TW495511B

TW495511B - CRF antagonistic thiophenopyridines

Info

Publication number: TW495511B
Application number: TW087105978A
Authority: TW
Inventors: Thomas R Webb; James R Mccarthy
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv; Neurocrine Biosciences Inc
Priority date: 1997-04-22
Filing date: 1998-04-20
Publication date: 2002-07-21
Also published as: KR20000069312A; AU7526898A; ZA983351B; JP2002501493A; CA2272292A1; AU751710B2; US6211195B1; EP0977759A1; WO1998047903A1; NZ335823A; AR012489A1

Description

經滴部中央標準局員工消費合作社印製 495511 A7 B7 五、發明説明（/ ) 發明背景本發明係關於對CRF具拮抗性之嘍吩並吡啶類化合物，含這些化合物作為活性成份之藥學組成物，及其在治療内分泌、精神及神經狀況或疾病之用途，包括一般與壓力相關的疾病。第一個促腎上腺皮質素釋放因子（CRF)是從卵巢下視丘分離且稱為 41-胺基酸肽（Vale et al·，213:1394-1397, 1981)，隨後，分離出人類及大鼠CRF之順序且經測定為相同，但是在41-胺基酸殘基的7位置與卵巢CRF不同（Rivier* et al.? Proc. Natl. Acad, Sci. USA 80:4851 1983; Shibahara 61&1.，五从50丄2:775，1983)，經發現€1^在内分泌、神經及免疫系統功能產生明顯變化，咸信CRF為基礎及壓力釋放促腎上腺皮質素荷爾蒙（“ACTH”）、点-腦内啡、及腦垂體前葉之其他類嗎啡樣神經肽（“POMC”)衍生的肽之主要生理學的調節劑（Vale et al·，213:1394-1397, 1981)，簡要地說，咸信CRF經由與發現分佈在整個腦部（DeSouza et al·，5W⑼ce 221:1449-1451，1984)、腦下垂體（DeSouza et al.5 Methods EnzymoL 124:560, 1986; Wynn et al.5 Biochem.

Comm· 110:602-608, 1983)、腎上腺 (Udelsman et al·，319:147-150，1986)及脾臟（Webster， E.L.? and E.B. DeSouza, Endocrinology 122:609-617, 1988) 之血漿膜受體結合而引發其生物效應，CRF受體偶合至 GTP-結合蛋白質（Perrin et al·，jEndocn·仙/〇灯 118:1171， 1Γ#79，1986)，使刺激的CRF在細胞内增加產生cAMP 〜3〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 495511 A7 - B7 __ 五、發明説明（> ) (Bilezikjian, L.M., and W.W. Vale, Endocrinology 1 13:657-662, 1983)。除了其刺激產生ACTH及POMC之角色外，咸信CRF也協調許多内分泌自主及壓力之行為回應，且可能參與感染性疾病之病理生理，而且，咸信CRF為免疫、中樞神經、内分泌及心血管系統之間溝通的主要中間者（Crofford et al.， J. Clin. Invest. 90:2555-2564, 1992; Sapolsky et al.5 Science 238:522-524, 1987; Tilders et al., ReguL Peptides 5:77-84, 1982)，總而言之，CRF受體顯現為中樞神經系統的其中一個關鍵性神經遞質且在整合身體對壓力之總回應上扮演重要的角色。直接用藥至腦部引發的行為、生理及内分泌回應，與暴露在壓力環境下的動物所觀察到的回應情形相同，例如内腦室注射CRF導致行為活化作用（Sutton et al·，仏re 297:331，1982)、持續活化腦電圖（Ehlers 2/8332，1983)、刺激交感腎上腺髓通道（Brown et al.，五幻；110:928，1982)、增加心跳及血壓（Fisher et al·，幻；110:2222，1982)、增加氧消耗（Brown et al.9 Life Sciences 30:207, 1982)N 改變胃腸活性（Williams et al·，dm· J· 253:G582，1987)、抑制食物消耗（Levine 22:337，1983)、改變性行為經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Sirinathsingghji et al·，305:232，1983)及免疫功能傷害（Irwin et al·，Zm. J·尸/ζγ沁/· 255:R744，1988)，而且，臨床資料建議在抑鬱、與焦慮相關的疾病及厭食症時，腦部本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 495511 A7 B7 五、發明説明（多）可月色分泌過里的 CRF (DeSouza，z>2 Med. CTzem· 25:215-223, 1990) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 據此，臨床資料建議CRF受體拮抗劑可代表新穎的抗抑鬱劑及/或抗焦慮劑，可用於治療CRF過量分泌之神經精神性疾病。由於CRF之生理重要性，進一步發展具有明顯CRF受體結合活性且可拮抗CRF受體之生物活性小分子仍然為需求之目標，此種CRF受體拮抗劑可用於治療内分泌、精神及神經症狀或疾病，包括一般與壓力相關之疾病。 CRF受體拮抗劑曾經報導在例如WO-94/13676、WO-94/13677及WO-95/33750，其中揭示吡咯並嘧啶類化合物、吡唑並[3,4-d]嘧啶類化合物及經取代之嘌呤類化合物作為CRF受體拮抗劑，EP-0,452,002揭示具有殺真菌、殺蟲及殺蟎用途之噻嗯並嘧啶類化合物，'另'外EP-0,209,977揭示作為抗高血壓劑之4嗯並吡啶酮類化合物。本發明化舍物與上述此項技藝中已知的化合物，在結構上的差異是在嘧吩並吡啶部份之取代基本質，在藥理上的差異是這些化合物意外地具有CRF拮抗性質之事實。發明說明本發明後關於式（I)之C R F拮抗化合物經濟部中央標率局員工消費合作社印繁

〜5〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（<〇包括其立體異構物及藥學上可被接受之酸加成鹽形式，其中 X為s或so2; 烷基、NR5R6、OR6 或 SR6; R2為c1-6烷基、匕^烷氧基或Cl_6烷硫基； R3 為 Ar1 或 Het1 ; R4為氫或cv6烷基； R5為氫、<^·8垸基、單-或二環烷基）甲基、C36環烷基、C3·6烯基、羥基ci-6烷基、Cw烷基羰氧基Cw烷基或 (^•6燒乳基Cw燒基； R6為CU8烷基、單-或二（c36環烷基）甲基、Ar2CH2、cv6烷氧基烷基、羥基cv6烷基、c3_6烯基、嘍嗯基甲基、呋喃基甲基、c1-6烷硫基cv6烷基、單-或二（Cw烷基）胺基CV6燒基、二（CN6烷基）胺基·、七“烷基羰基Cw烷基；或R及R與和其連接之氮原子一起形成p比咯燒基、六氫p比淀基、高六氫吡啶基或嗎福啉基，視需要被Cw烷基或(^.6烷氧基cN6烷基取代；及

Ar1為苯基；經彼此獨立地選自函基、ci6烷基、三氟甲基、沒基、氰基、〇ν6垸氧基、苄氧基、（γ6燒破基、硝基、胺基及單-或二（CV6烷基）胺基之1、2或3個取代基取代之苯基；

Het1為吡啶基；經彼此獨立地選自鹵基、ci6烷基、三氟甲基、羥基、氰基、CN6烷氧基、苄氧基、cv6烷硫基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .Ji衣· 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 495511 A7 __ B7___ 五、發明説明（f ) 、硝基、胺基及單-或二（Cw烷基）胺基之丨、2或3個取代基取代之吡淀基；且

Ar2為苯基，經彼此獨立地選自_基、CM烷基、6烷氧基、二（C^烷基）胺基烷基或三氟甲基之丨2戋3個取代基取代之苯基。 ' < •在前述定義及下文中使用的由基係統稱氟、氯、溴及元、，基足“為含1至2個碳原子的直鏈飽和烴基，例如甲基及乙基，Cw烷基定義為含2至4個碳原子的直鏈及支鏈飽和烴基，例如乙基、丙基、丁基、丨_甲基乙基等； Cm烷基定義為含3至4個碳原子的直鏈及支鏈飽和烴基，例如丙基、丁基、1-甲基乙基等；D完基包括上述定義艾Cw烷基及C^4烷基及其含5至6個碳原子的更高碳同系基，例如戊基、戊基異構物、己基及己基異構物；Ci_8烷基包括C1-0烷基及其含7至8個碳原子的走嵩碳同系基，例如庚基、辛基等，c：3·6烯基定義為含一個雙鍵且含3至6個碳 1子之直鏈及支鏈烴基，例如2-丙烯基、3_丁烯基、2_戊烯基、3:戊，基、3-甲基-2-丁烯基等；且其中該C36烯基連接至氮或氧，碳原子使連接較宜為飽和，（：3_6環烷基包括環丙基、環丁基環戊基及環己基，絲Ci_6燒基係指被經基取代之CN6烷基。決定於部份取代基之本質，式⑴化合物可含一或多個不對稱中心，其通常使用尺及8之命名。本文所提到的酸加成鹽係指式⑴化合物可以形成的具有治療活性無毒之酸加成鹽形式，具有鹼性之式⑴化合物〜7〜本紙張尺歧财國國家標準（CNS ) A4規格（21GX297^7 --------衣-- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 495511 A7 B7 五、發明説明（z) 可經由用適當的酸處理該鹼形式而轉化成其藥學上可被接受之酸加成鹽，適當的酸包括例如無機酸類例如氫1¾酸，例如氫氯酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等酸類；或有機酸例如醋酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸（丁二酸）、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯基磺酸、對甲苯基磺酸、環己胺基磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、巴莫酸（pamoic)等酸類。所稱的酸加成鹽也包括式⑴化合可以形成之水合物及溶劑加成形式，此種形式為例如水合物、醇鹽等。本文中所稱的式（I)化合物之立體化學異構物形式，定義式（I)化合物可具有的全部異構性形式，其係由相同原子經由相同訊序的鍵完成键結但是有無法交換的不同三度空間結構。除非另外提到或說明，化合物‘之化學命名包括該化合物可具有的全部可能的立體化學異構物形式之混合物，該混合物可.包括該化合物鹼性分子結構之全部的非對掌異構物及/或對掌異構物，式（I)化合物的全部立體化學異構形式，不論是純的或與另一種之混合物都包含在本發明之範圍内。經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部份的式（I)化合物也可以其互變形式存在，此種形式雖然沒有在上式中明確標示，但也包含在本發明之範圍内，例如式（I)化合物其中Het1為被輕基取代之吡淀基，可存在為其相對應之互變形式。不論在本文中何時使用，”式（I)化合物”的稱呼係指也〜8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公嫠） 495511 ΓΓ A7 B7 發明説明（經漪部中央標率局員工消費合作社印製包括藥學上可被接受之酸加成鹽類及全部的立體異構形式 Ο 本發明中的特定化合物為彼等式⑴化合物，其中一或多個基團具有下列定義：句X為S或so2 ;尤其是X為S ; b) R1為NR5R6其中R5為Cl-8烷基或Ci6烷氧基Ci_6烷基；尤其是CM烷基或C〗_2烷氧基(：2·4烷基；且R6為(^_8烷基、 Cw烷氧基Cw烷基、Ar2CH24C3_6環烷基甲基；尤其是 CM烷基、烷氧基Cm烷基、苯基甲基或環丙基甲基 c) R2為cv6烷基；尤其是cN2烷基；句R3為經彼此獨立地選自Cl_6烷基、Cl_6烷氧基或鹵基之1 、2或3個取代基取代之苯基；其中苯基部份較宜在％、 4-、6-、2,4-或2,4,6-位置被取代；或‘R3為經彼此獨立地選自鹵基、胺基、硝基、三氟甲基、單-或二（Ci6烷基）胺基、六氧吡啶基或CN6烷基之1、2或3個取代基取代之吼咬基；其中吡淀基部份較宜經由2_或3-位置與分子的其他部份連接；及 e) R4為氫或烷基；尤其是R4為氫或ci 2烷基。較佳的化合物為彼等式⑴化合物其中R1為NW且R5 為Cp烷基，較宜為丙基；R6gc34烷基、苯基甲基或環丙基甲基，較宜為丙基或苯基甲基；R2為甲基；113為經彼此獨JL地選自_基、甲基或甲氧基之丨、2或3個取代基取代之冬基，或R3為經彼此獨立地選自鹵基、甲基、或二甲胺· 〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21QX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.

I 、v" 495511 A7 B7 五、發明説明（) 基之1、2或3個取代基取代之吡嗅基；且R4為氫。最佳的式（I)化合物為 2-甲基-6-(二丙胺基）-(2，，4，，6，-三甲基苯基）噻吩並吡啶；及 2-甲基-6-(N-苄基_N-丙胺基）-(2，，4，，6，_三甲基苯基>塞吩並叱呢；其立體異構形式及藥學上可被接受之酸加成鹽類。製備定義為式（I)化合物其中Ri’具有C16烷基除外的R1 定義之式（I-a)化合物，可經由使式（^)中間物與式（ΠΙ)中間物反應，在中間物（II)中，W為適當的釋離基例如函基，例如氯、溴，或磺醯氧基例如甲基磺醯氧基或甲苯基磺醯氧基。 --------衣-- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製该反應可在反應惰性溶劑例如乙腈、Ν，Ν-二甲基甲酸胺、甲基兴丁基酮、四氫咬喃或二氯甲燒中；且在適當的驗例如碳敗#3、碳酸氫納或三乙胺存在下進行，當式（hi) 中間物為揮發性的胺類時，該反應也可在密閉反應器中進行，攪拌可增進反應速率，反應適宜在室溫至迴流溫度範圍下進行，且視需要在合適的觸媒存在下進行。而且，製備用式（I-b)代表的其中R1為OR6之式⑴化合物，可經由用式（X)中間物將式（IX)中間遙行〇_烷基化，其中 10〜本紙張尺度賴t.關家標準（CNS )八4驗（210X297公釐了 495511 A7 發明説明（？） ==2^義’，反應可在反應惰性溶劑例如咖一甲基甲胺中，並在適當的鹼例如氰化鈉存較宜在室溫至迴流溫度範圍下進行。 y進仃，

+ R6-W (X)

製備用式（I-c)代表的其中Ri為-NHR0之式⑴化合物經由用式R6-W中間物將式（x)中間進行沁烷基化，^ w 相同於上述之定義，式（I_C)化合物還可用式R5_ w中間物一步烙，基化，、其中霄相同於先前之定義，得到式屮句化 ^物，這些7V-烷基化反應是在反應惰性溶劑例如％類如四氫吃喃中，且較宜在強驗例如NaH存i下進行。‘(气^

Ν八R2 nr5r6

N r2 (I-d) -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· # ·ψ^ 經濟部中央標準局負工消費合作社印1Ϊ 如同下文之說明，可根據此項技藝中已知的官能基轉化步驟，將式（I)化合物彼此轉化。 #舉例而言，經由氧化反應例如用過氧化物例如3_氯過苯甲酸在反應惰性溶劑例如二氯甲烷中處理，可將其中x 為s之式⑴化合物轉化成其中乂為之式⑴化合物。 -ll· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 495511 A7 B7 五、發明説明（/ 式（ΙΙ-a)化合物代表之其中X為S之式（II)中間物，可用下列圖示說明製備，經由在反應惰性溶劑例如醇類例如乙醇中，較宜在前減例如乙醇鈉或氫化鈉存在下，用式（V) 的酯處理式（IV)中間物，可製備式（VI)中間物，中間物(VI) 與甲基磺醯基氯反應且隨後與硫乙醇酸乙酯在過量合適的鹼例如雙（三甲矽烷基）胺基化鉀存在下反應，得到式（VII) 之胺基嘍吩衍生物，在酸性情形下及在式R2-C(OEt)=CH-COOEt中間物存在下，使其還化成中間物（VIII)，使用此項技藝中已知的水解方法，例如在鹼存在下攪拌且隨後去除幾基化，例如在反應惰性溶劑例如二苯基醚中加熱，將式（VIII)中間物轉化成中間物（IX)，用甲基磺醯氧基氯或鹵化劑例如POCl3處理中間物（IX)，將式（IX)中間物轉化成式 (II-a)中間物。陶:、>、 r3-ch2cn (IV) R4-COOEt (V) cr4oh

、CN (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 滕 i) CH3S02C1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

W

(VI) OH

.COOEt ii)硫乙二醇酸乙酯絵 0水解 N，、R2 ii)去羧基化反應R4 (IX)

COOEt 式（X)中間物之製備是經由用氨處理式（II)中間物。式（I)化合物及部份中間物在其結構中含至少一個立體中心，以R或S組態存在。 Λ2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） 495511 經滴部中央標準局員工消費合作社印^ A7 _______B7五、發明説明（"）根據上述方法製備之式⑴化合物通常為立體異構形式之混合物，其可用此項技藝中已知的解離方法將其彼此分離，式（I)化合物之外消旋混合物經由與適當的對掌性酸反應，可轉化成相對應的非對掌異構性鹽的形式，隨後可將該非對掌異構性鹽的形式分離，例如經由選擇性或分步結晶法並用鹼從其中釋出對掌異構物，將式⑴化合物的對掌異構性形式分離的另一種替代方法包括使用對掌性固相之液體層析法，該純亙體化學異構性的形式也可衍生自適當起始物質之純立體化學異構性的形式，其條件是反應必須以立體專一性進行，如果需要特定的立體異構物，該化合物車父宜用立體專一性的製備方法合成，這些方法較宜使用立體異構性的純起始物質。作為CRF受體拮抗劑之化合物，其有效性可用不同的測試方法測定，合適的本發明CRF拮抗劍可抑制CRF與其受體之特定結合並拮抗與CRF相關之活性，結構（I)化合物作為CRF拮抗劑之活性，可用此目的廣被接受之一或多種方法測足，包括（但不限於）DeSouza et al· (J.7:88，1987)及Battaglia etal.(办/7叩^ 1:572，1987)揭示之方法，如上所述，合適的CRF拮抗劑包括顯示CRF受體親和力之化合物，CRF受體親和力可經由結合力研究測定，測量化合物對放射性標示的CRF (例如[1251]酪胺酸CRF)與受體（例如從大鼠腦皮質膜製備之受體）結合之抑制能力， DeSouza et al·(同上，1987)揭示之放射性配位體結合測試法，提供化合物對CRF受體結合力之測定方法，此活性通 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T f 〜13〜本紙張尺度適用( CNS ) A4l^ (210X297公釐） 495511 Α7 Β7 五、發明説明（/>) 常使用作為從受體置換50%放射性標示的配位體所需之化合物濃度的ICw計算，且以根據下式計算之”Ki”值表示· ic5〇

Ki=------------ 1+L/Kd 其中L=放射性配位體且KD =放射性配位體對受體之結合力 (Cheng#Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099 1973) 〇除了抑制CRF受體之結合力以外，化合物的crf受體结抗活性可經由化合物對與CRF相關的活性之拮抗能力建立，例如，已知CRF可刺激多種生物化學歷程，包括腺苷酸環化酶活性，因此，可經由例如測量CAMP含量，從化合物對受CRF刺激的腺苷酸環化酶活性之拮抗能力，評定 CRF拮抗劑，Battaglia et al·(同上，1987)揭示之受CRF刺激的腺苷酸環化酶活性分析法，提供化合物對CRF活性拮抗能力之測量方法，據此，CRF受體拮'抗劑活性可經由分析技術測定，其中通常包括最初的結合分析（例如DeSouza (同上，1987)之揭示）及隨後的cAMP篩選方法（例如

Battaglia (同上，1987)之揭示），對於CRF受體結合力，本發明CRF受體拮抗劑之&低於1 〇微莫耳濃度，在本發明之一個較佳具體實施例中，CRF受體拮抗劑之&低於1微莫耳濃度，且更宜低於〇·25微莫耳濃度（也就是250毫微莫耳濃度）。經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明CRF受體拮抗劑在CRF受體位置顯示活性，且可作為醫療藥劑使用供治療多種障礙或疾病，包括内分泌、〜14, 本紙張尺度顧中關家榡準（CNS )機^ ( 2獻297公羡） 495511 A7 B7 五、發明説明（/3 ) 精神及神經的障礙或疾病，更具體地說，本發明CRF受體拮抗劑可用於治療CRF過量分泌引起的生理情形或疾病，因為CRF咸信是活化及調整内分泌、行為及壓力自發性回應之主要神經遞質，本發明CRF受體拮抗劑可用於治療神經精神性的疾病，可用本發明CRF受體拮抗劑治療之神經精神性疾病包括例如抑鬱；與焦慮相關之疾病例如一般的焦慮症、恐懼症、強迫性觀念及強迫性行為之疾病、不正常的攻擊性、心血管失常例如不穩定的絞痛與反應性高血壓；及飲食障礙例如厭食症、貪食症及應激性大腸徵候群，CRF拮抗劑可用於治療與多種疾病狀態相關的由壓力引發之免疫壓抑及休克，本發明CRF拮抗劑之其他用途包括治療發炎情形（例如類風濕性關節炎、葡萄膜炎、氣喘、發炎性腸疾及胃腸活動能力）、Cushing氏症、嬰兒痙攣症、癲癇及在嬰兒與成人之其他癲癇發作\及不同物質之濫用與戒斷徵候群（包括酒精中毒）。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本發明之另一個具體實施例中，揭示含一或多種 CRF受體拮抗劑之藥學組成物，對於用藥之目的，本發明化合物可調製成藥學組成物，本發明之藥學組成物含本發明之CRF受體拮抗劑（也就是結構（I)化合物）及藥學上可被接受之載劑及/或稀釋劑，CRF受體拮抗劑存在於組成物中的量足以治療特定的疾病，也就是說足以達到CRF受體拮抗劑活性，且較宜對病人有可被接受之毒性，決定於用藥途徑，每個劑量之本發明藥學組成物含0.1毫克至2 5 0毫克之CRF受體拮抗劑，且較宜含1毫克至60毫克，熟諳此藝者 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 495511 A7 B7 __ 五、發明説明（W) 可以很容易地決定大概濃度及劑量。藥學上可被接受之載劑及/或稀釋劑為熟諳此藝者所熟知，對於調製成液體溶液之組成物，可被接受之載劑及/或稀釋劑包括鹽水及無菌的水，且可視需要含抗氧化劑、緩衝劑、殺菌劑及其他常見的添加劑，組成物也可調製成丸劑、膠囊、粒劑、或片劑，其中除了 CRF受體拮抗劑之外，還含稀釋劑、分散劑及表面活性劑、黏著劑、及潤滑劑，根據可被接受之實務，熟諳此藝者還可在適當的方法下調製CRF受體拮抗劑。在另一具體實施例中，本發明提供多種障礙或疾病之治療方法，包括内分泌、精神及神經的障礙或疾病，此方法包括將有效劑量足以治療障礙或疾病之本發明化合物用藥至溫血動物，此方法包括全身性用藥本發明之CRF受體拮抗劑，較宜以藥學組成物之形式用·藥:，在本文中所稱的全身性用藥包括口服及不經腸道用藥，對於口服用藥， CRF受體拮抗劑之合適的藥學組成物包括粉劑、粒劑、丸劑、片劑及膠囊與液體、糖漿、懸浮液、及乳化液，這些組成物也可含芳香劑、防腐劑、懸浮劑、稠化劑及乳化劑，及其他藥學上可被接受之添加劑，對於不經腸道用藥，經漓部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物可製備成水性注射溶液，其中除了 CRF受體拮抗劑以外，還可含緩衝液、抗氧化劑、殺菌劑、及此種溶液中經常使用之其他添加劑。如上所述，用藥本發明化合物可用於治療多種障礙或疾病，具體地說，本發明化合物可用藥至溫血動物供治療〜16〜本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 495511 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製發明説明（/r) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 抑鬱、焦慮症、恐懼症、強迫性觀念及強迫性行為之疾病、不正常的攻擊性、不穩定的絞痛、反應性高血壓、厭食症、貪食症、應激性大腸徵候群、壓力引發之免疫壓抑、休克、發炎、Cushing氏症、嬰兒痙攣症、癲癇及物質之濫用或戒斷徵候群。因此，本發明提供式（I)化合物製造藥劑之用途，供治療促腎上腺皮質素釋放因子（CRF)過量分泌引起的生理情形或疾病，且尤其是供治療上樹脂障礙或疾病；在另一具體實施例中，提供新穎的式（I)化合物作為藥劑之用途。下列實例係用於說明而非限制本發明。實驗部份以下，’THF”係指四氬呋喃且”DCM”係指二氯甲烷。 A.製備中間物實例A.1 …、： a) 在2,4,6-三甲基苯基乙腈（75克）及甲酸乙酯（67克）於225 毫升無水乙醇之溶液中，在充分揽拌下逐次少量加入乙醇納固體（36克）歷時10分鐘，使混合物在60°C及氮氣壓下加熱16小時，使其冷卻至室溫，然後倒入1.2升水中，用乙醚萃取此混合物，用6莫耳濃度HC1酸化水層並用醋酸乙酯萃取，將醋酸乙酯萃取液合併，用水及鹽水清洗，乾燥及濃縮後得到46克3-¾.基- 2-(2’，4’，6’-三甲基苯基）乙猜（中間物2) ，使一部分樣品從乙醚/己烷中結晶，得到無色的晶體，熔點= 124-126°C。 b) 將中間物（2)(1克，5.3毫莫耳）在10毫升吼啶的溶液在氮 17' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 495511 A7 — B7 五、發明説明（以）氣壓下冷卻至o°c，然後在充分攪拌下加入甲基磺醯基氯 (0·67克），將溶液擅;摔1小時後倒入水中，用醋酸乙酉旨萃取此混合物，用1莫耳濃度HC1、水及鹽水清洗有機層，乾燥及濃縮後得到1·42克3-甲基磺醯氧基_2-(2，，4，，6，-三甲基苯基）乙腈（中間物3)之棕色固體，使一部分樣品從乙醚/己燒中結晶，得到無色的晶體，熔點=97-98。(：。 c) 將中間物（3)(1克）在40毫升THF中的溶液加入硫乙醇酸乙酯（0.45克），在此溶液中經由注射針加入雙（三甲矽燒基）胺基钾（0.5莫耳濃度於甲苯中，23毫升），使反應攪拌過夜，然後倒入稀釋的HC1水溶液中，用醋酸乙酯萃取此混合物，有機層用5% NaHC〇3及鹽水清洗，乾燥並濃縮，使粗混合物從乙醚/己烷中結晶，得到丨山克％羧基胺基_4_ (2,4,6-三甲基苯基）嘧吩乙酯（中間物4)。 d) 將中間物（4)(1.5克）及75毫克對甲苯基磺酸單水合物在 50¾升二甲苯及3-乙氧基巴豆酸乙酯（823毫克，5·2毫莫耳）之溶液在氮氣壓下攪拌並迴流，經由緩慢蒸餾將溶劑（25 愛升）去除歷時1小時，使溶液冷卻至室溫，加入第三丁醇 _ (570毫克）在12愛升播水乙醇之溶液，使此混合物在$〇下加熱2小時，使其冷卻至室溫，加入〇·6毫升醋酸後塞乾，使殘留物懸浮在醋酸乙酯中，攪拌、過濾及清洗，將從醋酸鉀之全部產物去除，將過濾液濃縮成少量體積並加入乙酸，結晶出1.7克1_叛基-2-甲基-6-經基_8-(2，，4，，6，-三甲基苯基）嘍吩並吡啶乙酯（中間物5)。 e) 將中間物（5)(1.7克）及17·5毫升丨莫耳濃度以〇11在1〇毫升〜18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 495511 A7 B7 五、發明説明（/ 7 )

乙醇之溶液，在氮氣壓下攪拌並加熱迴流16小時，使溶液冷卻至室溫，然後倒入1 5毫升1莫耳濃度氫氯酸及1 〇〇毫升水之混合物中，用醋酸乙酯萃取，有機層用鹽水清洗，乾燥及濃縮後得到1-叛基-2-甲基-6-經基- 8-(2’，4’,6’-三甲基苯基）隹吩並p比淀（中間物6)，直接在下一步驟中使用。 f)將中間物（6)(400毫克）在0.4毫升二苯基醚中的溶液，攪拌並在230°C下加熱1 ·5小時，使溶液冷卻至室溫，加入〇 8 毫升POCI3，使此混合物在l〇〇°C下加熱2小時，然後使其冷卻至室溫，倒入5% NaHCOs中，用醋酸乙酯萃取，有機層用鹽水清洗，乾燥及濃縮，使用〇至10%乙醚/己烷經由快速層析法（Si02)純化產物，得到210毫克2-甲基-6-氯-8-(2’，4’，6’-三甲基苯基）雀吩並p比淀（中間物l)，lHNMR (CDC13): (5 2.02 (s，6H)，2.36 (s，3H)，2.59 (s，3H)，5.25 (bs， 2H)，6·99 (s，2H)，7.19 (s，1H)，7.50 (s，1Ή)，，熔點= 129-131 °C。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂經濟部中央標率局員工消費合作社印製表1列出根據上述其中一個實例製備之中間物。

中間物編號實例編號 R2 R4 Rj I A.1 ch3 Η 2,4,6-三甲基苯基〜19〜本，’氏張尺度適用中國國家檩準（cns ) a4規格（2獻297公瘦） •Γ. 495511 5 經濟部中央標隼局員工消費合作社印繁 Α7 Β7 發明説明（/P) Β·製備最終的化合物實例Β.1 將中間物1(10毫克）、對甲苯磺酸（20毫克）及二丙胺（50 微升）之混合物揽摔並在19 5 °C下加熱1 · 5小時，使溶液冷卻至室溫，然後溶解在水及醋酸乙酯之混合物中，用酷酸乙酯萃取，用鹽水清洗有機層，乾燥，濃縮，使用醋酸乙酯/ 己烷經由製備性TLC(Si〇2)純化產物，得到2-甲基(二丙胺基）-(2’，4’，6’-三甲基苯基）,塞吩並吡啶（化合物〇。實例ϋ 將在DMSO (0.2毫升）中的中間物（ι)(ι〇毫克）在I%。。下用二正丙胺（0·1毫升）及四乙基碘化銨（9毫升）處理3 5小時，用醋酸乙酿及水稀釋反應，經由石夕膠製備性薄層層析法（醋酸乙酯：己烷2··3)純化有機層，分離出化合物6，同時分離出少量的化合物8。表F-1至F-2列出之化合物係根據上述其中一個實例的方法製備，且表F-3列出這些化合物之分析數據。

化合物編號實例編號 Rb R7 R3 1 Β.1 正丙基正丙基 2,4,6-三甲基苯基 2 Β.1 乙基正丁基 2,4,6-三甲基苯基〜20〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 495511 A7 B7 五、發明説明（/?) 3 B.1 正丙基環丙基甲基 2,4,6-三甲基苯基 4 B.1 正丙基苯基甲基 2,4,6-三甲基苯基 5 B.1 2-甲氧基乙基 2-甲氧基乙基 2,4,6-三甲基苯基 6 B.1 正丙基正丙基 2,4-二氯苯基 7 B.1 2-甲氧基乙基 2-甲氧基乙基 2,4-二氯苯基表 F-2:

化合物編號實例編號 R1 R3 8 B.2 ch3-s- 2,4,6-三甲基苯基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表F-3:分析數據化合物編號質譜數據化合物編號質譜數據 1 366 (M+) 5 398 (M+) 2 366 (M+) 6 392 (M+) 3 378 (M+) 7 424 (M+) 4 414 (M+) 8 313 (M+) 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ C·藥理實例實例C.l: CRF受體結合活性根據DeSouza et al.揭示之標準放射性配位體結合分析法（J· 7:88-100, 1987)測定化合物對CRF受體之結合活性，經由使用不同的放射性標示之CRF受體，可使用此分析法測定本發明化合物對任何次型CRF受體之結合活〜21〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 495511 A7 B7 _ 五、發明説明（W) 性，簡要地說，此結合分析法係關於從CRF受體置換放射性標示之CRF配位體。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 更確定地說，此結合分析法是在1.5毫升Eppendorf試管中進行，每個試管中使用約lxlO6穩定轉染人類CRF受體之細胞，每個試管加入約0 · 1毫升之分析緩衝液（例如 Dulbecco氏磷酸鹽緩衝化鹽水、10毫莫耳濃度氯化鎂、20 微莫耳濃度桿菌肽）含或不含未標示的sauvagine(莎瓦素）、 urotensin(烏洛素）I或CRF (最終濃度1微莫耳濃度）以測定非專一性之結合、0· 1毫升[1251]酪胺酸-羊的CRF(最終濃度約200微微莫耳濃度或約等於KD，根據Scatchard分析）及0· 1 毫升含CRF受體之細胞膜懸浮液，使混合物在22°C培養2小時，然後經由離心分離連接及自由態的放射性配位體，小丸粒經兩次清洗後，在小丸粒上方處將試管切斷，並在約 80%功率下在r計數器中監測放射性，使用非線性最小平方曲線吻合程式分析全部的放射性配位體結合數據。結合活性相當於從受體置換5 0 %放射性標示的配位體所需之化合物濃度（毫微莫耳濃度），化合物1至8之K#250 毫微莫耳濃度，發現化合物2至7在此測試中得分最高。經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

495511 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10. 30 V 專利申請案第871〇|59允號# 5 V二， 710S97S

修正之申請專利範圍中文本-_ ---Amended Claims in Chinese - Enel. I (90年l〇月30日送呈） (Submitted on October 30, 2001) 1. 一種下式之化合物及其藥學上可接受之酸加成鹽，

(I) 2. 3. 其中X為S或so2; R1為NR5R6、Cw烷基s_ ;其中R5為Ci 6烷基或Ci 6烷氧基Cw烷基，R6為ci 6烷基、6烷氧基Cw烷基、 6環烷基甲基或苯基甲基； - R2為烷基； R3為苯基，其可係未經取代或經鹵基或烷基單至三取代； R4為氫。根據申請專利範圍第1項之化合物及其藥學上可接受之酸加成鹽，其中R1為NR5R6，其中R5為C24烷基且R6 為C：3_4烷基、苯基曱基、曱氧基乙基或環丙基曱基； R2為曱基；R3為2,4,6-三曱基苯基；且R4為氫。根據申请專利範圍第1項之化合物及其藥學上可接受之酸加成鹽，其中化合物為2-曱基_6_(二丙胺基）_ (2’，4’，6’_三甲基苯基）u塞吩並σ比咬；或2_甲基_6_(N_节基丙胺基）_(2’，4’，6，-三甲基苯基）π塞吩並吡啶；及其藥學上可接受之酸加成鹽類。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------訂---------線 1▲ C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

.一種用於溫血動物體内拮抗CRF受體之醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第丨至3項中任一項之化合物作為活性成份。口 5. 一種用於溫血動物體内治療由CRF過度分泌引起的疾病之醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第丨至3項中任一項之化合物作為活性成份。、 6·，據申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中疾病係 k自包括抑鬱、與焦慮相關之疾病、飲食障礙、壓力' 弓j發之免疫壓抑、休克、發炎、Cushing氏症、嬰兒痙攣症、癲癇、癲癇發作、及發炎情形。 7·根據申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中飲食障礙為厭食症、貪食症或應激性大腸徵候群。 8·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物及其藥學上可接受之酸加成鹽，其係用於溫血動物體内拮抗 CRF受體。 9·，據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物及其藥學上可接受之酸加成鹽，其係用於溫血動物體内治療由CRF過度分泌引起的疾病。〃 I 〇·根據申請專利範圍第9項之化合物及其藥學上可接受之酸加成鹽，其中疾病係選自包括抑鬱、與焦慮相$ 之疾病、飲食障礙、壓力引發之免疫壓抑、休克、發 k、Cushing氏症、嬰兒痙攣症、癲癇、癲癇發作、及發炎情形。 II ·根據申請專利範圍第1 〇項之化合物及其藥學上可接受之酸加成鹽，其中飲食障礙為厭食症、貪食症或應^ 性大腸徵候群。 I --------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐外 5511 六、申請專利範圍 12. —種式（Π-a)化合物， X- R4

w

N R2 (II) A8 B8 C8 D8

其中R2、R3及R4相同於申請專利範圍第丨項之定義，且 W為鹵基、曱基磺醯氧基或甲苯基磺醯氧基；或其酸加成鹽。 U· —種製備根據申請專利範圍第工項之式⑴化合物之方法，其中 a)使式（II)中間物與式（111)中間物反應，其中Rl，具有烷基以外的ri定義，得到式（I-a)化合物： R1. Rl—Η (III)

R2 R1為OR6之式（I-b)化合物 • 1. # - J --------訂----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 X- R4

OH

N R2 (IX) OR6 + r6-w (X)

表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公髮） 495511 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍其中在上述反應圖示中，Rl、R2、R3、R6及X相同於申請專利範圍第1項中之定義，且W為釋離基；或將式（I)化合物彼此轉化；且可進一步經由用酸處理將式（I)化合物轉化成酸加成鹽，或相反地經由驗處理將酸加成鹽轉化成游離鹼。 H 一種製備根據申請專利範圍第12項之式（n-a)化合物之方法，其中 a)用甲基磺醯氧基氯、苯基磺醯氧基氣或函化劑例如 S0C!AP0C13處理式（IX)中間物；

其中在上述反應圖示中，R2、以及R4相同於申請專利範圍第1項中之定義，且W為鹵基、甲基石黃醯氧基或甲苯基磺醯氧基；或將式（ΙΙ-a)化合物彼此轉化；且可進一步經由酸處理將式（ΙΙ-a)化合物轉化成酸加成鹽，或相反地經由鹼處理將酸加成鹽轉化成游離鹼。 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製善 I紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗0 X 297公釐） ' -