-2-히드록시에틸)-퀴놀린 파모에이트
(I) R1= C6H5, R2= R3= R4= B = D = H, A = OH 및 R5= R6= C2H5
(1) 8-히드록시퀴놀린 N-옥사이드
8-히드록시퀴놀린 59.74 g(411 mmol), 디클로로메탄 350 ml(822 mmol), 과산화수소 수용액(35%) 82.2 ml 및 메틸레늄 트리옥사이드(MTO) 0.52 g(2.5 mmol)을 1 L의 환저 플라스크에 놓는다. 반응 혼합물을 상온(25℃)에서 24 시간 동안 교반시킨 다음, 과산화수소 수용액 80 ml 및 이산화망간 0.32 g을 연속적으로 가한다. 이 혼합물을 1 시간 30 분 동안 교반시킨 다음, 세팅하여 단리시킨다. 수성 상을 디클로로메탄 (200 ml)으로 2회 추출한다. 유기 상을 혼합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 8-히드록시퀴놀린 N-옥사이드 64g을오렌지색 고체 형태로 얻는다. M.p. = 112 ℃(수율: 97%).
(2) 2-아세톡시-8-히드록시퀴놀린
8-히드록시퀴놀린 N-옥사이드 64 g(397 mmol), 아세트산 무수물 550 ml 및 아세트산 40 ml를 1 L의 환저 플라스크에 놓는다. 반응 혼합물을 환류(135℃)에서 24 시간 동안 가열시키고, 아세트산 40 ml를 다시 첨가하고, 1 시간 30분 동안 가열을 지속한다. 반응 혼합물을 상온로 감온시키고 톨루엔 400 ml를 첨가한다. 침전물이 나타나고 여과한다. 툴루엔 400 ml를 더 첨가하고, 여과를 수행한다. 침전물을 에틸 에테르 200 ml로 씻고, 진공에서 건조기로 건조시켜 2-아세톡시-8-히드록시퀴놀린 70.5 g을 갈색 고체 형태로 얻는다(수율: 88%).
2-아세톡시-8-트리플루로오메탄술포닐옥시퀴놀린
2-아세톡시-8-트리플루로오메탄술포닐옥시퀴놀린 36 g(176 mmol) 및 300 ml를 1L의 환저 플라스크에 놓는다. 반응 혼합물을 빙조로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 62.3 ml(370 mmol)를 적가하고 교반을 0℃에서 3 시간 동안 지속한다. 반응 혼합물을 염산(3M) 200 ml과 얼음의 혼합물에 붓는다. 갈색 침전이 발생하면, 이를 여과한 다음, 물 (50 ml)로 3회 씻고 진공 하, 무수 인산(phosphorous pentoxide) 상의 건조기에서 건조시켜 2-아세톡시-8-트리플루로오메탄술포닐옥시퀴놀린 56.6 g을 갈색 고체로 얻는다. M.p. =90℃ (수율: 96%).
(3) 2-아세톡시-8-비닐퀴놀린
2-아세톡시-8-트리플루로오메탄술포닐옥시퀴놀린 33.6 g(100 ml), LiCl 12.7 g(300 mmol), 트리부틸비닐틴 34.9 g(110 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 5.8 g을 미리 탈기체화된 디옥산 300 ml를 함유하는 1L의 환저 플라스크에 놓는다. 이 혼합물을 환류에서 4 시간 동안 가열시킨 다음, 진공에서 농축시키고 물 200 ml를 첨가하여 가수분해시킨다. 수성 상을 에틸 아세테이트(200 ml)로 4회 추출한다. 유기 상을 혼합하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 칼럼(용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 95/5)로 정제하여 2-히드록시-8-비닐퀴놀린 및 황색 오일 형태의 2-아세톡시-8-비닐퀴놀린 18.6 g을 포함하는 분획물을 얻는다(수율: 87%).
(4) 2-히드록시-8-비닐퀴놀린
2-아세톡시-8-비닐퀴놀린 18.6 g(87.3 mmol), 물 290 ml 및 메탄올 290 ml를 1 L의 환저 플라스크에 놓는다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 55℃로 가열시킨 다음, 메탄올을 진공에서 증발시킨다. 에틸 아세테이트(200 ml)로 2회 추출한다. 유기 상을 혼합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 황색 고체 형태의 2-히드록시-8-비닐퀴놀린 15.0 g을 얻는다. m.p. = 96℃(정량적 수율).
(5) 2-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-비닐퀴놀린
2-히드록시-8-비닐퀴놀린 7.5 g(43.86 mmol), 피리딘 5.32 ml(65.78 mmol) 및 디클로로메탄 100 ml를 250 ml의 환저 플라스크에 놓는다. 이 혼합물을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 11.01 ml(65.78 mmol)을 적가한다. 0℃에서 30분간 교반을 지속하고, 반응 혼합물을 물 100 ml를 첨가해 가수분해시킨다. 디클로로메탄(150ml)를 사용해 추출을 3회 수행한다. 유기상을 건조시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼(용출액: 헵탄/디클로로메탄 1/1)으로 정제하여 2-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-비닐퀴놀린 7.2 g을 황색 오일로 얻는다(수율: 52%).
(6) 2-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-(1,2-디히드록시에틸)퀴놀린
t-부탄올 37 ml 및 물 37 ml 중의 2-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-비닐퀴놀린의 용액을, t-부탄올 300 ml 및 물 300 ml 중의 AD-혼합물-α의 빙조를 사용해 0℃로 냉각된 현탁액에 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨을 물 300 ml와 함께 첨가한다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(200 ml)로 3회 추출한다. 유기 상을 혼합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1/1)로 정제하여 2-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-(1,2-디히드록시에틸)퀴놀린 12.0 g을 황색 오일 형태로 얻는다(수율: 80%).
(7) 2-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-(1-히드록시-2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)퀴놀린
DMF 280 ml 중의 2-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-(1,2-디히드록시에틸)퀴놀린 12 g(35 mmol), 이미다졸 5.33 g(78.3 mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 5.63 g의 용액을 상온에서 16 시간 동안 교반한다. 물 800 ml를 첨가하고 에틸 아세테이트 (250 ml)로 3회 추출을 수행한다. 유기상을 혼합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 컬럼(용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 8/2)으로 정제하여 2-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-(1-히드록시-2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)퀴놀린 13.8 g을 황색 오일로서 얻는다(수율: 91%).
(8) 2-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-(1-디에틸아미노-2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)퀴놀린
트리에틸아민 13.21 ml 및 메탄술포닐 클로라이드 7 ml를 에틸 에테르 300 ml 중의 2-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-(1'-히드록시-2'-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)퀴놀린의 빙조에 의해 0℃로 냉각된 용액에 연속적으로 첨가한다. 이 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 상온에서 10분간 교반하고, 물 300 ml를 첨가하여 가수분해시킨다. 에틸 아세테이트 (250 ml)를 사용해 추출을 수행한다. 유기 상을 혼합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름 200 ml 및 디에틸아민 45 ml에 용해시키고 혼합물을 16 시간 동안 환류시킨다. 물 200 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트(150 ml)로 3회 추출한다. 유기 상을 혼합하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 칼럼(용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 8/2)로 정제하여 2-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-(1-디에틸아미노-2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)퀴놀린 14 g을 황색 오일 형태로 얻는다(수율: 90%).
(9) 2-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-(1'-디에틸아미노-2'-히드록시에틸)퀴놀린
2-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-(1-디에틸아미노-2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)퀴놀린 0.94 g(1.85 mmol), 아세트산 14 ml, THF 5 ml 및 물 5 ml를 100 ml의 환저 플라스크에 놓는다. 이 혼합물을 70℃로 20 시간 동안 가열시키고, 상온으로 감온시키고 가수분해시키고, 통상의 수산화나트륨을 첨가하여 중성으로 만든다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 혼합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 칼럼(용출액: 디클로로메탄/메탄올 98/2)로 정제하여 2-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-(1-디에틸아미노-2-히드록시에틸)퀴놀린 0.515 g을 황색 오일 형태로 얻는다(수율: 71%).
(10) 2-페닐-8-(1-디에틸아미노-2-히드록시에틸)퀴놀린
2-트리플루오로메탄술포닐옥시-8-(1-디에틸아미노-2-히드록시에틸)퀴놀린 0.1 g(0.254 mmol), 톨루엔 3 ml, 페닐보론산 62 mg(0.51 mmol), 탄산칼륨 53 mg(0.38 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 17.6 mg(0.0152 mmol)을 20 mL의 삼환 플라스크에 놓는다. 혼합물을 90℃의 욕조에서 2 시간 동안 가열하고 물 10 ml를 첨가한다. 에틸 아세테이트로 추출을 수행하고, 유기 상을 혼합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 칼럼(용출액: 디클로로메탄/메탄올 95/5)로 정제하여 2-페닐-8-(1-디에틸아미노-2-히드록시에틸)퀴놀린 40 mg을 무색 오일 형태로 얻는다(수율: 49%).
(11) 2-페닐-8-(1-디에틸아미노-2-히드록시에틸)퀴놀린 파모에이트
DMF 1 ml 중의 팜산 43 mg(0.11 mmol)의 용액을 DMF 1 ml 중의 2-페닐-8-(1-디에틸아미노-2-히드록시에틸)퀴놀린 40 mg(0.11 mmol)의 용액에 첨가한다. 이 용액을 15분간 교반시킨 다음, 증류수 10 ml를 첨가한다. 이렇게 얻어진 황색 침전물을 여과하고, 증류수 (5 ml)로 5회 씻고 무수 인산(phosphorous pentoxide) 상, 진공 하의 건조기에서 건조시켜 2-페닐-8-(1-디에틸아미노-2-히드록시에틸)퀴놀린 83 mg을 황색 고체 형태로 얻는다. m.p.=120℃(정량적 수율).
실시예 4
상기한 실시예들의 방법과 본질적으로 동일한 방법을 사용하여, 본 발명의다른 화합물을 제조하였다. 이들 화합물을 아래 표에 나타낸다.
상기 표에서,
팸(Pam)은 팜산의 염을 나타내고,
HCl은 염산염을 나타내고,
"-"은 유리 염기 형태의 화합물을 나타내고,
Et는 에틸기를 나타내고,
Me는 메틸기를 나타내고,
Ph는 페닐기를 나타낸다.
나아가, 숫자 다음에 R이 나오는 화합물들은 키랄 형태이고, 아민을 갖는 벤질 탄소에 대한 R 입체화학을 갖는다. 숫자 다음에 S를 수반하는 화합물들은 키랄 형태이고, 아민을 갖는 벤질 탄소에 대한 S 입체화학을 갖는다. 아민, 즉 NR5R6기가 비대칭 중심을 나타내는 경우, 절대 입체화학은 상기한 표에서 특정된다. 상기표에서 다른 모든 화합물들은 라세미체이다.
본 발명의 화합물들은 요도 및 동맥 평활근에 대한 수축 활성을 나타내도록 의도된 생물학적 실험을 받는다.
1. 본 발명의 화합물의 시험관내 활성을 요도 및 동맥 평활근에 대해 연구하였다. 이들 시험은 3 내지 3.5 kg의 뉴질랜드산 암컷 토끼(rabbit)에 대해 수행하였다. 이 동물들을 척추 탈골에 의해 치사시킨 다음, 장막간 동맥 및 요도로부터의 조직 고리를 제거하였다. 이들 조직의 고리들을 95%의 O2및 5%의 CO2에 의해 산소화된 변형된 크랩즈(Krebs) 용액에 담궜다. 각각의 조직 샘플에 1g의 장력을 가한 다음, 페닐에프린을 그 용량을 점점 증가시키면서 도입하고, 용량/반응 곡선를 그렸다. 시료를 헹군 다음, 연구하고자 하는 화합물을 점증적인 용량으로 도입하고, 용량/반응 곡선를 그렸다. 각각의 화합물의 수축성 효과는 pD2(최대 수축의 50%를 야기하는 작동제 농도의 음의 대수)의 계산 및 페닐에프린으로 얻어진 최대수축률을 나타내는 최대 효과(% Emax)에 의해 평가한다.
그 결과, 본 발명의 화합물은 다음과 같은 값을 나타냈다.
* 보통 4 내지 8의 요도 pD2
* 보통 3 미만의 동맥 pD2
* 보통 30 이상, 보통 40 내지 90의 요도 %Emax
* 보통 5 미만의 동맥 %Emax
2. 본 발명의 화합물의 시험관내 활성을 Yucatan miniature 돼지의 복재 정맥에 대해 평가하였다. 조직을 나선형으로 절단하고, 37℃로 유지된 95%의 O2및 5%의 CO2의 혼합물로 산소화된 변형된 크렙즈 용액 중의 단리된 기관 탱크에 놓는다. 상기 용기를 1g의 기초 장력(basal tension) 하에서 이성질체 센서와 연결하고, 장력 변동의 기록을 가능케 하는 폴리그래프에 연결한다. 그의 생육성을 3㎛의 노르아드레날린으로 예비자극하여 측정한다. 헹군 다음, 연구하고자 하는 화합물을 도입하고 그의 농도/반응 곡선을 최대 반응이 얻어질 때까지 점증적으로 그린다. 각각의 화합물의 수축성 효과를 EC50(최대 반응의 50%를 생성하는 농도)에 의해 평가한다.
본 발명의 화합물은 보통 1 내지 100㎛의 EC50값을 갖는 정맥수축 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 정맥부전 또는 정맥암을 치료하는데 사용가능하다.
3. 혈액 및 요도압에 대한 본 발명의 생체내 활성을 본 발명에 따라 amyelous 래트 및 토끼에 대해 평가하였고, 그 프로토콜은 다음과 같다.
*척수를 잘라 치사시킨(pithed) 래트
Wistar 래트를 마취시키고 문헌(Gillespie, MacLaren A. and Polock D., A method of stimulating different segments of the autonomic outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat; Br. J. Pharmacol., 1970, 40: 257-267)에 기재된 기술에 따라 척수를 잘라 치사시킨다.
대퇴 동맥 및 외경 정맥을 거쳐 카테터를 도입한다. 방광 절개를 통해 요도에 다른 카테터를 도입한다. 치험하고자 하는 화합물을 정맥 주사를 통해 점증적 용량으로 투여한다.
결과는 요도압을 10 cm의 물(UP10) 만큼 증가시키거나 동맥압을 10 mm의 Hg(AP10) 또는 50 mm의 Hg(AP50) 만큼 증가시키는데 필요한 용량(㎍)으로 표시한다.
이렇게 시험된 본 발명의 화합물은 다음과 같은 결과를 가능케 했다.
500㎍/kg 미만, 보통 5 내지 200㎍/kg의 용량을 갖는 UP10,
600㎍/kg 보다 큰, 보통 600 내지 2,000 ㎍/kg의 용량을 갖는 AP10,
AP50은 도달되지 않을 수 있음.
*토끼
케타민과 크실라진의 혼합물로 마취시킨 3 내지 4 kg의 중량을 갖는 뉴질랜드산 암컷 토끼에 대해 시험을 수행한다. 대동맥의 경사 부분에 대해 카테터를 대퇴 동맥, 외경 정맥 및 요도(방광의 목 아래 1.5 cm)에 도입한다.
시험하고자 하는 화합물을 5분간의 정맥내(i.v.) 투입에 의한 수술 후 5 내지 15 일이 지난 후에 단일 용량(10 또는 100㎍/kg)으로 투여한다.
이 경우, 요도 압(UP) 및 동맥 압(AP)의 증가를 요도 기초압(arterial basal pressure) 및 동맥 기초압(arterial basal pressure)에 대해 각각 측정하였다. 얻어진 결과를 정맥내(i.v.) 투여 후 5분 되는 시점에 마취전 투약율로 표시한다.
이렇게 시험된 본 발명의 화합물은 정맥 투여 후 50% 이상, 보통 50 내지 350%의 UP 및 강제 급식 후 50 내지 200%의 UP 증가를 가능케 했다. AP 증가는 항상 10% 보다 낮았고 보통 0%이다.
병용 투여 결과, 본 발명의 화합물은 강한 요도 수축 활성 및 약한 동맥 수축 활성을 나타낸다.
이들은 의약, 특히 평활근을 수축시키기 위한 약물, 더욱 특별하게는 스트레스성 요실금을 치료하기 위한 약물로서 사용가능하다. 이 적응증(indication)에서, 본 발명의 화합물은 매우 유효하고 보통 그와 같은 치료에 통상적으로 사용되는 약물 보다 부작용, 특히 심혈관계[특히, 동맥 그물(arterial bed)]에 영향을 주는 부작용을 덜 나타낸다.
본 발명의 화합물은 정맥부전, 편두통 또는 위장관계 질환를 치료하는데 사용가능하고 코의 점막을 위한 혈관수축제로도 사용가능하다.
상기한 병인들을 치료하기 위한 약물을 제조하는데 사용되는 본 발명의 화합물의 용도는 본 발명의 필수 부분을 구성한다.
본 발명의 다른 면에서, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
이와 같이, 이들 약학 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물 또는 수화물 및 1종 이상의 적합한 부형제를 포함한다.
상기한 부형제는 제약 형태 및 투여 방법에 따라 선택한다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소적, 기관내, 비강내, 경피적 또는 경구 투여를 위한 본 발명의 약학 조성물에서, 상기한 화학식 (I)의 본 발명의 활성 성분 또는 이들의 임의적 염, 용매화물 또는 수화물을 통상의 약학적 담체와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 상기한 질병 또는 질환의 예방 또는 치료가 필요한 동물 또는 인간에게 투여가능하다. 적합한 단위 투여 형태에는 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 구강, 경피 또는 비강 투여 형태, 피하내, 근육내 또는 정맥내 투여 형태가 포함된다. 경피 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 크림, 연고 또는 로션 형태로 투여가능하다.
원하는 예방 또는 치료 효능을 얻기 위해, 활성 성분의 용량은 1 kg의 체중을 기준으로 1일당 0.1 내지 50㎍의 사이에서 변동할 수 있다. 이들 용량이 보통의 경우이지만, 더 높거나 낮은 용량으로 투여하는 특별한 경우가 있을 수 있으며, 이것도 본 발명의 범위에 속한다. 실제 적용함에 있어서는, 투여 방법, 환자의 체중 및 환자의 반응에 따라 각 환자에게 적합한 용량을 결정한다.
각각의 단위 용량은 약학적 담체와 함께 활성 성분을 0.1 내지 1,000 mg, 바람직하게는 1 내지 500 mg을 포함할 수 있다. 이들 단위 용량은 일일 용량을 0.5 내지 5,000 mg, 바람직하게는 1 내지 2,500 mg으로 투여하기 위해 1 내지 5회 투여가능하다.
예를 들어, 정제 형태로 고형 조성물을 제조할 때, 활성 주성분을 약학 비이클(예, 젤라틴, 전분, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 아라비아 검 등)과 혼합한다. 정제는 수크로오스, 셀룰로오스 유도체 또는 다른 물질로 코팅할 수 있다.
두번째 실시태양에서, 활성 성분을 희석제와 혼합하고 얻어진 혼합물을 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐에 부어서 젤라킨 캡슐을 제조한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기한 병인의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (10)

  1. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    A는 수소원자, 히드록실, C1-3알콕시기, 히드록시(C1-6알킬)기, (C1-3알콕시) (C1-3알킬)기, 티올, (C1-6알킬)술파닐 또는 할로겐을 나타내고,
    B 및 D는 서로 독립적으로 수소원자, C1-6알킬기, 플루오로(C1-6알킬)기 또는 퍼플루오로(C1-2알킬)기를 나타내거나, 또는 B 및 D는 함께 옥소를 형성하고,
    R1은 페닐, 나프틸, 또는 4 또는 5개의 탄소원자 및 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 헤테로아릴을 나타내는데, 상기한 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록실, 니트로, 아미노, 아지도, Cl-6알킬기, 히드록시(C1-6알킬)기, (C1-6알킬) 카르보닐기, (Cl-6알킬)아미노기, 디(C1-6알킬)아미노기, 플루오로(C1-6알킬)기, 퍼플루오로(C1-2알킬)기, C1-6알콕시기, 페닐 및 벤질 및 벤질옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며,
    R2및 R3는 서로 독립적으로 수소원자, 할로겐 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
    R4는 수소원자, 히드록실 또는 할로겐을 나타내고,
    R5및 R6는 서로 독립적으로 수소원자, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알케닐기, 플루오로(C1-6알킬) 기 또는 퍼플루오로(C1-2알킬) 기를 나타내거나, 또는 R5및 R6는 함께 C2-6알킬렌쇄 또는 C3-6알케닐렌쇄를 형성하여 이들과 결합된 질소와 함께 피페리딜, 아제티디닐 또는 피롤리딜과 같은 헤테로사이클을 형성하는데, 이 헤테로사이클은 C1-4알킬기로 경우에 따라 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 수소, 히드록실, 티올 또는 할로겐이고,
    B 및 D는 수소원자이고,
    R1은 페닐, 나프틸, 또는 4 또는 5개의 탄소원자 및 헤테로원자로서 황 또는 질소를 포함하는 헤테로아릴을 나타내는데, 상기한 상기한 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록실, 니트로, 아미노, 아지도, Cl-3알킬기, 히드록시(C1-3알킬)기, (C1-3알킬) 카르보닐기, (Cl-3알킬)아미노기, 디(C1-3알킬)아미노기, 플루오로(C1-6알킬)기, 퍼플루오로(C1-2알킬)기, C1-3알콕시기, 페닐 및 벤질 및 벤질옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며,
    R2및 R3는 서로 독립적으로 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
    R5및 R6는 서로 독립적으로 수소원자, C1-6알킬기를 나타내거나, 또는 R5및 R6는 함께 C2-6알킬렌쇄를 형성하여 이들과 결합된 질소와 함께 피페리딜, 아제티디닐 또는 피롤리딜과 같은 헤테로사이클을 형성하는데, 이 헤테로사이클은 C1-4알킬기로 경우에 따라 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    A는 히드록실을 나타내고,
    B 및 D 및 R4는 수소원자를 나타내고,
    R1은 나프틸, 티오펜, 피리딘 또는 페닐을 나타내는데, 상기 페닐은 할로겐, 히드록실, 니트로, 아미노, 아지도, Cl-3알킬기, 히드록시(C1-3알킬)기, (C1-3알킬) 카르보닐기, (Cl-3디알킬)아미노기, 퍼플루오로(C1-2알킬)기, C1-3알콕시기, 페닐 및 벤질옥시기로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며,
    R2및 R3는 서로 독립적으로 수소원자 또는 C1-3알킬기를 나타내고,
    R5및 R6는 서로 독립적으로 C1-3알킬기를 나타내거나, 또는 R5및 R6는 이들과 결합된 질소와 함께 피페리딜을 형성하는데, 이 피페리딜은 C1-2알킬기로 경우에 따라 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    2-페닐-3-메틸-8-(l-디에틸아미노-2-히드록시에틸)퀴놀린,
    2-페닐-3-메틸-8-(1-(R)-[2'-(R)메틸피페리디노]-2-히드록시에틸)퀴놀린,
    2-페닐-8-(1-디에틸아미노-2-히드록시에틸)퀴놀린,
    2-티오펜-2-일-8-(l-디에틸아미노-2-히드록시에틸)퀴놀린 및
    2-(2-플루오로페닐)-3-메틸-8-(1-디에틸아미노-2-히드록시에틸)퀴놀린
    으로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 화학식 (III)의 화합물
    <화학식 III>
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, B 및 D의 의미는 제1항에 기재한 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
  6. 화학식 (III)의 화합물의 B기와 동일 자리에 있는(geminal) 히드록실를 보호하여 화학식 (II)의 화합물을 얻고, 이어서 상기 히드록실기의 임의적 활성화 후 화학식 (II)의 화합물을 아민 NHR5R6와 반응시키고, 이어서 이렇게 얻어진 화학식 (I)의 화합물을 탈보호시키는 것을 특징으로 하는, A가 히드록실기를 나타내는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법
    <화학식 III>
    <화학식 II>
    화학식 (II)에서, Pg는 보호기를 나타내고,
    화학식 (II) 및 (III)의 화합물 및 상기 아민에서 R1, R2, R3, R4, R5및 R6, D 및 B의 의미는 제1항에 기재한 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물로 구성된 것을 특징으로 하는 약물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 1종 이상의 적합한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 요실금, 정맥부전, 편두통 또는 위장관 질환의 치료에 사용되는 약물을 제조함에 있어, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도.
  10. 스트레스성 요실금을 치료하는데 사용되는 제8항에 기재된 약학 조성물의 용도.
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