KR20000069312A

KR20000069312A - Ｃｒｆ 길항성 티오페노피리딘

Info

Publication number: KR20000069312A
Application number: KR1019997004992A
Authority: KR
Inventors: 웹토마스알.; 맥커티제임스알.
Original assignee: 디르크 반테; 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드; 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 1997-04-22
Filing date: 1998-04-15
Publication date: 2000-11-25
Also published as: US6211195B1; JP2002501493A; CA2272292A1; AR012489A1; AU751710B2; AU7526898A; NZ335823A; WO1998047903A1; ZA983351B; TW495511B; EP0977759A1

Abstract

본 발명은 CRF 수용체 길항 특성을 갖는 하기 일반식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 활성 성분으로서 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 투여하여 우울증, 불안 및 약물 남용과 같은 CRF의 과분비와 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

상기 식에서,

X 는 S 또는 SO₂를 나타내고;

R¹은 C_1-6알킬, NR⁵R⁶, OR⁶또는 SR⁶을 나타내며;

R²는 C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시 또는 C_1-6알킬티오를 나타내고;

R³은 Ar¹또는 Het¹을 나타내며;

R⁴는 수소 또는 C_1-6알킬을 나타내고;

R⁵는 수소, C_1-8알킬, 모노- 또는 디(C_3-6사이클로알킬)메틸, C_3-6사이클로알킬, C_3-6알케닐, 하이드록시C_1-6알킬, C_1-6알킬카보닐옥시C_1-6알킬 또는 C_1-6알킬옥시C_1-6알킬을 나타내며;

R⁶은 C_1-8알킬, 모노- 또는 디(C_3-6사이클로알킬)메틸, Ar²CH₂, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, 하이드록시C_1-6알킬, C_3-6알케닐, 티에닐메틸, 푸라닐메틸, C_1-6알킬티오C_1-6알킬, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 디(C_1-6알킬)아미노 또는 C_1-6알킬카보닐C_1-6알킬을 나타내거나;

R⁵및 R⁶은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 각각 C_1-6알킬 또는 C_1-6알킬옥시C_1-6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐 또는 모르폴리닐 그룹을 형성할 수 있고;

Ar¹및 Ar²는 각각 임의로 치환된 페닐을 나타내며;

Het¹은 임의로 치환된 피리디닐을 나타낸다.

Description

ＣＲＦ 길항성 티오페노피리딘{CRF antagonistic thiophenopyridines}

본 발명은 CRF 수용체 길항 특성을 갖는 티오페노피리딘, 활성 성분으로서 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 일반적으로 스트레스-관련 질환을 포함한 내분비계, 정신의학계 및 신경계 증상 또는 질환을 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

최초의 부신피질호르몬-방출 인자(CRF)는 양의 시상하부로부터 분리되었고, 41-아미노산 펩타이드인 것으로 확인되었다(참조: Vale et al., Science 213:1394-1397, 1981). 그 후, 인간과 랫트의 CRF 서열이 분리되어 동일한 것으로 확인되었지만, 양의 CRF와는 41개의 아미노산 잔기중에서 7개가 상이하다(참조: Rivier et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:4851, 1983; Shibahara et al., EMBO J. 2:775, 1983). CRF는 내분비계, 신경계 및 면역계 기능을 상당히 변경시키는 것으로 밝혀졌다. CRF는 부신피질호르몬("ACTH"), β-엔도르핀, 및 그밖의 다른 하수체전엽으로부터 프로-오피오멜라노코르틴("POMC")-유도된 펩타이드의 정상적 및 스트레스-방출의 주요한 생리학적 조절제인 것으로 생각된다(참조: Vale et al., Science 213:1394-1397, 1981). 간단히 말하면, CRF는 뇌(DeSouza et al., Science 221:1449-1451, 1984), 하수체(DeSouza et al., Methods Enzymol. 124:560, 1986; Wynn et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 110:602-608, 1983), 부신(Udelsman et al., Nature 319:147-150, 1986) 및 비장(Webster, E.L., and E.B. DeSouza, Endocrinology 122:609-617, 1988)의 전반에 걸쳐 분포된 것으로 확인된 혈장막 수용체와 결합함으로써 그의 생물학적 효과를 개시하는 것으로 생각된다. CRF 수용체는 CRF에 의해 유도된 cAMP의 세포내 생산 증가를 매개하는 GTP-결합 단백질(참조: Perrin et al., Endocrinology 118:1171-1179, 1986)과 커플링한다(참조: Bilezikjian, L.M., 및 W.W. Vale, Endocrinology 113:657-662, 1983).

ACTH 및 POMC의 생산을 촉진하는 역할이외에도, CRF 는 또한 스트레스에 대한 다수의 내분비 자율 및 행동적 응답에 공조하는 것으로 여겨지며, 감정적인 장애의 병태생리에 포함될 수 있다. 또한, CRF는 면역계, 중추신경계, 내분비계 및 심혈관계 간의 커뮤니케이션에 있어서 주요 매개자인 것으로 생각된다(참조: Crofford et al., J. Clin. Invest. 90:2555-2564, 1992; Sapolsky et al., Science 238:522-524, 1987; Tilders et al., Regul. Peptides 5:77-84, 1982). 종합적으로, CRF는 중추 신경계 신경전달물질의 하나이며, 스트레스에 대한 신체의 전체적 응답을 통합하는데 주요한 역할을 하는 것으로 나타났다.

CRF를 뇌에 직접 투입하면 스트레스가 많은 환경에 노출된 동물에게서 관찰된 것과 동일한 행동적, 생리학적 및 내분비 응답이 유도된다. 예를 들어, CRF를 대뇌내심실에 주입하면, 행동이 활발해지고(참조: Sutton et al., Nature 297:331, 1982), 뇌파를 장시간 활성화시키고(참조: Ehlers et al., Brain Res. 2/8332, 1983), 교감신경부신질 경로를 자극하고(참조: Brown et al., Endocrinology 110:928, 1982), 심박수 및 혈압을 증가시키고(참조: Fisher et al., Endocrinology 110:2222, 1982), 산소 소비량을 증가시키고(참조: Brown et al., Life Sciences 30:207, 1982), 위장 운동을 변경시키고(참조: Williams et al., Am. J. Physiol. 253:G582, 1987), 음식 소비를 억제하고(참조: Levine, et al., Neuropharmacology 22:337, 1983), 성적 행동을 변화시키고(참조: Sirinathsinghji et al., Nature 305:232, 1983), 면역 기능을 저하시킨다(참조: Irwin et al., Am. J. Physiol. 255:R744, 1988). 또한, 임상적 데이타는 CRF가 우울증, 불안-관련 장애 및 신경성 식욕부진 상태의 뇌에서 과분비될 수 있음을 시사한다(참조: DeSouza, Ann. Reports in Med. Chem. 25:215-223, 1990).

따라서, 임상적 데이타는 CRF 수용체 길항제가 CRF 과분비를 나타내는 신경정신과적 질환을 치료하는데 유용할 수 있는 신규한 항우울제 및/또는 불안해소제일 수 있음을 시사한다.

CRF의 생리학적 중요성 때문에, CRF 수용체를 길항시킬 수 있고, 상당한 CRF 수용체 결합 활성을 갖는 생물학적으로 활성인 소분자를 개발하는 것이 주요한 과제로 남아 있다. 이러한 CRF 수용체 길항제는 일반적으로 스트레스-관련 질환을 포함한 내분비계, 정신의학계 및 신경계 증상 또는 질환을 치료하는데 유용하다.

CRF 수용체 길항제는, 예를 들어 CRF 수용체 길항제로서 피롤로피리미딘, 피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 치환된 퓨린이 개시되어 있는 WO-94/13676, WO-94/13677 및 WO-95/33750 에 보고되어 있다. EP-0,452,002 에 살진균성, 살충성 및 살비성을 갖는 티에노피리미딘이 기재되어 있다. 또한, EP-0,209,977 에는 항고혈압제용 티에노피리돈이 기술되어 있다.

본 발명의 화합물은 상기 인용된 선행 기술 화합물과 티오페노피리딘 부위상의 치환체 성질로 볼 때 구조적으로 상이하고, 예기치 않게 본 발명의 화합물이 CRF 길항성을 갖는다는 점에서 약물학적으로 상이하다.

본 발명은 하기 일반식 (I)의 CRF 길항 화합물, 그의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다:

상기 식에서,

X 는 S 또는 SO₂를 나타내고;

R¹은 C_1-6알킬, NR⁵R⁶, OR⁶또는 SR⁶을 나타내며;

R²는 C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시 또는 C_1-6알킬티오를 나타내고;

R³은 Ar¹또는 Het¹을 나타내며;

R⁴는 수소 또는 C_1-6알킬을 나타내고;

Ar¹은 페닐; 또는 할로, C_1-6알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 시아노, C_1-6알킬옥시, 벤질옥시, C_1-6알킬티오, 니트로, 아미노 및 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내며;

Het¹은 피리디닐; 또는 할로, C_1-6알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 시아노, C_1-6알킬옥시, 벤질옥시, C_1-6알킬티오, 니트로, 아미노 및 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 피리디닐을 나타내고;

Ar²는 페닐; 또는 할로, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, 디(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.

상기 정의 및 이후에 사용된 것으로, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고; C_1-2알킬은 메틸 및 에틸과 같은 탄소 원자수 1 내지 2의 직쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미하며; C_2-4알킬은 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸 등과 같은 탄소 원자수 2 내지 4 의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미하고; C_3-4알킬은 프로필, 부틸, 1-메틸에틸 등과 같은 탄소 원자수 3 내지 4의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미하며; C_1-6알킬은 상기 정의된 C_1-2알킬 및 C_3-4알킬 래디칼과 펜틸, 펜틸 이성체, 헥실 및 헥실 이성체와 같은 탄소 원자수 5 내지 6의 그의 고급 동족체를 의미하고; C_1-8알킬은 C_1-6알킬 및 예를 들어 헵틸, 옥틸 등과 같은 탄소 원자수 7 내지 8의 그의 고급 동족체를 의미하며; C_3-6알케닐은 예를 들어 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐 등과 같은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 하나의 이중결합을 포함하는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼을 의미하고; 상기 C_3-6알케닐이 질소 또는 산소에 결합된 경우, 결합을 형성하는 탄소 원자는 바람직하게는 포화되어있다. C_3-6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 하이드록시C_1-6알킬은 하이드록시 그룹에 의해 치환된 C_1-6알킬을 의미한다.

일부 치환체의 특성상 일반식 (I)의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 이는 일반적으로 사용되는 R 및 S 명명법으로 표기될 수 있다.

상기에 언급된 약제학적으로 허용되는 산부가염은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산부가염을 포함한다. 염기성을 갖는 일반식 (I)의 화합물은 염기 형태를 적합한 산으로 처리함으로써 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 산에는, 예를 들어 할로겐화수소산(예: 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등의 산과 같은 무기산; 또는 예를 들어 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 석신산(즉 부탄디오산), 말레인산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파몬산 등의 산과 같은 유기산이 포함된다.

용어 산부가염은 또한 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예로는 예를 들어 수화물, 알콜레이트 등이 있다.

상기에 사용된 용어 입체화학적 이성체는 동일한 결합순으로 결합된 동일한 원자로 구성되어 있지만 호환가능하지 않은 상이한 삼차원 구조를 갖는 일반식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 화합물을 의미한다. 다른 언급이나 지시가 없으면 화합물의 화학적 표기는 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 포함한다. 이 혼합물은 화합물의 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성체 및/또는 거울상이성체를 포함할 수 있다. 순수한 형태 또는 이들 혼합물 형태의 일반식 (I)의 화합물의 모든 입체화학적 이성체는 본 발명의 범위내에 포함된다.

일반식 (I)의 화합물의 일부는 또한 그의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 호변이성체는 상기 일반식에 명시되지 않았더라도 본 발명의 범위내에 포함되는 것이다. 예를 들어, Het¹이 하이드록시에 의해 치환된 피리디닐인 일반식 (I)의 화합물은 그의 상응하는 호변이성체 형태로 존재할 수 있다.

이후 용어 "일반식 (I)의 화합물"은 또한 언제나 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 모든 입체이성체를 포함하고자 한다.

본 발명에서 특별한 화합물 그룹은 하나이상의 하기 제한에 따르는 일반식 (I)의 화합물이다:

a) X 가 S 또는 SO₂, 특히 S 이고;

b) R¹은 NR⁵R⁶이고, 여기에서 R⁵는 C_1-8알킬 또는 C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, 특히 C_2-4알킬 또는 C_1-2알킬옥시C_2-4알킬을 나타내며, R⁶은 C_1-8알킬, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, Ar²CH₂또는 C_3-6사이클로알킬메틸, 특히 C_2-4알킬, C_1-2알킬옥시C_2-4알킬, 페닐메틸 또는 사이클로프로필메틸을 나타내고;

c) R²는 C_1-6알킬, 특히 C_1-2알킬이고;

d) R³은 C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시 및 할로로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며, 여기에서 페닐 부위는 바람직하게는 3-, 4-, 6-, 2,4- 또는 2,4,6-위치가 치환되어 있거나; R³은 할로, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, 피페리디닐 및 C_1-6알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 피리디닐이고, 여기에서 피리디닐 부위는 바람직하게는 2- 또는 3-위치를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고;

e) R⁴는 수소 또는 C_1-6알킬, 특히 수소 또는 C_1-2알킬이다.

바람직한 화합물은 R¹이 NR⁵R⁶이고, 여기에서 R⁵는 C_3-4알킬, 바람직하게는 프로필이며, R⁶은 C_3-4알킬, 페틸메틸 또는 사이클로프로필메틸, 바람직하게는 프로필 또는 페닐메틸이고; R²는 메틸이며; R³은 할로, 메틸 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이거나; R³은 할로, 메틸 및 디메틸아미노로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 피리디닐이고; R⁴는 수소인 일반식 (I)의 화합물이다.

가장 바람직한 화합물은 2-메틸-6-(디프로필아미노)-(2',4',6'-트리메틸페닐)-티오페노피리딘; 2-메틸-6-(N-벤질-N-프로필아미노)-(2',4',6'-트리메틸페닐)-티오페노피리딘; 이들의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산부가염중에서 선택된다.

R^1'이 C_1-6알킬이외의 R¹의 의미를 갖는 일반식 (I)의 화합물로서 정의된 일반식 (I-a)의 화합물은 일반식 (II)의 중간체를 일반식 (III)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 중간체 (II)에서, W 는 할로, 예를 들어 클로로 또는 브로모, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들어 메실옥시 또는 토실옥시 그룹과 같은 적합한 이탈 그룹을 나타낸다.

상기 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 메틸 이소부틸케톤, 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄중에서 적합한 염기, 예를 들어 탄산나트륨, 중탄산나트륨 또는 트리에틸아민의 존재하에 수행될 수 있다. 일반식 (III)의 중간체가 휘발성 아민인 경우 반응은 또한 밀폐 반응 용기에서 수행될 수 있다. 교반이 반응속도를 촉진시킬 수 있다. 반응은 편리하게는 실온 내지 환류 온도 사이의 온도에서, 및 임의로 적합한 촉매의 존재하에 수행될 수 있다.

또한, R¹이 OR⁶인 일반식 (I)의 화합물[이 화합물은 일반식 (I-b)로 표시된다]은 일반식 (IX)의 중간체를 일반식 (X)의 중간체(여기에서, W 는 상기 정의된 바와 같다)로 O-알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드중에서 적합한 염기, 예를 들어 수소화나트륨의 존재하에 바람직하게는 실온 내지 환류 온도 사이의 온도에서 수행될 수 있다.

R¹이 -NHR⁶인 일반식 (I)의 화합물[이 화합물은 일반식 (I-c)로 표시된다]은 일반식 (X)의 중간체를 일반식 R⁶-W(여기에서, W 는 상기 정의된 바와 같다)의 중간체로 N-알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 일반식 (I-c)의 화합물을 일반식 R⁵-W(여기에서, W 는 상기 정의된 바와 같다)의 중간체로 추가로 N-알킬화시켜 일반식 (I-d)의 화합물을 수득할 수 있다. 이들 N-알킬화는 반응-불활성 용매, 예를 들어 에테르(예: 테트라하이드로푸란)중에서 바람직하게는 강염기, 예를 들어 NaH의 존재하에 수행된다.

후술하는 바와 같이, 일반식 (I)의 화합물은 당 기술에 공지된 작용 그룹 변환방법에 따라 일반식 (I)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.

예를 들어, X 가 S 인 일반식 (I)의 화합물은, 예를 들면 반응-불활성 용매(예: 디클로로메탄)중에서 3-클로로퍼벤조산과 같은 퍼옥사이드로 처리하여 산화반응시킴으로써 X 가 SO₂인 일반식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

X 가 S 인 일반식 (II)의 중간체[이 중간체는 일반식 (II-a)로 표시된다]는 후술하는 바와 같이 제조될 수 있다. 일반식 (IV)의 중간체를 알콜, 예를 들어 에탄올과 같은 반응-불활성 용매중에서 바람직하게는 강염기, 예를 들면 소듐 에톡사이드 또는 수소화나트륨의 존재하에 일반식 (V)의 에스테르로 처리하여 일반식 (VI)의 중간체를 제조한다. 중간체 (VI)를 과량의 적합한 염기, 예를 들면 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재하에서 메탄설포닐옥시 클로라이드 및 계속해서 에틸 티오글리콜레이트와 반응시켜 일반식 (VII)의 아미노티오펜 유도체를 수득한다. 수득한 일반식 (VII)의 아미노티오펜 유도체를 산성 조건하에 일반식 R²-C(OEt)=CH-COOEt 의 중간체의 존재하에서 중간체 (VIII)로 폐환시킨다. 일반식 (VIII)의 중간체를 당 업계에 공지된 가수분해 방법을 이용하여, 예를 들면 염기의 존재하에서 교반하고, 계속해서 예를 들어 디페닐 에테르와 같은 반응-불활성 용매중에서 가열함으로써 탈카복실화하여 중간체 (IX)로 전환시킨다. 중간체 (IX)를 메탄설포닐 클로라이드 또는 할로겐화제, 예를 들어 POCl₃로 처리하여 일반식 (II-a)로 전환시킨다.

일반식 (II)의 중간체를 암모니아로 처리하여 일반식 (X)의 중간체를 제조한다.

일반식 (I)의 화합물 및 중간체 일부는 그의 구조중에 하나이상의 입체적(sterogenic) 중심을 가져 R 또는 S 배열로 존재할 수 있다.

상술된 방법으로 제조된 일반식 (I)의 화합물은 입체이성체의 혼합물로서, 특히 당 업계에 공지된 분할 방법에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상이성체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 일반식 (I)의 라세미 화합물은 적합한 키랄산과 반응시켜 상응하는 부분입체이성체 염 형태로 전환시킬 수 있다. 계속해서, 이 부분입체이성체 염을, 예를 들어 선택적 결정화 또는 분별 결정화에 의해 분리하고, 이로부터 알칼리를 사용하여 거울상이성체를 유리시킨다. 일반식 (I)의 화합물의 거울상이성체를 분리하는 또 다른 방법은 키랄 정지상을 사용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 일반식 (I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 수득될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성체를 목적으로 한다면 화합물은 입체특이적 제조방법으로 합성될 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 거울상이성체적으로 순수한 출발물질을 사용한다.

CRF 수용체 길항제로서의 화합물의 유효성은 다양한 시험 방법에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 적합한 CRF 길항제는 CRF가 그의 수용체에 특이적으로 결합하는 것을 억제할 수 있으며, CRF 와 관련된 활성을 길항할 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 디소우자(DeSouza) 등에 의한 문헌 (J. Neuroscience 7:88, 1987) 및 바타글리아(Battaglia) 등에 의한 문헌 (Synapse I:572, 1987)에 기재된 시험(이들로 한정되지 않는다)을 포함하여 CRF 길항 활성을 측정하기 위해 일반적으로 사용되고 있는 하나 또는 그 이상의 시험 방법에 의해 CRF 길항제로서의 활성에 대해 평가될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 적합한 CRF 길항제에는 CRF 수용체 친화성을 갖는 화합물이 포함된다. CRF 수용체 친화성은 방사표지된 CRF(예를 들어 [¹²⁵I]티로신 CRF)가 수용체(예를 들어 랫트의 대뇌피질막으로 부터 제조된 수용체)에 결합하는 것을 억제하는 화합물의 능력을 측정하는 결합 조사에 의해 측정될 수 있다. 디소우자 등에 의한 문헌 (supra, 1987)에 기술된 방사리간드 결합 분석 시험은 CRF 수용체에 대한 화합물의 친화성을 결정하는 분석법을 제공한다. 이러한 활성은 일반적으로 수용체로부터 방사표지된 리간드의 50%를 대체시키는데 필요한 화합물의 농도로서 IC₅₀으로 부터 계산되며, 하기 식으로부터 계산된 "K_i"값으로서 기록된다:

상기식에서,

L 은 방사리간드이고,

K_D는 수용체에 대한 방사리간드의 친화성이다(참조: Cheng 및 Prusoff에 의한 Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973).

CRF 수용체 결합을 억제하는 것 이외에, 화합물의 CRF 수용체 길항 활성이 CRF 와 관련된 활성을 길항시킬 수 있는 화합물의 능력에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, CRF 는 아데닐레이트 사이클라제 활성을 포함하여 여러 생화학적 과정을 자극하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 화합물은, 예를 들어 cAMP 수준을 측정함으로써 CRF-자극된 아데닐레이트 사이클라제의 활성을 길항시킬 수 있는 그의 능력에 의해 CRF 길항제로서 평가될 수 있다. 바타글리아 등에 의한 문헌 (supra, 1987)에 기술된 CRF-자극된 아데닐레이트 사이클라제의 활성 분석시험으로 부터 CRF 활성을 길항하는 화합물의 능력을 측정하는 시험을 유도할 수 있다. 따라서, CRF 수용체 길항 활성은 일반적으로 초기 결합 분석시험(DeSouza(supra, 1987)에 기재된 것과 같이)을 수행하고, 그후에 cAMP 선별 프로토콜(Battaglia (supra, 1987)에 기재된 것과 같이)를 수행하는 과정을 포함하는 시험 기술에 의해 측정될 수 있다. CRF 수용체 결합 친화성과 관련하여, 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 10 μM 미만의 K_i를 갖는다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, CRF 수용체 길항제는 1 μM 미만 및 더욱 바람직하게는 0.25 μM(즉, 250 nM) 미만의 K_i를 갖는다.

본 발명의 CRF 수용체 길항제는 CRF 수용체 부위에서 활성을 나타내며, 내분비계, 정신의학계 및 신경계 질환 또는 병을 포함한 광범위한 질환 또는 병을 치료하기 위한 치료제로서 사용될 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 CRF가 과분비됨으로써 나타나는 생리학적 증상 또는 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. CRF는 스트레스에 대한 내분비계, 행위적 및 자가 응답을 활성화하고 공조하는 중추적 신경전달물질인 것으로 생각되기 때문에, 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 신경정신과적 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 CRF 수용체 길항제에 의해 치료될 수 있는 신경정신과적 질환에는 우울증과 같은 감정 장애; 불안-관련 장애, 예를 들어 범불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 비정상적 공격성, 불안정 협심증 및 반응성 고혈압과 같은 심혈관 이상; 및 신경성 식욕부진, 대식증 및 과민성 장증상과 같은 영양 장애가 포함된다. CRF 길항제는 또한 각종 질병 상태를 동반하는 스트레스에 의한 면역 억제뿐만 아니라 졸중을 치료하는데 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 CRF 길항제의 또 다른 용도로는 염증성 증상(예를 들어 류마티스성 관절염, 포도막염, 천식, 염증성 장 질환 및 G.I. 운동성), 쿠싱(Cushing)병, 유아 경련, 간질, 유아 및 성인 발작, 및 각종 약물 남용 및 금단현상(알콜중독 포함)의 치료가 포함된다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 CRF 수용체 길항제를 함유하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 투여의 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 CRF 수용체 길항제(즉, 일반식 (I)의 화합물) 및 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 함유한다. CRF 수용체 길항제는 특정 질환을 치료하는데 효과적인 양, 즉 CRF 수용체 길항 활성을 이루기에 충분한 양으로서, 및 바람직하게는 환자에 허용되는 독성 수준으로 조성물중에 존재한다. 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 CRF 수용체 길항제를 투여 경로에 따라 1회 복용량당 0.1 내지 250 ㎎, 및 더욱 바람직하게는 1 내지 60 ㎎의 양으로 함유할 수 있다. 적합한 농도 및 복용량은 당 업계의 숙련자들에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제는 당 업계의 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 액체 용액으로서 제형화된 조성물에 대해, 허용되는 담체 및/또는 희석제는 염수 및 멸균수를 포함하며, 임의로 항산화제, 완충액, 세균 발육 저지제 및 그밖의 다른 통상적인 첨가제를 함유한다. 조성물은 또한 CRF 수용체 길항제 이외에, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 함유하는 환제, 캅셀제, 과립제 또는 정제로 제형화될 수 있다. 당 업계의 숙련자들은 CRF 수용체 길항제를 관례에 따라 적합한 방식에 의해 추가로 제형화시킬 수 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 내분비계, 정신의학계 및 신경계 증상 또는 질환을 포함한 각종 증상 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 본 발명의 화합물을 온혈동물에게 이러한 증상 또는 질환을 치료하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 이 방법은 본 발명의 CRF 수용체 길항제를, 바람직하게는 약제학적 조성물의 형태로 전신 투여하는 것을 포함한다. 본 원에 사용된 것으로, 전신 투여는 경구 및 비경구 투여를 포함한다. 경구 투여의 경우에, CRF 수용체 길항제의 적합한 약제학적 조성물은 분제, 과립제, 환제, 정제 및 캅셀제 뿐 아니라 액제, 시럽제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 이들 조성물은 또한 향미제, 방부제, 현탁제, 농조화제, 유화제 및 그밖의 다른 약제학적으로 허용되는 첨가제를 함유한다. 비경구 투여의 경우에, 본 발명의 화합물은 CRF 수용체 길항제 이외에 완충제, 항산화제, 세균 발육 저지제 및 이러한 용액에 공통적으로 사용되는 그밖의 다른 첨가제를 함유할 수 있는 수성 주사 용액제로 제조될 수 있다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물을 투여하여 각종 다양한 장애 또는 질환을 치료할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 우울증, 감정 장애, 공황 장애, 강박 장애, 비정상적 공격성, 불안정 협심증, 반응성 고혈압, 신경성 식욕부진, 대식증, 과민성 장증상, 스트레스 관련 면역 억제, 졸중, 염증, 쿠싱병, 유아 경련, 간질, 및 약물 남용 및 금단현상을 치료하기 위해 온혈 동물에 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명은 부신피질호르몬-방출 인자(CRF)의 과분비로 인한 생리학적 증상 또는 질환 치료용 의약을 제조하기 위한 일반식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다; 본 발명은 또한 신규한 일반식 (I)의 화합물의 의약으로서의 용도를 제공한다.

하기 실시예는 설명할 목적으로 제시되었으며, 한정하기 위한 것은 아니다.

실험 부분

이후 "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고, "DCM"은 디클로로메탄을 의미한다.

A. 중간체의 제조

실시예 A.1

a) 무수 에탄올 225 ㎖중의 에틸 포르메이트(67 g) 및 2,4,6-트리메틸페닐아세토니트릴(75 g)의 용액을 적절히 교반하면서 고체 소듐 에톡사이드(36 g)로 소량씩 10 분간에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 아르곤하에서 16 시간동안 60 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각한 후, 물 1.2 ℓ에 부었다. 혼합물을 에테르로 추출하였다. 수성상을 6M HCl 로 pH 1 로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 농축하여 3-하이드록시-2-(2',4',6'-트리메틸페닐)아크릴로니트릴(중간체 2) 46 g을 수득하였다. 샘플을 에테르/헥산으로 결정화하여 융점 124 내지 126 ℃인 무색 결정을 수득하였다.

b) 피리딘 10 ㎖중의 중간체(2)(1 g, 5.3 밀리몰)의 용액을 질소하에서 0 ℃로 냉각한 후, 적절히 교반하면서 메탄설포닐 클로라이드(0.67 g)로 처리하였다. 이 용액을 1 시간동안 교반한 다음, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 1M HCl, 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고, 농축하여 3-메탄설포닐옥시-2-(2',4',6'-트리메틸페닐)아크릴로니트릴(중간체 3) 1.42 g을 갈색 고체로 수득하였다. 샘플을 에테르/헥산으로 결정화하여 융점 97 내지 98 ℃인 무색 결정을 수득하였다.

c) THF 40 ㎖중의 중간체(3)(1 g)의 용액을 에틸 티오글리콜레이트(0.45 g)로 처리하였다. 이 용액을 주사기를 통해 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(톨루엔중 0.5M, 23 ㎖)로 처리하였다. 반응물을 밤새 교반한 후, 묽은 수성 HCl에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 5% NaHCO₃및 계속해서 염수로 세척한 후, 건조시키고, 농축하였다. 조 혼합물을 에테르/헥산으로 결정화하여 2-카복시-3-아미노-4-(2,4,6-트리메틸페닐)티오펜,에틸 에스테르(중간체 4) 1.0 g을 수득하였다.

d) 3-에톡시-에틸크로토네이트(823 ㎎, 5.2 밀리몰), 크실렌 50 ㎖중의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 75 ㎎ 및 중간체(4)(1.5 g)의 용액을 질소하에서 교반하고 가열환류하였다. 1 시간에 걸쳐 서서히 증류시켜 용매(25 ㎖)를 제거하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 무수 에탄올 12 ㎖중의 포타슘 t-부톡사이드(570 ㎎) 용액을 가하였다. 이 혼합물을 2 시간동안 80 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산 0.6 ㎖로 처리한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 교반 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 여과한 후, 세척하여 포타슘 아세테이트로부터 모든 생성물을 제거하였다. 여액을 소부피로 농축하고, 디에틸 에테르로 처리하여 결정화시켜 1-카복시-2-메틸-6-하이드록시-8-(2',4'-6'-트리메틸페닐)티오페노-피리딘,에틸 에스테르(중간체 5) 1.7 g을 수득하였다.

e) 에탄올 10 ㎖중의 1M LiOH 17.5 ㎖ 및 중간체 (5)(1.7 g)의 용액을 질소하에서 16 시간동안 교반 및 가열 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각한 후, 물 100 ㎖중의 1M 염산 15 ㎖의 혼합물에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 유기상을 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 농축하여 1-카복시-2-메틸-6-하이드록시-8-(2',4',6'-트리메틸페닐)티오페노-피리딘(중간체 6)을 수득하였다. 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.

f) 디페닐 에테르 0.4 ㎖중의 중간체 (6)(400 ㎎)의 용액을 1.5 시간동안 교반하고 230 ℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각한 후, POCl₃0.8 ㎖를 가하였다. 이 혼합물을 2 시간동안 100 ℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 5% NaHCO₃에 부었다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하여 유기상을 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 농축하였다. 생성물을 0 내지 10% 에테르/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂)에 의해 정제하여 2-메틸-6-클로로-8-(2',4',6'-트리메틸페닐)티오페노피리딘(중간체 1) 210 ㎎을 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃): δ 2.02(s, 6H), 2.36(s, 3H), 2.59(s, 3H), 5.25(bs, 2H), 6.99(s, 2H), 7.19(s, 1H), 7.50(s, 1H).

융점: 129 내지 131 ℃.

하기 표 1에 상기 실시예중의 하나에 따라 제조된 중간체를 나타내었다.

표 1:

B. 최종 화합물의 제조

실시예 B.1

중간체 1(10 ㎎), p-톨루엔설폰산(20 ㎎) 및 디프로필아민(50 ㎕)의 혼합물을 1.5 시간동안 교반하고 195 ℃로 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각한 후, 물과 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시켰다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하여 유기상을 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 농축하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 분취용(preparative) TLC(SiO₂)에 의해 정제하여 2-메틸-6-(디프로필아미노)-(2',4',6'-트리메틸페닐)티오페노피리딘(화합물 1)을 수득하였다.

실시예 B.2

DMSO(0.2 ㎖)중의 중간체 1(10 ㎎)을 195 ℃에서 3.5 시간동안 디-n-프로필아민(0.1 ㎖) 및 테트라에틸암모늄 요오다이드(9 ㎎)로 처리하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 유기층을 실리카겔 분취용 박막 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 2:3)에 의해 정제하였다. 화합물 6을 분리하고, 소량의 화합물 8을 또한 분리하였다.

하기 표 F-1 및 F-2에 상기 실시예중의 하나에 따라 제조된 화합물이 기재되어 있고, 표 F-3 에는 이들 화합물의 분석 데이타가 기재되어 있다.

표 F-1

표 F-2:

표 F-3:

분석 데이타

C. 약물학적 실험

실시예 C.1: CRF 수용체 결합 활성

화합물을 디소우자 등에 의한 문헌 [J. Neurosci. 7:88-100, 1987]에 일반적으로 기재된 표준 방사리간드 결합 분석시험 방법에 따라 CRF 수용체에 대한 결합 활성에 대해 평가하였다. 여러 방사표지된 CRF 리간드를 분석에 사용하여 CRF 수용체 준타입(subtype)을 갖는 본 발명의 화합물의 결합 활성을 평가할 수 있다. 간단히 말해, 결합 분석은 CRF 수용체로부터 방사표지된 CRF 리간드를 대체시키는 것을 포함한다. 더욱 구체적으로, 결합 분석시험은 인간 CRF 수용체로 안정하게 형질감염된 튜브 하나당 약 1x10⁶세포를 사용하여 1.5 ㎖의 에펜도르프(Eppendorf) 튜브중에서 수행하였다. 각 튜브에 비특이적 결합을 결정하는 표지되지 않은 사우바긴(sauvagine), 유로텐신 I 또는 CRF(최종 농도, 1 μM)를 함유하거나 함유하지 않는 시험 완충액(예를 들어 둘베코(Dulbecco) 인산염 완충염수, 10 mM 염화마그네슘, 20 μM 바시트라신) 약 0.1 ㎖ , [¹²⁵I]티로신 - 양의 CRF(최종 농도 약 200 pM 또는 대략 Scatchard 분석에 의해 측정된 K_D) 0.1 ㎖ 및 CRF 수용체를 함유하는 세포의 막 현탁액 0.1 ㎖를 도입하였다. 혼합물을 22 ℃에서 2 시간동안 인큐베이션한 후, 원심분리하여 결합 및 유리된 방사리간드를 분리하였다. 펠렛을 2회 세척하고, 튜브를 펠렛 바로 위에서 자른 후, 감마-카운터에서 약 80%의 효율로 방사활성에 대해 조사하였다. 비선형 리스트-스퀘어 커브-피팅(non-linear least-square curve-fitting) 프로그램을 사용하여 모든 방사리간드 결합 데이타를 분석하였다. 결합 활성은 수용체로부터 방사표지된 리간드의 50%를 대체시키는데 필요한 화합물의 농도(nM)에 상응한다. 화합물 1 내지 8 이 250 nM 이하의 K_i값을 가졌다. 이 시험에서는 화합물 2 내지 7 이 가장 좋은 점수를 갖는 것으로 확인되었다.

Claims

하기 일반식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산부가염:

상기 식에서,

X 는 S 또는 SO₂를 나타내고;

R¹은 C_1-6알킬, NR⁵R⁶, OR⁶또는 SR⁶을 나타내며;

R²는 C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시 또는 C_1-6알킬티오를 나타내고;

R³은 Ar¹또는 Het¹을 나타내며;

R⁴는 수소 또는 C_1-6알킬을 나타내고;

R⁵는 수소, C_1-8알킬, 모노- 또는 디(C_3-6사이클로알킬)메틸, C_3-6사이클로알킬, C_3-6알케닐, 하이드록시C_1-6알킬, C_1-6알킬카보닐옥시C_1-6알킬 또는 C_1-6알킬옥시C_1-6알킬을 나타내며;

R⁶은 C_1-8알킬, 모노- 또는 디(C_3-6사이클로알킬)메틸, Ar²CH₂, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, 하이드록시C_1-6알킬, C_3-6알케닐, 티에닐메틸, 푸라닐메틸, C_1-6알킬티오C_1-6알킬, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 디(C_1-6알킬)아미노 또는 C_1-6알킬카보닐C_1-6알킬을 나타내거나;

R⁵및 R⁶은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 각각 C_1-6알킬 또는 C_1-6알킬옥시C_1-6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐 또는 모르폴리닐 그룹을 형성할 수 있고;

Ar¹은 페닐; 또는 할로, C_1-6알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 시아노, C_1-6알킬옥시, 벤질옥시, C_1-6알킬티오, 니트로, 아미노 및 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내며;

Het¹은 피리디닐; 또는 할로, C_1-6알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 시아노, C_1-6알킬옥시, 벤질옥시, C_1-6알킬티오, 니트로, 아미노 및 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 피리디닐을 나타내고;

Ar²는 페닐; 또는 할로, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, 디(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.
제 1 항에 있어서, R¹이 NR⁵R⁶이고, 여기에서 R⁵는 C_1-8알킬 또는 C_1-6알킬옥시C_1-6알킬이며, R⁶은 C_1-8알킬, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, Ar²CH₂또는 C_3-6사이클로알킬메틸이고; R²는 C_1-6알킬이며; R³은 C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시 및 할로로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이거나, R³은 C_1-6알킬 및 디(C_1-6알킬)아미노로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 피리디닐이고; R⁴는 수소 또는 C_1-6알킬인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R¹이 NR⁵R⁶이고, 여기에서 R⁵는 C_2-4알킬 또는 C_1-2알킬옥시C_2-4알킬이며, R⁶은 C_2-4알킬, C_1-2알킬옥시C_2-4알킬, 사이클로프로필메틸 또는 페닐메틸이고; R²는 C_1-2알킬이며; R³은 C_1-2알킬, C_1-2알킬옥시 및 할로로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고; R⁴는 수소 또는 C_1-2알킬인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R¹이 NR⁵R⁶이고, 여기에서 R⁵는 C_2-4알킬이며, R⁶은 C_3-4알킬, 페닐메틸, 메톡시에틸 또는 사이클로프로필메틸이고; R²는 메틸이며; R³은 2,4,6-트리메틸페닐이고; R⁴는 수소 또는 메틸인 화합물.
제 1 항에 있어서, 2-메틸-6-(디프로필아미노)-(2',4',6'-트리메틸페닐)-티오페노피리딘; 2-메틸-6-(N-벤질-N-프로필아미노)-(2',4',6'-트리메틸페닐)-티오페노피리딘; 또는 이들의 입체화학적 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 화합물.
활성성분으로서 치료학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에서 청구한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물.
치료학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에서 청구한 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 완전히 혼합함을 특징으로 하여 제 6 항에서 청구한 조성물을 제조하는 방법.
제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
하기 일반식 (II-a)의 화합물, 이들의 입체이성체 또는 산부가염:

상기 식에서,

R², R³및 R⁴는 제 1 항에 정의된 바와 같고,

W 는 할로, 메실옥시 또는 토실옥시를 나타낸다.
a) 일반식 (II)의 중간체를 일반식 (III)의 중간체와 반응시켜 일반식 (I-a)의 화합물을 수득하거나;

b) 일반식 (IX)의 중간체를 적합한 염기의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 일반식 (X)의 중간체로 O-알킬화시켜 R¹이 OR⁶인 일반식 (I)의 화합물로 정의되는 일반식 (I-b)의 화합물을 수득하거나,

필요에 따라 일반식 (I)의 화합물을 당 기술에 공지된 변환 반응에 따라 일반식 (I)의 다른 화합물로 전환시키고; 필요에 따라 추가로 일반식 (I)의 화합물을 산으로 처리하여 산 부가염으로 전환시키거나, 반대로 산부가염을 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키고; 필요에 따라 이들의 입체화학적 이성체를 제조함을 특징으로 하여 제 1 항에서 청구한 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:

상기 반응식에서,

R¹, R², R³, R⁶및 X 는 제 1 항에 정의된 바와 같고,

R^1'는 C_1-6알킬 이외의 R¹의 의미를 가지며,

W 는 적합한 이탈 그룹을 나타낸다.
a) 일반식 (IX)의 중간체를 메탄설포닐옥시 클로라이드, 벤젠설포닐옥시 클로라이드 또는 할로겐화제, 예를 들면 SOCl₂또는 POCl₃로 처리하거나, 필요에 따라 일반식 (II-a)의 화합물을 당 기술에 공지된 변환 반응에 따라 일반식 (II-a)의 다른 화합물로 전환시키고; 필요에 따라 추가로 일반식 (II-a)의 화합물을 산으로 처리하여 산부가염을 제조하거나, 반대로 산부가염을 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키고; 필요에 따라 이들의 입체화학적 이성체를 제조함을 특징으로 하여 제 9 항에서 청구한 일반식 (II-a)의 화합물을 제조하는 방법:

상기 반응식에서,

R², R³및 R⁴는 제 1 항에 정의된 바와 같고,

W 는 할로, 메실옥시 또는 토실옥시를 나타낸다.
유효한 양의 제 1 항 또는 제 5 항의 화합물을 온혈동물에게 투여함을 특징으로 하여 온혈동물에게서 CRF 수용체를 길항하는 방법.
유효한 양의 제 1 항 또는 제 5 항의 화합물을 온혈동물에게 투여함을 특징으로 하여 온혈동물에게서 CRF 과분비를 나타내는 질환을 치료하는 방법.
제 13 항에 있어서, 질환이 우울증, 불안-관련 장애, 영양 장애, 스트레스에 의한 면역 억제, 졸중, 쿠싱(Cushing)병, 유아 경련, 간질, 발작 및 염증성 증상중에서 선택되는 방법.
제 14 항에 있어서, 영양 장애가 신경성 식욕부진, 대식증 또는 과민성 장증상인 방법.