JP2002501493A - Ｃｒｆアンタゴニストのチオフェノピリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はＣＲＦ受容体アンタゴニストの特性を有する、立体異性体及び製薬学的に許容しうる酸付加塩形態を含む式（Ｉ）、式中、ＸはＳまたはＳＯ₂であり；Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁶またはＳＲ⁶であり；Ｒ²はＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはＣ_1-6アルキルチオであり；Ｒ³はＡｒ¹またはＨｅｔ¹であり；Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルホキシまたはＣ_1-6アルキルチオであり；Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-8アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）メチル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁶はＣ_1-8アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）メチル、Ａｒ²ＣＨ²、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、チエニルメチル、フラニルメチル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキルであるか；あるいはＲ⁵及びＲ⁶はそれらが結合する窒素原子と一緒になって場合によりＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルで置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニル基を形成してもよく；そしてＡｒ¹及びＡｒ²は各々場合により置換されていてもよいフェニルであり；そしてＨｅｔ¹は場合により置換されていてもよいピリジニルである、の化合物；有効成分としてそのような化合物を含有する製薬学的組成物；式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することにより鬱病、不安、物質乱用のようなＣＲＦの分泌過多に関係する疾患を処置する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ＣＲＦアンタゴニストのチオフェノピリジン類発明の背景 本発明はＣＲＦ受容体アンタゴニスト特性を有するチオフェノピリジン類、こ れらの化合物を有効成分として含有する製薬学的組成物、並びに一般にストレス 関連疾患を初めとする内分泌性、精神医学的及び神経学的疾患または疾病の処置 におけるそられの使用に関する。 最初のコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は羊の視床下部から単離され、４ １アミノ酸ペプチドとして同定された（Ｖａｌｅ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３： １３９４−１３９７、１９８１）。続いて、ヒト及びラットＣＲＦの配列が単離 され、同一であるが、４１アミノ酸残基のうち７個で羊のＣＲＦと異なると決定 された（Ｒｉｖｉｅｒ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８ ０：４８５１、１９８３；Ｓｈｉｂａｈａｒａ等、ＥＭＢＯ Ｊ．２：７７５、 １９８３）。ＣＲＦは内分泌、神経及び免疫系機能に大きな変化を引き起こすこ とが見いだされている。ＣＲＦは下垂体前葉からの副腎皮質剌激ホルモン（「Ａ ＣＴＨ」）、β−エンドルフィン及び他のプロ−オピオメラノコルチン（「ＰＯ ＭＣ」）由来のペプチドの基礎及びストレス放出の主要な生理学的レギュレータ ーであると考えられる（Ｖａｌｅ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４−１３ ９７、１９８１）。簡潔に言えば、ＣＲＦは脳（ＤｅＳｏｕｚａ等、Ｓｃｉｅｎ ｃｅ ２２１：１４４９−１４５１、１９８４）、下垂体（ＤｅＳｏｕｚａ等、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ ．１２４：５６０、１９８６；Ｗｙｎｎ等、Ｂ ｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ ．１１０：６０２−６０８、 １９８３）、 副腎（Ｕｄｅｌｓｍａｎ等、Ｎａｔｕｒｅ ３１９：１４７−１５０、１９８６ ）及び脾臓（Ｗｅｂｓｔｅｒ、Ｅ．Ｌ．及びＥ．Ｂ．ＤｅＳｏｕｚａ、Ｅｎｄｏ ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２２：６０９−６１７、１９８８）にわたって分布する ことが見いだされている細胞膜受容体に結合することによりその生物学的作用を 開始すると考えられる。ＣＲＦ受容体はＧＴＰ結合タンパク質に連結しており（ Ｐｅｒｒｉｎ等、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１８：１１７１−１１７９、 １９８６）、それはｃＡＭＰの細胞内生産のＣＲＦにより刺激される増加をもた らす（Ｂｉｌｅｚｉｋｊｉａｎ、Ｌ．Ｍ．及びＷ．Ｗ．Ｖａｌｅ、Ｅｎｄｏｃｒ ｉｎｏｌｏｇｙ １１３：６５７−６６２、１９８３）。 ＡＣＴＨ及びＰＯＭＣの生産を刺激する役割に加えて、ＣＲＦはストレスに対 する多数の内分泌性、自律神経系及び行動的応答を調整するとも考えられており 、そして情動性疾患の病理生理学に関与する可能性がある。さらに、ＣＲＦは免 疫、中枢神経、内分泌及び心臓血管系間の伝達の重要な媒介物であると考えられ る（Ｃｒｏｆｆｏｒｄ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９０：２５５５−２５ ６４、１９９２；Ｓａｐｏｌｓｋｙ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：５２２−５２ ４、１９８７；Ｔｉｌｄｅｒｓ等、Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ５：７７− ８４、１９８２）。結局、ＣＲＦは重要な中枢神経系神経伝達物質の一つである と思われ、ストレスに対する体の全体的な応答を統合することにきわめて重要な 役割を果たす。 脳に直接ＣＲＦを投与することにより、ストレスの多い環境にさらされた動物 に見られるもとの同じ行動的、生理的及び内分泌性応答が引き出される。例えば 、ＣＲＦの脳室内注入は行動の活発化（Ｓｕｔｔｏｎ 等、Ｎａｔｕｒｅ ２９７：３３１、１９８２）、脳波の持続的活性化（Ｅｈｌ ｅｒｓ等、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２／８３３２、１９８３）、交感神経副腎髄質 経路の刺激（Ｂｒｏｗｎ等、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１０：９２８、１ ９８２）、心拍数及び血圧の上昇（Ｆｉｓｈｅｒ等、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ ｙ １１０：２２２２、１９８２）、酸素消費の増加（Ｂｒｏｗｎ等、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ３０：２０７、１９８２）、胃腸活動の変化（Ｗｉｌｌｉ ａｍｓ等、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５３：Ｇ５８２、１９８７）、食物消 費の抑制（Ｌｅｖｉｎｅ等、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２２：３３ ７、１９８３）、性行動の改変（Ｓｉｒｉｎａｔｈｓｉｎｇｈｊｉ等、Ｎａｔｕ ｒｅ ３０５：２３２、１９８３）及び免疫機能妥協（Ｉｒｗｉｎ等、Ａｍ．Ｊ ．Ｐｈｙｓｉｏｌ ．２５５：Ｒ７４４、１９８８）をもたらす。さらに、臨床デ ータから、ＣＲＦが鬱病、不安関連疾患及び神経性食欲不振症において脳で過剰 分泌される可能性があることが示唆される（ＤｅＳｏｕｚａ、Ａｎｎ．Ｒｅｐｏ ｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ ．Ｃｈｅｍ．２５：２１５−２２３、１９９０）。 従って、臨床データから、ＣＲＦ受容体アンタゴニストが、ＣＲＦの分泌過多 を示す神経精神医学的疾患の処置に有用である可能性がある新規な抗鬱薬及び／ または抗不安薬である可能性があることが示唆される。 ＣＲＦの生理学的重要性のために、著しいＣＲＦ受容体結合活性を有し且っＣ ＲＦ受容体と拮抗することができるさらに生物学的に活性のある小分子の開発は 依然として望ましい目標である。そのようなＣＲＦ受容体アンタゴニストは、一 般にストレス関連疾患を初めとする内分泌性、精神医学的及び神経学的疾患また は疾病の処置に有用である。 ＣＲＦ受容体アンタゴニストは例えばＷＯ−９４／１３６７６、ＷＯ−９４／ １３６７７及びＷＯ−９５／３３７５０中に報告されており、それらはＣＲＦ受 容体アンタゴニストとしてピロロピリミジン類、ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリ ミジン類及び置換されたプリン類を開示してぃる。ＥＰ−０，４５２，００２は 殺菌・殺カビ剤、殺虫剤及び殺ダニ剤の実用性を有するチエノピリミジン類を開 示している。さらに、ＥＰ−０，２０９，９７７は抗高血圧薬としてチエノピリ ドン類を開示している。 本発明の化合物は引用した当該技術分野で知られている化合物とチオフェノピ リジン部分上の置換基の性質により構造的に、そして予期せずこれらの化合物が ＣＲＦアンタゴニスト特性を有するということにより薬理学的に異なる。発明の説明 本発明は立体異性体及び製薬学的に許容しうる酸付加塩形態を含む、式（Ｉ） 式中、 ＸはＳまたはＳＯ₂であり； Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁶またはＳＲ⁶であり； Ｒ²はＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはＣ_1-6アルキルチオであ り； Ｒ³はＡｒ¹またはＨｅｔ¹であり； Ｒ⁴は水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-8アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル） メチル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6 アルキルであり； Ｒ⁶はＣ_1-8アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）メチル 、Ａｒ²ＣＨ₂、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル 、Ｃ_3-6アルケニル、チエニルメチル、フラニルメチル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_{1- 6} アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、ジ（Ｃ_{1 -6} アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキルであるか； あるいはＲ⁵及びＲ⁶はそれらが結合する窒素原子と一緒になって場合によ りＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルで置換されていても よい、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニル基を 形成してもよく；そして Ａｒ¹はフェニル；ハロ、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキ シ、シアノ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ニト ロ、アミノ及びモノ−またはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノから各々独立して選択 される１、２または３置換基で置換されたフェニルであり； Ｈｅｔ¹はピリジニル；ハロ、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、ヒド ロキシ、シアノ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、 ニトロ、アミノ及びモノ−またはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノから各々独立して 選択される１、２または３置換基で置換されたピリジニルであり；そして Ａｒ²はフェニル；ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ジ（Ｃ_{1 -6} アルキル）アミノＣ_1-6アルキルまたはトリフルオロメチルから各々独立して 選択される１、２または３置換基で置換されたフェニルである の化合物に関する。 前述の定義及び以下で用いる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨー ドの総称であり；Ｃ_1-2アルキルはメチル及びエチルのような１個から２個まで の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素基を定義し；Ｃ_2-4アルキルはエチル、プ ロピル、ブチル、１−メチルエチル等のような２個から４個までの炭素原子を有 する直鎖及び分枝鎖の飽和炭化水素基を定義し；Ｃ_3-4アルキルはプロピル、ブ チル、１−メチルエチル等のような３個から４個までの炭素原子を有する直鎖及 び分枝鎖の飽和炭化水素基を定義し；Ｃ_1-6アルキルは先に定義したようなＣ_1-2 アルキル及びＣ_3-4アルキル基並びにペンチル、ペンチル異性体、ヘキシル及び ヘキシル異性体のような５個から６個までの炭素原子を有するそれらの高級同族 体を含み；Ｃ_1-8アルキルはＣ_1-6アルキル及び例えばヘプチル、オクチル等のよ うな７個から８個までの炭素原子を有するそれらの高級同族体を含み；Ｃ_3-6ア ルケニルは例えば２−プロペニル、３−ブテニ ル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル等のような１ 個の二重結合を含有し且つ３個から６個までの炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖 の炭化水素基を定義し；そして該Ｃ_3-6アルケニルが窒素または酸素に結合して いる場合、その結合を作る炭素原子は好ましくは飽和している。Ｃ_3-6シクロア ルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを 含んでなる。ヒドロキシＣ_1-6アルキルはヒドロキシ基で置換されたＣ_1-6アルキ ルをさす。 置換基のいくつかの性質により、式（Ｉ）の化合物は１個またはそれより多い 不斉中心を含む可能性があり、それらを一般に用いられるＲ及びＳ命名法で表す ことができる。 先に記述したような製薬学的に許容しうる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形 成できる治療的に活性のある無毒の酸付加塩形態を含んでなることを意味する。 塩基特性を有する式（Ｉ）の化合物は該塩基形態を適切な酸で処理することによ りそれらの製薬学的に許容しうる酸付加塩に転化することができる。適切な酸は 例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸 等のような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピ ルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタンニ酸）、マレイン 酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル 酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸等のような有機酸を含んでなる。 また、酸付加塩という用語は式（Ｉ）の化合物が形成できる水和物及び溶媒付 加形態も含んでなる。そのような形態の例は例えば水和物、ア ルコラート等である。 先に用いるような式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体という用語は、式（Ｉ ）の化合物がとることができる、同じ順序の結合により結合される同じ原子から なるが互いに交換できない異なる３次元構造を有する全ての可能な化合物を定義 する。他に記載するかまたは示さないかぎり、化合物の化学名称は該化合物がと ることができる全ての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は 該化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマー及び／または鏡像異性体を含 有することができる。純粋形態または相互に混合した両方の式（Ｉ）の化合物の 全ての立体化学的異性体は本発明の範囲内に含まれると考えられる。 また、式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体で存在してもよい。 そのような形態は上記の式に明白に示されないが本発明の範囲内に含まれると考 えられる。例えば、Ｈｅｔ¹がヒドロキシで置換されたピリジニルである場合の 式（Ｉ）の化合物は、それらの対応する互変異性体で存在することができる。 以下に用いる場合いつでも、「式（Ｉ）の化合物」という用語は製薬学的に許 容しうる酸付加塩及び全ての立体異性体も含むことを意味する。 本発明の範囲内の化合物の特定の群は、以下の限定： ａ）ＸがＳまたはＳＯ₂であり；特にＸがＳである； ｂ）Ｒ¹がＮＲ⁵Ｒ⁶であり、その場合、Ｒ⁵がＣ_1-8アルキルまたはＣ_1-6アル キルオキシＣ_1-6アルキル；特にＣ_2-4アルキルまたはＣ_1-2アルキルオキシＣ_2-4 アルキルであり；そしてＲ⁶がＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキ ル、Ａｒ²ＣＨ₂またはＣ_3-6シクロアルキルメチル；特にＣ_2-4アルキル、Ｃ_{1- 2} アルキルオキシＣ_2-4アルキル、フェニルメチルまたはシクロプロピルメチルで ある； ｃ）Ｒ²がＣ_1-6アルキル；特にＣ_1-2アルキルである； ｄ）Ｒ³がＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはハロから各々独立し て選択される１、２または３置換基で置換されたフェニルであり；その場合、好 ましくはフェニル部分が３−、４−、６−、２，４−または２，４，６−位で置 換されているか；あるいはＲ³がハロ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、 モノーもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ピペリジニルまたはＣ_1-6アルキル から各々独立して選択される１、２または３置換基で置換されたピリジニルであ り；その場合、好ましくはピリジニル部分が分子の残りに２−または３−位によ り連結されている； ｅ）Ｒ⁴が水素またはＣ_1-6アルキルであり；特にＲ₄が水素またはＣ_1-2アル キルである の１つまたはそれより多くが当てはまる場合の式（Ｉ）の化合物である。 好ましい化合物はＲ¹がＮＲ⁵Ｒ⁶であり、そしてＲ⁵がＣ_3-4アルキル、好まし くはプロピルであり；Ｒ⁶がＣ_3-4アルキル、フェニルメチルまたはシクロプロピ ルメチル、好ましくはプロピルまたはフェニルメチルであり；Ｒ²がメチルであ り；Ｒ³がハロ、メチルもしくはメトキシから各々独立して選択される１、２も しくは３置換基で置換されたフェニルであるか；またはＲ³がハロ、メチルもし くはジメチルアミノから各々独立して選択される１、２もしくは３置換基で置換 されたピリジニルであり；そしてＲ⁴が水素である場合の式（Ｉ）の化合物であ る。 最も好ましいものは ２−メチル−６−（ジプロピルアミノ）−（２'，４'，６'−トリメチルフェニ ル）−チオフェノピリジン；及び ２−メチル−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピルアミノ）−（２'，４'，６'− トリメチルフェニル）−チオフェノピリジンから選択される化合物；それらの立 体異性体並びに製薬学的に許容しうる酸付加塩である。 式（II）の中間体を式（III）の中間体と反応させることにより、Ｒ¹’がＣ_{1- 6} アルキル以外のＲ¹の意味を有する場合の式（Ｉ）の化合物として定義される式 （Ｉ−ａ）の化合物を製造することができる。中間体（II）において、Ｗはハロ 、例えばクロロ、ブロモ、またはスルホニルオキシ基、例えばメシルオキシもし くはトシルオキシ基のような適切な脱離基である。 例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メチルイソブチルケ トン、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような反応不活性溶媒中で； そして例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミンのよ うな適当な塩基の存在下で該反応を実施することができる。式（III）の中間体 が揮発性アミンである場合、密封した反応バイアル中で該反応を実施してもよい 。撹拌することにより反応の速度を高めることができる。室温ないし還流温度の 間の範囲の温度で、そして場合により適当な触媒の存在下で反応を都合よく実施 することが できる。 また、式（IX）の中間体をＷが上に定義したとおりである式（Ｘ）の中間体で Ｏ−アルキル化することにより、式（Ｉ−ｂ）で表される、Ｒ¹がＯＲ⁶である場 合の式（Ｉ）の化合物を製造することができる。例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルム アミドのような反応不活性溶媒中で、そして例えば水素化ナトリウムのような適 当な塩基の存在下で、好ましくは室温ないし還流温度の間の範囲の温度で該反応 を実施することができる。 式（Ｘ）の中間体をＷが先に定義したとおりである式Ｒ⁶−Ｗの中間体でＮ− アルキル化することにより、式（Ｉ−ｃ）で表される、Ｒ¹が−ＮＨＲ⁶である場 合の式（Ｉ）の化合物を製造することができる。式（Ｉ−ｃ）の化合物をＷが先 に定義したとおりである式Ｒ⁵−Ｗの中間体でさらにＮ−アルキル化することが でき、式（Ｉ−ｄ）の化合物を生ぜしめる。例えばエーテル、例えばテトラヒド ロフランのような反応不活性溶媒中で、そして好ましくは強塩基、例えばＮａＨ の存在下でこれらのＮ−アルキル化を実施する。 以下に略述するように、当該技術分野で知られている官能基転化方法 に従って式（Ｉ）の化合物を相互に転化することができる。 酸化反応、例えば、反応不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で３−クロロ過 安息香酸のような過酸化物での処理により、例えば、ＸがＳである場合の式（Ｉ ）の化合物をＸがＳＯ₂である場合の式（Ｉ）の化合物に転化することができる 。 式（II−ａ）の化合物で表される、ＸがＳである場合の式（II）の中間体を以 下に略述するように製造することができる。アルコール、例えばエタノールのよ うな反応不活性溶媒中で、好ましくは例えばナトリウムエトキシドまたは水素化 ナトリウムのような強塩基の存在下で式（IV）の中間体を式（Ｖ）のエステルで 処理することにより式（VI）の中間体を製造する。例えばカリウムビス（トリメ チルシリル）アミドのような適当な過剰の塩基の存在下で中間体（VI）をメタン スルホニルクロリド、続いてチオグリコール酸エチルと反応させ、式（VII）の アミノチオフェン誘導体を生ぜしめる。酸性条件下で、そして式Ｒ²−Ｃ（ＯＥ ｔ）＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔの中間体の存在下でこれらを中間体（VIII）に環化する 。当該技術分野で知られている加水分解方法を用いて、例えば、塩基の存在下で 撹拌し、続いて脱炭酸反応、例えばジフェニルエーテルのような反応不活性溶媒 中で加熱することにより、式（VII）の中間体を中間体（IX）に転化する。中間 体（IX）をメタンスルホニルオキシクロリドまたは例えばＰＯＣｌ₃のようなハ ロゲン化試薬で処理することにより、式（IX）の中間体を式（II−ａ）の中間体 に転化する。 式（II）の中間体をアンモニアで処理することにより式（Ｘ）の中間体を製造 する。 式（Ｉ）の化合物及び中間体のいくつかはＲまたはＳ配置で存在する、１個ま たはそれより多いステレオジェン中心をそれらの構造中に有する可能性がある。 上記の方法で製造されるような式（Ｉ）の化合物を立体異性体の混合物として 、特に鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができ、それらを当該技 術分野で知られている分離方法に従って相互から分離することができる。適当な キラル酸との反応により式（Ｉ）のラセミ化合物を対応するジアステレオマー塩 形態に転化することができる。続いて、該ジアステレオマー塩形態を例えば選択 または分別結晶化により分離し、アルカリにより鏡像異性体をそれらから遊離さ せる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、キラル固定相 を用いる液体クロマトグラフィーを含む。また、反応が立体特異的に起こる場合 、該純粋な立体化学的異性体を適切な出発原料の対応する純粋な立体化学的異性 体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体か所望され る場合、該化合物を立体特異的な製造方法により合成する。これらの方法は鏡像 異性体的に純粋な出発原料を都合よく用いる。 様々なアッセイ方法によりＣＲＦ受容体アンタゴニストとしての化合物の有効 性を測定することができる。本発明の適当なＣＲＦアンタゴニストはＣＲＦがそ の受容体に特異的に結合することを阻害することができ、そしてＣＲＦに関係す る活性を相殺することができる。ＤｅＳｏｕｚａ等（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎ ｃｅ ７：８８、１９８７）及びＢａｔｔａｇｌｉａ等（Ｓｙｎａｐｓｅ Ｉ： ５７２、１９８７）により開示されたアッセイを初めとする（がそれらに限定さ れない）、１つまたはそれより多い一般にこの目的のために認められたアッセィ により、構造（Ｉ）の化合物をＣＲＦアンタゴニストとしての活性に関して評価 することができる。上に記述したように、適当なＣＲＦアンタゴニストはＣＲＦ 受容体親和性を示す化合物を含む。受容体（例えば、ラット大脳皮質膜から調製 した受容体）への放射性標識したＣＲＦ（例えば、［¹²⁵Ｉ］チロシンＣＲＦ） の結合を阻害する化合物の能力を測定する結合研究によりＣＲＦ受容体親和性を 測定することができる。ＤｅＳｏｕｚａ等（上記、１９８７）により記述された 放射性リガンド結合アッセイは、ＣＲＦ受容体に対する化合物の親和性を測定す るためのアッセイを提供する。そのような活性は典型的には放射性標識したリガ ンドの５０％を受容体から置換するために必要な化合物の濃度としてＩＣ₅₀から 計算され、そして以下の式、 式中、Ｌ＝放射性リガンド、そしてＫ_D＝受容体に対する放射性 リガンドの親和性、 により計算される「Ｋ_i」値として報告される（Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆ 、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９、１９７３）。 ＣＲＦ受容体結合を阻害することに加えて、ＣＲＦに関係する活性を相殺する 化合物の能力により化合物のＣＲＦ受容体アンタゴニスト活性を確認することが できる。例えば、ＣＲＦはアデニル酸シクラーゼ活性を初めとする様々な生化学 的過程を刺激することが知られている。従って、例えば、ｃＡＭＰレベルを測定 することで、ＣＲＦにより刺激されるアデニル酸シクラーゼ活性を相殺する能力 により化合物をＣＲＦアンタゴニストとして評価することができる。Ｂａｔｔａ ｇｌｉａ等（上記、１９８７）により記述されたＣＲＦにより刺激されるアデニ ル酸シクラーゼ活性アッセイは、ＣＲＦ活性を相殺する化合物の能力を測定する ためのアッセイを提供する。従って、通例、（ＤｅＳｏｕｚａ（上記、１９８７ ）により開示されたような）最初の結合アッセイ及びそれに続く（Ｂａｔｔａｇ ｌｉａ（上記、１９８７）により開示されたような）ｃＡＭＰスクリーニングプ ロトコルを含むアッセイ技術によりＣＲＦ受容体アンタゴニスト活性を測定する ことができる。ＣＲＦ受容体結合親和性に関して、本発明のＣＲＦ受容体アンタ ゴニストは１０μＭ未満のＫ_iを有する。本発明の好ましい態様として、ＣＲＦ 受容体アンタゴニストは１μＭ未満、より好ましくは０．２５μＭ（すなわち、 ２５０ｎＭ）未満のＫ_iを有する。 本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストはＣＲＦ受容体部位で活性を示し、そし て内分泌性、精神医学的及び神経学的疾患または疾病を初めと する広範囲の疾患または疾病の処置のために治療薬として用いることができる。 より具体的には、本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストはＣＲＦの分泌過多から 生じる生理学的疾病または疾患を処置することに有用である可能性がある。ＣＲ Ｆはストレスに対する内分泌性、行動的及び自律神経系応答を活性化及び調整す る重要な神経伝達物質であると考えられるので、本発明のＣＲＦ受容体アンタゴ ニストを神経精神医学的疾患を処置するために用いることができる。本発明のＣ ＲＦ受容体アンタゴニストにより処置できる可能性がある神経精神医学的疾患は 、鬱病のような情動性疾患；一般的不安疾患、恐慌性障害、強迫障害（ｏｂｓｅ ｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、異常攻撃性のような 不安関連疾患、不安定狭心症及び反応性高血圧症のような心臓血管異常；並びに 神経性食欲不振症、大食症及び過敏性腸症候群のような摂食異常を含む。また、 ＣＲＦアンタゴニストは様々な疾病状態と関係するストレスにより誘導される免 疫抑制、及び脳卒中を処置することにも有用である可能性がある。本発明のＣＲ Ｆアンタゴニストの他の用途は（慢性関節リウマチ、ぶどう膜炎、喘息、炎症性 腸疾患及びＧ．Ｉ．運動のような）炎症性疾患、クッシング病、点頭てんかん、 てんかん並びに乳児及び成人の両方における他の発作、並びに（アルコール中毒 症を初めとする）様々な物質乱用及び禁断症状を含む。 本発明の別の態様として、１つまたはそれより多いＣＲＦ受容体アンタゴニス トを含有する製薬学的組成物が開示される。投与の目的のために、本発明の化合 物を製薬学的組成物として配合することができる。本発明の製薬学的組成物は本 発明のＣＲＦ受容体アンタゴニスト（すなわち、構造（Ｉ）の化合物）並びに製 薬学的に許容しうる担体及び／また は希釈剤を含んでなる。ＣＲＦ受容体アンタゴニストは特定の疾患を処置するた めに有効な量で、すなわち、ＣＲＦ受容体アンタゴニスト活性を得るために十分 な量で、そして好ましくは患者に対して許容しうる毒性で組成物中に存在する。 好ましくは、本発明の製薬学的組成物は投与の経路により服用量当たり０．１ｍ ｇから２５０ｍｇまで、より好ましくは１ｍｇから６０ｍｇまでの量でＣＲＦ受 容体アンタゴニストを含むことができる。当業者は適切な濃度及び服用量を容易 に決定することができる。 製薬学的に許容しうる担体及び／または希釈剤は当業者によく知られている。 液状溶液として配合される組成物では、許容しうる担体及び／または希釈剤は食 塩水及び滅菌水を含み、そして場合により酸化防止剤、バッファー、静菌剤及び 他の一般的な添加剤を含んでもよい。また、ＣＲＦ受容体アンタゴニストに加え て希釈剤、分散助剤及び界面活性剤、結合剤、並びに滑沢剤を含有する丸剤、カ プセル剤、顆粒剤または錠剤として組成物を配合することもできる。当業者は適 切な方法で、そして認められた操作によりＣＲＦ受容体アンタゴニストをさらに 配合することができる。 別の態様として、本発明は内分泌性、精神医学的及び神経学的疾患または疾病 を初めとする様々な疾患または疾病を処置するための方法を提供する。そのよう な方法は疾患または疾病を処置するために十分な量で本発明の化合物を温血動物 に投与することを含む。そのような方法は好ましくは製薬学的組成物の形態の、 本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストの全身的投与を含む。本明細書に用いられ る場合、全身的投与は経口及び非経口の投与方法を含む。経口投与のためには、 ＣＲＦ受容体アン タゴニストの適当な製薬学的組成物は散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤及びカプセル剤 並びに液剤、シロップ剤、懸濁剤及び乳剤を含む。また、これらの組成物は香料 、防腐剤、沈殿防止剤、増粘剤及び乳化剤並びに他の製薬学的に許容しうる添加 剤を含んでもよい。非経口投与のためには、本発明の化合物を注入水溶液中に調 製することができ、それらはＣＲＦ受容体アンタゴニストに加えてバッファー、 酸化防止剤、静菌剤及びそのような溶液に一般的に用いられる他の添加剤を含ん でもよい。 上記のように、多種多様な疾患または疾病を処置するために本発明の化合物の 投与を用いることができる。特に、鬱病、不安疾患、恐慌性障害、強迫障害、異 常攻撃性、不安定狭心症、反応性高血圧症、神経性食欲不振症、大食症、過敏性 腸症候群、ストレスにより誘導される免疫抑制、脳卒中、炎症、クッシング病、 点頭てんかん、てんかん及び物質乱用または禁断症状の処置のために本発明の化 合物を温血動物に投与することができる。 従って、本発明はコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）の分泌過多から生じる 生理学的疾病または疾患を処置するため、特に上記の疾患または疾病を処置する ための医薬品の製造のために式（Ｉ）の化合物を使用することを提供し；そして さらなる態様として医薬品としての式（Ｉ）の新規な化合物の使用を提供する。 以下の実施例を限定ではなく例示の目的のために与える。実験部分 以下、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、そして「ＤＣＭ」はジクロ ロメタンを意味する。Ａ．中間体の製造 実施例Ａ．１ ａ）２２５ｍｌの無水エタノール中の２，４，６−トリメチルフェニルアセトニ トリル（７５ｇ）及びギ酸エチル（６７ｇ）の溶液をよく撹拌しながら１０分に わたって固体ナトリウムエトキシド（３６ｇ）で少しずつ処理した。この混合物 を窒素下で６０℃に１６時間加熱し、室温まで冷却させ、次に１．２１の水に注 ぎ入れた。この混合物をエーテルで抽出した。水相を６Ｍ ＨＣｌでｐＨ１に酸 性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、水及びブラインで 洗浄し、乾燥し、濃縮して４６ｇの３−ヒドロキシ−２−（２’，４’，６’− トリメチルフェニル）アクリロニトリル（中間体２）を得た。サンプルをエーテ ル／ヘキサンから結晶化させて無色の結晶を得た、融点＝１２４−１２６℃。 ｂ）１０ｍｌピリジン中の中間体（２）（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素 下で０℃に冷却し、次によく撹拌しながらメタンスルホニルクロリド（０．６７ ｇ）で処理した。溶液を１時間撹拌し、次に水に注ぎ入れた。この混合物を酢酸 エチルで抽出した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、 次に濃縮して１．４２ｇの３−メタンスルホンオキシ−２−（２’，４’，６’ −トリメチルフェニル）アクリロニトリル（中間体３）を褐色固体として得た。 サンプルをエーテル／ヘキサンから結晶化させて無色の結晶を得た、融点＝９７ −９８℃。 ｃ）４０ｍｌのＴＨＦ中の中間体（３）（１ｇ）の溶液をチオグリコール酸エチ ル（０．４５ｇ）で処理した。この溶液を注射器によりカリウムビス（トリメチ ルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ、２３ｍｌ）で処理した。反応を一晩撹 拌させ、次に希ＨＣｌ水中に注ぎ入れた。混 合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を５％Ｎａ ＨＣＯ₃、次にブラインで洗浄し 、乾燥し、濃縮した。粗混合物をエーテル／ヘキサンから結晶化させて１．０ｇ の２−カルボキシ−３−アミノ−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−チ オフェン、エチルエステル（中間体４）を得た。 ｄ）５０ｍｌのキシレン及び３−エトキシ−エチルクロトネート（８２３ｍｇ、 ５．２ｍｍｏｌ）中の中間体（４）（１．５ｇ）及び７５ｍｇのｐ−トルエンス ルホン酸１水和物の溶液を撹拌し、窒素下で加熱して還流させた。１時間にわた ってゆっくり蒸留することにより溶媒（２５ｍｌ）を除いた。溶液を室温まで冷 却させ、１２ｍｌの無水エタノール中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７０ ｍｇ）の溶液を添加した。この混合物を８０℃に２時間加熱した。これを室温ま で冷却させ、０．６ｍｌの酢酸で処理し、次に濃縮乾固した。残留物を酢酸エチ ルに懸濁し、撹拌し、濾過し、洗浄して酢酸カリウムから全ての生成物を除いた 。濾過液を少量まで濃縮し、ジエチルエーテルで処理して１．７ｇの１−カルボ キシ−２−メチル−６−ヒドロキシ−８−（２’，４’，６’−トリメチルフェ ニル）チオフェノ−ピリジン、エチルエステル（中間体５）を結晶化させた。 ｅ）１０ｍｌのエタノール中の中間体（５）（１．７ｇ）及び１７．５ｍｌの１ Ｍ ＬｉＯＨの溶液を撹拌し、窒素下で１６時間加熱して還流させた。溶液を室 温まで冷却させ、次に１００ｍｌの水中１５ｍｌの１Ｍ塩酸の混合物中に注ぎ入 れた。これを酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し て１−カルボキシ−２−メチル−６−ヒドロキシ−８−（２'，４'，６'−トリ メチルフェニル）チオフェ ノ−ピリジン（中間体６）を得た。これを次の工程に直接用いた。 ｆ）０．４ｍｌのジフェニルエーテル中の中間体（６）（４００ｍｇ）の溶液を 撹拌し、２３０℃に１．５時間加熱した。溶液を室温まで冷却させ、０．８ｍｌ のＰＯＣｌ₃を添加した。この混合物を１００℃に２時間加熱し、次に室温まで 冷却させ、５％ ＮａＨＣＯ₃中に注ぎ入れた。これを酢酸エチルで抽出し、有機 相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。生成物を０ないし１０％エーテル／ ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）により精製して２ １０ｍｇの２−メチル−６−クロロ−８−（２'，４'，６'−トリメチルフェニ ル）チオフェノピリジン（中間体１）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２ ．０２（ｓ、６Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、５．２５ （ｂｓ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ 、１Ｈ）。融点＝１２９−１３１℃。 表１に上の実施例のいずれかにより製造した中間体を挙げる。 Ｂ．最終化合物の製造 実施例Ｂ．１ 中間体１（１０ｍｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）及びジ プロピルアミン（５０μｌ）の混合物を撹拌し、１９５℃に１．５時間加熱した 。溶液を室温まで冷却させ、次に、水及び酢酸エチルの混合物に溶解した。これ を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。生成物 を酢酸エチル／ヘキサンを用いて分取ＴＬＣ（ＳｉＯ₂）により精製して２−メ チル−６−（ジプロピルアミノ）−（２’，４’，６’−トリメチルフェニル） −チオフェノピリジン（化合物１）を得た。実施例Ｂ．２ ＤＭＳＯ（０．２ｍｌ）中の中間体１（１０ｍｇ）をジ−ｎ−プロピルアミン （０．１ｍｌ）及びヨウ化テトラエチルアンンモニウム（９ｍｇ）で１９５℃で ３．５時間処理した。反応を酢酸エチル及び水で希釈し、有機層をシリカゲル分 取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン ２：３）により精製した。 化合物６を単離し、そして少量の化合物８も単離した。 表Ｆ−１及びＦ−２に上の実施例のいずれかにより製造した化合物を挙げ、そ してこれらの化合物の分析データを表Ｆ−３に挙げる。 Ｃ．薬理学的実施例 実施例Ｃ．１：ＣＲ受容体結合活性 ＤｅＳｏｕｚａ等（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：８８−１００、１９８７）に より一般的に記述されたような標準的な放射性リガンド結合アッセイにより、化 合物をＣＲＦ受容体への結合活性に関して評価した。様 々な放射性標識されたＣＲＦリガンドを利用することにより、あらゆるＣＲＦ受 容体サブタイプと本発明の化合物の結合活性を評価するためにそのアッセイを用 いることができる。簡潔に言えば、結合アッセイはＣＲＦ受容体からの放射性標 識されたＣＲＦリガンドの置換を伴う。 より具体的には、ヒトＣＲＦ受容体で安定にトランスフェクトされたチューブ 当たり約１ｘ１０⁶の細胞を用いて１．５ｍｌのエッペンドルフチューブ中で結 合アッセイを実施した。各チューブに非特異的結合を測定するための標識されて いないソーバジン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）、ウロテンシン（ｕｒｏｔｅｎｓｉｎ ）ＩまたはＣＲＦ（最終濃度、１μＭ）を含むまたは含まない約０．１ｍｌのア ッセイバッファー（例えば、ダルベッコのリン酸緩衝食塩水、１０ｍＭ塩化マグ ネシウム、２０μＭバシトラシン）、０．１ｍｌの［¹²⁵Ｉ］チロシン−羊ＣＲ Ｆ（最終濃度〜２００ｐＭまたはスキャッチャード分析により決定されるような Ｋ_Dぐらい）及び０．１ｍｌのＣＲＦ受容体を含有する細胞の膜懸濁液を入れた 。この混合物を２２℃で２時間インキュベートし、続いて遠心分離により結合及 び遊離した放射性リガンドを分離した。ペレットを２回洗浄した後、ペレットの すぐ上でチューブを切断し、約８０％の効率で放射能をガンマカウンターで調べ た。非線形最小二乗曲線当てはめプログラムを用いて全ての放射性リガンド結合 データを分析した。 結合活性は放射性標識されたリガンドの５０％を受容体から置換するために必 要な化合物の濃度（ｎＭ）に相当する。化合物１ないし８はＫ い評価値を示すことが見いだされた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マツカーシー，ジエイムズ・アール アメリカ合衆国カリフオルニア州92121― 1102サンデイエゴ・サイエンスパークロー ド3050・ニユーロクライン・バイオサイエ ンシズ・インコーポレーテツド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 立体異性体及び製薬学的に許容しうる酸付加塩形態を含む、式 式中、 ＸはＳまたはＳＯ₂であり； Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＯＲ⁶またはＳＲ⁶であり； Ｒ²はＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはＣ_1-6アルキルチオであり ； Ｒ³はＡｒ¹またはＨｅｔ¹であり； Ｒ⁴は水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-8アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）メ チル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_{1 -6} アルキルカルボニルオキシＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6ア ルキルであり； Ｒ⁶はＣ_1-8アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）メチル、 Ａｒ²ＣＨ₂、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_3-6アルケニル、チエニルメチル、フラニルメチル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、ジ（Ｃ_{1- 6} アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_{1 -6} アルキルであるか； あるいはＲ⁵及びＲ⁶はそれらが結合する窒素原子と一緒になって場合によ りＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルで置換されていても よいピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニル基を形 成してもよく；そして Ａｒ¹はフェニル；ハロ、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキ シ、シアノ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ニト ロ、アミノ及びモノ−またはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノから各々独立して選択 される１、２または３置換基で置換されたフェニルであり； Ｈｅｔ¹はピリジニル；ハロ、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、ヒド ロキシ、シアノ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、 ニトロ、アミノ及びモノ−またはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノから各々独立して 選択される１、２または３置換基で置換されたピリジニルであり；そして Ａｒ²はフェニル；ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ジ（Ｃ_{1 -6} アルキル）アミノＣ_1-6アルキルまたはトリフルオロメチルから各々独立して 選択される１、２または３置換基で置換されたフェニルである の化合物。 ２． Ｒ¹がＮＲ⁵Ｒ⁶であり、その場合にＲ⁵がＣ_1-8アルキルまたはＣ_1-6アル キルオキシＣ_1-6アルキルであり、そしてＲ⁶がＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ａｒ²ＣＨ₂またはＣ_3-6シクロアルキルメ チルであり；Ｒ²がＣ_1-6アルキルであり；Ｒ³がＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル オキシもしくはハロから各々独立して選択される１、２もしくは３置換基で置換 されたフェニルであるか、またはＲ³がＣ_1-6アルキルもしくはジ（Ｃ_1-6アルキ ル）アミノから各々独立して選択される１、２もしくは３置換基で置換されたピ リジニルであり；そしてＲ⁴が水素またはＣ_1-6アルキルである請求の範囲１の化 合物。 ３． Ｒ¹がＮＲ⁵Ｒ⁶であり、その場合にＲ⁵がＣ_2-4アルキルまたはＣ_1-2アル キルオキシＣ_2-4アルキルであり、そしてＲ⁶がＣ_2-4アルキル、Ｃ_1-2アルキルオ キシＣ_2-4アルキル、シクロプロピルメチルまたはフェニルメチルであり；Ｒ²が Ｃ_1-2アルキルであり；Ｒ³がＣ_1-2アルキル、Ｃ_1-2アルキルオキシまたはハロか ら各々独立して選択される１、２または３置換基で置換されたフェニルであり； Ｒ⁴が水素またはＣ_1-2アルキルである請求の範囲１ないし２のいずれかの化合物 。 ４． Ｒ¹がＮＲ⁵Ｒ⁶であり、その場合にＲ⁵がＣ_2-4アルキルであり、そして Ｒ⁶がＣ_3-4アルキル、フェニルメチル、メトキシエチルまたはシクロプロピルメ チルであり；Ｒ²がメチルであり；Ｒ³が２，４，６−トリメチルフェニルであり ；そしてＲ⁴が水素またはメチルである請求の範囲１ないし２のいずれかの化合 物。 ５． 化合物が２−メチル−６−（ジプロピルアミノ）−（２'，４'，６'− トリメチルフェニル）−チオフェノピリジン；もしくは２−メチル−６−（Ｎ− ベンジル−Ｎ−プロピルアミノ）−（2'，４'，６'−トリメチルフェニル）−チ オフェノピリジン；それらの立体化学的異性体または製薬学的に許容しうる酸付 加塩である請求の範囲１の化合物。 ６． 製薬学的に許容しうる担体及び有効成分として請求の範囲１ないし５の いずれかに記載された化合物の治療的に有効量を含んでなる組成物。 ７． 請求の範囲１ないし５のいずれかに記載された化合物の治療的に有効量 を製薬学的に許容しうる担体とよく混合する請求の範囲６に記載された組成物の 製造方法。 ８． 医薬品としての使用のための請求の範囲１ないし５のいずれかの化合物 。 ９． 基Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が請求の範囲１に定義したとおりであり、そしてＷ がハロ、メシルオキシまたはトシルオキシである式（II−ａ）の化合物；その立 体異性体または酸付加塩形態。 １０． ａ）式（II）の中間体をＲ¹’がＣ_1-6アルキル以外のＲ¹の意味を有 する場合の式（III）の中間体と反応させ、それにより式（Ｉ−ａ）の化合物を 生ぜしめ；ｂ）反応不活性溶媒中て、そして適当な塩基の存在下で式（IX）の中間体を式（ Ｘ）の中間体でＯ−アルキル化し、Ｒ^lがＯＲ⁶である場合の式 （Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｂ）の化合物を生ぜしめ、 上の反応スキーム中で基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶及びＸは請求の範囲１に定義 したとおりであり、そしてＷは適切な脱離基である； または、必要な場合、当該技術分野で知られている転化反応により式（Ｉ）の 化合物を相互に転化し；そしてさらに、必要な場合、酸での処理により式（Ｉ） の化合物を酸付加塩に転化し、または逆に、アルカリでの処理により酸付加塩形 態を遊離塩基に転化し；そして必要な場合、それらの立体化学的異性体を調製す る 請求の範囲１に記載された式（Ｉ）の化合物の製造方法。 １１． ａ）式（IX）の中間体をメタンスルホニルオキシクロリド、ベンゼン スルホニルオキシクロリドまたは例えばＳＯＣｌ₂もしくはＰＯＣｌ₃のようなハ ロゲン化試薬で処理し； 上の反応スキーム中で基Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は請求の範囲１に定義したとお りであり、そしてＷはハロ、メシルオキシまたはトシルオキシである； または、必要な場合、当該技術分野で知られている転化反応により式（II−ａ ）の化合物を相互に転化し；そしてさらに、必要な場合、酸での処理により式（ II−ａ）の化合物を酸付加塩に転化し、または逆に、アルカリでの処理により酸 付加塩形態を遊離塩基に転化し；そして必要な場合、それらの立体化学的異性体 を調製する 請求の範囲９に記載された式（II−ａ）の化合物の製造方法。 １２． 請求の範囲１または５のいずれかの化合物の有効量を動物に投与する ことを含んでなる、温血動物においてＣＲＦ受容体と拮抗する方法。 １３． 請求の範囲１または５のいずれかの化合物の有効量を動物に投与する ことを含んでなる、温血動物におけるＣＲＦの分泌過多を示す疾患の処置方法。 １４． 疾患が鬱病、不安関連疾患、摂食障害、ストレスにより誘導される免 疫抑制、脳卒中、クッシング病、点頭てんかん、てんかん、発作、炎症性疾患か ら選択される請求の範囲１３の方法。 １５． 摂食障害が神経性食欲不振症、大食症または過敏性腸症候群である請 求の範囲１４の方法。