KR880001738B1 - 이미다조 /1,2-a/퀴놀린 유도체의 제조방법 - Google Patents

이미다조 /1,2-a/퀴놀린 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

이미다조 /1,2-a/퀴놀린 유도체의 제조방법
본 발명은 이미다조-고리에 C가 부착된 아실그룹을 갖는 새로운 이미다조/1,2-a/퀴놀린 유도체류의 제조방법에 관한 것이다. 즉 본 발명은 다음의 구조식(I)과 같은 화합물과 그의 부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
윗 구조식에서 R은 C1-C8(대개는 C1-5)알킬기, 페닐기(이 기에는 하나 또는 그 이상의 할로겐원자나 C1-5알킬, 혹은 C1-5알콕시그룹이 따르기도 한다.), 티에닐기, 또는 피리딜기를 나타내며, R1과 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 각기 수소나 할로겐원자, 혹은 C1-8(대개는 C1-5)알킬, C1-8(대개는 C1-5)알콕시, 시클로헥실, 페녹시, 또는 니트로기를 나타내고, R3는 C1-8알콕시나 C1-8알킬티오기를 나타낸다.
위에서 R, R1및 R2가운데 어느하나가 C1-8알킬기를 나타내는 경우 이는 메티르 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 또는 옥틸기이다.
R1,R2및 R3가운데 어느하나가 C1-8알콕시기를 나타내는 경우에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 또는 옥틸옥시기이다.
R3가 C1-8알킬티오기인 경우에는 메틸티오, 에틸티오, 또는 프로필티오기이다.
R1및 R2가 할로겐 원자일 경우에는 불소, 염소, 또는 브롬이다. R이 치환된 페닐그룹인 경우에는 대개 염소나 브롬, 또는 메톡시나 메틸그룹이 따른다.
본 발명에 따라 얻은 화합물들은 흥미로운 약학적 성질을 지니고 있다. 의약제로 쓰일경우 상기의 염들은 생리학적으로 허용되는 산부가염이다. 다른 산부가염들도 구조식(I)과 같은 화합물의 제조나 그들의 산부가 염의 제조에 사용될 수 있다.
산부가염들은 무기나 유기산과 함께 형성될 수 있다. 적절한 산에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타타르산, 시트린산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파라틴산, 메탄술폰산과 같은 알칸술폰산, 벤젠술폰산과 같은 아릴술폰산 등이 있다.
본 발명에 따라 얻어진 화합물들 가운데 일반적인 것들은 R이 메틸이나 페닐기이고 R1과 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 각기 수소나 염소, 또는 메틸, 에텔, 혹은 메톡시기인 화합물이다.
아울러 R이 페닐기, R1이 수소원자, R2가 수소나 C1-5알킬기, 그리고 R3가 C1-5알콕시기인 화합물들도 일반적이다.
본 발명에 따라 얻어지는 화합물 가운데 일반적인 것들의 예를들면 다음과 같은 것들이 있다. ;
(7-에틸-5-메톡시-이미다조[1, 2-a]퀴놀린-2-닐)-페닐-케타논 및 그의 메실레이트, (5-메톡시-이미다조[1, 2-a]퀴놀리-2-닐)-페닐-메타논, (5-이소프로폭시-이미다조[1, 2-a]퀴놀리-2-닐)-페닐-메타논, 그리고 (5-메틸티도-이미다조[1, 2-a]퀴놀리-2-닐)-페닐-메타논.
본 발명에 의한 제조방법(방법 A)에서는 구조식(II)와 같은 화합물을 구조식(III)과 같은 화합물과 반응시킨 뒤 이로부터 얻은 구조식(IV)와 같은 화합물을 사이클화 시키고 있다.
Figure kpo00002
위 구조식에서 X는 브롬과 같은 할로겐으로서 음이온 X-를 형성할 수 있는 그룹을 의미한다.
구조식(II)의 화합물과 구조식(III)의 화합물과의 반응은 디메톡시메탄과 같은 유기용매 존재하에서 행하여진다. 구조식(IV)의 화합물의 사이클화 반응은 이 화합물을 유기용매 존재하에 반응혼합물의 비등점까지 가열시킴으로써 이루어진다. 적절한 유기용매에는 에탄올과 같은 알카놀류가 포함된다.
일반적으로 상기의 사이클화반응으로부터 구조식(I)과 같은 화합물의 산부가염이 형성된다. 알칼리금속 수산화물이나 칼륨카보네이트 등과 같은 염기로 처리함으로써 구조식(I)의 유리염기가 얻어질 수 잇다. 구조식(I)의 염기는 통상의 방법에 따라 적절한 산으로 처리함으로써 다른 산 부가염으로 전환되기도 한다.
구조식(II)와 같은 화합물은 영국특허출원 제2377/77호나 영국특허 제1,542,778호에 언급되어 있는 방법과 유사한 방법으로 얻을수 있다. 또한, 이 화합물은 J, C, S, 1958, P614에 나타나 있는 바와 같이 하여 얻을 수도 있다. R이 페닐기인 구조식(III)의 화합물은 Hel. Chim. Acta 1946,29, 1247에 언급되어 있는 바와 같이 하여 얻어진다. R이 메틸기인 구조식(III)의 화합물은 미국특허 제2,821,555호에 나타나 있는 방법에 의하여 얻을수 있으며 R이 C2-5알칼기인 구조식(III)의 다른 화합물들도 위와 유사한 방법에 따라 얻을 수 있다.
다음의 구조식(I a)와 같은 화합물 및 그의 산 부가염의 다른 제조방법(방법 B)은 다음의 구조식(IX)와 같은 화합물을 환원제와 반응시켜 다음의 구조식(VIII)와 같은 화합물을 얻은 다음 이를 산화시켜서 다음의 구조식(VI)와 같은 화합물을 얻어 이를 구조식(VII)의 화합물로부터 형성된 그리냐드(Grignard)시약과 반응시켜 구조식(V)와 같은 화합물을 얻고 이를 산화제와 반응시켜 구조식( I a)의 화합물을 얻으며 필요한 경우 이를 산부가염으로 전환시키는 것으로 이루어진다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
윗 구조식에서 R1는 페닐기(이 기에는 하나 또는 그 이상의 할로겐원자나 C1-5알킬, 또는 C1-5알콕시그룹이 수반됨), 티에닐기, 또는 피리딜기이며 Q는 알콕시카보닐이나 아랄콕시카보닐그룹, 대개는 알콕시의 탄소수가 1-3인 알콕시카보닐 그룹이고, Y는 염소, 브롬, 혹은 요오드로서 대개는 브롬을 나타낸다.
구조식(IX)와 같은 화합물의 환원은 통상의 화원제를 이용하면 된다. 리튬알루미늄 하이드라이드가 일반적이지만 나트륨 브로하이드라이드, 알루미늄 클로라이드 및 리튬보로하이드라이드와 같은 다른 환원제의 사용도 가능하다.
구조식(VIII)와 같은 화합물의 산화는 망간디옥사이드나 아질산, 그리고 크롬옥사이드/피리딘과 같은 통상의 산화제를 이용하여 행할 수 있다. 이외에도 오펜아우어(Oppenauer)산화법이나 구리 촉매에서의 탈수소화법이 이용되기도 한다. 구조식(VI)와 (VII)인 화합물간의 반응은 적절한 유기용매중에서 무수물상태로 이루어질 수 있다.
구조식(V)와 같은 화합물의 산화는 종래의 산화제로써 가능하다. 망간디옥사이드가 일반적이지만 앞에서 언급한 다른 산화제들도 사용할 수 있다.
구조식이(IX)인 출발물질은 영국특허 제1,596,652호에 나타나 있는 방법이나 다른 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 필요하다면 방법 B에서 얻은 구조식(I a)의 화합물은 그의 산부가염으로 전환될 수 있다.
이미 언급했던 바와 같이 구조식(I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 산 부가염들은 흥미로운 의약학적 활성을 지니고 있다. 이미 시험된 바 있는 이들 화합물들은 어떤 최면작용을 나타내기도 한다. 이들화합물들은 따라서 초조감, 불안증, 위축증, 불면증에 의한 증상, 그리고 근육긴장등의 치료에 이용된다.
따라서 구조식(I)의 화합물과 이의 산부가염은 이 화합물중 적어도 하나를 활성인자로 함유하는 의약조성물의 조제에 이용될 수 있다.
의약용으로의 사용에 있어서 구조식(I)의 화합물과 이들의 산부가염들은 고체나 액체 형태로의 통상의 조제물로 조합될 수 있다. 이들은 구강이나 피하주사로 투여시킬 수 있다. 일반적인 조제물의 형태는 정제, 코팅시킨 정제, 캡슐, 입자, 앰플, 그리고 주사용 용액등이다.
활성인자는 탈크, 아라비아검, 락토오즈, 전분, 마그네슘 스테아린산염, 코코아버터, 수성이나 비수성매체, 동물성이나 식물성 지방질, 파라핀유도체, 글리콜, 여러가지 가습제, 분산제, 또는 유화제, 그리고 보존제 등과 같은 조성물과 편리한 형태로 조합될 수 있다.
성인의 경우 매회 사용량에는 활성인가가 0.1-100mg, 대개는 0.1-20mg 함유되어 있다. 구강투여의 경우에는 성인의 경우에 있어서 하루 0.5-200mg 정도의 함유량이면 좋다.
구조(I)의 화합물의 제조에 중간체로 쓰이는 구조식(IV)의 화합물은 새로운 화합물이다.
구조식(V), (VI), 그리고 (VIII), 즉 다음의 일반식(X)와 같은 화합물 역시 새로운 화합물이다.
Figure kpo00005
위에서 Z는 -CHO 나 -CH(OH)R11그룹을 의미하며 이 경우 R11는 수소나 R1그룹을 나타낸다.
다음의 실시예들은 본 발명의 예증을 위한 것들로서 본 발명을 제한시키는 것은 아니다.
[실시예 1] : (방법 A)
(7-에틸-5-메톡시-이미다조[1,2-a]퀴놀리-2-닐)-페닐-메타논
디메톡시메탄(1.51)에 용해된 2-아미노-6-에틸-4-메톡시 퀴놀린(90g)에 3-브로모-1-페닐-프로판-1,2-디온(112.5g)을 가한뒤 이를 실온에스 2.5시간 동안 저어주었다. 침정된 염(6-에틸-4-메톡시-[1-(3'-페닐-2',3'-디옥소프로필)]퀴놀린-2-이미늄 하이드로브로마이드)을 걸러내어 에테르로 씻은 뒤 에탄올(1.251)에 현탁시켜 맑은 용액이 얻어질 때까지 환류로 가열하였다. 이를 실욘으로 냉각시킨 뒤 결정된 염(75g)을 걸러내었다. 모액은 감압농축 시킨 후 다시 에테르로 희석시켜 두번째 그룹(30g)을 침전시켰다. 결합된 생성물을 클로로포름과 칼륨카보네이트의 혼합물과 함께 흔들어 주었다. 유기층을 씻은 뒤 건조(MgSO4)시킨 수 감압농축시킨 다음 에탄올로 희석시켜 연한 황색결정의 융점이 196-8°이고 r(CDCL3) 1.44(S,1H : 1-H)인 (7-에틸-5-메톡시-이ㅣ다조[1,2-a]퀴놀린-2-닐)-페닐-메탄논(54.7g)을 결정화시켰다.
[실시예 2-10]
실시예 1에서와 유사한 방법으로 하여 다음의 표1 및 2에 나타낸 화합물들을 제조하였다. 이들 화합물은 모두 r(CDCl3) 1.2-1.7(S,1H ; 1-H) 범위에서 nmr 피크를 보였다. 실시예 1-10은 방법 A의 보기를 제공하여 주고 있다.
[표 1]
Figure kpo00006
[표 2]
Figure kpo00007
[실시예 11](방법 B)
a) 5-메톡시이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-메탄올
증류시킨 건조 THF(350ml)내의 에틸-5-메톡시이미다조[1,2-a]-퀴놀린-2-카복실레이트(19.71g : 73mmol)의 현탁액을 건조 질소압하에서 실온에서 교반시킨 뒤 리튬 알루미늄 하이드라이드(3.33g : 88mmol)를 3시간에 걸쳐 가하였다. 이를 4시간 더 저어준 뒤 과량의 LiAlH4를 습윤한 THF를 가함으로써 없앤 후 물(1.5 리터)에 부어넣었다. 그 생성물을 클로로포름-메탄올 혼합물(500ml)로 추출한 뒤 셀라이트 패드를 통해 여과시켜서 유기층을 분리해내고 클로로포름-메탄올 혼합물로 더 추출시켜 수용액층을 추출한 다음 결합된 유기 추출물은 무수 마그네슘설페이트상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 백색 결정고체 형태로 원하는 화합물을 얻었다. 이를 에틸아세테이트로 적정한뒤 어과하고 에틸아세테이트로 씻어 P2O5상에서 진공 건조시켰다.(14.87g : 89%). 융점 173-5℃
b) 5-메톡시이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복스알데히드
클로로포름(700ml)중의 5-메톡시이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-메틴올(14.6g, 64mmol)의 용액을 격렬히 교반시킨 뒤 활성화된 망간 디옥사이드(60g)를 가하였다. 실온에서 28시간 동안 교반시킨 뒤 이 혼합물을 걸러내고 잔사를 클로로포름으로 완전히 씻어내었다. 결합된 여액을 증발시키면 에틸아세테이트로부터 재결정된 백색 결정 고체로서의 원하는 화합물을 얻는다.(10.9g, 75%), 융점 196-6C
c) (4-에틸페닐)(5-메톡시이다조[1,2-a]퀴놀리-2-닐)메탄올
P-브로로에틸벤진(2.78g, 15mmol)을 I2결정 존재하에 rjswh THF(25ml)중에서 마그네슘 터닝(0.36g, 15mg)의 교반시킨 현탁액에 적가하고 필요에 따라 가온 또는 냉각시켜 그리냐드 시약을 만들었다. 이 용액을 실린저를 사용하여 건조 THF(50ml)중에서 5-메톡시이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복스알데히드의 현탁액중에 적가하였다. 이를 실온에서 1시간 동안 저어준 뒤 물(200ml)에 부어넣고 생성물을 클로로포름(200ml)으로 추출하였다. 셀라이드패드를 통해 여과시켜 유기층을 분리해 낸 다음 수용액층을 클로로포름(2×100ml)으로 더 추출하였다. 결합된 유기추출상을 무수마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 증발건조시켜 녹색검을 얻었다. 이를 용출액으로 클로로포름-메탄올혼합물(95 : 5)을 사용하여 실리카겔(200g)상에서 컬럼크로마토그라피하여 녹색검을 생성물로 얻었다.(2.12g ; 64%)
d) (4-에틸페닐)(5-메톡시이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-닐)메타논
활성화된 망간디옥사이드(8g)를 클로로포름(100ml)중의 (4-에틸페닐)(5-메톡시이미다조[1,2-a]-퀴놀린-2-닐)메탄올(1.99g ; 6mmol)용액중에 가한 뒤 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이를 여과하여 잔사를 클로로포름으로 완전히 씻어내고 감압하에 용매를 제거시킨 뒤 에틸아세테이트로부터 잔사를 재결정시키면 밝은 황색 결정고체를 생성물로 얻는다.(1.32g ; 67%), 융점 : 147-8℃, 에스테르로부터의 총괄수율 29% IR(KBr 디스크)3130, 1630, 1600㎝-1분자량 330.38, C21H18N2O2잔사 C 76.34, H 5.49, N 8.48, 측정치 C 76.3, H 5.6, N 8.5
[실시예 12-33]
다음의 표 3-4에 나타낸 바와 같이 추가의 생성물들을 얻었다. 이들의 제조에는 표의 7번째 컬럼에 나타낸 바와 같이 방법 A 나 B가 이용되었다.
[표 3]
Figure kpo00008
Figure kpo00009
[표 4]
Figure kpo00010
Figure kpo00011
본 발명에 따른 화합물들의 활성은 이하에 예시되어 있다.
생화학적 및 의약학적 활성
a) 생화학적인 약학적 성질
벤조디아제핀 수용체에 대한 화합물의 친화력은 라디오리간드[3H]플루니트제팜 및 Squires와 Braestrup(Nature, 1977,266, 732)의 원래 라디오 수용체 결합방법의 개략된 방법을 이용하여 조사하였다. 다음표의 값들은 0.6nM[3H]플루니트라제팜의 특정된 결합을 억제시키는 시험약품의 십억분자단위 농도이다.
Figure kpo00012
b) 약학적 성질
Vogel 등(Psychopharmacologia, 1971,21, 1)의 1일 리크쇼크법을 써서 초조증 활성에 대한 차폐시험을 행하였다. 아래에 보인 수치들은 조절기능 이상의 증가된 쇼크를 보이는 최소효과 사용량(MED)(mg/kg per OS)이다.
Figure kpo00013
[실시예 A]
다음 조성에 따라 정제를 제조하였다 :
-(7-에틸-5-메톡시-이미다조[1,2-aA]퀴놀린-2-닐)-페닐-메타논........20mg
-정체 한알에 대한 부가제......................................................150mg
(예 ; 락토오제, 전분, 탈크, 마그네슘스테아린산염)
[실시예 B]
다음 조성에 따라 정제를 제조하였다 :
-(5-메톡시-이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-닐)-페닐메타논.........20mg
정체 한알에 대한 부가제........................................................150mg까지
(예 ; 락토오제, 전분, 탈크, 마그네슘스테아린사염)

Claims (11)

  1. 다음 구조식(II)의 화합물을 다음 구조식(III)의 화합물과 반응시켜 다음 구조식(IV)의 화합물을 얻고, 이를 고리화시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(I)의 이마다조[1,2-a]퀴놀린유도체 및 그의 산부가염의 제조방법 :
    Figure kpo00014
    상기 구조식에서 : R은 C1-8알킬기, 페닐기(이 페닐기는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자나 C1-7알킬, 또는 C1-7알킬시그룹으로 치환될수 있음), 티에닐기, 또는 피리딜기를 나타내고, R1과 R2는 서로 같거나 다른것으로서 각각 수소나 할로겐원자, C1-8알콕, C1-8알콕시, 시클로헥실, 페녹시 또는 니트로기를 나타내며, R3는 C1-8알콕시나 C1-8알킬티오기를 나타내고, X는 음이온 X-의 형태로 제거가능한 그룹을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 고리화반응은 유기용매의 존재하에 구조식(IV)의 화합물을 가열하여 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, X가 할로겐원자를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  4. 다음 구조식(IX)의 화합물을 환원제와 반응시켜 다음 구조식(VIII)의 화합물을 얻고, 이를 산화시켜서 다음 구조식(VI)의 화합물을 얻은 뒤 이를 다음 구조식(VII)의 화합물로부터 형성된 그리냐드 시약과 반응시켜 구조식(V)의 화합물을 얻은 다음 다시 산화제와 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(I a)의 화합물 및 그의 산부가염의 제조방법 :
    Figure kpo00015
    Figure kpo00016
    상기식에서 R1과 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 각각 수소나 할로겐원자, C1-8알킬, C1-8알콕시, 시클로헥실, 페녹시, 또는 니트로기를 나타내며, R3는 C1-8알콕시나 C1-8알킬티오기를 나타내고, R'는 페닐기(이 페닐기는 하나 또는 그 이상의 할로겐원자나 C1-5알킬그룹, 또는 C1-5알콕시그룹으로 치환될 수 있음), 티에닐기, 또는 피리딜기를 나타내고, Y는 염소, 브롬, 또는 요오드원자를 나타내며, Q는 에스테로화된 카복실그룹을 나타낸다.
  5. 제 4 항에 있어서, 구조식(IX의 화합물의 환원은 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행하고 : Q는 알콕시카보닐 또는 아랄콕시카보닐그룹으로 나타내며 : 구조식(VIII)의 화합물의 산화는 이산화망간을 사용하여 수행하며 : 구조식 (VI)의 화합물과 (VII)의 화합물의 반응은 유기용매의 존재하에 무수조건에서 수향되며 : 구조식(V)의 화합물의 산화에 이산화망간을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, 구조식(II)의 출발화합물중의 R1및 R2는 같거나 또는 다른 것으로서, 각각 수소 또는 염소원자, 메틸, 에틸 또는 메톡시기를 나타내고, 구조식(III)의 출발화합물중의 R은 메틸 또는 페닐기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 내지 3항중의 어느 한 항에 있어서, 구조식(II)의 출발화합물중의 R1은 수소원자를 나타내고, R2는 수소원자 또는 C1-5알킬기를 나타내고, R3는 C-15알콕시기를 나타내고, 그리고 구조식(III)의 출발화합물중의 R은 페닐기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 내지 3항중의 어느 한항에 있어서, 다음 화합물중의 어느 하나를 제조함을 특징으로 하는 방법 : -(7-에틸-5-메톡시이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-일)-페닐메타논 및 그의 메실레이트 : -(5-메톡시이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-일)-페닐메타논 : -(5-이소프로폭시이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-일)-페닐메타논 : -(5-메틸티오이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-일)페닐메타논.
  9. 제 4 항 또는 5항에 있어서, 구조식(IX)의 출발화합물중의 R1및 R2는 같거나 또는 다를 수 있고, 각각 수소 또는 염소원자, 메틸, 에틸 또는 메톡시기를 나타내고, 구조식(VII)의 출발화합물중의 R'는 페닐기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 4 항 또는 5항에 있어서, 구조식(IX)의 출발화합물중의 R1은 수소원자를 나타내고, R2는 수소원자 또는 C1-7알킬기를 나타내고, R3는 C1-7알콕시기를 나타내고, 그리고 구조식(VII)의 출발화합물중의 R'는 페닐기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 4 항 또는 5항에 있어서, 다음 화합물중의 어느 하나를 제조함을 특징으로 하는 방법 : -(7-에틸-5-메톡시이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-일)-페닐메타논 및 그의 메실레이트 : -(5-메톡시이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-일)-페닐메타논 : -(5-이소프로폭시이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-일)-페닐메타논 : -(5-메틸티오이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-일)페닐메타논.
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