NO157578B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazo(1,2-a)kinolinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazo(1,2-a)kinolinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO157578B
NO157578B NO821118A NO821118A NO157578B NO 157578 B NO157578 B NO 157578B NO 821118 A NO821118 A NO 821118A NO 821118 A NO821118 A NO 821118A NO 157578 B NO157578 B NO 157578B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
compound
radical
denotes
Prior art date
Application number
NO821118A
Other languages
English (en)
Other versions
NO157578C (no
NO821118L (no
Inventor
Alan Charles Barnes
Peter Andrew Robson
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of NO821118L publication Critical patent/NO821118L/no
Publication of NO157578B publication Critical patent/NO157578B/no
Publication of NO157578C publication Critical patent/NO157578C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Sorption Type Refrigeration Machines (AREA)
  • Soil Conditioners And Soil-Stabilizing Materials (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive nye imidazo[1,2-a]kinolinderivater som bærer en C-bundet acylgruppe i imidazo-ringen.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
hvori R betegner et C-^^-alkylradikal, et fenylradikal som i 4-stillingen kan være substituert med et halogenatom, eller et C^_^-alkylradikal eller en C^_^-alkoxygruppe, et thienylradikal eller et pyridylradikal; R, er hydrogen, eller når R2 er hydrogen eller C^^-alkyl, også halogen, C1_4~alkyl eller C^_4~alkoxy, R2 betegner et hydrogen eller halogenatom eller C^_4-alkyl, C^_4~alkoxy, cyclohexyl eller fenoxy, og R3 betegner et C1_4-alkoxy-eller C1-4 alkylthioradikal;
og syreaddisjonssalter derav.
Hvor en hvilken som helst av R, R^ og/eller R.> betegner et C1_4~alkylradikal, kan dette f.eks. være et methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl- eller butyl-radikal. Hvor en hvilken som helst av R^, R2 og/eller R^ betegner et C1_4-alkoxyradikal, kan dette f.eks. være et methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy- eller isobutoxy-radikal. Hvor R3 betegner et C1_4-alkylthioradikal, kan dette f.eks. være et methylthio-, ethylthio- eller propylthio-radikal. Hvor R1 og/eller R2 betegner et halogenatom, kan dette f.eks. være et fluor-, klor- eller bromatom. Hvor R betegner en substituert fenylgruppe, bærer denne fortrinnsvis et klor- eller bromatom eller en methoxy- eller methyl-gruppe, i 4-stillingen.
Forbindelsene kjent fra søkerens franske patentskrift 2 378 031, er tricykliske forbindelser som i 2-stilling er substituert med en carboxylfunksjon eller en alkoxycar-bonylgruppe. Disse beslektede forbindelser utviser anti-allergiske egenskaper.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, har samme tricykliske kjerne som de kjente forbindelser, men er i 2-stilling substituert med acylgruppe som kan være substituert med alkyl, fenyl, thienyl eller pyridyl. De nye forbindelser utviser en ganske annen terapeutisk virkning, nemlig en anxiolytisk og hypnotisk virkning.
Forbindelsene erholdt ifølge oppfinnelsen viser interessante farmakologiske egenskaper og i særdeleshet en bemerkelsesverdig anxiolytisk aktivitet så vel som en viss hypnotisk aktivitet. Det skal forstås at for farmasøytisk bruk vil de ovenfor angitte salter være fysiologisk forenlige syreaddisjonssalter. Andre syreaddisjonssalter kan imidlertid anvendes for eksempel ved fremstilling av forbindelser av generell formel I og av deres fysiologisk akseptable syre-addis jonssalter . Syreaddisjonssalter kan blandes med uorga-niske eller organiske syrer. Egnede syrer innbefatter for eksempel saltsyre hydrobromsyre, hydrojodsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, propionsyre, eddiksyre, maursyre, benzosyre, malinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, oxalsyre, glyoxylsyre og aspartinsyrer, alkansulfonsyrer slik som for eksempel methansulfonsyre og arylsulfonsyre slik som for eksempel benzensulfonsyre.
Foretrukne forbindelser erholdt ifølge oppfinnelsen er de hvori R betegner et methyl eller fenyl radikal og R^ og R2# som kan være like eller forskjellige, betegner hver et hydrogen eller kloratom eller et methyl, ethyl eller methoxy radikal.
Også foretrukket er de forbindelser erholdt ifølge oppfinnelsen hvor R betegner et fenylradikal; R^ betegner et hydrogenatom; R2 betegner et hydrogenatom eller et C1-4 alkylradikal; og hvor R^ betegner et C^_4 alkoxyradikal.
Særlig foretrukne forbindelser erholdt ifølge oppfinnelsen er følgende: (7-ethyl-5-methoxy-imidazo [i, 2-a"] kinolin-2-yl)-phenyl-methanon og mesylatet derav,
(5-methoxy-imidazo [i ,2-a]kinolin-2-yl)-fenyl-methanon, (5-isopropoxy-imidazo Q,2-a3kinolin-2-yl)-fenyl-methanon og (5-methylthio-imidazo [i ,2-a] kinolin-2-yl)-fenyl-methanon.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at
a) en forbindelse av formel
hvori R1, R2 og R3 er som ovenfor definert, omsettes med en
forbindelse av formel
hvori X betegner en gruppe som ex i stand til å fjernes under dannelse av anionet X~ og R som ovenfor definert, hvoretter den erholdte forbindelse av formel
hvori R, R^, R^, X er som ovenfor definert, cycliseres, og, om ønsket, at de erholdte forbindelser av formel I overføres til syreaddisjonssalter, eller
b) for fremstilling av forbindelser med formel
hvori Ri; R2, R3 har de ovenfor angitte betydninger og R' betegner et fenylradikal som i 4-stilling kan være substituert med et halogenatom eller en C^-alkylgruppe eller en alkoxygruppe, et thienylradikal eller et pyridylradikal,
at en forbindelse av formel
hvori R.J , R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og Q betegner en forestret carboxylgruppe, for eksempel en alkoxy-carbonyl eller aralkoxycarbonylgruppe, fortrinnsvis en alkoxy-carbonylgruppe hvori alkoxydelen inneholder 1 til 3 carbon-atomer, omsettes med et reduksjonsmiddel, under dannelse av forbindelser av formel hvori R^ , R2 og R3 har de ovenfor angitte betydninger, og at forbindelsen av formel VIII oxyderes under dannelse av en forbindelse av formel hvori R^ , R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter forbindelsen av formel VI omsettes med et Grignard-reagens dannet fra en forbindelse hvori R' er som ovenfor definert og Y betegner et klor, brom eller jodatom, fortrinnsvis et bromatom, under dannelse av forbindelser av formel
hvori R^ , R2, R-j og R' er som ovenfor definert, hvoretter forbindelsen av formel V omsettes med et oxydasjonsmiddel under dannelse av forbindelser av formel Ia, og om ønsket,
at forbindelsene av formel Ia omdannes til syreaddisjonssalter.
I fremgangsmåtealternativ a) vil
forbindelsen av IV fortrinnsvis bli fremstilt
in situ og cycliseres som ovenfor beskrevet uten separatisolering. Omsetningen av forbindelsen av formel II med forbindelsen av formel III utføres fortrinnsvis i nærvær av et organisk løsnings-middel slik som for eksempel dimetoxymethan. Cycliseringen kan utføres ved oppvarming av forbindelsen av formel IV i nærvær av et organisk løsningsmiddel, for eksempel til reak-sjonsblandingens kokepunkt. Egnede organiske løsningsmidler innbefatter for eksempel alkanoler slik som ethanol.
Generelt vil den ovenfor angitt cycliseringsreaksjon lede til dannelsen av et syreaddisjonssalt av forbindelsen av formel I, dvs. med syren HX. Den fri base av formel I kan erholdes derfra om ønsket uten foregående isolering, ved behandling med en base slik som for eksempel et alkalimetall-hydroxyd eller carbonat, for eksempel kaliumcarbonat. Basen av formel I kan omdannes til andre syreaddisjonssalter ved omsetning med en egnet syre, fortrinnsvis i støkiometrisk mengde etter kjente metoder.
Forbindelsen av generell formel II kan når disse ikke er kjente, fremstilles på analog måte med den fremgangsmåte som er beskrevet i britisk patentsøknad 2377/77 eller i britisk patentskrift 1.542.778. Forbindelsene av generell formel II
kan også fremstilles som beskrevet i J.C.S. 1958, p 614 et seg, eller i Synthesis, 1977, p 500. Forbindelsene av generell formel III hvori R betegner et fenylradikal kan fremstilles som beskrevet i Hel. Chim. Acta 1946, 29_, 1 247 . Forbindelser av generell formel III hvori R betegner et methylradikal kan fremstilles som beskrevet i US patentskrift 2.821.555 og de gjenværende forbindelser av generell formel III hvori R
betegner et C2-5 alkylradikal kan fremstilles etter analoge metoder.
Reduksjonen av forbindelsene av
formel IX ved fremgangsmåtealternativ b), utføres under anvendelse av konvensjonelle reduksjonsmidler• Anvendelse av lithium-aluminium-hydrider foretrekkes, men andre reduksjonsmidler som alternativt kan anvendes innbefatter •natriumborhydrid, aluminiumklorid og lithiumborhydrid. Oxydasjonen av forbindelsene av formel VIII kan utføres under anvendelse av konvensjonelle oxydasjonsmidler, for eksempel mangandioxyd eller med salpetersyre, jernklorid og kromoxyd/pyridin. Oxydasjonen kan alternativt utføres ved en Oppenauer-oxydasjon eller dehydrogenering over en kopperkatalysator. Reaksjonen mellom forbindelsene av formel VI og VII kan utføres under vannfrie betingelser i et egnet organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydro-furan.
Oxydasjonen av forbindelsene av formel V kan utføres under anvendelse av konvensjonelle oxydasjonsmidler. Anvendelse av mangandioxyd foretrekkes, men alternative midler slik som ovenfor beskrevet kan anvendes.
Utgangsmaterialer av formel IX kan generelt fremstilles ved den metode som er beskrevet i britisk patentskrift 1596652 eller ved analoge metoder. Om ønsket kan en forbindelse av formel Ia erholdt etter metode b) deretter omdannes til et syreaddisjonssalt derav.
Som ovenfor angitt utviser forbindelsene av generell formel I og deres fysiologiske akseptable syreaddisjonssalter interessante farmakologiske aktiviteter. De forbindelser
man har testet utviser en bemerkelsesverdig anxiolytisk aktivitet såvel som en viss hypnotisk aktivitet. Slike forbindelser anvendes således ved behandling av angst, kronisk angst ledsaget av agitasjon, irritabilitet og aggresjon, angst ledsaget av insomnia og muskelspenninger og bekymringer.
Forbindelsene av formel I og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter kan således anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater omfattende som aktiv bestanddel i det minste en forbindelse av formel I som her definert, eller et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav i forbindelse med en farmasøytisk bærer eller excipient.
For farmasøytisk administrering kan forbindelsene
av generell formel I og deres fysiologisk akseptable syre-addis jonssalter innarbeides i konvensjonelle preparater enten i fast eller i væskeform, eventuelt i kombinasjon med andre aktive bestanddeler. Preparatene kan for eksempel presenteres i en form egnet for oral, rectal eller parenteral administrering. Foretrukne former innbefatter for eksempel rene tabletter, belagte tabletter, kapsler, granuler, ampuller, stikkpiller og løsninger, for eksempel for injek-sjoner.
Den aktive bestanddel kan innarbeides i excipienter som vanligvis anvendes i farmasøytiske preparater slik som for eksempel talkum, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandig eller ikke vandige bærere, fettsubstanser av animalsk eller vegetabilsk opprinnelse, parafinderivater, glukoler, forskjellige fuktemidler, dispergeringsmidler eller emulgeringsmidler og/eller konser-veringsmidler .
Fordelaktig kan preparatene formuleres som doseringsenheter, hvor hver enhet er tilpasset til å tilføre en bestemt dose aktiv bestanddel. Egnede doseringsenheter for voksne pasienter inneholder fra 0,1 mg til 100 mg, fortrinnsvis fra 0,1 mg til 20 mg aktiv bestanddel. Den orale daglige dose, som kan varieres alt etter den anvendte forbindelse, den pasient som behandles og den angjeldende sykdom, kan for eksempel være fra 0,5 til 200 mg per dag for voksne pasienter.
Forbindelser av formel IV, som er anvendbare som mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser av formel I og deres syreaddisjonssalter, er nye forbindelser.
Forbindelser av formel V, VI og VIII, det vil si forbindelser av generell formel
hvori , R2 og R3 er som ovenfor definert og Z
betegner en gruppe -CHO eller en gruppe - CH(OH)R" hvor R" betegner et hydrogenatom eller en gruppe R<1> som ovenfor definert, er også nye forbindelser.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1: Metode A
( 7- Ethyl- 5- methoxy- imidazo | j , 2- a] kinolin- 2- yl)- fenylmethanon
Til 90 g 2-amino-6-ethyl-4-methoxykinolin oppløst i 1,5 1 dimethoxymethan ble tilsatt 112,5 g 3-brom-1-fenyl-propan-1,2-dion og den erholdte blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 time. Det utfelte salt (6-ethyl-4-methoxy-[l-(3'-fenyl-2',3 '-dioxopropyl)] kinolin-2-iminium hydrobromid) ble filtrert fra, vasket med ether, suspendert i 1,25 1 ethanol og oppvarmet under tilbakeløpskjøling inntil en klar løsning ble erholdt. Etter avkjøling til romtemperatur ble 75 g krystallisert salt filtrert fra. Modervæskene ble konsentrert under redusert trykk og ble fortynnet med ether for å utfelle en andre masse (30 g). De kombinerte masser ble ristet med en blanding av kloroform og vandig kaliumcarbonat. De organiske lag ble vasket, ble tørket (MgSO^), konsentrert under redusert trykk og fortynnet med ethanol for å krystallisere ut i to masser 54,7 g (7-ethyl-5-methoxy-imidazo [i , 2- a\ kinolin-2-yl) -f enylmethanon som lyse gule krystaller, sm.p. 196-8°. t(CDC13) 1.44 (slH; 1-H)
Eksempel 2 til 10;
Ved anvendelse av en lignende metode som anvendt
i eksempel 1 ble det fremstilt produkter som angitt i tabell 1 og 2. På begynnelsen utviste alle en nmr topp i område
(CDCL3)1.2 - 1.7 (s,lH; 1-H). Eksempel 1 til 10 er eksempler på metode A som definert i det foregående.
Eksempel 11: Metode B
a) 5- Methoxyimidazo [ i , 2- a] kinolin- 2- methanol
En suspensjon av 19,71 g (73 mmol) ethyl 5-methoxyimidazo-[l ,2-aJ-kinolin-2-carboxylat i 350 ml friskt destillert tørr THF ble omrørt ved romtemperatur under en atmosfære av tørr nitrogen, og 3,33 g (88 mmol) lithiumaluminiumhydrid ble tilsatt i porsjoner i løpet av 3 timer. Etter omrøring av blandingen i ytterligere 4 timer ble overskudd av LiAlH^ ødelagt ved dråpevis tilsetning av våt THF, fulgt av vann, hvorpå blandingen ble helt over i 1,5 1 vann. Produktet ble ekstrahert med 500 ml kloroform-methanolblanding, og det organiske lag ble fraskilt etter filtrering av blandingen gjennom en celitpute. Det vandige lag ble ekstrahert med ytterligere kloroform-methanolblanding, og det kombinerte organiske ekstrakt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmiddelet ga tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk fast materiale. Dette ble triturert med ethylacetat, ble filtrert, vasket med ethylacetat og til slutt tørket i vakuum over ^ 2®$' (14,87 g; 89%), smeltepunkt 173-5°C.
b) 5- Methoxyimidazo [ i , 2- a] k inolin- 2- carboxaldehyd
En løsning av 14,6 g (64 mmol) 5-methoxyimidazo
[i ,2-a]kinolin-2-methanol i 700 ml kloroform ble omrørt kraftig, og 60 g aktivert mangandioxyd ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 28 timer ble blandingen filtrert og residuuet vasket grundig med kloroform. Fordampning av det kombinerte filtrat ga tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk fast materiale som ble omkrystallisert fra ethylacetat, (10,9 g, 75%), smeltepunkt 195-6°C.
c) ( 4- ethylfenyl) ( 5- Methoxyimidazo[ i, 2- a] kinolin- 2- yl) methanol
2,78 g (15 mmol) p-bromethylbenzen ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av 0,36 g (15 mg-atomer) magnesium-ringer i 25 ml tørr THF i nærvær av en krystall av l^/ og blandingen ble oppvarmet eller avkjølt etter behov, under
dannelse av Grignard reagenset. Løsningen ble deretter dråpevis tilsatt, under anvendelse av en sprøyte, til en suspensjon av 2,26 g (10 mmol) 5-methoxyimidazo [i,2-aQkino-lin-2-carboxaldehyd i 50 ml tørr THF. Etter omrøring ved romtemperatur i en time ble reaksjonsblandingen helt over i 200 ml vann og produktet ble ekstrahert med 200 ml kloroform. Det organiske lag ble fraskilt etter filtrering av blandingen gjennom en celitpute, og det vandige lag ble ytterligere ekstrahert med 2x100 ml kloroform. Det kombinerte organiske ekstrakt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og for-dampet til tørrhet under redusert trykk, under dannelse av en grønn gummi. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silica gel (200 g) under anvendelse av kloroform-methanol blanding (95:5) som elueringsmiddel, og det ble erholdt 2,12 (64%) av en grønn gummi.
d) ( 4- ethylfenyl) ( 5- Methoxyimidazo| j , 2- a] kinolin- 2- yl)-methanon 8 g aktivert mangandioxyd ble tilsatt til en løsning av 1,99 g (6 mmol) (4-ethylf enyl) (5-methoxyimidazo [i , 2-a] - kinolin-2-yl)methanol i 100 ml kloroform, og blandingen ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble deretter filtrert og residuuet vasket grundig med kloroform. Fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk og omkrystal-lisering av residuuet fra ethylacetat ga produktet som et lyst gult krystallinsk fast materiale (1,32 g 67%) med smeltepunkt 147-8°C. Totalt utbytte fra ester 29%. IR(KBr dise) 3130, 1630, 1600 cm<-1>, molekylvekt 330.38. <C>21H18N2°2 krever C76.34, H5.49, N 8.48. Funnet C76.3, H5.6, N8.5.
Eksempel 12 til 33
Ytterligere produkter ble fremstilt som angitt i tabeller 3 og 4. Den anvendte metode for fremstilling av disse var enten metode A eller metode B som angitt i den 7. kolonne i tabellen.
Aktiviteten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan illustreres som følger:
Biokjemisk og farmakologisk aktivitet
a) Biokjemisk aktivitet
Forbindelsenes affinitet for benzodiazepinreseptoren
ble bestemt under anvendelse av radioliganden [^hJ flunitrazepam og modifikasjoner av den opprinnelige radioreseptorbindings-metode beskrevet av Squires and Braestrup (Nature, 1977, 266, 73 2). De nedenfor angitte verdier er nanomolare konsentra-sjoner av testlegemiddelet som inhiberte den spesifikke binding av 0.6nM[ flunitrazepam til rotte forhjernemembran-preparater med 50% (IC^gnM).
b) Farmakologi
Undersøkelse med hensyn til anxiolytisk aktivitet
ble utført ved en-dagers slikkesjokkmetoden (one-day lick shock method) som beskrevet av Vogel et al (Psychopharmacologia, 1971, 21, 1). Verdiene i det etterfølgende er de minimale effektive doser (MED) (mg/kg per os) ved hvilke det var en observert økning i sjokk i forhold til kontroll.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
    aktive forbindelser av formel
    hvori R betegner et C^_4~alkylradikal, et fenylradikal som i 4-stillingen kan være substituert med et halogenatom, eller et C-^_4-alkylradikal eller en C^_4~alkoxygruppe, et thienylradikal eller et pyridylradikal; R^ er hydrogen, eller når R2 er hydrogen eller C^_4~alkyl, også halogen, C^_4~alkyl eller C^_4~alkoxy, R2 betegner et hydrogen eller halogenatom eller C^_4~alkyl, C^_4~alkoxy, cyclohexyl eller fenoxy, og R^ betegner et C^_4-alkoxy-eller C^_^ alkylthioradikal;
    og syreaddisjonssalter derav,
    karakterisert ved at a) en forbindelse av formel
    hvori R1, R2 og R3 er som ovenfor definert, omsettes med en forbindelse av formel
    hvori X betegner en gruppe som er i stand til å fjernes under dannelse av anionet X og R som ovenfor definert, hvoretter den erholdte forbindelse av formel
    hvori R, R^, R^, X er som ovenfor definert, cycliseres, og, om ønsket, at de erholdte forbindelser av formel I overføres til syreaddisjonssalter, eller b) for fremstilling av forbindelser med formel
    hvori R^, R2, R3 har de ovenfor angitte betydninger og R' betegner et fenylradikal som i 4-stilling kan være substituert med et halogenatom eller en C1_4-alkylgruppe eller en 4~ alkoxygruppe, et thienylradikal eller et pyridylradikal,
    at en forbindelse av formel
    hvori R^ , R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og Q betegner en forestret carboxylgruppe, for eksempel en alkoxy-carbonyl eller aralkoxycarbonylgruppe, fortrinnsvis en alkoxy-carbonylgruppe hvori alkoxydelen inneholder 1 til 3 carbon-atomer, omsettes med et reduksjonsmiddel, under dannelse av
    forbindelser av formel
    hvori R^ , R2 og R3 har de ovenfor angitte betydninger,- og at forbindelsen av formel VIII oxyderes under dannelse av en forbindelse av formel
    hvori R.j , R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter forbindelsen av formel VI omsettes med et Grignard-reagens dannet fra en forbindelse
    hvori R' er som ovenfor definert og Y betegner et klor, brom eller jodatom, fortrinnsvis et bromatom, under dannelse av forbindelser av formel
    hvori R.j , R2, R^ og R' er som ovenfor definert, hvoretter forbindelsen av formel V omsettes med et oxydasjonsmiddel under dannelse av forbindelser av formel Ia, og om ønsket, at forbindelsene av formel Ia omdannes til syreaddisjonssalter .
NO821118A 1981-04-03 1982-04-02 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazo(1,2-a)kinolinderivater NO157578C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8110586 1981-04-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO821118L NO821118L (no) 1982-10-04
NO157578B true NO157578B (no) 1988-01-04
NO157578C NO157578C (no) 1988-04-13

Family

ID=10520927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO821118A NO157578C (no) 1981-04-03 1982-04-02 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazo(1,2-a)kinolinderivater

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4387098A (no)
EP (1) EP0062580B1 (no)
JP (1) JPS57176986A (no)
KR (1) KR880001738B1 (no)
AT (1) ATE16389T1 (no)
AU (1) AU554856B2 (no)
CA (1) CA1175428A (no)
DE (1) DE3267238D1 (no)
DK (1) DK156572C (no)
EG (1) EG15805A (no)
ES (1) ES8303407A1 (no)
FI (1) FI75568C (no)
GB (1) GB2096143B (no)
GR (1) GR76063B (no)
HU (1) HU189129B (no)
IE (1) IE52873B1 (no)
IL (1) IL65140A (no)
MA (1) MA19434A1 (no)
MX (1) MX7118E (no)
NO (1) NO157578C (no)
NZ (1) NZ200218A (no)
PH (1) PH17858A (no)
PT (1) PT74699B (no)
ZA (1) ZA821407B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA836701B (en) * 1982-10-01 1984-10-31 Roussel Uclaf Imidazo(1,2-a)quinolines
US4675323A (en) * 1985-08-06 1987-06-23 Synthelabo Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives useful as anxiolytic agents
GB8620060D0 (en) * 1986-08-18 1986-10-01 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
FR2624861B1 (fr) * 1987-12-21 1990-06-01 Delalande Sa Carbamates tricycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
HUP0105406A3 (en) * 2001-12-21 2003-12-29 Sanofi Aventis Imidazo[1,2-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates
HUP0700395A2 (en) * 2007-06-07 2009-03-02 Sanofi Aventis Substituted [1,2,4] triazolo [1,5-a] quinolines, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof, and intermediates

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1596652A (en) * 1977-01-20 1981-08-26 Roussel Lab Ltd Imidazo (1,2-a) quinoline-2-carboxylic acid and derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI75568B (fi) 1988-03-31
HU189129B (en) 1986-06-30
IE52873B1 (en) 1988-03-30
ES510483A0 (es) 1983-02-01
GB2096143A (en) 1982-10-13
KR880001738B1 (ko) 1988-09-10
GR76063B (no) 1984-08-03
NO157578C (no) 1988-04-13
EP0062580B1 (fr) 1985-11-06
ATE16389T1 (de) 1985-11-15
MX7118E (es) 1987-06-29
EP0062580A3 (en) 1982-12-08
DK156572B (da) 1989-09-11
US4387098A (en) 1983-06-07
FI75568C (fi) 1988-07-11
DE3267238D1 (de) 1985-12-12
IL65140A (en) 1985-08-30
PT74699B (en) 1985-01-08
AU554856B2 (en) 1986-09-04
IL65140A0 (en) 1982-05-31
EP0062580A2 (fr) 1982-10-13
AU8231482A (en) 1982-10-07
NZ200218A (en) 1985-08-30
ZA821407B (en) 1983-04-27
PT74699A (en) 1982-05-01
PH17858A (en) 1985-01-09
FI821171L (fi) 1982-10-04
DK150782A (da) 1982-10-04
MA19434A1 (fr) 1982-12-31
JPS57176986A (en) 1982-10-30
EG15805A (en) 1989-12-30
ES8303407A1 (es) 1983-02-01
IE820780L (en) 1982-10-03
CA1175428A (en) 1984-10-02
GB2096143B (en) 1985-02-27
KR830009097A (ko) 1983-12-17
DK156572C (da) 1990-01-29
NO821118L (no) 1982-10-04
FI821171A0 (fi) 1982-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4812459A (en) Anti-hypertensive pyranopyridine compounds
KR950004004B1 (ko) 신규한 벤조피리도 피페리딘, 피페리딜리덴 및 피페라진 화합물, 조성물, 제조방법 및 이용방법
CA1305147C (en) Benzo¬5,6|cycloheptapyridines, compositions and methods of use
RU2086549C1 (ru) Производные бис-бензо- или бензопиридо-циклогептапиперидина, пиперидилидена и пеперазина и фармацевтическая композиция на их основе
US5985894A (en) N-substituted quinolines
WO1996002537A1 (en) Benzocondensed five membered heterocycle carboxamides as 5ht2b/2c receptor antagonists
CS277611B6 (en) 3-(2,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridine derivatives
KR20000069312A (ko) Ｃｒｆ 길항성 티오페노피리딘
EP1091961A1 (en) Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
NO157578B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazo(1,2-a)kinolinderivater
US4602014A (en) Ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives as benzodiazepine receptor modulators
EP0222474B1 (en) Gamma-carbolines
EP0180834B1 (de) 4-Alkoxy-pyrido[2,3-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CS207619B2 (en) Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on
US4647566A (en) Certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives in treating anxiety
US4814450A (en) Certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives
US4622326A (en) 6H-isoxazolo(5,4-d)pyrazolo(3,4-b)pyridines, and their use as antihypertensive and analgesic agents
US4740512A (en) Treating anxiety with certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives
JPS6140285A (ja) 環縮合ピラゾロ〔３，４−ｄ〕−ピリジン−３−オン誘導体
US4859671A (en) 2-substituted 1,2-benzisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxide useful as an anxiolytic agent
US5665726A (en) Benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use
US3869461A (en) Intermediates for quinine, quinidine and derivatives thereof
Niiyama et al. A convenient synthetic method of a 5, 7-diarylcyclopenteno-[1, 2-b] pyridine-6-carboxylate: A key intermediate for potent endothelin receptor antagonists
US3836533A (en) 10-hydroxy-2-phenyl-5h-pyrido(1,2-a)pyrimido(4,5-d)-pyrimidin-5-one and processes thereto
US4624955A (en) 6H-isoxazolo[3,4-d]pyrazolo[3,4-b]pyridines, method for their preparation and use as anxiolytic agents