JP5629403B2 - Ｃｒｔｈ２受容体モジュレータとしてのシクロアルキル縮合テトラヒドロキノリン - Google Patents

Ｃｒｔｈ２受容体モジュレータとしてのシクロアルキル縮合テトラヒドロキノリン Download PDF

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Description

本発明は、式（Ｉ）のあるシクロアルキル縮合テトラヒドロキノリン（本明細書では「式（Ｉ）の化合物」とも呼ぶ）、かかる化合物を含む組成物、および炎症性疾患、またはＴヘルパー２型細胞上で発現される化学誘引物質受容体相同分子（ＣＲＴＨ２：ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｏｎ Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ−ｔｙｐｅ ２ ｃｅｌｌｓ）によって媒介される他の障害を処置するためのかかる化合物の使用方法に関する。
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、刺激、例えば局所組織損傷もしくはホルモン刺激に反応してまたは細胞活性化経路により細胞を合成する化学的媒介物質のクラスに属する。細胞は、前記経路においてシクロオキシゲナーゼおよび他の特定のシンターゼによってアラキドン酸からＰＧＤ２を合成する。
刺激を受けると、マスト細胞が大半の量のＰＧＤ２を放出し、この放出は、呼吸器疾患、例えば喘息およびうっ血、の病因に重要な役割を果たす。ＰＧＤ２は、Ｄ−プロスタノイド（ＤＰ）受容体およびＣＲＴＨ２受容体である２つのＧタンパク結合受容体のいずれかと結合することによってこの効果を果たす。ＴＨ−２細胞、好酸球および好塩基球がＣＲＴＨ２受容体を発現し、そのＣＲＴＨ２受容体がＰＧＤ２の化学誘引物質効果を媒介する。
科学的研究により、アレルギー性炎症反応におけるＰＧＤ２の明確な役割が裏付けられている。ＰＧＤ２は、喘息の気管支肺洗浄の際に高レベルで見つけられる。ＰＧＤ２の吸入は、アレルギー動物モデルにおいて好酸球性およびリンパ球性気道炎症を増進させる。ＣＲＴＨ２ノックアウトマウスを研究することにより得られた証拠は、ＰＧＤ２がＣＲＴＨ２受容体への結合によってこの増進を達成することを明示している。それ故、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストは、ＰＧＤ２に起因するアレルギー性炎症反応を低減させると予想され、これらの化合物は、アレルギー性／免疫障害の処置または予防に有用であるだろう。
慢性炎症性気道疾患、例えば喘息またはＣＯＰＤ、の処置に選ばれる現行薬物は、合成糖質コルチコイドであり、これらの障害の処置に現在指示されているこれらの化合物の例としては、フルチカゾンおよびモメタゾンが挙げられる。このクラスの化合物での患者の処置の難点は、それらの化合物が多数の全身性副作用を有する点であり、これらの副作用としては、小児における副腎抑制、骨代謝改変および成長抑制が挙げられる。これらの副作用は、患者に１日に投与できる用量を制限する。気管支収縮を阻害する非ステロイドクラスの治療薬（ＣｙｓＬＴ１アンタゴニスト）は存在するが、このクラスの化合物は、糖質コルチコイドと比較して炎症を低減させるエンドポイントおよび肺機能を向上させるエンドポイントを達成する効力が限られている。したがって、吸入糖質コルチコイドの効力を併せ持ち、前記副作用のない治療薬は有利であろう。
本発明は、下で説明するとおりの式（Ｉ）の新規化合物およびこれらの医薬的に許容され得る塩またはエステル、ならびにそれらを含有する医薬組成物も提供する。
式（Ｉ）の化合物は、ＣＲＴＨ２機能の無制御のまたは不適切な刺激に関連した疾患および障害、例えば喘息、の処置および予防に有用である。
図１は、４−（シクロプロピル（（３ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−（４−トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸、化合物１７、のモノトルエン溶媒和物の単結晶Ｘ線の結晶座標から計算した斜視図を示す。
本明細書中で用いる用語は、それらの通常の意味を有し、かかる用途の意味は、それらの存在ごとに独立したものである。それにもかかわらず、別段の記載のある場合を除き、以下の定義が本明細書および特許請求の範囲を通して適用される。同じ構造を記述するために化学名、慣用名および化学構造を交換可能に用いることがある。化学構造と化学名の両方を用いて化合物に言及し、その構造とその名称の間に曖昧さがある場合、構造が優先する。これらの定義は、別段の指示がない限り、用語が単独で用いられているか、他の用語との組み合わせで用いられているかにかかわらず適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」と同様、「フルオロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分にも適用される。
本明細書中でおよび本開示を通して用いる場合、以下の用語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有する解されるものとする：
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。１つの実施形態において、患者はヒトである。もう１つの実施形態において、患者はチンパンジーである。
本明細書において用いる場合の用語「治療有効量」は、ＣＲＴＨ２機能の無制御のまたは不適切な刺激に関連した疾患または障害に罹患している患者に投与したときに所望の治療、改善、阻害または予防効果を生じさせるのに有効である、式（Ｉ）の化合物および／もしくは追加の治療薬、またはそれらの組成物の量を指す。本発明の併用療法において、治療有効量は、個々の薬剤各々を指す場合があり、または併用物を全体として指す場合があり、この場合、投与されるすべての薬剤の量は総合して有効であるが、その併用の成分薬剤は個々に有効量で存在しないこともある。
ＣＲＴＨ２機能の無制御のまたは不適切な刺激に関連した疾患または障害に関して本明細書において用いる場合の用語「予防すること」は、ＣＲＴＨ２機能の無制御のまたは不適切な刺激に関連した疾患または障害の尤度を低減させることを指す。
本明細書において用いる場合の用語「アルキル」は、その水素原子の１つが結合で置き換えられている脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、直鎖であってもよいし、または分岐していてもよく、約１から約２０個の炭素原子を含有し得る。１つの実施形態において、アルキル基は、約１から約１２個の炭素原子を含有する。異なる実施形態において、アルキル基は、１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、１から４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または１から３個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ３アルキル）を含有する。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。１つの実施形態において、アルキル基は直鎖状である。もう１つの実施形態において、アルキル基は分岐している。別段の指示がない限り、アルキル基は非置換である。
本明細書において用いる場合の用語「アルキレン」は、そのアルキル基の水素原子の１つが結合で置き換えられている、上で定義したとおりのアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。１つの実施形態において、アルキレン基は、１から約６個の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）。もう１つの実施形態において、アルキレン基は、１から３個の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）。もう１つの実施形態において、アルキレン基は分岐している。もう１つの実施形態において、アルキレン基は直鎖である。１つの実施形態において、アルキレン基は−ＣＨ２−である。用語「Ｃ１−Ｃ３アルキレン」は、１から３個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。別段の指示がない限り、アルキレン基は非置換である。
本明細書において用いる場合の用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、かつその水素原子の１つが結合で置き換えられている脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基は、直鎖であってもよいし、または分岐していてもよく、約２から約１５個の炭素原子を含有し得る。１つの実施形態において、アルケニル基は、約２から４個の炭素原子を含有する。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２から６個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。用語「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」は、２から４個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。別段の指示がない限り、アルケニル基は非置換である。
本明細書において用いる場合の用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、この場合のアルキル基は上で定義したとおりである。アルコキシの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。アルコキシ基は、その酸素原子によって結合される。
本明細書において用いる場合の用語「アリール」は、約６から約１４個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環構造を指す。１つの実施形態において、アリール基は、６から１０個の炭素原子を含有する（Ｃ６−Ｃ１０アリール）。もう１つの実施形態において、アリール基はフェニルである。アリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。別段の指示がない限り、アリール基は非置換である。
本明細書において用いる場合の用語「シクロアルキル」は、約３から約１０個の環炭素原子を含む非芳香族単または多環式環構造を指す。１つの実施形態において、シクロアルキルは、約５から１０個の環炭素原子を含有する。もう１つの実施形態において、シクロアルキルは、３から７個の環原子を含有する（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）。もう１つの実施形態において、シクロアルキルは、３から６個の環原子を含有する（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）。もう１つの実施形態において、シクロアルキルは、約５から約６個の環原子を含有する。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。別段の指示がない限り、シクロアルキル基は非置換である。
本明細書において用いる場合の用語「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。１つの実施形態において、ハロ基は、−Ｆまたは−Ｃｌである。もう１つの実施形態において、ハロ基は、−Ｆである。
本明細書において用いる場合の用語「フルオロアルキル」は、アルキル基の水素原子の１つ以上がフッ素で置き換えられている、上で定義したとおりのアルキル基を指す。１つの実施形態において、フルオロアルキル基は、１から６個の炭素原子を有する。もう１つの実施形態において、フルオロアルキル基は、１から３個のＦ原子で置換されている。フルオロアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３が挙げられる。用語「Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル」は、１から３個の炭素原子を有するフルオロアルキル基を指す。
本明細書において用いる場合の用語「ヘテロアリール」は、約５から約１４個の環原子を含み、これらの環原子のうちの１から４個が独立してＯ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である、芳香族単環式または多環式環構造を指す。１つの実施形態において、ヘテロアリール基は、５から１０個の環原子を有する。もう１つの実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、５または６個の環原子を有する。もう１つの実施形態において、ヘテロアリール基は二環式である。ヘテロアリール基は、環炭素原子によって連結され、ヘテロアリールのいずれの窒素原子も、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。用語「ヘテロアリール」は、ベンゼン環に縮合している、上で定義したとおりのヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルおよびこれらに類するものが挙げられる。１つの実施形態において、ヘテロアリール基は５員ヘテロアリールである。もう１つの実施形態において、ヘテロアリール基は６員ヘテロアリールである。もう１つの実施形態において、ヘテロアリール基は、ベンゼン環に縮合している５から６員ヘテロアリール基を含む。別段の指示がない限り、ヘテロアリール基は非置換である。
本明細書において用いる場合の用語「ヘテロシクリル」は、３から約１１個の環原子を含み、これらの環原子のうちの１から４個が独立してＯ、ＳまたはＮから選択され、それらの環原子の残部が炭素原子である、非芳香族飽和単環式または多環式環構造を指す。ヘテロシクリル基は、環炭素原子によって連結される場合もあり、または環窒素原子によって連結される場合もある。１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は、単環式であり、約３から約７個の環原子を有する。もう１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は、単環式であり、約４から７個の環原子を有する。もう１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は、二環式であり、約７から約１１個の環原子を有する。さらにもう１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は、単環式であり、５または６個の環原子を有する。１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は単環式である。もう１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は二環式である。用語「ヘテロシクリル」は、アリール（例えばベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合している、上で定義したとおりのヘテロシクリル基も包含する。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、デルタ−ラクタム、デルタ−ラクトンおよびこれらに類するものが挙げられる。
１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は、５から６員単環式ヘテロシクリルである。もう１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は、５員単環式ヘテロシクリルである。もう１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は、６員単環式ヘテロシクリルである。用語「５から６員ヘテロシクリル」は、５から６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル基を指す。別段の指示がない限り、ヘテロシクリル基は非置換である。
「ヘテロシクレニル」は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む非芳香族単環式または多環式環構造であって、該環構造内の原子の１つ以上が、単独でのまたは組み合わせでの炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄であり、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する環構造を意味する。前記環構造の特定の実施形態において、前記環原子の１から４個は独立してＯ、ＳまたはＮであり、該環原子の残部は炭素原子である。前記環構造中に隣接酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニル語根名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。別段の指示がない限り、ヘテロシクリレニル基は非置換である。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。適するヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
用語「置換されている」は、指定されているものの原子上の１個以上の水素が、示されている群からの選択物で置き換えられていることを意味するが、その原子の存在する状況下での正常原子価を超えないこと、およびその置換が安定した化合物を生じさせる結果となることを条件とする。置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせが結果として安定した化合物になる場合にのみ許される。「安定した化合物」または「安定した構造」とは、反応混合物からの有用な純度への単離、および効能のある治療薬への調合に耐えられるほど十分頑丈である化合物を意味する。
本発明の化合物のエステルもここでは考えられる。例えば、式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、例えば（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシメチル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルならびにこれらに類するものなどの基での前記酸基の水素原子の置換によって形成されたエステルを含み得る。かかるエステルは、ＣＲＴＨ２自体に拮抗することがあり、および／または対応するカルボン酸のプロドラッグとして機能する場合がある。１つの実施形態において、前記エステルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキルエステル）である。もう１つの実施形態において、前記エステルは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチルエステル）である。
いずれかの置換基または変数が、任意の構成要素または式（Ｉ）の化合物中に１回より多く存在するとき、各存在に関するその定義は、別段の指定がない限り、あらゆる他の存在に対するその定義から独立したものである。
本明細書において用いる場合の用語「精製形態で」は、合成プロセスから（例えば、反応混合物から）、天然源から、またはそれらの組み合わせから化合物を単離した後の該化合物の物理的状態を指す。用語「精製形態で」はまた、本明細書に記載する精製プロセス（単数もしくは複数）または当業者に周知のプロセス（単数もしくは複数）（例えば、クロマトグラフィー、再結晶およびこれらに類するもの）から本明細書に記載するまたは当業者に周知の標準的分析技術によって特性づけするために十分な純度で化合物を得た後の該化合物の物理的状態を指す。
本明細書における本文、スキーム、実施例および表中の満たされていない原子価を有するいずれの炭素およびヘテロ原子も、それらの原子価を満たすために十分な数の水素原子を有すると想定されることにも留意すべきである。
本発明の１つ以上の化合物は、非溶媒和形態はもちろん、水、エタノールおよびこれらに類するものなどの医薬的に許容され得る溶媒との溶媒和形態で存在することもあるので、本発明は溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含することを意図とする。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含めて、様々な程度のイオンおよび共有結合を含む。一定の例では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれているとき、単離が可能であろう。「溶媒和物」は、液相溶媒和物と単離可能溶媒和物の両方を包含する。適する溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノーラートおよびこれらに類するものが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである場合の溶媒和物である。
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の立体中心を含有することがあり、それ故ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在する場合がある。分子上の様々な置換基の性質に依存して、追加の不斉中心が存在することもある。各々のかかる不斉中心が２つの光学異性体を独立して生じさせることとなるので、混合物でのおよび純粋なまたは軽度に精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に包含されることが意図される。特定の立体化学を明記していない本明細書に記載する化合物のいずれの式、構造または名称も、上記の任意のまたはすべての存在する異性体およびそれらの任意の比率での混合物を包含することを意図したものである。立体化学を明記する場合、本発明は、純粋な形態での特定の異性体または他の異性体との任意の比率での混合物の一部としての特定の異性体を包含することを意図している。
これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示する方法論の適切な修正によって当該技術分野において公知であるように果たすことができる。それらの絶対立体化学を結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができ、必要に応じて、絶対立体配置が分かっている不斉中心を含有する試薬で前記生成物または中間体を誘導体化する。所望される場合は、前記化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は、当該技術分野において周知の方法よって、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、その後、分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個々のジアステレオマーを分離することによって行うことができる。前記カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。その後、付加されたキラル残基の切断によって、それらのジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換することができる。前記化合物のラセミ混合物を例えば超臨界流体クロマトグラフィーなどのキラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離することもでき、これらの方法は当該技術分野において周知である。あるいは、当該技術分野において周知の方法による、光学的に純粋な出発原料または立体配置が分かっている試薬を使用する、立体選択的合成によって、化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
式（Ｉ）の化合物が異なる互変異性体形態で存在し得ることも可能であり、すべてのかかる形態が本発明の範囲に包含される。
本化合物（本化合物の塩および溶媒和物のものと同様に、プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものも含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体およびこれらに類するもの）、例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素不在下でさえ存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態をはじめとする、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものが、本発明の範囲内で考えられる。本発明の化合物の個々の異性体は、例えば、他の異性体が実質的にないことがあり、あるいは例えば、ラセミ体として、またはすべての他の、もしくは他の選択された、立体異性体と、混合されていることがある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４年勧告によって定義されているようなＳまたはＲ立体配置を有し得る。
式（Ｉ）の化合物は塩を形成することができ、それらの塩も本発明の範囲内である。本明細書における式（Ｉ）の化合物への言及は、別段の指示がない限り、その塩への言及を含むと解される。本明細書において用いる場合の用語「塩（単数または複数）」は、無機および／または有機酸とで形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基とで形成される塩基性塩を示す。加えて、式（Ｉ）の化合物が、塩基性部分、例えばピリジンまたはイミダゾール（しかしこれらに限定されない）と酸性部分、例えばカルボン酸（しかしこれに限定されない）の両方を含有するとき、両性イオン（「分子内塩」）が形成されることがあり、この両性イオンは、本明細書において用いる場合の用語「塩（単数または複数）」に含まれる。本発明の範囲内で使用されるかかる酸性および塩基性塩は、医薬的に許容され得る（すなわち、非毒性の生理的に許容され得る）塩である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物と当量などの量の酸または塩基とをその塩が沈殿するものなどの媒体中または水性媒体中で反応させ、その後、凍結乾燥させることによって形成することができる。
例示的酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸酸、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても公知）およびこれらに類するものが挙げられる。加えて、塩基性医薬化合物からの医薬的に有用な塩の形成に適していると一般に見なされている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋによって；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ），Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．彼らのウェブサイト上にて）において論じられている。これらの開示は参照により本明細書に援用されている。
例示的塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば有機アミン）との塩、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンおよびこれらに類するものとの塩が挙げられる。塩基性窒素含有基を薬剤、例えば、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、ジアルキルスルファート（ジメチル、ジエチルおよびジブチルスルファート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）およびその他で四級化することができる。
本発明は、すべての単離形態での式（Ｉ）の化合物をさらに含む。例えば、上で特定した化合物は、該化合物のすべての形態、例えば、それらの任意の溶媒和物、水和物、立体異性体および互変異性体を包含すると意図される。
本明細書において用いる場合、用語「組成物」は、明記する成分を明記する量で含む生成物および、明記する成分の明記する量での併用の結果として直接または間接的に生ずる任意の生成物も包含することが意図される。
一般式（Ｉ）の化合物中の原子は、それらの天然同位体存在量を呈示することもあり、またはそれらの原子の１つ以上が、同じ原子数を有するが自然界で主として見つけられる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体に関して、人工的に濃縮されていることもある。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物のすべての適する同位体異形を含むことを意図している。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）およびジューテリウム（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界で見つけられる主水素異性体である。ジューテリウムの濃縮は、一定の治療的利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加もしくは投薬必要量の低減を生じさせることができ、または生体試料の特性づけ用の標準物質として有用な化合物を提供することができる。一般式（Ｉ）の範囲内の同位体濃縮化合物は、過度の実験を伴うことなく当業者に周知の従来の技術によってまたは本明細書中のスキームおよび実施例に記載するものに類似したプロセスによって適切な同位体濃縮試薬および／または中間体を使用して調製することができる。
本発明の化合物
番号１の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0005629403
 （式中、
Ｒ１は、
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ４アルケニル、
（ｉｖ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
（ｖ）−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−Ｒ９（この式中、Ｒ９は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたは５から６員ヘテロアリールであり、前記５から６員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から２個のヘテロ原子を含有する）、
（ｖｉ）フェニル、
（ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５（この式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルである）、または
（ｖｉｉｉ）式
Figure 0005629403
 の基（この式中、ｖは、１、２または３である）
であり；
Ｒ２は、
（ｉ）−Ｑ−Ｗ−Ｖ（この式中、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−ＣＨ２−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり：
Ｗは、
（ａ）Ｃ１−Ｃ８アルキレン（この場合、Ｗの前記アルキレンは、非置換であり、または１から２個のフルオロによって置換されている）、
（ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−、または
（ｃ）式
Figure 0005629403
 のフェニレン（この場合、前記フェニレンは、非置換であり、または１から２個のハロで置換されている）
であり；
Ｖは、
（ａ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｂ）テトラゾリル、または
（ｃ）式
Figure 0005629403
 の基（この式中、ＲＶ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択される）
である）；
（ｉｉ）−Ｍ−ＣＯ２Ｈ（この式中、
Ｍは、
Figure 0005629403
 （この式中、ｗは、０、１、２または３であり、
ＸＡは、ＳまたはＯであり、
ＸＢは、ＮまたはＣ（Ｈ）である）
であり；
但し、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５であるときには、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｗ−Ｖであることを条件とし；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または式
Figure 0005629403
 の基（この式中、ＸＡ１は、ＳまたはＯであり；および
ＸＢ１は、ＮまたはＣ（Ｈ）である）
であり；
Ｚは、
（ｉ）不存在、
（ｉｉ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、
（ｉｉｉ）−Ｏ−、
（ｉｖ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（この場合、Ｚの前記−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−は、非置換であり、または１から３個のフルオロで置換されている）、
（ｖ）−Ｎ（Ｈ）−、または
（ｖｉ）式
Figure 0005629403
 の基（この式中、ｒは、１、２、３または４である）
であり；
Ｅは、
（ｉ）フェニル、
（ｉｉ）ナフチル、
（ｉｉｉ）テトラヒドロナフチル、
（ｉｖ）インダニル、
（ｖ）Ｎ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５から１０員単もしくは二環式ヘテロアリール、
（ｖｉ）Ｎ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５から１０員単もしくは二環式ヘテロシクレニル、
（ここで、Ｅの前記フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、５から１０員ヘテロアリール、または５から１０員ヘテロシクレニルは、非置換であり、または１から３個のＲ４部分によって置換されており、この場合、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＣＮ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｒ４ａ、−Ｏ−Ｒ４ａもしくは５から６員ヘテロシクリルから成る群より選択され、前記５から６員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ４ａは、フェニルであり、またはＮ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５から６員ヘテロアリール環であり、
この場合のＲ４ａは、非置換であるか、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル）、および−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から成る群より独立して選択される１から２個の部分によって置換されており、
または、２個のＲ４部分でＥの隣接炭素原子が置換され、前記２個のＲ４部分は、それらが付いている炭素原子と一緒に、ジオキソラン環を形成する）、
（ｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル
であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ７の各存在は、独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＮ、フェニルまたは５から６員ヘテロアリールであり、前記５から６員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から２個のヘテロ原子を含有し、Ｒ７の前記フェニルまたはヘテロアリールは、独立して、非置換であり、または１から２個のハロで置換されており；
ｔは、０、１、２または３であり；
Ｒ８の各存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルキル、またはフルオロであり；
ｕは、０、１または２であり；および
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）
またはその医薬的に許容され得る塩もしくはエステルを提供する。
下で詳細に説明するような式（ＩＡ’）、（ＩＡ’’）、（ＩＢ）、（ＩＢ’）、（ＩＢ’’）、（ＩＣ）、（ＩＣ’）および（ＩＣ’’）の化合物が式（Ｉ）の化合物の実施形態である。
式（Ｉ）の化合物のさらなる実施形態を下で説明する。
実施形態番号２において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−Ｒ９（この場合のＲ９は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである）であり、および残りの変数は、実施形態番号１で述べたとおりである。
実施形態番号３において、Ｒ１は、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、またはフェニルであり、および残りの変数は、実施形態番号１で述べたとおりである。
実施形態番号４において、
Ｒ２は、−Ｑ−Ｗ−Ｖであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−または−ＣＨ２−であり；
Ｗは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；および
Ｖは、−ＣＯ２Ｈであり；ならびに残りの変数は、実施形態番号１〜３のいずれか１つで述べたとおりである。
実施形態番号５において、基−Ｑ−Ｗ−Ｖは、
Figure 0005629403
 から成る群より選択され、ならびに残りの変数は、実施形態番号１〜３のいずれか１つで述べたとおりである。
実施形態番号６において、
Ｒ２は、−Ｑ−Ｗ−Ｖであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；および
Ｖは、式
Figure 0005629403
 （この式中のＲＶ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群より選択される）
の基であり；ならびに残りの変数は、実施形態番号１〜３のいずれか１つで述べたとおりである。
実施形態番号７において、
Ｗは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；および
ＲＶ１は、メチルおよびシクロプロピルから成る群より選択され；ならびに残りの変数は、実施形態番号６で述べたとおりである。
実施形態番号８において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または
Figure 0005629403
 であり、および残りの変数は、実施形態番号１〜７のいずれか１つで述べたとおりである。
実施形態番号９において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、および残りの変数は、実施形態番号１〜７のいずれか１つで述べたとおりである。
実施形態番号１０において、Ｙは、−Ｙ−Ｚであり、−Ｙ−Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、および
Figure 0005629403
 から成る群より選択され、ならびに残りの変数は、実施形態番号１〜７のいずれか１つで述べたとおりである。
実施形態番号１１において、Ｅは、フェニル、チエニル、
Figure 0005629403
 であり、この場合のＥは非置換であり、またはメチル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ−フェニル、およびチアゾリルから成る群より独立して選択される１から２個の部分によって置換されており、ならびに残りの変数は、実施形態番号１〜１０のいずれか１つで述べたとおりである。
実施形態番号１２において、前記エステルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボン酸エステルであり、および残りの変数は、実施形態番号１〜１１のいずれか１つで述べたとおりである。例えば、Ｖが−ＣＯ２Ｈであるとき、前記エステルは、メチルカルボン酸エステル、すなわち−ＣＯ２ＣＨ３、またはエチルカルボン酸エステル、すなわち−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり得る。
実施形態番号１３において、Ｒ７の各存在は、独立して、クロロまたはフルオロであり；およびｔは、０、１または２であり；および残りの変数は、実施形態番号１〜１２のいずれか１つで述べたとおりである。
実施形態番号１４において、ｎは、０である（のでシクロブチル環を形成する）か、１であり、および残りの変数は、実施形態番号１〜１１のいずれか１つで述べたとおりである。
実施形態番号１５において、ｎは、０または１であり、Ｒ８は、メチルであり、および残りの変数は、実施形態番号１〜１４のいずれか１つで述べたとおりである。
実施形態番号１６において、Ｒ８ａは、Ｈまたはメチルであり、および残りの変数は、実施形態番号１〜１５のいずれか１つで述べたとおりである。
実施形態番号１７において、Ｒ８ａは、Ｈであり、および残りの変数は、実施形態番号１〜１５のいずれか１つで述べたとおりである。
実施形態番号１８において、式（Ｉ）の三環式コア中のテトラヒドロキノリンに置換基Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）を連結させる結合、および前記テトラヒドロキノリンにシクロアルキル環を連結させる隣接炭素原子に対する結合は、前記テトラヒドロキノリンの平面に対して同じ側にある、すなわち互いにｃｉｓである。加えて、前記テトラヒドロキノリンに前記シクロアルキル環を連結させる結合は、前記テトラヒドロキノリンの平面に対して同じ側にある、すなわち互いにｃｉｓである。式（Ｉ）の化合物の中心三環式コアにおけるかかる立体配置を、以後、「ｃｉｓ，ｃｉｓ」立体配置と呼ぶ。変数は、実施形態番号１〜１７のいずれか１つで述べたとおりである。
ｃｉｓ，ｃｉｓ立体配置を有する化合物の１つの実施形態、すなわち実施形態番号１９において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ’）
Figure 0005629403
 を有し、ならびに変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｙ、Ｚ、Ｅ、ｎ、ｕおよびｔは、実施形態番号１〜１７のいずれか１つで述べたとおりである。
実施形態番号２０において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ’’）
Figure 0005629403
 を有し、ならびに変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｙ、Ｚ、Ｅ、ｎ、ｕおよびｔは、実施形態番号１〜１７のいずれか１つで述べたとおりである。
実施形態番号２１において、本発明は、実施形態番号１〜１１および１３〜２０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
実施形態番号２２において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＢ）
Figure 0005629403
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、またはフェニルであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２−であり；
ｍは、１または２であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または
Figure 0005629403
 であり；
Ｚは、不存在、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、または式
Figure 0005629403
 の基であり；
Ｅは、フェニル、チエニル、
Figure 0005629403
 であり、この場合のＥは、非置換であり、またはＣ１−Ｃ３アルキル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、−Ｓ−ＣＦ３、−Ｏ−フェニル、およびチアゾリルから成る群より独立して選択される１から２個のＲ４部分で置換されており；
ｎは、０または１であり；
Ｒ７の各存在は、独立して、クロロまたはフルオロであり；および
ｔは、０、１または２である）
を有する
実施形態番号２３において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、または−ＣＨ２−シクロブチルであり、および残りの変数は、実施形態番号２２で述べたとおりである。
実施形態番号２４において、Ｒ１はシクロプロピルであり、および残りの変数は、実施形態番号２２で述べたとおりである。
実施形態番号２５において、基
Figure 0005629403
 （この場合、不完全な結合は、Ｒ１を有する窒素原子と連結している）
は、
Figure 0005629403
 から成る群より選択され、ならびに残りの変数は、実施形態番号２２〜２４のいずれか１つで述べたとおりである。
実施形態番号２６において、ｎは１であり、および残りの変数は、実施形態番号２２〜２５のいずれか１つで述べたとおりである。
実施形態２７において、ｎは０であり、および残りの変数は、実施形態番号２２〜２５のいずれか１つで述べたとおりである。
実施形態番号２８において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは、不存在であり、および残りの変数は、実施形態番号２２〜２７のいずれか１つで述べたとおりである。
実施形態番号２９において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり、および残りの変数は、実施形態番号２２〜２７のいずれか１つで述べたとおりである。
実施形態番号３０において、Ｙは、
Figure 0005629403
 であり、Ｚは、不存在であり、および残りの変数は、実施形態番号２２〜２７のいずれか１つで述べたとおりである。
実施形態番号３１において、式（ＩＢ）の化合物中の中心ピペリジン環に基
Figure 0005629403
 を連結させる結合および前記ピペリジン環にシクロアルカン環を連結させる結合は、ｃｉｓ，ｃｉｓ立体配置で配置されており、ならびに変数Ｒ１、Ｒ７、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｅ、ｍ、ｎおよびｔは、実施形態番号２２〜３０のいずれか１つで述べたとおりである。例えば、１つの代替形態において、式（ＩＢ）の化合物は、式（ＩＢ’）
Figure 0005629403
 を有する。
もう１つの代替形態において、式（ＩＢ）の化合物は、式（ＩＢ’’）
Figure 0005629403
 を有する。
実施形態番号３２において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＣ）
Figure 0005629403
 （式中、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＨ２−であり；
ｍは、１または２であり；
Ｚは、不存在または−ＯＣＨ２−であ；
Ｒ４の各存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、または−Ｓ−ＣＦ３であり；
ｖは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ７の各存在は、独立して、クロロまたはフルオロであり；および
ｔは、０、１または２である）
を有する。
実施形態番号３３において、基
Figure 0005629403
 は、
Figure 0005629403
 から成る群より選択され、ならびに残りの変数は、実施形態番号３２について述べたとおりである。
実施形態番号３４において、Ｚは不存在であり、ならびに残りの変数は、実施形態番号３２および３３のいずれか一方について述べたとおりである。
実施形態番号３５において、Ｚは、−ＯＣＨ２−であり、ならびに残りの変数は、実施形態番号３２および３３のいずれか一方について述べたとおりである。
実施形態番号３６において、ｎは１であり、および残りの変数は、実施形態番号３２〜３５のいずれか１つについて述べたとおりである。
実施形態番号３７において、式（ＩＣ）の化合物中の中心ピペリジン環に基
Figure 0005629403
 を連結させる結合および前記ピペリジン環にシクロアルカン環を連結させる結合は、ｃｉｓ，ｃｉｓ立体配置で配置されており、ならびに変数Ｒ４、Ｒ７、Ｑ、ｍ、ｎ、ｔおよびｖは、実施形態番号３２〜３６のいずれか１つに記載したとおりである。例えば、１つの代替形態において、式（ＩＣ）の化合物は、式（ＩＣ’）
Figure 0005629403
 を有する。
もう１つの代替形態において、式（ＩＣ）の化合物は、式（ＩＣ’’）
Figure 0005629403
 を有する。
実施形態番号３８における化合物は、式中の
Ｑが−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；
ｍが２であり；
Ｒ７がＦであり；
ｔが０または１であり；
Ｒ４が−ＯＣＦ３またはハロであり；
ｖが０または１であり；
Ｚが不存在である（のでＹのカルボニルがＥのフェニルに直接結合している）、
式（ＩＣ’）を有する。
実施形態３９における化合物は、式中の
Ｚが、
（ｉ）不存在、
（ｉｉ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、
（ｉｉｉ）−Ｏ−、
（ｉｖ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、
（ｖ）−Ｎ（Ｈ）−、または
（ｖｉ）式
Figure 0005629403
 の基（この式中、ｒは、１、２、３または４である）
であり；
Ｅが、
（ｉ）フェニル、
（ｉｉ）ナフチル、
（ｉｉｉ）テトラヒドロナフチル、
（ｉｖ）インダニル、
（ｖ）Ｎ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５から１０員単もしくは二環式ヘテロアリール、
（ｖｉ）Ｎ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５から１０員単もしくは二環式ヘテロシクレニル、
（ここで、Ｅの前記フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、５から１０員ヘテロアリール、または５から１０員ヘテロシクレニルは、非置換であり、または１から３個のＲ４部分によって置換されており、この場合、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｒ４ａ、−Ｏ−Ｒ４ａ、もしくは５から６員ヘテロシクリルから成る群より選択され、前記５から６員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ４ａは、フェニルであり、もしくはＮ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５から６員ヘテロアリール環であり、
この場合のＲ４ａは、非置換であり、もしくはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル）、および−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から成る群より独立して選択される１から２個の部分によって置換されており、または
２個のＲ４部分でＥの隣接炭素原子が置換されている場合、前記２個のＲ４部分は、それらが付いている炭素原子と一緒に、ジオキソラン環を形成する）、
（ｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル
であり；
Ｒ７の各存在が、独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、−ＣＮ、フェニルまたは５から６員ヘテロアリールであり、前記５から６員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から２個のヘテロ原子を含有し、Ｒ７の前記フェニルまたはヘテロアリールは、独立して、非置換であり、または１から２個のハロで置換されており；ならびに
残りの変数が、実施形態番号１に記載したとおりである、
式（Ｉ）を有する。
実施形態番号４０において、本発明はまた、下の実施例の部における表ＡおよびＢに明記する化合物のいずれか１つを提供し、これらの表は、化合物７、９、９Ａ、９Ｂ、１０、１１、１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃ、１２、１２Ｂ、１２Ｃ、１２Ｄ、１２Ｅ、１３、１３Ｃ、１３Ｄ、１３Ｅ、１４、１４Ｃ、１４Ｄ、１４Ｅ、１４Ｆ、１４Ｇ、１４Ｈ、１４ｉ、１４Ｋ、１４Ｌ、１４Ｎ、１４ｏ、１４Ｐ、１５、１６、１６Ａ、１６Ｂ、１６Ｃ、１６Ｄ、１６Ｅ、１７、１７Ｇ、１７Ｈ、１７ｉ、１７Ｊ、１７Ｋ、１７Ｌ、１７Ｍ、１７Ｎ、１７ｏ、１７Ｐ、１７Ｑ、１７Ｒ、１７Ｓ、１７Ｔ、１７Ｕ、１７Ｖ、１７Ｗ、１７Ｘ、１７Ｙ、１７Ｚ、１７ＡＡ、１７ＡＢ、１７ＡＣ、１７ＡＤ、１７ＡＥ、１７ＡＦ、１７ＡＧ、１７ＡＨ、１７Ａｉ、１７ＡＪ、１７ＡＫ、１７ＡＬ、１７ＡＭ、１７ＡＮ、１７Ａｏ、１７ＡＰ、１７ＡＱ、１７ＡＲ、１７ＡＳ、１７ＡＴ、１７ＡＵ、１７ＡＶ、１７ＡＷ、１７ＡＸ、１７ＡＹ、１７ＡＺ、１７ＢＡ、１７ＢＢ、１７ＢＣ、１７ＢＤ、１７ＢＥ、１７ＢＦ、１７ＢＧ、１７ＢＨ、１７Ｂｉ、１７ＢＪ、１７ＢＫ、１７ＢＬ、１７ＢＭ、１７ＢＮ、１７Ｂｏ、１７ＢＰ、１７ＢＱ、１７ＢＲ、１７ＢＳ、１７ＢＴ、１７ＢＵ、１７ＢＶ、１７ＢＷ、１７ＢＸ、１７ＢＹ、１７ＢＺ、１７ＣＡ、１７ＣＢ、１７ＣＣ、１７ＣＤ、１７ＣＥ、１７ＣＦ、１７ＣＧ、１７ＣＨ、１７Ｃｉ、１７ＣＪ、１７ＣＫ、１７ＣＬ、１７ＣＭ、１７ＣＮ、１７Ｃｏ、１７ＣＰ、１７ＣＱ、１７ＣＲ、１７ＣＳ、１７ＣＴ、１７ＣＵ、１７ＣＶ、１７ＣＷ、１７ＣＸ、１７ＣＹ、１７ＣＺ、１７ＤＡ、１７ＤＢ、１７ＤＣ、１７ＤＤ、１７ＤＥ、１７ＤＦ、１７ＤＧ、１７ＤＨ、１７Ｄｉ、１７ＤＪ、１７ＤＫ、１７ＤＬ、１７ＤＮ、１７Ｄｏ、１８、１８Ｃ、１８Ｄ、１８Ｅ、１８Ｆ、１８Ｇ、１８Ｈ、１８ｉ、１８Ｊ、１８Ｋ、１８Ｌ、１８Ｍ、１８Ｎ、１８ｏ、１８Ｐ、１８Ｑ、１８Ｒ、１８Ｓ、１８Ｔ、１９、２０、２１、２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃ、２１Ｄ、２１Ｅ、２１Ｆ、２１Ｇ、２１Ｈ、２１ｉ、２１Ｊ、２１Ｋ、２１Ｌ、２２、２２Ａ、２２Ｄ、２２Ｅ、２２Ｆ、２２Ｇ、２２Ｈ、２２ｉ、２２Ｊ、２２Ｋ、２２Ｌ、２２Ｍ、２２Ｎ、２２ｏ、２２Ｐ、２２Ｑ、２２Ｒ、２２Ｓ、２２Ｔ、２２Ｕ、２２Ｖ、２２Ｗ、２２Ｘ、２２Ｙ、２３、２３Ｂ、２３Ｃ、２３Ｄ、２３Ｅ、２３Ｆ、２３Ｇ、２３Ｈ、２３ｉ、２４、２４Ｂ、２４Ｃ、２４Ｄ、２５、２６、２７、２７Ａ、２７Ｂ、２７Ｃ、２７Ｄ、２７Ｅ、２７Ｆ、２７Ｇ、２７Ｈ、２７ｉ、２７Ｊ、２７Ｋ、２７Ｌ、２７Ｍ、２７Ｎ、２７ｏ、２７Ｐ、２７Ｑ、２７Ｒ、２７Ｓ、２８、２９、３０、３１、３２、３２Ｃ、３２Ｄ、３２Ｅ、３２Ｆ、３２Ｇ、３２Ｈ、３２ｉ、３２Ｊ、３２Ｋ、３２Ｌ、３２Ｍ、３２Ｎ、３２ｏ、３２Ｐ、３２Ｑ、３２Ｒ、３２Ｓ、３２Ｔ、３２Ｕ、３３、３４、３５、３５Ｄ、３５Ｅ、３５Ｆ、３５Ｇ、３５Ｈ、３５ｉ、３５Ｊ、３５Ｋ、３６、３６Ａ、３６Ｂ、３６Ｃ、３７、３８、３８Ｄ、３８Ｅ、３８Ｆ、３８Ｇ、３９、４０、４１、４２、４３、４３Ｂ、４３Ｃ、４４、４４Ｂ、４４Ｃ、４４Ｄ、４４Ｅ、４４Ｆ、４５、４６、４７、４７Ｄ、４７Ｅ、４７Ｆ、４７Ｇ、４８、４８Ｃ、４９、４９Ｂ、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３および１７４またはそれらの医薬的に許容され得る塩を含む。これらの化合物の構造を下の実施例の部において述べる。
実施形態番号４１において、本発明は
４−［｛ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝（シクロプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［｛ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝（フェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−｛エチル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸；
４−｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸；
４−［｛ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−６−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝（シクロプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−６−フルオロ−４−［（４−フェノキシフェニル）カルボニル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸；
（｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］カルバモイル｝オキシ）酢酸；
ｃｉｓ，ｃｉｓ−８−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−５−フルオロ−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−６−クロロ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−（フェニルメチル）；
ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−７−フルオロ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−（フェニルメチル）；
４−［シクロプロピル［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］メチルアミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［（シクロブチルメチル）［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−（３−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸；
４−（シクロブチルメチル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−（チオフェン−２−カルボニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ）−４−オキソブタン酸；
［［［［ｃｉｓ，ｃｉｓ−６−クロロ−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］シクロプロピルアミノ］カルボニル］オキシ］酢酸；
４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−５−フルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
重水素化４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９（Ｒ）−イル−（ｄ）］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−クロロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］シクロブチルアミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−クロロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］シクロプロピルアミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−クロロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）カルボニル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］シクロプロピルアミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［シクロブチル［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−クロロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）カルボニル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］シクロプロピルアミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−クロロ−４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カルボニル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］シクロプロピルアミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−クロロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）カルボニル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］シクロプロピルアミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［３−（５−トリアゾリル）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−９−［［（カルボキシメトキシ）カルボニル］シクロプロピルアミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］；
（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−９−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］；
（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−９−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−７−フルオロ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）；
４−［シクロプロピル［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−フルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−８−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−５−クロロ−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
４−［［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−５−クロロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］シクロプロピルアミノ］−４−オキソブタン酸；
（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−８−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
４−［シクロプロピル［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−９−［［（カルボキシメトキシ）カルボニル］シクロプロピルアミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−（フェニルメチル）；
（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−９−［［（カルボキシメトキシ）カルボニル］シクロプロピルアミノ］−７−フルオロ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−（フェニルメチル）；
［［［シクロプロピル［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］カルボニル］オキシ］酢酸；
［［［シクロプロピル［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］カルボニル］オキシ］酢酸；
［［［シクロプロピル［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］カルボニル］オキシ］酢酸；
（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−９−［［（２（Ｓ）−カルボキシ−１−アゼチジニル）カルボニル］シクロプロピルアミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−（フェニルメチル）；
Ｎ−［［シクロプロピル［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン；
［［［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［５−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］カルボニル］オキシ］酢酸；
２−［エチル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキサゾールカルボン酸；
ｃｉｓ，ｃｉｓ−８−［（３−カルボキシプロピル）シクロプロピルアミノ］−５−フルオロ−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］ブタン酸；
４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−５−フルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］ブタン酸；
４−［シクロプロピル［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−（エチル（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（エチル（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−（４−エチルベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
８−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−５，６−ジフルオロ−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−シクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
４−［シクロプロピル［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−５，６−ジクロロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−（シクロプロピル（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−５，６−ジフルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸；
（Ｒ）−１−（（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−５，６−ジフルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）（シクロプロピル）カルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
４−（シクロプロピル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（エチル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−６−フルオロ−３−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（エチル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−４−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（シクロプロピル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−４−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；および
４−（シクロプロピル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）ブタン酸
から成る群より選択される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
実施形態番号４２において、本発明は、
４−｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［［ｃｉｓ，ｃｉｓ−６−クロロ−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］シクロプロピルアミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−５−フルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−６−フルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−８−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−５−クロロ−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−８−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
［［［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］カルボニル］オキシ］酢酸；
ｃｉｓ，ｃｉｓ−８−［（３−カルボキシプロピル）シクロプロピルアミノ］−５−フルオロ−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］ブタン酸；
４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−１−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−（ベンジルオキシカルボニル）−５，６−ジフルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）（シクロプロピル）カルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
４−（シクロプロピル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（エチル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−６−フルオロ−３−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（エチル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−４−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（シクロプロピル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−４−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；および
４−（シクロプロピル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）ブタン酸
から成る群より選択される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
実施形態番号４３において、本発明は、
４−｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸；
４−｛シクロプロピル［［（３ａＳ，９ａＲ）−４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９（Ｒ）−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸；
４−｛シクロプロピル［［（３ａＲ，９ａＳ）−４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９（Ｓ）−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［（３ａＳ，９ａＲ）−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９（Ｒ）−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［（３ａＲ，９ａＳ）−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９（Ｓ）−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［［ｃｉｓ，ｃｉｓ−６−クロロ−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］シクロプロピルアミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［［（３ａＳ，９ａＲ）−６−クロロ−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９（Ｒ）−イル］シクロプロピルアミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［［（３ａＲ，９ａＳ）−６−クロロ−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９（Ｓ）−イル］シクロプロピルアミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−５−フルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［（２ａＳ，８ａＲ）−５−フルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８（Ｒ）−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［（２ａＲ，８ａＳ）−５−フルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８（Ｓ）−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−６−フルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［（２ａＳ，８ａＲ）−６−フルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８（Ｒ）−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［（２ａＲ，８ａＳ）−６−フルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８（Ｓ）−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−８−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−５−クロロ−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
（２ａＳ，８ａＲ）−８（Ｒ）−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−５−クロロ−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
（２ａＲ，８ａＳ）−８（Ｓ）−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−５−クロロ−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−８−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
（２ａＳ，８ａＲ）−８（Ｒ）−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
（２ａＲ，８ａＳ）−８（Ｓ）−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［（２ａＳ，８ａＲ）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８（Ｒ）−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［（２ａＲ，８ａＳ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８（Ｓ）−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
［［［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］カルボニル］オキシ］酢酸；
［［［シクロプロピル［（２ａＳ，８ａＲ）−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８（Ｒ）−イル］アミノ］カルボニル］オキシ］酢酸；
［［［シクロプロピル［（２ａＲ，８ａＳ）−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８（Ｓ）−イル］アミノ］カルボニル］オキシ］酢酸；
ｃｉｓ，ｃｉｓ−８−［（３−カルボキシプロピル）シクロプロピルアミノ］−５−フルオロ−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
（２ａＳ，８ａＲ）−８（Ｒ）−［（３−カルボキシプロピル）シクロプロピルアミノ］−５−フルオロ−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
（２ａＲ，８ａＳ）−８（Ｓ）−［（３−カルボキシプロピル）シクロプロピルアミノ］−５−フルオロ−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］ブタン酸；
４−［シクロプロピル［（３ａＳ，９ａＲ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９（Ｒ）−イル］アミノ］ブタン酸；
４−［シクロプロピル［（３ａＲ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９（Ｓ）−イル］アミノ］ブタン酸；
４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメチル）チオ］ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［（３ａＳ，９ａＲ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメチル）チオ］ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９（Ｒ）−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［（３ａＲ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメチル）チオ］ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９（Ｓ）−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−１−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−（ベンジルオキシカルボニル）−５，６−ジフルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）（シクロプロピル）カルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（（２ａＳ，８ａＲ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−５，６−ジフルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８（Ｒ）−イル）（シクロプロピル）カルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（（２ａＲ，８ａＳ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−５，６−ジフルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８（Ｓ）−イル）（シクロプロピル）カルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
４−（シクロプロピル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（シクロプロピル（（２ａＳ，８ａＲ）−３−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（シクロプロピル（（２ａＲ，８ａＳ）−３−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（エチル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−６−フルオロ−３−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（エチル（（２ａＳ，８ａＲ）−６−フルオロ−３−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（エチル（（２ａＲ，８ａＳ）−６−フルオロ−３−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（エチル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−４−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（エチル（（３ａＳ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（エチル（（３ａＲ，９ａＳ）−７−フルオロ−４−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（シクロプロピル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−４−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（シクロプロピル（（３ａＳ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（シクロプロピル（（３ａＲ，９ａＳ）−７−フルオロ−４−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；および
４−（シクロプロピル（（３ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）ブタン酸
から成る群より選択される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
実施形態番号４４において、本発明は、
４−｛シクロプロピル［［（３ａＳ，９ａＲ）−４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９（Ｒ）−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［（３ａＳ，９ａＲ）−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９（Ｒ）−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［［（３ａＳ，９ａＲ）−６−クロロ−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９（Ｒ）−イル］シクロプロピルアミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［（２ａＳ，８ａＲ）−６−フルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８（Ｒ）−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［（２ａＲ，８ａＳ）−６−フルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８（Ｓ）−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−（エチル（（３ａＳ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［（３ａＳ，９ａＲ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメチル）チオ］ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９（Ｒ）−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；および
４−（シクロプロピル（（３ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）ブタン酸
から成る群より選択される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
本発明は、精製形態での式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩も提供する。
化合物および投与
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬的に許容され得る塩と医薬的に許容され得る担体とを含む医薬組成物にも関する。
好ましい投薬量は、式（Ｉ）の化合物の約０．００１から１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。特に好ましい投薬量は、式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬的に許容され得る塩の約０．０１から１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。
用語「医薬組成物」はまた、任意の医薬的に不活性な賦形剤と共に、１つより多く（例えば２つ）の医薬的に活性な薬剤、例えば本発明の化合物および追加の薬剤（本明細書において下で説明する追加の薬剤のリストから選択されるもの）などから成る、バルク組成物と個々の投薬単位の両方を包含することが意図される。前記バルク組成物および各々の個々の投薬単位は、固定量の上述の「１つより多くの医薬的に活性な薬剤」を含有し得る。前記バルク組成物は、まだ個々の投薬単位にされていない材料である。実例となる投薬単位は、経口投薬単位、例えば錠剤、ピルおよびこれらに類するものである。類似して、本発明の医薬組成物を投与することにより患者を処置する本明細書記載方法もまた、上述のバルク組成物および個々の投薬単位の投与を包含することが意図される。
本発明によって説明される化合物から医薬組成物を調製するための、医薬的に許容され得る担体は、固体である場合もあり、または液体である場合もある。固体形製剤としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５から約９５パーセント活性成分から成り得る。適する固体担体は当該技術分野において公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルを経口投与に適する固体剤形として使用することができる。医薬的に許容され得る担体の例および様々な組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにおいて見つけることができる。
液体形製剤としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。かかる液体形製剤の形成に有用な材料の例としては、非経口注射用の水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョン用の甘味剤および乳白剤が挙げられる。液体形製剤としては、鼻腔内投与用の溶液または懸濁液も挙げることができる。
吸入に適するエアロゾル製剤としては、医薬的に許容され得る担体、例えば不活性圧縮ガス、例えば窒素と併用することができる、溶液および固体（粉末形態のもの）を挙げることができる。
経口または非経口投与いずれかのための液体形製剤に使用直前に変換するためのものである固体形製剤も挙げられる。かかる液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
本発明の化合物を経皮送達することもできる。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態をとる場合があり、ならびにこの目的のために当該技術分野では従来的なものであるようなマトリックスまたはリザーバタイプの経皮パッチに含めることができる。
本発明の組成物を皮下送達することもできる。
好ましくは、本化合物を経口投与する。
好ましくは、前記医薬製剤は、単位剤形でのものである。かかる形態での製剤は、適切な量、例えば所望の目的を達成するために有効な量、の活性成分を含有する適するサイズの単位用量に細分される。
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．００１ｍｇから約１００ｍｇまで、好ましくは１ｋｇにつき約０．０１ｍｇから約１０ｍｇまで様々であり得または調整され得る。用いられる実際の投薬量は、患者の要求、および処置する病態の重症度に依存して様々であり得る。個々の状況に妥当な投薬レジメンの決定は、当業者の範囲内である。便宜上、全日用量を必要に応じてその日の中で分割して投与することができる。
本発明の組成物は、下でさらに詳細に論ずるような１つ以上の追加の治療薬をさらに含むことができる。したがって、１つの実施形態において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩と；（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物でない１つ以上の追加の治療薬と；（ｉｉｉ）医薬的に許容され得る担体とを含む組成物であって、該組成物中のそれらの量が、合せて、上で論じた疾患または病態のうちの１つの処置に有効である組成物を提供する。
化合物の使用
式（Ｉ）の化合物はＣＲＴＨ２に結合し、それ故、ＣＲＴＨ２を含有する組織の特性づけに、およびＣＲＴＨ２に結合するさらなる化合物の同定に有用である。ＣＲＴＨ２受容体を結合する点での本発明の化合物の一般的価値は、例えば、下の実施例の部で説明する放射性リガンド結合アッセイを用いて判定することができる。
式（Ｉ）の化合物は、ＣＲＴＨ２受容体機能のモジュレータとしても有用であり得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＣＲＴＨ２受容体のアンタゴニストである。ＣＲＴＨ２受容体機能に拮抗する点での本発明の化合物の一般的価値は、例えば、下の実施例の部で説明する化学発光ベースのｃＡＭＰアッセイ、β−アレスチンアッセイまたは好酸球形状変化アッセイを用いて判定することができる。
いずれの特定の理論によっても拘束されないが、本出願人は、式（Ｉ）の化合物は、ＣＲＴＨ２受容体に拮抗するそれらの能力のため、ＣＲＴＨ２機能の無制御のまたは不適切な刺激に関連した疾患または病態の症状の処置に有用であると考えている。したがって、１つの実施形態において、本発明は、ＣＲＴＨ２機能の無制御のまたは不適切な刺激に関連した疾患または病態を処置するための方法であって、かかる処置を必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
ＣＲＴＨ２機能の無制御のまたは不適切な刺激に関連した疾患または病態としては、ヒトおよび他の哺乳動物における、喘息、うっ血、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）、皮膚炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、アレルギー性腎炎、結膜炎、気管支喘息、食物アレルギー（ｆｏｌｄ ａｌｌｅｒｇｙ）、全身性肥満細胞障害、アナフィラキーショック、蕁麻疹、湿疹、痒み、炎症、虚血−再灌流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、好酸球関連疾患、例えばチャーグ・ストラウス症候群および副鼻腔炎、ならびに好塩基球関連疾患、例えば好塩基球性白血病および好塩基球性白血球増加症が挙げられる（しかしこれらに限定されない）。脳血管障害の例としては卒中が挙げられる。
一定の実施形態において、本発明は、喘息、うっ血、アレルギー性鼻炎またはＣＯＰＤを処置するための方法であって、かかる処置を必要とする患者に治療有効用量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、処置する疾患または病態は喘息である。もう１つの実施形態において、処置する疾患または病態はＣＯＰＤである。
加えて、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストとして作用する式（Ｉ）の化合物は、収縮性プロスタノイドに拮抗することによりまたは弛緩性プロスタノイドを模倣することによりプロスタノイド誘導平滑筋収縮を阻害することができ、したがって、月経困難、早産および好酸球関連障害の処置に使用することができる。
もう１つの実施形態において、本発明は、喘息、うっ血、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ＣＯＰＤ、皮膚炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、アレルギー性腎炎、結膜炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞障害、アナフィラキーショック、蕁麻疹、湿疹、痒み、炎症、虚血−再灌流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、好酸球関連疾患、例えばチャーグ・ストラウス症候群および副鼻腔炎、ならびに好塩基球関連疾患、例えば好塩基球性白血病および好塩基球性白血球増加症から成る群より選択される疾患または病態を処置するための医薬品の製造の際に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
もう１つの実施形態において、本発明は、喘息、うっ血、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ＣＯＰＤ、皮膚炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、アレルギー性腎炎、結膜炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞障害、アナフィラキーショック、蕁麻疹、湿疹、痒み、炎症、虚血−再灌流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、好酸球関連疾患、例えばチャーグ・ストラウス症候群および副鼻腔炎、ならびに好塩基球関連疾患、例えば好塩基球性白血病および好塩基球性白血球増加症から成る群より選択される疾患または病態を処置する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
併用療法
式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩を、少なくとも１つの追加の治療薬と、単一の製剤で併用して、または別々の製剤として併用投与して、本明細書に記載する疾患および病態を処置または予防することができる。これらの追加の治療薬としては、（１）ＤＰ受容体アンタゴニスト、例えば、Ｓ−５７５１およびラロピプラント；（２）コルチコステロイド、例えば、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、フルチカゾンおよびモメンタゾン；（３）β２−アドレナリンアゴニスト、例えば、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、アルブテロールおよびこれらに類するもの；（４）ロイコトリエン受容体アンタゴニストをはじめとするロイコトリエン修飾物質、例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、または５−リポオキシゲナーゼ阻害剤およびＦＬＡＰ（５−リポオキシゲナーゼ活性化タンパク質）をはじめとするリポオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジレウトン；（５）抗ヒスタミン薬、例えば、ブロムフェニラミン（ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリメレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェクソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンおよびこれらに類するもの；（６）フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デゾキシエフェドリンをはじめとする、うっ血除去薬；（７）コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファンをはじめとする、鎮咳薬；（８）プロスタグランジンＦアゴニストをはじめとする別のプロスタグランジンリガンド、例えばラタノプロスト、ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル、オルノプロスチル（ｏｒｎｏｐｒｏｓｔｏｌ）またはロサプロストル；（９）利尿薬；（１０）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチラート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（１１）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬、例えば、セレコキシブおよびロフェコキシブなど；（１２）ホスホジエステラーゼＩＶ型阻害薬（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤、例えば、Ａｒｉｆｌｏ、ロフルミラスト；（１３）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２およびＣＣＲ−３、のアンタゴニスト；（１４）コレステロール低下薬、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ならびに他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）およびプロブコール；（１５）抗糖尿病剤、例えば、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド（メトホルミン）、α−グルコシターゼ阻害薬（アカルボース）およびグリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ロシグリタゾンおよびこれらに類するもの）；（１６）インターフェロンベータ（インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ）の製剤；（１７）抗コリン作用薬、例えばムスカリンアンタゴニスト（イプラトロピウム臭化物およびチオトロピウム臭化物）、ならびに選択的ムスカリンＭ３アンタゴニスト；（１８）ステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾン；（１９）偏頭痛の処置に通常使用されるトリプタン、例えば、スミトリプタンおよびリザトリプタン；（２０）アレンドロナートおよび他の骨粗鬆症処置薬；（２１）他の化合物、例えば、５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、代謝拮抗物質、例えばアザチオプリンおよび６−メルカプトプリン、細胞傷害性癌化学療法薬、ブラディキニン（ＢＫ２）アンタゴニスト、例えばＦＫ−３６５７、ＴＰ受容体アンタゴニスト、例えばセラトロダスト、ニューロキニンアンタゴニスト（ＮＫ１／ＮＫ２）、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えば米国特許第５，５１０，３３２号明細書、国際公開第９７／０３０９４号、同第９７／０２２８９号、同第９６／４０７８１号、同第９６／２２９６６号、同第９６／２０２１６号、同第９６／０１６４４号、同第９６／０６１０８号、同第９５／１５９７３号および同第９６／３１２０６号パンフレットに記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。加えて、本発明は、プロスタグランジンＤ２媒介疾患を処置する方法であって、すぐ上に列挙したような成分のうちの１つ以上と併用投与してもよい、非毒性、治療有効量の式（Ｉ）の化合物のかかる処置を必要とする患者への投与を含む方法を包含する。
かかる投与を必要とする患者に併用療法を施与するとき、その併用における治療薬、または該治療薬を含む医薬組成物（単数もしくは複数）を任意の順序で、例えば、逐次的に、同時に、一緒に、並行しておよびこれらに類する順序などで投与することができる。
１つの実施形態では、追加の治療薬（単数もしくは複数）がそれらの予防もしくは治療効果を発揮する時間内に式（Ｉ）の化合物を投与することができ、または逆に、式（Ｉ）の化合物がそれらの予防もしくは治療効果を発揮する時間内に追加の治療薬（単数もしくは複数）を投与することができる。
もう１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物および追加の治療薬（単数または複数）を、前記障害を処置するためにかかる薬剤を単剤療法として使用する場合に一般に用いられる用量で投与する。
もう１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物および追加の治療薬（単数または複数）を、前記障害を処置するためにかかる薬剤を単剤療法として使用する場合に一般に用いられる用量より低い用量で投与する。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物および追加の治療薬は、経口投与に適している同じ組成物中に存在する。
式（Ｉ）の化合物および追加の治療薬（単数または複数）は、相加的にまたは相乗的に作用することができる。相乗的併用は、１つ以上の薬剤のより低い投薬量の使用および／または併用療法の１つ以上の薬剤のより低頻度の投与を可能にすることができる。１つ以上の薬剤のより低い用量またはより低頻度の投与は、治療の効力を低減させることなく、治療の毒性を低下させることができる。
担当臨床医は、添付文書における承認用量および投薬レジメン、患者の年齢、性別および総体的な健康、ならびにウイルス感染症または関連疾患もしくは障害のタイプおよび重症度を考慮に入れて、疾患または障害の処置または予防のための本発明の併用療法で用いる追加の治療薬（単数または複数）の用量および投薬レジメンを決定することができる。
本発明のもう１つの態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬的に許容され得る塩を含むキットであって、上に列挙した少なくとも１つの追加の治療薬と医薬的に許容され得る担体、ビヒクルまたは希釈剤とを含んでもよいキットである。
式（Ｉ）の化合物の調製方法
一般に、本発明における化合物は、当業者に公知の様々な製法によって、およびそれらに類似した公知の製法によって製造することができる。本明細書に開示する本発明を以下の調製および実施例によって例示するが、以下の調製および実施例を、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。代替メカニズムの経路および類似した構造が当業者には明白であろう。実施者は、これらの方法に限定されない。実例となる一般合成方法を下で述べ、その後、実施例で式（Ｉ）の具体的な化合物を調製する。
ある経路が付属置換基の選択に依存して最適化されることは、当業者には分かるであろう。加えて、官能基の不相溶性を回避するために場合によっては工程の順序を制御しなければならないことは、当業者には分かるであろう。
調製した化合物をそれらの組成物および純度について分析することができ、ならびに例えば元素分析、ＮＭＲ、質量分光分析およびＩＲスペクトルなどの標準的な分析技術によって特性づけすることができる。
実際に使用する試薬および溶媒を、有効等価物であることが当該技術分野において周知の幾つかの試薬および溶媒から選択できることは、当業者には分かるであろう。したがって、具体的な溶媒または試薬に言及するとき、それは、特定の反応スキームにまたは下で説明する調製に望ましい条件の実例であることを意図したものである。
ＮＭＲデータを提示する場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−４００（４００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ＶＸ−４００（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＡＶ−５００（５００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ−５００（５００ＭＨｚ）のいずれかで得たものであり、化学シフトをｐｐｍとして報告し、括弧内にプロトン数および多重度を示す。ＬＣ／ＭＳデータを提示する場合、１．８μＭ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８カラム（２．７分、１ｍＬ／分で１０−９５％のＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））を備えたまたはＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１５０質量分析計およびＧｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ、５分、１ｍＬ／分で１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ含有））を備えた１２００シリーズＡｇｉｌｅｎｔ ６１４０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣＭＳを使用して分析を行った。
分取キラルＨＰＬＣ分離は、一般に、超臨界流体クロマトグラフィーを用いてイソプロパノールおよび超臨界ＣＯ２の移動相でキラルカラム、例えばＯＪ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、ペンシルバニア州ウエスト・チェスター）を溶離することによって行った。
以下の溶媒、試薬、保護基、部分および他の呼称には、括弧内のそれらの略号によって言及することがある。
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｐｒ＝プロピル；ｉＰｒ−イソプロピル；Ｂｕ＝ブチル；ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ｐｈ＝フェニル、およびＡｃ＝アセチル。
μＬ＝マイクロリットル
ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ＝酢酸
ａｑ＝水溶液
Ａｒ＝アリール
ａｔｍ＝気圧
９−ＢＢＮ＝９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｂｎ＝ベンジル
ＢｏｃまたはＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｚ＝ベンゾイル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｃａｔ＝触媒または触媒性の
ＣｂｚまたはＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル（ｂｅｎｙｚｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）
ＤＢＵ＝１，８−ジアザ−７−ビシクロ［５．４．０］ウンデセン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡまたはヒューニッヒ塩基＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ＝ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩまたはＤＥＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ｅｅ＝エナンチオマー過剰率
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＭＤＳ＝１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン
ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−Ｏ−（７−ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）ｕｒａｎｉｕｍ）
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｉｍ＝イミダゾール
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＧ＝脱離基
ｍｉｎ＝分
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ＝質量分析
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＰＧ＝保護基
Ｐｙｒ＝ピリジン
ＲＴまたはｒｔ＝室温（周囲の、約２５℃）
ｓａｔ＝飽和
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＭ＝出発原料
ＴＢＳＣｌ＝ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ＝無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴｏｓまたはＴｓ＝ｐ−トルエンスルホニル（トシル）
Ｔｏｌ＝トルエン
ＩＢＭＸ＝３−イソブチル−１−メチルキサンチン
ＨＢＳＳ＝ハンクス平衡塩類溶液
ＨＥＰＥＳ＝１−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタン−２−スルホン酸
以下のスキームに概略を示す一般アプローチによって本発明の化合物を調製することができる。本発明を例証するためにこれらのスキームを与えている。この取り組みにおいて助けとなるような文献源、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ；Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ １９９１，Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙなどの十分な知識を、通常の実施者は有するであろう。
スキーム１
Figure 0005629403
 上のスキーム１に示したように、式（Ｉ）の化合物を置換４−メトキシキノリンａ１から調製することができる。化合物ｂ１をアリルＭｇＢｒおよびＣｂｚＣｌの存在下でａ１から調製する。ｂ１中のアルケンをキー官能基として使用して、２〜４炭素長リンカーを有する第一級アルコールｃ１を生じさせる。次いでその第一級アルコールをヨウ化物ｄ１に転化させ、その後、それらを塩基性条件下で環化してケトンｅ１を生じさせる。還元アミノ化、アシル化そして加水分解によってｅ１から化合物ｈ１を得る。水素化によってｇ１に基づく類似体を合成し、続いて、アシル化、カルバマートまたは尿素形成、その後、加水分解して最終酸ｋ１を得る。
スキーム２
Figure 0005629403
 シクロペンチル縮合環化合物については、上のスキーム２に示したおよび下のスキーム３に示すような第二の経路を用いることもできる。置換アニリンから出発して、２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルを置換アニリンと縮合して、エステル（ａ２）を得る。エステル（ａ２）を酸（ｂ２）に加水分解し、それをフリーデル・クラフツ反応に付して環化生成物ｃ２を得る。ｃ２からＣｂｚ中間体ｄ２およびアシル化生成物ｅ２を合成することができる。ｅ１〜ｈ１およびｇ１からｋ１について上で説明したのと類似のプロセスに従って、ｈ２およびｊ２などのさらなる類似体をｅ２から調製することができる。第三級アミン類似体ｊ２をｆ２から還元アミノ化、続いての加水分解によって調製することができる。
スキーム３
Figure 0005629403
 下で説明する化合物を調製する際に使用した出発原料および試薬は、商業的供給業者、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（米国ウィスコンシン州）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．（米国ニュージャージー州）から入手することができ、または当業者に公知の文献法によってそれらを調製した。
下の表中の具体的例示化合物の立体化学指定（ｓｔｅｒｅｏｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎ）に「ラセミ、ｃｉｓ，ｃｉｓ」と明記されている場合、この記述は、その化合物が、ラセミ体であり、およびそのコア内のテトラヒドロキノリン環をシクロアルキル環に連結させる結合がｃｉｓ立体配置を有する構造を有すること、ならびに−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）基をそのテトラヒドロキノリン環に連結させる結合および隣接結合もｃｉｓ立体配置を有することを意味する。例として、単離された化合物が構造：
Figure 0005629403
 を有し、および「ラセミ体、ｃｉｓ，ｃｉｓ」と示される立体化学指定を有する場合、この指定は、その単離された化合物が以下のエナンチオマーのラセミ混合物であることを意味する：
Figure 0005629403
 下の表中の具体的例示化合物の立体化学指定に「ｃｉｓ，ｃｉｓ、単一エナンチオマー」または「ｃｉｓ，ｃｉｓ、エナンチオピュア」と明記されている場合、この指定は、その単離された化合物が、単一エナンチオマーである、または他のエナンチオマーと比較して単一エナンチオマーに関して濃縮されていることを意味する。さらに、この記述は、その化合物が、コア内のテトラヒドロキノリン環をシクロアルキル環に連結させる結合がｃｉｓ立体配置を有すること、ならびに−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）基をそのテトラヒドロキノリン環に連結させる結合および隣接結合もｃｉｓ立体配置を有することを意味する。
本発明をさらに例証するためにこれらの実施例を提供している。それらは単に例証を目的としたものであり、いかなる点においてもそれらによって本発明が制限されると解釈すべきでない。
［実施例］
ラセミ体ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−（シクロプロピルアミノ）−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（１Ｅ）の調製
工程１：２−アリル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル
Figure 0005629403
 アリルマグネシウムブロミドの溶液（テトラヒドロフラン中１．００Ｍ、１０１ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ、２．００当量）を−７８℃でテトラヒドロフラン（３３５ｍＬ）中の４−メトキシキノリン（８．００ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、クロロギ酸ベンジル（１４．３５ｍＬ、１０１．０ｍｍｏｌ、２．００当量）を５分かけて注射器によって添加した。その反応混合物をさらに１５分間、−７８℃で撹拌し、その後、冷却浴を取り外し、反応混合物を放置して２３℃に温めた。１時間後、メタノール（４０ｍＬ）を添加した。５分間撹拌した後、塩酸水溶液（２Ｎ、２０ｍＬ）を添加し、その混合物を１０分間、撹拌した。その後、その混合物を回転蒸発によって濃縮して、テトラヒドロフランおよびメタノールの大部分を除去し、残留物を酢酸エチルと水とで分配した。有機相をブラインで洗浄し、洗浄された溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル−ヘキサン、そこから２０％酢酸エチル−ヘキサンへの勾配）によって精製して、１Ａを無色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：３２２．２。
工程２：２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル
Figure 0005629403
 ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液（ヘキサン中０．４Ｍ、２２４ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、２当量）を０℃でテトラヒドロフラン（２１３ｍＬ）中の２−アリル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１３．７ｇ、４２．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、その反応混合物を１５分間撹拌した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、８５ｍＬ、１０当量）を１０分かけて添加漏斗によって添加した。添加が完了した後、過酸化水素水溶液（３０重量％、１７４ｍＬ、４０当量）を１０分かけて添加漏斗によって添加した。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、その二塩基性反応混合物を４５分間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルと塩化ナトリウム飽和水溶液とで分配した。層を分離し、有機相を追加分の塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。洗浄された溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、その乾燥した溶液を濾過した。濾液を濃縮し、残留物を１，２−ジクロロエタン（２１３ｍＬ）に溶解した。二酸化マンガン（１８．５ｇ、２１３ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加し、その反応混合物を８０℃に加熱した。２時間、８０℃で撹拌した後、反応混合物を２３℃に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサン、そこから酢酸エチルへの勾配）によって精製して、１Ｂを無色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０．２。
工程３：２−（３−ヨードプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル
Figure 0005629403
 ヨウ素（１２．５ｇ、４９．４ｍｍｏｌ、１．３０当量）を２３℃でジクロロメタン（３８０ｍＬ）中の２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１２．９ｇ、３８．０ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルホスフィン（１３．０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ、１．３０当量）およびイミダゾール（６．４７ｇ、９５．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。１５分間撹拌した後、その反応混合物をジクロロメタンと水とで分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、そこから３０％酢酸エチル−ヘキサンへの勾配）によって精製して、１Ｃを無色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：４５０．１。
工程４：ラセミ体ｃｉｓ−９−オキソ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル
Figure 0005629403
 テトラヒドロフラン中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．０Ｍ、３９．４ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を−７８℃でテトラヒドロフラン（７１６ｍＬ）中の２−（３−ヨードプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１６．１ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、冷却浴を取り外し、反応混合物を放置して温めた。４０分間撹拌した後、水（３００ｍＬ）を添加し、反応混合物を回転蒸発によって濃縮してテトラヒドロフランの大部分を除去した。残留物を酢酸エチルと水とで分配した。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、洗浄された溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、そこから４０％酢酸エチル−ヘキサンへの勾配）によって精製して、１Ｄを無色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：３２２．２。
工程５：ラセミ体ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−（シクロプロピルアミノ）−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル
Figure 0005629403
 チタン（ＩＶ）エトキシド（４．８４ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ、２．５０当量）をテトラヒドロフラン中のｃｉｓ−９−オキソ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（３．００ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、１当量）およびシクロプロピルアミン（１．８３ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ、２．５０当量）の溶液に添加した。反応容器を密封し、６０℃に加熱した。１６時間撹拌した後、その反応混合物を２３℃に冷却し、塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）上に注入した。その二塩基性混合物を５分間撹拌し、その後、酢酸エチルを使ってＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を酢酸エチルとブラインとで分配し、その後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をメタノール（３０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（８５５ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ、２．５０当量）をその冷却された溶液に添加した。１５分間、０℃で撹拌した後、冷却浴を取り外し、反応混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とで分配した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、洗浄された溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮して１Ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：３６３．３。
ラセミ体ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−アミノ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（２）の調製
Figure 0005629403
 シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）をメタノール（６．２ｍＬ）中のｃｉｓ−９−オキソ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ、１当量）と酢酸アンモニウム（４８０ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物に添加した。反応容器を密封し、７０℃に加熱した。７０℃で９０分間撹拌した後、その反応混合物を２３℃に冷却し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とで分配した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、洗浄された溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサン、そこから酢酸エチルへの勾配、その後、１０％メタノール−ジクロロメタンでフラッシュ）によって精製して２を得た。
ラセミ体ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−（アセチルアミノ）−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（３）の調製
Figure 0005629403
 無水酢酸（０．２５０ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ、５．００当量）を２３℃でジオキサン（５．３ｍＬ）中のｃｉｓ，ｃｉｓ−９−アミノ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル２（１７１ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７８ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に添加した。その反応混合物を１０分間撹拌し、その後、酢酸エチルと塩酸水溶液（１Ｎ）とで分配した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、洗浄された溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮して３を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：３６５．２。
ラセミ体ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−（シクロブチルアミノ）−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（４Ａ）の調製
Figure 0005629403
 酢酸アンモニウムの代わりにシクロブチルアミンおよび酢酸を用いて、実施例１工程５のために用いたものに類似した手順を用いて、ｃｉｓ−９−オキソ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジルからｃｉｓ，ｃｉｓ−９−（シクロブチルアミノ）−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル４Ａを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７．３。
ラセミ体ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−（イソプロピルアミノ）−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジルの調製
Figure 0005629403
 実施例１工程５において用いたものに類似した手順を用いて、ラセミ体ｃｉｓ−９−オキソ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジルからｃｉｓ，ｃｉｓ−９−（イソプロピルアミノ）−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル５Ａを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋：３６５．３。
ラセミ体ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−（シクロプロピルアミノ）−６−フルオロ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（６Ｄ）の調製
工程１：２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（６Ａ）
Figure 0005629403
 水酸化ナトリウム（９６ｍＬ、４７８ｍｍｏｌ、水中５Ｍ、５当量）をジオキサン（９５ｍＬ）中の２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸エチル（Ｍｉｃｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，１０４３−１０４５によって報告されたもの）（２４．０ｇ、９６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に添加した。その反応物を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。その後、反応混合物を２３℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。その後、その反応混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、洗浄された溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮して６Ａをｃｉｓ異性体とｔｒａｎｓ異性体の混合物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．１。
工程２：ラセミ体ｃｉｓ−６−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，９ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−オン（６Ｂ）
Figure 0005629403
 イートン試薬（１００ｍＬ、６３０ｍｍｏｌ、６．６当量）を２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸６Ａ（２１．３ｇ、９５ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。その混合物を７０℃に加熱し、１時間撹拌した。その後、反応混合物を２３℃に冷却し、ウェットアイスを添加して失活させた。その後、固体水酸化ナトリウムペレットを少しずつ添加してその混合物をｐＨ＝１０に中和した。その後、その反応混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、洗浄された溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。その濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、そこから５０％酢酸エチル−ヘキサンへの勾配）によって精製して６Ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．２。
工程３：ラセミ体ｃｉｓ−６−フルオロ−９−オキソ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（６Ｃ）
Figure 0005629403
 ホスゲン（トルエン中２０％、１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）をＴＨＦ（１４．６ｍＬ）中のｃｉｓ−６−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，９ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−オン６Ｂ（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３８０ｕＬ、２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に添加した。２３℃で２時間撹拌した後、その溶液をベンジルアルコール（４５０μＬ、４．４ｍｍｏｌ、３当量）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２３０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ、４当量）で処理した。２３℃で１２時間撹拌した後、反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７に中和した。その後、その反応混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、洗浄された溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。その濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、そこから５０％酢酸エチル−ヘキサンへの勾配）によって精製して６Ｃを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０．２。
工程４：ラセミ体ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−（シクロプロピルアミノ）−６−フルオロ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（６Ｄ）
Figure 0005629403
 実施例１工程５において用いたものに類似した手順を用いて、ｃｉｓ−６−フルオロ−９−オキソ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジルからｃｉｓ，ｃｉｓ−９−（シクロプロピルアミノ）−６−フルオロ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル６Ｄを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋：３８１．２。
ラセミ体４−［｛ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝（シクロプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸（７）の調製
工程１：ラセミ体ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−［シクロプロピル（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（７Ａ）
Figure 0005629403
 ４−クロロ−４−オキソブタン酸メチル（１．５４ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ、２．５０当量）を２３℃でジオキサン（３３ｍＬ）中のｃｉｓ，ｃｉｓ−９−（シクロプロピルアミノ）−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（１Ｅ）（１．７８ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に添加した（添加中に観察される発熱を制御するために２３℃水浴を使用した）。その反応混合物を１時間撹拌し、その後、それを酢酸エチルと塩酸水溶液（１Ｎ）とで分配した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、洗浄された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン、そこから酢酸エチルへの勾配）によって精製して７Ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７．２。
工程２：ラセミ体４−［｛ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝（シクロプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸（７）
Figure 0005629403
 水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、０．１６８ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ、４．０当量）をジオキサン（０．４２ｍＬ）中のｃｉｓ，ｃｉｓ−９−［シクロプロピル（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル７Ａ（２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。反応容器を密封し、８０℃に加熱した。１時間、８０℃で撹拌した後、その反応混合物を２３℃に冷却し、酢酸エチルと塩酸水溶液とで分配した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、洗浄された溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮して、７を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３．３。
エナンチオマー的に純粋な１，２，３，３ａ，４，９ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−オン（８）の調製
Figure 0005629403
 工程１
クロロギ酸イソブチル（１．５ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を０℃でアセトン（３５ｍＬ）中のｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−シクロペンタン−カルボン酸８Ａ（Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．、ニュージャージー州ホーボーケン）（２．１５ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。１４ｍＬの水中のＮａＮ３（１．４０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温でもう１時間撹拌した。ＤＣＭをその反応混合物に添加した。水性層を分離し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、ベンジルアルコール（１．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．４ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１３０℃で１時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラム（８０ｇ）を用いて、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ、続いてヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶離させることによりその残留物を精製して、３．１４ｇの生成物８Ｂを白色固体として得た（９５％）。
工程２
炭素担持１０％Ｐｄ（３ｇ）をＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の化合物８Ｂ（３．１４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を１気圧の水素下に置き、室温で一晩撹拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、１．４ｇの所望の生成物８Ｃを白色固体として得た（１００％）。
工程３
封管の中で、化合物８Ｃ（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（１．７６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．６４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中で混合した。３回、その内容を排気して窒素を再充填した。注射器を用いてセプタム経由で２−イソブチリルシクロヘキサノン（０．２６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をその混合物に添加した。そのセプタムをねじ込みキャップと交換し、その封管を５０℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、ＴＬＣでチェックした。ＥｔＯＡｃおよび水をその混合物に添加した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を併せ、所望の生成物が必ず塩基性水性層中に保持されるように３回、１Ｎ ＮａＯＨ抽出した。水性層を１Ｎ ＨＣｌで注意深く処理してそのｐＨを４と５の間に調整した。その後、その得られた水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、１．２４ｇ（７７％）の所望の生成物８Ｄを褐色の油として得た。
工程４
塩化チオニル（０．５６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃でＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の化合物８Ｄ（０．８５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）に１滴ずつ添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、その後、室温で４時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。４０ｇシリカゲルカラムを用いて、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ、続いてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶離させることによってその残留物を精製して、０．６８ｇの所望の生成物８Ｅをオフホワイトの固体として得た（７８％）。
工程５
ＬＨＭＤＳ（０．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．４０ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物８Ｅ（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。ＥｔＯＡｃおよび水をその混合物に添加した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。１：５ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離させるシリカゲル薄層クロマトグラフィーによってその残留物を精製して、２０ｍｇの所望の生成物８Ｆを得た。
工程６
トリフル酸（２０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＥ（１ｍＬ）中の化合物８Ｆ（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を、終了するまで、ＬＣＭＳによって追跡した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離させる薄層クロマトグラフィーによってその残留物を精製して、１５ｍｇの所望の化合物８を得た（７５％）。主として（３ａＳ，９ａＲ）立体配置での化合物８のエナンチオマー純度をＨＰＬＣ分析によって９２％であると断定した。
化合物９、９Ａおよび９Ｂの調製
実施例１工程５ならびに実施例７工程１および２に関して示したプロセスに類似した手法を用いて対応する非置換三環式ケトンまたはＮ−Ｃｂｚ置換三環式ケトンから次の表中の化合物を調製した。対応する非置換ケトンまたはＮ−Ｃｂｚ置換ケトンをキラルＨＰＬＣで分割して、エナンチオマー的に純粋なケトン中間体を得、それらを最終生成物に転化させた。
Figure 0005629403
ラセミ体４−［｛ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝（シクロプロピル）アミノ］−２−メチル−４−オキソブタン酸（１０）の調製
Figure 0005629403
 ジオキサン（０．３５ｍＬ）中のラセミ体ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−（シクロプロピルアミノ）−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（１Ｅ）（２５ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ、１当量）および３−メチルジヒドロフラン−２，５−ジオン（０．１５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、２３当量）の溶液を封管の中で１１０℃に加熱した。１時間加熱した後、油浴温度を１時間、１３０℃に上昇させた。その後、その反応混合物を２３℃に冷却し、酢酸エチルと塩酸水溶液とで分配した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、洗浄された溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、そこから１０％メタノール−ジクロロメタンへの勾配）によって精製した。その後、その残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（４０％アセトニトリル−水、そこから８０％アセトニトリル−水への勾配、前記アセトニトリルおよび水の両方が０．１％トリフルオロ酢酸を含有）によって精製して１０を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７．２。
Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ１−（（３ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）−Ｎ４−（メチルスルホニル）スクシンアミドの調製
Figure 0005629403
 カルボニルジイミダゾール（１３．６５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の化合物１７（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）（下の実施例１７参照）の撹拌混合物に添加した。その混合物を７０℃で２時間撹拌した後、それを室温に冷却し、ＤＢＵ（０．０１７ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（８．０１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、それを減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１で溶離させる分取ＴＬＣによってその残留物を精製して、エナンチオマー１１（２６．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：６１１．８。
上で説明したのと類似の手順を用いて化合物１１Ａ、１１Ｂおよび１１Ｃを調製した。化合物１７から化合物１１Ａを調製し、化合物８３（下記参照）から化合物１１Ｂおよび１１Ｃを調製した。
Figure 0005629403
ラセミ体ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−［（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）（フェニル）アミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（１２）の調製
工程１：ラセミ体ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−アニリノ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（１２Ａ）
Figure 0005629403
 トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、０．１５当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１１５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、０．４５当量）およびｃｉｓ，ｃｉｓ−９−アミノ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル２（２１０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ、１当量）を反応バイアルに投入し、テトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）を添加した。窒素ガスでその溶液を５分間バブリングして過剰な酸素を除去し、その後、ヨードベンゼン（０．１４５ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびテトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、０．９７７ｍＬ、０．９７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を順次添加した。反応バイアルを密封し、１６時間、５５℃に加熱した。２３℃に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水とで分配し、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。洗浄された溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、そこから３０％酢酸エチル−ヘキサンへの勾配）によって精製して１２Ａを得た。［Ｍ＋Ｎａ］＋：４２１．２。
工程２：ラセミ体ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−［（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）（フェニル）アミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（１２）
Figure 0005629403
 水素化ナトリウム（油中６０％分散物、５８．２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、４．０当量）を２３℃でジオキサン（２．４ｍＬ）中の４−クロロ−４−オキソブタン酸メチル（０．１８３ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、４．０当量）および１２Ａ（１４５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。反応容器を密封し、その反応混合物を７５℃に加熱した。２．５時間撹拌した後、温度を８５℃に上昇させた。８５℃で２．５時間撹拌した後、反応混合物を２３℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液をゆっくりと添加した（激しいガス発生）。その失活した反応混合物を酢酸エチルと水とで分配し、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。洗浄された溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した。濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、そこから６０％酢酸エチル−ヘキサンへの勾配）によって精製して化合物１７を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３．３。
下の実施例１４で説明するものに類似した手順を用いて、ラセミ体ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−［（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）（フェニル）アミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル１２Ａから以下の化合物を調製した。
Figure 0005629403
ラセミ体４−［｛ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝（エチル）アミノ］−４−オキソブタン酸（１３）の調製
工程１：ラセミ体ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−（エチルアミノ）−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（１３）
Figure 0005629403
 実施例１工程５において用いたものに類似した手順を用いてｃｉｓ−９−オキソ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル１Ｄから１３Ａを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋：３５１．２。
工程２：ラセミ体４−［｛ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝（エチル）アミノ］−４−オキソブタン酸（１３）
Figure 0005629403
 実施例７工程２のために用いたものに類似した順路を用いて１３Ｂから４−［｛ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝（エチル）アミノ］−４−オキソブタン酸（［Ｍ＋Ｈ］＋：４５１．２）を調製した。実施例７工程１と類似の手順に従って１３Ａから化合物１３Ｂを調製した。
実施例１４において用いたものに類似した手順を用いてラセミ体ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−［エチル（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（１３Ｂ）から以下の実施例を調製した。
Figure 0005629403
ラセミ体４−｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−（フェニルカルボニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸（１４）の調製
工程１：４−｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸メチル（１４Ａ）
Figure 0005629403
 パラジウム（炭素に１０％担持、１０３ｍｇ、０．０５０当量）をエタノール（１４．５ｍＬ）および酢酸エチル（４．８４ｍＬ）中のｃｉｓ，ｃｉｓ−９−［シクロプロピル（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル７Ａ（９２２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。水素バルーンおよび真空ラインに接続された三方コックをフラスコの頂部に取り付け、そのフラスコを交互真空パージ−水素充填サイクル（４×）に付した。その後、その反応混合物を水素下で９０分間、２３℃で撹拌し、その後、綿に通して濾過した。濾液を濃縮して１４Ａを得、それをさらに精製せずに使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．２。
工程２：４−［［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−ベンゾイル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］（シクロプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸メチル（１４Ｂ）
Figure 0005629403
 塩化ベンゾイル（０．０２８ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を２３℃でジクロロメタン（１．６０ｍＬ）中の４−｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸メチル１４Ａ（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に添加した。その反応混合物を２３℃で３０分間撹拌し、その後、酢酸エチルと塩酸水溶液（１Ｎ）とで分配した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、洗浄された溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル−ヘキサン、そこから酢酸エチルへの勾配）によって精製して１４Ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．２。
工程３：４−［［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−ベンゾイル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］（シクロプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸（１４）
Figure 0005629403
 実施例２工程２において用いたものに類似した手順を用いて４−［［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−ベンゾイル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］（シクロプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸メチル１４Ｂから化合物１４を調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．２。
実施例１４工程２および３において用いたものに類似した手順を用いてラセミ体４−｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸メチル（１４Ａ）から以下の化合物を調製した。
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
ラセミ体ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−［シクロプロピル（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノ］−６−フルオロ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（１５）の調製
Figure 0005629403
 実施例７工程１のために用いたものに類似した手順を用いてｃｉｓ，ｃｉｓ−９−（シクロプロピルアミノ）−６−フルオロ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（６Ｄ）から１５を調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．２。
４−［｛ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−６−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝（シクロプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸（１６）
Figure 0005629403
 実施例７工程２において用いたものに類似した手順を用いてｃｉｓ，ｃｉｓ−９−［シクロプロピル（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノ］−６−フルオロ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（１５）から１６を調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１．２。
以下の実施例は、（表中のエステルについては）実施例１４工程１および２ならびに（表中のカルボン酸については）実施例１４工程１〜３において用いたものに類似した手順を用いて、ラセミ体ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−［シクロプロピル（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノ］−６−フルオロ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（１５）から調製した。
Figure 0005629403
Figure 0005629403
エナンチオピュアな４−（シクロプロピル（（３ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸（１７）の調製
工程１
Figure 0005629403
 ５００ｍＬ丸底フラスコに、酢酸（８１ｍＬ）、水（８．０５ｍＬ、４４７ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（１０ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）、２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（１３．１３ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）、続いて亜鉛（２５．４ｇ、３８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に温め、この間、ガス発生が認められた。２時間後には泡立ちが治まっており、その反応物を室温に冷却した。その後、そのスラリーをＭｅＯＨで希釈し、亜鉛固体をガラス漏斗による濾過によって除去した。その後、回収した濾液をロトバップで濃縮し、その後、ＤＣＭおよびウェットアイスで希釈した。その溶液をＮＨ４ＯＨでｐＨ＝１０に中和した。その後、その混合物をＤＣＭおよび水が入っている分液漏斗に注入した。その混合物をＤＣＭで３回抽出した。併せた画分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた油１７Ａをさらに精製せずに使用した。
工程２
Figure 0005629403
 上で得たエステル１７Ａ（２４．０ｇ、９６ｍｍｏｌ）をジオキサン（９５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（９６ｍＬ、４７８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を１００℃で１時間撹拌した。その後、反応物を室温に冷却し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。その後、その反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水が入っている分液漏斗に注入した。その混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せた画分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた油をさらに精製せずに使用した。
工程３
Figure 0005629403
 酸１７Ｂ（２１．３ｇ、９５ｍｍｏｌ）をイートン試薬（１００ｍＬ、６３０ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃に温めた。その反応物を１時間撹拌した。反応物を撹拌すると、紅色／褐色に変わった。ＬＣＭＳは、ＳＭが消費されたことを示す。その反応混合物を室温に冷却し、その後、ウェットアイスを少しずつ添加して失活させる。その後、その混合物をｐＨが１０になるまで固体ＮａＯＨペレットで処理した。その後、その反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水が入っている分液漏斗に注入した。その混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せた画分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、３４０ｇ、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、それによって１７Ｃを得た（１０ｇ）。
工程４
Figure 0005629403
 Ｂｏｃ２Ｏ（９．５０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の７−フルオロ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９（９ａＨ）−オン１７Ｃ（１３．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５．８０ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．７０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌し続けた。その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、そしてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１０）によって精製して、ラセミ体Ｂｏｃ保護ケトンアミン１７Ｄ’を薄黄色のシロップ、４．０ｇとして得た。ＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍカラムを使用し、超臨界ＣＯ２中１５％のＩＰＡを伴う無勾配系を３ｍＬ／分の流量で用いて、キラルＨＰＬＣでそのラセミケトン１７Ｄ’を分割して、エナンチオマー的に純粋な１７Ｄを得た。１７Ｄの立体配置を、後に調製した下記生成物１７の立体配置からの推理により３ａＳ，９ａＲ立体配置を有すると断定した。
工程５
Figure 0005629403
 実施例１および実施例７に関して説明したものに類似した工程に従って、ケトン１７Ｄを所望のエナンチオピュアなアミド１７Ｅに転化させた。
工程６
Figure 0005629403
 ＴＦＡ（１ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＢｏｃアミド１７Ｅ（０．７２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で２時間、撹拌し続けた。その溶液を濃縮乾固させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（１Ｎ、５ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３）によって精製して、エナンチオピュアな遊離アミン１７Ｆを薄黄色固体２００ｍｇとして得た；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７。
工程７
Figure 0005629403
 実施例１４工程２および３に関して説明したものに類似した工程に従って、アミン１７Ｆをエナンチオピュアな最終アミド生成物１７に転化させた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．２９（ｄ，２Ｈ）；７．０８（ｄ，２Ｈ）；６．６０（ｍ，２Ｈ）；６．３８（ｍ，１Ｈ）；５．１６８（ｍ，１Ｈ）；３．０９（ｍ，３Ｈ）；２．８２（ｍ，３Ｈ）；２．４２（ｍ，１Ｈ）；２．０３（ｍ，１Ｈ）；１．５７（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．２２〜１．００（ｍ，５Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．８。
生成物１７、Ｃ２７Ｈ２６Ｆ４Ｎ２Ｏ５，Ｃ７Ｈ８の構造を、トルエンから晶出した材料（２００μＬのトルエンに溶解し、一晩蒸発させた１０ｍｇの無水化合物）から単離した結晶に関する単結晶Ｘ線結晶学によって決定した。選択した結晶は、バルク試料の代表であった。１００Ｋでの結晶データは次のとおりである：
ａ＝１１．１０８３（１３）Å α＝９０．００° Ｖ＝１５２８．４（３）Å３
ｂ＝８．７３７２（１０） β＝１００．７３０（６） 空間群＝Ｐ２１、＃４
ｃ＝１６．０２８（２） γ＝９０．００ Ｚ＝２
銅Ｋα線を使用する、０．８４Å−１の分解能に調整されたＢｒｕｋｅｒ ＣＣＤ回折計でデータを収集し、それによって３４０３０の測定した反射から４８４０の特有の反射を得た。
直接法を用いて構造を解明した。精密化モデルは、異方性精密化されたすべての非Ｈ原子、およびＨ原子をそれらの計算位置に有し、一致統計値（ａｇｒｅｅｍｅｎｔ ｓｔａｔｉｃｓ）は、４０７の変数および４６２９の反射についてＲ１＝３．４％、ならびに４８４０のすべての反射を用いてｗＲ２＝９．４％である。化合物は、モノトルエン溶媒和物として晶出した。異常な結合距離および角度はなかった。共鳴散乱効果を用いて絶対立体化学をＣ１、Ｃ８およびＣ１２においてそれぞれＲ、Ｓ、Ｒと明確に決定した。結晶座標から計算した１７の斜視図を図１に提示する。
実施例１、１４および１７に関して説明したのと類似の合成プロセスによって次の表中の化合物を調製した。エナンチオマー的に純粋な最終生成物は、最終ラセミ化合物のキラル分割によって得る（１７ＢＮ、１７ＢＸ、１７ＢＹ、１７ＢＺ、１７ＣＡ、１７ＣＪ）か、（Ｂｏｃ保護、ＣＢｚ保護または未保護キラルテトラヒドロキノリン−９（９ａＨ）−オンから調製した）エナンチオマー的に純粋なテトラキノリンアミドから調製する（１７ＡＥ、１７ＡＦ、１７ＡＧ、１７ＢＭ、１７ＢＯ、１７ＢＰ、１７ＢＱ、１７ＢＲ、１７ＢＳ、１７ＢＴ、１７ＢＵ、１７ＢＶ、１７ＢＷ、１７ＣＣ、１７ＣＤ、１７ＣＥ、１７ＣＦ、１７ＣＧ、１７ＣＨ、１７ＣＩ、１７ＣＫ、および１７ＣＬ〜１７ＤＬ）。１７Ｄ’（Ｂｏｃ保護）、１Ｄ（ＣＢｚ保護）および１７Ｃ（未保護）などのラセミ体テトラヒドロキノリン−９（９ａＨ）−オンのキラルＨＰＬＣ分離によってエナンチオマー的に純粋なキラルテトラヒドロキノリン−９（９ａＨ）−オンを得る。
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
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Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
中間体（３ａＳ，９ａＲ）−７−フルオロ−９−オキソ−３，３ａ，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７Ｄ）の代替調製
Figure 0005629403
 工程１
ｃｉｓ−２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸メチル（ラセミ体ｃｉｓ−１７Ａ’）：１Ｌ三つ口丸底フラスコに４−フルオロアニリン（５０ｍＬ、５２８ｍｍｏｌ）、２−オキソシクロペンタン−１−カルボン酸メチル（７８．０ｇ、５２８ｍｍｏｌ）、６００ｍＬのＡｃＯＨ、および６０ｍＬの水を投入した。Ｚｎ末（＜１０マイクロメートル、１０３．６ｇ、１５８４ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ添加し、その後、その混合物を７０°Ｃで３時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨを使ってＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮した。ジクロロメタン（５００ｍＬ）を一度に添加し、水酸化アンモニウムで注意深くｐＨを１０に調整した。得られた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮して１３０ｇのオレンジ色固体を得た。ヘキサンからの再結晶によって８０ｇ（６４％）のｃｉｓ−２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸メチル（ラセミ体ｃｉｓ−１７Ａ’）をオフホワイトの結晶として得た。
工程２
ｃｉｓ−６−（４−フルオロフェニル）−６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（ラセミ体１７ＤＰ）：５００ｍＬ三つ口丸底フラスコにｃｉｓ−２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸メチル（ラセミ体ｃｉｓ−１７Ａ’）（１５．７７ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）および７５ｍＬのＴＨＦを投入した。その反応混合物を５℃で冷却し、その間にＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（７３．１ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）を１０分にわたって注射器で１滴ずつ添加した。得られた反応混合物を５℃から１５℃で１．５時間撹拌した。その後、反応混合物を２００ｍＬの塩化アンモニウム水溶液および２５０ｍＬの酢酸エチルに加えて失活させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して１４ｇのｃｉｓ−６−（４−フルオロフェニル）−６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（ラセミ体１７ＤＰ）をオレンジ色の油として得た。
工程３
７−フルオロ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９（９ａＨ）−オン：５００ｍＬ三つ口丸底フラスコにｃｉｓ−６−（４−フルオロフェニル）−６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（ラセミ体１７ＤＰ）（２６．５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）および２５０ｍＬのジクロロエタンを投入した。その反応混合物を５℃で冷却し、その間にトリフル酸を１０分にわたって注射器で添加した。その反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷水浴で室温に冷却し、その後、飽和重炭酸ナトリウムで失活させてｐＨを１０に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して反応混合物の９０：１０混合物（２６．５ｇ）を褐色半固体として得た。
工程４
ｃｉｓ−７−フルオロ−９−オキソ−３，３ａ，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体ｃｉｓ−１７Ｄ’）：５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに前記三環式アニリン（９０：１０）（２６．５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４５．０ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．５７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）および２００ｍＬのジオキサンを投入した。Ｂｏｃ２Ｏ（５９．２ｇ、２７１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その反応混合物を室温で１７時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、ＨＣｌの０．５Ｍ溶液で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油を得た。この材料を２００ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、炭酸カリウムを投入した。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、３０ｇ（出発三環式アニリンからの３工程収率７６％）のｃｉｓ−７−フルオロ−９−オキソ−３，３ａ，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体ｃｉｓ−１７Ｄ’）を濃稠黄色油として得た。
工程５
（３ａＳ，９ａＲ）−７−フルオロ−９−オキソ−３，３ａ，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７Ｄ）：下記の条件を用いる超臨界流体クロマトグラフィーによってラセミ体ｃｉｓ−１７Ｄ’（３０ｇ）を分離して、１３．５ｇの（３ａＳ，９ａＲ）−７−フルオロ−９−オキソ−３，３ａ，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７Ｄ）を得た（収率４５％、＞９９％ｅｅ）。１７Ｄは、これらの条件下で第一溶出エナンチオマーであった。
ＳＦＣ分離条件：
流量：２６０ｍ／分
改質剤百分率：５％
背圧：１５０バール
カラム：ＡＤ−Ｈ、５０×２５０ｍｍ
注入量：０．７ｍＬ
改質剤：ＩＰＡ
ＵＶ：２２７ｎｍ
濃度：ＭｅＯＨ中、５０ｍｇ／ｍＬ
ラセミ体４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（２−ピリミジニル）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸の調製
Figure 0005629403
 実施例１４工程２に関して説明したのと類似の手順に従って１４Ａから調製した臭化物（１８Ａ、６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と４−ブロモベンゾイルクロリド、２−（トリブチルスタンイル）ピリミジン（１２６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で混合した。その反応混合物を脱気し、密封バイアルの中で一晩、８０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離）によって精製して、所望の化合物（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）得た。実施例１４工程３に関して説明したのと同じ手順に従って、エステル１８Ｂを加水分解して化合物１８を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．３。
実施例１８において説明したプロセスに類似した様式で、適切なブロミドから出発し、カップリング反応を用いて次の表の化合物を調製した。
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
ラセミ体ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−（フェニルメチル）（１９）の調製
工程１
Figure 0005629403
 ４，４−ジメチルシクロヘキサノン（９．０ｇ、７１．３１ｍｍｏｌ）および過マンガン酸カリウム（２２．５３ｇ、１４２．６３ｍｍｏｌ）を４５０ｍＬの水に溶かした。これに、９ｍＬ水中のＮａＯＨ（１．０２ｇ、２５．６７ｍｍｏｌ）の水溶液を室温で添加した。その混合物を４８時間撹拌した。その後、紫色が消えるまで重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。褐色固体を濾過して除去し、透明な濾液を濃ＨＣｌでｐＨ１にした。その溶液をエーテル（１００ｍＬ）で３回抽出した。その後、併せたエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を真空下で濃縮して生成物二酸１９Ａ（９．０１ｇ）を収率７３％で得た。
工程２
Figure 0005629403
 二酸１９Ａ（４．０ｇ、２２．９６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬメタノールに溶解し、この溶液に、濃硫酸（０．７ｍＬ）を１滴ずつ添加した。その溶液を２時間、８５℃に加熱した。濃縮によってメタノールを除去した。水を添加し、その混合物のｐＨを飽和重炭酸ナトリウムのゆっくりとした添加によりｐＨ７に調整した。その溶液をエーテルで３回抽出した。その後、併せたエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を真空下で濃縮して生成物ジエステル１９Ｂ（３．８６ｇ）を収率８３％で得た。
工程３
Figure 0005629403
 カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．３ｇ、４７．３１ｍｍｏｌ）を４５ｍＬＴＨＦに溶かし、０℃に冷却した。これに、ジエステル１９Ｂ（６．３８ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温で２４時間撹拌した。氷酢酸（２．５ｍＬ）を添加し、その結果、白色沈殿を含有するオレンジ色の溶液を得た。５０ｍＬ水中のＮａ２ＨＰＯ４（７．２ｇ）の溶液を添加し、それに起因して懸濁液が均質になった。その溶液をジクロロメタン（２５ｍＬ）で３回抽出した。その後、併せた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を真空下で濃縮し、ヘキサン中０から２０％の酢酸エチルで溶離させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってその残留物を精製して生成物ケトエステル１９Ｃ（５．３６ｇ）を収率１００％で得た。
工程４
Figure 0005629403
 １Ｌフラスコに氷酢酸（２０ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）、アニリン（２．１５ｍＬ、２３．６２ｍｍｏｌ）、ケト−エステル１９Ｃ（４．０ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ）および亜鉛（６．１７ｇ、９４．４８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間１５分の間８０℃に加熱した。亜鉛塩を濾過して除去し、その溶液をメタノールで希釈した。濾液を濃縮し、続いてジクロロメタンおよび氷水で希釈した。そのｐＨを水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整し、その混合物をジクロロメタンで３回抽出した。その後、併せた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を真空下で濃縮して生成物アニリンエステル１９Ｄ（７．７２ｇ）を収率＞１００％（粗製）で得た。
工程５
Figure 0005629403
 アニリンエステル１９Ｄ（５．８４ｇ、２３．６１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、５Ｍ ＮａＯＨ（２３．６１ｍＬ、１１８．０５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間、１００℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、２Ｎ濃ＨＣｌでｐＨ３にした。その溶液をジクロロメタンで３回抽出した。その後、併せた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を真空下で濃縮してアニリン酸１９Ｅ（６．３ｇ）を収率＞１００％（粗製）で得た。
工程６
Figure 0005629403
 アニリン酸１９Ｅ（５．５ｇ、２３．５７ｍｍｏｌ）をイートン試薬（２４．６９ｍＬ、１５５．５８ｍｍｏｌ）に溶かし、３時間、７０℃に加熱した。その混合物を０℃に冷却し、氷水で少しずつ失活させた。ｐＨ１０に達するまでＮａＯＨペレットを添加した。その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。その後、併せた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を真空下で濃縮し、ヘキサン中０から５０％の酢酸エチルで溶離させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、生成物ｃｉｓ−ケトンアミン１９Ｆ（０．５５０ｇ）を収率１１％で得た。
工程７
Figure 0005629403
 実施例６工程３および４、ならびに実施例７工程１および２に関して説明したものに類似した工程に従って、ｃｉｓ−ケトンアミン１９Ｆから化合物１９（ラセミ体、ｃｉｓ，ｃｉｓ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．３。
４−［シクロプロピルメチル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，２−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸（２０）の調製
Figure 0005629403
 （４−トリフルオロメトキシベンゾイルアミドを導入するために）実施例１４工程２に関して説明したものと類似の手順、そして実施例６工程４に関して説明したものと類似の手順、そしてその後、実施例７工程１および２に関して説明したものと類似の手順に従って、ケトンアミン１９Ｆから化合物２０を調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．３。
ラセミ体４−（シクロプロピル｛ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸（２１）の調製
Figure 0005629403
 テトラヒドロフラン（３５６μＬ）中の４−［［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−（クロロカルボニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］（シクロプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸メチル（実施例２２、混合物Ａの場合にように調製したもの）（３６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液をＢｏｈｄａｎチューブの中のイソプロパノール（１３．６μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）に添加した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１３３μＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）をその反応混合物に添加した。そのチューブにキャップをし、室温で一晩、振盪させておいた。午前中に反応混合物をマイクロウェーブ用バイアルに移し、水酸化リチウム（水中１．０Ｍ、５４０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。そのバイアルにキャップをし、その反応混合物を６５°で１時間、熱により加熱した。反応混合物を放置して室温に冷却し、真空下で乾燥させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈した。アセトニトリル／水＋０．０５％ギ酸で溶離させる分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）の精製によって分析的に純粋な材料を得た。凍結乾燥により２１をギ酸塩として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５．１。
第一工程で使用するアルコールを変える実施例２１のために用いたものに類似した手順を用いて、ラセミ体４−［［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−（クロロカルボニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］（シクロプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸メチルから以下の化合物を調製した。
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
エナンチオピュアなｃｉｓ，ｃｉｓ−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−［（４−フルオロフェニル）メチル］（２２）の調製
Figure 0005629403
 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のエナンチオピュアな出発エステル１４Ａ’（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、実施例１工程５、実施例７工程１および実施例１４工程１において類似の順路に従ってキラルＨＰＬＣ分離後の１Ｄのエナンチオマーから調製したもの）およびＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）の溶液を氷−Ｈ２Ｏ浴で冷却し、ホスゲン（トルエン中２０％溶液）（１７０μＬ、０．２９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０°で２時間、その後、室温で１５分間撹拌し続けた。その混合物を濃縮乾固させ、その残留物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、混合物Ａとして氷−Ｈ２Ｏ浴で冷却した。
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のベンジルアルコール（０．８７６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（７２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し続け、その後、混合物Ｂとして氷−Ｈ２Ｏ浴で冷却した。
混合物Ａを氷−Ｈ２Ｏ浴の中の混合物Ｂに注射器によって添加し、得られた混合物を０°で１時間、その後、室温で１６時間撹拌し続けた。質量スペクトルは、出発原料エステルおよび中間体の消失を示した。
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌し続けた。質量スペクトルは、エステルの加水分解に完了を示した。Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、水性層を分離し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ≒２に酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（２×３ｍＬ）で抽出し、併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望のエナンチオピュアな生成物２２として白色固体、４０ｍｇを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．８。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．３７（ｍ，３Ｈ）；７．１９（ｔ，１Ｈ）；７．０６（ｍ，３Ｈ）；６．７５（ｍ，１Ｈ）；５．２４（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）；５．１３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）；４．８６（ｍ，１Ｈ）；３．０９〜２．７５（ｍ，６Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．９１（ｍ，１Ｈ）；１．５３（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｍ，１Ｈ）；１．２０〜０．９（ｍ，６Ｈ）。
実施例２２に関して説明したのと類似の手法で適切な出発原料テトラキノリンアミドエステルから次の表中の化合物を調製した。エナンチオマー的に純粋な最終生成物を、最終ラセミ生成物のキラル分割によって得た（２２Ｊ、２２Ｋ）、または（キラルテトラヒドロキノリン−９（９ａＨ）−オンから調製した）エナンチオマー的に純粋なテトラキノリンアミドから調製した（２２Ａ、２２Ｄ〜２２Ｉ、２２Ｌ〜２２Ｙ）。一部の最終酸は、ＮａＯＨ（１Ｎ）でのエステルの加水分解から得た。
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
ラセミ体４−｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルカルボニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸（２３）の調製
工程１：４−｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルカルボニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸メチル（２３Ａ）
Figure 0005629403
 インドリン（３６．８ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、２．５当量）を２３℃でジクロロメタン中の４−［［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−４−（クロロカルボニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］（シクロプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸メチル（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、１当量；実施例２２混合物Ａから調製し、この場合は粗製反応混合物を酢酸エチルおよび水での希釈によって処理し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、溶媒を除去した）溶液に添加した。その反応混合物を封管の中で１６時間、６０°Ｃで加熱し、その後、２３℃に冷却した。冷却した反応混合物をジクロロメタンと重硫酸カリウム水溶液とで分配した。有機層を水で洗浄し、濃縮して２３Ａを得、それをさらに精製せずに後続の工程で使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．２。
工程２：４−｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルカルボニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸（２３）
Figure 0005629403
 実施例１４工程３において用いたものに類似した手順を用いて４−｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルカルボニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸メチル２３Ａから２３を調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．２。
実施例２３工程１および２において用いたものに類似した手順を用いてラセミ体４−［［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−４−（クロロカルボニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］（シクロプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸メチルから以下の実施例を調製した。
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
ラセミ体４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸（２４）の調製
Figure 0005629403
 ４−（シクロプロピル（２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ）−４−オキソブタン酸メチル１４Ａ（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をピリジン（０．３ｍＬ）中で混合した。その反応混合物を７０℃で一晩加熱し、室温に冷却した。１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を添加した。水性層を分離し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離）によって精製して、スルホンアミド４−（シクロプロピル（４−（フェニルスルホニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ）−４−オキソブタン酸メチル２４Ａ（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を得、実施例７工程２と類似の手順でそれを化合物２４に加水分解した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．３。
実施例２４に類似した様式で次の表中の化合物を調製した。
Figure 0005629403
ラセミ体４−［｛ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル｝（シクロプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸（２５）の調製
工程１：４−オキソ−２−（２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（２５Ａ）
Figure 0005629403
 四酸化オスミウム（水中５％、２．０ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、０．０２５当量）を２３℃で水（３３ｍＬ）およびジオキサン（９８ｍＬ）中の２−アリル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１Ａ）（４．２０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１当量）、過ヨウ素酸ナトリウム（１１．２ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、４．００当量）および２，６−ルチジン（３．０４ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ、２．０当量）の二塩基性混合物に添加した。その反応混合物を２３℃で３時間撹拌し、その後、それを水とジクロロメタンとで分配した。水性層をジクロロメタンでさらに抽出し（１×）、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル−ヘキサン、そこから７０％酢酸エチル−ヘキサンへの勾配）によって残留物を精製して２５Ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：３２４．１。
工程２：２−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（２５Ｂ）
Figure 0005629403
 水素化ホウ素ナトリウム（１．２７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃でメタノール（１１２ｍＬ）中の２５Ａ（３．６１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。０℃で２５分間撹拌した後、その反応混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、洗浄された溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。
残留物を１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（４．４１ｇ、５０．７ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。その反応混合物を２．５時間、６５℃に加熱し、その後、加熱浴を取り外した。冷却した反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮して２５Ｂを得、それをさらに精製せずに後続の工程で使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．２。
工程３：ｃｉｓ−８−オキソ−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル（２５Ｃ）
Figure 0005629403
 実施例１工程３および４において用いたものに類似した手順を用いて２−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（２５Ｂ）から２５Ｃを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋：３０８．２。
工程４：ｃｉｓ，ｃｉｓ−８−［シクロプロピル（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノ］−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル（２５Ｄ）
Figure 0005629403
 実施例１工程５および実施例７工程１のために用いたものに類似した手順を用いてｃｉｓ−８−オキソ−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル２５Ｃから２５Ｄを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３．２。
工程５：ラセミ体４−［｛ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル｝（シクロプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸（２５）
Figure 0005629403
 実施例７工程２のために用いたものに類似した手順を用いてｃｉｓ，ｃｉｓ−８−［シクロプロピル（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノ］−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル２５Ｄから化合物２５を調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋：４４９．２。
ラセミ体４−｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸メチル（２６）の調製
Figure 0005629403
 実施例１４工程１および２において用いたものに類似した手順を用いてｃｉｓ，ｃｉｓ−８−［シクロプロピル（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノ］−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル２５Ｄから化合物２６を調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋：５１７．２。
ラセミ体４−｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸（２７）の調製
Figure 0005629403
 実施例１４工程３において用いたものに類似した手順を用いて４−｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸メチル２６から化合物２７を調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋：５０３．２。
実施例２５〜２７および１４において説明したのと類似の合成プロセスによって次の表中の化合物を調製した。（キラルテトラヒドロキノリン−９（９ａＨ）−オンから調製した）エナンチオマー的に純粋なテトラキノリンアミドから、それらのエナンチオマー的に純粋な最終生成物調製した。
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
ラセミ体４−［｛ｃｉｓ，ｃｉｓ−１０−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１，２，３，４，４ａ，９，９ａ，１０−オクタヒドロアクリジン−９−イル｝（シクロプロピルアミノ］−４−オキソブタン酸（２８）の調製
工程１：２−ブタ−３−エン−１−イル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（２８Ａ）
Figure 0005629403
 ３−ブテニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１００ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ、１．７当量）を−７８℃でテトラヒドロフラン（１９５ｍＬ）中の４−メトキシキノリン（４．６５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、クロロギ酸ベンジル（８．３４ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ、２．００当量）を５分かけて注射器で添加した。−７８℃でさらに１５分間撹拌し、その後、冷却浴を取り外し、反応混合物を放置して２３℃に温めた。１時間後、メタノール（２０ｍＬ）を添加した。５分間撹拌した後、塩酸水溶液（２Ｎ、２０ｍＬ）を添加し、その混合物を１０分間撹拌した。その後、混合物を回転蒸発によって濃縮してテトラヒドロフランおよびメタノールの大部分を除去し、残留物を酢酸エチルと水とで分配した。有機相をブラインで洗浄し、洗浄された溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル−ヘキサン、そこから２０％酢酸エチル−ヘキサンへの勾配）によって精製して、２８Ａを無色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：３３６．２。
工程２：４−［｛ｃｉｓ，ｃｉｓ−１０−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１，２，３，４，４ａ，９，９ａ，１０−オクタヒドロアクリジン−９−イル｝（シクロプロピルアミノ］−４−オキソブタン酸を２−ブタ−３−エン−１−イル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（２８）から調製した。
Figure 0005629403
 実施例１工程２〜５、および実施例７のために用いたものに類似した手順での順路を用いて２−ブタ−３−エン−１−イル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（２８Ａ）から２８を調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７．２。
ラセミ体シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−（フェニルカルボニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］カルバミン酸２−ヒドロキシエチル（２９）
工程１：ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−［｛［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］カルボニル｝（シクロプロピル）アミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（２９Ａ）
Figure 0005629403
 クロリドカルボン酸２−（ベンジルオキシ）エチル（０．０８０ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）をジオキサン（１．５ｍＬ）中のｃｉｓ，ｃｉｓ−９−（シクロプロピルアミノ）−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル１Ｅ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５４ｍＬ、０．８８３ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に添加した。その反応混合物を４０℃で１６時間加熱し、その後、２３℃に冷却した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、洗浄された溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル−ヘキサン、そこから６５％酢酸エチル−ヘキサンへの勾配）によって精製して２９Ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：５４１．２。
工程２：シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］カルバミン酸２−（ベンジルオキシ）エチル（２９Ｂ）
Figure 0005629403
 実施例１４工程１において用いたものに類似した手順を用いてｃｉｓ，ｃｉｓ−９−［｛［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］カルボニル｝（シクロプロピル）アミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジルから２９Ｂを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７．２。
工程３：［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−ベンゾイル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］シクロプロピルカルバミン酸２−（ベンジルオキシ）エチル（２９Ｃ）
Figure 0005629403
 実施例１４工程２のために用いたものに類似した手順を用いてシクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］カルバミン酸２−（ベンジルオキシ）エチル２９Ｂから２９Ｃを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋：５１１．２。
工程４：シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−（フェニルカルボニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］カルバミン酸２−ヒドロキシエチル（２９）
Figure 0005629403
 パラジウム（炭素に１０％担持、１２．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．１０当量）をテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）中の［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−ベンジル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］シクロプロピルカルバミン酸２−（ベンジルオキシ）エチル２９Ｃ（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。水素バルーンおよび真空ラインに接続された三方コックをフラスコの頂部に取り付け、そのフラスコを交互真空パージ−水素充填サイクル（４×）に付した。その後、その反応混合物を水素下で１８時間、２３℃で撹拌し、その後、綿に通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサン、そこから酢酸エチルへの勾配）によって精製して２９を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１．２。
ラセミ体（｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−（フェニルカルボニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］カルバモイル｝オキシ）酢酸（３０）の調製
Figure 0005629403
 ジョーンズ試薬（０．２００ｍＬ）を２３℃でアセトン（２．２ｍＬ）中のシクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−（フェニルカルボニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］カルバミン酸２−ヒドロキシエチル２９（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分間撹拌した後、追加分のジョーンズ試薬（０．２００ｍＬ）を添加し、その反応混合物を２３℃でさらに２０分間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルと塩化水素水溶液（１Ｎ）とで分配した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、洗浄された溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。その後、残留物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（４０％アセトニトリル−水、そこから８０％アセトニトリル−水への勾配、前記アセトニトリルおよび水の両方が０．１％トリフルオロ酢酸を含有）によって精製して３０を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：４３５．２。
（｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］カルバモイル｝オキシ）酢酸（３１）の調製
Figure 0005629403
 実施例２９工程３〜４および実施例３０において用いたものに類似した手順を用いて、シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］カルバミン酸２−（ベンジルオキシ）エチル２９Ｂから化合物３１を調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋：５１９．１。
エナンチオピュアなｃｉｓ，ｃｉｓ−［［１（Ｓ）−カルボキシエトキシ）カルボニル］シクロプロピルアミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−（フェニルメチル）（３２）の調製
工程１：エナンチオピュアなｃｉｓ，ｃｉｓ−９−（クロロカルボニル（シクロプロピル）アミノ）−３，３ａ，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（３２Ａ））
Figure 0005629403
 トリホスゲン（１．２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のエナンチオピュアなｃｉｓ，ｃｉｓ−９−（シクロプロピルアミノ）−３，３ａ，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７２０μＬ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。水性層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）でもう一度抽出した。併せた有機部分をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物３２Ａを次の工程で直接使用した。
工程２：エナンチオピュアな（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−９−（シクロプロピル（（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキシプロパン−２−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−３，３ａ，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（３２Ｂ）
Figure 0005629403
 １，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のエナンチオピュアなｃｉｓ，ｃｉｓ−９−（クロロカルボニル（シクロプロピル）アミノ）−３，３ａ，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル３２Ａ（２５μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で撹拌し、ＮａＨ（１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸メチル（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌し続けた。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、続いて氷Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、その有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３）によって精製して、３２Ｂを黄色フォーム、３６ｍｇとして得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３。
工程３：エナンチオピュアな（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−９−（シクロプロピル（（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキシプロパン−２−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−３，３ａ，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（３２）
Figure 0005629403
 ３２ＢをＮａＯＨ（１Ｎ）での加水分解によって所望のエナンチオピュアな酸３２に転化させた、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５００．７。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．４２（ｍ，６Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．２４（ｍ １Ｈ）；７．１７(ｍ，１Ｈ)；７．０４（ｍ，１Ｈ）；５．３２（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）；５．２２（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ，ＩＨ）；５．１１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；３．０１（ｍ，１Ｈ）；２．７１（ｍ １Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．９４（ｍ，１Ｈ）；１．５９（ｍ，３Ｈ）；１．４５（ｍ，２Ｈ）；１．３２（ｍ，１Ｈ）；１．２２〜１．１４（ｍ，２Ｈ）；１．１１〜０．８０（ｍ，４Ｈ）。
上の実施例３２に関して説明したのと類似の合成プロセスによって次の表の化合物を調製した。（キラルテトラヒドロキノリン−９（９ａＨ）−オンから調製した）エナンチオマー的に純粋なテトラキノリンアミドから、それらのエナンチオマー的に純粋な最終生成物を調製した。
Figure 0005629403
Figure 0005629403
実施例３２および１４に関して説明したものと類似の合成プロセスによって次の表の化合物を調製した。（キラルテトラヒドロキノリン−９（９ａＨ）−オンから調製した）エナンチオマー的に純粋なテトラキノリンアミドから、それらのエナンチオマー的に純粋な最終生成物を調製した。
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
エナンチオピュアなｃｉｓ，ｃｉｓ−［［２（Ｓ）−カルボキシ−１−アゼチジニル）カルボニル］シクロプロピルアミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−（フェニルメチル）（３３）の調製
Figure 0005629403
 無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中のエナンチオピュアなアミン１Ｅ（０．０５ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液にホスゲン（０．１ｍＬ、１Ｍ溶液）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ）を添加した。その反応混合物を２時間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）に再溶解し、アミノ酸（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸（２８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０７４ｍＬ）で処理し、一晩撹拌した。その反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物３３（０．０５５ｇ、８２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．３。
エナンチオピュアな（３ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−［［（３−カルボキシ−１−アゼチジニル）カルボニル］シクロプロピルアミノ］−７−フルオロ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−（フェニルメチル）（３４）の調製
Figure 0005629403
 Ｃｂｚ基を導入するために実施形態２２と類似の手順を用い、および実施例１工程５と類似の手順を用いて、化合物１７（キラルＨＰＬＣ後、その立体化学を１７Ｄへの転化によって確認した）からエナンチオピュアなアミン３４Ａを調製した。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のアミン３４Ａ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を氷−Ｈ２Ｏ浴で冷却し、トルエン中の（ＣＯＣｌ）２（２０％溶液）（８６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で２時間、その後、室温で１５分間撹拌し続け、混合物を濃縮し、残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、アゼチジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し続けた。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）をその混合物に添加し、続いてＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。有機層をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、併せた水性層を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ≒２〜３に酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で抽出した。併せたエーテル層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（３ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−［［（３−カルボキシ−１−アゼチジニル）カルボニル］シクロプロピルアミノ］−７−フルオロ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−（フェニルメチル）３４を白色固体、２５ｍｇとして得た；［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０８．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．３６（ｍ，５Ｈ）；６．８６（ｍ，１Ｈ）；６．６９（ｍ，１Ｈ）；５．２６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）；５．１７（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）；５．０２（ｍ，１Ｈ）；４．８６（ｍ，１Ｈ）；４．２６（ｍ，４Ｈ）；３．４１（ｍ，１Ｈ）；２．９７（ｍ，１Ｈ）；２．５２（ｍ，１Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．９３（ｍ，１Ｈ）；１．５５（ｍ，１Ｈ）；１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．２０〜０．９７（ｍ，４Ｈ）；０．７９（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−［［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン（３５）の調製
工程１
Figure 0005629403
 トリホスゲン（１．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を０℃で乾燥ＤＣＭ（１８ｍＬ）中のアミン１Ｅ（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。その反応混合物を室温、窒素下で１５分間撹拌し、濃縮乾固させた。ＮａＨ（０．２７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃でＴＨＦ（１８ｍＬ）中のサルコシンメチルエステル塩酸塩（１．５４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を０℃で２時間、そして室温で一晩撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサンから、ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶離）によって精製して、純粋な生成物尿素エステル３５Ａ（２．５７ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を得た。
工程２
Figure 0005629403
 炭素担持１０％Ｐｄ（２．０ｇ）をＥｔＯＨ（１７ｍＬ）中の尿素エステル３５Ａ（２．５７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応混合物を室温で１時間、水素バルーンのもとで撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカテルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離）によって精製して、純粋な尿素アミン３５Ｂ（０．４３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を得た。
工程３
Figure 0005629403
 ４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中の尿素アミン３５Ｂ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加した。水性層を分離し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離）によって精製して、尿素アミド３５Ｃ（３０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を得た。
工程４
Ｎ−［［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン（３５）
Figure 0005629403
 水酸化リチウム・一水和物（１８．２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の尿素アミド（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を反応混合物に添加した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して酸３５（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．３。
実施例３５に関して説明したものに類似したプロトコルに従って次の表中の化合物を調製した。
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
ラセミ体４−｛［ｃｉｓ−４−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］（シクロプロピル）アミノ｝−４−オキソブタン酸（３６）の調製
工程１
Figure 0005629403
 トリホスゲン（５８９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、０．４０当量）を２３℃でジクロロメタン（２５ｍＬ）中の４−｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸メチル１４Ａ（１．７ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に添加した。その反応混合物を２３℃で１５分間撹拌し、その後、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とで分配した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、洗浄された溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮して、４−［［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−（クロロカルボニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］（シクロプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸メチルを得、それをさらに精製せずに後続の工程で使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５．１。
工程２
Figure 0005629403
 ２−フェニルアセトヒドラジド（２６．５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１．１当量）をテトラヒドロフラン（０．８０ｍＬ）中の４−［［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−（クロロカルボニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］（シクロプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸メチル３６Ｄ（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に添加し、その反応混合物を６０℃に温めた。２時間、６０℃で撹拌した後、反応混合物を２３℃に冷却し、３，３，３−トリエチル−１−（メトキシカルボニル）ジアザチアン−３−イウム−１−イド２，２−ジオキシド（バージェス試薬、７７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。その反応容器を密封し、１２０℃で１５分間、マイクロウェーブで加熱した。その反応混合物を２３℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、８当量）を添加した。その後、その反応混合物を１１０℃で３０分間、マイクロウェーブで加熱した。２３℃に冷却した後、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を添加し、その混合物を逆相ＨＰＬＣ（１０％アセトニトリル−水、そこから９０％アセトニトリル−水への勾配、前記アセトニトリルおよび水の両方が０．１％トリフルオロ酢酸を含有）によって精製して、３６を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７．３。
実施例３６工程２に類似した手順および適切なヒドラジドを使用して４−［［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−（クロロカルボニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］（シクロプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸メチルから以下の実施例を調製した。
Figure 0005629403
ラセミ体（｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］カルバモイル｝オキシ）酢酸（３７）の調製
Figure 0005629403
 実施例３６工程１、実施例３６工程２（加水分解工程なし）、実施例２９工程４および実施例３０に類似した一連の手順を用いて、シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］カルバミン酸２−（ベンジルオキシ）エチル２９Ｂから化合物３７を調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５．２。
ラセミ体［［［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］カルボニル］オキシ］酢酸（３８）の調製
Figure 0005629403
 トリホスゲン（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中のアミン３８Ａ（０．２３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ；実施例３２工程１および２、ならびに実施例１４工程１の場合と類似の手順に従って１Ｅから調製したもの）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、ヒューニッヒ塩基（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）および無水ヒドラジン（０．０５ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。揮発分を除去した。残留物をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、その後、３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド（１８５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭを添加し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。水性層を分離し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ―ヘキサン、１：１から２：１で溶離）によって精製して、所望の生成物ヒドラジンアミド３８Ｂを得た。
工程２：
Figure 0005629403
 出発材料ヒドラジンアミド３８Ｂ（５０ｍｇ）をＰＯＣｌ３（１．５ｍＬ）で処理し、１２０℃で２時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭに注入し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水性層をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（１：３０ ７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶離）によって精製して、所望の生成物オキサジアゾールエステル３８Ｃ（２７ｍｇ）を得た。
工程３
［［［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］カルボニル］オキシ］酢酸（３８）
Figure 0005629403
 ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の出発原料オキサジアゾールエステル３８Ｃ（２９ｍｇ）を２Ｎ ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物をｐＨが６に達するまで１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物３８を得た、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．３。
実施例３８に関して説明したのと類似のプロトコルに従って次の表の化合物を調製した。
Figure 0005629403
ラセミ２−［｛ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝（エチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３９）の調製
工程１
ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−｛［４−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（３９Ａ）
Figure 0005629403
 ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−アミノ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（２、１０４ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．４５当量）および２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（１５２ｍｇ、０．６４５ｍｇ、２．０当量）をマイクロウェーブ用チューブの中で併せた。ジオキサン（３．２ｍＬ）をそのマイクロウェーブ用チューブに添加し、その反応混合物を５分間、窒素ガスでバブリングした。その後、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、０．４８４ｍＬ、０．４８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、その反応混合物を１１０℃に加熱した。１１０℃で２５分間撹拌した後、加熱浴を取り外し、反応混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、洗浄された溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル−ヘキサン、そこから６５％酢酸エチル−ヘキサンへの勾配）によって精製して３９Ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．１。
工程２
ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−［［４−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］（エチル）アミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル（３９Ｂ）
Figure 0005629403
 テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、０．０９５ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃でテトラヒドロフラン（０．８０ｍＬ）中の３９Ａ（３８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。その反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後、ヨードエタン（０．０２６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。冷却浴を取り外し、その反応混合物を２３℃で撹拌した。２３℃で３時間撹拌した後、温度を４０℃に上昇させ、反応混合物を１６時間撹拌した。２３℃に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、洗浄された溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン、そこから４０％酢酸エチル−ヘキサンへの勾配）によって精製して３９Ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６．２。
工程３
２−［｛ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝（エチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３９）
Figure 0005629403
 実施例１４工程３において用いたものに類似した手順を用いてｃｉｓ，ｃｉｓ−９−［［４−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］（エチル）アミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル３９Ｂから化合物３９を調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．１。
ラセミ体２−［エチル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸（４０）の調製
工程１
Figure 0005629403
 アミン４０Ａ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ；実施例１４工程１および２ならびに実施例２の場合と類似の手順に従って１Ｄから調製したもの）、２−クロロオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔをジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、１３０℃で一晩、封管の中で加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（１：３０ ７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離）によって精製して、所望の生成物アミノオキサゾール４０Ｂ（７１ｍｇ）を得た。
工程２
Figure 0005629403
 出発原料アミノオキサゾール４０Ｂ（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＩ（０．０６ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（１：４ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離）によって精製して、所望の生成物エチルアミノオキサゾール４０Ｃ（２８ｍｇ）を得た。
工程３：２−［エチル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸（４０）
Figure 0005629403
 ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の出発原料エチルアミノオキサゾール４０Ｃ（２８ｍｇ）を２Ｎ ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物をｐＨが６に達するまで１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物４０を得た、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６。
ラセミ体５−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−酢酸（４１）の調製
工程１
Figure 0005629403
 トリホスゲン（１４８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中の出発アミン４１Ａ（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ；実施例１４工程１および２ならびに実施例６工程４の場合と類似の手順に従って１Ｄから調製したもの）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて無水ヒドラジン（０．１ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５０ ７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶離）で精製して、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］ヒドラジンカルボキサミド４１Ｂを得た。
工程２
Figure 0005629403
 出発原料ヒドラジン４１Ｂ（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、−４℃に冷却した。その混合物に、エチルマロニルクロリド（１３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭおよび０．１Ｎ ＨＣｌを添加した。水性層を分離し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（１：５０ ７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶離）で精製して、所望の生成物ヒドラジンアミド４１Ｃ（２００ｍｇ）を得た。
工程３
５−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−酢酸（４１）
Figure 0005629403
 出発原料ヒドラジンアミド４１Ｃ（２１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２ｍＬ）で処理し、１２０℃で２時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、４Ｎ ＮａＯＨに注入した。水性層を分離し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（１：５０ ７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶離）で精製して、所望の生成物４１Ｄ（３６ｍｇ）を得た。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のそのオキサジアゾールエステル４１Ｄ（３１ｍｇ）を２Ｎ ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、その後、ｐＨが６になるまで１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で処理した。水性層を分離し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物４１を得た、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．３。
ラセミ体Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］−２Ｈ−テトラゾール−５−プロパンアミド（４２）の調製
工程１
Figure 0005629403
 無水ジオキサン（５ｍＬ）中のアミン４１Ａ（０．０５０ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で３−ブロモプロピオニルクロリド（０．８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０８４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒の除去、および酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィー精製によって、ブロモアミド４２Ａを白色固体として得た（０．０４ｇ。７１％）。
工程２
３−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］プロパンアミド（４２Ｂ）
Figure 0005629403
 ＤＭＦ中のブロモアミド４２Ａとシアン化カリウムの混合物を室温で撹拌し、一晩、６５℃に加熱した。その反応混合物を分液漏斗に入れ、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の除去によって粗製シアン化物（４２Ｂ）を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した（０．０３２ｍｇ、７６％）。
工程３：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］−２Ｈ−テトラゾール−５−プロパンアミド（４２）
Figure 0005629403
 トルエン（５ｍＬ）中のニトリル（４２Ｂ）（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に酸化ジブチルすず（０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、ニトリルが消費されるまで２日間その混合物を加熱した。その反応混合物を濃縮し、残留物をメタノールに溶解し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと１０％重炭酸ナトリウム溶液とで分配した。有機相を追加の１０％重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。併せた水性相を１０％ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、その後、酢酸エチルで抽出した。そのテトラゾール生成物４２を逆相ＨＰＬＣによって精製した。（０．０４０ｇ、４５％）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．３。
エナンチオピュアな重水素化ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−［（３−カルボキシプロピル）シクロプロピルアミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−（フェニルメチル）−（９Ｄ）（４３）の調製
工程１
Figure 0005629403
 チタン（ＩＶ）エトキシド（４．８４ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ、２．５０当量）をテトラヒドロフラン中のエナンチオピュアなｃｉｓ，ｃｉｓ−９−オキソ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸ベンジル１Ｄ’（３．００ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、１当量；キラルＨＰＬＣ後の１Ｄのエナンチオマー）およびシクロプロピルアミン（１．８３ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ、２．５０当量）の溶液に添加した。反応容器を密封し、６０℃に加熱した。１６時間撹拌した後、その反応混合物を２３℃に冷却し、塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）の上に注入した。その二塩基性混合物を５分間撹拌し、その後、酢酸エチルを使ってＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を酢酸エチルとブラインとで分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をメタノール（３０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。その有色溶液に重水素化ホウ素ナトリウム（８５５ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ、２．５０当量）を添加した。１５分間、０℃で撹拌した後、冷却浴を取り外し、その反応混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とで分配した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、洗浄された溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物４３Ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：３６４．３。
工程２：エナンチオピュアな重水素化ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−［（３−カルボキシプロピル）シクロプロピルアミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−（フェニルメチル）−（９Ｄ）（４３）
Figure 0005629403
 ＤＣＥ中のエナンチオピュアなアミン４３Ａ（１００ｍｇ）およびアルデヒド（２００ｍｇ）を室温で一晩、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５００ｍｇ）で処理した。その後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロトバップによって濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３／３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）で処理し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その粗製生成物を逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、生成物４３（１００ｍｇ、８５％）を白色フォームとして得た、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：７．５２−７．３０（ｍ，９Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ）２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１０（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｍ，１Ｈ）。
実施例４３に関して説明したのと類似の経路（この場合は工程１における還元剤がＮａＢＤ４ではなくＮａＢＨ４であった）によって次の表中の化合物を合成した。
Figure 0005629403
ラセミ体４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］ブタン酸（４４）の調製
Figure 0005629403
 ＤＣＥ中のアミン４１Ａ（１００ｍｇ、ラセミ体）およびアルデヒド（２００ｍｇ）を室温で一晩、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５００ｍｇ）で処理した。その後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３／３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）で処理し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その粗製物を逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、生成物４４（１００ｍｇ、８５％）を白色フォームとして得た、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５，２６（ｂｒ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），３．８３−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，６．０，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．２４（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１０（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｍ，１Ｈ）。
実施例４４に関して説明したのと類似の経路によって次の表中の化合物を合成した。
Figure 0005629403
ラセミ体４−［［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸（４５）の調製
Figure 0005629403
 ４−クロロ−４−オキソブタン酸メチル（０．２ｍＬ、２．２当量）を２３℃でＤＣＭ（８ｍＬ）中のアミン４０Ａ（２００ｍｇ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、３．００当量）の溶液に添加した（添加中に観察される発熱を制御するために２３℃水浴を使用した）。その反応混合物を１時間撹拌し、その後、酢酸エチルと塩酸水溶液（１Ｎ）とで分配した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、洗浄された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン、そこから酢酸エチルへの勾配）によって精製して、所望の生成物のメチルエステルを得た。
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３／３ｍＬ）中のそのエステル（８０ｍＬ）の溶液に添加した。その反応物を室温で一晩撹拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の酸４５を得た、［Ｍ＋Ｈ］＋：＝４７７。
エナンチオピュアな４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−［２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸（４６）の調製
工程１
Figure 0005629403
 Ｃｓ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中のエナンチオピュアなアミン１４Ａ’’（６０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ；エチルエステルを用いて化合物１４Ａ’と同様に調製したもの）の溶液に添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。２−ブロモ酢酸ベンゾイル（１７０μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応装置に入れた：Ｔ＝１２０℃、ｔ＝１時間、吸収＝高。冷却した混合物にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、続いてＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２）によって精製して、エナンチオピュアなベンジルエステル４６Ａを褐色のシロップ、３２ｍｇとして得た；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５。
工程２
Figure 0005629403
 Ｃ担持１０％Ｐｄ（６ｍｇ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）−ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）の混合溶媒中のベンジルエステル（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を脱気し、Ｈ２を充填し（バルーン、３回）、その混合物を撹拌しながら室温で２時間、Ｈ２下で保持した。触媒を濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して透明なシロップを酸、１７ｍｇとして得た；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５。
工程３
Figure 0005629403
 上で得たエナンチオピュアな酸４６Ｂ（１７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（７μＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２μＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で混合し、得られた混合物を室温で一晩、撹拌し続けた。その混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）によって精製して、アミド４６Ｃを透明なシロップとして得た、１７ｍｇ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８。
工程４
Figure 0005629403
 実施例１４に関して説明したものに類似した手順を用いて、上で得たアミドを所望のエナンチオピュアな酸４６に転化させた、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．７。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．５４（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．０１（ｍ，２Ｈ）；６．７５（ｍ，１Ｈ）；６．５２（ｍ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，２Ｈ）；３．７６（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；２．７５〜２．６３（ｍ，５Ｈ）；１．８６（ｍ，６Ｈ）；１．１２〜０．９０（ｍ，４Ｈ）。
ラセミ体４−［アセチル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］ブタン酸（４７）の調製
工程１：ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン（４７Ａ）
Figure 0005629403
 実施例６工程４と類似の手順に従って４−ヒドロキシブチルアミンと反応させるケトンアミド４７Ａ’を得るために実施例１４工程１、２と類似の手順に従って１Ｄからｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−アミン４７Ａを得た。
工程２：Ｎ−［４−（アセチルオキシ）ブチル］−Ｎ−［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アセトアミド（４７Ｂ）
Figure 0005629403
 無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のアミノアルコール４７Ａ（０．３１２ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で塩化アセチル（０．１９ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．６１ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒の除去、および酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフィー精製によって、主生成物としてのアミド４７Ｂを白色固体（０．３ｇ、８１％）として得、および少量の４７Ｃを得た。
工程３：Ｎ−［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）アセトアミド（４７Ｄ）
Figure 0005629403
 メタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のアセタート４７Ｂ（０．１０２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を水酸化カリウム（０．７６ｍｍｏｌ）で処理し、１時間還流させた。その反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の除去によって粗製アルコール４７Ｄを得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した（０．０７０ｇ、７５％）。
工程４：４−［アセチル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］ブタン酸（４７）
Figure 0005629403
 四塩化炭素／アセトニトリル／水（２ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ）中のアルコール４７Ｃ（０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液を過ヨウ素酸ナトリウム、続いて触媒量の塩化ルテニウム・三水和物で処理した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、１ｍＬの塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に入れ、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗製酸４７を得、逆相ＨＰＬＣによってそれを精製した。（０．０１５ｍｇ、６９％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．３。
上の実施例４７に示したのと類似の手順で次の表中の化合物を調製した。
Figure 0005629403
化合物４８および４８Ｃのための橋頭メチル基を含有するエナンチオピュアなケトン中間体の調製
Figure 0005629403
 ケトン２５Ｃ’（０．５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ；キラルＨＰＬＣによるラセミ体２５Ｃの分割後の単一エナンチオマー）を５ｍＬのＴＨＦに溶かし、−７８℃に冷却した。この混合物にＬｉＨＭＤＳをゆっくりと添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。その後、過剰なヨウ化メチルを−７８℃でゆっくりと添加し、氷浴を取り外した。その反応混合物を室温でもう１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液でその溶液を失活させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。その後、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を真空下で濃縮して生成物４８Ａ（０．４８０ｇ）を収率９２％で得た。
実施例１工程５および実施例４３工程２のために用いたものに類似した手順を用いて、ケトン４８Ａをエナンチオピュアな酸４８と４８Ｃの混合物に転化させた。それらの酸４８および４８Ｃを最終段階で分離した。
Figure 0005629403
エナンチオピュアなｃｉｓ，ｃｉｓ−７−ブロモ−９−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］（４９）およびエナンチオピュアな４−［［ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−ブロモ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］シクロプロピルアミノ］−４−オキソブタン酸（４９Ｂ）のためのケトン中間体の調製：
Figure 0005629403
 ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のエナンチオマー的に純粋な化合物ｃｉｓ−４９Ａ’（８００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ；実施例１７工程１、２、３の場合と類似の順路で調製し、この場合はラセミケトンをキラルＨＰＬＣによって分割した）の撹拌溶液にＮＢＳ（７６０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、所望のエナンチオマー的に純粋なｃｉｓ生成物４９Ａ（１．１４ｇ）を黄色固体として得た。
（４９については）加水分解なしの実施例２２に関して説明したものに類似した手順または（４９Ｂについては）実施例１４工程２に関して説明したものに類似した手順と、実施例６工程４および実施例７に関して説明したものに類似した手順に従って、エナンチオピュアなｃｉｓケトン４９Ａを下記化合物４９および４９Ｂに転化させた。
Figure 0005629403
エナンチオピュアな４−［［ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−シアノ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］シクロプロピルアミノ］−４−オキソブタン酸（５０）のためのケトン中間体の調製
Figure 0005629403
 出発原料エナンチオピュアなｃｉｓ４９Ａ（１００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４４ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３ｍｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３ｍＬ）中で混合し、１１０℃で３０分間、マイクロ波オーブンで加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１で溶離する分取ＴＬＣでその残留物を精製して、所望の生成物エナンチオピュアなｃｉｓ５０Ａ（１０ｍｇ）を得た。
実施例１４工程２、実施例６工程４、実施例７に関して説明したものに類似した手順に従って、ケトン５０Ａをエナンチオピュアな化合物５０に転化させた。［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２．３。
Figure 0005629403
エナンチオピュアな化合物４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−７−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸（５１）のためのエナンチオピュアなｃｉｓケトン中間体の調製
Figure 0005629403
 出発原料エナンチオピュアなｃｉｓ４９Ａ（１００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（４５ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１７１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３ｍＬ）中で混合し、１１０℃で８０分間、マイクロ波オーブンで加熱した。その反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：３で溶離する分取ＴＬＣでその残留物を精製して、所望のエナンチオピュアなｃｉｓ生成物５１Ａ（３０ｍｇ）を得た。
実施例１４工程２、実施例６工程４、実施例７に関して説明したものに類似した手順に従って、ケトン５１Ａを下記のエナンチオピュアな化合物５１に転化させた。
Figure 0005629403
エナンチオピュアな４−（シクロプロピル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−５，６−ジフルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸（５２）のための中間体（５２Ｂ）の調製
Figure 0005629403
 密封反応容器の中の２００ｍＬのトルエン中の化合物５２Ａ（１０ｇ、５５．２ｍｍｏｌ、Ｂｅｔａ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．、コネチカット州ブランフォード）の撹拌混合物にＡｇ２ＣＯ３（７５ｇ、２７３ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（３．７５ｍＬ、５９．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で一晩加熱した。その混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルのパッドに負荷してＥｔＯＡｃで溶離して、７．９ｇ（７３％）の所望の生成物５２Ｂを白色固体として得た。
実施例１工程１、実施例２５工程１〜３（この場合はキラルケトンをラセミケトンのキラルＨＰＬＣ分割によって得た）、実施例２５工程４、実施例２６および実施例２５ ２７に関して説明したものに類似した手順に従って、化合物５２Ｂを下記のエナンチオピュアな化合物５２に転化させた。
Figure 0005629403
エナンチオピュアな４−（シクロプロピル（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−７−ビニル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸（５３）の調製
工程１
Figure 0005629403
 エナンチオピュアな５３Ａ（１８０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（６．３６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびテトラキスパラジウム（１６．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（１１０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（３６．７ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ用バイアルの中で混合し、脱気して窒素を再充填した（３回）。そのバイアルを１００℃の油浴に一晩入れておいた。その混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（６ｍＬ）で希釈した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を分離した。有機層をブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン＝１：３で溶離させるシリカゲル（Ｓｉ；４０ｇ充填済み）でのカラムクロマトグラフィーによってその残留物を精製して５３Ｂ（１２０ｍｇ、収率７２％、［Ｍ＋Ｈ］＋：５７１）を白色フォームとして得た。
工程２
Figure 0005629403
 ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）（０．５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５００ｍＬ）中のエナンチオピュアな５３Ｂ（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物をジエチルエーテル（３ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）を添加した。水性層を分離し、ｐＨ２〜３に酸性化し、ジエチルエーテル（３×２ｍＬ）で抽出し、併せた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離させる分取ＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８）によってその残留物を精製して、５３（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率５２．６％、［Ｍ＋Ｈ］＋：５４３．１）を白色フォームとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５ＨＺ，２Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．９４（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；６．６１（ｄｄ，Ｊ１＝１１Ｈｚ，Ｊ２＝１７Ｈｚ，１Ｈ）；６．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．６２（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）；５．２２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ １Ｈ）；５．１４（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；３．０６（ｍ，１Ｈ）；２．８４（ｍ，３Ｈ）；２．４４（ｍ，１Ｈ）；２．０４（ｍ，１Ｈ）；１．５９（ｍ，１Ｈ）；１．４１（ｍ，２Ｈ）；１．２３（ｍ，３Ｈ）；１．０６（ｍ，１Ｈ）；０．９７（ｍ，１Ｈ）。
エナンチオピュアな４−（シクロプロピル（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−７−エチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸（５４）の調製
工程１
Figure 0005629403
 炭素担持パラジウム１０％（５．０ｍｇ、４．７０μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中のエナンチオピュアな５３Ｂ（２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌの撹拌室温混合物に添加した。混合物を水素下（水素を充填したバルーンを使用）、室温で一晩撹拌した。その混合物を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮して白色フォーム５４Ａ（１６ｍｇ、収率６４％、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５９５）を得、それを直接次の工程で使用した。
工程２
Figure 0005629403
 ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）（０．０２８ｍＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）およびＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のエナンチオピュアな５４Ａ（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を濃縮し、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離させる分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８逆相固相）によってその残留物を精製して、５４（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率６５．７％、［Ｍ＋Ｈ］＋：５４４．８）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．６１（ｓ，１Ｈ）；６．３３（ｄＪ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；５．１６（ｍ，１Ｈ）；３．１３（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；２．８３（ｍ，３Ｈ）；２．５５（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；２．４３４（ｍ，１Ｈ）；２．０３（ｍ，１Ｈ）；２．６０（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．２２（ｍ，２Ｈ）；１．１７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）；１．１９〜０．９３（ｍ，３Ｈ）
エナンチオピュアな４−（シクロプロピル（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−７−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸（５５）の調製
工程１
Figure 0005629403
 ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０００ｍＬ）中のエナンチオピュアな５３Ｂ（２３５ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の撹拌冷却−７８℃混合物をオゾンでバブリングした。混合物が青色になるまで１５分間その混合物を−７８℃で撹拌した。その青色が消えるまで酸素でバブリングして過剰なオゾンを除去した。硫化ジメチル（０．２ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌し続けた。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて白色フォームを得た。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン＝１：１で溶離させるシリカゲル（Ｓｉ；４０ｇ充填済み）でのカラムクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、５５Ａ（１８４ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、収率７８％、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３）を白色フォームとして得た。
工程２
Figure 0005629403
 水素化ホウ素ナトリウム（１０．５７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のエナンチオピュアな５５Ａ（８０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の撹拌室温混合物に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。
ＬＣＭＳ分析は、生成物と共に出発原料がその混合物中に存在することを明示した。加えて、エチルエステルがメチルエステルによって部分置換されていた。その混合物を冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、２×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン＝１：１から３：１で溶離させるシリカゲル（Ｓｉ；２４ｇ充填済み）でのカラムクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、５５Ｂ（３４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率４２．４％、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５９７）を白色固体として得た。
工程３
Figure 0005629403
 ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）（０．５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のエナンチオピュアな５５Ｂ（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（１ｍＬ）を添加し、水性層を分離し、２Ｍ塩酸でｐＨ２〜３に酸性化し、ジエチルエーテル（２×２ｍＬ）で抽出し、併せた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５５（８．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率８７％、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５６８．８）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｍ：７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；５．１６（ｍ，１Ｈ）；４．６０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．１２〜２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．３７（ｍ．１Ｈ）；１．９５（ｍ，１Ｈ）；１．４６（ｍ，２Ｈ）；１．２４〜１．０７（ｍ，５Ｈ）。
エナンチオピュアな４−（シクロプロピル（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−７−（フルオロメチル）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸（５６）の調製
工程１
Figure 0005629403
 Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）（０．２ｍＬ、１．０８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のエナンチオピュアな５５Ｂ（２４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の撹拌室温混合物に添加し、混合物を８０℃で６時間撹拌した。その混合物を冷却し、氷水（１ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和３ｍＬ）で塩基性化した。有機層を分離し、ブライン（飽和、１×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させることにより薄褐色のフォーム、５６Ａ（２７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５９９）を得、それを加水分解工程で直接使用した。
工程２
Figure 0005629403
 ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のエナンチオピュアな５６Ａ（２７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２ｍＬ）を添加した。水性層を分離し、ｐＨ２〜３に酸性化し、ジエチルエーテル（３×２ｍＬ）で抽出した。併せた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサン／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１％）での分取ＴＬＣによって精製して、５６（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率５８．４％、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．１）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；６．８７（ｍ，２Ｈ）；６．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；５．３３（ｄ，ＪＩ＝６Ｈｚ，Ｊ２＝１７Ｈｚ，１Ｈ）；５．２３（ｄｄ，ＪＩ＝６Ｈｚ，Ｊ２＝１７Ｈｚ，１Ｈ）；５．１４（ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｍ，３Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．８１（ｍ，２Ｈ）；２．４４（ｍ，１Ｈ）；２．０２（ｍ，１Ｈ）；１．５６（ｍ，１Ｈ）；１．４１（ｍ，２Ｈ）；１．２１〜１．０７（ｍ，７Ｈ）。
エナンチオピュアな４−（シクロプロピル（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−７−（ジフルオロメチル）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸（５７）の調製
工程１
Figure 0005629403
 Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）（０．０７７ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中のエナンチオピュアな５５Ａ（６０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の撹拌室温混合物に添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳチェックは、出発原料と生成物の両方がその混合物中に存在することを明示した。さらなるＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（０．０７７ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、氷水（３ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で塩基性化し、有機部分を分離し、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて薄褐色のフォームを得た。アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離させる分取ＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８）によってその残留物を精製して、５７Ａ（２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率３０．１％、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５）を黄色ゴムとして得た。
工程２
Figure 0005629403
 ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）（０．０４２ｍＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０００ｍＬ）中のエナンチオピュアな５７Ａ（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２ｍＬ）を添加した。水性層を分離し、塩酸２ＭでｐＨ２〜３に酸性化し、ジエチルエーテル（３×２ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ、ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサン／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１％）＝２：１：０．４によって精製した。アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離させる分取ＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８）によってその残留物をさらに精製して、５７（８．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率３４．８％、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７）を白色フォームとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８（ｍ，１Ｈ）；６．５７（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；５．１３（ｍ，１Ｈ）；３．１１（ｍ，３Ｈ）；２．８７（ｍ，１Ｈ）；２．８１（ｍ，２Ｈ）；２．４４（ｍ，１Ｈ）；２．０２（ｍ，１Ｈ）；１．５５（ｍ，１Ｈ）；１．４１（ｍ，２Ｈ）；１．２３（ｍ，１Ｈ）；１．１２〜０．９８（ｍ，４Ｈ）。
上の実施例に関して説明したものに類似した手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
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Figure 0005629403
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Figure 0005629403
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Figure 0005629403
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Figure 0005629403
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Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
［実施例１７１］
４−（シクロプロピル−（３ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸（１７１）の調製
工程１
Figure 0005629403
 塩化チオニル（２ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）中の２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（７０．９ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の混合物を２時間の間に４０℃まで加熱し、その後、冷却し、その後、減圧下で濃縮して過剰な塩化チオニルを除去した。残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、その溶液をジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−（シクロプロピル−（（３ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸エチル（７５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．８９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．１０５ｍＬ、０．６０１ｍｍｏｌ）の撹拌室温混合物に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した後、それをジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、２×６ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン＝５０％で溶離させるシリカゲル４０ｇ充填済みカラムでのカラムクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、４−（シクロプロピル−（（３ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸エチル１７１Ａ（７３ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、収率６１．５％）を白色フォームとして得た。
工程２
Figure 0005629403
 ジクロロメタン中の１Ｍ ＢＢｒ３（０．０８９ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）を−７８℃でジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（シクロプロピル−（（３ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸エチル（４２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、混合物を−７８℃で３０分間、その後、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。その混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）（０．２８４ｍＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌し続けた。その反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加した。水性層を分離し、２Ｍ塩酸でｐＨ≒３に酸性化し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、併せた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝６％で溶離させるシリカゲル２４ｇ充填済みカラムでのカラムクロマトグラフィーによって、その残留物を白色固体としての４−（シクロプロピル−（３ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸１７１（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率９０％）へと精製した；［Ｍ＋Ｈ＋］＝５５１．２。
［実施例１７２］
４−（シクロプロピル−（３ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸（１７２）の調製
Figure 0005629403
 ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）（０．０１７ｍＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の４−（シクロプロピル−（（３ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸エチル（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の撹拌室温混合物に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２ｍＬ）を添加した。水性層を分離し、塩酸（１Ｍ）でｐＨ≒３に酸性化し、ジクロロメタン（２×３ｍＬ）で抽出し、併せた有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、４−（シクロプロピル−（３ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸１７２（４．５ｍｇ、７．９７μｍｏｌ、収率４７．２％）を白色フォームとして得た；［Ｍ＋Ｈ＋］＝５６５．２
［実施例１７３］
４−（シクロプロピル−（３ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸（１７３）の調製
工程１
Figure 0005629403
 ＮａＨ（１．６４７ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中のバニリン酸メチル（５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の撹拌０℃混合物に添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のジブロモフルオロメタン（１４．９６ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を添加漏斗によって添加し、得られた混合物を放置して５０℃まで温め、５０℃で１６時間撹拌し続けた。混合物を冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機部分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離させる１２０ｇ充填済みカラムでのカラムクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、４−（ブロモジフルオロメトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１７３Ａ（１．５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、収率１７．５７％）を無色の液体として得た。
工程２
Figure 0005629403
 塩化アンチモン（Ｖ）（２６．４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を封管の中の１７３Ａ（５５０ｍｇ、１．７６８ｍｍｏｌ）と三フッ化アンチモン（２２１ｍｇ、１．２３８ｍｍｏｌ）の撹拌室温混合物に添加し、混合物を１７０℃で４時間撹拌した。その混合物を冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン＝１０％で溶離させるシリカゲル２４ｇ充填済みカラムでのカラムクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル１７３Ｂ（２４０ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ、収率５４．３％）を白色固体として得た。
工程３
Figure 0005629403
 ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）ＭｅＯＨ（２．０００ｍＬ）中の１７９Ｂ（１２０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の撹拌室温混合物に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）を添加し、水性層を分離し、塩酸（２Ｍ）でｐＨ２〜３に酸性化し、ジクロロメタン（３×６ｍＬ）で抽出した。その後、併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸１７３Ｃ（１１０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色固体として得た。
工程４および５
Figure 0005629403
 実施例１７１の工程１および２に関して説明したのと類似の手順に従うことにより、３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸を白色固体としての４−（シクロプロピル−（３ａＳ，９Ｒ，９ａＲ−７−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸１７３（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．２）に転化させた。
［実施例１７２］
６−（（４−（シクロプロピル−（３ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１７４）の調製
工程１
Figure 0005629403
 Ｎ−メチルモルホリン（０．０７７ｍＬ、０．７０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）中の４−（シクロプロピル−（（３ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸（１５０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）および３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは、明瞭な反応を示した（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ １０％）。溶媒を除去し、２０％ＭｅＯＨまでのＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶離するシリカゲル（２４ｇ充填済みカラム）でのカラムクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、６−（（４−（シクロプロピル（（３ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸ベンジル１７４Ａ（０．２３ｇ）を得た。
工程２
Figure 0005629403
 炭素担持パラジウム（８０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（７．５ｍＬ）およびシクロペンチルメチルエーテル（７．５０ｍＬ）中の６−（（４−（シクロプロピル（（３ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸ベンジル（０．２３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とシクロヘキサジエン（１．５ｍＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、エーテル／イソプロパノール（１／１）で洗浄した。溶媒を除去して粗製生成物を得、逆相ＨＰＬＣを用いてそれを精製して、６−（（４−（シクロプロピル−（（３ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸１７４（１４０ｍｇ）を得た、［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１０．１。
生物学的アッセイ
放射性リガンド結合アッセイ
本発明の一定の代表化合物を放射性リガンド結合アッセイＡで試験し、他のものを放射性リガンド結合アッセイＢで試験した。
放射性リガンド結合アッセイＡ。
放射性リガンド結合アッセイＡは、室温で、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４、２ｍＭ ＭｎＣｌ２を含有する１ｍＭ ＥＤＴＡ、および３．０ｎＭ［３Ｈ］ＰＧＤ２（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ、マサチューセッツ州ボストン）（１７１Ｃｉ・ｍｍｏｌ−１）中、０．２ｍＬの最終体積で行った。競合リガンドをジメチルスルホキシド（Ｍｅ２ＳＯ）で希釈し、それを一定に１％（ｖ／ｖ）の最終インキュベーション体積に保った。ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）−ｈＣＲＴＨ２細胞系から調製した８〜２０μｇの膜タンパク質の添加により、反応を開始させた。全結合および非特異的結合をそれぞれ１０μＭのＰＧＤ２の不在および存在下で判定した。これらの条件下で、放射性リガンドのその受容体への特異的結合（全結合マイナス非特異的結合）は、５０分以内に平衡に達し、１８０分まで安定していた。室温で６０分間、常例的に反応を行い、Ｔｏｍｔｅｃ（登録商標）ハーベスタ（コネチカット州ハムデン）を使用して予備湿潤（０．３％ポリエチレンイミン）９６ウェルｐｒｉｎｔｅｄ ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ（商標）（Ｗａｌｌａｃ）による急速濾過によって停止させた。冷バッファーでの洗浄後、フィルタを２分間、マイクロウェーブで乾燥させ、Ｍｅｌｔｉｌｅｘ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｏｒシート（Ｗａｌｌａｃ）を２分間、溶融させた。Ｂｅｔａｐｌａｔｅモデル１２０５（Ｗａｌｌａｃ）で放射活性を測定した。下の表Ａに本発明の代表化合物と共に放射性リガンド結合アッセイＡで試験した結合データを、そのＫｉ値を「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」または「Ｄ」と格付けして記載する。１．０から５．０ｎＭの範囲のＫｉ値については「Ａ」、５．１〜２０．０ｎＭの範囲のＫｉ値については「Ｂ」、２０．１〜２００ｎＭの範囲のＫｉ値については「Ｃ」、および２０１〜７５００ｎＭの範囲のＫｉ値については「Ｄ」とＫｉ値を格付けする。記号「Ｎ．Ａ．」は、その項目についてのデータが入手できなかったことを示す。
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
Figure 0005629403
本発明の代表化合物は、放射性リガンド結合アッセイＡにおいて、化合物番号のすぐ後の括弧の中に明示するＫｉ値を有した：９Ａ（４．７ｎＭ）、１７（５．１ｎＭ）、１７Ｕ（６０４．９ｎＭ）、１７ＢＬ（３６．０ｎＭ）、１７Ｃｏ（１０．９ｎＭ）、１７Ｃｉ（８３８．０）、１８ＣＱ（２．４ｎＭ）、１７ＤＡ（３４．２ｎＭ）、１８ｏ（９．８ｎＭ）、１８Ｐ（２８．５ｎＭ）、２２Ａ（１０８３．５ｎＭ）、２７Ｋ（１．５ｎＭ）、３８Ｇ（６３７．５ｎＭ）、４４（２．５４１ｎＭ）、５１（６．９ｎＭ）、５５（３７．７ｎＭ）、６０（２１．２ｎＭ）、６９（４．９７２）、７２（１５．７ｎＭ）、および１３４（２３６．４ｎＭ）。
放射性リガンド結合アッセイＢ。
放射性リガンド結合アッセイＢは、室温で、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２を含有する１ｍＭ ＥＤＴＡ、および０．７ｎＭ［３Ｈ］ＰＧＤ２（ＮＥＮ、１７１Ｃｉ・ｍｍｏｌ−１）中、０．２ｍＬの最終体積で行った。競合リガンドをジメチルスルホキシド（Ｍｅ２ＳＯ）で希釈し、それを一定に１％（ｖ／ｖ）の最終インキュベーション体積に保った。ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２細胞系から調製した８〜２０μｇの膜タンパク質の添加により反応を開始させた。全結合および非特異的結合をそれぞれ１０μＭのＰＧＤ２の不在および存在下で判定した。これらの条件下で、放射性リガンドのその受容体への特異的結合（全結合マイナス非特異的結合）は、５０分以内に平衡に達し、１８０分まで安定していた。室温で６０分間、常例的に反応を行い、（ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２のために）Ｔｏｍｔｅｃ ＭａｃｈＩＩＩ半自動ハーベスタを使用して予備湿潤Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒｓ ＧＦ／Ｃ（Ｐａｃｋａｒｄ）による急速濾過によって停止させた。その後、４ｍＬの同バッファーでフィルタを洗浄し、フィルタに結合した残留放射性リガンドを、２５μＬ Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ Ｆ（商標）（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）（Ｐａｃｋａｒｄ）での平衡後に液体シンチレーションカウンティングによって判定した。下の表Ｂに本発明の代表化合物と共に放射性リガンド結合アッセイＢで試験した結合データを、そのＫｉ値を「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」または「Ｄ」と格付けして記載する。１．０から５．０ｎＭの範囲のＫｉ値については「Ａ」、５．１〜２０．０ｎＭの範囲のＫｉ値については「Ｂ」、２０．１〜２００ｎＭの範囲のＫｉ値については「Ｃ」、および２０１〜７５００ｎＭの範囲のＫｉ値については「Ｄ」とＫｉ値を格付けする。
Figure 0005629403
 本発明の代表化合物は、放射性リガンド結合アッセイＢにおいて、化合物番号のすぐ後の括弧の中に明示するＫｉ値を有した：７（３．１ｎＭ）、１０（５１４．５ｎＭ）、１３Ｅ（１２２．６ｎＭ）、１４Ｅ（９．９ｎＭ）、１４Ｋ（１８．４ｎＭ）、１４Ｐ（４１３．６ｎＭ）、１６（２．７ｎＭ）、１６Ｃ（１４０．３ｎＭ）、２１Ａ（４５．７ｎＭ）、２１Ｋ（９０５．４ｎＭ）、および２７（７．７ｎＭ）。
ｉ［ｃＡＭＰ］測定。
本実施例において説明するＥＬＩＳＡベースのアッセイを用いてｃＡＭＰの形成に拮抗する化合物の能力をアッセイすることができる。ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２細胞を集密度８０〜９０％に成長させる。アッセイ第一日に、細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、２分間、細胞解離バッファー中でインキュベートし、３００ｇで７分間、室温での遠心分離によって回収し、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４および０．７５ｍＭ ＩＢＭＸを含有するハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ／ＩＢＭＸ）に１．２５ｅ１０６細胞ｍＬ−１で再浮遊させる。１２５００の細胞と７０から７５ｎＬの試験化合物と様々な濃度のＤＫ−ＰＧＤ２とを含有するウェル１つにつき０．０１ｍＬ ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ／ＩＢＭＸでの３８４プレート形式でアッセイを行う。３７℃での細胞と試験化合物の０から１０分の予備プレインキュベーション後、ＨＢＳＳ ２０ｍＭ ＨＥＰＥＳで希釈した０．００５ｍＬの３０μＭフォルスコリンを１０ｕＭの最終濃度で添加して、反応を開始させる。室温または３７℃での１０から６０分のインキュベーション後、ｃＡＭＰ ＸＳ＋ ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ化学発光アッセイ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ９０−００７５）を使用してｃＡＭＰ含有量を定量した。フォルスコリンおよびＥＣ８５ ＤＫ−ＰＧＤ２対照を使用して阻害率を計算する。
β−アレスチンアッセイ：
ＤｉｓｃｏｖｅｒＸから入手したＣＨＯ−Ｋ１細胞にヒトＣＲＴＨ２を安定的にトランスフェクトさせる（増殖用培地：Ｆ−１２、１０％ＦＢＳ、３００ｕｇ／ｍＬ ｈｙｇＢおよび８００ｕｇ／ｍＬ Ｇ４１８）。細胞をＴ１７５ｃｍ２フラスコで成長させる。対数期の間に、細胞を０．０５％トリプシン処理によって採集する。粉砕した細胞を濾過し、４０ｕＬ（１０Ｋ細胞）を３８４ウェル白色透明底プレートのウェルごとにプレーティングし、一晩インキュベートする。細胞プレートを反転させることによって空にし、吸い取り紙で乾燥させる。各ウェルに３５ｕＬのＨＢＳＳ（Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋含有）を満たし、５分間インキュベートする。１μＬの体積の化合物を添加し、プレートを２分間、穏やかに振盪し、その後、３７℃で２０分間インキュベートする。すべての化合物および対照をＨＢＳＳアッセイバッファー（Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋含有）で希釈し、最終濃度範囲は１０−５Ｍから３×１０−１１Ｍである（近似的半対数増分での１１点用量応答曲線）。最終ＤＭＳＯ％は、≦０．３％である。アゴニストアッセイ：１μＬ／ウェルの化合物を細胞プレートに添加し、３７℃で９０分間、放置してインキュベートする。アンタゴニストアッセイ：１μＬ／ウェルの化合物を細胞プレートに添加する。３７℃で３０分間インキュベートする。細胞を１ｕＬ／ウェルのＰＧＤ２（最終［１００ｎＭ］）で刺激する。プレートを６０分間３７℃でインキュベートする。得られた発光シグナルを、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｘ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔにより製造業者の指示書に従って検出する。合計１２μＬ／ウェルを各ウェルに添加する。プレートにカバーをかけ、穏やかに振盪しながら６０分間インキュベートする。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘプレートリーダーによって化学発光検出を行う。
ヒト全血における好酸球形状変化アッセイ：
ＥＤＴＡが入っているバキュテナーに血液を採取する。アンタゴニストを血液に添加し、１０分間、室温でインキュベートする。その後、流水浴の中で４分間、３７℃で血液にＤＫ−ＰＧＤ２（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２）を添加する。その後、Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋不含の７５％（ｖ／ｖ）ＤＰＢＳ中で調製した冷０．２５％（ｖ／ｖ）パラホルムアミドの存在下で１分間、氷上で血液細胞を固定する。１７５μＬの固定血液を８７０μＬの冷１５５ｍＭ ＮＨ４Ｃｌ溶解溶液に移入し、４℃で少なくとも４０分間インキュベートする。その後、その溶液を４３０ｇで５分間、遠心分離し、上清を廃棄する。遠心分離された細胞を残留上清に再浮遊させ、アジ化ナトリウムを添加する（１％最終濃度）。ＦＡＣｓ Ｃａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で試料を分析する。Ｄｉｖａソフトウェアを用いて、好酸球をそれらの高い自家蛍光に基づき好中球から単離し、前方光散乱が増加した全好酸球のパーセントを決定することによって、フローサイトメトリー生データを分析する。最大（１００％）および最小（０％）形状変化をそれぞれ１０μＭ ＤＫ−ＰＧＤ２およびＤＰＢＳの存在下で決定する。ＤＫ−ＰＧＤ２での用量応答曲線をアッセイごとに実行して、各血液ドナーについてのＥＣ５０を決定する。５０ｎＭ ＤＫ−ＰＧＤ２の存在下での１１用量漸増曲線で化合物を試験して、アンタゴニストＩＣ５０を決定する。
本発明の化合物は、ＤＰ受容体よりＣＲＴＨ２受容体に対して選択的である。ＤＰ受容体はもちろん、他のプロスタノイド受容体に関するアッセイも、国際公開２００３／０６２２０号パンフレットに記載されている。
上で述べた特定の実施形態に関連して本発明を説明したが、それらの多くの代替形態、変更形態および他の変形形態が当業者には明らかであろう。すべてのかかる代替形態、変更形態および変形形態は、本発明の精神および範囲内に入ることが意図される。

Claims (28)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0005629403
     （式中、
    Ｒ１は、
    （ｉ）Ｈ、
    （ｉｉ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
    （ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ４アルケニル、
    （ｉｖ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
    （ｖ）−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−Ｒ９（この式中、Ｒ９は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたは５から６員ヘテロアリールであり、前記５から６員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から２個のヘテロ原子を含有する）、
    （ｖｉ）フェニル、
    （ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５（この式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルである）、または
    （ｖｉｉｉ）式
    Figure 0005629403
     の基（この式中、ｖは、１、２または３である）
    であり；
    Ｒ２は、
    （ｉ）−Ｑ−Ｗ−Ｖ（この式中、
    Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−ＣＨ２−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり：
    Ｗは、
    （ａ）Ｃ１−Ｃ８アルキレン（この場合、Ｗの前記アルキレンは、非置換であり、または１から２個のフルオロによって置換されている）、
    （ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−、または
    （ｃ）式
    Figure 0005629403
     のフェニレン（この場合、前記フェニレンは、非置換であり、または１から２個のハロで置換されている）
    であり；
    Ｖは、
    （ａ）−ＣＯ２Ｈ、
    （ｂ）テトラゾリル、または
    （ｃ）式
    Figure 0005629403
     の基（この式中、ＲＶ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択される）
    である）；
    （ｉｉ）−Ｍ−ＣＯ２Ｈ（この式中、
    Ｍは、
    Figure 0005629403
     （これらの式中、ｗは、０、１、２または３であり、
    ＸＡは、ＳまたはＯであり、
    ＸＢは、ＮまたはＣ（Ｈ）である）
    であり；
    但し、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５であるときには、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｗ−Ｖであることを条件とし；
    Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または式
    Figure 0005629403
     の基（この式中、ＸＡ１は、ＳまたはＯであり；および
    ＸＢ１は、ＮまたはＣ（Ｈ）である）
    であり；
    Ｚは、
    （ｉ）不存在、
    （ｉｉ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、
    （ｉｉｉ）−Ｏ−、
    （ｉｖ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（この場合、Ｚの前記−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−は、非置換であり、または１から３個のフルオロで置換されている）、
    （ｖ）−Ｎ（Ｈ）−、または
    （ｖｉ）式
    Figure 0005629403
     の基（この式中、ｒは、１、２、３または４である）
    であり；
    Ｅは、
    （ｉ）フェニル、
    （ｉｉ）ナフチル、
    （ｉｉｉ）テトラヒドロナフチル、
    （ｉｖ）インダニル、
    （ｖ）Ｎ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５から１０員単もしくは二環式ヘテロアリール、
    （ｖｉ）Ｎ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５から１０員単もしくは二環式ヘテロシクレニル、
    （ここで、Ｅの前記フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、５から１０員ヘテロアリール、または５から１０員ヘテロシクレニルは、非置換であり、または１から３個のＲ４部分によって置換されており、この場合、
    各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＣＮ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｒ４ａ、−Ｏ−Ｒ４ａ、もしくは５から６員ヘテロシクリルから成る群より選択され、前記５から６員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、
    Ｒ４ａは、フェニルであり、またはＮ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５から６員ヘテロアリール環であり、
    この場合のＲ４ａは、非置換であり、もしくはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル）、および−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から成る群より独立して選択される１から２個の部分によって置換されており、
    または、２個のＲ４部分でＥの隣接炭素原子が置換され、前記２個のＲ４部分は、それらが付いている炭素原子と一緒に、ジオキソラン環を形成する）、
    （ｖｉｉ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または
    （ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル
    であり；
    ｎは、０、１または２であり；
    Ｒ７の各存在は、独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＮ、フェニルまたは５から６員ヘテロアリールであり、前記５から６員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から２個のヘテロ原子を含有し、Ｒ７の前記フェニルまたはヘテロアリールは、独立して、非置換であり、または１から２個のハロで置換されており；
    ｔは、０、１、２または３であり；
    Ｒ８の各存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アケニキル、またはフルオロであり；
    ｕは、０、１または２であり；および
    Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）
    またはその医薬的に許容され得る塩。
  2. Ｒ２が、−Ｑ−Ｗ−Ｖであり；
    Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−または−ＣＨ２−であり；
    Ｗが、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；および
    Ｖが、−ＣＯ２Ｈである、
    請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  3. 基−Ｑ−Ｗ−Ｖが、
    Figure 0005629403
     から成る群より選択される、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  4. Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、またはフェニルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  5. Ｒ１が、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、またはフェニルである、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  6. Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−または
    Figure 0005629403
     である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  7. Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  8. 基−Ｙ−Ｚが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、および
    Figure 0005629403
     から成る群より選択される、請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  9. Ｅが、フェニル、チエニル、
    Figure 0005629403
     であり、この場合のＥが、非置換であるか、またはメチル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ−フェニル、およびチアゾリルから成る群より独立して選択される１から２個の部分によって置換されている、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  10. 前記化合物が、式（ＩＢ）
    Figure 0005629403
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、またはフェニルであり；
    Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２−であり；
    ｍは、１または２であり；
    Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または
    Figure 0005629403
     であり；
    Ｚは、不存在、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレン、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、または式
    Figure 0005629403
     の基であり；
    Ｅは、フェニル、チエニル、
    Figure 0005629403
     であり、この場合のＥは、非置換であり、またはＣ１−Ｃ３アルキル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、−Ｓ−ＣＦ３、−Ｏ−フェニル、およびチアゾリルから成る群より独立して選択される１から２個のＲ４部分で置換されており；
    ｎは、０または１であり；
    Ｒ７の各存在は、独立して、クロロまたはフルオロであり；および
    ｔは、０、１または２である）
    を有する、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  11. 前記化合物が、式（ＩＣ）
    Figure 0005629403
     （式中、
    Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＨ２−であり；
    ｍは、１または２であり；
    Ｚは、不存在または−ＯＣＨ２−であり；
    Ｒ４の各存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、または−Ｓ−ＣＦ３であり；
    ｖは、０、１または２であり；
    ｎは、０または１であり；
    Ｒ７の各存在は、独立して、クロロまたはフルオロであり；および
    ｔは、０、１または２である）
    を有する、請求項１０に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  12. 基
    Figure 0005629403
     が、
    Figure 0005629403
     から成る群より選択される、請求項１１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  13. 前記化合物が、
    ４−［｛ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝（シクロプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
    ４−［｛ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝（フェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
    ４−｛エチル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸；
    ４−｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸；
    ４−［｛ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−６−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝（シクロプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
    ４−｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−６−フルオロ−４−［（４−フェノキシフェニル）カルボニル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸；
    ４−｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸；
    （｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］カルバモイル｝オキシ）酢酸；
    ｃｉｓ，ｃｉｓ−８−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−５−フルオロ−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
    ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−６−クロロ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−（フェニルメチル）；
    ｃｉｓ，ｃｉｓ−９−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−７−フルオロ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−（フェニルメチル）；
    ４−［シクロプロピル［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
    ４−［［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］メチルアミノ］−４−オキソブタン酸；
    ４−［（シクロブチルメチル）［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
    ４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−（３−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸；
    ４−（シクロプロピル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−（チオフェン−２−カルボニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ）−４−オキソブタン酸；
    ［［［［ｃｉｓ，ｃｉｓ−６−クロロ−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］シクロプロピルアミノ］カルボニル］オキシ］酢酸；
    ４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−５−フルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
    重水素化４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９（Ｒ）−イル−（ｄ）］アミノ］−４−オキソブタン酸；
    ４−［［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−クロロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］シクロブチルアミノ］−４−オキソブタン酸；
    ４−［［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−クロロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］シクロプロピルアミノ］−４−オキソブタン酸；
    ４−［［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−クロロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）カルボニル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］シクロプロピルアミノ］−４−オキソブタン酸；
    ４−［シクロブチル［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
    ４−［［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−クロロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）カルボニル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］シクロプロピルアミノ］−４−オキソブタン酸；
    ４−［［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−クロロ−４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カルボニル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］シクロプロピルアミノ］−４−オキソブタン酸；
    ４−［［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−クロロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）カルボニル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］シクロプロピルアミノ］−４−オキソブタン酸；
    ４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［３−（５−トリアゾリル）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
    （ｃｉｓ，ｃｉｓ）−９−［［（カルボキシメトキシ）カルボニル］シクロプロピルアミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］；
    （ｃｉｓ，ｃｉｓ）−９−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］；
    （ｃｉｓ，ｃｉｓ）−９−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−７−フルオロ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）；
    ４−［シクロプロピル［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−フルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
    （ｃｉｓ，ｃｉｓ）−８−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−５−クロロ−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
    ４−［［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−５−クロロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］シクロプロピルアミノ］−４−オキソブタン酸；
    （ｃｉｓ，ｃｉｓ）−８−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
    ４−［シクロプロピル［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
    （ｃｉｓ，ｃｉｓ）−９−［［（カルボキシメトキシ）カルボニル］シクロプロピルアミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−（フェニルメチル）；
    （ｃｉｓ，ｃｉｓ）−９−［［（カルボキシメトキシ）カルボニル］シクロプロピルアミノ］−７−フルオロ−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−（フェニルメチル）；
    ［［［シクロプロピル［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］カルボニル］オキシ］酢酸；
    ［［［シクロプロピル［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］カルボニル］オキシ］酢酸；
    ［［［シクロプロピル［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］カルボニル］オキシ］酢酸；
    （ｃｉｓ，ｃｉｓ）−９−［［（２（Ｓ）−カルボキシ−１−アゼチジニル）カルボニル］シクロプロピルアミノ］−１，２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−カルボン酸４−（フェニルメチル）；
    Ｎ−［［シクロプロピル［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン；
    ［［［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［５−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］カルボニル］オキシ］酢酸；
    ２−［エチル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキサゾールカルボン酸；
    ｃｉｓ，ｃｉｓ−８−［（３−カルボキシプロピル）シクロプロピルアミノ］−５−フルオロ−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
    ４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］ブタン酸；
    ４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−５−フルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］ブタン酸；
    ４−［シクロプロピル［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
    ４−（エチル（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
    ４−（エチル（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−（４−エチルベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
    ８−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−５，６−ジフルオロ−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−シクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
    ４−［シクロプロピル［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−５，６−ジクロロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
    ４−（シクロプロピル（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−５，６−ジフルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
    ４−［シクロプロピル［（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸；
    （Ｒ）−１−（（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−５，６−ジフルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）（シクロプロピル）カルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
    ４−（シクロプロピル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
    ４−（エチル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−６−フルオロ−３−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
    ４−（エチル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−４−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
    ４−（シクロプロピル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−４−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；および
    ４−（シクロプロピル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）ブタン酸
    から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  14. 前記化合物が、
    ４−｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸；
    ４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
    ４−［［ｃｉｓ，ｃｉｓ−６−クロロ−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］シクロプロピルアミノ］−４−オキソブタン酸；
    ４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−５−フルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
    ４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−６−フルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
    （ｃｉｓ，ｃｉｓ）−８−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−５−クロロ−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
    （ｃｉｓ，ｃｉｓ）−８−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
    ４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
    ［［［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］カルボニル］オキシ］酢酸；
    ｃｉｓ，ｃｉｓ−８−［（３−カルボキシプロピル）シクロプロピルアミノ］−５−フルオロ−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
    ４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］ブタン酸；
    ４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
    （Ｒ）−１−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−（ベンジルオキシカルボニル）−５，６−ジフルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）（シクロプロピル）カルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
    ４−（シクロプロピル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
    ４−（エチル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−６−フルオロ−３−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
    ４−（エチル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−４−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
    ４−（シクロプロピル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−４−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；および
    ４−（シクロプロピル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）ブタン酸
    から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  15. 前記化合物が、４−｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  16. 前記化合物が、４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  17. 前記化合物が、４−（シクロプロピル（（３ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  18. 前記化合物が、４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  19. 前記化合物が、（Ｒ）−１−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−（ベンジルオキシカルボニル）−５，６−ジフルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）（シクロプロピル）カルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  20. 治療有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩と医薬的に許容され得る担体とを含む医薬製剤。
  21. モンテルカスト、ザフィルルカスト及びプランルカストから成る群より選択されるロイコトリエン受容体アンタゴニストをさらに含む、請求項２０に記載の医薬製剤。
  22. 前記ロイコトリエン受容体アンタゴニストがモンテルカストである、請求項２１に記載の医薬製剤。
  23. ＣＲＴＨ２機能の無制御のまたは不適切な刺激に関連した疾患または病態を処置するための医薬の製造における、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用であって、前記疾患または病態が喘息、うっ血、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、皮膚炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、アレルギー性腎炎、結膜炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞障害、アナフィラキーショック、蕁麻疹、湿疹、痒み、炎症、虚血−再灌流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、好酸球関連疾患または好塩基球関連疾患である使用。
  24. 前記疾患または病態が、喘息、アレルギー性鼻炎、またはＣＯＰＤである、請求項２３に記載の使用。
  25. ＣＲＴＨ２機能の無制御のまたは不適切な刺激に関連した疾患または病態を処置するための医薬の製造における、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用であって、前記処置は、かかる処置を必要とする患者に治療有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩および追加の治療薬を投与することを含み、前記疾患または病態が喘息、うっ血、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、皮膚炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、アレルギー性腎炎、結膜炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞障害、アナフィラキーショック、蕁麻疹、湿疹、痒み、炎症、虚血−再灌流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、好酸球関連疾患または好塩基球関連疾患である使用。
  26. 前記疾患または病態が、喘息である、請求項２４に記載の使用。
  27. 前記疾患または病態が、喘息である、請求項２５に記載の使用。
  28. 前記追加の治療薬が、モンテルカストである、請求項２７に記載の使用。
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