BR112013032557A2 - composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, uso de um composto e um agente terap~eutico adicional - Google Patents

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Robert G. Aslanian
Purakkattle Johny Biju
Li Dong
Ying Huang
Kevin D. McCormick
Ning Shao
Wei Zhou
Jason Brubaker
Scott L. Peterson
John W. Butcher
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Michele Martinez
Rachel Nicola MacCoss
Joon O. Jung
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Abstract

COMPOSTO, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, USO DE UM COMPOSTO E UM AGENTE TERAPÊUTICO ADICIONAL A invenção fornece certas tetra-hidro-quinolinas cicloalquil-fusionadas de Fórmula (I), (I) e ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, na qual R1, R2, R7, R8, R8a, E, Y, Z, n, u, e t são como aqui definido. A invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem tais compostos, e métodos de uso dos compostos para tratar doenças ou condições associadas com estimulação descontrolada ou inapropriada de função de CRTH2.

Description

"COMPOSTO, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, USO DE UM COMPOSTO E UM AGENTE TERAPÊUTICO ADICIONAL"
CAMPO DA INVENÇÃO 5 A presente invenção refere-se a certas tetra-hidro-quinolinas cicloalquil-hsionadas de Fórmula (I) (também aqui chamadas de os "compostos de FÓrmula (I)"), às composições que compreendem tais compostos, e aos métodos de uso de tais compostos para tratar uma doença inflamatória, ou outro distúrbio mediado pela molécula homóloga ao receptor quimioatraente expressada sobre células-T auxiliares - tipo 2 (CRTH2, T- helper-çype-2 cells). r
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO Prostaglandina D2 (PGD2) pertencente a uma classe de mediadores químicos que .,as células sintetizam em resposta aos estímulos, como dano em tecido local ou estímulos hormonais, ou por rotas de ativação celular. As células sintetizam PGD2 a partir de ácido araquidônico por ciclooxigenase e"'outras sintases específicas na rota.
Durante estimulação, mastócitos liberam PGD2 em quantidades grandes e esta liberação desempenha uma função importante na etiologia de doença respiratória, como asma e congestão. PGD2 realiza este efeito pela aglutinação em qualquer um de dois receptores acoplados em proteína-G, que são o receptor prostanóide-D (DP, D-prostanoiaf) e o receptor ' de CRTH2. As células TH-2, eosinófilos, e basólifos expressam o receptor.de CRTH2, que medeia o efeito quimioatraente de PGD2. - ( -% Estudos científicos confirmam uma fünção evidente de PGD2 em uiha resposta inflamatória alérgica. PGD2 é encontrada em níveis altos no lavado bronquioalveolar de . asmáticos." A .inal.ação "de FGb2 intenSífica a " inflamação eosinofílica e linfocítica das vias aéreas em modelos animais alérgicos. A evidência obtida pelo estudo de carnundongos inativados para í
CRTH2 demonstra que PGD2 realiza esta intensificação pela aglutinação no ' receptor de CRTH2. Consequentemente, seria presumido que antagonistas de receptor de CRTH2 reduzem a resposta inflamatória alérgica causada por PGD2, e estes compostos seriam úteis no tratamento ou na prevenção dè"
5 distúrbios alérgicos/imunes.
As drogas atuais escolhidas para o tratamento de doença
, inflamatória crônica das tias aéreas, com o asma ou COPD, são glicocorticóides sintéticos; exemplos destes compostos atualmente indicados para tratar estes distúrbios incluem fluticasona e mometasona.
A 'dificuldade do tratamento de 10 pacientes com esta classe de compostos é que os compostos possuem numerosos efeitos colaterais sistêmicos; estes incluem supressão adrenal, metabolismo ósseo alterado e supressão de crescimento em crianças.
Estes efeitos colaterais limitam a dose que pode ser administrada ao paciente em uma base diária.
Embora exista uma classe não esteroidal de agentes terapêuticos que inibem a broncoconstrição 15 (antagonistas de cysLTj, esta classe de compostos tem eficácia limitada para alcançar os pontos finais de redução de inflamação e de aprimoramento da fúnção pulmonar quando comparada com os glicocorticóides.
Portanto, seria vantajoso um agente terapêutico que combine a eficácia de glicocorticóides inalados sem os efeitos colaterais. 20 SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção fomece compostos novos de FÓrmula (I) como descrita abaixo e ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis dos ., mésmoSe também composições farmacêuticas contendo-os.
Os compostos de Fórrnula (I) são úteis no tratamento e na prevenção de doenças e distúrbios 25 associadas(os) com estimulação descontrolada ou inapropriada de fúnção de CRTH2 como asma.
DESCRIÇÁO"BREVE DA FIGURA
FIG. 1 mostra uma vista em perspectiva das coordenadas cristalográficas de um raio-X de cristal único de um solvato de monotolueno j\
t 3 de ácido 4{ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7Auoro-4-(4-(trifluorometoxi)benzoil)- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4- oxobutanoico, composto 17.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 5 Definições , Os termos aqui usados têm seu significado comum e o significado de tais termos é independente em cada ocorrência do mesmo. Apesar disso e exceto -onde indicado ao contrário, as seguintes definições aplicam-se a todo o relatório descritivo e às reivindicações. Os nomes químicos, os nomes comuns, e as estruturas químicas podem ser usados intercambiavelmente para descrever a mesma estrutura. Se é feita referência a um composto químico com o uso de tanto uma estrutura química quanto de um nome químico, e há uma ambiguidade entre a estrutura e o nome, a estrutura prevalece. Estas definições aplicam-se independentemente de se ela é usada sozinha ou em combinação com outros termos, salvo indicação em contrário. Consequentemente, a definição de "alquila" aplica-se à "alquila" e também às porções "alquila" de "fluoroalquila", "-O-alquila", etc. Como aqui usado, e em toda esta revelação, os seguintes termos, salvo indicação em contrário, devem ser entendidos coriio tendo os seguintes significados: - Um "paciente" é um mamífero humano ou não humano. Em uma modalidade, um paciente é um humano. Em outra modalidade, um paciente é um chimpanzé. O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" como aqui usado, refere-se a uma quantidade do composto de Fórmula (I) e/ou de um rf " agente terapêutico adicional, ou de uma cÓmposição do mesmo que é efetiva na produção do efeito terapêutico, mitigador, inibitÓrio ou preventivo quando administrado a um paciente soNendo de uma doença ou um distúrbio as"sociada(o) com estimulação descontrolada ou inapropriada de fúnção de
, CRTH2. Nas terapias de combinação da presente invenção, a quantidade terapeuticamente efetiva pode se referir a cada agente individual ou à combinação como um todo, sendo que as quantidades de todos os agentes administrados são juntas efetivas, mas sendo que o agente componente da combinação pode não
5 estar presente individualmente em uma quantidade efetiva.
O termo "prevenir", como aqui usado referindo-se à doença ou ao distúrbio associada(o) com estimulação descontrolada ou inapropriada de fünção de CRTH2, refere-se "à redução da possibilidade da doença ou do distúrbio associada(o) com estimulação descontrolada ou iriápropriada de ·~ 10 fúnção de CRTH,. O termo "alquila", como aqui usado, refere-se um grupo hidrocarboneto alifático que tem um de seus átomos de hidrogênio substituído por uma ligação.
Um grupo alquila pode ser linear ou ramificado e conter de cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono.
Em uma modalidade, um grupo alquila
15 contém de cerca de 1 a cerca de 12 átomos de carbono.
Em modalidades diferentes, um grupo alquila contém de 1 a 6 átomos de carbono (alquila C1-C6), 1 a 4 átomos de carbono (alquila C1-C4), ou de I a 3 átomos de carbono (alquila Cj- C3). Exemplos não limitadores de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, neopentila,
20 isopentila, n-hexila, iso-hexila e neo-hexila.
Em uma modalidade, um grupo alquila é linear.
Ern outra modalidade, urn grupo alquila é ramificado.
Salvo
. indicação em contrário, um grupo alquila está não substituído.
O termo "alquileno", como aqui usado, refere-se a um grupo alquila, como definido acima, no qual um dos átomos de hidrogênio do grupo
25 alquila tem sido substituído por uma ligação.
Exemplos não limitadores de grupos alquileno incluem -CH2-, -CH2CH2-, -CH2,CH2CH2-, - CH,CH,CH,CH,-, -CH(CHj)CH2CH,-, -CH(CHJ- e -CH,CH(CH3)CH2-. Em uma modalidade, um grupo alquileno tem de 1 a cerca de 6 átomos de carbono (alquileno Cl-C6). Em outra modalidade, um grupo alquileno tem de
\ g
1 a 3 átomos de carbono (alquileno C]-C3). Em outra modalidade, um grupo alquileno está ramificado. Em outra modalidade, um grupo alquileno é linear. '" Em uma modalidade, um grupo alquileno é -CH2-. O termo "alquileno C1-C3" , refere-se a um grupo alquileno que tem de 1 a 3 átomos de carbono. Salvo 5 indicação em contrário, um grupo alquileno está não substituído. , O termo "alquenila", como aqui usado, refe.re-se a um grupo hidrocarboneto alifático que contém pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e que tem um de seus átomos de hidrogênio substituído por uma ligação. Um grupo alquenila pode ser linear ou ramificado e conter de 10 cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono. Em uma modalidade, um grupo " alquenila contém de cerca de 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos não limitadores de grupos alquenila incluem etenila, propenila, n-butenila, 3- metilbut-2-enila, n-pentenila, octenila e decenila. O termo "alquenila C2-C6" refere-se a um grupo alquenila que tem de 2 a 6 átomos de carbono. O termo ) 15 "alquenila C2-C4" refere-se a um grupo alquenila que tem de 2 a 4 átomos de carborÍo. Salvo indicação em contrário, um grupo alquenila está não substituído. O termo "alcoxila" como aqui usado, refere-se a um grupo —O- alquila, no qual um grupo alquila é como definido acima. Exemplos não 20 limitadores de grupos alcoxila incluem metoxila, etoxila, n-propoxila, isopropoxila, n-butoxila e t-butoxila. Um grupo alcoxila ligado via seu átomo de oxigênio. O termo "arila", como aqui "usado, refere-se a sistema de anel - aromático monocíclico ou multicíclico que compreende de cerca de 6 a cerca 25 de 14 átomos de carbono. Em uma modalidade, um grupo arila contém de cerca de 6 a 10 átomos de carbono (arila C6-C10). Em outra modalidade um grupo arila é fenila Exemplos não limitadores de grupos arila incluem fenila - e nahila. Salvo indicação em contrário, um grupo arila está não substituído.
O termo "cicloalquila", como aqui usado, refere-se a um
. sistema de anel não aromático mono- ou multicíclico que compreende de cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono no anel.
Em uma modalidade, '' uma cicloalquila contém de cerca de 5 a 10 átomos de carbono no anel.
Em outra modalidade, uma cicloalquila contém de 3 a 7 átomos no anel . . 5 (cicloalquila C3-C7). Em outra modalidade, uma cicloalquila contém de 3 a 6 , átomos no anel (cicloalquila C3-C7). Em outra modalidade, uma cicloalquila contém de cerca de 5 a cerca de 6 átomos no anel.
Exemplos não limitadores de cicloalquilas monocíclicas incluem ciclopropi!a5 ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclooctila.
Exemplos não limitadores de " 10 cicloalquilas multicíclicas incluem l-decalinila, norbomila e adamantila.
Salvo indicação em contrário, um grupo cicloalquila está não substituído.
O termo "halo", como aqui usado, significa —F, -Cl, -Br ou -I.
Em uma modalidade, um grupo halo é -F ou —Cl.
Em outra modalidade, um grupo halo é -F. 15 O termo "fluoroalquila", como aqui usado, refere-se a um grupo alquila como definido acima, no qual um ou mais átomos de hidrogênio do grupo alquila têm sido substituídos por um flúor.
Em uma modalidade, um grupo fluoroalquila tem de 1 a 6 átomos de carbono.
Em outra modalidade, um grupo fluoroalquila está substituído com de 1 a 3 átomos de F.
Exemplos 20 não limitadores de grupos fluoroalquila incluem -CH2F, -CHF2, e -CF3. O termo "fluoroalquila C1-C3" refere-se a um grupo fluoroalquila que tem de 1 a 3 átomos de carbono.
O termo "heteroarila",' como aqui usado,.-refere-se a sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico que compreende cerca de 5 a 25 cerca de 14 átomos no anel, no qual de 1 a 4 dos átomos no anel são independentemente O, N ou S e os átomos no ariel restantes são átomos de- carbono.
Em uma modalidade, um grupo heteroarila .tem 5 .a 10 átomos no anel. 'Em outra modalidade, um grupo heteroarila é monocíclico e tem 5 ou 6 átomos no anel.
Em outra modalidade, um grupo heteroarila é bicíclico.
Um grupo heteroarila é unido via um átomo de carbono do anel, e qualquer átomo . de nitrogênio de uma heteroarila pode estar opcionalmente oxidado para o correspondente N-óxido. O termo "heteroarila" também inclui um grupo ·. heteroarila, como definido acima, que está fúsionado em um anel benzeno. 5 Exemplos não limitadores de heteroarilas incluem piridila, pirazinila, Nranila, tienila, pirimidinila, piridona (incluindo piridonas N-substituídas), isoxazolila, ' isotiazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, pirazolila, fúrazanila, pirrolila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, quinoxalinila, ftalazinila, oxíndolila, imidazoj1,2-a]piridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, ""benzofurazanila, " lO indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila, benzimidazolila, tienopiridila, quinazolinila, tienopirimidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, isoquinolinila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila e similares. Em uma modalidade, um grupo heteroarila é uma heteroarila de 5 membros. Em outra modalidade, um grupo heteroarila é uma heteroarila de 6 membros. Em outra modalidade, um grupo heteroarila compreende um grupo heteroarila de 5 a 6 membros füsionado em um anel benzeno. Salvo indicação em contrário, um grupo heteroarila está não substituído. O termo "heterociclila", como aqui usado, refere-se a um sistema de anel não aromático saturado monocíclico ou multicíclico que compreende 3 a cerca de 11 átomos no anel, no qual de 1 a 4 dos átomos no anel são independentemente O, S, ou N, e o restante dos átomos no anel são átomos de carbonò. Um grupo heterociclila pode ser unido via um átomo de carbono do anel ou um átomo de nitrogênio do anel. Em uma modalidade, um grupo heterociclila é monocíclico e tem de cerca de 3 a cerca de 7 átomos no ' anel. Em outra modalidade, um grupo heterociclila é monocíclico tem de cerca de 4 a cerca de 7 átomos no anel. Em outra moâalidade, um grupo .
heterociclila é bicíclico e tem de cerca de 7 a cerca de 11 átomos no anel. Em ainda outra modalidade, um grupo heterociclila é monocíclico" e tem 5 ou 6 ¥ átomos no anel.
Em uma modalidade, um grupo heterociclila é monocíclico.
Em outra modalidade, um grupo heterociclila é bicíclico.
O termo "heterociclila" também inclui um grupo heterociclila, como definido acima, que está fúsionado em um anel arila (por exemplo, benzeno) ou heteroarila.
O . 5 átomo de nitrogênio ou de enxofre da heterociclila pode estar oPcionaimente oxidado para o correspondente N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido.
Exemplos não limitadores de anéis heterociclila monocíclicos incluem oxetanila, piperidila, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetra-hidro-fiíranila, tetra-hidro-tiofenila, delta-lactama,' delta- '
10 lactona, e similares.
Em uma modalidade, um grupo heterociclila é uma heterociclila monocíclica de 5 a 6 membros.
Em' outra modalidade, um grupo heterociclila é uma heterociclila monocíclica de 5 membros.
Em outra modalidade, um grupo heterociclila é uma heterociclila monocíclica de 6
15 membros.
O termo "heterociclila de 5 a 6 membros" refere-se a um grupo heterociclila monocíclica que tem de 5 a 6 átomos no anel.
Salvo indicação em contrário, um grupo heterociclila está não substituído. "Heterociclenila" significa um sistema de anel não aromático monocíclico ou multicíclico que compreende cerca de 3 a cerca de 10 átomos 20 " no anel, preferencialmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos no anel, no qual um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxoNe, sozinho ou em combinação, e que contém pelo menos uma ligação dupla de carbono- carbono. ou uma ligação dupla de carbono-nitrogênio.
Em modalidades
25 específicas do sistema de anel, de 1 a 4 dos átomos no ane! são independentemente O, S, ou N, e os átomos restantes do anel são átomos de carbono.
Não há átomos de oxigênio e/ou de enxofre adjacentes presentes no sistema de "anel.
Anéis heterociclenila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos no anel.
O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz heterociclenila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente está presente como um átomo do anel.
Salvo indicação em "" contrário, um grupo heterociclenila está não substituído.
O átomo de r nitrogênio ou enxofi:e da heterociclenila pode estar opcionalmente oxidado . 5 par ao correspondente N óxido, S-óxido ou S,S-dióxido.
Exemplos não limitadores de grupos heterociclenila adequados incluem 1,2,3,4- tetra-hidro- piridinila, 1,2-di-hidro-piridinila," 1,4-di-hidro-piridinila,, 1,2,3,6-tetrá-hidro- piridinila, 1,4,5,6-tetra-hidro-pirimidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, 2- imidazolinila, 2-pirazolinila, di-hidro-imidazolila, di-hidro-oxazolila, di-
lO hidro-oxadiazolila, di-hidro-tiazolila, 3,4-di-hidro-2lil-piranila, di-hidro- furanila, fluorodi-hidro-fiiranila, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenila, di-hidro- tiofenila, di-hidro-tiopiranila, e similares. " O termo "substituído(a)" significa que um ou mais hidrogênios nos átomos do designado estão substituídos por uma seleção"" do grupo
15 indicado, desde que as valências normais dos átomos sob as circunstâncias existentes não sejam ultrapassadas, e que a substituição resulte em um composto estável.
Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. "Composto estável" ou "estrutura estável" significa um composto que é suficientemente
20 robusto para subsistir ao isolamentÒ para um grau de pureza útil a panir de uma mistura de reação, e à formulação em um agente terapêutico eficaz.
Ésteres dos compostos da invenção também. são aqui [
considerados.
Por exemplo, se um composto de Fórmula (I) contém um grupo fúncional ácido carboxílico, uma pró-droga pode compreender um éster
25 formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo ácido por um grupo como, por exemplo,, alquila (Cj-Cj, alcoxi(C1-C6)metila, alcanoil(C2- " C"12)oximetila, l-(alcanoiloxi)etila que tem de 4. a 9 átomos de carbono, 1- . "
metil-l-(alcanoiloxi)-etila que tem de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxilacarboniloximetila que tem de 3 a 6 átomos de carbono, 1-
(alcoxicarboniloxi)etila que tem de 4 a 7 átomos de carbono, l-metil-l-
(alcoxicarboniloxi)etila que tem de 5 a 8 átomos de carbono, N- '' ' (alcoxicarbonil)aminometila que tem de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-
' (alcoxicarbonil)amino)etila que tem de 4 a 10 átomos de carbono, 3-halidila, ,
5 4-crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-alquil(C1- C2)aminoalquila (C2-C3) (como j3-dimetilaminoetila), carbamoil-alquil(C1-C2),
N,N-dialquil(Cl-C2)carbamoil-alquila (C1-C2) e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino-alquila (C2-C3), e similares.
Tais ésteres podem antagonizar as próprias CRTH2 e/ou podem fúncionar como pró-drogas dos ácidos
10 carboxílicos correspondentes.
Em uma modalidade, os ésteres são are alquilC]-C6-ésteres (por exemplo, (alquilC1-C3-ésteres). Em outra modalidade, os ésteres são alcoxiC1-C3metil-ésteres (por exemplo,
metoximetil-ésteres). Quando qualquer substituinte ou variável ocorre mais que uma
15 vez em qualquer constituinte ou no composto de Fórmula (I), sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocorrência,
salvo indicação em contráriQ.
O termo "em forma purificada", como aqui usado, refere-se ao estado fisico de um composto após o composto ser isolado de um processo de
. 20 síntese (por exemplo, de uma mistura de reação), uma fonte natural, ou uma combinação do mesmo.
O termo "em forma pura", também se refere ao estado físico de um composto após o composto ser obtido de um processo de purificação" ou processos aqui descritos ou bem conhecidos pelo técnico versado (por exemplo, cromatografia', recristalização e similares), em pureza
" 25 suficiente para ser caracterizável por técnicas analíticas padrão aqui descritas ou bem conhecidas pelo técnico versado. - I'ambém" deve ser observado que qualquer carbono e também heteroátomo com valências não satisfeitas no texto, nos esquemas, exemplos e nas tabelas aqui é assumido que tem o número suficiente de átomo(s) de hidrogênio para satisfazer as valências. Um ou mais compostos da invenção, podem existir em formas não solvatadas e também em formas solvatadas com solventes . farmaceuticamente aceitáveis como água etanol, e similares, e é intencionado
Y 5 que a invenção inclua ambas as formas solvatadas e não solvatadas. "Solvato" significa uma associação fisica de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação fisica envolve graus variados de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em certas situações o solvato será capaz de ser isolado, por exemplo quando uma ou 10 mais moléculas de solvente são incorporadas no retículo cristalino do sólido cristalino. "Solvato" inclui ambos solvatos isoláveis e em fase de solução.
Exemplos não limitadores de solvatos adequados " incluem etanolatos, metanolatos, e similares. "Hidrato" é o solvato no qual a molécula de solvente é H,O.
15 Os compostos de FÓrmula (I) podem conter um ou mais centros estereogênicos e podem dessa forma ocorrer como racematos, misturas racêmicas, enanciômeros individuais, misturas diastereoisoméricas e .
diastereoisômeros individuais. Centros assimétricos adicionais podem estar presentes dependendo da natureza dos vários substituintes na molécula. Cada 20 tal centro assimétrico independentemente produzirá dois isômeros ópticos e é intencionado que todos os possíveis isômeros ópticos e diastereoisômeros em - misturas e como compostos puros ou parcialmente purificados estejam incluídos no âmbito desta invenção. Quaisquer fórmulas? estruturas ou nomes / de compostos descritos neste relatório descritivo que não especificam uma " 25 estereoquímica específica significam que incluem qualquer um dòs e todos os , isômeros existentes como descritos acimà e misturas do mesmo em qualquer proporção. Quando a estereoquímica é especificada, a invenção tem por intenção incluir o isômero específico em forma pura ou como parte de uma mistura com outros isômeros em qualquer proporção.
Y i 12 As sínteses independentes destes diastereoisômeros ou suas separações cromatográficas podem ser realizadas como conhecido na técnica '" por modificação apropriada da metodologia aqui revelada. Sua estereoquímica absoluta pode ser determinada por cristalografia de raios-X de . 5 produtos cristalinos ou de intermediários cristalinos que são derivados, se necessário, com um reagente que contém um centro assimétrico de configuração .absoluta conhecida. Se desejado, misturas racêmicas dos compostos podem ser separadas de modo que os enanciômeros individuais sejam isolados. A separação pode ser realizada por métodos bem conhecidos 10 na técnica, como a copulação de uma mistura racêmica de compostos em um G« composto enanciomericamente puro para formar uma mistura diastereoisomérica, seguida por separação dos diastereoisômeros individuais por métodos padrão, como cristalização &acionada ou cromatografia. A reação de copulação é com frequência a formação de sais com o uso de um 15 ·y ácido ou uma base enanciomericamente puro(a). Os derivados diastereoisoméricos podem ser então convenidos nos enanciômeros puros por - clivagem do resíduo quiral adicionado. A mistura racêmica dos compostos - também pode ser separada diretamente por métodos cromatográficos com a utilização de fases estacionárias quirais, por exemplo, como a cromatografia 20 em fluido supercrítico, cujos métodos são bem conhecidos na técnica. Altemativament'e, qualquer enanciômero de um composto pode ser obtido por síntese estereosseletiva com o uso de reagentes ou materiais iniciais opticamente puros de configuração conhecida por métodos bem conhecidos .
na técnica.
25 Também é possível que os compostos de Fórmula (I) possam existir "em formas tautoméricas diferentes, e todas tais 'formas são incluídas . dentro do escopo da invenção. Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros ., geométricos, isômeros ' ópticos e similares) dos presentes compostos .
(incluindo aqueles dos sais e solvatos dos compostos e também os sais, solvatos e ésteres dos pró-drogas), como aqueles que podem existir 'devido " aos carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enancioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos . 5 'assimétricos), fonnas rotaméricas, atropisômeros, e formas diastereoisoméricas, são consideradas dentro do escopo desta invenção. Os
F , estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem,.por exemplo, estar substancialmente isentos de outros isômeros, ou podem estar misturados, \ por exemplo, como racematos ou com todos os outros estereoisômeros, ou 10 outros estereoisômeros selecionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R como definida pelas "IUPAC 1974 Recommendations". Os compostos de Fórmula (I) podem formar sais que também estão dentro do escopo desta invenção. Referência a um compg?sto de F'Órmula 15 (I) aqui é entendida para incluir referência ao sais do mesmo, salvo indicação em contrário. O termo "sal (sais)", como aqui utilizado, denota sais ácidos formados com ácidos orgânicos e/ou inorgânicos, e também sais básicos formados com bases orgânicas e/ou inorgânicas. Em adição, quando um composto de Fórmula (I) contém tanto uma porção básica, tal como, mas não 20 limitado a uma piridina ou um imidazol, quahto uma porção ácida, tal como,
F mas não limitada a, um ácido carboxílico, zwiteríons ("sais intemos'"'),podem ser formados e estão incluídos dentro do termo "sal (sais)" como aqui usádo. Tais sais ácidos e básicos usados dentro do escopo da invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologicamente 25 aceitáveis). Os sais dos compostos de Fórmula (I) podem ser formados, por exemplo, pela reação"de um composto de Fórmula (I) com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio como um d no qual o sal precipita ou em um meio aquoso seguido por liofilização. Sais de adição de ácido exemplificadores incluem acetatos, ,
ascorbatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforossulfonatos, fümaratos, cloridratos, bromidratos, iodidratos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, nahalenossulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, saiicilatos, succinatos, sulfatos, 5 tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos,) e similares. Adicionalmente, os ácidos que são em geral considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis a partir de compostos farmacêuticos básicos são discutidos, por exemplo, por P. Stahl et al., Camille G. (eds.) "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, 10 Selection and Use" (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International -L of Pharmaceutics (1986) ,3,3. 201-217; Anderson et al., "The Practice of Medicinal Chemistry" (1996), Academic Press, New York; e em "The Orange Book" (Food & Drug Administration, Washington, D.C. na sua página na 15 Intemet). Estas revelações são aqui incorporadas como referências. Sais básicos exemplificadores incluem sais de amônio, sais de metal alcalino como sais de sódio, lítio, e potássio, sais de metal alcaiino- terroso como sais de cálcio e magnésio, sais como bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) como di"eiclo-hexilaminas, t-butilaminas, e sais 20 como aminoácidos, como arginina, lisina e similares. Grupos que contêm nitrogênio básico podem ser quatemizados com agentes como haletos de alquila inferiores (por exemplo, cloretos, bro,metos e iodetos de metila, etila, e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, e "
G dibutila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos 25 de decila, laurila, e estearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila), e outros. A presente invenção adicionalmente inclui os compostos de " Fórmula (I) em todas as suas forrnas isoladas. Por exemplo, os compostos identificados acima são intencionados para incluir todas as formas dos
L composto como, quaisquer solvatos, hidratos, estereoisômeros, e tautômeros dos mesmos. Como aqui usado, o termo "composição" é intencionado para incluir um produto que compreende os ingredientes especificados ' nas µ 5 quantidades especificadas, e também qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, da combinaçãó dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
Nos compostos de Fórmula genérica (I), os átomos podem apresentar suas abundâncias isotópicas naturais, ou um ou mais dos átomos 10 pode estar artificialmente enriquecido em um isótopo específico que tem o . - mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou um número de massa diferente da massa atômica ou do número de massa predominantemente encontrada(o) na natureza. A presente invenção intenciona incluir todas as variações isotópicas dos compostos de Fórmula genérica (I). Por exemplo, 15 formas isotópicas diferentes de hidrogênio (H) incluem prótio (IH) e deutério (2H). Prótio é o isótopo de hidrogênio predominante encontrado na natureza.
O enriquecimento em deutério pode conceder cenas vantagens terapêuticas, como aumento da meia-vida in vivo ou redução das necessidades de dosagem, ou pode fomecer um composto útil como um padrão para a caracterização çle 20 amostras biológicas. Os composto isotopicamente enriquecidos dentro da ' Fórmula genérica (I) podem ser preparados sem experimentação indevida por técnicas convencionais bem conhecidas por aquelas pessoas versadas na técnica ou por processos análogos àqueles descritos aqui nos Esquemas e nos Exemplos com o uso de intermediários e/ou reagentes isotopicamente 25 enriquecidos apropriados.
Compostos da invenção Em modalidade n° 1, a presente invenção . fomece um composto de FÓrmula (I):
R1~ N -R2R8,
(r'),A" A N jQ""\u
}"Z-E , (I)
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um éster do mesmo,
na qua.'l R' é
(i) H, 5 (ii) alquila Cl-C4, (iii) alquenila C2-C4, (iv) cicloalquila C3-C7, (v) -(alquileno Cj cg R9 no qual R9 é cicloalquila C3 C7,
fenila ou uma heteroarila de 5 a 6 membros que contém 1 a 2 heteroátomos
10 selecionados do grupo consistindo em N, O, e S,
(vi) fenila;
(vii) -C(O)-R5, no quai R5 é alquila Cl-C6, cicloalquila
C3-C6, fenila,
"FI», (viii) ou é um grupo de FÓrmula O ,naqualvél, 15 2, ou 3; R' é
(i) -Q-W-V, no qual - .-
Q é -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(H)-, -C(O)N(alquilC,-C,)-, -
CH2-, ou -S(O)2-;
- 20 - Wé (a) alquileno Cl-C8, sendo que dito alquileno de W está não substituído ou substituído com 1 a 2 fluoro;
(b) -CH=CH-, ou'
.
(C) um fenileno de Fórmula Ü; ,,ndo que dito fenileno - está não substituído ou substituído com 1 a 2 halo; e Vé . (a) -CO2H; ou " 5 (b) tetrazolila, ou (c) um grupo de Fónnula J)?goRv1, n o q u al R"' é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, e fenila; (ii) -M-CO2H, no qual
Ç K7' ,, 1, 2, ou 3; M,lj:j JCJíuj ,n,,u,,w,,, XAéSouO; X"éNouC(H); com a condição de que quando R' é C(O) R', então R' é , |. _ 15 CH,-W-V; Y é C(O)-, -S(O)2 , ou é um grupo de FÓ nn ul, 'J;;J, naqualXA]éSouO;e X" é N ou C(H); Z é (está) ' 20 (i) ausente, (ii) -alquileno (Cl-C6)-, (iii)-O-, (iv) -O-(alquileno Cl-C6)-, sendo que dito -O-(alquileno Cj- ,
C6)- de Z está não substituído ou substituído com 1 a 3 fluoro, (V) -N(H)-, ou . JA
W . (vi) um grupo de FÓrrnulaí ,naqualrél,2,3,ou4; . Eé 5 (i) fenila, (ii) nafiila, .
(iii) tetra-hidro-nafíila, (iv) indanila, (v) heteroarila de 5 a 10 membros mono- ou bicíclica que 10 contém um a três heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, O, e S, (vi) heterociclenila de 5 a 10 membros mono- ou bicíclica que contém um a três heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, O, e S, sendo que dita fenila, nafiila, tetra-hidro-naftila, indanila, 15 heteroarila de 5 a 10 membros, ou heterociclenila de 5 a 10 membros de E está não substituída ou substituída com uma a três porções R4, sendo que cada RJ é selecionado do grupo consistindo. em alquila Cl-C6, alcoxila C1-C3, -CN, halo, hidroxila, fluoroalquila C]-C3, -O-(f1uoroalquilC1- C3), S (alquilC1-C3), S (f1uoroalquilCl C3), cicloalquila C3-C7, R4", O R", 20 ou heterociclila de 5 a 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, O, .e S; d" é fenila ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros que contém
C um a dois heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, O, e S; sendo que R4" está não substituído ou substituído com uma a 25 duas porções independentemente selecionadas do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcoxila C1-C3, halo, ,CN, fluoroalquila C1-C3, -O- (f1uoroalquilC1-C3), -S-(f1uoroalquilCl-C3), e -SO2-(alquilC1-C3), ou, sendo que duas porções d estão substituídas em átomos de
,
19
. carbono vicinais de E, as duas porções d juntas com os átomos de carbono ... nos quais estão anexadas formam um anel dioxolano;
. (vii) cicloalquila C3-C7, ou (viii) alquila C1-C6; 5 né 0, l,ou2; cada ocorrência de R7 é independentemente halo, fluoroalquila Cl-C3, hidroxi(alquilCl-C3), -CN, fenila, ou'uma heteroarila de 5 a 6 membros que contém 1 a 2 heteroátomos selecionados do, grupo consistindo em N, O, e S, sendo que dita fenila ou heteroarila de R7 está independentemente não
10 substituída ou substituída com 1 a 2 halo; téO, 1,2,ou3; cada ocorrência de R8 é independentemente alquila C1-C3,
alquenila C2-C3, ou fluoro; uéO,l,ou2;e 15 R8'éHou alquilaC]-C6. Os compostos de Fórmulas (IA'), (IA"), (IB), (IB'), (IB"), (IC), (IC'), e (IC") como· descritos em detalhes abaixo, são modalidades do composto de Fórmula (I). Abaixo são descritas outras modalidades do composto de 20 Fórmula (I). Em modalidade n° 2, R1 é alquila Cl-C4, cicloalquila C3-C7, ou (alquileno Cj C3) W, no qual R9 é cicloaiquila C3-C7, e as variáveis restantes são como apresentadas em modalidade n° 1. Em modalidade n° 3, R l é metila, etila, ciclopropila,
25 ciclobutila, -CH2-ciclopropila, ou fenila, e as variáveis restantes são como apresentadas em modalidade n° 1. Em modalidade n° 4, . ... " R'é QjÃ/-V; Q é -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(CHJ- ou -CH2-;
' 20 W é alquileno Cl-C4; e V é -CO2H; e as variáveis restantes são como apresentadas em '" qualquer uma das modalidades n°s 1-3.
Em modalidade n° 5, o grupo -Q-W-V é selecionado do grupo 5 consistindo em: 2 Ó Y^~>'°" jIAo^y°" Ai~^Y°ú , e "" O · ,0 O
O YÀ<Y°" ,CH3 O 3 . e- as variáveis restantes são como apresentadas em qualquer uma das modalidades n°s 1-3.
Em modalidade n° 6, ' R' é -Q-W-V; 10 Q é-c(o)-; W é alquileno C1-C4; e YJ>°,,, V é um grupo de FÓrmula H ,naqualRv1é selecionado do grupo consistindo em alquila Cl-C6 e cicloalquila C3-C6; e as variáveis restantes são como apresentadas em qualquer uma das modalidades 15 n°s 1-3. -- S Em modalidade n° 7, W é -CH,CH,-; e R Vl é selecionado do grupo consistindo em metila e ciclopropila; e as variáveis restantes são como apresentadas em modalidade n° 20 6. , Em modalidade n° 8, Y é C(O)_ O u jjjf,' ,) , a, variáveis restantes são como apresentadas em qualquer uma das modalidades -/ ,
n°s 1-7. Em modalidade n° 9, Y é -C(O)-, e as variáveis restantes são como descritas em qualquer uma das modalidades n°s 1-7. . Em modalidade n° 10, Y é -Y-Z é selecionado do grupo 'Y^Y 5 consistindo em -C(O)-, -C(O)O-CH2-, -C(O)O-C(H)(CH3)-, e O J e as variáveis restantes são como apresentadas em qualquer uma das modalidades n°s 1-7.
é'>,> Em modalidade n° ll, E é fenila, tienila, íjj , ou é'>-\ \==/ , sendo que E está não substituído ou substituído 10 com uma a duas porções independentemente selecionadas do grupo consistindo em metila, fluoro, trifluorometoxila, -O-fenila, e tiazoliia, e as variáveis restantes são como apresentadas em qualquer uma das modalidades n°s 1-10.
Em modalidade n° 12, dito éster é um alquil C1-C6-éster de 15 ácido carboxílico, e as variáveis restantes são como descritas em qualquer uma das modalidades n°s 1-11. Por exemplo, quando V é —CO2H, dito éster pode ser um metil-éster de ácido carboxílico, isto é, -CO2CH3, ou etil-éster de ácido carboxílico, isto é, -CO2CH2CH3.
Em modalidade n° 13, cada ocorrência de R7 é 20 independentemente cloro ou fluoro; e t é 0, 1, ou 2, e as variáveis restantes são como apresentadas em qualquer uma das modalidades n°s 1-12.
Em modalidade n° 14, n é 0 (de tal modo que é formado um "T.
anel ciclobutila) ou 1, e as variáveis restantes são como apresentadas em qualquer uma das modalidades n°s 1-11.
"4
Em modalidade n° 15, n é 0 ou 1, R8 é metila, e as variáveis restantes são como apresentadas em qualquer uma das modalidades n°s 1-14.
.. . . Em modalidade n° 16, R8" é H ou metila, e as variáveis restantes são como apresentadas em qualquer uma das modalidades n°s 1-15. - 5 Em modalidade n° 17, R8' é H, e as variáveis restantes são · como apresentadas em qualquer uma das modalidades n°s 1-15.
' Em modalidade n° "18, a ligação unindo o substituinte N(R])(R2) na tetra-hidro-quinolina no núcleo tricíclico de FÓrmula (I) e a ligação no átomo de carbono vicinal que une' o anel cicloalquila na tetra- lO hidro-quinolina estão no mesmo lado do plano da tetra-hidro-quinolina, ou estão em cis uma em relação à outra. Em adição, as ligações que unem o anel cicloalquila na tetra-hidro-quinolina estão no mesmo lado do plano da tetra- hidro-quinolina, ou estão em cis uma em relação à outra. Uma tal configuração no núcleo tricíclico central do composto de Fórmula (I) é 15 chamada daqui em diante de configuração "cis,cis". As variáveis são como , apresentadas em qualquer uma das modalidades n°s 1-17. Em uma modalidade de um composto que tem uma configuração cis,cis, isto é, modalidade n° 19, o composto de FÓrmuia (I) tem a FÓrmula (IA') , RtN-R2R 8, µjyj))1j"tu 20 ' Y"Z"E _ (IA'), e as variáveisR'", R', R', R8, R8', Y, Z, E, n, u, e t são como apresentadas em qualquer uma das ' modalidadeS n°s 1-17. - Em modalidade n° 20, o 'composto de FÓrmula (I) tem a Fórmulà (IA")
Uyj,8,,, (R'j, ~U" ' Y"Z"E . ('IA"), e as variáveis R', R2, RJ, R8, R8', Y, Z, E, n, u, e t são como apresentadas em qualquer uma das modalidades n°s 1-17. Em modalidade n° 21, a presente invenção "fomÊce um 5 composto de Fórmula (I) como descrito em qualquer uma das modalidades n°s 1-11 e 13-20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em modalidade n° 22, o composto de FÓrmula (I) tem a Fórmula (IB)
O R'"r"QHm"oH (R7)ÀO'n }"Z"E (IB) na qual 10 R ' é H, alquila Cl-C4, ciclopropila, ciclobutila, -CH2- ciclopropila, -CH2-ciclobutila, ou fenila; Q é -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(CHJ-, ou -CH,-; mé1ou2; Y,,(O) ,u'j~(,Á) . 15 Z está ausente, -(C1-C3) alquileno-, -OCH2-, -OCH(CHJ-, ou . é um grupo de FórrnulaY^Y;
'77 t-Y-\ " f | ""r" E é fenila, tienila, "i , ou \"" ,sendoqueE , / está não substituído ou substituído com uma a duas porções R4 independentemente seiecionadas do grupo consistindo .em alquila C1-C3, fluoro, trifluorometoxila, —S-CF3, -O-fenila, e tiazolila; , 5 néOoul; cada ocorrência de Rj é independentemente cloro ou fluoro; e té 0, 1, ou 2.
Em modalidade n° 23, Rj é H, C1-C2 alquiia, ciclopropila, ciclobutila, -CH2-ciclopropila, ou —CH2-ciclobutila, e as variáveis restantes 10 são como apresentadas em modalidade n° 22. Em modalidade n° 24, Rj é ciclopropila e as variáveis restantes são como apresentadas em modalidade n° 22.
O Em modalidade n° 25, o grupo z<Q, |OH (no qua! a ligação truncada une-se no átomo de nitrogênio que possui RJ) é selecionado 15 do grupo consistindo em o o Í"")°"g ^üi°' ncuAH, , , o -
J - ' TY°'> .C.F!3-.O e as variáveis restantes são como apresentadas -em qualquer uma das modalidades n°s 22-24.
Em modalidade n° 26, n é 1, e as variáveis"restantes são como apresentadas em qualquer uma das modalidades n°s 22-25.
20 Em modalidade n° 27, n é 0, e as variáveis restantes são como apresentadas em qualquer uma das modalidades n°s 22-25.
\ Em modalidade n° 28, Y é -C(O)-, Z está ausente, e as variáveis restantes são como apresentadas em quajquer uma das modalidades - n°s 22-2"7. Em modalidade n° 29, Y é -C(O)-, Z é -alquileno (C1-C3)-, e as 5 variáveis restantes são como apresentadas em qualquer uma das modalidades n°s 22-27. i Em modalidade n° 30, Y é" 'J(,À") Z ,,,á ausente, e as variáveis restantes são como apresentadas em qualquer uma das modalidades n°s 22-27.
10 Em modalidade n° 31, a ligação que une o grupo
O R'-N-QH m"OH Juaj no anel central piperidina e as ligações que unem o anel .
cicloalcano no anel piperidina no composto de Fórmula (IB) estão posicionadas em uma configuração cis,cis, e as variáveis RJ, Rj Q, Y, Z, E, m, n, e t são como apresentadas em qualquer uma das modalidades n°s 22-30. Por exemplo, em uma 15 , altemativa, o composto de Fórmula (IB) tem a Fónnula (IB')
O "'N °IjÀ . w í , m OH {R'))Á,j )))))n
I Y"Z"E " . (IB').
Em outra altemativa, o composto de FÓrmula (IB) tem a FÓrmula (IB") ,
o r'"Y"Q HJoh jR'j)j^ N)JJn S"z"e (ib").
Em modalidade n° 32, o composto de Fórmula (I) tem a Fórmula (IC) LLN-QHmO~OH l'fj) : ))"'j" ,,,, na qual Q é -C(O)-, -C(O)O-, ou -CH,-; 5 mélou2; Z está ausente ou é -OCH2-; cada ocorrência de R4 é independentemente aiquila Cl-C3, fluoro, trifluorometoxila, ou —S-CF3; vé 0, 1,ou2; néOoul; cada ocorrência de R7 é independentemente cloro ou fluoro; e té 0, 1, ou 2.
o Em modalidade n° 33, o grupo í"Q H ,Joh é selecionado do :o o ~ . I °', YJ(o^Y°" ? ' I)oh grupo consistindo em: 'O ,' o o ,e as variáveis restantes são como apresentadas for modalidade n° 32.
Em modalidade n° 34, Z está ausente e as variáveis restantes são como apresentadas em qualquer uma das modalidades n°s 32 e 33.
Em modalidade n° 35, Z é -OCH2- e as variáveis restantes são como apresentadas em qualquer uma das modalidades n°s 32 e 33.
Em modalidade n° 36, n é 1 e as variáveis restantes são como '5 apresentadas em qualquer uma das modalidades n°s 32-35.
Em modalidade n° 37, a ligação que une o grupo ^N-QHmO~OH —L no"anel central piperidina e as ligações que unem o anel cicloalcano no anel piperidina no composto de FÓrmula (IC) estão posicionadas
L em uma configuração cis,cis, e as variáveis RJ, R7, Q, m, n, t, e v são como 10 descritas em qualquer uma das modalidades n°s 32-36. Por exemplo, em uma altemativa, o composto de FÓrmula (IC) tem a FÓrmula (IC') AN-QHmO~OH t4, ) :J I) R'j (lC'). Em outra altemativa, o composto de Fórmula (IC) tem a Fórmula (IC") AN-QHmO~OH jjí) : ,)'("')V (IC"). Em modalidade n° 38, o composto tem a Fórmula (IC'), na ' 15 qual Q é -C(O)- ou -CH2-;
mé 2; R' éF;
-, - téOoul R4 é —OCF3 ou halo; _
5 véOou1;e Z está ausente (de tal modo que a carbonila de Y é diretamente ligada na fenila de E). Ç
Em modalidade n° 39, o composto tem a FÓrmula (I), na qual
Zé
10 (i) está ausente, '
(ii) -alquileno (Cl-C6)-,
(iii)-O-, (iv) -O-(alquileno Cl-C6)-,
(V) -N(H)-, ou
,!9> 15 (vi) um grupo de Fórmula í^ ,naqualré1,2,3,ou4; Eé (i) fenila, (ii) nafiila, (iii) tetra-hidro-naftila, 20 (iv) indanila, " (v) heteroarila de 5 a 10 membros mono- ou bicíclica que " contém um a três heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, O, e S, (vi) , heterocicienila de 5 a 10 membros mono- ou bicíclica que contém um a três heteroátomos selecionados do grupo 25 consistindo em N, O, e S, sendo que dita fenila, naftila, tetra-hidro-naftila, indanila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou heterociclenila de 5 a 10 membros de E está não substituída ou substituída com uma a três porções d, sendo que
/
cada R4 é selecionado do grupo consistindo em alquila Cl-C6,
alcoxila C1-C3, -CN, halo, fluoroalquila C]-C3, -O-(fluoroalquilC1-C3), -S- '" (fluoroalquilCl C3), cicloalquila C3-C7, R4', O R4", ou heterociclila de 5 a 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo
5 emN, O, e S; N é fenila ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros que contém urn a dois heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, O, e S; sendo que R4' está não substituído ou substituído com uma a duas porções independentemente selecionadas do grupo consistindo em
10 alquila Cl-C6, alcoxila Cl-C3, halo, -CN, fluoroalquila C1-C3, -O- (f1uoroalquilC1-C3), -S-(fluoroalquilC1-C3), e -SO2-(alquilC1-C3), ou, sendo que duas porções d estão substituídas em átomos de carbono vicinais de E, as duas porções R4 juntas com os átomos de carbono nos quais estão ligadas formam um anel dioxolano; 15 (vii) cicloalquila C3-C7, ou (viii) alquila C1-C6; cada ocorrência de R7 é independentemente halo, fluoroalquila
C1-C3, -CN, fenila, ou uma heteroarila de 5 a 6 membros que contém 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, O, e S, sendo que dita
20 fenila ou heteroarila de R7 está independentemente não substituída ou substituída com 1 a 2 halo; e
, as variáveis restantes são como descritas em modalidade n° 1. Em modalidade n° 40, a invenção também fomece qualquer " um dos compostos especificados em Tabelas A e B na seção de Exemplos
25 abaixo, cujas tabelas incluem os compostos 7, 9, 9A, 9B, 10, 11, 11A,-11B, llC, 12, 12B, 12C, 12D, 12E, 13, 13C, 13D, 13E, 14, 14C, 14D, 14E, 14F, 14G, 14H, 1.4i, 14K, 14L, 14N, 14o, 14P, 15, 16, 16A, 16B, 16C, 16D, 16E,
, 17, 17G, 17H, 17i, 17J, 17K, 17L, 17M, 17N, 17o, 17P, 17Q; 17R, 17S, 17T, 17U, 17V, 17W, 17X, 17Y, 17Z, 17AA, 17AB, 17AC, 17AD, 17AE, ' ±:
' 30
17AF, 17AG, 17AH, 17Ai, 17AJ, 17AK, 17AL, 17AM, 17AN, 17AO, 17AP, 17AQ, 17AR, 17AS, 17AT, 17AU, 17AV, 17AW, 17AX, 17AY, 17AZ, I'- 17BA, 17BB, 17BC, 17BD, 17BE, 17BF, 17BG, 17BH, 17Bi, 17BJ, 17BK,
17BL, 17BM, 17BN, 17BO, 17BP, 17BQ, 17BR, 17BS, 17BT, 17BU, 17BV, - X 5 17ÓW, 17BX, 17BY, 17BZ, 17CA, 17CB, 17CC, 17CD, 17CE, 17CF, 17CG, 17CH, 17Ci, 17CJ, 17CK, 17CL, 17CM, 17CN, 17Co, 17CP, 17CQ, 17CR, 17CS, 17CT, 17CU, 17CV, 17CW, 17CX, 17CY, 17CZ, 17DA, 17DB, 17DC, 17DD, 17DE, 17DF, 17DG, 17DH, 17Di, 17DJ, 17DK, 17DL, 17DN, 17DO, 18, 18C, 18D, 18E, 18F, 18G, 18H, 18i, 18J, 10 18K, 18L, 18M, 18N, 18o, 18P, 18Q, 18R, 18S, 18T, 19, 20, 21, 21A, 21B, 21C, 21D, 21E, 21F, 21G, 21H, 21i, 21J, 21K, 21L, 22, 22A, 22D, 22E, 22F, 22G, 22H, 22i, 22J, 22K, 22L, 22M, 22N, 22O, 22P, 22Q, 22R, 22S, 22T, 22U, 22V, 22W, 22X, 22Y, 23, 23B, 23C, 23D, 23E, 23F, 23G, 23H, 23i, 24, 24B, 24C, 24D, 25, 26, 27, 27A, 27B, 27C, 27D, 27E, 27F, 27G, 15 27H, 27i, 27J, 27K, 27L, 27M, 27N, 27O, 27P, 27Q, 27R, 27S, 28, 29, 30, 31, 32, 32C, 32D, 32E, 32F, 32G, 32H, 32i, 32J, 32K, 32L, 32M, 32N, 32o, 32P, 32Q, 32R, 32S, 32T, 32U, 33, 34, 35, 35D, 35E, 35F, 35G, 35H, 35i, 35J, 35K, 36, 36A, 36B, 36C, 37, 38, 38D, 38E, 38F, 38G, 39, 40, 41, 42, 43, 43B, 43C, 44, 44B, 44C, 44D, 44E, 44F, 45, 46, 47, 47D, 47E, 47F, 47G, 20 48, 48C, 49, 49B, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 25 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, e 174, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
As estruturas destes compostos são apresentadas na seção de Exemplos abaixo.
. Em modalidade n° 41, a invenção fomece um composto - selecionado do grupo consistindo em: ácido 4-[{cis,cis-4-[(benziloxi)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il} (ciclopropil)amino]-4-oxobutanoico; 5 -. ácido 4-[ {cis,cis-4-[(benziloxi)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-W-ciclopenta[b]quinolin-9-il} (fenil)amino]-4-oxobutanoico; ácido 4- {etil[cis,cis-4- { [4{trifluorometoxi)fenil]carbonil}- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-i!]amino}-4- oxobutanoico; ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-4-{[4- (trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino} -4-oxobutanoico; ácido 4-[{cis,cis-4-[(benziloxi)carbonil]-6-fluoro- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}(ciclopropil)amino]- . 4-oxobutanoico; ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-6-fluoro-4-[(4- fenoxyfenil)carbonil]-2,3, 3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9- il} amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-3-{[4- (trifluorometoxi)fenil]carbonil}-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino}-4-oxobutanoico; ácido ({ciclopropil[cis,cis-4-{ [4- (trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il]carbamoil} oxi)acético; " cis,cis-8-[(3-carboxij-oxopropil)ciclopropilamino]-5-fluoro- " 2,2a,8,8a-tetra-hidro-ciclobuta[b]quinolina-3(1H)-carboxilato de 3- "
K (fenilmetila); cis,cis-9-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-6-cloro- 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-ciclopenta{b]quinolina-4-carboxilato de 4-
(fenilmetiia); cis,cis-9-[(3 -carboxi-l-oxopropil)ciclopropilamino]-7-fluoro- 1,2,3,3a,9,9a-hêxa-hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4- (fenilmetila); 5 ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-741uoro-2,3,3a,4,9,9a-hexa- , hidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico; ácido 4-[[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-{4- (trifluorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]metilamino]-4- oxobutanoico; - . Á ácido 4-[(ciclobutilmetil)[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4- [4-(trifluorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-(3- fenoxybenzoil)-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxo-butanoico; ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-4-(tiofeno-2-carbonil)- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4- oxobutanoico; ácido [[[[cis,cis-6-cloro-7Auoro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4- [4-(trifluorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]ciclopropilamino]carbonil]oxi]acético; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-5Auoro-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- 3-[4-(trif1uorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4- , oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trifluorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9(R)-il-(d)]amino]-4- oxobutanoico deuterado; ácido 4-[[(cis,cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trifluorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclobutilamino]-4-
oxobutanoico; ácido 4-[[(cis,cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- -r . , (trifluorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilamino]-4-
oxobutanoico; 5 ácido 4-[[(cis,cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[(trans- 2-fenilciclopropil)carbonil]-lH-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilamino]-
4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclobutil[(cis,cis)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-
10 oxobutanoico; ácido 4-[[(cis,cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4- [(1,2,3,4-tetra-hidro-l-nanalenil)carbonil]-1H-ciClopenta[b1quinolin-9-
il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(cis,cis)-6-cloro-4-[(2,3-di-hidro-1H-inden-2- 15 il)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico;
ácido ""4-[[(cis,cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4- [(l,2,3,4-tetra-hidro-2-nahalenil)carbonil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-" il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; 20 ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[3-(5- tiazolil)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]'-4-oxobutanoico;
(cis,cis)-9_[[(carboximetoxi)carbonil]ciclopropilamino]- 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-[(2,4- difluorofenil)metila]; 25 (cis,cis)-9-[(3-carboxi- 1-oxopropil)ciclopropilamino]- 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4{1-(4- fluorofenil)êtila]; (cis,ciS)-9-[(3 -carboxi- 1-oxopropil)ciclopropilamino]-741uoro- 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-
'l
(1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenila); ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-6Auoro-1,2,2a,3,8,8a-hexa-
W hidro-3-[4-(trinuorometoxi)bemoil]ciclobuta[b]quinolin-'8-il]amino]-4- oxobutanoico; 5 (cis,cis)-8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5-cloro- 2,2a,8,8a-tetra-hidro-ciclobuta[b]quinolina-3(1H)-carboxilato de 3- (fenilmetila); ácido 4-[[(cis,cis)-5-cloro-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-3-[4- (trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]ciciopropilamino]-4- 10 oxobutanoico; (cis,cis)-8-[(3-carboxi- 1-oxopropil)ciclopropilamino]- 2,2a,8,8a-tetra'hidro-ciclobuta[b]quinolina-3(1H)-carboxilato de 3- (fenilmetila); ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-3-[4- 15 (trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4-oxobutanoico; (cis,cis)-9-[[(carboximetoxi)carbonil]ciclopropilamino]- . 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4- (fenilmetila); (cis,cis)-9"[[(carboximetoxi)Carbonil]ciclopropilamino]-7- 20 fIuoro-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxiiato de 4-(fenilmetila); ácido [[[ciclopropil[(cis,cis)-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-3-[4- -"(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8- il]amino]carbonil]oxi]acético; 25 ácido [[[ciclopropil[(cis,cis)-3-(3,4-difluorobenzoil)- 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8- - il]amino]carbonil]òxi]acético; '- ácido [[[ciclopropil[(cis,cis)-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro- 4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-lH-ciclopenta[b]quinolin-9- .
il]amino]carbonil]oxi]acético; (cis,cis)-9-[[(2(S)-carboxi-1-
" azetidinil)carbonil]ciclopropilamino]j,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-
, 0 ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato "de 4-(fenilmetila); 5 N-{[ciclopropil[(cis,cis)-2,3,3a,4,9,9a-hexa'hidro-4-[4- ' (trif1uorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]carbonil]-N-
metilglicina; ácido [[[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[5-[[4- (trif1uorometoxi)fenil]metil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]- 1H-ciciopenta[b]quinolina- lO 9-il]amino]carbonil]oxi]acético; ácido 2-[etil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trifluorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxazolcarboxílico; cis,cis-8-[(3-carboxipropil)ciclopropilamino]-5Auoro- 15 2,2a,8,8a-tetra-hidro-ciclobuta[b]quinolina-3(lH)-carboxilato de 3- (fenilmetila); ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trifluorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-i!]amino]butanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-5-nuoro-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- 20 3-[4-(trif1uorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]butanoico; ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- [(trif1uorometil)tio]benzoil],1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico; ácido 4-(etil((cis,cis)-3-(4-(trifluorometiltio)benzoil)- 25 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil((cis,cis)-3-(4-etilbenzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexa- hidro-ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobÚtanoico; 8-[(3-carboxi-l-oxopropil)ciclopropilamino]-5,6-difluoro- 2,2a,8,8a-tetra-hidro-ciclobuta[b]quin?lina-3(1H)-carboxilato " de 3-
(fenilmetila); ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-5,6-dicloro-1,2,2a,3,8,8a-hexa-
"" hidro-3-[4-(trif1uorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4- oxobutanoico; 5 ácido 4-(ciclopropil((cis,cis)-5,6-difluoro-3-(4- (trifluorometoxi)benzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8- " il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-6-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-i]]amino]-4- 10 oxo-butanoico; e ,
ácido (R)J-(((cis,cis)-3-(benziloxicarbonil)-5,6-dií1uoro- 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8- il)(ciclopropil)carbamoil)azetidina-2-carboxílico; . ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)- 15 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil(cis,cis-6Auoro-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)- 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil(cis,cis-7Aluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4- 20 oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-741uoro-4-(4- ((triíluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; e ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-7-fluoro-4{4- 25 (trif1uorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin- - 9-il)amino)butanoico;
" ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em modalidade n° 42, a invenção fomece um composto . selecionado do grupo consistindo em: -?
ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-4-{ [4- - (trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH- '" ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino} -4-oxobutanoico; . ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro- 5 4-[4-(trif1uorometoxi)benzoil]-lH-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico; " ácido 4-[[cis,cis-6-cloro-7jluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4- - [4-(trifluorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilamino]- 4-oxobutanoico; 10 ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-541uoro-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- 3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4- oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropiI[cis,cis-6-fluoroj,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- 3 -[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4- l5 oxobutanoico; (cis,cis)-8-[(3 -carboxi- l-oxopropil)ciclopropilamino]-5-cloro- 2,2a,8,8a-tetra-hidro-ciclobuta[b]quinolina-3(1ll)-carboxilato de 3- (fenilmetila); (cis,cis)-8-[(3-carboxi- l-oxopropil)ciclopropilamino]- 20 2,2a,8,8a-tetra-hidro-ciclobuta[b]quinolina-3(IH)-carboxilato de 3- " (fenilmetila); ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-3-[4- (trinuorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quino]in-8-il]àmino]-4-oxobutánoico;
ácido [[[ciclopropil[cis,cis-3-(3,4-difluorobenzoil)- 25 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta{b]quinolin-8- il]amino]carbonil]oxi]acético; cis,cis-8-[(3-carboxipropil)ciclopropilamino] 5-fluoro- 2,2a,8,8a-tetra-hidro-cic!obuta[b]quinolina-3(lll)-carboxilato de 3- (fenilmetila);
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]butanoico; .S" ,
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- [(trifluorometil)tio]benzoil]-lH-ciclopenta[b]quinolin-9 il]amino]-4- . 5 oxobutanoico; ácido (R)- l-((cis,cis-3-(benziloxicarbonil)-5,6-difluoro- 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8- il)(ciclopropil)carbamoil)azetidina-2-carboxílico; , ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-3 -(4-((trifluorometil)tio)benzoil)- lO 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4{etil(cis,cis-6Auoro-3{4-((trifluorometil)tio)benzoil)- 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8-iI)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil(cis,cis-7Aluoro-4-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4- 15 oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-7-fluoro-4-(4- ((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; e ácido 4{ciclopropil(cis,cis-7-fluoro-4-(4- 20 (trif1uorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin- 9-il)amino)butanoico; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em modalidade n° 43, a invenção fomece um composto selecionado do grupo consistindo em: 25 ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-4-{[4- (trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino} -4-oxobutanoico; ácido 4-{ciclopropil[[(3aS,9aR)-4-{[4- (trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-
" ciclopenta[b]quinolin-9(R)-il]amino} -4-oxobutanoico;. ácido 4-{ciclopropil[[(3aR,9aS)-4-{ [4- " {.
'-" (trifluorometoxi)fènil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9(S)-il]amino} -4-oxobutanoico; . 5 ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-7Auoro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro- 4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino1-4- oxobutanoico; \- ácido 4-[ciclopropil[(3aS,9aR)-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-4-[4-(triMorometoxi)benzoil]-1H'ciclopenta[b]quinolin-9(R)- 10 il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(3aR,9aS)-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9(S)- il]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[cis,cis-6-cloro-7-nuoro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4- 15 [4-(trif1uorometoxi)benzoil]-lH-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilamino]- 4-oxobutanoico; ácido 4-[[(3aS,9aR)-6-cloro-7Auoro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro- 4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-lH-ciclopenta[b]quinolin-9(R)- il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; 20 ácido 4-[[(3aR,9aS)-6-cloro-7Auoro-2,3,3a,4,9,9a hexa-hidro- - 4-[4-(triíluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9(S)- i!]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-5-fluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- 3-[4-(trif1uorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4- 25 oxobutanoico; ' ácido 4-[ciclopropil[(2aS,8aR)-5-fluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexa- ' hidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8(R)-il]amino]-4- oxobutanoico; ácido 4-[cic!opropil.[(2*,8aS)-5-nuoro-1,2,2a,3,8,8a-hexa-
hidro-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8(S)-il]amino]-4- oxobutanoico; d- . ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-6-nuoro-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hídro- 3-[4-(trinuorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4- . 5 oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(2aS,8aR)-6A1uoro-1,2,2a,3,8,8a-hexa- hidro-3-[4-(trif1uorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8(R)-il]amino]-4- oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil{(2aR,8aS)-6Auoro-1,2,2a,3,8,8a-hexa- 10 hidro-3-[4-(trinuorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8(S)-il]amino]-4- oxobutanoico;" (cis,cis)-8-[(3 -carboxi- 1-oxopropil)ciclopropilamino]-5-cloro- 2,2a,8,8a-tetra-hidro-ciclobuta[b]quinolina-3(1H)-carboxilato de 3- (fenilmetila); 15 (2aS,8aR)-8(R)-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5- cloro-2',2a,8,8a-tetra-hidro-ciclobuta[b]quinolina-3(1ÈD-carboxilato de 3-
(fenilmetila); (2aR,8aS)-8(S)-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5- cloro-2,2a,8,8a-tetra-hidro-ciclobuta[b]quinolina-3(1Ên-carboxilato de3- 20 (fenilmetila); .(cis,cis)-8-[(3-carboxi-l-oxopropil)ciclopropilamino]- 2,2a,8,8a-tetra-hidro-ciclobuta[b]quinolina-3(lÈD-carboxilato de 3- (fenilmetila); (2aS,8aR)-8(R)-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]- 25 2,2a,8,8a-tetra-hidro-ciçlobuta[b]quinolina-3(lH)-carboxilato de 3- (fenilmetila); (2aR,8aS)-8(S)-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]- - 2,2a,8,8a-tetra-hid"ro-ciclobuta[b]quinolina-3(lH)-carboxilato de 3- (fenilmetila);
ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-l,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-3-[4- (trif1uorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4-oxobutanoico; I '-" ácido 4-[cic!opropil[(2aS,8aR)-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-3-[4- (trif1uorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8(R)-il]amino]-4-oxobutanoico;
W 5 ácido 4-[ciclopropil[(2aR,8aS-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-3-[4- (trinuorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8(S)-ii]amino]-4-oxobutanoico; ácido [[[ciclopropil[cis,cis-3-(3,4-difluorobenzoil)- " 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8- -. il]amino]carbonil]oxi]acético; 10 ácido [[[ciclopropil[(2aS,8aR)-3-(3,4-difluorobenzoil)- 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8(R)- il]amino]carbonil]oxi]acético; ácido [[[ciclopropil[(2aR,8aS)-3-(3,4-dinuorobenzoil)- 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8(S)- 15 il]amino]carbonil]oxi]acético; cis,cis-8-[(3-carboxipropil)ciclopropilamino]-5-fluoro- 2,2a,8,8a-tetra-hidro-ciciobuta[b]quinolina-3(1H)-carboxilato de 3- (fenilmetila); (2aS,8aR)-8(R)-[(3-carboxipropil)ciclopropilamino]-5-fluoro- 20 2,2a,8,8a-tetra-hidro-ciclobuta[b]quinolina-3(lH)-carboxilato de 3- (fenilmetila); (2aR,8aS)-8(S)-[(3-carboxipropil)ciclopropilamino]-5Auoro- 2,2a,8,8a-tetra-hidro-ciclobutatb]quinolina-3(1H)-carboxiiato de 3- (fenihneti!"a); 25 ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- . (trif1uorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]butanoico; . ácido 4-[ciclopropil[(3aS,9aR)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trif1uorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9(R)-il]amino]butanoico; ' ácido 4-[ciclopropil[(3aR,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4-
(trifluorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9(S)-il]amino]butanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- '- " [(trif1uorometil)tio]benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico;
W - 5 ácido 4-[ciclopropil[(3aS,9aR)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- . [(trif1uorometil)tio]benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9(R)-il]amino]-4- oxobutanoico; - ácido 4-{ciclopropil[(3aR,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- [(trinuorometil)tio]benzoil]-lH-ciclopenta[b]quinolin-9(S)-il]amino]-4- 10 oxobutanoico; . ácido (R)-l-((cis,cis-3-(benziloxicarbonil)-5,6-difluoro- 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8- il)(ciclopropil)carbamoil)azetidina-2-carboxílico; ácido (R)-1-(((2aS,8aR)-3-(benziloxicarbonil)-5,6-difluoro- 15 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8(R)- il)(ciclopropil)carbamoil)azetidina-2-carboxílico; ácido (R)J-(((2aR,8aS)-3-(benziloxicarbonil)-5,6-difluoro- 1,2,2a,3,8,8a-hexa-líidro-ciclobuta[b]quinolin-8(S)- il)(ciclopropil)carbamoil)azetidina-2-carboxílico; 20 ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-3 -(4-((trifluorometil)tio)benzoil)- 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil((2aS,8aR)-3-(4- ((trif1uorometil)tio)benzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8- il)amino)-4-oxobutanoico; 25 ácido 4-(ciclopropil((2aR,8aS)-3-(4- ((trif1uorometil)tio)benzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8- il)an1ino)-4-oxQbutanoic.o; ",
J ácido 4-(etil(cis,cis-6-nuoro-3-(4-((trinuorometil)tio)bemoil)- 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico;
ácido 4-(etil((2aS,8aR)-6-fluoro-3-(4- ((trif1uorometil)tio)benzoil)-l,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8- il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil((2aR,8aS)-6-fluoro-3-(4- -. . 5 ((triÍ1uorometil)tio)benzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexaThidro-ciclobuta[b]quinolin-8- il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil(cis,cis-7-nuoro-4-(4-((trinuorometil)tio)bemoil)- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4- " oxobutanoico; 10 ácido 4-(etil((3aS,9aR)-7-fluoro-4-(4- ((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil((3aR,9aS)-7-nuoro-4-(4- ((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- 15 - ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4{ciclopropil(cis,cis-7-fluoro-4-(4- ((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil((3aS,9aR)-7Auoro-4-(4- " 20 ((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[bjquinolin-9-il)amino) 4-oxobutanoico; ácido " 4{ciclopropi!((3aR,9aS)-7Aluoro-4-(4- ((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH- cicl"openta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; e 25 ácido 4-(ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7Auoro-4-(4- (trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin- 9-il)amino)butanoico; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em modalidade n° 44, a invenção fomece um composto
:
selecionado do grupo consistindo em: ácido, 4-{ciclopropil[[(3aS,9aR)-4-{[4- '- " (trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- -'. ciclopenta[b]quinolin-9(R)-il]amino}-4-oxobutanoico; - 5 ácido 4-[ciclopropii[(3aS,9aR)-7Auoro-2,3,3a,4,9,9a hexa- hidro-4-[4-(triMorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9(R)- i!]amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(3aS,9aR)-6-cloroj7Auoro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro- 4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopentajb]quinolin-9(R)- 10 il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-{ciclopropil[(2aS,8aR)-6Auoro-1,2,2a,3,8,8a-hexa- hidro-3-[4-(trinuorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8(R)-il]amino]-4- oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[(2aR,8aS)-6Auoro-1,2,2a,3,8,8a-hexa- 15 hidro-3-[4-(trinuorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8(S)-il]amino]-4- oxobutanoico; .
ácido 4-(etil((3aS,9aR)-7Auoro-4-(4- ((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH- ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; 20 ácido 4-[ciclopropil[(3aS,9aR)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- [(trif1uorometil)tio]benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9(R)-il]amino]-4- oxobutanoico; e ácido 4-(ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7Auoro-4-(4- (trinuorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin- 25 9-il)amino)butanoico; ou um sál farmaceuticamente aceitável do mesmo. " A invenção também fomece um composto de Fónnula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável em forrna pura do mesmo.
Composições e administração Esta invenção também é direcionada para as composições ""- " farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente efetiva do
W ." r . composto de FÓrmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável de dito 5 composto e um veículo farmaceuticamente aceitável. Uma dosagem preferida é cerca de 0,001 a 100 mglkg de peso corporal/dia do composto de Fórmula (I). Uma dosagem especialmente preferida é cerca de 0,01 a 10 mg/kg de peso corjporal/dia de um composto de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável de dito composto.
10 O termo "composição farmacêutica" também é intencionado para incluir tanto a composição a granel quanto unidades de dosagem
T individuais compreendidas de mais que um (por exemplo, dois) agentes farmaceuticamente ativos como, por exemplo, um composto da presente invenção e um agente terapêutico adicional selecionado das listas de agentes 15 adicionais descritos aqui abaixo, junto com quaisquer excipientes farmaceuticamente inativos. A composição em grande volume e cada forma de dosagem unitária podem conter quantidades fixas dos "mais que um agentes farmaceuticamente ativos" supramencionados. A composição em
X grande volume é material que ainda não tem sido transformado em unidades 20 de dosagem individuais. Uma unidade de dosagem ilustrativa é uma unidade de dosagem oral como tabletes, pílulas e similares. Similarmente, o método aqui descrito de tratar um paciente pela administração de uma composição farmacêutica da presente invenção também é intencionado para incluir a i administração da composição a granel e das unidades de dosagem individuais 25 supramencionadas. Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos por esta invenção, veículos inertes, farmaceuticamente aceitáveis podem ser quer sólidos quer líquidos. As preparações na forma sólida incluem pós, tabletes, grânulos dispersíveis, cápsulas, cápsulas achatadas e supositórios. Os pós e tabletes podem estar compreendidos de cerca 5 a cerca de 95 por cento de ingrediente ativo. Veículos sólidos ¥ -" " adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, i. 4 estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Tabletes, pós, cápsulas 5 achatadas e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabricação de várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18' Edição, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsilvania.
_ 10 Preparações na forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Exemplos de materiais úteis para formar tais preparações em forma líquida incluem água ou solução aquosa de propilenoglicol para injeção r parenteral, ou edulcorantes e opacificantes para soluções, suspensões e emulsões orais. Preparações em forma líquida também podem incluir soluções 15 ou suspensões para administração intranasal. Preparação de aerossol adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, que podem estar em combinação com um " veículo farmaceuticamente aceitável, como um gás inerte comprimido, por exemplo, nitrogênio.
20 Também estão incluídas as preparações em forma sólida que são intencionadas para serem convertidas, imediatamente antes do uso, em preparações em forma líquida para administração quer oral quer parenteral.
Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos da invenção também podem ser administrados
I 25 transdennalmente. As composições trans'dermais podem tomar a forma de cremes, loções, aerossóis-,e/ou emulsões e podem estar incluídas em um emplastro transdermal do tipo matriz ou reservatório como são convencionais .
na técnica para este propósito.
Os compostos desta invenção também podem ser administrados subcutaneamente. Preferencialmente o composto é administrado oralmente.
W
W . . Preferencialmente, a preparação farmacêutica está em uma ,. . forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em 5 doses unitárias adequadamente dimensionadas que contêm quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade efetiva para alcançar o propósito desejado. A quantidade de composto ativo em uma dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 10 mg por kg de'peso corporal de um mamífero, preferencialmente de cerca de 0,01 mg a cerca de 10 mg por kg. A dosagem real utilizada pode ser variada dependendo das necessidades do paciente e da gravidade da condição sendo tratada. A deterrninação do regime de dosagem apropriado para uma situação específica está dentro da capacidade da técnica. Por conveniência, a dosagem 15 diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia conforme a necessidade.
As composições da invenção podem adicionalmente compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais, como discutidos com mais detalhe abaixo. Consequentemente, em uma modalidade, a presente
T 20 invenção fomece composições que compreendem: (i) um composto de "\ Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) um ou mais agentes terapêuticos adicionais, que não são os compostos de FÓrmula (I); e (iii) um veículo farmaceuticamente aceitável, sendo que as quantidades " na composição são juntas efetivas para tratar uma de a doença ou condições 25 discutidas acima. Usos dos compostos . Os compostos de Fórrnula (I) se" aglutinam em _CRTH2 e, portanto, são úteis na caracterização de tecidos que contêm CRTH2, e na identificação de outros compostos que se aglutinam em CRTH2. O valor geral dos compostos da invenção na aglutinação de receptor de CRTH2 pode ser determinado, por exemplo, com o uso do ensaio de aglutinação de 4 < radioligante descrito abaixo na seção de Exemplos. ü
. r Os compostos de FÓrmula (I) também podem ser úteis como 5' moduladores da fünção de receptor de CRTH2. Em algumas modalidades, os ]
compostos de FÓrmula (I) são antagonistas do receptor de CRTH2. O valor geral dos compostos da invenção em antagonismo da hmção do receptor de CRTH2 pode ser determinado, por exemplo, com o uso de ensaio de c'AMP baseado em quimioluminescência, o ensaio de |3-Arrestina, ou o ensaio de
10 mudança de forma de eosinófilos descrito abaixo na seção de Exemplos.
Embora não estando iigados a nenhuma teoria específica, os Requerentes acreditam que os compostos de Fórmula (I) são úteis no tratamento dos sintomas de doenças ou condições associadas com estimulação descontrolada ou inapropriada de fúnção de CRTH2 por causa de sua
15 capacidade para antagonizar o receptor de CRTH2. Consequentemente, em uma modalidade, a invenção fomece um método para tratar uma doença ou '
condições associadas com estimulação descontrolada ou inapropriada de fünção de CRTH2, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de FÓrmula (I) a um paciente em
20 necessidade de tal tratamento.
As doenças ou condições associadas Com estimulação descontrolada ou inapropriada de fúnção de CRTH2 incluem (mas não se limitam a) asma, congestão, rinite alérgica, dermatite àtópica, doença pulmonar obstrutiva crônica ("COPD"), dermatite, doença intestinal
25 inflamatória, artrite reumatóide, nehite alérgica, conjuntivite, asma bronquial, alergia alimentar, distúrbio sistêmico de mastócito, choque anafilático, urticária, eczema,. coceira, inflamação, lesão isqu.êmica por reperfüsão, .- distúrbios cerebrovasculares, pleurite, colite ulcerativa, doenças relacionadas com eosinófílo, como síndrome de Churg-Strauss e sinusite, e doenças r relacionadas com basófilo, como leucemia basofílica e leucocitose basofílica, em humanos e outros mamíferos. Exemplos de distúrbios cerebrovasculares ¶ a incluem derrame cerebral.
, . 0 Em certas modalidades, a presente invenção fomece um 5 método para tratar asma, congestão, rinite alérgica ou COPD que compreende administrar uma dose terapeuticamente efetiva de um composto de FÓrmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade de tal tratamento. Em uma modalidade específica, a doença ou condição sendo tratada é asma. Em outra modalidade, a doença ou condição 10 sendo tratada é COPD. Em adição, compostos de FÓrmula (I) que atuam como antagonistas de receptor de CRTH2 podem inibir a contração de músculo liso induzida por protanóide por antagonismo de prostanóides contráteis ou imitação de prostanÓides relaxadores e consequentemente podem ser usados 15 no tratamento de dismenorréia, distúrbios relacionados com eosinófilo e Iabor prematuro. Em outra modalidade, a presente invenção fomece um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na fabricação de uma droga para tratar uma doença ou condição 20 selecionada do grupo consistindo em asma, congestão, rinite alérgica, dermatite atópica, COPD, dermatite, doença intestinal inflamatória, artrite reumatóide, nehite alérgica, conjuntivite, asma bronquial, alergia alimentar, distúrbio sistêmjco de mastócito, choque anafilático, urticária, eczema, coceira, inflamação, lesão isquêmica por reperfúsão, distúrbios 25 cerebrovasculares, pleurite, colite ulcerativa, doenças relacionadas com eosinófilo, como síndrome de Churg-Strauss e sinusite, e doenças relacionadas com basófilo, como leucemia basofilica e leucocitose basofilica.
Em outra modalidade, a presente invenção fomece um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de uma doença ou condição do grupo consistindo em asma, congestão, rinite alérgica, dermatite atópica, COPD, dermatite, doença
V
W intestinal inflamatória, artrite reumatóide, nefrite alérgica, conjuntivite, asma ". bronquial, alergia alimentar, distúrbio sistêmico de mastócito, choque 5 anafilático, urticária, eczema, coceira, inflamação, lesão isquêniica por reperfúsão, distúrbios cerebrovasculares, pleurite, colite ulcerativa, doenças relacionadas com eosinófilo, como síndrome de Churg-Strauss e sinusite, e doenças relacionadas com basófilo, como leucemia basofílica e leucocitose basofilica. 10 Terapia de combinação Os compostos de FÓrmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo podem ser usados, quer em uma formulação única quer coadministrados como formulações separadas com pelo menos um agente terapêutico para tratar ou prevenir as doenças e condições aqui descritas. 15 Estes agentes terapêuticos adicionais incluem, mas não se limitam a: (1) um antagonista de receptor de DP, como S-575 1 e laropiprant; (2) um conicosteróide, como triancinolona-acetonida, budesonida, beclometasona, fluticasona e mometasona; (3) um agonista adrenérgico-|32, como salmeterol, formoterol, arformoterol, terbutalina, metaproterenol, albuterol" e similares; 20 (4) um modificador de leucotrieno, incluindo um antagonista de receptor de leucotrieno, como montelukast, zafirlukast, pranlukast, ou um inibidor de lipooxigenase incluindo inibidores de 5-lipooxigenase e inibidores de FLAP (proteína ativaçílora de 5-lipooxigenase), como zileuton; (5) um anti- histamínico como bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, 25 triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralino, tripelenamina, . hidroxizina, metdilazina, prometazina, ' trimeprazina, azatadina, . ciproheptadina, antazoliiia, feniramina-pirilamina, astemizol, terfenadina, . loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, e similares; (6) um descongestionante, incluindo fenilefrina, fenilpropanolamina,
pseudofedrina, oximetazolina, efinehina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, ou levo-desoxiefedrina; (7) um antitussígeno, incluindo ¶ , U codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano, ou dextrametorfano; (8)
- . outro ligante de prostaglandina, incluindo agonista de prostaglandina F como 5 latanoprost; misoprostol, emprostil, rioprostil, omoprostol ou rosaprostol; (9) um diurético; (10) agentes anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), como derivados de ácido propiônico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxio, carprofeno, fembufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina,
10 piroprofeno, prahoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico, e tioxaprofeno), derivados de ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, fúrofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina, e zomepirac), derivados de ácido fenâmico (ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido
15 mefenâmico, ácido niflúmico e ácido tolfenâmico), derivados de ácido bifenilcarboxílico (diflunisal e flufenisal), oxicans (isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxicam), salicilatos (ácido acetilsalicílico, sulfasalazina) e as pirazolonas (apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifembutazona, fenilbutazona); (11) inibidores de ciclooxigenase-2 (COX-
20 2), como celecoxib e rofecoxib; (12) inibidores de fosfodiesterase de tipo IV (PDE-IV) por exemplo, Ariflo, roflumilast; (13) antagonistas dos receptores de quimiocina, especialmente CCR-l, CCR-2, e CCR-3; (14) agentes abaixadores de colesterol como inibidores de HMG-CoA redutase (íovastatina, sinvastatina e pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, e outras
25 estatinas), sequestrantes (colestiramina e colestipol), ácido nicotínico,, ácido fenofibrico (genfibrozil, clofibrat, fenofibrato e benzafibrato), e probucol; . '
" (15) agentes antidiabéticos como insulina, . sulfonilureias, biguanidas _ (metformina), inibidores de a-glicosidase (acarbose) e glitazonas (troglitazona, pioglitazona, englitazona, rosiglitazona e similares); (16)
preparados de interferon beta (interferon beta-la, interferon beta-lb); (17) agente anticolinérgicos, como antagonistas muscarínicos (brometo de
-- " ipratrópio e brometo de tiotrópio), e também antagonistas seletivos "- " W " muscarínicos M3; (18) esteróides como beclometasona, metilprednisolona, \
5 betametasona, prednisona, dexametasona, e hidrocortisona; (19) triptanos comumente usados para o tratamento de enxaqueca como sumitriptano e , rizatriptano; (20) alendronato e outros tratamentos para osteoporose; (21) outros compostos como ácido S-aminossalicílico e pró-drogas dos mesmos, . antimetabólitos como azatioprina e 6-mercaptopurina, agentes 10 quimioterapêuticos citotóxicos contra câncer, antagonistas de bradiquinina (BK2) como FK-3657, antagonistas de receptor de TP como seratrodast, antagonistas de neuroquinina (NK1/NK2), antagonistas de VLA-4, como aqueles descritos em US 5.510.332, WO97/03094, WO97/02289, WO96/40781, WO96/22966, WO96/20216, WO96/01644, WO96/06108,
15 WO95/15973 e WO96/3 1206. Em adição, a invenção inclui um método de tratar doenças mediadas por prostaglandina D2 que compreende:
, administração a um paciente em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efetiva não tóxica de um composto de FÓrmula (I), opcionalmente coadministrado com um ou mais de tais ingredientes
20 listados imediatamente acima.
Quando se administra uma terapia de combinação um paciente em necessidade de tal administração, os agentes terapêuticos na combinação, ou uma composição farmacêutica ou composições compreendendo os agentes terapêuticos, podem ser administrados em qualquer ordem como, por
25 exemplo, sequencialmente, concorrentemente, juntamente, simultaneamente, e similares.
Em . uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é administrado durante um tempo quando O(S) agente(s) terapêutico(s)
exerce(m) seu efeito profilático ou terapêutico, ou vice versa. .
Em outra modalidade, o composto de Fórmula (I) e O(S) agente(s) terapêutico(s) adiciona! (adicionais) são administrados em doses
N -" comumente utilizadas quando tais agentes são usados como monoterapia para ": ', tratar o distúrbio. 5 Em outra modalidade, o composto de FÓrrnula (I) e O(S) agente(s) terapêutico(s) adicional (adicionais) são administrados em doses menores que as doses comumente utilizadas quando tais agentes são usados como monoterapia para tratar o distúrbio. Em uma modalidade, o composto de FÓrmula (I) e O(S) 10 agente(s) terapêutico(s) adicional (adicionais) estão presente na mesma - composição, que é adequada para administração oral. O composto de Fórmula (I) e o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional (adicionais) podem atuar aditivamente ou sinergicamente. Uma combinação sinérgica permite o uso de dosagens menores de um ou mais 15 agentes e/ou administração menos frequente de um ou mais agentes de uma terapia de combinação. Uma dosagem menor ou administração menos frequente de um ou mais agentes pode abaixar a toxicidade da terapia sem reduzir a eficácia da terapia. As doses e o regime de dosagem do(s) agente(s) terapêutico(s) 20 adicional (adicionais) usado(s) nas terapias de combinação da presente invenção para o tratamento ou prevenção de uma doença ou um distúrbio podem ser determinados pelo médico atendente, considerando-se as doses e o regiine de dosagem aprovados no inserto da embalagem; a idade, o sexo e a saúde geral do paciente; e o tipo e a gravidade da infecção viral ou da doença 25 relacionada ou do distúrbio relacionado. Outro aspecto .desta invenção é um kit que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva do coniposto de FÓrmula (I) ou de 'um sal fannaceuticamente aceitável de dito composto, opcionalmente pelo menos um agente terapêutico adicional listado acima e um diluente, agente de transporte
.
0 54 ou veículo farmaceuticamente aceitáve!. Métodos de preparar os compostos de FÓrmula (T) + Em geral, os compostos na invenção podem ser produzidos por "- e uma variedade de processos conhecidos por aquelas pessoas versadas na 5 técnica e por processos conhecidos análogo's aos mesmos. A invenção aqui revelada é exemplificada pelas seguintes preparações e pelos exemplos que 1 ' " ~ não devem ser interpretadas(os) como limitadores do escopo da revelação.
- -, -- Rotas de mecanismo altemativas e estruturas análogas serão evidentes para aquelas pessoas versadas na técnica. O profissional não se limita a estes 10 métodos. Os métodos de síntese gerais ilustrativos são apresentados abaixo e então compostos de Fórmula (I) específicos são preparados nos Exemplos. Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que uma rota será otimizada dependendo da escolha dos substituintes anexados. Adicionalmente, uma pessoa versada na técnica reconhecerá que em alguns 15 casos a ordem das etapas tem que ser controlada para se evitar incompatibilidade de grupo fúncional. Os compostos preparados podem ser analisados para suas composição e pureza e também caracterizados por técnicas analíticas padrão como, por exemplo, análise elementar, RMN, espectroscopia de massas e 20 espectros no IV. Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que os reagentes e solventes reaimente usados podem ser selecionados de vários reagentes e solventes bem conhecidos na técnica para serem equivalentes efetivos.
Consequentemente, quando um solvente ou reagente específico é 25 mencionado, ele é-intencionado como um exemplo ilustrativo das condições desejáveis para aquele esquema de reação específico, ou para a preparação descrita abaixo. ~ Onde dados de RMN são apresentados, espectros de RMN 1H foram obtidos quer em um Varian VXR-400 (400 MHz, IH), Varian Gemini-
'i 55 'I 300 (300 MHz), Varian Mercury VX-400 (400 MHz), Bruker-Biospin AV- 500 (500 MHz) quer em Bruker Avance DRX-500 (500 MHz), e os
O
W "" deslocamentos químicos são expressos como ppm com número de prótons e - - . multiplicidades indicados parenteticamente. Onde dados de LCLMS são 5 apresentados, as análises foram realiZadas com o uso de um 1200 series Agilent 6140 Quadrupole LCMS com uma coluna 1,8 µM Zorbax SB-Cl8 µ. '" (10-95°4 de MeCN-H2O com 0,1°4 de TFA durante 2,7 min, 1 niljmin) ou . com um espectrô'metro de massas Applied Biosystems APl-150 e coluna Gemini C18 (50 mm x 4,6 mm, 10-95°4 de CH,CN-H2O com 0,05°4 de TFA 10 durante 5 min, 1 niL/min). Separações por HPLC quiral preparativa foram em geral realizadas com o uso de cromatografia em fluido supercrítico por eluição de f uma coluna quiral como OJ-H, (4,6 mm x 250 mm, Chiral Technologies, lnc., West Chester, Pennsilvania) com uma fase móvel de isopropanol e CO2 " 15 supercrítico. I,) Pode-se fazer referência aos seguintes solventes, reagentes, r u grupos protetores, porções protetoras, e outras designações por meio de suas abreviações entre parênteses: Me = metila; Et = etila; Pr = propila; iPr — isopropila; Bu = 20 butila; t-Bu = terc-butila; Ph = fenila, e Ac = acetila µL = microlitros AcOEt ou EtOí4c = acetato de etila AcOH ou HOAc = ácido acético I' aq = aquoso(a) 25 Ar = ariía atm = atmosfera 9-BBN = 9-borabiciclo[3.3.l]nonano , Bn = benzila Boc ou BOC = terc-butoxicarbonila I' }
56 ' Bz = benzoíla Boc = terc-butoxicarbonila - q cat = catalisador ou catalítico(a)
W Cbz ou CBZ= benziloxicarbonila 5 DBU = 1,8-diaza-7-biciclo[5.4.0]undeceno « DCM = diclorometano DCE = dicloroetano ^ DMAP = 4-Dimetilaminopiridina DIBAL = hidreto de diisobutilalumínio 10 DIPEA ou Base de Hünig = N,N-diisopropiletilamina m DME = 1,2-dimetoxietano DMF = dimetilforrnamida DMS = sulfeto de dimetila DMSO = sulfóxido de dimetila 15 EDCI ou DEC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ee = excesso enanciomérico EDTA = ácido etilenodiaminotetraacético Et2O = éter dietílico g = gramas 20 h = hora HMDS = 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano HATU = hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7- azabenzotriazol- 1 -il)urânio HOBt = l-hidroxibenzotriazol 25 Im = imidazol [ LAH = hidreto de alumínio e lítio LDA = diisopropilamida de lítio LCMS = cromatografia líquida - espectrometria de massas LG = grupo de saída
.
min = minuto(s) ' mg = miligramas mL = mililitros mmol = milimols 5 MeOH: metanol MS = espectrometria de massas NBS = N-bromosuccimida RMN = espectroscopia de ressonância nuclear magnética PG = grupo protetor Pir = piridina RT ou rt = temperatura ambiente (ambiente, cerca de 25°C) sat = saturado(a) SFÓ = cromatografia em fluido supercrítico SM = material inicial TBSCI = cloreto de t-butildimetilsilila TBS = t-butildimetilsilila TFA = ácido trifluoroacético .. TFAA = anidrido trifluoroacético THF = tetra-hidro4iirano . TLC = cromatografia em camada fina TMS = trimetilsilila Tos ou Ts = p-toluenossulfonila (tosila) Tol = tolueno IBMX = = 3-Isobutil-1-metilxantina HBSS = solução salina equilibrada de Hank HEPES = ácido 1-[4-(2-hidroxietil)-l-piperazinil]etano-2- sulfônico t Os compostos desta invenção podem" ser preparados por intermédio da abordagem geral resumida nos seguintes esquemas. Estes
.
59 Esquema 2 I- "IGl °í'"NrCÁ] "±""t o,q |rV(j)— {rNA-/ "' ' '°"' ' 'q' h Cr>,Ao· a2 b2 j C2 d2 o "hA:D
A ,Á,_, e2
Q Para compostòs de anel füsionado em ciclopentila, uma segunda rota também pode ser usada como mostrada em Esquema 2 acima e em Esquema 3 abaixo. Partindo-se de anilinas substituída, 2- 5 oxociclopentanecarboxilato de etila é condensado com anilinas substituídas para dar os ésteres (a2). Os ésteres (a2) são hidrolisados para ácidos (b2) que são submetidos à reação de Friedel-Crafis para dar o produtos ciclizados c2.
Cbz-intermediário d2 e produto acilado e2 podem ser sintetizados a partir de c2. Seguindo um processo similar ao descrito acima para el-hl e gl a kl, lO outros análogos como h2 e j2 podem ser preparados a partir de e2. Análogos
C de amina terciária j2 podem ser preparados a partir de f2 por aminação redutiva seguida por hidrólise.
Esquema 3
O O O \ ? '."(O")4 R',,, ,, )OCH, RLNj~7r°"' '":J">"' (R'k (I jo ,.N,,H,"("À~ R'-NH2 ÁJ~/ ~<^ , " (")' <^^jm, O ANA-/) O NaOH (aq) " '+AN O ojy ,Á,-, ,Á,_, ,Á,_, f2 g2 h2 : 'j!CocH3 o '\ NOCH3 r\noh O NaOH (aq) ^^,j, O '""4Á:D ' "" O-,,jj) .
,Á,_, ,,j-,_, i2 i? ' Os materiais iniciais e os reagentes usados na preparação dos 15 compostos descritos acima quer estão disponíveis em fomecedores comerciais coiiio Aldrich Chemical Co. (Wisconsin, USA) e Acros Organics Co. (New -
L )
/ Jersey, USA) quer forám preparados por métodos descritos na literatura conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica. .
W " Onde as estereodesignações dos compostos especificamente .
: exemplificados nas tabelas abaixo especificam "racêmico, cis,cis", esta descrição 5 significá'que o composto é racêmico e tem uma estrutura na qual aS ligações que unem o anel tetra4ii&o-quinolina no núcleo do anel cicloalquila têm uma « configuração cis, e que a ligação que une o grupo Nr1)(r2) no anel tetra-hidro- . quinolina e a ligação adjacente também têm uma configuração cis. À guisa de exemplo, onde um exemplo indica que o composto isolado tem a estrutura: - - A,)oh o )n
Í o ~ C ? 10 e tem uma estereodesignação como "racêmico, cis,cis", esta designação significa que o composto isolado é uma mistura racêmica dos seguintes enanciômeros: A,)oh ~<,^ n :J o )N )(0°' °" C , ° LÇ O Onde as estereodesignações dos compostos especificamente exemplificados nas tabelas abaixo especificam "cis,cis, enanciômero q 15 individual" ou "cis,cis, enanciopuro", esta designação significa que o composto isolado é um... enanciômero individual ou está enriquecido em um enanciômero individual em comparação com o outro enanciômero. Ademais, esta descrição significa que o composto tem uma estrutura na qual a ligação que une o anel tetra-hidro-quinolina no núcleo do anel cicloalquila tem uma'
configuração cis, e que a ligação que une o grupo N(R1)(R2) no anel tetra hidro-quinolina e a ligação adjacente também tem uma configuração cis.
. & k Estes exemplos estão sendo fomecidos para adicionalmente .
: ilustrar a presente invenção. São apenas para propósitos ilustrativos; o escopo 5 da invenção não é para ser considerado, em nenhuma maneira, limitado pelos 4 mesmos.
EXEMPLOS " Exemplo 1: Preparação de cis,cis-9-(ciclopropilamino)-1,2,3,3a,9,9a-hexa- hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxijato de benzila racêmico (IE) 10 Etapa 1: 2-Alil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinolina-1(2H)-carboxilato de benzila Ó)'CÁ-3 AlilMgBr, o ! ~ '~ ':ç,Ü-Cl N .[ ,>1 n" " N"^,, ) - QAOBn
IA Uma solução de brometo de alilmagnésio (1,00 M em tetra- hidro-fiírano, 101 niL, 101 mrhoi, 2,00 equiv) foi adicionada em uma solução de 4-metoxiquinolina (8,00 g, 50,3 mmol, 1 equiv) em tetra-hidro-fiírano (335 mL) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a —78 °C durante 1 h, então ., 15 cloroformiato de benzila (14,35 niL, 101,0 mmol, 2,00 equiv) foi adicionado via seringa durante 5 min. A mistura de reação foi agitada durante um adiciona! de 15 minutos a —78 °C, então o banho de eshiamento foi removido j e a mistura de reação foi permitida aquecer para 23°C. Após 1 h, metanol foi adicionado (40 niL). Após agitar durante 5 min, solução aquosa de ácido 20 clorídrico (2 N, 20 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 10 min.
A mistura foi então concentrada por evaporação rotativa para remover o máximo de tetra-hidro-fürano e metanol, e o resíduo foi particionado entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, e a solução lavada foi sèca com sulfato de sódio. A solução seca foi filtrada, e o filtrado 25 foi concentrado. O resídúo foi purificado por cromatografia em coluna j7ash .
.
(acetato de etila 5°4 - hexanos, gradiente para acetato de etila 20°4 - hexanos) para dar 1A como um óleo incolor. [M+H]": 322,2. , -" Etapa 2: 2-(3-Hidroxipropil)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinolina-1(2H)- .: carboxilato de benzila o o . ~ 1. h2o2, 9-bbn, thf; NaOH I " ' Cj>, , m,o,, Á, ÇlANOH oAob, OÁOB, « . 5" 1A IB- Uma sòlução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (0,4 M em hexanos, 224 niL, 90 mmol, 2 equiv) foi adicionada em uma solução de 2-alil- 4-oxo-3,4-di-hidro-quinolina-l(2H)-carboxilato de benzila (13,7 g, 42,6 ' mmol, 1 equiv) em tetra-hidro-fiírano (213 niL) a O°C. ApÓs a completitude 10 da adição, o banho de esfriamento foi removido e a mistura de reação foi agitada durante 15 h. A mistura de reação foi então esfriada para O°C, e solução aquosa de hidróxido de sódio (5 M, 85 naL, 10 equiv) foi adicionada por fúnil de adição durante 10 minutos. Após a completitude da adição, solução aquosa de peróxido de hidrogênio (30°4 em peso, 174 niL, 40 equiv) 15 foi adicionada por fúnil de adição durante 10 minutos. Após a completitude da adição, o banho de esfriamento foi removido e a mistura de reação bifásica foi agitada durante 45 minutos. A mistura de reação foi então particionada { " entre acetato de etila e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As camadas foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com uma porção 20 adicional de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A solução laÜda foi seca com sulfato de sódio, e a solução seca foi então filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (213 niL).
Dióxido de manganês (18,5 g, 213 mmol, 5,00 equiv) foi adicionado, e a mistura de reação foi .aquécida para 80°C. Após agitar durante 2 h a 80°C, a 25 mistura de reação foi esfriada para 23°C e filtrada através de Celite®. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna j7ash (acetato de etila 50°4 -hexanos, gradiente para acetato de etila) para dar 1B como um óleo incolor. [M+H]": 340,2.
-" Etapa 3: 2-(3-lodopropil)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinolina-1(2H)-carboxilato ": de benzila ò o - J2, PF!h3, |miíjazo| í^<> 4 "" n °' cH,cl,j" u'hÀ~^~A
W . OJOBn ·OÁOBn IB lC 5 Iodo (12,5 g, 49,4 mmol, 1,30 equiv) foi adicionado em uma solução de 2-(3-hidroxipropil)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinolina-1(2H)- carboxilato de benzila (12,9 g, 38,0 mmol, 1 equiv), trifenilfosfina (13,0 g, 49,4 mmol, 1,30 equiv), e imidazol (6,47 g, 95,0 mmol, l equiv) em diclorometano (380 mL) a 23°C. Após agitar durante 15 minutos, a mistura de 10 reação foi particionada entre diclorometano e água. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, e a solução seca foi hltrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna j7ash (hexanos, gradiente para acetato de etila 30°4 - hexanos) para dar lC como um óleo incolor- [M+H]": 450,1.
15 Etapa 4: cis-9-oxo-1,2,3,3a,9,9a-Hexa-hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4- carboxilato de benzila racêmico o o I iÀ ,), '",::"g ÁJ() OAOBn OAOBn- lC 1D - Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de sódio em tetra-hidro- fürano (1,0 M, 39,4 niL, 39,4 mmòl, 1,10. equiv) foi adicionada em uma solução de 2-(3-iodopropii)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinolina-1(2H)-carboxilato 20 de benzila (16,1 g, 35,8 mmol, 1 equiv) em tetra-hidro-fiírano (716 niL) a -
b 64 78°C. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 1 h, então o banho de esfriamento foi removido e a mistura de reação foi permitida aquecer. Após ·" agitar durante 40 min, água foi adicionada (300 niL), e a mistura de reação foi
W : concentrada por evaporação rotativa para remover o máximo de tetra-hidro- ' 5 fúrano. O resíduo foi particionado entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a ^ solução lavada foi seca com sulfato de sódio. A solução seca foi filtrada, e o " filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna j7ash (hexanos, gradiente para acetato de etila 40°4 - hexanos) para dar 10 1D como um Óleo incolor. [M+H]": 322,2.
Etapa 5: cis,cis-9-(Ciclopropilamino)-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quino!iR&-4-earboxi1ato de benziia racêmico fi 1. Ti(OEt), Anh .m... , ,j',)í ) OAOBn oAob, 1D 1E - Etóxido de titânio (IV) (4,84 mL, 23,3 mmol, 2,50 equiv) foi adicionado em uma solução de cis-9-oxo-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- 15 ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila (3,00 g, 9,34 mmol, 1 equiv) e ciclopropilamina (1,83 niL, 23,3 mmol, 2,50 equiv) em tetra-hidro-fiírano.
O recipiente de reação foi fechado e aquecido para 60°C. Após agitar durante 16 h, a mistura de reação foi esfriada para 23°C e vertida sobre solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL). A mistura bifásica foi agitada 20 durante 5 min, então filtrada através de Celite® com o auxílio de acetato de etila. O filtrado foi particionado entre acetato de etila e salmoura, e a fase , " orgânica foi então seca com sulfato de sódio. A solução seca foi filtrada, e o fíltrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em metanol (30 niL) e tetra- hidro-fiírano (60 niL), e a solução foi esfriada para O°C. Boro-hidreto de )
, 65 sódio (855 mg, 22,6 mmol, 2,50 equiv) foi adicionado na solução esfi:iada. Após agitar durante 15 min a O°C, o banho de esfriamento foi removido, e a ". mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e solução aquosa ": saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com solução 5 aquosa saturada de cloreto de sódio, e a solução lavada foi seca com sulfato ' m de sódio. A solução seca foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para dar 1E. [M+H]": 363,3. " Exemplo 2: Preparação de cis,cis-9-amino-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- , ciclopenta[b]quinolina-4-carboxi1ato de benzila racêmico (2) f? nh2 ~ (lA-Ng~/ > )~ ^n oAo7¢ QÁQ) 2 10 Ciano-boro-hidreto de sódio (78 mg, 1,2 mmol, 2,0 equiv) foi adicionado em uma mistura de cis-9-oxo-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila (200 mg, 0,622 nimol, 1 equiv) e acetato de amônio (480 mg, 6,22 nimol, 10 equiv) em metanol (6,2 niL). O recipiente de reação foi fechado e aquecido para 70°C. Após agitar a 70°C for 90 15 min, a mistura de reação foi esfiiada para 23°C e particionada entre acetato de etila e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a solução lavada foi - seca com sulfato de sódio. A solução seca foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purincado por cromatografia em coluna j7ash (acetato de etila 50°4 - 20 hexanos, gradiente para acetato de etila, então a coluna foi submetida fluxo com
J .metanol 1 0°/0 - diclorometano) para dar 2. Exemplo 3: Preparação de cis,cis-9-(acetilamjno)-1,2,3,3a,9,9a-hexa- hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila racêmico (3)
O , -:Õ — ))0 oAo i,; ^°) 2 3 & Anidrido acético (0,250 niL, 2,65 mmol, 5,00 equiv) foi - adicionado em uma solução de cis,cis-9-amino-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila 2 (171 mg, 0,530 mmol, 1 equiv) e NiV-diisopropiletilamina (0,278 niL, 1,59 rnniol, 3,00 equiv) em dioxano 5 (5,3 niL) a 23°C. A mistura de reação foi agitada durante 10 min, e então foi particionada entre acetato de etila e solução aquosa de ácido clorídrico (1 N). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a solução lavada foi seca com sulfato de sódio. A solução seca foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para dar 3. [M+H]": 365,2.
10 Exemplo 4: Preparação de cis,cis-9-(Ciclobutilamino)-1,2,3,3a,9,9a-hexa- hidro-4H-ciclopenta[blquinolina-4-carboxi]ato de benzila racêmico (4A) Ií O-,, —,)J' ) -" °á°"jC °Á°)j; 1D 4A cis,cis-9-(Ciclobutilamino)-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- — ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila 4A foi preparado a partir de " cis-9-oxo-l,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4:carboxi1ato 15 de benzila com o uso de um procedimento similar àquele utilizado para o exemplo 1, Etapa 5, [sic] substituindo acetato de amônio por ciclobutilamina e ácido acético. [M+Hj": 377,3. "
Exemplo 5: Preparação de cis,cis-9-(lsopropilamino)-1,2,3,3a,9,9a-hexa- hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila racêmico © .
V . N ? > O |Á-/', a oN l j; oA°^Y? 1D 5A cis,cis-9-(Isopropilamino)-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila 5A foi preparado a partir de 5 cis-9-oxo-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila racêmico com o uso de um procedimento similar àquele utilizado em Exemplo 1, Etapa 5. [M+H]": 365,3. Exemplo 6: Preparação de cis,cis-9-(ciclopropilamino)-6-fluoro- 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 10 benzila racêmico (6D') , Etapa 1: Ácido 2-[(3-Fluorofenil)amino]ciclopentanocarboxílico (6A) FÁIÁj,,, " fÍj),,, 6A. Hidróxido de sódio (96 niL, 478 mmol, 5 M em água, 5 equiv.) foi adicionado em uma mistura de 2-[(3- fluorofenil)amino]ciclopentanocarboxilato de etila (descrito por Micovic et
X 15 al., Synthesis, 1991, 1043-1045) (24,0 g, 96 mmol, 1 equiv) em dioxano (95 mL). -A reação foi aquecida para l0O°C e agitada durante hora. A mistura de reação foi então 'esfriada para 23°C e acidulada para pH = 3 com HCl 2N. A mistura de reação foi então particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio,
e a solução lavada foi seca com sulfato de sódio. A solução seca foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para dar 6A como uma mistura de isômeros cis e trans. [M+H]": 224,1. I ". Etapa 2: cis-6-Fluoro-1,2,3,3a,4,9a-hexa-hidro-9H-ciclopenta[b]quinolin- . 5 9-ona racêmica (6B) o h co,h h - ÁJnj _ ,JÁ^-' 6A 6B Reagente de Eaton (100 niL, 630 mmol, 6,6 equiv.) foi adicionado em ácido 2{(3Auorofmil)amino]ciclopentanocarboxí!ico 6A (21,3 g, 95 mmol, 1 equiv). A mistura foi aquecida para 70°C e agitada durante uma hora. A mistura de reação foi então esfiiada para 23°C e inativada com a adição 10 de gelo úmido. A mistura foi então neutralizada para pH = 10 com a adição em porções de péletes de hidróxido de sódio sólido. A mistura de reação foi então particionada entre acetato de etilá e água. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a solução lavada foi seca com sulfato de sódio. A solução seca foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O 15 filtrado foi purificado por cromatografia em coluna j7ash (hexanos, gradiente para acetato de etila 50°4 -hexanos) para dar 6B. [M+Hj': 206,2.
Etapa 3: cis-6-Fluoro-9-oxo-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila racêmico (6C) o o q t>>'>^ FA -^N > FÁ~lAN ' Ç"°Á° 6B 6C Fosgênio (20°4 em tolueno, 1,0 g, 2,2 rmnol, 1,5 equiv) foi 20 adicionado em uma solução de cis-6-fluoro-1,2,3,3a,4,9a-hexa-hidro-9H-
ciclopenta[b]quinolin-9-ona 6B (300 mg, 1,5 mmol, 1 equiv) e diisopropiletilamina (380 µL, 2,2 mmol, 1,5 equiv) em THF (14,6 niL). Após agitar 'a 23°C durante duas horas a solução foi tratada com álcool benzílico
"-- (450 µL, 4,4 mmol, 3 equiv) e hidreto de sódio (60°4 em óleo mineral, 230 5 mg, 5,9 mmol, 4 equiv). Após agitar a 23°C durante 12 horas a reação foi neutralizada para pH = 7 com HCl 1 N.
A mistura de reação foi então particionada entre acetato de etila e água.
A camada orgânica foi lavada com - solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a solução lavada foi seca com sulfato de. sódio.
A solução seca foi filtrada, e o filtrado foi concentrado.
O 10 filtrado foi purificado por cromatografia em coluna j7ash (hexanos, gradiente para acetato de etila 50°4 - hexanos) para dar 6C. [M+H]": 340,2. Etapa 4: cis,cis-9-(Ciclopropilamino)-6-fluoro-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro- 4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila racêmico (6D)
,C)C' — ,A)Í °Á°) >"O) 6C 6D cis,cis-9-(Ciclopropil=mo)-6-nuoro-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hi&o- 15 4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila 6D foi preparado a partir de cis-6Auoro-9-oxoj,233a,9,9a-hexa^i&o-4H-ciclopenta[b]quinolina-4- carboxilato de benzila com o uso de um procedimento sirnilar àquele utilizado em Exemplo 1, Etapa 5. [M+H]": 381,2. Exempjo 7: Preparação de ácido 4-[{cis,cis-4-[(benziloxi)carbonil]- 20 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quino]in-9il}(ciclopropil)amino] 4 oxobutanoico racêmico (7) Etapa 1: cisbcis-9-[Ciclopropil(4-metoxi-4-oxobutanoil)amino]- 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-ciclopenta[b]quinojina-4-carboxilato de benzila racêmico (7A)
)NP"/ )" "'jO°j" )U)"" ~l^-N OAOBn' oAob, - 1E 7A 4-Cloro-4-oxobutanoato de metila (1,54 mL, 12,3 mmol, 2,50 equiv) foi adicionado em uma solução de cis,cis-9-(ciclopropilamino)- 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila (IE) (1,78 g, 4,91 mmol, 1 equiv) e N,iV-diisopropiletilamina, (2,57 niL, 14,7 5 mmol, 3,00 equiv) em dioxano (33 niL) a 23°C (usada em um banho de água a 23°C para controlar a exoterma que foi observada durante a adição). A mistura de reação foi agitada durante 1 h, e então foi panicionada entre acetato de etila e solução aquosa de ácido clorídrico (1 N). A camada orgânica foi lavada sequencialmente com solução aquosa de hidróxido de sódio (1 "N) e 10 solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a camada orgânica lavada foi seca com sulfato de sódio. A solução seca foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna j7ash (acetato de etila 20°4 - hexanos, gradiente para acetato de etila) para dar 7A.
[M"H]": 477,2.
15 Etapa 2: Ácido 4-[{cis,cis-4-[(benziloxi)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a-hexa- -,hidro-1H-ciclopenta[b]q uinolin-9-il}(ciclopropil)amino]-4-oxobutanoico racêmico (7) N . ° ,' òGFh , ^" 'í: "ú . JOH ^>~^ 'O 'NaOH"(aq) ^~a~^\ O, ' .» ' ) u n>~j Diox"áno )N OAOBn O'J"OBn '7A - ·7- Solução aquosa de hidróxido de sódio (1 N, 0,168 niL, 0,168 mmol, 4,0 equiv) foi adicionada em uma solução de cis,cis-9-[ciclopropil(4- ( í metoxi-4-oxobutanoil)amino]-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila 7A (20 mg, 0,42 mmol, 1 equiv) em dioxano (0,42 niL). O recipiente de reação foi fechado e aquecido para 80°C. Após agitar durante 1 h a ,80°C, a mistura de reação foi esfriada .
5 para 23°C e particionada entre acetato de etila e soiução aquosa de ácido clorídrico. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de 4 cloreto de sódio, e a solução lavada foi seca com sulfato de sódio. A solução § seca foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para dar 7 como um sólido branco. [M+H]": 463,3.
10 Exemplo 8: Preparação de 1,2,3,3a,4,9a-hexa-hidro-9H- , ciclopenta[b]quinolin-9-ona enanciomericamente pura (8) o o. o o ':!)))))) 'J"°)OI'""'""' "' :":,:)):) ,:, ' ":jj:)) ),'j,)' · )))):)) ba 8b 8c JT 8d 50óc
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8É' 8F' Etapa 1 Cloroformiato de isobutila (1,5 niL, 11,5 mmol) foi adicionado em uma solução de i-Pr2NEt (2,3 "mL, 13 mmol) e ácido (lS, 2R)-2- 15 (benziloxicarbonil)-ciclopentano-carboxílico 8A, (Small . Molecules, Inc., Hoboken, New Jersey) (2,15 g, 8,70 mmol) em acetona (35 mL) a O°C. A solução resultante foi agitada a O°C durante 1 h. Uma solução de NaN3 (1,40 g, 21,0 mmol) em 14 niL de água foi adicionada. a mistura resultante foi ) agitada -na temperatura ambiente durante mais uma hora. DCM foi ádicionado 20 na mistura de reação. A camada aquosa foi separada e extraída com DCM. Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com salmoura, secos
(MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi dissolvido em tolueno (50 rriL), e álcool benzílico (1,5 mL, 14,5 mmol) e Et3N (2,4 niL', 17,1 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida a 130°C durante 1 h. A mistura de reação foi es&iada para a temperatura ambiente, diluída 5 com EtOAc, e lavada com HC! 1 N. A camada aquosa foi separada, e extraída" ./ 4 com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com r salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi
W purificado em uma coluna de sílica-gel (80 g), eluindo com EtOAc 10°4 em hexanos, seguido por EtOAc 15°4 em hexanos, para dar 3,14 g de produto 8B 10 como um sólido branco (95°4). Etapa 2 Pd 1 0°/0 sobre carbono (3 g) foi adicionado em uma solução de composto 8B (3,14 g, 10,2 mmol) em MeOlil (45 niL). A mistura resultante foi posta sob 1 atm [101,325 kPa] de hidrogênio e agitada na temperatura 15 ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma camada de Celite®, e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar 1,4 g do produto desejado 8C como um sólido branco (100°4). i Etapa 3 Composto 8C (1,0 g, 7,8 mmol), iodobenzeno (1,76 g, 8,7 20 mmol), Cul (148 mg, 0,78 mmol), Cs,CO3 (7,64 g, 23,4 mmol) foram misturados em DMF (12 mL) em um tubo vedado. O conteúdo foi evacuado e cheio de novo três vezes com nitrogênio. 2-Isobutirilciclo- hexanona (0,26 mL, 1,6 mmol) foi adicionada na mistura com uma seringa via um septo. O septo foi substituído por uma tampa rosqueada, e o tubo vedado foi aquecido 25 a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e checada com TLC. EtOAc e água foi adicionada na mistura. A camada aquosa foi separada e -lavada com EtOAc. As camadas de- EtOAc foram combinadas e extraídas três vezes com NaOlj 1 N para garantir que o produto desejado estava retido na camada aquosa básica. A camada aquosa foi ,
tratada com HCl '1 N cuidadosamente ajustada para o pH entre 4 e 5. A camada aquosa resultante foi então extraída com EtOAc.
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados ",. e concentrados a vácuo para dar 1,24 g (77°4) de produto desejado 8D como 5 um óleo marrom. r
. Etapa 4 Cloreto de tionila (0,56 mL, 3,0 mmol) foi adicionado em " gotas em composto 8D (0,85 g, 2,57 mmol) em MeOH (12 niL) a O°C.
A solução resultante foi agitada a O°C durante 30 min e então na temperatura 10 ambiente durante 4 h.
A mistura foi concentrada sob vácuo.
O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com NaOlil 1 N.
A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada a vácuo.
O resíduo foi purificado em uma coluna de 40 g de sílica-gel, eluindo com EtOAc 5°4 em hexanos, seguido por EtOAc 10°4 em hexanos para dar 0,68 g de produto desejado 8E 15 como um sólido quase branco (78°4). Etapa 5 LHMDS (0,4 mL, 1 M em THF, 0,40 mmol) foi adicionada em composto 8E; (35 mg, 0,16 mmol) em THF (2 mL) a O°C.
A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite.
A reação foi monitorada por 20 . TLC e LCMS.
EtOAC e água foram adicionados na mistura.
A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc.
Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados.
O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina de sílica-gel, eluindo com ... ·- EtOAc-hexanos 1:5, para dar 20 mg de produto desejado 8F. " 25 Etapa 6 Ácido tríflico (20 µL, 0,23 mmol) foi adicionado em uma solução de composto 8F (20 mg, 0,11 mmol) em DCE (1 mL) a O°C.
A reação . fói seguida por LCMS até a completitude.
A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaOH 1 N.
A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi . purificado por cromatografia em camada fina, eluindo com EtOAc-hexanos, "-. para dar 15 mg de composto desejado 8 (75°4). A pureza enanciomérica de 5 composto 8, predominantemente em configuração (3aS, 9aR), determinada <.
. por análise por HPLC foi de 92°4. Exemplo 9: Preparação de Compostos 9, 9A, e 9B / Os compostos na tabela seguinte foram preparados a partir da correspondente cetona tricíclica não substituída ou Cetona tricíclica N-Cbz- lO substituída em uma maneira similar à do processo niostrado em Exemplo 1, Etapa 5, e Exemplo 7, etapas 1 e 2. As correspondentes cetona não substituída ou cetonas N-Cbz-substituída foram resolvidas com HPLC quiral para obter intermediários de cetona enanciomericamente puros que foram convertidos em produtos finais. # Estrutura Estereo- Nome [M+H]" designação 9 O cis,cis, cis,cis-8-[(3-carboxi-l- - 489 A | )OH enanciômero oxopropil)ciclopropilamino]-5-fluoro- [M+Na]" : individual 2,2a,8,8a-tetra-hidro- ~ I—i o ciclobuta[b]quinolina-3(1/j)- FA^N) I carboxilato de 3-(fenilmetila) o-j=o cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-l- 519,0 '^ ,,)J7°' enanciômero individual oxopropil)ciclopropilamino]-6-cIoro- 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-(fenilmetila) [M+Na]" ,Á, 7) 3aS,9R,9aR, ácido 4-(((3aS,9R,9aR)-4- 481,2 '" 'L,jimroH enanciômero ((benziloxi)carbonil)-7-f1uoro- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH- individual ' Ljc'))) ° ciclopenta[b]quinolin-9- il)(ciclopropil)amino)-4-oxobutanoico ojo"jç 15
Exemplo 10: Preparação de ácido 4-[{cis,cis-4-[(benziloxi)carbonil]- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il} (ciclopropil) amino]-2-metil-4-oxobutanoico racêmico (10) 7
]2^ - '°2i) n * >"O) " 10 -. Uma solução de cis,cis-9-(ciclopropilamino)-1,2,3,3 a,9,9a- 5 hexa-hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila racêmico (IE) (25 mg, 0,069 mmol, 1 equiv) e 3-metildi-hidro-hran-2,5-diona (0,15 niL, 1,6 mmol, 23 equiv) em dioxano (0,35 niL) foi aquecida para l1O°C em um tubo vedado.
Após aquecer durante 1 h, a temperatura do banho de Óleo foi elevada para 130°C durante 1 h.
A mistura de reação foi então es&iada para 23°C e 10 particionada entre acetato de etila e solução aquosa de ácido clorídrico.
A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a solução lavada foi seca com sulfato de sódio.
A solução seca foi filtrada, e o filtrado foi concentrado.
O resíduo foi purificado por cromatografia em cohma j7ash (diclorometano, gradiente para metanol 1 0°4 - diclorometano). O resíduo foi" 15 então dissolvido em DMSO (1 niL), e purincado por HPLC em fase reversa (acetonitrila 40°4 - água, gradiente para acetonitrila 80°4 - água, com 0,1°4 de ácido trifluoroacético em anibas acetonitrila e água) para dar 10. [M+H]": 477,2. Exemplo 11: Preparação de N1-ciclopropil-Nl-((3aS,9R,9aR)-7Auoro-4- (4-(trif1uorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- 20 ciclopenta[b]quinolin-9-il)-N4-(metilsulfonil)succinamida
'U) >(nh2 gN,j, - Ü)'"J °7'->,í; Gn- ° ,t)<,jí; 17 11
Carbonildiimidazol (13,65 mg, 0,084 mmol) foi adicionado em uma mistura agitada de composto 17 (30 mg, 0,056 mmol) (veja Exemplo 17 abaixo) em tetra-hidro-fúrano (2 niL) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 70°C durante 2 h antes de ser esfriada para a temperatura ambiente e . 5 DBU (0,017 niL, 0,112 nimol) e metanossulfonamida (8,01 mg, 0,084 mmol) foram adicionados. A níistura de reação foi agitada na temperatura ambiente ,
E durante a noite antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi " purincado via TLC preparativa, eluindo com CH2Cl2LMeOH = 10:1 para dar enanciopuro 11 (26,3 mg, 0,043 rnmol, 77 °/) de rendimento) como um sólido 10 branco. [M+H]": 61 1,8.
Compostos 11A, 11B, e llC foram preparados com o uso de um procedimento similar ao descrito acima. Composto 11A foi preparado a partir de composto 17. Compostos 11B e llC foram preparados a partir de composto 83 (veja abaixo). # Estrutura Estereo- Nome [M+H}" designação 11A O ^ 3aS,9R,9aR, N1-cicloproPi1:N4" 637,7 m )R i$ú^ enanciômero (ciclopropilsul onil) Nl N "S" individual ((3aS,9R9*)-7-nuoro-4-(4- || F,, ) O O (trifluorometoxi)benzoil)- 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-lH- Nl ciclopenta[b]quinolin-9- il)succinamida .
° Lj-,í; O,p A7|n(n~ enanciômero (cis,cis-3-(4- . 11B o cis,cis, Nl-(ciclopropilsulfonil)-N4-etil-N4- 610,1 mo o I~Á_ individual (trifluorometiltio)benzoil)- L > ! ! 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- N" ciclobuta[b]quinolin-8- il)succinarnida "),Á; IlC O cis,cis, N1-etil-N4-(metilsulfonil)-Nl- 584,1 ^NjUji' o),'goN 'nd'v'dual / enanciômero ' (cis,cis-3-(4- (trif1uorometi]tio)benzoil)- 1,2,2a,3,8,8a-bexajíidro- ciclobuta[b]quinolin-8- ij)Succinamida
N ° LÁ,JJ
Exemplo 12: Preparação de cis,cis-9-[(4-metoxi-4- oxobutanoil)(fenil)amino]-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila racêmico (12)
Etapa 1: cis,cis-9-Anilino-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- 5 ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila racêmico (12A)
, Y'2 > hnj G^n" )n" oAo C oA°^r,: -2 12A Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (89 mg, 0,098 mmol, 0,15 equiv), 2-diciclo- hexilfosfino-2'-(N^-dimetilamino)bifenil (115 mg, 0,293 mmol, 0,45 equiv), e cis,cis-9-amino-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolin,a-4-carboxilato de benzila 2 (210 mg, 0,651 mmol, 1 equiv) foram carregados em um frasco de reação e tetra-hidro-fiirano (6,5 -- mL) foi adicionado.
Gás nitrogênio foi borbulhado através da solução durante 5 min para remover o excesso de oxigênio, e então iodobenzeno (0,145 mL, 1,30 mmol, 2,0 equiv) e bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra-hidro-fiirano (1,0 M, 0,977 niL, 0,977 mmol, 1,50 equiv) foram adicionados sequencialmente.
O frasco de reação foi fechado e aquecido para 55°C durante 16 h.
Após esfriar para 23°C, a mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio.
A solução lavada foi seca com sulfato de sódio, e a solução seca foi filtrada.
O filtrado foi purificado por cromatografia em coluna j7ash (hexanos, gradiente para acetato de-etila 30°4 - hexanos) para - dar 12A. [M+Na]": 421,2. Etapa 2: cis,cis-9-[(4-Metoxi-4-oxobutanoil)(fenil)amino]-1?,33a,9,9a-hexa- hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila racêmico (12)
,0 HNÁ) ) oAo7jj: ""°UU )N oÁo7j) 12A 12 . Hidreto de sódio (dispersão 60°4 em óleo, 58,2 mg, 1,46 mmol, 4,0 equiv) foi adicionado em uma solução de 4-cloro-4-oxobutanoato - de metila (0,183 mL, 1,46 mmol, 4,0 equiv) e 12A (145 mg, 0,364 mmol, 1 equiv) em dioxano (2,4 nilj) a 23°C. O recipiente de reação foi fechado, e a 5 mistura de reação foi aquecida para 75°C. Após agitar durante 2,5 h, a temperatura foi elevada para 85°C. Após agitar a 85°C durante 2,5 h, a mistura de reação foi esfi:iada para 23°C, e solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada lentamente (vigorosa liberação de gás). A mistura de reação inativada foi particionada entre acetato de etila e água, e a camada 10 orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A solução lavada foi seca com sulfato de sódio, e a solução seca foi filtrada. O filtrado foi purificado por cromatografia em coluna j7ash (hexanos, gradiente para acetato de etila 60°4 - hexànos) para dar composto 17. [M+H]": 5 13,3.
Os seguintes compostos foram preparados a partir de cis,cis-9- 15 [(4-metoxi-4-oxobutanoil)(fenil)amino]-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila racêmico 12A, com o uso de procedimentos similares àqueles descritos em Exemplo 14 abaixo. # Estrutura Estereodesigna Nome [M-EH]" ção 12B 1> O racêmico, cis,cis 4-oxo-4-{fenil[cis,cis-4-(piridin-3- 484,2 ilcarbonil)-2,3,344,9,9a-hexa-hidro- 7)o~ 1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino}butanoato de metila <~~^ o )N~ ° LJ l2C O racêmico, cis,cis ácido 4-[{cis,cis-4- 499,2 [(benziloxi)carbonil]-2,3,3Q,4,9,9a- '°ÍÚJ. hexa-hidro-llil- ciclopenta[b]quinolin-9- il}(fenil)amino]-4-oxobutanoico
N oAo7íj: 12D O I ' rácêmico, cis,cis ácido 4-oxo-4-{fenil[cis,cis-4- 470,2 (piridin-3-ilcarbonil)-2,3,3a,4,9,9a- '°ÍÚJ" " hexa-hidro-1 H- ciclopenta[b.]quino1in-9- il]amino}butanoico
N O \ ~ N") I2E O I racêmico, cis,cis ácido 4-oxo-4-{fenil[cis,cis-4- 469,2 (fenilcarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- '°ÍOÍ"" hidro- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino }butanoico )N °" C Exemplo 13: Preparação de ácido 4-[{cis,cis-4-[(benziloxi)carbonil]- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}(etil)amino]-4- oxobutanoico racêmico (13) Etapa 1: cis,cis-9-(Etilamino)-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[blquinolina-4-carboxilato de benzila racêmico (13) O HNj \ ("^N > )N" ^UJ oAo) ID 13A 13A foi preparado a partir de cis-9-oxo-1,2,3,3a,9,9a-hexa-Á&o- 4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila 1D com o uso de um procedimento similar àquele utilizado em Exemplo 1, Etapa 5. rM+Fg": 35 1,2.
Etapa 2: Ácido 4-[{cis,cis-4-[(Benzijoxi)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}(etil)amino]-4-oxobutanoico racêmico (13) .O O HN~ MeOY"AN~ ho]Í^jLn~ Ç j' N "'.Acilação , ° (ÀJ-j '""'"""": ij N Á oAo7jj oÁo7jj °A°) 13a 13b' 13 Ácido 4-[{cis,cis-4-[(benziloxi)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il} (etil)amino]-4-oxobutanoico ([M+H]": 451,2) foi preparado a partir de 13B com o uso de uma sequência similar àquela utilizada para o exemplo 7, Etapa 2. Composto 13B foi preparado a partir de 13A seguindo um procedimento similar ao do Exemplo 7, Etapa 1. Os seguintes exemplos foram preparados 'a partir de cis,cis-9- [etil(4-metoxi-4-oxobutanoil)amino]-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benziia racêmico (13B) com o uso de procedimentos similares àqueles utilizados em Exemplo 14. # Estrutura Estereodesigna Nome [M+H]" ção 13C racêmico, cis,cis ácido 4-{etil[ci$,cis-4-{ [4- 505,1 (trif1uorometoxi)fenil]carbonil}- ' O 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH- ^N)OH ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4- oxobutanoico o n °^U,i; .- 13D O racêmico, cis,cis ácido 4-{etil[cis,cis-4-(fenilcarbonil)- 421,2 |N)OH 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4- oxobutanoico
O
N ° j;;
13E O ' racêmico, cis,cis ácido 4-{etil[cis,cis-4-(piridin-3- 422,2 |N)uroH ilcarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro- 1H-ciclopenta{b]quinolin-9- il]amino}-4-oxobutanoico o N A· . o "n
GJ Exemplo 14: Preparação de ácido 4-{Ciclopropil[cis,cis-4-(fenilcarbonil)- -
C 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4- · oxobutanoico racêmico (14) Etapa 1: "4-{Ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- 5 ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4-oxobutanoato de metila (14A) , )ÚJ^"" Pd)H2 . ÀÚ°"" NP"/ EtOH, EtOAc <ij-n OÁOBn h 7A 14A Paládio (10°4 sobre carbono, 103 mg, 0,050 equiv) foi adicionado em uma solução de cis,cis-9-[ciclopropil(4-metoxi-4- oxobutanoil)amino]-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4- carboxilato de benzila 7A (922 mg, 1,93 mmol, 1 equiv) em etanol (14,5 niL) 10 e acetato de etila (4,84 niL). Uma válvula de 3 vias conectada em um cilindro de hidrogênio e uma linha de vácuo foram acoplados no topo do Fasco, e o Hasco foi submetido a ciclos de purga a vácuo e enchimento de hidrogênio altemados (4 x).
A mistura de reação foi então agitada sob hidrogênio durante 90 min a 23°C, e então foi filtrada através de algodão. O filtrado foi concentrado para dar 14A, que 15 foi usado sem purincação adicional. [jM+Hr: 343,2.
Etapa 2: 4-[[cis,cis-4-Benzoil-2,3,3â,4,9,9a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[b]quino]in-9-il](cic]opropil)amino]-4-oxobutanoato de metila" (14B) -/
Ü /
A,)och, I,)och, o PhCOCl, J>,,,, O i-Pr2NEt l "> > n CH,Cl, (~ "An h ° J: 14A 14B % Cloreto de benzoíla (0,028 niL, 0,24 mmol, 1,5 equiv) foi " adicionado em uma solução de 4-{ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4-oxobutanoato de metila 14A (55 mg, 0,16 mmol, 1 equiv) e 1V,N-diisopropiletilamina (0,084 niL, 0,48 5 mmol, 3,0 equiv) em diclorometano (1,60 niL) a 23°C. A mistura de reação foi agitada a 23°C durante 30 min, e então foi particionada entre acetato de etila e solução aquosa de ácido clorídrico (1 N). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a solução lavada foi seca com sulfato de sódio. A solução seca foi filtrada, e o filtrado foi concentrado.
10 O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna j7ash (acetato de etila 40°4 - hexanos, gradiente para acetato de etila) para dar 14B. [M+H]": 447,2.
Etapa 3: Ácido 4-[[cis,cis-4-benzoil-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- cicIopenta[b]quinolin-9-il](ciclopropil)amino]-4-oxobutanoico (14) )N)°""' )N °' O . NaOH (aq)- l 0· D,ox,no i" ,! ~ "y"" ^N °üc °IÇ: 14B 14 Composto 14 foi preparado a partir de 4-[[cis,cis-4-benzoil- 15 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il](ciclopropi!)amino]-4- oxobutanoato de metila 14B- com o uso de um procedimento 'simiiar àquele utilizado em Exemplo 2, Etapa 2. [M+H]": 433,2 .
Os seguintes compostos foram preparados a partir de 4- {ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- iljamino }-4-oxobutanoato de metila racêmico (14A) com o uso de procedimentos similares àqueles utilizados em Exemplo 14, Etapas 2 e 3: # Estrutura Estereo- Nome [M+HJ" designação 14C ^ O racêmico, cis,cis ácido 4'-{ciclopropil[cis,cis-4-{ [4- 517,2 N 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-l'H- ciclopenta[b]quinojin-9-il]amino}-4- , " l )OH O (trifluorometoxi)fenil]carboni1}- oxobutanoico
N ÚQí; 14D O racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil{ cis,cis-4-[(1- 486,2 A I )OH m'til-lH-indol-2-il)carbonil]- N 2,3,3Z4,9,9a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il}amino)-4- -O oxobutanoico
N 14E °)' ' O racêmico, cis,cis ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-4-(tiofen- 439,0 A I )C)H 3-ilcarbonil) 2,3,3aji,9,9a-hexa- N hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9- O il] amino }-4-oxobutanoico
N // O
S racêmico, cis,cis ácido 4-[{cis,cis-4-[(4- 511,1 "' ^jUroH bromofenil)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a- hexa-hidro-lH- ciclopenta[b]quinolin-9- O il}(ciclopropil)amino]-4- oxobutanoico
N ° I "1 Br racêmico, cis,cis ácido 4-{ ciclopropil[cis,cis-4- . 397,0 "" LL,JijYoH (ciclopropilcarbonil)-2,3,3&4,9,9a- hexa-hidrojlt ciclopenta[b]quinolin·9-il]amino}-4- O oxobutanoico
N
JO racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil{cis,cis-4-[(3- 518,2 "" ^,)OH morfolin-4-ilfenil)carbonil]- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-l//- ciclopenta[b]quinolin-9-il} amino)-4- O oxobutanoico
N C° [: racêmico, cis,cis ácido 4-{ ciclopropil[cis,cis-4- 434,2 "' LF,jUroH (piridin-3-ilcarbonil)-2,3,3a,4,9,9a- hexa-hidro-llí- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4- O oxobutanoico
N ° íç 14K ^ O racêmico, cis,cis ácido 4-[{ cis,cis-4-[(4- 467,1 " l )OH 'lorofenil)carbonil]-2,3,3Z4,9,9a- N hexa-hidro-114- ciclopenta[b]quinolin-9- O il} (ciclopropil)amino]-4- oxobutanoico
N cjji ° racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil{cis,cis-4-[(4- 463,2 "" ^,jUoH metoxifenil)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a- hexa-hidro-li4- ciclopenta[b]quinolin-9-il}amino)-4- O oxobutanoico
N ° Nj 14N O racêmico, cis,cis 4-(ciclopropil{cis,cis-4-[(l-metil-1H- 500,2 A I )O~ indol-2-i!)carbonil]-2,3,3&4,9,9a- N hexa-hidro-1/4- cicjopenta[b]quinolin-9-il}amino)-4- O " · oxobutanoato de metila
N " O" I >YÂ Í racêmico, cis,cis 4-{ciclopropil[cis,cis-4-(tiofen-3- 453,2 ,40 )J";o- ilcarbonil)-2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino}-4-oxobutanoato de metila <^,— t/ o s racêmico, cis,cis 4-[{cis,cis-4-[(4-clorofenil)carboni!]- 48l,2 "' ^,)O, 2,3,3&4,9,9a-hexa-hjdro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9- il}(ciclopropil)amino]-4- O oxobutanoato de metila )N C,>() ° Exemplo 15: Preparação de cis,cis-9-[ciclopropil(4-metoxi-4- oxobutanoil)amino]-6-fluoro-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila racêmico (15) "°2Õ)
FN Ò4 íj ~ 15 15 foi preparado a partir de cis,cis-9-(ciclopropilamino)-6- nuoro-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-ciclop,enta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila (6D) com o uso de um procedimento similar àquele utilizado para o exemplo 7, Etapa 1. [M+H]": 495,2.
5 Exemplo 16: Ácido 4-[{cis,cis-4-[(benziloxi)carbonil]-6-Moro- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quino1in-9- il}(ciclopropil)amino]-4-oxobutanoico (16) . .
"'°U^) — '°)1)j"o) oA°7j) 15 16 16 foi preparado a partir de cis,cis-9-[ciclopropil(4-metoxi-4- " oxobumoi])~o]-6-nuoro-1,2,3,3a,9,9a-hexa-H&o-4H-ciclopenta[b]quMolMa- 4-carboxilato de benzila (15) com o uso de um procedimento similar àquele utilizado em Exemplo 7, Etapa 2. [M+H]": 481,2.
.5 Os seguintes exemplos foram preparados a partir de cis,cis-9- [ciclopropil(4-metoxi-4-oxobutanoil)amino]-6-f1uoro-1,2,3,3a,9,9a-hexa- hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila racêmico (15) com o uso de procedimentos similares àquele utilizado em Exemplo 14, Etapas 1 e 2 (para os ésteres na tabela) e Exemplo 14, Etapas 1-3 (para os ácidos 10 carboxílicos na tabela). # Estrutura Estereo- Nome [NI+H]" designação 16A racêmico, 4-{ciclopropil[cis,cis-64luoro-4- 466,2 cis,cis (piridin-3-ilcarbonil)-2,3,344, 9,9a- hexa-hidro-li4- ciclopenta[b]quinolin-9-iljamino}- )jíoM. 4-oxobutanoato de metila F)N 7? ° racêmico, 4-{ciclopropil[cis,cis-6-fluoro 4- 557,2 "" AjUoMe cis,cis [(4-fenoxifenil)carbonil]- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il}amino)- , lÁAj ° 4-oxobutanoato de metija " CO . | : .. O < racêmico, 4-{ciclopropil[cis,cis-6-fluoro-4- 465,2 "" LFNjUroMe cis,cis (fenilcarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-lll -ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino}-4-oxobutanoato de , I,jn ^~, o metila + I\ o racêmico, ácido " 4-{ciclopropil[cis,cis-6- 461,1 cis,cis .fluoro-4-(fenilcarbonil)- 2,3,344,9,9a-hexa-hidro-lH- - "" A,)oh f CN ^~, o ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}- 4-oxobutanoico )o 16E ^ O racêmico, . ácido 4i{ciclopropil[cis,cis-6- 543,2 "N)OH cis,cis fluoro-4-[(4-i enoxifenil)carbonil]- 2,3, 3&4,9,9a-hexa-hidro-1H- O ciclopenta[b]quinolin-9-il}amino)- 4-oxobutanoico FN" CQ ( : O Exemplo 17: Preparação de ácido 4-(ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7-Moro-4- (4-(trinuorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[b]q uinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico enanciopuro (17) 5 Etapa 1
O '>^j "°'")0 NH2 +
O " > '"C ' °"' H , N . 17A Em um Rasco de fündo redondo de 500 mL foram adicionados ácido acético (81 niL), água (8,05 niL, 447 mmol), 4-fluoroanilina (10 niL, 97 mmol), 2-ox'ociclopentanocarboxilato de etila (13,13 niL, 97 mmol) seguido por zinco (25,4 g, 388 mmol). A reação foi aquecida para 80°C, durante cujo 10 tempo foi observada liberação de gás. Após 2 h, o borbulhamento havia parado e a reação foi esfriada para rt. A pasta fluida foi então diluída com
MeOH e os sólidos de zinco foram removidos por filtração através de um fúnil de frita de vidro. O filtrado colhido foi então concentrado no rotovap e então diluído com DCM e gelo úmido. A solução foi neutralizada com - NjH4oH para pH=1O. A mistura foi então vertida para dentro de fúnil de 5 separação contendo DCM e água. A mistura foi extraída 3x com DCM. As Kações combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e * concentradas a vácuo. O óleo resultante 17A foi usado sem purificação . adicional. Etapa 2 o o uS — '"c)jih h 17A 17B 10 O éster 17A (24,0 g, 96 mmol) obtido acima foi dissolvido em dioxano (95 niL) e tratado com NaOll (96 rriL, 478 rnmol). A reação foi agitada a l0O°C durante uma hora. A reação foi então esfriada para a rt e acidulada com HCl 2 N para pH=3. A mistura de reação foi então vertida para dentro de fúnil de separação contendo EtOAc e água. A mistura foi extraída 15 3x com EtOAc. As Rações combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas a vácuo. O óleo resultante foi usado sem purificação adicional. Etapa 3
O O 'ÍJ,JJ _ ' J)a-/
H 17b 17c Ácido. 17B (21,3 g, 95 mmol) foi tratado com reagente de 20 Eaton (100 mL, 630 mmol) e aquecido para 70°C. A reação foi agitada durante uma hora. À medida que a reação -era agitada ela tomou marrom/vermelha escura. LCMS mostra que o SM tem sido consumido. A reação é esfriada para rt e então inativada pela adição em porções de gelo úmido. A mistura foi então tratada com péletes de NaOH sólido até que o pH fosse 10. A mistura de reação foi então vertida para dentro de fúnil de separação contendo EtOAc e água. A mistura foi extraída 3x com EtOAc. As . ' 5 Nações combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Biotage, 340 g, EtO/'íc 0-50°4 / heptano) que deu 17C (10 g). Etapa 4
O O O ' C-, - ± '1JI,J 'UJ ))
H 17C 1-7D' 17D Boc2O (9,50 g, 41,7 mmol) foi adicionado na solução de 7- 10 fluoro-2,3,3a,4-tetra-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9(9aH)-ona 17C (13,9 mmol), Et3N (5,80 mL, 41,7 mmol) e DMAP (1,70 g, 13,9 mmol) em 1,4- dioxano (100 niL), a mistura resultante foi mantida agitada na rt durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL), lavada com H2O (100 niL), e salmoura (100 niL), a fase orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada O 15 resíduo foi purificado via cromatografia em coluna de sílica-gel (EtOAc/Hexano = 1:10), para obter a cetona-,amina racêmica Boc-protegida 17D' como um xarope amarelo claro, 4,0- g. A cetona racêmica 17D' foi resolvida com HPLC quiral para dar "1-7-D enanciomericamente pura com o uso de uma coluna OJ-H, 4,6 mm x 250 mm eluindo com um sistema 20 isocrático de IPA 1 5°4 em peso em CO2 supercrítico em uma taxa de fluxo de 3 mL/min. A configuração determinada de 17D foi configuração 3aS, 9aR por . inferência a partir da confi?ura¢ão do produto ."1'7 subsequentemente preparado abaixo.
Etapa 5
N "-' Í'"_'Í))°" 17D [ Boc 17E A cetona 17D foi convertida na amida enanciopura 17E- . desejada seguindo as etapas similares àquelas descritas em Exemplo 1 e Exempío 7.
5 Etapa 6 ^,)oÉt AJUroEt 'ÍÍ) j))) ° "^ " UÍ,)))) ° Boc H 17E 17F X"" - '- "·'- -- TFA (1 niL) foi adicionado na solução de Boc-amida 17E (0,723
Ç mmol) em CH2CI2 (2 niL), a mistura resultante foi mantida agitada na rt durante "2 horas. A solução foi concentrada até a secura, o resíduo foi recolhido em CH2C]2 (10 niL), lavado com NáHCO3 (1 N, 5 niL), a camada orgânica foi seca com 10 MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purihcado via cromatografia em coIuna de sílica-gel (EtOAc/Hexano = 1:3), foi obtida a amina livre enanciopura 17F como um sólido amarelo claro, 200 mg; [M+H]"= 357.
Etapa 7 A ° LL,5J7roH ')°" 7ÇÍJ ))) ° Ujj)) ° "" ' N '" O I ~ . " "
H m OCF,, 17F 17 A amina 17F foi convertida no produto de amida enanciopuro final 17 seguindo as etapas similares àquelas descritas em Exemplo 14, etapas 2 e
3. RMN 'H (500 MHz, CDCl,) Ô ppm: 7,29 (d, 2H); 7,08 (d, 2H); 6,60 (m, 2H); 6,38 (m, IH); 5,168 (m, IH); 3,09 (m, 3H); 2,82 (m, 3H); 2,42 (m, IH); 2,03 (m, IH); 1,57 (m, 2Fj); 1,40 (m, 2H); 1,22- 1,00 (m, 5H). [M"H]" = 534,8. . 5 A estrutura de produto 17, C27H26F4N2O,, C7H8, foi m determinada por cristalografia de raios-X de cristal único em um cristal isolado de material cristalizado em tolueno (10 mg de composto anidro " dissolvidos em 200 µL de tolueno e evaporados durante a noite). O cristal .»" selecionado foi representativo da amostra de grande volume. Dados de 10 cristalografia a 100 K: a = 11,1083(13)Á cl = 90,00 ° V= 1528,4(3) Â3 b = 8,7372(10) B = 100,730(6) Grupo espacial = P21, #4 c = 16,028(2) y = 90,00 Z= 2 Os dados foram obtidos em um difratômetro Bruker CCD com 15 o uso de radiação Kcl de cobre e integrados para uma resolução de 0,84 Á-l ~ com rendimento de 4.840 refíexões peculiares a partir de 34.030 reflexões medidas.
A estrutura foi solucionada com o uso de métodos diretos. O modelo refinado tem todos os átomos diferentes de H anisotropicamente 20 refinados, e os átomos de H em suas posições calculadas, com estatística de concordância de: Rl = 3,4°4, para 407 variáveis e 4.629 reflexões e wR2 = 9,4°4 com o uso de todas as 4.840 reflexões. O composto cristalizou como um solvato de monotolueno. Não houve ângulos ou distâncias incomuns. A Estereoquímica absoluta foi determinada de modo inequívoco com efeitos de 25 espalhamento ressonantes como R,S,R" em Cl, C8 e C12, respectivamente. r Uma vista em perspectiva de -17 calculado a partir das coordenadas cristalográficas é apresentada em FIG. 1.
Os compostos na tabela seguinte foram preparados por um processo de síntese similar ao ilustrado em Exemplos 1, 14 e 17. Os produtos
\ 92 finais enanciomericamente puros são quer obtidos por resolução quiral dos compostos racêmicos finais (17BN, 17BX, 17BY, 17BZ, 17CA, 17CJ) quer
H preparados a partir das tetraquinolina-amidas enanciomericamente puras (preparadas a partir de uma tetra-hidro-quinolin-9(9aH)-ona quiral Boc- 5 protegida, CBz-protegida, ou não protegida) (17AE, 17AF, 17AG, 17BM, . 17BO, 17BP, 17BQ, 17BR, 17BS, 17BT, 17BU, 17BV, 17BW, 17CC, 17CD, 17CE, 17CF, 17CG, 17CH, 17Cl, 17CK, e 17CL-17DL). A " separação por HPLC quiral de tetra-hidro-quinolin-9(9aH)-onas racêmicas como 17D' (Boc-protÍegida), 1D (CBz-protegida), e 17C (não protegida) dá 10 tetra-hidro-quinolin-9(9aH)-onas quirais enanciomericamente puras. N° Estrutura Estereo- Nome químico [M+H)" designação . 17G O . racêmico, cis,cis ácido 4-{[cis,cis-4-benzoil- 447,2 o)n>7 cicjopenta[b]quinolin-9- 2,3,344,9,9a-hexa-hidro-]H- OHL À N il](ciclopropilmetil)amino]-4- °"obutanoico " 17H °C O racêmico, E, cis,cis ácido (2E)-4-[[cis,cis-4-benzoil- 445,2 oy~An>7 ciclopenta[b]quinolin-9- 2,3,344,9,9a-hexa-hidro-lH- OH l~m\ il](ciclopropilmetil)amino]-4-oxo- 2-butenoico
N < (J 17i O Y racêmico, cis,cis ácido 4-[[cis,cis-4-benzoil- 447,2 Y^~jtj 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH- O N CH3 ciclopenta[b]quinolin-9-il](l- OH metilciclopropil)amino]-4- oxobutanoico
N 17J °C O racêmico, cis,cis 4-[(ciclopropilmeti1)[cis,cis- 545,3 )| 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- O n>7 " (trifluorometoxi)benzoil]-1H- · çj-|O ' Lln j~) ciclopenta{b]quinolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoato de metila ° I jí 't' í
17K O racêmico, cis,cis cis,cis-9-[(3-carboxi-l- 477,3 oxopropil)(ciclopropilmeti1)amino] °'U"N -1,2,3,3&9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4- carboxilato de 4-(fenilmetila) °a°7C 17L O racêmico, cis,cis ácido 4-[(ciclopropilmetil)[cis,cis- 531,3 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- °ju N (trif1uorometoxi)benzoil]-IH- ciclopenta[b]quinojin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico ° l, Á O jj;· 17M O CH3 racêmico, cis,cis ácido 4-[[cis,cis-4-benzoil- 435,2 2,3,3Z4,9,9a-hexa-hidro-]H- '°zUj"' ciclopenta[b]quinolin-9-il](l- metiletil)amino]-4-oxobutanoico
N O ) \ 17N OH O racêmico, cis,cis ácido 5-[[cis,cis-4-benzoil- 421,2 O,- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-bidro-lH- ciclopenta[b]quinolin-9- il]metilamino]-5-oxopentanoico
N aC 17O OH O racêmico, cis,cis ácido 5-[[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- 505,3 ON-CH3 hexa-hidro-4-{4- (trifluorometoxi)benzoil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9- il]metilamino]-5-oxopentanoico
N ° |, Á O ,-|-F
F 17P O racêmico, cis,cis ácido (2E)-4-[[cis,cis-4-benzoil- 405,2 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH- °)tí: <^N1 ciclopenta{b]quinolin-9- ij]metilamino)-4-oxo-2-butenoico °C racêmico, cis,cis ácido (2E)-4-[[cis,cis-2,3,3&4,9,9a- 489,3 ,,Q Ojj hexa-hidro-4-[4- (trif1uorometoxi)benzoil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9- i1]metilamino]-4-oxo-2-butenoico ° ), Á , ,-|-F
F 17R O racêmico, cis,cis 4-[[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa- 505,3 hidro-4-[4- ')) °IÁ, (trifluorometoxi)benzoil]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9- il]metilamino]-4-oxobutanoato de metila ,A-f f l7S o racêmico, cis,cis ácido 4-[[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- 491,3 hexa-hidro-4-[4- °jj n (trif1uorometoxi)benzoil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9- il]metilamino]-4-oxobutanoico ° ) Ij ,-j-F
F racêmico, cis,cis ácido 4-[[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- 519,3 "' °Ú) hexa-hidro-4-[4- (trifluorometoxi)benzoil]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il](1- metiletil)amino]-4-oxobutanoico ° LÁ, ,-|-F
F 17U O racêmico, cis,cis cis,cis-9-[(3-carboxi-l- 437,2 O)N-CH3 oxopropil)metijamino]- 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4- °'G>^Y-\ carboxilato de 4-(fenilmetija)
N ,^O
C
17V O racêmico, cis,cis ácido 4-[[cis,cis-2,3,3&4,9,9a- 408,2 hexa-hidro-4-(3-piridinilcarbonil)- oy"jLn-ch3 1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]metilamino]-4-oxobutanoico °UJj O I"N l7W O racêmico, cis,cis ácido 4-[[cis,cis-4-([1,l'-bifenil]-4- 483,3 ilcarbonil)-2,3,3&4,9,9a-hexa- °)) N. hidro-lH-ciclopenta[b)quinolin-9- il]metilamino]-4-oxobutanoico ° 'J: LJ l7X O racêmico, cis,cis ácido 4-[[cis,cis-4-(4- 441,2 clorobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- °ÍJ)Á" · hidro-1H-ciclopenta[b]quinojin-9- il]metilamino]-4-oxobutanoico
N ° |, À ,, 17Y O racêmico, cis,cis ácido 4-[[cis,cis-4-(4-etilbenzoil)- 435,2 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-1H- °Ú)" ciclopenta[b]quinolin-9- il]metijamino]-4-oxobutanoico Qn ° ) il l7Z O racêmico, cis,cis ácido 4-[[cis,cis-4-(3,4- 475,3 diclorobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- " °7) hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9- il]metilamino]-4-oxobutanoico " O l, I :: 17AA O racêmico, cis,cis ácido 4-{{cis,cis-4-(3- 441,2 clorobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- °Nz" Jn hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9- il]metilamino]-4-oxobutanoico ° L) "
17AB O F racêmico, cis,cis ácido 4-[[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- 573,3 hexa-hidro-4-[4- °ÚU (trifluorometoxi)benzoil]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il](3,3,3- trifluoropropil)amino]-4- oxobutanoico ° LÁ, Fj· racêmico, cis,cis ácido . 4-{[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- 531,3 ,,AC Ojj hexa-hidro-4-[4- (trif1uorometoxi)benzoil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9-il](l- metilciclopropil)amino]-4- oxobutanoico ° Ca, Jf 17ad o racêmico, cis,cis ácido 4-[(ciclobutilmetil)[cis,cis- 545,3 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- °ÚI (trifluorometoxi)benzoilj-lH-' ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico ° Ca-, A:· cis,cis ácido 4-[etil[cis,cis-4-(4- 449,2 17AE O enanciômero etilbenzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- '))N individual hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]-4-oxobutanoico .
° i il 17AF O (cis,cis);anel ácido 4-[etil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- 461,3 HO)N"CH3 (racêmico). trans ciclopropila ciclopropi1)carbonil]-lH- hexa-hidro-4-[(2-fenil-l- O ^~m ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico r
N O) C
17AG cis,cis ácido 4-[etil[cis,cis-2,3,3&4,9,9a- 475,3 - O HO) l " 'nan'iômero hexa-hidro-4-(3,4,5- N CH3 individual trifluoroi)enzojl)-lH- O u--\ ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico
N °'1' racêmico, cis,cis ácido 4-[[cis,cis-4-(3- 511,3 "" 'Ují bromobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9- il]ciclopropilamino]-4- oxobutanoico |N O I~ Br racêmico, cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 517,3 "" 'Ují 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[3- (trif1uorometoxi)benzoil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9-il1amino]- 4-oxobutanoico
N °:) racêmico, cis,cis ácido 4-[[cis,cis-4-(2- 511,3 ,,m hoO:j) bromobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9- il]ciclopropilamino]-4- oxobutanoico
N °,,>i,j 17AK HOyO racêmico, cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis,Cis- 525,3 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-(3- fenoxibenzoil)-1H- o^P ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- 4-oxo-butanoico ' '
N O Í I O
17AL HOyO racêmico, cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 463,3 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-4-(3- metoxibenzoil)- 1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- ,^P 4-oxobutanoico
N O I I O~ 17ANI HOyO racêmico, cis,cis ácido 4-{ciclopropil[cis,cis- 463,3 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-(2- metoxibenzoil)-lH- cicjopenta[b]quinolin-9-il]amino]- ,^,A 4-oxobutanoico
N i ,l,} racêmico, cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis.cis- 484,3 _ ,,N hoOj 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-(2- quinolinilcarbonil)-1/il- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico
N ==[ ""O L> \\ L racêrr!ico, cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 517,3 "^° HOjUNA 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[2- (trifluorometoxi)benzoil]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- O C>y— 4-oxobutanoico ° , AJ '±F racêmico, cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-4-[4- 499,3 "" 'Ul N (diflúorometoxi)benzoil]- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico '"' ° I, Á O ,A,
racêmico, cis,cis ácido 4-((cis,cis-4-(ciclo- 439,2 "^Q OYqH hexanocarbonil)-2,3,3Z4,9,9a- hexa-hidro-li4-
, ,á\, t ciclopenta[b]quinolin-9- il)(ciclopropil)amino)-4- oxobutanoico
"N)
17AR °J) OKT-OH racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-4- 439,2 (tiofeno-2-carbonil)-2,3,3a,4,9,9a- hexa-hidro-li4-
, jN^j ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)- 4-oxobutanoico
"N) O=\-. S,» "^' O()-OH racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-4-(2- 447,2 fenilacetil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-
qj il)amino)-4-oxobutanoico
"N~
O=\ /\ \-/
17AT 0,\ racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-4-(3- 447,2 y—OH metilbenzoil)-2,3,344,9,9a-hexa- q ÀÍJ hidro-lÈ/-ciclopenta[b]quinolin-9- il)amino)-4-oxobutanoico n \"o
,
J)ch, 17AU - O¥OH racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-4-(4- 447,2 meti1benzoil)-2,3,3&4,9,9a:hexa- hidro-W-ciclopenta[b]quinolin-9-
"'A "N~ il)amino)-4-oxobutanoico
U "CH3
17AV o9_oh racêmico, cis,cis ácido 4-(cic!opropil(cis,cis-4-(2- 451,2 nuorobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9- , ), À|j" il)amino)-4-oxobutanoico "N) - 17AW új O« y—OH racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropij(cis,cis-4-(3- fluorobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- 451,2 hidro-W-ciclopenta[b]quinolin-9- Qt il)amino)-4-oxobutanoico "N"^\/' °)F 17AX o«r-oH racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-4-(4- 451,2 fluorobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-W-ciclopenta[b]quinolin-9- , ), 4J' il)amino)-4-oxobutanoico M-"</' o='j-
F 17AY OY-OH racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-4-(3,5- 452,2 dimetilisoxazol-4-carbonil)- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH- "4) , ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)- 4-oxobutanoico ~~" "N) °=C /"" "HÇ' 17AZ O« ' racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-4-(2- 453,2 y"OH (tiofen-2-il)acetil)-2,3,3a,4,9,9a- q ÀÍJ . hexa-hidro-llÍ- ciclopenta[b]quinol'in-9-il)amino)- N \"O 4-oxobutanoico )N",,) O=\ ^S k-/
17BA 0,\ racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-4-(3- 461,3 y—OH fenilpropanoil)-2,3,3&4,9,9a-hexa- qN4j il)amino)-4-oxobutanoico hidro- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9- - "W"</' O=\
O 17BB 0,\ racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-4-(2- 463,3 y-"OH fenoxiacetil)-2,3,3Z4,9,9a-hexa- qN4j il)amino)-4-oxobutanoico hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- O)" jj 17BC 0,\ racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-4-(2,4- 469,3 - y-"OH difluorobenzoil)-2,3,344,9,9a- 4, Átij ,. hexa-hidro-lbl- ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)- çjjo 4-oxobutanoico O) '^\-4
F 17BD . 0,\ racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil((cis,cis-4-(3,5- 469,3 y—OH dif1uorobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a- q ' hexa-hidro-ltl- ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)- N \"O ' 4-oxobutanoico - Cjj °^Uy'-
F
17BE O9_OH racêmico, cis,cis, ácido 4-(cic1oÒropil(cis,cis-4-trans- 473,3 (anel ciclopropila 2-fenilciclopropmocubonil)- está trans- 2,3,3Z4,9,9a-hexa-hidro-lH-
qj substituído) ciclopenta[b]quino!in-9-il)amino)- 4-oxobutanoico
. ~~' 0^\- "W^\>
/\ r —J
17BF O«_OH racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-4-(2-(4- 477,3 metoxifenil)acetil)-2,3,3&4,9,9a- hexa-hidro-lH-
"'À) ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)- · 4-oxobutanoico
"N) O=\
/\ \-J
—O 17BG Og_OH racêmico, cis,cis ácido 4-((cis,cis-4-(l-nahoil)- 483,3 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-l/í- ciclopenta[b]quinolin-9-
, ,á,, 4)' il)(ciclopropil)amino)-4- oxobutanoico
"N"\/'
o,j\)
17BH OYOH racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-4-(2,4- 501,3 diclorobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9-'
qj il)amino)-4-oxobutanoico
"N"\/'
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17Bi 0,\ racêmico, cis,cis ácido 4-((cis,cis-4-(2-naftoil)- 483,3 y—OH 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidrojH- â\ ÀÍJ il)(ciclopropil)amino)-4- ciclopenta[bjquinolin-9- N \íj . oxobutanoico ~~' "N"\/' O=Ç-.
17BJ )) 0,\ racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-4-.(2- 507,3 y"OH (3,4-dimetoxifenil)acetil)- q Àij 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-lH- ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)- N ""O 4-oxobutanoico "N"\/' Qü CQ,, / \ O \—-/ O, C± 17bk oy-oh racêmico, cis,cis ácido 4-(((cis,cis)-4- 477,3 (benzo{d][1,3]dioxole-5-carbonil)- 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-lH- Oj "n"\/' ciclopenta[b]quinolin-9- il)(ciclopropil)amino)-4- oxobutanoico 17bl U- OYqH racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-4- (Nran-2-carbonil)-2,3,3&4,9,9a- 423,2 " hexa-hidroj/4- QnÀ( ciclopenta[b],quinolin-9-il)amino)- 4-oxobutanoico O))
1OÁ 17bm Og_OH cis,cis em anel ácido 4-[ciclopropij[cis,cis- 473,3 füsionado 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[(trms- enanciopuro; (anel 2&nilciclopropil)carbonil]-1H- qj ciclopropila racêmico está trans-substituído) ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico "n"\/' 0"\ /\ rj cis,cis, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 439,2 """ A)oh enanciômero 2,3,344,9,9a-hexa-hidro-4-(2- individual tienilcarbonil)-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- ) O 4-oxobutanoico O4 j sj 17Bo A O cis,cis, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 483,3 l )OH enanciômero 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-(l- N individual naftalenilcarbonil)-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-ilIaInino]- C) O 4-oxobutanoico 17BP A °))' O cis,cis, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-4-[4- 499,3 i ).OH enanciômero (difluorometoxi)benzoil]- N individual 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- CJJ\ O 4-oxobutanoico ° !.] O ,À, cis,cis, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 484,3 ""° A)oh enanciômero individual 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-(2- quinolinilcarbonil)-1/4- ciclopenta[b]quinolin-9-ij]amino)- ctj . o- 'l-oxobutanoico °" li"" N, t rW
X A
17BR ^ O cis,cis, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-4-(2- 451,2 , )OH enanciômero fluorobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- N individual hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]-4-oxobutanoico ) O O l~ , cis,cis em anel ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 473,3 ""' LL,j6roH füsionado (enanciopuro), 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-{(trms- 2-fenilciclopropil)carbonil]-lH- substituição-trans ciclopenta[b]quinolin-9-il]aminò)-
O em ciclopropiI& 4-.oxobutanoico diastereoisômero N individual 1 O^>T7 17BT ^ O (} cis,cis anel ácido 4-[ciclopropil[cis.cis- 473,3 " I )OH fusionado 2,:,3m4,9,9a-hexa-hidro-4-{(trans- N (enanciopuro), · 2- enilciclopropil)carbonil]-lH- O substituição-trans ' ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- em ciclopropila,, 4-oxobutanoico diastereoisômero g"N individual 2 O) C cis,cis,, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 483,3 '"" ,))O°' enanciômero 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-4-(2- individual naftalenilcarbonil)-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico Ol )~ C cis,cis, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-4-(2,4- 469,3 ,,BV jjíoH enanciômero individual dinuorobenzoi])-2,3,3a,4,9,9a- hexa-hidro-li4- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico
N 1 Ci,
cis,cis, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-4;(3- 451,2 """ Aj6ÍoH enanciômero individual fluorobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]-4-oxobutanoico (Jn ° °G ' F cis,cis, ácido 4-[[cis,cis-6-cloro-7-fluoro- 568,8 """ LL,JijroH enanciômero 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- individual, pico 1 (trif1uorometoxi)benzoil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9- C) CÀN O il]ciclopropilamino]-4- oxobutanoico °" Ui: cis,cis, ácido 4-[[cis,cis-6-cloro-7Auoro- 590,8 ,,BY ,j)jjOH enanciômero 2;3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- [M+Na]" individuaj, pico 2 (trifluorometoxi)benzoil]-1H- cicjopenta[bjquinolin-9- il]ciclopropilamino]-4-
CIN oxobutanoico °" ) I, 17BZ F?jz°' A ° . cis,cis, enanciômero individual, pico 1 ácido t[[[cis,cis-6-cloro-7-f1uoro- 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-4-{4- (trif1uorometoxi)benzoil]-lH- 571 ciclopenta[b]quinolin-9- C|)C^N il]cic1opropilamino]carbonil]oxi]ac ético ° 'LÁ u\y 17CA A ° cis,cis, ácido [[[[cis,cis-6-cloro-7-fluoro- 571 ,mmtú°' enanciômero individual, pico 2 2,3,344,9,9a-hexa-hidro-4-{4- (trif1uorometoxi)benzoil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9- il]ciclopropilamino]carbonil]oxi]ac
CIN ético ° CÀ, .
d'
17CB O racêmico, cis,cis ácido 4-[[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- 517 hexa-hidro-4-[4- °)U" (trif1uorometoxi)benzoil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9-il](2- propenil)amino]-4-oxobutanoico
N ° NÍ' 17CC - O cis,cis, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-5- 4"55 A l )OH 'nan'iômero fluoro-3-(4-fluorobenzoil)- N individual 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- ciclobuta[bjquinolin-8-il]amino]-4- ,'C(J ° oxobutanoico .
,C° 17CD O cis,cis, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-3-(4- 465 A I )OH 'nanciômero etilbenzoil)-5-f1uoro-1,2,2a,3,8,8a- N individual hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8- iljamino] -4-oxobutanoico ,'CÍJ ° )O 17CE A O cis,cis, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-5- 543 ] )O 'nanciômero fluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-3- [M+Na] N individual [4- " OH (trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[ b]quinolin-8-il]amino]-4- FN" oxobutanoico ^ÇL,I; cis,cis, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 518,2 "" LLNJij~oH enanciômero 2,3,3Z4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trifluorometoxi)benzoil]-jH- individual ciclopenta[b]quinoiin-9(R)-il- ^ J<A Ô (d)]amino]-4-oxobutanoico deuterado
N O I, O &·
racêmico, cis,cis ácido 4-[[cis-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a- 550,5 '"" A,)oh hexa-hidro-4-[4- (trif1uorometoxi)benzoil]-lH- o ciclopenta[b]quinolin-9- il]ciclopropilamino]-4- c1n oxobutanoico °)jF 17CH ÍÀ O racêmico, cis,cis ácido 4-[[cis,cis-6-cloro- 564,5 ! (OH 2,3,3%4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- N . (trif1uorometoxi)benzoil]-l'H- O ciclopenta[b]quinolin-9- iljciclobutilamino]-4-oxobutanoico
CIN °)ol' 17Ci racêmico, cis,cis ácido 2-{[ciclopropil[cis,cis- 564,6 J)°' 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trifluorometoxi)benzoil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]carbonil]benzóico <^N ° (Á,k; cis,cis, ácido 4-[ciclopropij[cis,cis- 516,7 ""' A,)oh enanciômero 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trifluorometoxi)benzoil]-1H- individual o ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico
N °^Cl,í; 17CK \À O cis,cis, ácido 4-[[cis,cis-6-cloro- 565,3 I )OH enanciômero 2,3,344,9,9a-hexa-hidro-4-[4- N individual (trif1uorometoxi)benzoil]-lH- O ciclopenta[b]quinolin-9- i1]ciclobutilamino]-4-oxobutanoico
CIN ° CA >F·
17CL ÍÀ O cis,cis, ácido 4-[[cis,cis-6-cloro- 565,3 I )OH 'nan'iômero 2,3,3«4,9,9a-hexa-hidro-4-[3- N individual (trifluorometoxi)benzoil]-1H- O" ciclopenta[b]quinolin-9- il]ciclobutilamino]-4-oxobutanoico C1N °" L), F ' 17CM m O cis,cis, ácido 4-[[cis,cis-6-cloro-4-(4- 499,3 ! )OH enanciômero f1uorobenzoi1)-2,3,344,9,9a-hexa- N individual hidro- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9- O il]ciclobutilamino]-4-oxobutanoico ,,, CÁ, _ ° i, "1 , 17CN ÍÀ O cis,cis, ' ácido 4-[[cis,cis-6-cloro-4-(3- 499,3 I )OH enanciômero fluorobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- N individual hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9- O il]ciclobutilamino]-4-oxobutanoico
CIN o^ÇY 17Co \Ã O cis,cis, ácido 4-[[cis,cis-6-cloro-4-(3,4- 517,3 I )OH 'nan'iômero difluorobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a- N individu'al hexa-hidro-114- ciclopenta[b]quinolin-9-
O il]ciclobutilamino]-4-oxobutanoico
CIN l7CP ÍÀ °C O cis,cis, ácido 4-[[cis,cis-6-cloro-4-(3,5- 538,5 UY OH individual enanciômero difluorobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a- [M+Na]" hexa-hidro-1l4- O cic]openta[b]quino]in-9- il]ciclobutilamino]-4-oxobutanoico C1N ^ÍY
F
17CQ ÍÀ O cis,cis, ácido 4-[[cis,cis-6-cloro-4-(4- 509,3 - I )OH enanciômero etilbenzoil)-2,3,344,9,9a-hexa- N individual hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9- O il]ciclobutilamino]-4-oxobutanoico CIN" °IÁ CH3 17CR a O cis,cis, ácido ' 4-[[cis,cis-6-cloro- 531,3 I )OH 'nan'iômero 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-(2- N individual nafíalenilcarbonil)-lH- ' ciclopenta[b]quinolin-9- Cl CA N O il]ciclobutilamino]-4-oxobutanoico l7CS ÍÀ ° IÁJ O cis,cis, ácido 4-[[cis,cis-6-cloro- 549,3 | )OH 'nan'iômero 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- N individual (trifluorometil)benzoil]-1H- ciclopenta[b]quinojin-9- ,, CÁ, I,, ° il]ciclobutilamino]-4-oxobutanoico ° C'y',
F 17CT O cis,cis, ácido 4-[[cis,cis-6-cloro- 55J A I )OH '"'n'iômero 2,3,3a,4,9,9a-bexa-hidro-4-[4- N individual (trifluorometoxi)benzoij]-lH- cic!openta[b]quinolin-9- ,, Cajj ° il]ciclopropilamino]-4- oxobutanoico O ~
O 'y 17CU ^ O cis,cis, . ácido 4-[[cis,cis-6-cloro- 551 " i )OH 'n'n'iômero 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-4-[3- N individual (trifluorometoxi)benzoil]-1H- O ciclopenta[b]quinolin-9- CIN . il]ciclopropilmino]-4- oxobutanoico 17CV A °" J), O
F cis,cis, ácido 4-{{cis,cis-6-cloro-4-(4- "485,6 I )OH 'nan'iômero fluorobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- N individual hidro-IH-ciclopenta[b]quinolin-9- il]ciclopropilamino]-4- r <~~^ O oxobutanoico
CIN ° Ca-,
ljCW ^ O - cis,cis, ácido 4-[[cis,cis-6-cloro-4-(3,5- 503,6 N individual hexa-hidro-lt/- . " I )OH '"anciômero difluorobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a- O ciclopenta[b]quinolin-9- i~ il]ciclopropilamino]-4- Cl" lN>~/ oxobutanoico o^Çt
F 17CX A O cis,cis em anel ácido 4-[[cis,cis-6-cloro- 506,7 ! )OH Nsionado 2,:,3&4,9,9a-hexa-hidro-4-{(trans- N ' (enanciopuro) 2- enilciclopropij)carbonil]-1H- O. substituição-trans ciclopenta[b]quinolin-9- C<<lKN . ciclopropila em anel oxobutanoico il]ciclopropilamino]-4- (enanciopuro), ^T7 diastereoisômero individual, (menos polar) í;j cis,cis em anel ácido 4-{[cis,cis-6-cloro- 506,6 """ ,,ÚU' fúsionado 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[(trans- (enanciopuro), 2-fenilciclopropil)carbonil]-lH- substituição-trans ciclopenta[b]quinolin-9- no anel il]ciclopropilamino]-4- ciclopropila oxobutanoico (enanciopuro) O) diastereoisômero individual, (mais polar) lÍj cis,cis, ácido 4-[ciclobutil[cis,cis- 552,5 """ JjÜ°' enanciômero individual 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trifluorometoxi)benzoil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico [M+Naj + Jn.
O ), ~^ O jfy cis,cis, ácido 4-[ciclobutil[cis,cis- 552,5 ""^ a,jij7roH enanciômero individual 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-4-[3- (trif1uorometoxi)benzoil]-lH- [M+Na]" ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-
O 4-oxobutanoico ' Í^N" ° i),
, 17DB CL O " cis,cis, ácido 4-[ciclobutil[cis,cis-4-(4- 486,7 l )OH 'nanciômero f1uorobenzoil)-2,3,3Z4,9,9a-hexa- [M"Na)' N individual hidro-W-ciclopenta[b]quinolin-9- O" il]amino]-4-oxobutanoico
N ° CÀ, '" 17DC a O cis,cis, ácido 4-[ciclobutil[cis,cis-4-(3,5- 504,6 7) individual hexá-hidro-lH- + OH - enanciômero difluorobenzoil)-2,3,3%4,9,9a- [M+Na] - O ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico .
N ^0"
F 17DD CL O cis,cis em anel ácido 4-[ciclobutil[cis,Cis- 508,6 )OH . füsionado ' 2,:,3%4,9,9a-hexa-hidro-4-[(trans- [M+Na]" N (enanciopuro), 2- enilcicIopr?pil)carbonil)-]H- ) O substituição-trans ciclopenta[b]quinolin-9'i'l)áminô]- " em anel 4-oxobutanoico N ciclopropila CÁ (enanciopuro), O \ / diastereoisômero individual, (menos polar)
C 17DE ÍÁ O cis,cis em anel ácido 4-[ciclobutil[cis,cis- 486,7 I )OH füsionado 2,:,3%4,9,9a-hexa-hidro-4-[(trans- N (enanciopuro), ' 2- enilciclopropi1)carbonil]- IH- O substituição-trans ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- em anel 4-oxobutanoico ciclopropila N (enanciopuro), " 4Á diastereoisômero O , \ / individual, (mais polar) "Zj 17DF A O 3aS,9R,9aR ácido 4Qciclopropil[(3aS,9R,9aR)- 534,6 'i , ÇOH · enanciômero 7-fiuoro-2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro- N ,... individual - 4-[3-(trinuorometoxi)benzoil]-1H- F< jjj , ))) O ". ciclopenta[b]quinolih-9-il]amino]-. - · 4-oxobutanoico N ' . -. O) ),
17DG 3aS,9R,9aR ácido 4-[ciclopropil[(3aS,9R,9aR)- 468,7 A,)oh enanciômero 7Auoro-4-(3-fluorobenzoil)- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- individual ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- ')))) ° 4-oxobutanoico UC' cis,cis, ' ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 530,7 """ LLNj6roH enanciômero individual 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[[4- .(trif1uorometoxi)fenil]acetil]- 'IH- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- O 4-oxobutanoico
N a> j), F cis,cis, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 544,7 ""' 6jO°' enanciômero individual 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[1-oxo- 3-[4-(trinuorometoxi)fenil]propi]]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]-4-oxobutanoico
N 0^) g"oj' 17DJ ^ O cis,cis em anel ácido 4-[[cis,cis-6-cloro- 520,6 " ! )OH fúsionado 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-4- N (enanciopuro); [(1,2,3,4-tetra-hidro-l- O diastereoisômeros naftalenil)carbonil]-lH- ReSemlátomo ciclopenta[b]quinolin-9- CIN) de naftalenila il]ciclopropilamino]-4- oxobutanoico O) 17DK 'G O cis,cis, ácido 4-[[cis,cis-6-cloro-4-[(2,3-di- 506,6 A l )OFl 'nan'iômero hidro-lH-inden-2-il)carbonil]- N individual 2,3,3a,.4,9,9a-hexa-hidro-1H- O ciclopenta[b]quinolin-9- il]ciclopropilamino]-4- oxobutanoico , C1N
O cis,cis ácido 4-[[cis,cis-6-cloro- 521,2 """ LL,iUroH (enanciopuro), 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-4- diastereoisômeros [(1,2,3,4-tetra-hidro-2-
O ReSemlátomo nafta!enil)carboni1]-lH- C1N de naftalenila ciclopenta{b]quinolin-9- il]ciclopropilamino]-4- o^Y7 oxobutanoico 17DN HO~,>O "Ú racêmico, cis,cis ácido 4-{ciclopropil[cis,cis- 487,3 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[(1- metil-1H-benzimidazol-2- JL A il)carbonil]-lH- . O N ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- ' 4-oxobutanoico
N °1") \ 17DO O, ,0 O racêmico, cis,cis ácido [[ciclopropi1[cis,cis- 539 b, :S'~ A 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- 7 OH (trinuorometoxi)benzoil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]sulfonil] acético
N . ,)J, C ° Preparação alternativa do intermediário 7-fluoro-9-oxo-3,3a,9,9a-tetra- hidro-1H-ciclopenta[b]q uinolina-4(2H)-carboxilato de (3aS,9al?)-terc- butila (17D) F ~^ MeO2ç 'u N H , +""O':R Zn, A:::-H,O ~ .. .-k~7í· i N':': ' ' '.'
H c1S-17A' racêrhi'co ) LiHM6s
Q O O 1t]))) "'Ojj:n T'OHtD"" ·-O")j ' H H' ~T~~" ' cis:trahs 90:10 17dp racêmico. racêrhico BocZO; e depois ~~gzçó3,,íMeoH' ·<
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Etapa 1 2-((4-Fluorofenil)amino)ciclopentanocarboxilato de cis- metila (c1s-17A' racêmico): Um flasco de fúndo redondo, de três bocas, de l- L, foi carregado com 4-fluoroanilina (50 mL, 528 mmol), 2-oxociclopentano- 5 l-carboxilato de metila (78,0 g, 528 mmol), 600 niL de AcOH, e 60 niL de . água. PÓ de Zn (<10 micrômetros, 103,6 g, 1584 mmol) foi adicionado em porções durante 10 minutos e então, a mistura foi agitada a 70°C durante 3 h. " A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de Celite® com o auxílio de MeOH, e concentrada. Diclorometano (500 mL) 10 foi adicionado em uma porção e o pH foi cuidadosamente ajustado com hidróxido de amônio para 10. A camada orgânica resultante foi separada, lavada com salmoura, e concentrada para dar 130 g de um sólido laranja. Recristalização em hexanos deu 80 g (64°4) de 2-((4- " fluorofenil)amino)ciclopentanocarboxilato de cis-metila (c1s-17A' racêmico) .
, 15 como cristais quase brancos. Etapa 2 Cis-6-(4-Morofenil)-6-azabiciclo[3.2.0]heptan-7-ona (17DP racêmico): Um frasco de fündo redondo, de três bocas, de 500 niL foi carregado com 2-((4-fluorofenil)amino)ciclopentanocarboxilato de cis-metila - 20 (c1s-17A' racêmico) (15,77 g, "66,5 mmol) e 75 niL de THF. A mistura de reação foi esfriada a 5°C enquanto uma solução 1 M de L1HMDS (73,1 niL, 73,1 mmol) era adicionada em gotas via seringa durante 10 min. A mistura de reação resultante ·foi agitada a de 5°C a 15°C durante 1,5 h. A mistura de reação foi então inativada em 2ÓO rriL de cloreto de amônio aquoso e 250 mL 25 de acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada para dar 14 g de. cis-6- (4Aluorofenil)-6-aza-biciclo[3.2.0]heptan-7-ona (17DP racêmico) como um ÓIeo laranja. - \ .
Etapa 3 7-Fluoro-2,3,3a,4-tetra-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin- 9(9all)-ona: Um frasco de fündo redondo, de três bocas, de 500 niL foi carregado com cis-6-(4-fluorofenil)-6-azabiciclo[3.2.0]heptan-7-ona ("17DP 5 racêmico) (26,5 g, 129 mmol) e 250 niL de dicloroetano. A mistura de reação
P foi esfriada a 5°C enquanto ácido tríflico era adicionado via seringa durante 10 min. A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 4 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambÍente com um banho de gelo-água e então inativada com bicarbonato de sódio saturado para ajustar o pH para 10.
10 A" camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca com MgSO4, filtrada, e concentrada para dar 26,5 g de uma mistura 90:10 do composto do título como um semissólido marrom.
, Etapa 4 . 7-Fluoro-9-oxo-3,3a,9,9a-tetra-hidro-1H- , ·15 cicjopenta[b]quinolina-4(2H)-carboxilato de cis-terc-butila (c1s-17D' racêmico): Um frasco de fúndo redondo, de três bocas, de 500 rriL foi carregado com a anilina tricíciica (90:10) (26,5 g, 129 mmol), trietilamina - . 12,9 mmol), e 200 mL de dioxano. (45,0 niL, 323 mmol), DMAP (1,57 g, Boc2O (59,2 g, 271 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura de 20 reação foi agitada na temperatura ambiente durante 17 h. A mistura de reação foi então diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução 0,5 M de HCl, lavada com bicarbonato de sódio saturado, lavada com salmoura, seca com MgSO4, filtrada, e concentrada para dar um Óleo marrom. Este material foi diluído com 200 rríL de MeOH e carregado 25 com carbonato de potássio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. Purificação por cromatografia em coluna deu 30 g (76°4 de rendimento de 3-Etapas a partir de anilina tricíclica) de 7-fluoro-9- oxo-3,3a,9,9a-tetra-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolina-4(2H)-carboxilato de cis-terc-butila (c1s-17D' racêmico) como um óleo amarelo, espesso.
Etapa 5 7-Moro-9-oxo-3,3a,9,9a-tetra-hidro-1H- ciclopenta[b]quinolina-4(2H)-carboxilato de (3aS,9aR)-terc-butila -(17D): c1s-17D' racêmico (30 g) foi separado por cromatografia em fluido 5 supercrítico com o uso das condições descritas abaixo para dar 13,5 g de 7- Moro-9-oxo-3,3a,9,9a-tetra-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolina-4(2H)- carboxilato de (3aS,9aR)-terc-butila (17D) (45°4 de rendimento, >99°4 ee). 17D foi o primeiro enanciômero a eluir sob estas condições. Condições da separação por SFC: Taxa de fluxo: 260 g/min Percentagem de modificador: 5°/0 Contrapressão: 15.000 kPa Coluna: AD-H, 50 mm x 250 mm Injeção: 0,7 niL Modificador: IPA UV: 227 nm Concentração: 50 mg/mL em MeOH Exemplo 18: Preparação de ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-4-[4-(2-pirimidinil)benzoil]-1H-cicjopenta [b]quinolin-9-ij]amino]- 4-oxobutanoico racêmico ^Nuco,Me ^NJijj"co,Me ANuco,H )N )N>"/ . )N" µ
P ' ° JÁ," " ° JÓ, NÍ ° JA,y N\> 18A 18B 18 ' Brometo (18A, 60 mg, 0,11 mmol.) que foi preparado a partir de 14A seguindo um procedimento similar ao descrito em Exemplo 14, Etapa 2 com cloreto de 4-bromobenzoílae, 2-(tributilestanil)pirimidina (126 mg,
0,34 mmol) e "tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (26 mg, 0,023 mmol) foram misturados em DMF (1 niL). A mistura de reação foi desgaseificada e aquecida em um recipiente fechado a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de Celite®. O - 5 filtrado foi diluído com acetato de etila' e lavado com água. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (eiuída . com acetato de etila 50°4 - hexano) para dar o composto desejado (20 mg, 0,038 mmol). Éster 18B foi hidrolisado para dar o composto 18 seguindo o 10 mesmo procedimento descrito em Exemplo 14, Etapa 3. [M+H]" _ 5 11,3. Os compostos na tabela seguinte foram preparados em uma maneira similar ao processo ilustrado em Exemplo 18, partindo dos brometos apropriados com o uso de reações de copulação. N° Estrutura Estereo- Nome jM+H]"
A designação 18C O ^ racêmico, cis,cis ácido 4-[[cis,cis-4-([1,l'-bifenij]-4- 509,3 HO)N" hidro-1H-cicjopenta[b]quinolin-9- ilcarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- O il]ciclopropilamino]-4- ' oxobutanoico
N O ~ I ' " l j; , 18d ho9o racêmico, cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 499,3 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4-(ÍH- . pirazolj-il)benzoil]-1H- . ciclopenta[b)quinolin-9-il]amino]- ,AnA 4-oxobutanoico
ÇJ o L^n-n« ~~ racêmico, cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 511,3 18e ho~o 2,3,3Z4,9,9a-hexa-hidro-4-[3-(2- pirimidinil)benzoil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- o^nA 4-oxobutanoico
N
F ° ""LJ N^N MJ' 18f ho~o racêmico, cis,cis ácido 4-{ciclopropil[cis,cis- 511,3 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[3-(5- pirimidinil)benzoil]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- o^nA 4-oxobutanoico )
 °" C i | n~n 18g ho~o racêmico, cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 516,3 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-4-[3-(5- tiazolil)benzoiI]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- o^nA 4-oxobutanoico
N Ol I i "" . 'a A,)oh racêmico, cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-4-[3-(2- etoxi-5-pirimidinil)benzoil]- 555,3 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidró-lH- C:J )N)iromcH, ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico ° ' I,} "^N ''
l8i ^ O racêmico, cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 511,3 \ OH 2,3,3%4,9,9a-hexa-hidro-4-[3-(4- 7 O , piridazinil)benzoil]-lH- , ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)- 4-oxobutanoico .
1")jj" l8j Á O racêmico, cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 546,3 I )OH 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-4-[3-(2- 7 ' . metoxi-4-tiazolil)benzoil]-lH- .
O ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino]- 4-oxobutanoico o"N"j \ / :>- O/CH3 18K A O racêmico, cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 546,3 ! )OH 2,3,344,9,9a-hexa-hidro-4-{3-(2- N metoxi-5-tiazolil)benzoil]-lH-
O \ - ciclopenta{b]quinol'in-9-il]amino]- 4-oxobutanoico Lj) Âí""" ' 18L A O cis,cis, - ácido 4-[[cis,cis-4-([1,l'-bifenil]-4- 509,3 I )OH 'nan'iômero ilcarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-1H-ciclopenta[b)quinolin-9- N individual il]ciclopropilamino)-4- Ç)C\ O oxobutanoico °"r r' ^ 18M ^ O cis,cis, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 525,3 " I )OH enanciômero 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-4-(3- N individual fenoxibenzoil)-1H- O ciclopenta{b]quinolin-9-il]amino)- 4-oxobutanoico
N O" l \ O
18N ^ O racêmico, cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 511,3 "N) OH pirimidinil)benzoi1]-lH- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4-(5- O ciclopenta{b]quinolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico
N d LÁÇ;
N 18o ^ O racêmico, cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 516,3 "N) OH . tiazolil)benzói1]-lH- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4-(5- O ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- i ÁN 4-oxobutanoico °" Ü3 racêmico, cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-4-[4-(5- 555,3 "' AnjL>Íoh etoxi-2-pirimidinil)benzoil]- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidrojH- O ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico
N ° ' jj, (CH3 18Q ^ O - racêmico, cis,cis ácido 4-{ciclopropil[cis,cis- 5ll,3 " I )OH 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-4-[4-(4- N piridazinil)benzoil]-1H- O ciclopenta{b]quinolin-9-il]amino]- \ , 4-oxobutanoico -I ^N °"í12 C2 racêmico, cis,cis ácido 4-{ciclopropil[cis,cis- 546,3 "" A,)oh 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4-(2- metoxi-5-tiazolil)benzoil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- çg o 4-oxobutanoico -
W > °) tÁ;j),
E ,0 ch3 t Cis,cis, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 516,3 ,8s J')oh enanciômero individual 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[3-(5- tiazolil)benzoil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- o 4-oxobutanoico n <C sj^7 "n cis,cis,, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 511,3 18t JN)OH enanciômero individual 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[3-(4- piridazinij)benzoil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- o 4-oxobutanoico n ° LJ Í,Jd
Exemplo 19: Preparação de " cis,cis-9-[(3-carboxi-1- oxopropil)ciclopropilamino]-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-2,2-dimetil-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-(fenilmetila) racêmico (19) .- Etapa 1
O OH + KMnQ, + NaOH água > oAho u O
RT RT temperatura ainb'ente I"" 19A 5 4,4-Dimetilciclo- hexanona (9,0 g, 71,31 mmol) e permanganato de potássio (22,53 g, 142,63 mmol) foram recolhidos em 450 mL de água. Nestes, foi adicionada uma solução aquosa de NaOlji (1,02 g, 25,67 mmol) em 9 mL água na temperatura ambiente. A mistura foi agitada ' . durante 48 horas. Bissulfito de sódio aquoso foi então adicionado até que a , " 10 cor púrpura desaparecesse. Um sólido marrom foi separado por filtração, e o filtrado transparente foi trazido para pH 1 com HCl concentrado. Esta solução foi extraída três vezes com éter (100 mL). As camadas de éter combinadas foram então secas com sulfato de sódio anidro. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar o diácido produto 19A (9,01 g) em 73°4 de rendimento.
15 Etapa 2 O ??HOy>O , ,,, ,, m,,, ot 1-y>o ' > 85c 19A 19B O diácido 19A (4,0 g, 22,96 mmol) foi dissolvido em 10 mL de metanol, e nesta solução, ácido sulfúrico concentrado (0,7 mL) foi adicionado em gotas. A solução foi aqueeida para 85°C durante 2 horas. O metanol foi removido por concentração. Água foi adicionada" e o pH da 20 mistura foi ajustado para pH 7 por adição lenta de bicarbonato de sódio saturado. A solução foi extraída três veze com éter. As camadas de éter combinadas foram então secas com sulfato de sódio anidro.
O filtrado foi concentrado a vácuo para dar o produto diéster 19B (3,86 g) em 83°4 de rendimento.
Etapa 3
!?" | , O" ." O""] Oy'O thf )O " KO'8u > a ><1 0'-"r' ' '^0 19B 19C 5 terc-Butóxido de potássio (5,3 g, 47,31 mmol) foi recolhido em 45 rriL THF e esfriado para O°C.
Neste, o diéster 19B (6,38 g, 31,54 mmol) foi adicionado, e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas.
Ácido acético glacial (2,5 niL) foi adicionado resultando em uma solução laranja contendo um precipitado branco.
Uma solução de " 10 Na2HPO4 (7,2 g) em 50 niL água foi adicionada fazendo com que a suspensão se tomasse homogênea.
A solução foi extraída três vezes com diclorometano (25 niL). As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com salmoura e secas com sulfato de sódio anidro.
O filtrado foi concentrado a % vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia j7ash em sílica-gel eluindo 15 com acetato de etila 0 a 20°4 em hexano para dar o produto ceto-éster 19C (5,36 g) em 100°4 de rendimento.
Etapa 4 í> , 0< Ácid ,a,c,étiço G ) >jANH?: . --b )' ,!' Zri 80jc " N H /
. O (
19C 19D Em um frasco de 1 L, foi adicionado ácido acético glacial (20 mL), água (2,5 mL), anilina (2,15 rnL, 23,62 mmol), ceto-éster 19C (4,0 g,
20 23,62 mmol), e zinco (6,17 g, 94,48 mmol) e aquecida para 80°C durante 1 . por filtração, e a solução foi hora e 15 minutos.
Sais de zinco foram separados diluída com metanol. O filtrado foi concentrado seguido por diluição com , . diclorometano e água gelada. O pH foi ajustado para pH 10 com hidróxido de - amônio, e a mistura foi extraída com diclorometano três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com salmoura e secas com sulfato 5 de sódio anidro. O filtrado foi concentrado ,a vácuo para dar o produto anilina- . éster 19D (7,72 g) em >100°4 de rendimento (bruto). Etapa 5 » l ~ " Dioyno" " < N , " NaOH ~ N , 'H oY ' '°°°"' ' H O^OH 19D 19E Anijina-éster 19D (5,84 g, 23,61 mmol) foi dissolvido em dioxano (25 niL) e NaOll 5 M (23,61 niL, 118,05 mmol) foi adicionado e a - 10 mistura foi aquecida a l0O°C durante 1 hora. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e trazida para pH 3 com HCl de concentração 2 N. A solução foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com salmoura e secas com sulfato de sódio anidro. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar o produto anilina- , 15 ácido 19E (6,3 g) em >100°4 de rendimento (bruto).
Etapa 6 OJ)+ Reagente de Eaton 7OqC " L.i , N . l " |jLjN \
O O ,0 'H H H tacêmico. racêmico , 19E 19F (cis) 19'G (trans) Anilina-ácido 19E (5,5 g, 23,57 mmol) foi recolhido em Reagente de Eaton (24,69 mlj, 155258 mmol) e"aquecido para 70°C durante 3 horas. A mistura foi esfriada para O°C e inativada por adição em porções de 20 água gelada. Péletes de NaOll foram adicionados até que o pH 10 fosse jL alcançado. A mistura extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com salmoura e secas com sulfato de sódio anidro. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia j7ash em sílica-gel eluindo com acetato de etila 0 a 50°4 em hexano .
5 para dar o produto cis-cetona-amina 19F (0,550 g) em 11°4 de rendimento.
q Etapa 7 JN) O " '°:jfj . ll~AN^-j \ H Jq 19F 19 Composto 19 (racêmico, cis,cis) foi obtido a partir de cis- " cetona-amina 19F seguindo as etapas similares àquelas descritas em Exemplos 6, Etapa 3 e 4, e Exemplo 7, etapas 1 e 2. [M+H]" =491,3.
10 Exemplo 20: Preparação de ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-2,2-dimetil-4-[4-(trif1uorometoxi)benzoil]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxobutanoico (20) gj J)c"h',' ' ° I, Jo fÂ-F f 19F 20 Composto 20 foi preparado a partir da cetona-amina 19F seguindo procedimentos similares àqueles descritos em Exemplos 14, Etapa 2 15 (para introduzir 4-trifluorometoxibenzoilamida), e Exemplo 6, Etapa 4, e" então Exemplo 7, etapas 1 e 2. [M+H]" = 545,3.
Exemplo 21: Preparação de ácido 4-(ciclopropij{cis,cis-4-[(1- metiletoxi)carboni]]-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il}amino)-4-oxobutanoico racêmico (21)
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V 21 Uma solução de 4-[[cis,cis-4-(clorocarbonil)-2,3,3a,4,9,-9a- 5 hexa-hidro- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il](ciclopropil)amino]-4-oxobutanoato de metila (preparado como em Exemplo 22, mistura A) (36 mg, 0,089 mmol) em tetra-hidro-fiirano (356 µL) foi adicionada em isopropanol (13,6 µL, 0,178 mmol) em um tubo Bohdan. Bis(trimetilsilil)amida de sódio (133 µL, 0,133 ' mmol) foi adicionada na mistura de reação. O tubo foi tampado e deixado , 10 agitar na rt durante a noite. Na manhã, a mistura de reação foi transferida para um recipiente de microondas e hidróxido de lítio (1,0 M em água, 540 µL, 0,54 mmol) foi adicionado. O recipiente foi tampado, e a mistura de reação foi termicamente' aquecida a 65°C durante 1 h. A mistura de reação foi a seguir esNiada para rt, seca a vácuo, e diluída com DMSO (1 mL). Material 15 analiticamente puro foi obtido por purificação por HPLC preparativa em fase reversa (C-18), eluindo com acetonitrila/água + 0,05°4 de ácido fórmico. Liofilização deu 21 como o sal de formiato. [M+H]": 415,1. Os seguintes compostos foram preparados a partir de 4- [[cis,cis-4-(clorocarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin: 20 9-ii](ciclopropi!)amino]-4-oxobutanoato de metila racêmico um por . procedimento similar àquele usado para o exemplo 21, variando o álcool · .W usado na primeira Etapa:
N° Estrutu ra Estereo- Nome [M+H]" designação racêmico, cis,cis ácido 4-{[cis,cis-4-{[(4- 497,2 "^ ho]U,A clorobenzil)oxi] carbonil}- 2,3,3%4,9,9a-hexa-hidro- ' 1H-ciclopenta[b)quinolin-9-
UJÁ il](ciclopropil)amino}-4- oxobutanoico QÁ°) ,,
Í 21B F racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil{ 467,1 cis,cis-4-[(4- f1uorofenoxi)carbonil]- C 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il} amino)-4-oxobutanoico °r° "U °Y"'"V O^OH 21C racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil{ 513,2 cis,cis-4-[(naftalen-2- ilmetoxi)carbonil]- 2,3,344,9,9a-hexa-hidro- 1H-ciclopenta[bjquindin-9- il} amino)-4-oxobutanoico °r° N I ~ °Y'"V O"'"OH
21D racêmico, cis,cis ácido 4-{ciclopropil[cis,cis- 481,1 4-{[(2- Morobenzil)oxi]carbonil}- O 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9- iljamino }-4-oxobutanoico °r° N i ~ °Y'"V O^OH racêmico, cis,cis ácido 4-{ciclopropil[cis,cis- 493,2 "" qO- 4-{[(4- metoxibenzil)ox ijcarbonil}- ^^" 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9- iljamino } -4-oxobutanoico - °T° "U °y'W O^OH .
racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil{ 477,1 "' C cis,cis-4-[(l- feniletoxi)carbonil]- 2,3,3a,4,9,9a-bexa-hidro- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-
N °r° il}amino)-4-oxobutanoico °Y""V O^OH
/
130 2lG racêmico, cis,cis · ácido 4-(ciclopropil{ 464,1 cis,cis-4-[(piridin-2- .ilmetoxi)carbonil]- ) jj 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9- N il}amino)-4-oxobutanoico
°T° "' C °Y'"V
O^OH 2IH racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil{cis,cis- 443,2 4-[(2,2- dimeti1propoxi)carbonil]-
Myz~ -,,. ..W J' °"!"° 2,3,3%4,9,9a-hexa-hidro- 1H-ciclopenta[bjquinolin-9- il} amino)-4-oxobutanoico
"U °Y'"V
O^OH 21i racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil{cis,cis- 427,1 4- [(ciclopropilmetoxi)carbonil í^ ]-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro- 1H-ciclopenta[b]quinojin-9- il}amino)-4-oxobutanoico °'r° "' çjj; °Y'17
O^OH 21J racêmico, cis,cis ácido 4-(cicjopropil{cis,cis- 464,2 ÇN 4-{(piridin-4- ilmetoxi)carboni1]- 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-
" N °r° 1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il}amino)-4-oxobutanoico
°Y""Y O^OH
21K racêmico, cis,cis ácido 4-{ciclopropil[cis,cis- 449,1 4-(fenoxicarbonil)- 2,3,344,9,9a-hexa-hidro- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9- iljamino }-4-oxobutanoico
N °r° °Y""V O^OH racêmico, cis,cis ácido 4-{ciclopropil[cis,cis- 531,1 "' 'UJ 4-{[(3,4- diclorobenzil)oxi]carbonil}- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9- iljamino }-4-oxobutanoico )N ^o7jj1)) Exemplo 22: Preparação de cis,cis-[(3-carboxi-1- oxopropil)ciclopropilamino]-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]q uinolina-4-carboxilato de 4-[(4-Morofenij)metila] enanciopuro (22) I:O """' cA," °| j; ,' NaH — ')U°'
H ÍJI, 14A' ~ 22 5 A solução de éster enanciopuro inicial 14A' (50 mg, 0,146 mmol, preparado a panir de enanciômero de 1D após separação por HPLC quiral seguindo as sequências similares em Exemplo 1, Etapa 5; Exemplo 7, Etapa 1 e Exemplo 14, Etapa 1.) e DIPEA (80 µL, 0,438 mmol) em CH,Cl2 (1 niL) foi esfriada em um banho de gelo-H2O, fosgênio (solução 20°4 em tolueno) (170 µL, 0,292 nimol) foi adicionado, a solução resultante foi mantida agitando a O°C durante 2 horas, então na rt durante 15 min. A mistura foi concentrada até a secura; o resíduo foi recolhido em THF (1 niL) e esfriado em um banho de gelo-H2O como mistura A.
N solução do álcool benzílico (0,876 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado NaH (72 mg, 1,75 mmol). A mistura resultante foi mantida. 5 agitada na rt durante 30 min, e então eshiada em um banho de gelo-H2O como mistura B. -A mistura A foi adicionada najnistura B em um banho de gelo-H2O via uma seringa, a solução resultante foi mantida agitando a O°C durante 1 horas, então na rt durante 16 h.
O espectro de massas indicou o 10 desaparecimento do material inicia! éster e do intermediário.
MeOll (2 mL) e H2O (2 niL) foram adicionados, a mistura foi mantida agitando na rt durante I h.
O espectro de massas indicou a completitude da hidrólise do éster.
Et2O (3 niL) e H2O (1 niL) foram adicionados, a camada aquosa foi separada, acidulada com HCl 1 N para pH 1 ". 15 —2, extraída com Et2O (2 x 3 nilj), a camada orgânica combinada foi seca com MgSO4 e concentrada.
O resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa, para obter um sólido branco, 40 mg como o produto enanciopuro desejado 22. [M+H]" = 480,8. RMN 'H (500 MHz, CDCl,) Ô ppm: 7,37 (m, 3H); 7,19 (t, IH); 7,06 (m, 3H); 6,75 (m, IH); 5,24 (d, J= 11Hz, IH); 5,13 (d, J= 11Hz, 20 IH); 4,86 (m, IH); 3,09 -2,75 (m, 6H); 2,15 (m, IH); 1,91 (m, IH); 1,53 (m, 2H); 1,40 (m, IH); 1,20- 0,9 (m, 6H). Os compostos na tabela seguinte foram preparados' em uma maneira similar à descrita em Exemplo 22 a partir do material inicial tetraquinolina-amida-ésteres.
Os produtos finais enanciomericamente puros 25 quer foram obtidos por resolução quiral do produto racêmico final (22J, 22K)
' quer foram preparados a partir de tetraquinolina-amidas enanciomericamente puras (preparadas a partir de tetra-hidro-quinolin-9(9aH)-ona quÍral) (22A, . r
22D-22I, 22L-22Y). Alguns ácidos finais foram obtidos da hidrólise de ésteres com NaOH (1 N).
NQ Estrutura' Estereo- Nome [N1+H]" designação 22A O cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-l- 487,3 HO)N"CH, enanciômero oxopropi])etilamino]y1,2,3,3a,9,9a- individual hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato °) Ó4 de 4-[(3,5-difluorofenil)metila] d C'
F 22D ^ O cis,cis, cis,cis- 523 ~ A enanciômero [[(carboximetoxi)carbonil]ciclopropil [M+Na]" amino]-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- Jjz°' '""""""' OÁO-\ ,F ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-[(2,4-difluorofenil)metila] u F 22E A O cis,cis, cis,cis- 493 [[(carboximetoxi)carbonil]ciclopropil [M+Na]" ) À g°' :n"d":v{}'uF,"° amino]-j,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-(2-tienilmetila).
oAo^y'\ 22F O cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-l- 551,3 A l )OH '"'n'iômero oxopropil)ciclopropilamino]-6-cloro- N individual 7-fluoro-l,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro- '~,^m- O 4H-ciclopenta[b]quinolina-4- carboxilato de 4-[(2,4- CIN difluorofenil)metila] °"°73, cis,cis, ' cis,cis-[(3-carboxi-l- 599,3 "" JJJO' C1N enanciômero individual . oxopropil)ciclopropilamino]-6-cloro- 7-fluoroj,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro- 4H-ciclopenta[b]quinolina-4- carboxilato de 4-[[3- (trif1uorometoxi)fenil]metila] °A°õCr°7F'
22H ^ O cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi- 1- 516,3 OH enanciômero oxopropii)ciclopropilamino]-6-cloro- ,Íjí '""""""' 7Auoro-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro- 4H-ciclopenta[b]quinolina-4- carboxilato de 4-(2-piridinilmetila) C1N °A°|j 22i "^ O. cis,cis cis,cis-[(3-carboxi-l- . 547,3 " i )OH (enanciopuro), oxopropil)ciclopropilamino]-6-cloro- N (configuração 'S 7Auoro-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro- F O em átomo de 4H'ciclopenta[b]quinolina-4- carbono benzílico) carboxilato de 4-[l(S)-(4- CINJ~/ f1uorofenil)etila] °^°^I F Enanciômero cis,cis-[(3-carboxi-l- 546,7 "' 6jO°' individual, derivado de Pico I de separação por
SFC oxopropil)ciclopropilaInino1- 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-[[4-(trif1uorometoxi)fenil]metila]
N °Á°),fj Enanciômero cis,cis-[(3-carboxi-l- 546,7 "" A,)oh individual, oxopropil)ciclopropilamino]- derivado de Pico JI 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- o de separação por cic1openta[b]quinolina-4-carboxilato SFC de 4-[[4-(trifluorometoxi)fenil]metila] n °Á°),jjF 22L ^ O cis,cis, . cis,cis-[(3-carboxi-l- 510,8 " I )OH 'nanciômero oxopropil)ciclopropilamino]- [M+Na]" N individual l,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato O de 4-(2,3-di-hidro-lH-inden-2-ila)
N o<M C_ /)
22M O cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-l- 498,7 LLNj~—jroH {n"d5!}'u?l"° oxopropil)ciclopropilamino]- 1,2,3,349,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato O de 4-{(3,4-difluorofenil)metila]
N oN 22N O C cis,cis, cis,cis-{(3-carboxi-l- 498,7 LLNAuroH :n"dTv!}'u?l"° oxopropil)ciclopropilamino]- 1,2,3,3&9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato O de 4-[(3,5-difluorofenil)metila] I ^N o4 C'
F 22o A O cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-l- 530,7 ) )OH '""'iômero oxopropij)ciclopropilamino]- N individual 1,2,3,3L9,9a-hexa-hidro-4H-
O ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-[[4-(trifluorometil)fenil]metila]
N o4 Ujy',
F 22P O cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-l- · 487,7 A I )OH '""'iômero oxopropil)ciclopropilamino]- N individual l,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato C,J3 ° de 4-[(4-cianofenil)metila] o4 &N- --
cis,cis cis,cis-[(3-carboxi-l- 516,7 "° ^N)OH (enanciopuro), oxopropil)ciclopropilamino]- [M+Na]" (configuração R 1,2,3,3&9,9a-hexa-hidro-4H- em carbono ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato o de 4-[1(R)-(4-fluorofenil)etila] fluorobenzílico) )N" enanciômero individual o^o f cis,cis cis,cis-[(3-carboxi-1- ' 516,7 "" A,)oh (enanciopuro), oxopropil)ciclopropilaInino1- [M+Na]" (configuração S 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- em carbono ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato o fluorobenzílico) de 4{J(S)-(4-fluorofenil)etila] enanciÒmero
I n individual o4 ""' U 3aS,9R,9aR, (3aS,9R,9aR)-{(3-carboxi-l- 520,8 "' ^,)OH (racêmico em oxopropil)ciclopropilamino]-7- átomo de carbono fluoro-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- 2-tetraleno) ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato '1Í)t,7 ))) ° de 4-(1,2,3,4-tetra-hidro-2(RS)- nafíalenila) o4
C cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-l- . 514,8 "" A,)oh enanciômero oxopropil)ciclopropilamino]-6-cloro- individual 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- o ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-[(4-fluorofenil)metila] cin ,,A, <^,
22U A O cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-l- 551,7 I )OH 'n'n'iômero oxopropil)ciclopropilamino]-6-cloro- [M+Na]" N individuaj l,2,3,3Z9,9a-hexa-hidro-4H- O ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-[l(S)-(4-fluorofenil)etila]
CIN d-o """ CÀy 22V A O cis,cis cis,cis-[(3-carboxi-l- 545,3 l )OH (enanciopuro), oxopropil)ciclopropilamino)-6-cloro- [M+Na]" N (configuração S 1,2,3,3&9,9a-hexa-hidro-4H- O em átomo de ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato carbono l-indano) de 4-(2,3-di-hidro-lH-inden-l(S)-ila) c|^^N>m/ enanciômero OÁO individual 22W A O cis,cis cis,cis-[(3-carboxi-l- 545,2 I )OH (enanciopuro), oxopropil)ciclopropilamino]-6-cloro- [M+Na]" N (configuração R 1,2,3,3m9,9a-hexa-hidro-4H- O em átomo de ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato carbono l-indano) de 4-(2,3-di-hidro-lH-inden-l(R)-ila) C1N enanciômero OÁO individual Ot, 22X A O cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi- l- 545,8 I )OH 'n"n'iômero oxopropil)ciclopropilamino]-6-cloro- [M+Na]" N individual 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxiIato ,, C, ° de 4-(2,3-di-hidro-lH-inden-2-ila) oáo ç_ /' 22Y A O cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-l- 555,8 l )OH 'nan'iômero oxopropil)ciclopropilaminoj-6-cloro- [M+Na]" N individual l,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato C' Cjj.° de 4-[(2,4-difluorofenil)metila] ,^e^,
Exemplo 23: Preparação de ácido 4-{Ciclopropil[cis,cis-4-(2,3-di-hidro- 1H-indol-1-ilcarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin- 9-il]amino}-4-oxobutanoico racêmico (23) Etapa 1: 4-{Ciclopropil[cis5cis-4-(2,3-di-hidro-1H-indol-1-ilearboniI)- 5 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-cidopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4- oxobutanoato de metila (23A) h,coOÚ H,c7OjA )N) oN, °S7 o"j",n- \ " 23A . Indolina (36,8 mg, 0,309 mmol, 2,5 equiv) foi adicionada em uma solução de 4-[[(cis,cis,)-4-(clorocarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH- ciclopenta[b]quinolin-9-il](ciclopropil)amino]-4-oxobutanoato de metila (50 10 mg, 0,123 mmol, I equiv, preparado a partir de Exemplo 22 mistura A na qual a mistura de reação bruta foi tratada por diluição com acetato de etila e água, e a fase orgânica foi lavada com salmoura e seca (MgSO4) seguido por remoção de solvente) em diclorometano a 23°C. A mistura de reação foi aquecida a 60°C em um tubo vedado durante 16 h, e então foi esfriada para - 15 23°C. A mistura de reação esfriada foi particionada entre diclorometano e bissulfato de potássio aquoso. A camada orgânica foi lavada com água, e concentrada para dar 23A, que foi usado na Etapa subsequente sem purificação adicional. [M+H]": 488,2.
Etapa 2: Ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-4-(2,3-di-hidro-1H-indol-1- 20 ilcarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino}-4-oxobutanoico (23)
h,coOj
N °Á73 U) °Á'jjj; 23A 23 23 foi preparado a partir de 4-{ciclopropil[cis,cis-4-(2,3-di- hidro-1H-indol-1-ilcarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4-oxobutanoato de metila 23A com o uso de um procedimento similar àquele utilizado em Exemplo 14, Etapa 3. 5 [M+H]": 474,2. Os seguintes exemplos foram preparados a partir de racêmico 4- [[cis,cis-4-(clorocarboml)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-H&o-lH-ciclopenm[b]qumolM-9- . il](ciclopropil)amino]-4-oxobutanoato de metila com o uso de um procedimento similar àquele utilizado em Exemplo 23, Etapas 1 e 2. N° Estruturà Estereo- Nome [M+H]" designação 23B O ^ racêmico, cis,cis ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-4-(lH- 423,2 HO)N" imidazol-l-ilcarbonil)-2,3,3a,4,9,9a- hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin- 9-il]amino }-4-oxobutanoico ° C, _ °IA racêmico, cis,cis ácido 4-{ [cis,cis-4-(benzilcarbamoil)- 462,2 ,,C HO)) 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH- ciclopenta[b]quinolin-9- il](ciclopropil)amino}-4-oxobutanoico )N O")
racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil{cis,cis-4- 462,2 ,,D hoOj [metil(fenil)carbamoilj'-2,3,3a,4,9,9a- hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin- 9-il}amino)-4-oxobutanoico
N OÁNl C racêmico, cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 478,3 "' ho]U,A 2,3,3a,4,9,9a-hexa-bidro-4-[[(3- metoxifenil)amino]carbonil]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- °fíj oxobutanoico
HNÂO H3C-O) racêmico, cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 478,3 ,,f hoO)j 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[[(2- metoxifenil)amino]carbonil]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico n ,,Ao h,c-qj racêmico, cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 448,2 ,,G hoOj 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4- [(fenilamino)carbonil]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il]arnino]-4- oxobutanoico
N
HNÀO t:
racêmico, cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 478,3
"" ho)j 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-4-[[(4- metoxifenil)amino]carbonil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-
°ÁJ) oxobutanoico m4 t)] H3C"O racêmico, cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 532,3
,,, HoO)j 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[[[2- (trif1uorometoxi)fenil]amino]carbonil]- lH-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]- 4-oxobutanoico
)jí '7: Exemplo 24: Preparação de ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-4-(fenilsulfonil)-1H-ciclopenta[b]q uinolin-9-ij]amino]-4- oxobutanoico racêmico (24) o O D-n|co,m, ,)NCO,Mê mNco,H P »
n )N )n" o=S=o h O=S=O j 14A 24" . 24-
4-(Ciclopropil(2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH ciclopenta[b] . quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoato de metila 14A (30 mg, 0,088 mmol) e cloreto de benzenossulfonila (23 mg, 0,13 mmol) foram misturados em piridina (0,3 niL). A mistura de reação foi aquecida a Í70°C durante a noite e esfriada para temperatura ambiente.
HCl 1 N (aq.) foi adicionado.
A camada" aquosa foi separada e extraída com DCM.
Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluída com acetato de etila 50°4 - hexano) para dar sulfonamida-4-(ciclopropil(4-(fenilsulfonil)- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-LH-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4- 5 oxobutanoato de metila 24A (20 mg, 0,042 mmol) que foi hidrolisado para composto 24 por um procedimento similar ao do Exemplo 7, Etapa 2. [M+H]" = 469,3. Os compostos na tabela seguinte foram preparados em umamaneira similar à. do Exemplo 24. N° Estrutura Estereo- Nome [M+H]" designação 24B Ho)Á)!j "cêmico,cis,cis ácido 4-{ciclopropil[cis,cis- 561,3 2,3,344,9,9a-hexa-hidro-4-{(4- fenoxifenil)sulfonil]-1H- cicjopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico
N l m O=S=O (j Jo 24C HOOJ "cêmico,cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 499,3 2,3,344,9,9a-hexa-hidro-4-[(4- metoxifenil)sulfonil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico
N l O=S=O CH?
143 ' racêmico, cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 553,3 " ,4D hoOj 2,3,344,9,9a-hexa-hidro-4-[[4- (trinuorometoxi)fenil]suIfonjl]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- ' oxobutanoico
N o=9=o 3 'jj Exemplo 25: Preparação de ácido -4-[{cis,cis-3-[(benziloxi)carbonil]- 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8-il}(ciclopropil)aminol-4- oxobutanoico racêmico (25) Etapa 1: 4-Oxo-2-(2-oxoetil)-3,4-di-hidro-quinolina-1(2H)-carboxilato de 5 benzija (25A)
O O C>O S) OÁO),? °^°^í: 1A 25A Tetróxido de Ósmio (5°4 em água, 2,0 niL, 0,33 mmol, 0,025 equiv) foi adicionado em uma mistura bifásica de 2-alil-4-oxo-3,4-di-hidro- quinolina-1(2H)-carboxilato de benzila (IA) (4,20 g, 13,1 mmol, 1 equiv), periodato de sódio (11,2 g, 52,3 mmol, 4,00 equiv) e 2,6-lutidina (3,04 niL, " 26,1 mmol, 2,0 equiv) em água (33 niL) e dioxano (98 niL) a 23°C. A mistura de reação foi agitada a 23°C durante 3 h, e então foi particionada entre água e diclorometano. A camada aquosa foi adicionahnente extraída com diclorometano (lx), e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato. de sódio. A solução seca foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatograna em coluna j7ash (acetato de etila 1S°/o - hexanos, gradiente para acetato de etila70°4 - hexanos) para dar 25A. [M+H]": 324,1 \
Etapa 2: 2-(2-Hidroxietil)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinolina-1(2H)-carboxilato de benzila (25B)
O O I \ 1. NaBH4 > Jno 2. MnO, NOH QÁQ Í " °Á°) 25A 25B Boro-hidreto de sódio (1,27 g, 33,5 mmol, 3,0 equiv) foi adicionado em uma solução de 25A (3,61 g, 11,2 mmol, 1 equiv) em metanol 5 (112 niL) a O°C. Após agitar a O°C durante 25 min, a mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a solução lavada foi seca com sulfato de sódio. A solução seca foi filtrada, e o filtrado foi concentrado.
" O resíduo foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (50 niL), e - 10 dióxido de manganês (4,41 g, 50,7 mmol, 5 equiv) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para 65°C durante 2,5 h, e então o banho de aquecimento foi removido. A mistura de reação esfriada foi filtrada através de Celite®, e o filtrado foi concentrado para dar 25B, que foi usado nas etapas subsequentes sem purificação adicional. [M+H]": 326,2.
15 Etapa 3: cis-8-Oxo-2,2a,8,8a-tetra-hidro-ciclobuta[b]quinolina-3(1H)- carboxilato de benzila (25C) o o
1. i,, PPh3 ÚU """""' )U 25B , 25C 25C foi preparado a partir de 2-(2-hidroxietil)-4-oxo-3,4-di- hidro-quinolina-1(2H)-carboxilato de ' benzila (25B) com o uso de procedimentos similares àqueles utilizados em Exemplo 1, Etapas 3 e 4.
.
145 [M+H]": 308,2. Etapa 1 4: cis,cis-8-ÍCiclopropil(4-metoxi-4-oxobutanoil)amino]-2,2a,8,8a- tetra-hidro-ciclobuta[b]quinolina-3(1l7)-carboxilato de benzila (25D) cy^j (lA-N>j > ""°0) Ç\ iAn oÁo7j) °A°) 25C 25D 25D foi preparado a partir de "cis-8-oxo-2,2a,8,8a-tetra-hidro- 5 ciclobuta[b]quinolina-3(1H)-carboxiiato de benzila 25C com o uso de um procedimento similar àquele utilizado para o exemplo 1, Etapa 5 e Exemplo 7, Etapa 1. [M+H]": 463,2. % Etapa 5: Ácido 4-[{cis,cis-3-[(benziloxi)carbonil]-1,2,2a,3,8,8a-hexa- - hidro-ciclobuta [b]quinolin-8-il}(cidopropil)amino]-4-oxobutanoico 10 racêmico (25) h,c7U,A h7Oj^ ° | \ µ ° tW>m m N (~ iÀ n ^) Ao) 25D 25 Composto 25 foi preparado a partir de cis,cis-8-[ciclopropil(4- metoxi-4-oxobutanoil)amino]-2,2a,8,8a-tetra-hidro-ciclobuta[b]quinolina- 3(1H)-carboxilato de benzila 25D com o uso de um procedimento similar 15 àquele utilizado para o exemplo 7, Etapa 2. [M+H]": 449,2. Exemplo 26: Preparação de . 4-{ciclopropil[cis,cis-3-{[4- (trinuorometoxi)fenil]carbonil}-1,2:2a,3,8,8a-hexa-hidro- ciclobuta[b]quinolin-8-il]am-ino}-4-oxobuta-noato de metila racêmico (26)
1)jÍ°" °"Cl,1; 26 . Composto 26 foi preparado a partir de cis,cis-8-[ciclopropil(4- metoxi-4-oxobutanoil)amino]-2,2a,8,8a-tetra-hidro-ciclobuta[b]quinolina- 3(1H)-carboxilato de benzila (25D) com o uso de um ,procedimento similar àquele utilizado em Exemplo 14, Etapas 1 e 2. [M+H]": 517,2.
5 Exemplo 27: Preparação de ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-3-{[4- (trif1uorometoxi)fenil]carbonil}-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- ciclobuta[b]q uinolin-8-il]amino}-4-oxobutanoico racêmico (27) )JO'°'
K Cjl,k ° °1J)L,Í; 27 Composto 27 foi preparado a partir de 4-{ciclopropil[cis,cis-3- ' {[4-(tnnuorometon)feml]cMboml}-l,2,2a,3,8,8a-hexa-H&o- 10 ciclobuta[b]qui11olin-8-il]ammo}-4-oxobutanoato de metila 26 com o uso de um procedimento similar àquele utilizado em Exemplo 14, Etapa 3. {M+h]": 503,2. - Os compostos na tabela seguinte foram preparados por um processo de síntese similar como ilustrado em Exemplos 25-27, e 14. Os produtos finais enanciomericamente puros foram preparados a partir de 15 tetraquinolina-amidas enanciomericamente puras (preparadas a partir de tetra- hidro-quinolin-9(9aH)-ona quiral).
N° Estrutura Estereo- Nome [NI+H]" designação cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-l- 467 "^ jjC' )N" enanciômero individual oxopropil)ciclopropilamino]-6-fluoro- 2,2a,8,8a-tetra-hidro- ciclobuta[b]quinolina-3(lí/)- carboxilato de 3-(fenilmetila) ,Aq l,} cis,cis, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-6-fluoro- 521 "" ,jJO° 4'^n" enanciômero individual 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-3-[4- (trinuorometoxi)benzoil]cic1obuta[b]q uinolin-8-il]amino]-4-oxobutanoico Uu: 27C A O cis,cis, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-3-(3,5- 473 I )O '""'iômero difluorobenzoil)-6-fluoro- N individual 1,2,2&3,8,8a-hexa-hidro-
F OH ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4- oxobutanoico N" oQy'
F 27D O cis,cis cis,cis-[(3-carboxi-l- 483 A ! )OH 'nan'iômero oxopropil)ciclopropilamino]-5-cloro- N individual 2,2a,8,8a-tetra-hidro- ciclobuta[b]quinolina-3(1É/)- ,,JÀ\ ° carboxilato de 3-(fenilmetila) oN^Ç - 27E O cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-3-(3,5- 472 A I )OH '"'n'iômero difluorobenzoil)-6-fluoro- N individual 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- ciclobuta[b]quinolin-8-il]aminoj-4- 'U> ° oxobutanoico ° C'
F .
27F O cis,cis ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-6-fluoro- 520 A I )OH enanciômero l,2,2Z3,8,8a-hexa-hidro-3-[3- N individual (trif1uorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]q F)> O uinolin-8-il]aminoj-4-oxobutanoico ° C °i' 2Í7G ^ O cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-1- 483 " " ! )OH enanciômero oxopropil)ciclopropilamino]-5-cloro- N individual 2,248,8a-tetra-hidro- O ciclobuta[b]quinolina-3(lH)- CINJ 'wboxilato de 3-(fenilmetila) °^°7)? 27H O cis,cis ácido 4-t[cis,cis-5-cloro-1,2,2m3,8,8a- 537 A j )OH 'nan'iômero hexa-hidro-3-[4- N individual (trif1uorometoxi)benzoil}ciclobuta[b]q O uinolin-8-il]ciclopropilamino]-4- C1NJ oxobutanoico °" Ui: 27i O cis,cis ácido 4-[{cis,cis-5-cloro-l,2,2a,3,8,8a- 537 A l )OH 'nanciômero hexa-hidro-3-[3- N individual (trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]q O uinolin-8-il]ciclopropilamino]-4- cinjj oxobutanoico
O I I OFWF
F 27J A O cis,cis ácido 4-[[cis,cis-5-cloro-3-(3,5: 489 l )OH 'nan'iômero dinuorobenzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexa- N individual hidro-ciclobuta[b]quinolin-8- il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico ,, C, _ ° o^jy'
F 27K O cis,cis, ácido 4-[[cis,cis-5-cloro-1,2,2a,3,8,8a- 537 Lj))o 'nanciômero hexa-hidro-3-[4- . N individual (trinuor9metoxi)benzoil]ciclobuta[b]q OH uinolin-8-il]ciclopropilamino]-4- c1n)j - oxobutanoico Uu:
cis,cis, ácido 4-[[cis,cis-5-cloroj,2,2a,3,8,8a- 537 "' A,)oh enanciômero hexa-hidro-3-[3- individual (trifluorometoxi)benzoi1]ciclobuta[b]q uinolin-8-il]ciclopropilamino]-4- Cl C n i__ o oxobutanoico ° C °i' 27M A O cis,cis, ácido 4-[[cis,cis-5-cloro-3-(3,5- 489 I )OH 'nan'iômero di:Üuorobenzoi1)-l,2,2a,3,8,8a-hexa- N individual hidro-ciclobuta[b]quinolin-8- O il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico CIN" < C '
F cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-l- 449 '" LA,JijYoH enanciômero individual oxopropil)ciclopropilaInino]-2,2&8,8a- tetra-hidro-ciclobuta[b]quinolina- 3(1H)-carboxilato de 3-(fenilmetila)
CJ O o4 'C cis,cis, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 503 "° A,)oh enanciômero individual l,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-3-[4- (trinuorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]q " uinolin-8-il1amino]-4-oxobutanoico o n" ° 'CJ< 27Q O - cis,cis, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-3-(4- 437 A I )OH '""'iômero fluorobenzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexa N individual hidro-ciciobuta[b]quinolin 8- il]amino]-4-oxobutanoico
O N" " ° CÁ,-
150 ,
cis,cis, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-3-(3- 437 "" ^,5Jyoh enanciômero fluorobenzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexa- individual hidro-ciclobuta[b]quinolin-8- ' il]amino]-4-oxobutanoico LÁ N I__ O
° ij; ' cis,cis, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 503 "' LLn5Ooh enanciômero l,2,2&3,8,8a-hexa-hidro-3-[3- individual (trifluorometoxi)benzoij]ciclobuta[b]q
(Á I__ ° uinolin-8-il]amino]-4-oxobutanoico
°^çr°i' Exemplo 28: Ácido 4-[{cis,cis-1O-[(benziloxi)carbonil]-1,2,3,4,4a,9,9a,1O- octa-hidro-acridin-9-il}(ciclopropil)amino]-4-oxobutanoico racêmico (28) Etapa 1: 2-but-3-en-1-il-4-oxo-3,4-di-hidro-quinolina-1(2m-carboxilato de benzila (28A) » ?CH3 MgBr O cbz-ci l ~ N") » ~i^N ^" OAOBn
28A 5 Brometo de 3-butenihnagnésio (0,5 M em THF, 100 niL, 50,0 minol, 1,7 equiv) foi adicionado em uma solução de 4-metoxiquinolina (4,65 g, 29,2 mmol, 1 equiv) em tetra-hidro-hirano (195 nilj) a -78°C.
A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 1 h, então cloroformiato de benzila (8,34 niL, 58,4 mniol, 2,00 equiv) foi adicionado via seringa durante 5 min.
A mistura de 10 reação foi agitada durante um adicional de 15 minutos a —78°C, então o banhó de esfiiamento foi removido e a mistura de reação foi permitida aquecer para 23°C.
Após 1 h, metanol foi adicionado (20 niL). Após agitar durante 5 min, solução aquosa de ácido clondrico (2 n, 20 niL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 10 min.
A mistura foi então concentrada por evaporação rotativa 15 para remover o máximo de tetra-hidro-hírano e metanol, e o resíduo foi particionado entre acetato de etila e água.
A fase orgânica foi lavada com salmoura, e a solução lavada foi seca com sulfato de sódio. A solução seca foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna j7ash (acetato de etila 5°4 - hexanos, gradiente para acetato de etila 20°4 - hexanos) para dar 28A como um óleo incolor. [M+H]": 336,2.
5 Etapa 2: Ácido 4-[{cis,cis-lO-[(benziloxi)carbonil]-1,2,3,4,4a,9,9a,1O-octa- hidro-acridin-9-il}(ciclopropil)amino]-4-oxobutanoico foi preparado a partir de 2-but-3-en-1-il-4-oxo-3,4-di-hidro-quinolina-1(2m-carboxilato de benzila (28) jJ-- 'U) OÁOBn °A°) 7 28A 28 . 28 foi preparado a partir de 2-but-3-en-l-il-4-oxo-3,4-di-hidro- - 10 quinolina-1(2H)-carboxilato de benzila (28A) com o uso de uma sequência de procedimentos similar àqueles utilizados para exemplo 1, Etapas 2—5, e Exemplo 7. [M+H]": 477,2. Exemplo 29: Cicjopropil[cis,cis-4-(fenilcarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-1lT-ciclopenta[b]quinolin-9-il]carbamato de 2-hidroxietija 15 racêmico (29) Etapa 1: cis,cis-9-[{ [2-(Benziloxi)etoxi]carbonil}(ciclopropil)amino]- ' 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila (29A) A,, ^~ÀO) <^N ' )N" oAoj"C - "Á°) 1E 29A Cioridocarbonato de 2-(benziloxi)etila (0,080 niL, 0,44 mmol, 2,0 equiv) foi adicionado em uma solução de cis,cis-9{ciclopropilamino)- 1,2,3,3a,9,9a-hexa-H&o-4H-ciclopenw[b]qumoima-4-cMbonlato de benzila 1E (80 mg, 0,22 mmol, 1 equiv) e N,N-diisopropiletilamina (0,154 niL, 0,883 rnmol, 4,0 equiv) em dioxano (1,5 niL). A mistura de reação foi aquecida a 40°C durante
5 16 h, e então esfíiada para 23°C.
A mistura de reação esfíiada foi particionada entre acetato de etila e água.
A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a solução lavada foi seca com sulfato de sódio.
A solução seca foi filtrada, e o Mrado foi concentrado.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna j7ash (acetato de,etila . 15°4 - hexanos, gradiente para acetato de etila 65°4 - hexanos) para dar 29A. [M+H]": 541,2. Etapa 2: Ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[bjquinoiin-9-ii]carbamato de 2-(benziloxi)etila (29B)
,)J—O) ^-,Á,_ojj g Jn" )N >"O) ' 29A 29B 29B foi preparado a partir de cis,cis-9-[{[2- (benziloxj)etoxi]carbonil}(ciclopropil)amino]j,2,3,3a,9,9a-hexa4údro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carbonlato de benzila com o uso de um procedimento similar àquele utilizado em Exemplo 14, Etapa 1. [M+H]": 407,2. Etapa 3: [cis,cis-4-Benzoil-233a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin- 9-il]ciclopropilcarbamato de 2-(benziloxi)etila (29C)
A,J,o) ^ÀO JÍJ l Á N H . Ol l~ n mj
29B 29C
29C foi preparado a partir de ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexa-hidro- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]carbamato de 2-(benziloxi)etila 29B com o uso de um procedimento similar àquele utilizado para o exemplo 14, Etapa 2. [M+H]": 511,2. -. 5 Etapa 4: Ciclopropil[cis,cis-4-(fenikarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- . ciclopenta[b]quinolin-9-il]carbamato de 2-hidroxietila (29) A,Í,o JJi ^ÀOH U>^y-\ C/jn P çjj °" CJ 29C ° -C 29 Paládio (10°4 sobre carbono, 12,3 mg, 0,012 mmol, 0,10 - equiv) foi adicionado em uma solução de [cis,cis-4-benzoil-2,3,3a,4,9,9a- hexa-hidro- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilcarbamato de 2- 10 (benziloxi)etila 29C (62 mg, 0,12 mmol, 1 equiv) em tetra-hidro-furano (2,4 mL). Uma válvula de 3 vias conectada em um cilindro de hidrogênio e uma linha de vácuo foram acoplados no topo do frasco, e o frasco foi submetido a ciclos de purga a vácuo e enchimento de hidrogênio alternados (4 X). A mistura de reação foi então agitada sob i1idrogênio durante 18 h a 15 23°C, e então foi filtrada através de algodão. O fíltrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografía em coIuna jlash (acetato de etila 50°4 - hexanos, gradiente para acetato de etila) para dar 29. [M+H]": 42 1,2.
Exempjo 30: Preparação de ácido ({ciclopropillcis,cis-4-(fenilcarbonil)- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- 20 il]carbamoil}oxi)acético racêmico (30)
),Jo°h Ljjy°' ij njjjç > )~lAN " ° °G ° LÇ .I 29 30 " Regente de Jones (0,200 niL) foi adicionado em uma soIução de ciclopropil[cis,cis-4-(fenilcarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidrojH- ciclopenta[b]quinolin-9-il]carbamato de 2-hidroxietila 29 (46 mg, 0,11 mmol) em acetona (2,2 mL) a 23°C. Após agitar durante 30 min, uma porção 5 adicional de Reagente de Jones (0,200 mL) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada a 23°C durante mais 20 min. A mistura de reação foi então panicionada entre acetato de etila e solução aquosa de cloreto de hidrogênio (1 N). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a solução lavada foi seca com sulfato de sódio. A solução seca foi - 10 filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi então dissolvido em DMSO (2 mL), e purificado por HPLC em fase reversa (acetonitrila 40°4 - água, gradiente para acetonitrila 80°4 - água, com 0,1°4 de ácido trifluoroacético em ambas acetonitrila e água) para dar 30. [M+H]": 43 5,2.
Exemplo 31: Preparação de ácido ({ciclopropil[cis,cis-4-{[4- 15 (triMorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH- ciclopenta[b]q uinolin-9-il]carbamoil}oxi)acético (31)
ÍIU
CJD - UU: 31 Composto 31 foi preparado a partir de ciclopropil[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9-il]carbamato de 2-
(benziloxi)etila 29B, com o uso de procedimentos similares àqueles utilizados em Exemplo 29, Etapas 3-4, e Exemplo 30. [M+H]": 5 19,1.
Exemplo 32: Preparação de cis,cis-f[(1(S)- carboxietoxi)carbonil]ciclopropilamino]-1,233a,9,9a-hexa-hidro-4H- 5 ciclopenta{b]quinolina-4-carboxilato de 4-(fenilmetila) enanciopuro (32) ' Etapa 1: 9-(Clorocarbonil(cic]opropil)amino)-33a,9,9a-tetra-hidro-1H- ciclopenta[b]quinolina-4(2lj)-carboxilato de cis,cis-benzija enanciopuro (32A) A,, ^-JC, )nj~' " (CCl,CO),CO + dipea · LAN>~/ -.- '"" Jo J"o C l'-j
B 1E 32A Trifosgênio (1,2 g, 4,14 mmol) foi adicionado em uma solução " 10 de 9-(ciclopropilamino)-3,3a,9,9a-tetra-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolina- 4(2H)-carboxilato de cis,cis-benzila enanciopuro (i,o g, 2,76 mmol) e DIPEA (720 µL, 4,14 mmol) em THF (2 0 niL). Após agitar na n durante 2 h, EtOAc (20 mL) e H2O (20 mL) foram adicionados. A camada aquosa foi extraída mais uma vez com EtOAc (15 niL). A camada orgânica combinada foi lavada 15 com salmoura (10 mL), seca com MgSO4 e concentrada. O resíduo 32A foi usado diretamente na Etapa seguinte. Etapa. 2: 9-(Ciclopropil(((S)-l-metoxi-1-oxopropan-2- iloxi)carbonil)amino)-3,3a,9,9a-tetra-hidro 1H-ciclopenta[b]quinolina- 4(2H)-carboxilato de (cis,cis,)-benzila enanciopuro (32B) ^-,Z, -- - Qn .r · HOÁyO- o +NaH JJ°" QN) .
- °^?Ç °J"°| 32A 32B
.. Uma solução de 9-(clorocarbonil(ciclopropil)amino)- 3,3a,9,9a-tetra-hidrojH-ciclopenta[b]quinolina-4(2H)-carboxilato de cis,cis- benzila enanciopuro 32A (25 µL, 0,240 mmol) em 1,4-dioxano (2 niL) foi agitada na n, e NaH (16 mg, 0,4 mmol) foi adicionado. Após agitar na rt 5 durante 30 min, 2-hidroxipropanoato de (S)-metila (85 mg, 0,2 mmol) em 1,4- " dioxano (1 mlj) foi adicionado, e a mistura resultante foi mantida agitada na rt durante 2 horas. EtOAc (10 niL) foi adicionado, seguido por gelo-H2O (5 mL), e a fase orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado via cromatografia em coluna de sílica-gel (EtOAc/Hexano = 1:3), 10 para obter 32B como uma espuma amarela, 36 mg; [M+H]" = 493.
Etapa 3: 9-(ciclopropil(((S)-1-metoxi-1-oxopropan-2- iloxi)carbonil)amino)-3,3a,9,9a-tetra-hidro-lH-ciclopenta[b]q uinolina- 4(2H)-carboxilato de (cis,cis,)-benzila enanciopuro (32) g O jic"" _ ÍÍS" OAO^Í) °A°"j) 32B ' 32 32B foi convenido no ácido enanciopuro desejado 32 por í 15 hidrólise com NaOH (1 N), [M+Na]" = 500,7. RMN 'H (500 MHZ, CDCl,) 6 ppm: 7,42 (m, 6H); 7,25 (m, IH); 7,24 (m IH); 7,17 (m, IH); 7,04 (m, IH); 5,32 (d, J= 13Hz, IH); 5,22 (d, J= 13Hz, IH); 5,11 (q, J= 7 Hz, IH); 3,01 (m, IH); 2,71 (m IH); 2,15 (m, IH); 1,94 (m, IH); 1,59 (m, 3H); 1,45 (m, 2H); 1,32 (m, IH); 1,22-1,14 (m, 2H); 1,11- 0,80 (m, 4H).
20 Os compostos na tabela seguinte foram preparados por um , processo de síntese similar ao descrito acima em Exemplo 32. Os produtos finais enanciomericamente puros foram preparados a partir de tetraquinolina- amidas enanciomericamente puras (preparadas a partir de tetra-hidro- {
quinolin-9(9aH)-ona quiral). N° Estrutura Estereo- Nome [M+H]" designação cis,cis-[[(1(R)- 500,6 "" AÀ..gH iiíí'{=" carboxietoxi)carbonil]ciclopropilamino ]-l-,2,3,3%9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato [M+Na]" O individual R de 4-(fenilmetila) n Ao) 32D O cis,cis cis,cis- 464,7 LL?Ao|°' {n"dZ{i'u?l"° '[[(carboximetoxi)carbonil]ciclopropila mino]-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato o de 4-(fenilmetila) n oN 32E "C O cis,cis, cis,cis- 464,7 |NAoUroH {n"d:v='° [[(carboximetoxi)carboniljciclopropila mino]-l,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato o de 4-(fenilmetila) n ,Ao 32F ^ 'C O 3aS,9R,9aR (3aS,9R,9aR)- 505,0 ~ A OH enanciômero [[(carboximetoxi)carboni1]ciclopropiIa [M+Na]" N O| individual mino)-7Auoro-1,2,3)3a,9,9a-hexa- hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4- UÍ,)))) ° carboxilato de 4-(fenilmetila) °f°7)") 32G ^ O cis,cis, cis,cis- 472,6 [[(carboximetoxi)carbonil]ciclopropi1a [M+Na]" ~ A OH enanciômero 7 o^jÍ individual mino]-2,2&8,8a-tetra-hidro- ciclobuta[b]quinolinà-3(lH)- CJ O carboxilato de 3-(fenilmetila) ,A,
C
Os compostos na tabela seguinte foram preparados por processos de síntese similares àqueles descritos em Exemplos 32 e 14. Os produtos finais enanciomericamente puros foram preparados a partir de tetraquinolina-amidas enanciomericamente puras (preparadas a partir de tetra- hidro-quinolin-9(9aH)-ona quiral). .. N° Estrutura " Estereo- Nome jM"H]"- designação 3àH ^ .O cis,cis, ácido [[[ciclopropil[cis,cis- . 505;1 ~ A OH '"an'iômero 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-3-[4- 7 O) individual . (trinuorometoxi)benzoi]]ciclobuta[b]q t O ' " uino]in-8-i]]amino]carbonil)oxi]acético N" ° lÁo ,-í-,
F 32i ácido [[[cic]opropillcjs,cis-3-(4- 439,2 ^ ~ AO -OH cis,cis, enanciômero Buorobenzoil)-l,2,2&3,8,8a-hexa- 7 O| individual r hidro-ciclobuta[b)quinolin-8- il]amino)carbonil]oxi)acético
O CÀ, _ ° CÀ, 32J ^ O cis,cis ácido [[[ciclopropil[cis,cis-3-(3- 439,2 fluorobenzoi1)-1,2,2a,3,8,8a-hexa- "[O"YO' {,"dTv!:'u:l"° hidro-ciclobuta[b]quinolin-8- . il)amino]carbonil]oxi]acético I " >-7 , O ^N" .
° L:' 32K ^ O cis,cis, ácido [[[ciclopropil[cis,cis-3-(3,4- 457,3 difluorobenzoil)-l,2,2&3,8,8a-hexa' ' "7Aoõr°" :,"dTv!}'uT hidro-ciclobuta{b]quinolin-8- il]mino]carbonil]oxi]acético
O N1 ° Ca;'
racêmico, cis,cis ácido [[[ciclopropil[cis,cis- 519,3 "' An]o"y°' 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-{3- (trifluorometoxi)benzoil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9- o il]amino]carbonil]oxi]acético n ° '-) °i' cis,cis, ácido [[[ciclopropil[cis,cis-4-(4- 452,7 "" ^Â>"°' o enanciômero individual . fluorobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-W-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]carbonil]oxi]acético n ° O, 32N O cis,cis, ácido [[[ciclopropil[cis,cis- 524,6 ^nAo"yoh {n"d:='° 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- [M+Na]" (trif1uorometil)benzoil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9- O il]amino]carbonil]oxi]acético
N ° O', F 32o O cis,cis, ácido [[[ciclopropil[cis,cis-4-(4- 462,7 ANAo7roH :n"d"i"v{}ôu?l"° etilbenzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]carbonil]oxi] acético tÀN o ° G) 32P O cis,cis, ácido [[[ciclopropil[cis,cis-4-(3,4- 470,7 Anao|oh :n"d"i",!íôu:l"° difiuorobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]carbonil]oxi]acético
O
N °C
32Q ^ O cis,cis, ácido [[[ciclopropil[cis,cis- 484,7 ~ A OH '"anciômero 2,3,344,9,9a-hexa-hidro-4-(2- 7 O| individual naftalenilcarbonil)-lH- ciclopenta[b]quinolin-9- CA N ^~/ O il1amino]carbonil]oxi]acético oQÇ cis,cis, ácido [[[ciclopropil[cis,cis-4-(3,5- 470,6 "" t A, ° enanciômero difluorobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- yjL°"Y°' individual hidro-W-ciclopenta[b]quinolin-9- i1]amino]carbonil]oxi]acético "
O )N °O F cis,cis, ácido [[[ciclopropi1[cis,cis-4-(3- 453,7 "' ajijY°' enanciômero individual fluorobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-W-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]carbonij]oxi]acético
O
N °" j; ' . 32T ^ O 3aS,9R,9aR, ácido [[[ciclopropil[(3aS,9R,9aR)-7- 536,6 ~ NA O^Y OH enanciômero individual f1uoro-2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trif1uorometoxi)benzoil]-W- F, ))) O ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]carbonij]oxi]acético N" ° gÁi' 32U O cis,cis, ácido [[[ciclopropil[cis,cis- 520 , )'tiu^' :n"='u:?'° 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-4-{4- (trifluorometoxi)benzoil]-lH- ' ciclopenta[b]quinolin-9-il- (d)]amino]carbonil]oxi]acético deuterado
N ° CÀ, d'
Exemplo , 33: Preparação de cis,cis-[[(2(S)-carboxi-l- ' azetidinil)carbonil]ciclopropilamino]j,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- . ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-(fenilmetila) enanciopuro (33) JG°°' ^NH
1. Fosgê'nio, TÉA - I I» ~^N~ 2- , TEA, CH2C|2..
oG| 'N- T,ooh O , u IE 33 Em uma solução da amina enanciopura 1E' (0,05 g, 0,138 5 mmol) em diclorometano anidro (5 mL) foram adicionados fosgênio (0,1 rnL, solução 1 M) e trietilamina (0,04 mL). A mistura de reação foi agitada h durante duas horas e evaporada até a secura. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (5 niL) e tratado com o aminoácido ácido (S)-azetidina-2- - carboxílico (28 mg) e trietilamina (0,074 mL) e agitado durante a noite. A ^ 10 mistura de reação foi acidulada com HCl 1 N, extraída com acetato de etila, e purificada por HPLC em fase reversa para dar composto 33 (0,055 g, 82°4).
\ [m+h]" = 490,3.
Exemplo 34: Preparação de (3aS,9R,9aR) -{[(3-carboxi-1- azetidinil)carbonil]ciclopropilamino]-7-nuoro-1?33a,9,9a-hexajlidro-4H- 15 ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-(fenilmetila) enanciopuro (34) Ó:))))))) +(coc|)2+d|pea+,jOH +NaH —U))ÚH Jo Jo 34A 'í: C 34¶ A amina enanciopura 34A foi preparada a partir de composto 17C (após HPLC quiral, Estereoquímica foi confirmada pela conversão para
17D) çom o uso de um procedimento similar ao do Exemplo 22 para introduzir o grupo Cbz e do Exemplo 1, Etapa 5. A solução de amina 34A (38 mg, 0,1 rnmol) e DIPEA (40 µL, 0,2 mmol) em CH,Cl2 (1 mL) foi esfriada em um banho de gelo-H2O, (COCl)2 em tolueno (solução 20°4) (86 µL, 0,15 5 minol) foi adicionado.
A mistura foi mantida a'gitando a O°C durante 2 horas, então na rt durante 15 min, a mistura foi concentrada, o resíduo foi recolhido em THF (2 niL), ácido azetidina-3-carboxílico (30 mg, 0,3 mmol) e NaH (24 mg, 0,6 mmol) foram adicionados, respectivamente.
A mistura resultante foi mantida agitada na rt durante a noite.
EtOAc (10 mL) foi adicionado na
*. :Vj' 10 mistura, seguido por H2O (5 niL). A camada orgânica foi lavada com H2O (2 " " 'mL), e a camada aquosa combinada foi acidulada com HCl 2 N para pH — 2- 3, extraída com Et2O (2 x g niL). A camada de éter combinada foi seca com
MgSO4 e concentrada.
O resíduo foi purificado via HPLC em fase reversa, para obter (3aS,9R,9áR)-[[(3-carboxi-kazetidinil)carbonil]ciclopropilamino]-
' 15 7-fluoro-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-(fenilmetila) 34 como um sólido branco, 25 mg; [M+H]" 508,1. RMN 'H
(500 MHz, CDCl,) Ô ppm: 7,36 (m, 5H); 6,86 (m, IH); 6,69 (m, IFI); 5,26 (d,
'" J-'13 Hz, IH); 5,17 (d, J= 13Hz, IH); 5,02 (m, IH); 4,86 (m, IH); 4,26 (m, 4H); 3,41 (m, IH); 2,97 (m, IH); 2,52 (m, IH); 2,10 (m, IH); 1,93 (m, IH);"
20 1,55 (m, IH); 1,42 (m, 2H); 1,20 -0,97 (m, 4H); 0,79 (m, IH). Exemplo 35: Preparação de N-[[Ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-4-[4-(triMorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]q uinolin-9- il]amino]carbonil]-N-metijglicina (35)
Etapa 1
)NH OMe AN?N"CO,Me ,^ Nm, ""'ü:, CJ" Óbz NaH Cbz
IE 35A
25 Trifosgênio (1,8 g, 6,1 mmol) foi adicionado em uma mistura de amina IE (2,0 g, 5,5 mmol), e trietilamina (0,92 niL, 6,6 mmol) em DCM seco (18 mL) a O°C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio durante 15 minutos, e concentrada até a secura. Nall (0,27 g, 10,6 mmol) foi adicionado em uma mistura de cloridrato de metil-éster de 5 sarcosina (1,54 g, 11,0 mmol) em THF (18 niL) a O°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a O°C durante 2 horas, e na temperatuija ambiente durante a noite. Água e EtO/ic foram adicionados. A camada í aquosa foi separada e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos fÓram combinados, lavados com salmoura, secós (MgSO4), filtrados e concentrados.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluída com acetato de etila 10°4 - hexano, para acetato de etila 40°4 em hexano) para , dar o produto puro ureia-éster 35A (2,57 g, 5,23 mmol).
Etapa 2 ^"N?N^CO,Me MN!N"~CO,Me e P.d .10% / c ~ ' Me
P Qn" h, n Cbz h 35a 35b Pd 10°4 sobre carbono (2,0 g) foi adicionado na solução de ureia-éster 35A (2,57 g, 5,22 mmol) em EtOH (17 niL). A mistura de reação foi agitada sob hidrogênio de um cilindro na temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma camada de Celite®, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluída com acetato de etila 10°4 em hexano) para dar ureia-amina pura 35B (0,43 g, 1,2 mmol). Etapa 3 o ANJ1N1"CO2Me ' /b-NAN"CO2Me e- ." Me , )n>~' )n h o L?"ocf) 35B 35C
Cloreto der 4-(trifluorometoxi)benzoíla (50 mg, 0,22 mmol) , foi adicionado em uma solução de ureia-amina 35B (40 mg, 0,11 mmol) e trietilamina (34 mg, 0,34 mmol) em DCM (2 rriL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h.
Água foi adicionada.
A camada
5 aquosa foi separada e extraída com DCM.
Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados.
O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (eluída com acetato de etila 50°4 - hexano) para dar a ureia-amida 35C (30 mg, 0,055 mmol). Etapa 4 N-[[Ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-l4- , (trinuòrometoxi)benzoiij-1H-cicIopenta[b]quinolin-9-il]amino]carbonil]- N-metilglicina (35)
ÍJJ"°'U J:"°" ° LÀoc,, ° )~ Jocf,
35C 35 Hidróxido de lítio mono-hidratado (18,2 mg, 0,43 mmol) foi adicionado em uma solução de ureia-amida (30 mg, 0,055 mmol) em THF (0,5 niL) e H2O (0,5 naL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite.
HCl 1 N (aq.) foi adicionado na mistura de reação.
A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc.
Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados para dar ácido 35 (20 mg, 0,038 mmol). [M+H]" = 532,3. Os compostos na tabela seguinte foram preparados seguindo protocolos similares àqueles descritos em Exemplo 35.
N° Estrutura Estereo- Nome [M+H]" designação racêmico, cis,cis N-{[[cis,cis-4-benzoil-2,3,3a,4,9,9a- 448,2 "" '°))j'b hexa-hidro-W-ciclopenta[b]quinolin- 9-il]ciclopropilamino]carbonil]-N- ' metilglicina )n Oi ( ? " 35e HOyO racêmico, cis,cis, N-[[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- 532,3 configuração S na hexa-hidro-4-[4- cadeia lateral de (trifluorometoxi)benzoil]-1H- '"::,A ácido ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]carbonij]-l-alanina
CJ ° ÇL, Jf racêmico, cis,cis, N-[[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- 532,3 35f HOj'O configuração R na hexa-hidro-4-[4- cadeia lateral de (trifluorometoxi)benzoil]- IH- ácido ciclopenta[b]quinolin-9- "':J',-^ il]amino]carbonil]-D-alanina Á) ° LÁ Fj'
35G OH racêmico, cis,cis N-{[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- 532,3 hexa-hidro-4-[4- I> (trifluorometoxi)benzoil]-jH- ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]carbonil]-beta-almina ) ° l Ij j;· cis,cis, N-[[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- 532,3 "" '°))> enanciômero hexa-hidro-4-[4- individual (trifluorometoxi)benzoil]-1H- Pico 1 de HPLC ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]carbonil]-N-metilglicina
N ° 'jÁi' cis,cis, N-[[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- 532,3 "' '°))> enanciômero hexa-hidro-4-[3- individual (trifluorometoxi)benzoil]-1H- pico 2 de HPLC ciclopenta[b]quinolin-9- . il]amino]carboni1]-N-metilglicina )N ° J), cis,cis,, N-[[cic]opropil[cis,cis-2,3,3&4,9,9a- 454,2 "' '°))j'b enanciômero hexa-hidro-4-(2-tienilcarbonil)-1H- individual ciclopenta[b]quinolin:9- " il)aInino]carbonil]-N-meti]g]icina )N oí I sj' r cis,cis racêmico N-[[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- 518,3 "" '°))',A hexa-hidro-4-j4- (trifluorometoxi)benzoil]-1H- ciclopenta{b]quinolin-9- i1]amino]carbonil]glicina
CJ ° Cl, Fj' Exemplo 36: Preparação de ácido 4-{[c1s-4-(5-Benzil-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quino]in-9i]](ciclopropil)amino} -4-oxobutanoico racêmico (36) Etapa 1 h,c7O,A h,c7U,A o \ ° ,^r^>í-\ ( lANÀ~/ > - LlA-N— ' ,YÁ,, 14A 36D 5 Trifosgênio (589 mg, 1,99 mmol, 0,40 equiv) foi adicionado em uma solução de 4-{ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH- ."= ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4-oxobutanoato de mptiia 14A (1,7 g, 5,0 mmol, 1 equiv) e N,N-diisopropiletilamina (1,04 niL, 5,96 mmol, 1,2 equiv) em diclorometano (25 niL) a 23°C. A mistura de reação foi agitada a 23°C durante 15 min, e então foi particionada entre acetato de etila e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a solução lavada foi seca com sulfato de sódio. A solução seca foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para dar 4-[[cis,cis- 4-(clorocarboml)-2,3,3&4,9,9a-hexa-H&o-1H-ciclopenm[b]qumolm-9- il](ciclopropil)amino]-4-oxobutanoato de metila, que foi -usado nas etapas subsequentes sem purificação adicional. [M+H]": 405,1.
Etapa 2 H,coOjÍ
N '°0^ n oN, J"o n" 36D 36 2-Fenilaceto-hidrazida (26,5 mg, 0,177 mmol, 1,1 equiv) foi adicionada em uma solução de 4-[[cis,cis-4-(clorocarbonil)-2,3,3a,4,9,9a- hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il](ciclopropil)amino]-4-oxobutanoato 5 de metila 36D (65 mg, 0,16 mmol, 1 equiv) e NJV-diisopropiletilamina (0,033 mL, 0,19 mmol, 1,2 equiv) em tetra-hidro-Wrano (0,80 naL), e a mistura de reação foi aquecida para 60°C. Após agitar durante 2 h a 60°C, a mistura de reação foi esfriada para 23°C, e 2,2-dióxido de 3,3,3-trietil-l- (metoxicarbonil)diazatiân-3-io-l-ida (reagente de Burgess, 77 mg, 0,32 10 mmol, 2,0 equiv) foi" adicionado. O recipiente de reação foi fechado, e aquecido por microondas a 120°C durante 15 min. A mistura de reação foi então esfriada para 23°C, e solução aquosa de hidróxido de sódio (1 N, 8 equiv) foi adicionada. A mistura de reação foi então aquecida por microondas, a 1lO°C durante 30 min. Após eshiar para 23°C, sulfóxido de dimetila (1 rriL) 15 foi adicionado, e a mistura foi purificada por HPLC em fase reversa (acetonitrila 10°4 - água, gradiente para acetonitrila 90°4 - água, com 0,1°4 de ácido trifluoroacético em ambas acetonitrila e água) para dar 36 como um sólido branco. [M+H]": 487,3. . Os seguintes exemplos foram preparados a partir de 4-[[cis,cis- 20 4-(clorocarbonil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il](ciclopropil)amino]-4-oxobutanoato de metila com o uso de procedimentos similares do Exemplo 36, Etapa 2, e aS hidrazidas apropriadas: 4
N° Estrutura' Estereo- Nome [M+H]" designação racêmico, cis,cis ácido 4-{ ciclopropil[cis,cis- 473,2 "^ 'UJ 4-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2- il)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9- iljamino }-4-oxobutanoico n racêmico nj, \ _./ racêmico, cis,cis ácido 4-(ciclopropil{cis,cis- 491,2 ,,b hoOj 4-[5-(4Auorofenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]-2,3,3a,4,9,9a- hexa-hidro-lH- ciclopenta[b]quinolin-9- n ·" il} amino)-4-oxobutanoico racêmico n^o jq=( / \
Y I f racêmico, cis,cis ácido 4-{.ciclopropil[cis,cis- 557,2 "' A,)oh 4-{5-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,3,4- oxadiazoj-2-il}- C ° 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino}-4-oxobutanoico racêmico n"^o
RÁ " o—Êl:F Exemplo 37: Preparação de ácido ({ciclopropil[cis,cis-4-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]carbamoil}oxi)acético racêmico (37) ^JJjf°'
O
N u,) J) 37 Composto 37 foi preparado a partir de Ciclopropil[cis,cis-
, t"\ .m .
.
170 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9-il]carbamato de 2- (benziloxi)etila 29B, com o uso de uma sequência de procedimentos similares aos de Exemplo 36, Etapa 1, Exemplo 36, Etapa 2 (sem a Etapa de hidrólise), ¥ Exemplo 29, Etapa 4, e Exemplo 30. [M+H]": 475,2.
5 Exemplo 38: Preparação de ácido í[[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa- " hidro-4-[5-[3-(trinuorometoxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H- ciclopenta[b]q uinolin-9-il]amino]carbonil]oxi]acético racêmico (38) Etapa 1 ^, o ^n?O-yOCH, NAoorocH, áO>/\ o Jjn o ." ' "o J|!N-k J | ocf, h hó 38a 38b - Trifosgênio (41 mg, 0,32 mmol) foi adicionado em uma 10 mistura de amina 38A (0,23 g, 0,67 mmol, preparada a partir de 1E seguindo um procedimento similar ao de Exemplo 32, etapas 1 e 2, e Exemplo 14, Etapa 1) e i-Pr,NEt (0,14 niL, 0,80 mmol) em DCM (4 mL). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 1,5 h, e particionada em EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, 15 seca (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi recolhido com THF (2 niL), e tratado com base de Hünig (0,14 mL, 0,80 nimol) e hidrazina anidra (0,05 niL, 1,59 mmol). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram removidos. O resíduo foi recolhido com DCM (4 rnlj), e tratado com Et3N (0,14 niL, 1,0 mmol), 20 DMAP (30 mg, 0,21 mmol), seguido por cloreto de 3- (trifluorometoxi)benzoíla (185 mg, 0,82 mmol). A mistura resultante foi . agitada na temperatura ambiente durante a noite. DCM foi adicionado e lavado com HCl 1 N. A camada aquosa foi separada e extraída com DCM. Os 7 , \
*
171 extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgSO4), e concentrados.
O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluída com EtOAc-hexanos, 1:1 a 2:1) para dar o produto desejado hidrazina- amida 38B: 5 Etapa 2:
:ju°"" , ))^r" o!jjÁ,,, N,j, ,,,, 38B 38C O material inicial hidrazina-amida 38B (50 mg) foi tratado com POCl3 (1,5 mlj) e aquecido a 120°C durante 2 h.
A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e vertida para dentro de DCM e lavada com NaOlil 1 N.
A camada aquosa foi extraída com DCM.
Os extratos 10 orgânicos foram combinados, lavada com salmoura, e secos (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (eluída com 1: 30 7 N NH3/MeOH-DCM)? para dar o produto desejado oxadiazol-éster 38C (27 mg). Etapa 3 15 Ácido ' [[[Ciclopropil{cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[5-[3- (trifluorometoxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-cidopenta [b]q uinolin-9- il]amino]carbonij]oxi]acético (38)
,ÍJI°"" JJu°' n>~/ Njo r,\ ' "n2o "JJOCF, Nj \ ocf, \
38C 38
& 172 O material inicial oxadiazol-éster 38C (29 mg) em THF (0,5 niL) foi tratado com L1OH 2 N (0,5 niL). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi tratada com HCl 1 N (aq.) até que o pH alcançasse 6, e foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos 5 foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo para dar o produto desejado 38, [M+H]" = 559,3.
Os compostos na tabela seguinte foram preparados seguindo um protocolo similar ao descrito em Exemplo 38. N° Estrutura Ésíereo- Nome [M+H]" designação 38D ^ O racêmico, ácido [[[ciclopropil[cis,cis- 573,2 "nAo"yoh cis,cis 2,3,3Z4,9,9a-hexa-hidro-4-[5-{[4- (trif1uorometoxi)fenil]metil]-1,3,4- O oxadiazol-2-il]-lH- ciclopenta[b]quinolina-9- N)~/ "' il]amino]carbonil]oxi]acético 'J° _O_ ,1<; 38E ^ O racêmico, ácido [[[ciclopropil[cis,cis-4-[5-[(4- 507,2 fluorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2- "NAoTroH 'i'?'is il]-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-IH- ciclopenta[b]quinolina-9- íÀN i~, O il] amino]carbonil]oxi]acético 'N)' , ,)_ , 38F enanciômero ácido [[[ciclopropil[cis,cis- 573 JJO' . individual, cis,cis pico l HPLC quiral de 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[5-[[4- (trifluorometoxi)fenil]metil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]-1H- ciclopenta[b]quino1ina-9- N il]amino]carboni1]oxi]acético 'j° _O_ J<; 38G enanciômero ácido [[[ciclopropil[cis,cis- 573 jjµ;°' individual, cis,cis pico . 2 de 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[5-[[4- (trinuorometoxi)feniljmetil]-1,3,4- oxadiazol-2-il)-1H- HPLC quiral ciclopenta[b]quinolina-9- N il]amino]carbonil]oxi]acético Nj° _C)_ };
Exemplo 39: Preparação de ácido 2-[{cis,cis-4-[(8enziloxi)carbonil]- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}(etil)amino]-1,3- tiazol-4-carboxílico racêmico (39) Etapa 1 5 cis,cis-9-{[4-(Etoxicarbonil)-1,3-tiazol-2-il]amino}-1,2,3,3a,9,9a-hexa- hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila (39A) _jou'o
7h2 Á,\ (lANA-/ > L( ^N oAo^Í) QÁ"Ç 2 39A cis,cis-9^mino-l,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quino!ina-4-carboxilato de benzila (2, 104 mg, 0,323 mmol, 1 equiv), Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (44 mg, 0,048 mmol, 0,15 equiv), diciclo- hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil (57 mg, 0,15 mmol, 0,45 equiv), e 2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila (152 mg, 0,645 mg, 2,0 equiv) foram combinados em um tubo de microondas.
Dioxano (3,2 niL) foi adicionado no tubo de microondas, e gás nitrogênio foi borbulhado através da mistura de reação durante 5 min. bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra- : hidro-fiírano (1,0 M, 0,484 mL, 0,484 mmol, 1,5 equiv) foi então adicionada, e a mistura de reação foi aquecida para 11O°C.
Após agitar a 1lO°C durante 25 min, o banho de aquecimento foi removido e a mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água.
A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a solução lavada foi seca com " sulfato de sódio.
A solução seca foi filtrada, e o filtrado foi concentrado.
O r resíduo foi purificado por cromatografia em coluna j7ash (acetato de etila 5°4 - hexanos, gradiente para acetato de etila 65°4 - hexanos) para dar 39A n 174 [M+H]": 478,1.
" Etapa 2 cis,cis-9-{[4-(Etoxicarbonil)-1,3-tiazol-2-il](etil)amino]-1,2,3,3a,9,9a-hexa- hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzija (39B) O—('O o-ú'o . " cjjt,, " JJt,i \ (lANA-/ µ Lian qÁq) oÁo7j) 39a 39b 5 Bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra-hidro-furano (1,0 M, 0,095 mL, 0,095 mmol, 1,0 equiv) foi adicionada em uma solução de 39A (38 mg, 0,080 mmol, 1 equiv) em tetra-hidro-furano (0,80 mL) a O°C. A mistura de reação foi agitada a O°C durante 10 min, e então iodoetano (0,026 mL, 0,32 mmol, 4,0 equiv) foi adicionado. O banho de 10 esfriamento foi removido, e a mistura de reação foi agitada a 23°C. Após agitar a 23°C durante 3 h, a temperatura foi elevada para 40°C, e a mistura de reação foi agitada durante 16 h. Após esfriar para 23°C, a mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a 15 solução lavada foi seca com sulfato de sódio. A solução seca foi filtrada, e o fíltrado foi concentrado. O resíduo foi purifiC"ado por cromatografia em
W coluna j7ash (acetato de etila 10°4 - hexanos, gradiente para acetato de i· etila 40°4 - hexanos) para dar 39B. [M+H]": 506,2.
fEtapa 3 20 Ácido 2-[{cis,cis-4-[(benziloxi)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH- ciclopenta[b]q uinolin-9-il}(etil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxílico (39)
'°_('° "°ÍJ \ (l|N ' > JJf>,í 4^n7 " Ao) oAo7j) 39B 39 Composto 39 foi " preparado a partir de cis,cis-9-[[4- (etoxicwboml)-1,3-tiRol-2-il](etil)ammo1-1,2,3,3a,9,9a-hexa-Hdro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de ' benzila 39B com o uso de um procedimento similar àquele utilizado em Exemplo 14, Etapa 3. [M+H]": 478,1.
5 Exemplo 40: Preparação de ácido 2-[etil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro- 4-[4-(trinuorometoxi)benzoil]-1lT-ciclopenta[b]q uinolin-9-il]amino]-4- oxazolcarboxílico racêmico (40) Etapa 1 \ yj j m%""°"' )N P )N O LJ OCF, O ( )jAocF, 40A 40B Ainina 40A (100 mg, 0,26 nimol, preparada a partir de 1D " seguindo um procedimento similar ao de Exemplo 14, Etapa 1 e 2, e Exemplo 2), 2-clorooxazol-4-carboxilato de etila (120 mg, 0,68 rmnol) e iPr2NEt- -foram dissolvidos em dioxano (8 niL) e aquecidos em um tubo vedado a 130°C durante a noite. A mistura resultante foi esfíiada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com HCl 1 N. A camada aquosa foi separada e extraída com
1.5 EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fma preparativa (eluída com NjH3 7 N / MeOH:DCM 1:
..
176 30), para dar o produto desejado amino-oxazol 40B (71 mg).
" Etapa 2 , n ¶>co,Ét ^N¶>"°2"
P Qn Qn o. ~ L^aocf, '" o ~ L-aocf, , 40B 40C O material inicial amino-oxazol 40B (40 mg, 0,078 mmol)'foi dissolvido em DMF (1 niL), tratado com NaH (20 mg, 10 mmol). A mistura 5 foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h, e Etl (0,06 mL, 0,75 rmnol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, e diluída com EtOAc e lavada com água. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com salmoura, secos (MgSO4), fiitrados e concentrados a vácuo. O .
10 resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (eluída com EtOAc- hexanos 1: 4), para dar o produto desejado etil-amino-oxazol 40C (28 mg).
Etapa 3: Ácido 2-[etil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trinuorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-i]]amino]-4- 15 oxazolcarboxílico (40) ^n °>j-co,Ét ^n¶>CO,H "L, |~^nAj . LLN^j' o " L^a"ocf, Í) Caocf, "" 40C - - " 40 O material inicial etil-amino-oxazol 40C (28 mg) em THF (0,5 niL) foi tratado com L1OH 2 N (0,5 niL). A mistura resultante foi'agitada na temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi tratado com HCl 1 N ' (aq.) até que o pH alcançasse 6, e foi extraída com DCÁ/Í. Os extratos orgânicos
U F ¢ foram combinados, Iavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo para dar o produto desejado 40, [M+H]" = 516.
Exemplo 41: Preparação de ácido 5-[Ciclopropiljcis,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexa-hidro-4-[4-(trinuorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quino]in-9- 5 il]amino]-1,3,4-oxadiazol-2-acético racêmico (41) Etapa 1 ^nh AN?Nhnh2 .
L-^n" ' Cn" ° JÁ,,, ° lCO,,, 41A 41B Trifosgênio (148 mg, 0,50 mmol) foi adicionado em uma mistura de amina inicial 41A (200 mg, 0,48 mmol, preparada a partir de 1D seguindo um procedimento similar ao de Exemplo 14, Etapa 1 e 2, e Exemplo 6, Etapa 4) e iPr,NEt (0,1 niL, 0,57 mmol) em DCM (4 rnL). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. iPr2NEt (0,1 mL, 0,57 mmol) foi adicionado seguido por hidrazina anidra (0,1 niL. 3,2 mmol). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluída com NH, 7 N / MeOH: DCM 1: 50), para dar N-ciclopropil-N-[cis,cis- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4-(trinuorometoxi)bemoil]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il]-hidrazina- carboxamida 41B. u Etapa 2 ^nS!nhnh, < uYs!NHNHs!—co,Et . Q"n )n>~/ o \ ." o )ocf, ~ ("^ocf3 41B 41C O material inicial hidrazina 41B (170 mg, 0,36 mmol) e
( b 178 ~ iPr2NEt (0,1 rriL, 0,57 mmol) foram dissolvidos DCM (4 niL) e esfriados para ' , -4°C. Na mistura, cloreto de etil-malonila (136 mg, 0,90 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada na ,temperatura ambiente durante a noite. DCM e HCl 0,1 N foram adicionados. A cámada aquosa foi separada 'F 5 e extraída com DCM. Os extratos orgânicoS foram combinados e lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (eluída' com NjH3 7 N / MeOlil: DCM 1: 50), para çiar o produto desejado hidrazina-amida 41C (200 mg).
Etapa 3 10 Ácido 5-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trifluorometoxi)benzoil]-1lT-ciclopenta[b]q uinolin-9-il]amino]-1,3,4- oxadiazol-2-acético (41) ^, o o _Cco2e' o _Cco2h \ ?ÁNHNH)CO,Et Lj\N¶NN L\"NANN )n— . uj:' . Cj/ o J-ocf, o l( Áoc,, o L|jjAocF, 41C 41D 41 O material inicial hidrazina-amida 41C (214 mg,"0,36 mmol) foi tratado com POC|3 (2 niL), e aquecido a 120°C durante 2 h. A mistura de 15 reação foi esfriada para a temperatura ambiente e vertida para dentro de NaOH 4 N. A camada aquosa foi separada e extraída com DCM. Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com salmoura, secos (MgSO4), fíltrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fna preparativa (eluída com jNjH3 7 N / MeOlil: DCM 1: 50), para dar 20 o produto desejado 41D (36 mg). O oxadiazol-éster 41D (31 mg) em THF (0,5 niL) foi tratado com L1OH 2 N (0,5 niL). A mistura resuitante foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h e então tratada com HCl 1 N (aq.) até que o pH tomasse 6. A camada aquosa separada e extraída com DCM. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com sahnoura, secos (MgSO4), filtrados e 'i concentrados a vácuo para dar o produto desejado 41, M+W" = 543,3.
" Exemplo 42: Preparação de N-ciclopropil-N-[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]q uinolin-9-il]-2H- tetrazol-5-propanamida racêmica (42) . 5 Etapa 1 \H áorçto de ^nZ"b, I jLi N "3"b'°"°prõpio.ni!' l|~ : jo ó l.j CF, O |, OCF, 41A 42.Á- Em uma solução da amina 41A (0,050 g, 0,119 mmol ) em dioxano anidro (5 mL) foi adicionado cloreto de 3-bromopropionila (0,81 mg, 0,48 mmol) e base de Hünig (0,084 rriL, 0,48 mmol) a O°C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante duas horas. Remoção de solvente e lO purificação cromatográfica com o uso de acetato de etila/hexano deu a bromoamida 42A como um sólido branco (0,04 g, 71°4) Etapa 2 3-Ciano-N-ciclopropil-N-[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trinuorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]propanamida (42B) Nj-,, lAnZ-,n kcn '~^nj~/ dmf » l~ÀNA~' o t? ocf, o G<ocf, 15 42A 42B Uma mistura de bromo-amida 42A e cianeto de potássio em DMF foi agitada na temperatura ambiente e aquecida para 65°C durante a , noite. A mistura de reação foi recolhida para dentro de um fúnil de separação, lavada com água, salmoura e seca com sulfato de sódio anidro. Filtração e <
W remoção do solvente deu o cianeto bruto (42B), que foi usado na Etapa seguinte sem purificação (0,032 mg, 76°4).
Etapa 3: N-Ciclopropil-N-[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trinuorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]-2H-tetrazol-5- 5 propanamida (42) N--cn ^n n OJJ TMS-NL hn"n' Bu2SnÓ ^O,Q Tolueno O '- cFj i cf3 42B . 42 Em uma solução da nitrila (42B) (0,08 g, 0,16 mmol) e trimetilsililazida (0,32 mmol) em tolueno (5 rríL) foi adicionado óxido de dibutilestanho (0,016 mmol), e a mistura foi aquecida durante dois dias até que a nitrila fosse consumida. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo 10 foi dissolvido em metanol e concentrada. O resíduo foi particionado entre acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio 10°4. A fase orgânica foi extraída com uma solução de bicarbonato de sódio 10°4 adicional. A fase aquosa combinada foi acidulada para pH 2 com HCl 10°4 e então extraída com acetato de" etila. O produto tetrazol 42 foi purificado por HPLC em fase 15 reversa. (0,040 g, 45°4), [M+H]" = 541,3. Exemplo, 43: Preparação de cis,cis-9-[(3-carboxipropiI)ciclopropilamino]- 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-cic]openta[b]quino]ina-4-carboxilato de 4- (fenilmetila) deuterado enanciopuro (9D) (43) Etapa 1 O. 1.Ti(OEt)4 " A,, I" >-NH2 Ór)<D— > ^N 2. NaBD4
N o"j"ob, OAOBn , 1D' 43A
. Etóxido de titânio (IV) (4,84 mL, 23,3 mmol, 2,50 equiv) foi adicionado em uma solução de cis,cis-9-oxo-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de benzila enanciopuro 1D' (3,00 g, 9,34 mmol, 1 equiv, enanciômero de 1D após HPLC quiral) e ciclopropilamina 5 (1,83 niL, 23,3 mmol, 2,50 equiv) em tetra-hidro-fiirano. O recipiente de reação foi fechado e aquecido para 60°C. Após agitar durante 16 h, a mistura de reação foi esfriada para 23°C e vertida sobre solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL). A mistura bifásica foi agitada durante 5 min, então filtrada através de Celite® com o auxílio de acetato de etila. O filtrado foi 10 particionado entre acetato de etila e salmoura, e a fase orgânica foi então seca com sulfato de sódio. A solução seca foi filtrada, e o filtrado foi concentrado.
O resíduo foi dissolvido em metanol (30 mL) e tetra-hidro4iírano (60 niL), e a solução foi esfriada para O°C. Boro-deutereto de sódio (855 mg, 22,6 mmol, 2,50 equiv) foi adicionado na solução eshiada. Após agitar durante 15 min a 15 O°C, o banho de esfriamento foi removido, e a mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio.. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e a solução lavada foi seca com sulfato 'de sódio. A solução seca foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para dar o produto desejado 43A.
20 [M"H]": 364,3.
Etapa 2: cis,cis-9-[(3-Carboxipropil)ciclopropilamino]-1,2,3,3a,9,9a-hexa- hidro-4ll-ciclopenta[b]q uinolina-4-carboxilato de 4-(fe,nilmetila) deuterado enanciopuro (9D) (43) 4 . NaBH(OAc)3 Lj\ ^~~ ' " ¶ YH DCE;"C depois.NaOH N CO2H ^ j<X OMe ' d' | i nj— ,)" .O" 'O,, » I "~ ' N- ' -' Cbz- ' . Cbz 43A . 43 Amina enanciopura 43A (100 mg) e aldeído (200 mg) em
Ç
DCE foram tratados com NaBH(OAc)3 (500 mg) na temperatura ambiente
" durante a noite.
A mistura de reação foi então diluída com EtOAc (50 niL), Iavada com NaHCO3 aq. (30 niL) e salmoura (30 niL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, concentrada por rotovap.
O resíduo foi dissolvido em 5 MeOH/THF (3/3 niL) e tratado com NaOll aq. 1 N (3 niL) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas.
O produto bruto foi diretamente purificado por HPLC em fase reversa para dar o produto 43 (100 mg, 85°4) como espuma branca, [M+H]" = 450. RMN 1H (500 MHz,
CD,OD) C: ppm: 7,52-7,30 (m, 9H), 5,28 (d, J = 12,0 Hz, IH), 5,23 (d, J = 10 12,5 Hz, 1 H), 5,06 (m, IH), 3,69-3,59 (m, 3H), 3,33 (m, IH), 3,17 (m, IH), 2,46 (dd, J= 6,5, 7,0 Hz, 2H), 2,34 (m, IH), 2,26 (m, IH), 2,12 (m, IH), 1,76 (m, IH), 1,54-1,42 (m, 2H), 1,35 (m, IH), 1,25-1,10 (m, 4H), 0,99 (m, IH). Os compostos na seguinte tabela foram sintetizados por uma rota similar àquela descrita em Exemplo 43, sendo que o agente redutor em 15 Etapa 1 foi NaBH4, no lugar de NaBD4. N° Estrutura Estereo- Nome [M+H]" designação 43B ^ cis,cis, ácido 4-((cis,cis-3-(benziloxicarbonil)- 453 " N) individual enanciômero 5-nuoro-1,2,2m3,8,8a-hexa-hidro- ciclobuta[b]quinolin-8-
O i])(ciclopropjl)amjno)butanoico
FN" O)=O
43C C o"j " cis,cis, ácido 4-((cis,cis-3-(benziloxicarbonil)- 49l[M+Na ' enanciômero 5-fluoroj,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- ]"
, J/O '""""" ciclobuta[b]quinolin-8-il)(oxetm-3- il)mino)butmoico o-j=o l~j
183·'
Exemplo 44: Preparação de ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-4-[4-(trinuorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]butanoico racêmico (44)
'"NH qNco,H
) " O"O" íl >' '1. NaBH(OAc)3, "' DCE '| ,^ ^~/ /)ú o 2.NaOH1N/THF/MeOH a=>
F,CO| f,co"
41A Á4 Amina 41A (100 mg, racêmico) e aldeído (200 mg) em DCE 5 foram tratados com NaBFlj(OAc)3 (500 mg) na temperatura ambiente durante a noite.
A mistura de reação foi então diluída com EtOi'ic (50 niL), lavada com NaHCO3 aq. (30 niL) e salmoura (30 niL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, e então concentrada em um evaporador rotativo.
O resíduo foi dissolvido em MeOH/THF (3/3 niL) e tratado com NaOlil aq. 1 N (3 mL) e a 10 mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas.
O produto bruto foi diretamente purincado por HPLC em fase reversa para dar o produto 44 (100 mg, 85°4) como uma espuma branca, [M+H]" = 503. RMN 'H
(500 MHZ, CD,OD) Ô ppm: 7,56 (d, J= 8,5,)HZ, 2H), 7,51 (d, J= 8,0 Hz, IH), , 7,29 (dd,j= 7,5, 7,5 HZ), 7,23 (d,j= 7,5 Hz, 2H), 7,16 (d, J= 7,5 HZ, IH), 7,12
. 15 (dd, J= 7,0, 7,5 HZ, IH), 5,26 (br,- IH), 5:09 (s, IH), 3,83-3,64 (m, 3H), 3,32 (m, ih), 3,19 (m, 1Fj), 2,59 (dd4 J= 5,5, 6,0, 18 hz, llij), 2,48-2,24 (m, 3h), 1,80 (m, IH), 1,49-1,38 (m, 3H), 1,32-1,27 (m, 2H), 1,22-1,10 (m, 3H), 0,99 (m, IH). Os compostos na seguinte tabela foram sintetizados por uma
- 20 rota similar à descrita em Exemplo 44.
N° Estrutura Estereo- Nome [M+H]" designação racêmico, cis,cis ácido 4-[[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa- 463 "" ))°' hidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]butanoico
N ·;J,>C ° 44C O (racêmico) cis,cis' ácido trans-2j[ciclopropil[cis,cis- 515 ^ "N)OH (racêmico) em trans 3a,9,9& 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trinuorometoxj)benzoi1]-1H- em ciclopropila, cicloperita[b]quinolin-9- il]arhino]metil]ciclopropanocarboxíli S> CO 44D ';JC^° ^ cis,cis, ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-5-fluoro- 507 \ NOH enanciômero 3-(4-(trinuorometoxi)benzoil)- individual 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- O ciclobuta[b]quinolin-8- FNJ I i!)amino)butanoico Qjo C ° 44E í;: racêmico, cis,cis ácido 4-[[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa- 553 hidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]- 1È/-ciclopenta[b]quinolin-9- il](fenilmetil)amino]butanoico A:U^' Can< Qjo C ° 44F ' OH racêmico; cis,cis ácido 4-[(ciclopropilmetil)[cis,cis- 517 <JN 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- O (trif1uorometoxi)benzoil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9- N il)amino]butanoico 'jjo C ° Exemplo 45: Preparação de ácido 4-[[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4- [4-(trinuorometoxi)benzoiI]-1H-ciclopenta[b]quinoIin-9-il]amino]-4- oxobutanoico racêmico (45)
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f3co" f3co"
40A 45 4-cloro-4-oxobutanoato de metila (0,2 niL, 2,2 equiv) foi {
adicionado em uma solução de amina 40A (200 mg, 1 equiv) e N,N- diisopropiletilamina (0,2 niL, 3,00 equiv) em DCM (8 nilj) a 23°C (usada em banho de água a 23°C para controlar a exoterma que foi observada durante a 5 adição). A mistura de reação foi agitada durante 1 h, e então foi particionada entre acetato de etila e solução aquosa de ácido clondrico (1 n). A camada orgânica foi lavada sequencialmente com solução aquosa de hidróxido de sódio (IN) e solução aquosa saturada de cIoreto de sódio, e a camada orgânica lavada foi seca com sulfato de sódio.
A solução seca foi filtrada, e o filtrado foi concentrado.
O resíduo 10 foi purificado por cromatografia em coluna j7ash (acetato de etila 20°4 - hexanos, gradiente para acetato de etila) para dar o metil-éster do produto desejado.
Solução aquosa de hidróxido de sódio (1 N, 3 niL) foi adicionada em uma solução do éster (80 mg,) em THF/MeOH (3/3 niL). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite.
A mistura foi purificada por HPLC ein 15 fase reversa para dar o ácido desejado 45, {M+H]": = 471 Exemplo 46: Preparação de ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-4-[2-[(4-" f1uorofenil)amino]-2-oxoetil]-2,3,3a,4,9,9arhexa-hidro-1H- ciclopenta[b]q uinolin-9-il]amino]-4-oxobutanoico enanciopuro (46) Etapa 1
"·' & 186 ^N ooj i L!kN o~>rom O micro-ondas t +CS2CO3 ' ~A ^Y> " lU 1 liO " , J^N>mj B' O ,)~ > Ngq JÍJ
H 14A" 46A Cs2CO3 (110 mg, 0,337 mmol) foi adicionado em uma solução de amina enanciopura 14A" (60 mg, 0,168 mmol, preparada na mesma maneira que o composto 14A' com um etil-éster) em DMF (2 niL), e a mistura foi agitada na rt durante 30 min. 2-Bromoacetato de benzila (170 µL, 5 0,84 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi posta em um reator de microondas Biotage:, T = 120°C. t = 1 h, Absorção = Alta. EtOAc (10 mL) foi adicionado na mistura eshiada, seguido por H2O (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 niL), seca com MgSO4 e concentrada: O resíduo foi purificado via cromatografia em coluna de sílica-gel (EtOAc/Hexano = 10 1:2), para obter benzil-éster enanciopuro 46A como um xarope marrom, 32 mg; [M"H]"= 505.
Etapa 2 Zn o~>pm ^7n o~><oj ,,,,,%,C Eil çtj3 Õ "U' 'r - 46A 46Ú " Pd 10°4 sobre C (6 mg) foi adicionado em uma solução de , 15 benzil-éster (26 mg, 0,05 mmol) em solvente misto de EtOH (3 niL) - EtOAc (1 niL). A mistura resultante foi desgaseificada e cheia com H2 (cilindro, 3 vezes), a mistura foi mantida sob H2, agitando na rt durante 2 h. O catalisador foi separado por filtração e lavado com EtOH. O filtrado foi concentrado para - obter um xarope incolor como o ácido, 17 mg; [M+H]" = 415.
20 Etapa 3 jri '"Cj,·hobt··dc·dip- — /"
GOH - O l ^-f o
46B 46C O ácido enanciopuro 46B acima obtido (17 mg, 0,041 mmol), 4-fluoroanilina (7 µL, 0,082 mniol), HOBt (ll mg, 0,082 mmol), EDC (16 mg, 0,082 mmol) e DIPEA (22 µL, 0,123 mmol) foram misturados em CH2Cl2 (1 niL), e a mistura resultante foi mantida agitada na rt durante a 5 noite.
A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado via cromatografia em coluna de sílica-gel (EtOAc/Hexano = 1:1) para obter a amida 46C como um xarope transparente, 17 mg; [M+H]" = 508. Etapa 4
ÁOj "')ÚÁ Í)) 46C 46 A amida obtida acima foi convertida no ácido enanciopuro -. 10 desejado 46 com o uso de um procedimento similar àquele descrito em Exemplo
.,.. 14, [M+H]" = 479,7. RMN 'H (500 MHz, CDCl,) l!j ppm: 7,54 (m, 2H); 7,10 (m, IH); 7,01 (m, 2H); 6,75 (m, IH); 6,52 (m, IH); 3,93 (s, 2H); 3,76 (m, 2H); 3,05 (m IH); 2,75 -2,63 (m, 5H); 1,86 (m, 6H); 1,12 - 0,90 (m, 4H). Exemplo 47: Preparação de ácido 4-[Acetij[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa- , hidro-4-[4-(trinuorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]butanoico racêmico (47) Etapa 1: Cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-n-(4-hidroxibutil)-4-[4- (triMorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]q uinolin-9-amina (47A)
o " hnoh o n>~/ Qn P » "±1 ° CÀ, ° l i, A7 Ft· 1D 47A' 47A Cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-n-(4-hidroxibutil)-4-[4- (trifluorometoxi)benzoil]-lH-ciclopenta[b]quinolin-9-amina 47A foi obtida a partir de 1D seguindo um procedimento simular ao do Exemplo 14, Etapa 1, 2 5 para obter cetona-amida 47A' que foi reagida com 4-hidroxibutilamina seguindo procedimento similar ao de Exemplo 6, Etapa 4. Etapa 2: N-[4-(Aeeti!oxi)butil]-N-[eis,eis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (triMorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]q uinolin-9-il]acetamida (47B)
HNOH o J(noac hnoac CH,COCl
N > mN>~/ + L^n>~/ ° JÀq,,, ° C,,, ° JÁ,,, 47A 47B 47C Em uma solução do amino-álcool 47A (0,312 g, 0,696 mmol ) - em diclorometano anidro (10 niL) foi adicionado cloreto de acetila (0,19 mL, 2,78 mmol) e base de Hünig (0,61 niL, 3,48 mmol) a O°C. A na temperatura - ambiente durante seis horas. Remoção de solvente e purificação pòr cromatografia com o uso de acetato de etila/hexano deu a amida 47B como o - . produto principal como um sólido branco (0,3 g, 81°4) e quantidade pequena 15 . de 47C. Etapa 3: N-[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trinuorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]-N-(4- hidroxibutil)acetamida (47D)
o o Jnoa" MeOH-H,O J"noh L^na~/ '°" · ( yN]3 O l" ÇJCF, O ljÀocF, . 47b .47d Uma·-solução do acetato-47B (0,102 g, 0,19 mmol) em metanol . ' (5 niL) e água (1 mL) foi tratada com hidróxido de potássio (0,76 mmol) e - refluxada durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada e extraída com acetato de etila, lavada com água, salmoura e seca com sulfato de sódio 5 anidro. Filtração e remoção do solvente deu o álcool bruto 47D que foi usado na Etapa seguinte sem purificação (0,070 g, 75°4).
Etapa 4: Ácido 4-[acetil[cis,cis-23,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-l4- (trinuorometoxi)benzoil]-1H-cic]openta [b]quinojin-9-il]amino]butanoico (47) o - o jN—oH AN—uoH RuC|3 , n" Na|O4 n ° jA,,, ° (ljÀo,,, 47c 47 Uma solução do álcool 47C (0,051 mmol) em tetracloreto de 10 carbono/acetonitrila/água (2 mlj, 2 níL, 3 mL) foi tratada com periodato de sódio seguido por quantidade catalítica de cloreto de rutênio. tri-hidrato. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante duas horas, 1 'Ç .
mL" de solúção _de cloreto de amônio saturada foi adicionado e a mistura foi ..
filtrada. O filtrado foi diluído com acetato de etila e recolhido em um fünil de " . 15 separação, foi lavado com água, salmoura e seco com sulfato de sódio anidro Remoção do solvente deu o ácido bruto 47 que' foi purificado com o uso de HPLC em fase reversa. (0,015. mg, 60°4). [M+H]" = 505,3. . Os compostos na tabela seguinte foram preparados pór um procedimento similar como mostrado acima em Exemplo 47.
.
N° Estrutura Estereo- Nome jN1+H]" designação 47d í^j racêmico, ácido 4-[benzoil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- 567,3 cis,cis hexa-hidro-4-{4- (trif1uorometoxi)benzoil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9- '°)j N iljamino] butanoico ° LÁ, 47E Jy F racêmico, ácido 4-[[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa- 651,4 ,jí; cis,cis , hidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il][4" (trinuorometoxi)benzoil]aInino]butano ijj; ico '°U)
N &CO ·\y racêmico, ácido 4-{[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa- 581,3 "' "ÁyÚí°' cis,cis hidro-4-[4-(trinuorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il](4- metilbenzoil)amino]butanoico
N ° lÁO F-jj racêmico, ácido 4-[[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa- 533,3 "" ÇN°' cis,cis hidro-4-{4-(trifluorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il](2-metil-
O 1-oxopropil)amino]butanoico
N ° LÁ, F-j· Exemplo 48: Preparação de intermediário cetona enanciopura que contém um grupo metila ligado por ponte para os Compostos 48 e 48C:
o "O
THF ) ~ + LiHMDS + Mel 78°C~rt ' )N"" o)fo" '='""'"""'"'"""" oAo 48A. ""' L ) <1 --l -· ·) )'°" ^>^^"" '4,h o ~ , o |Nl' ' ) r<" n.j j iq ,1 n Ao Ao oj>, I) - ! '~ 48b' 48 · 48c . j (> Metii cis em retáção à ciclopropúaMina Metil'trans em ieiaçào à ci.clopropilamina A cetona 25C' (0,5 g, 1,62 mmol, enanciômero individual após resolução do racemato 25C via HPLC quiral) foi recolhida em 5 rrtL de THF, e eshiada para -78°C. Nesta mistura, L1HMDS foi lentamente adicionada e a solução resultante foi agitada durante uma hora. Iodeto de metila em excesso 5 foi então lentamente adicionado a -78°C, e o banho de gelo foi removido. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante um adicional de hora. A solução foi inativada com NjH4cl aquoso e extraída três vezes com acetato de etila (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram então secas com sulfato de sódio anidro. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar o produto 48A (0,480 g) em 92°4 de rendimento.
A cetona 48A foi convertida em uma mistura dos ácidos enanciopuros 48 e 48C com o uso de procedimentos similares àqueles utilizados em Exemplo 1, Etapa 5 e Exemplo 43, Etapas 2. Os ácidos 48 e '" 48C foram separados no último estágio. N° Estrutura Estereo-designação Nome [M+H]" '
48 to 'i';'is (anel ácido 4-((cis,cis-3- 449 n OH ciclobutila e (benzi]oxicarb9nil)-8a-metil- l,2,2&3,8:8a:iièxa-hidro- b/ O ciclopropila amina), " I J_J metila trans relativa ciclobuta[b]quinolin-8- ~·" n ' à ciclopropilamina, il)(ciclopropil)amino)butanoico ,À i enanciômero O O^Ç individual anel ciclobutila cis ácido 4-((cis, trans-3- 449 "" ^>,°' fusionado que é (benziloxicarbonil)-8a-metik trans relativo à 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- o cicIobuta[b)4uinolin-8- ciclopropilaminq Jn" metila cis relativa' à il)(ciclopropil)amino)butanoico ciclopropilamina, ojoY] enanciômero individual Exemplo 49: Preparação de intermediário cetona para cis,cis-7-bromo-9- [(3-carboxi-1-oxopropiI)ciclopropilamino]-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- cidopenta[b]quinolina-4-carboxilato de . 4-[(2,4-difluorofenil)metila] enanciopuro (49) e ácido 4-[[cis,cis-7-bromo-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4- 5 [4-(triMorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]q uinolin-9- il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico enanciopuro (49B):
O ~?_ NBS Br )N)—/ " )N
H H 49A' 49A Em uma solução agitada de composto c1s-49A' enanciomericamente puro (800 mg, 4,27 mmol, preparado em uma sequência . similar à de Exemplo 17, etapas 1, 2, 3 onde a cetona racêmica foi resolvida . 10 por HPLC quiral) em DMF (40 niL) foi adicionada NBS (760 mg, 4,27 mmol). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentra.da a vácuo para dar produto cis enanciomericamente puro desejado 49A (1,14 g) como um sólido .r . 15 amarelo. \ Seguindo procedimentos similares àqueles descritos em Exemplos 22 sem hidrólise (para 49) ou Exemplo 14, Etapa 2 (para 49B), e
Exemplo 6, Etapa 4, e Exemplo 7, cetona cis enanciopura 49A foi convertida * nos compostos 49 e 49B abaixo. N° Estrutura Estereo- Nome [NI+H]" designação 49 A, o cis,cis, cis,cis-7-bromo-9-[(3-cmboxi-l- 579,3 !)OH enanciômero oxopropil)ciclopropilamino]- individual ],2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- B' ~^ O ciclopenta[b]quinolina-4- N F carboxilato de 4-[(2,4- difluorofeni1)metila] o4 C, , 49B A o cis,cis,, ácido 4-[[cis,cis-7-bromo- 597,3 +7roH enanciômero 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- B' O individual (triHuorometoxi)benzoil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9- nj"/ il]ciclopropilamino]-4- oxobutanoico ° i, Á , . A7 .
Exemplo 50: Preparação de intermediário cetona para ácido 4-[[cis,cis-7- ciano-233a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H- 5 ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico enanciopuro a (50) Br~ji?j, Zn(CN), NC~ ^ O >
N N>"/ Pd(PPh3)4 H
H 49A 50A O material inicial enanciopuro cis 49A (100 mg, 0,376 mmol), Zn(CN)2 (44 mg, 0,376 mmol), Pd(PPh3)4 (43 mg," 0,0037 mmol) foram misturados em DMF (1,3 niL) e aquecidos em um fomo de microondas a I" 10 l1O°C durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada· com água. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por Tlc preparativa, eluindo com EtOAc- hexanos, 1:1, para dar o produto desejado
/ .
194 enanciopuro cis 50A (10 mg). y Seguindo procedimentos similares àqueles descritos em Exemplos 14, Etapa 2, Exemplo 6, Etapa 4, Exemplo 7, a cetona 50A foi- convertida em composto enanciopuro 50. [M+H]": 542,3 N° Estrutura Estereo- Nome . [M+H}" designação 50 A O cis,cis, ácido 4-[[cis,cis-7-ciano-2,3,3&4,9,9a- 542,3 N% NqoH individual enanciômero (trif1uorometoxi)benzoil] 1H- hexa-hidro-4-[4- ~ i < 0 ciclopenta[b]quinolin-9- Qn iljciclopropilamino] 4-oxo.butanoico ° LA, F-jj 5 Exemplo 51: Preparação de intermediário cetona cis enanciopuro para o composto ácido 4-[cic!opropi-![cis,eis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-7-metil-4- [4-(trif1uorometoxi)benzoi]]-1lT-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- ' oxobutanoico enanciopuro (51)
O O B,) MeB(OH)2 . H,C N)"J Pd(dppf),Cl, <^i"/
H
CSF 49A 51A O material inicial enanciopuro cis 49A (100 mg, 0,376 mmol), 10 ácido metilborônico (45 mg, 0,752 mmol), CsF (171 mg, 1,13 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (31 mg, 0,0038 mmol) foram misturados em DMF (1,3 niL), e aquecidos em um fomo de microondas a ll0°C durante 80 min. A mistura de reação foi diluída com DCM e filtrada através de uma camada de Celite®. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por 15 TLC preparativa, eluindo com EtOAc- hexanos, 1:3, para dar o produto enanciopuro cis produto desejado 51A (30 mg). - Seguindo procedimentos similares àqueles descritos erii Exemplos 14, Etapa 2, Exemplo 6, Etapa 4, Exemplo 7, a cetona 51A foi » convertida em composto enanciopuro 51 abaixo. ?
N° Estrutura Estereo- Nome [M+H}" designação cis,cis, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis- 531,3 ,, H.c)fH enanciômero individual 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-7-metil-4-[4- (tMuorometoxi)benzoil]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-ij]amino]-4- oxobutanoico .Qn"
°^Cl, F'Ç·
Exemplo 52: Preparação de intermediário (52B) para ácido 4- (ciclopropil(cis,cis-5,6-dinuoro-3-(4-(trinuorometoxi)benzoil)- 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]q uinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico enanciopuro (52)
F)' ' > F)"" FÀ!~l^N'j fA/án»
52A 52B Em uma mistura agitada de composto 52A (10 g, 55,2 mmol, Beta Pharma, Inc., Branford, Connecticut) em 200 mL tolueno em um recipiente de reação fechado Ag,CO3 (75 g, 273 mmol) e Mel (3,75 niL, 59,9 mmol) foram adicionados.
A mistura resultante foi aquecida a 120°C durante a noite.
A mistura foi eshiada para temperatura ambiente e filtrada através de uma camada de Celite®. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi carregado em uma camada de sílica-gel, eluindo com EtOAc, para dar 7,9 g (73°4) produto desejado 52B como um sólido branco.
SeguindÓ procedimentos similares àqueles descritos em Exemplo 1, Etapa 1, Exemplo 25, Etapas 1-3 (onde a cetona quiral foi obtida via resolução por HPLC quiral da cetona racêmica), Exemplo 25, Etapa 4, Exemplo 26, e Exemplo 25 27, composto 52B foi convertido em composto enanciopuro 52 abaixo.
N° Estrutura Estereo- Nome [M+H]" designação
52 A O cis,cis, ácido 4-(ciclopropi!(cis,cis-5,6- 539,8 l ÇOH 'nan'iômero difluoro-3-(4- N individual (trifluorometoxi)benzoil)- 1,2,243,8,8a-hexa-hidro- ;;Ç;,J ° ciclobuta[b]quinolm-8-il)aInino)-4- oxobutanoico ° 1: Exemplo 53: Preparação de ácido 4-(ciclopropil((cis,cis,)-4-(4- (trif1uorometoxi)benzoil)-7-vinil-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- cidopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico enanciopuro (53) Etapa 1 " ,);Ú:°" J" )') ::'" k" U))U°" ^çl,j,; j^'- újr °^Co2 Paládio Tetraquis 53A 53B 5 53A 'enanciopuro (180 mg, 0,289 mmol), 2,6-di-terc-butil-4- metilfenol (6,36 mg, 0,029 mmol) e Paládio Tetraquis (16,7 mg, 0,014 mmol), tributil(vinil)estanano (110 mg, 0,346 mmol) e cloreto de lítio (36,7 mg, 0,866 mmol) foram misturados em um frasco de microondas, o frasco foi desgaseificado e cheio de novo com nitrogênio (3 vezes). O frasco foi deixado em um banho de óIeo a l0O°C durante a noite. A mistura foi diluída cóm acetato de etila (15 mL) e água (6 niL). A mistura foi filtrada através de Celite®, e o filtrado foi separado. A camada orgânica foi lavada com salmoura (1 x 5 niL), seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado sob . ( pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (Si; 40 g pré-empacotada), eluindo com EtOAc/iso-hexano = 1:3 para dar 53B (120 mg, 72°4 de rendimento, [M+H]": 571) como"uma espuma branca.
Etapa 2
N.+ OH- )JÕ°' -J'°" ° J ojj » N
^C,x; 53B 53 NaOlil (1 M aq) (0,5 mL, 0,500 rnmol) foi adicionado em uma mistura agitada de enanciopuro 53B (30 mg, 0,053 mmol) em" MeOH (0,5 mL) e THF (0,500 mL), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h.
A mistura de reação foi diluída com éter dietílico (3 niL), e água a
5 (2 niL) foi adicionada.
A camada aquosa foi separada, acidulada com [sic] para pH 2-3, extraída com éter dietílico (3 x 2 niL), a camada orgânica combinada foi seca com MgSO4,. filtrada e concentrada.
O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa C-18), eluindo com acetonitrila/água + 0,1°4 de TFA, para dar 53 (15 mg, 0,028 mmol, 52,6°4 de 10 rendimento, [M+H]": 543,1) como uma espuma branca.
RMN 1H (500 MHz, CDCl,) C: ppm: 7,31 (d, J= 8,5Hz, 2H); 7,06 (d, J= 8,5 Hz, 2H); 6,94 (d, IH); 6,85 (s, IH); 6,61 (dd, Jl = 11Hz, j2= 17Hz, IH); 6,38 (d, J = 8,5Hz, IH); 5,62 (d, J = 17 Hz, IH); 5,22 (d, J= 11 Hz IH); 5,14 (m, IH); 3,15 (m, 2H); 3,06 (m, IH); 2,84 (m, 3H); 2,44 (m, IH);- 2,04 (m, IH); 1,59 (m, IH); 1,41 15 (m, 2H); 1,23 (m, 3H); 1,06 (ni, IH); 0,97 (m, IH). Exemplo 54: Preparação de ácido 4-(ciclopropil((cis,cis,)-7-etil-4-(4-
. ~ (trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH- ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico enanciopuro (54) Etapa 1
I JO°" Pd JJO°" N < N
° C jk; ° l-- ,1; 53B 54A
198'
Paládio sobre carbono 10°4 (5,0 mg, 4,70 µmol) foi adicionado
· em uma mistura agitada, na temperatura ambiente, de 53B enanciopuro (25 mg, 0,044 mmol) em EtOH (1,500 niL) e EtO/'íc (0,5 niL). A mistura foi agitada sob hidrogênio (com o uso de um cilindro cheio de hidrogênio) na 5 temperatura ambiente durante a noite.
A mistura foi filtrada, lavando com etanol.
O filtrado foi concentrado para obter uma espuma branca 54A (16 mg, 64°4 de rendimento, [M+Na]" = 595), que foi usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa 2
:))Õ" Na" OH" > N) )JO°' ^ÇL,X; ^ÇL,Í; 54A 54 lO NaOH (1 M aq) (0,028 rriL, 0,028 mmol) foi adicionado em uma mistura agitada de 54A enanciopuro (16 mg, 0,028 mmol) em MeOlil (0,3 niL) e THF (0,3 rnlj) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h.
A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa sólida C-18), eluindo com acetonitrila/água + 0,1°4
· 15 de TFA, para dar 54 (10 mg, 0,018 mmol, 65,7°4 de rendimento, [M+H]" = 544,8) como um sólido branco.
RMN 'H (500 MHz, CDCl,) 6 ppm: 7,28 (d, J ;
= 8Hz, 2H); 7,04 (d, J= 8 Hz, 2H); 6,71 (d, J= 8 Hz, IH); 6,61 (s, IH); 6,33 (d J = 8 Hz, IH); 5,16 (m, IH); 3,13 (m, 2H); 3,05 (m, IH); 2,83 (m, 3H); 2,55 (q, J = 8Hz, 2H); 2,434 (m, IH); 2,03 (m, IH); 2,60 (m, IH); 1,40 (m, 20 2H); 1,22 (m, 2H); 1,17 (t, J= 8 Hz, 3H); 1,19- 0,93 (m, 3H). Exemplo 55: Preparação de ácido 4-(ciclopropil((cis,cis,)-7- (hidroximetil)-4-(4-(trinuorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro- 1H-ciclopenta[b]q uinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico enanciopuro (55)
Etapa 1 i )JU°" O·õnio "'" Jnj-j ' > O- Íú°" °1jÁk: °^C(oi: 53B :55A Ozônio foi borbulhado para dentro de uma mistura, eS'friada a - . 78°C, de 53B enanciopuro (235 mg, 0,412 mmol) em DCM (2 niL) e MeOll (1,000 niL). A mistura foi agitada a -78°C durante 15 min. até que a mistura 5 se tomasse azul. Oxigênio foi borbulhado para remover o excesso de ozônio, até que a cor azul desaparecesse. Sulfeto de dimetila (0,2 rriL, 2,70 mmol) foi adicionado, e a mistura foi mantida agitado na temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com DCM (10 mL), lavada com água (5 niL), seca com MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter uma espuma branca. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (Si; 40 g pré-empacotada), eluindo com EtOAc/iso- hexano = 1:1 para dar 55A (184 mg, 0,321 mmol, 78 °/) de rendimento, [M+H]" = 573) como uma espuma branca.
Etapa 2 OUO°" "" '> '°UQ°" )n" Jn '"° ij; jX; ° C ,1; 55A 55B Boro-hidreto de sódio (10,57 mg, 0,279 mmol) foi adicionada em uma mistura agitada, na temperatura ambiente, de 55A enanciopuro. (80 mg, 0,140 mmol) em DCM (1 mL) e MeOlil (1 niL), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite.
Uma análise por LCMS revelou que o material inicial junto com o produto estava presente na mistura. Em adição, o etil-éster foi parcialmente substituído por metil-éster. A mistura foi esfriada, diluída com diclorometano (5 mL), lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso 5 (saturado, 2 x 3 mL), seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (Si; 24 g pré-empacotada), eluindo com EtOAc/iso-hçxano = 1:1 a 3:1 para dar'55B (34 mg, 0,059 mmol, 42,4 °/) de rendimento [M+Na]" = 597) como um sólido branco.
Etapat3 ,, ,)Ú°" n.. oh- ho ,)Ü > n ~ n ° C ,k; ° C ,1; 55B 55 NaOH (1 M aq) (0,5 mL, 0,500 mmol) foi adicionado em uma mistura agitada de 55B enanciopuro (10 mg, 0,017 mmol) em tetra-hidro- fúrano (0,500 niL) e MeOH (0,5 mL), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com água (1 rnL), éter dietílico (1 nilj) foi adicionado, a camada aquosa foi separada, acidulada com ácido clorídrico 2 M para pH 2—3, extraída com éter dietílico (2 x 2 rriL), a camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para dar 55 (8,3 mg, 0,015 mmol, 87°4 de rendimento [M+Na]" = 568,8) como um sólido branco. RMN 'H (500 MHz, CDCl,) Ô ppm: 7,32 (d, J = 8Hz, 2H); 7,06 (d, J= 8 Hz, 2H); 6,76 (d, J= 8 Hz, IH); 6,63 (d, J= 8 Hz, IH); 5,16 (m, IH); 4,60 (d, J= 12,5 Hz, IH); 4,51 (d, J= 12,5 Hz, IH); 3,12 - 2,70 (m, 5H); 2,37 (m, 1Hj; 1,95 (m, IH); 1,46 (m, 2H); 1,24 -1,07-(m, 5H).
Exemplo- 56: Preparação de ácido 4-(ciclopropil((cis,cis,)-7-(f1uorometil)- 4-(4-(triMorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH-
ciclopenta[b]q uinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico enanciopuro (56) Etapa 1 r F A O FyGF
Ho7ou°" N >. N),; , ,)0°" "N
° o,í; ° C ,1; 55B 56A DEOXO-FLUOR (trifluoreto de bis(2- metoxiêtil)aminoenxofre) (0,2 mL, 1,085 mmol) foi adicionado em uma 5 mistura agitada, na temperatura ambiente, de 55B enanciopuro (24 mg, 0,042 mmol) em tetra-hidro-Wrano (1 niL) e a mistura foi agitada a 80°C durante 6 h.
A mistura foi esfriada, venida para dentro de água gelada (1 mL), diluída com acetato de etila (5 mL), e basificada com NaHCO3 (saturado, 3 niL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (saturada, 1 x 3 mL), seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter uma espuma marrom clara, 56A (27 mg, 0,047 mmol, [N1+Na]" = 599), que foi usada diretamente na Etapa de hidrólise.
Etapa 2
·U)"'°" ,r, ljú' UU: °^U,Í; 56A -56 - " - -« NaOH,(1M aq) (1 rriL, 1,000 mmol) foi adicionado em uma mistura agitada de 56A enanciopuro (27 mg, 0,047 minol) em MeOlil (1,000 mL) e tetra-hidro-fiírano (1 rnL), e a mistura foi agitada na temperatura ,
b ambiente durante 2 h.
A mistura de reação foi diluída com água (1 niL), e éter
· dietílico (2 niL) foi adicionado.
A camada aquosa foi separada, acidulada para pH 2—3, extraída com éter dietílico (3x 2 mL). A camada orgânica combinada foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada.
A mistura de reação foi concentrada 5 e o resíduo foi purincado por TLC preparativa com CH2Cl2/iso- hexano/MeOH/AcOH (1°4), para dar 56 (15 mg, 0,027 mmol, 58,4°4 de rendimento, [M+H]" = 549,1) como um sólido branco.
RMN 'H (500 MHZ,
CDCl,) 6 ppm: 7,30 (d, J= 8Hz, 2Fl); 7,06 (d, J= 8 HZ, 2H); 6,87 (m, 2F9; 6,45 (d, J= 8 HZ, IH); 5,33 (dd, jl = 6Hz, J2 = 17HZ, IH); 5,23 (dd, Jl = 6HZ, J2 = 10 17Hz, llj); 5,14 (m, IH); 3,10 (m, 3H); 2,85 (m, IH); 2,81 (m, 2H); 2,44 (m, IH); 2,02 (m, IH); 1,56 (m, IH); 1,41 (m, 2H); 1,21 -1,07 (m, 7H). Exemplo 57: Preparação de ácido 4-(ciclopropil((cis,cis,)-7- (dinuorometil)-4-(4-(trinuorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico enanciopuro (57) 15 Etapa 1 'YÈF O
°"Uu: ):)Í°" 'U°" ")6°" ^c,í; 55A 57A DEOXO-FLUOR (trifluoreto de bis(2- metoxietil)aminoenxoNe) (0,077 niL, 0,419 mmol) foi adicionado em uma mistura agitada, na temperatura ambiente, de 55A enanciopuro (60 mg, 0,105 20 mmol) em THF (1 niL) e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite.
Checagem por LCMS revelou que ambos o material inicial e o produto estavam presentes na mistura.
Mais DEOXO-FLUOR (0,077 mL, 0,419 mmol) foi adicionado.
A mistura de reação foi aqueeida a 80°C durante a noite.
A mistura foi eshiada, vertida para dentro de água gelada (3 naL),
diluída com acetato de etila (10 rriL), basificada com NaHCO3 saturado (5 mL), a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (lx 5 mL), seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter uma espuma marrom clara. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa 5 (fase reversa C-18), eluindo com acetonitrila/água + 0,1°4 de TFA, para dar 57A (25 mg, 0,032 mmol, 30,1°4 de rendimento, [M+H]" = 595) como uma - I " goma amarela. Etapa 2 tj j))O'°" '" l) I
N O . Na" OH » "z)jf°' ° CÁ,&; °^U,&; 57A 57 NaOH (1 M aq) (0,042 niL, 0,042 mmol) foi adicionado em uma mistura agitada de 57A enanciopuro (25 mg, 0,042 mmol) em MeOlil (1 mL) e tetra-hidro-Wrano (1,000 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com água (1 niL), e éter dietílico (2 naL) foi adicionado. A camada aquosa foi "separada, acidulada com ácido clorídrico 2 M para pH 2—3, e extraída com éter dietílico (3 x 2 mL). A camada orgânica combinada foi seca (MgSO4), filtrada e cõncentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa, CH2Cl2/iso-hexano/MeOH/AcOH (1°4) = 2:1: 0,4. O resíduo foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa (fase reversa C-18), eluindo com acetonitriia/água + 0,1°4 de TFA, para dar 57 (8,3 mg, 0,015 mmol, 34,8°4 de rendiniento, [M+H]" = 567) como uma espuma branca. RMN 'H (500 MHz, CDCl3) Ô ppm: 7,29 (d, J = 8Hz, 2H); 7,07 (d, J= 8 Hz, 2H); 7,04 (d, J= 8Hz, IH); 6,98 (m, IH); 6,57 (t, J= 11,5Hz, IH); 6,51 (d, J= 8Hz, IH); 5,13 (m, IH); 3,11 (m, 3H); 2,87 (m, IH); 2,81 (m, 2H); 2,44 (m, IH); 2,02 (m, IH); 1,55 (m, IH); 1,41 (m, 2H);
1,23 (m, IH); 1,12 -0,98 (m, 4H).
K Os seguintes compostos foram preparados seguindo procedimentos similares àqueles descritos nos exemplos acima. N° Estrutura Estereo- Nome [M+H]" designação 58 <Í> , , O cis,cis cis,cis-[[(2(R)-carboxi-l- 490,3 , ,Q (enanciopuro), azetidini1)carbonil]ciclopropilami Lj\ N OH con iguração R em no]-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- A . azetidina, ciclopenta[b]quinolina-4- K O enanciômero carboxilato de 4-( enilmetila). individual 'L^n oÁo7C 59 C~Ç cis,cis cis,cis-{[(2(S)-carboxi-l- 490,3 (enanciopuro), azetidinil)carbonil]ciclopropilami LJ\ N OH configuração S em no]-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- A - azetidina, ciclopenta[b]quino!ina-4- . ú O enanciômero individual carboxilato de 4-( enilmetila) <^N^"/ ojo"jç 60 A, cis,cis, cis,cis-[(3- 449,2 OH enanciômero carboxipropil)ciclopropilamino]- 7 individual 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ' O ciclopenta[b]quinolina-4- carboxilato de 4-(fenilmetila)
N O)=O 61 O cis,cis, ácido 4-[etii[cis,cis-4-(4- 439,2 hoj1^jLn^ch3 individual enanciômero hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9- fluorobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- O I~m, il]amino]-4-oxobutanoico LÁ,J~) ° LÁ,
62 cis,cis, ácido 4-[[cis,cis-4-(3,4- 457,3
O enanciômero difluorobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a- HOjjj, individual hexa-hidro-ltl- ciclopenta[b]quinolin-9- il]etilamino]-4-oxobutanoico O^ÇÇ; 63 cis,cis, 4-{ciclopropil[cis,cis- 533,3 'Ns enanciômero 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro"4-[4- individual [(trinuorometil)tio]benzoil]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]-4-oxobutanoico ácido 'L^n °Is\' 64 O cis,cis, ácido 4-[[cis,cis-4-(3,5- 457,3 enanciômero difluorobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a- Hjjj individual hexa-hidro-li4- ciclopenta[b]quinolin-9- il]etilamino]-4-oxobutanoico ^çr'
F 65 o cis,cis, ácido 4-{etil[cis,cis-4-(4- 449,2 '°N)" enanciômero etilbenzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- individual hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]-4-oxobutanoico 'L^n^"/ °tÁ Ch3 66 O cis,cis, ácido 4-[etil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- 475,3 HOjj. enanciômero hexa-hidro-4-(3,4,5- individual trifluorobenzoi1)-lH- " ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]-4-oxobutanoico - Q^Cí;
F 67 O cis,cis, ácido 4-[etil[cis,cis-4-[4Auoro-3- 507,3 enanciômero (trifluorometil)benzoil]- '°Cj)" individual 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH- ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]-4-oxobutanoico ' O I?F F+F
F
68 O cis,cis, ácido 4-[etil[cis,cis-2,3,3&4,9,9a- 489,3 '°))" enanciômero hexa-hidro-4-[4- individual (triBuorometil)benzoil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9- }N il]amino]-4-oxobutanoico ° J-.f j"F f 69 o (cis,cis,); trans em ácido 4-[etil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- 461,3 ciclopropila hexa-hidro-4-[(2-fenij-l- '°))"' G^n (enanciopuro); enanciômero individual ciclopropil)carbonil]-1H- ciclopenta{b]quinolin-9- il]amino]-4-oxobutanoico ^T7 Ó ácido 4-[ciclobutil[cis,cis- 517,3 70 cis,cis, 'ÍJ enanciômero 2,3,344,9,9a-hexa-hidro-4-f4- individual (trifluorometòxi)benzoil]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9- iljaminojbutanoico °^Clj; 71 O cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-l- 469,3 '°))" enanciômero oxopropil)etilamino]- individual 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta{b]quinolina-4- <^N carboxilato de 4-[(4- f1uorofenil)metila] Ó4 íj, cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-l- 487,3 ,2 HOjjjH, enanciômero individual oxopropil)etilamino]- 1,2,3,3q9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinoliná-4- carboxilato de 4-[(3,4- ,ÁQ difluorofenil)metila] L~' <^, 487,3 73 O cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi- l- '°!JJ' enanciômero oxopropi1)etilamino]- individual 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4- carboxilato de 4-[(3,5- O^, difluorofenil)metila] L~'
F
74 o cis,cis cis,cis-{(3-carboxi-l- 465,3 (enanciopüro), oxopropi1)etilamino]- '°N)" <^N racêmiCo metila benzílica. em 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4- carboxilato de 4-(l-feniletila) o4 ch3 C ' 75 o cis,cis, ' cis,cis-[(3-carboxi- 1- 519,3 "°l:;;' enanciômero oxopropil)etilamino]- individual 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-411- ciclopenta[b]quinolina-4- carbQxi1ato de 4-[[4- n (triMorometil)fenil]metila] ú4 ' jj-f', f 76 o cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-l- 469,3 '°Ú)" enanciômero oxopropil)eti1amino]- individual ],2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4- <^Ni"/ carboxilato de 4-[(3- fluorofenil)metila] o4 'çr' (cis,cis), cis,cis-[(3-carboxi-l- 531,3 " "°zjis <^N configuração S em átomo de carbono benzílico, enanciômero individual oxopropil)ciclopropilamino]- 1,2,3,3L9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4- carboxilato de 4-(2,2,2-trifluoro- l(S)-feniletila) ojo >í'jcj (cis,cis), cis,cis-[(3-carboxi-j- 531,3 " '°:ÇJS configuração R em átomo de carbono benzílico, enanciômero oxopropij)ciclopropilamino]- 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4- carboxilato de 4-(2,2,2-trifluoro- .
<^N individual 1(R)-feniletila) ,^, 'tc cis,cis, 9-[(3-carboxi-l- 514,3 " '°OF:4^n enanciômero individual oxopropil)ciclopropilamino]- 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-, quinolinilmetil)-éster (C1S,C1S)-4H- de 4-(8- ácido ciclopenta[b]quinolina-4- °1 JQ carboxílico t-» [
cis,cis, ácido 4-((cis,cis-3- 483,2 80 HOJJH, enanciômero individual (bifenilcarbonil)-1,2,2a,3,8,8a- hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin- 8-il)(eti1)amino)-4-oxobutanoico , O" Y> 81 O cis,cis, ácido 4-(etil(cis,cis-3-(tiofeno-2- 413,2 enanciômero carbonil)-l,2,2a,3,8,8a-hexa- "°))"' Jn" individual hidro-ciclobuta[b]quinolin-8- il)amino)-4-oxobutanoico .
o I s" 82 O cis,cis, ácido 4-(etil(cis,cis-3-(4- 425,2 HJJCH, enanciômero fluorobenzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexa- individual hidro-ciclobuta{b]quinolin-8- il)amino)-4-oxobutanoico O^Y^]
F 83 cis,cis, ácido 4-(etil(cis,cis-3-(4- 507,2
O enanciômero (trifluorometiltio)benzoil)- "°N)"" '%An" individual 1,2,2Z3,8,8a-hexa-hidro- ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)- 4-oxobutanoico °l,x; 84 o cis,cis, ácido 4-(etil(cis,cis-3-(4- 435,2 enanciômero etilbenzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexa- "°u)""Jn" individual hidro-ciclobuta[b]quinolin-8- il)amino)-4-oxobutanoico O ~I CH3 85 O cis,cis, ácido 4-((cis,cis-3-(3,5- 443,2 HO) l ^ 'nanciômero difluorobenzoil)-1,2,2a,3,8,8a"- N CH3 " individual hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin- O 8-il)(etil)amino)-4-oxobutanoico N"' O'
F
86 O cis,cis, ácido 4-(etil(cis,cis-3-(3,4,5- 461,2 enanciômero trinuorobenzoiI)-1,2,2a,3,8,8a- '°U)"" mN" individual hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin- 8-il)amino)-4-oxobutanoico
OF Y"'
F 87 O cis,cis, ácido 4-(etil(cis,cis-3-(441uoro-3- 493,2 ho1jch3 enanciômero individual (trifluorometil)benzoil)- ],2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)- " 4-oxobutanoico ° µ, F±F
F 88 O cis,cis, ácido 4-(etil(cis,cis-3-(4- 475,2 '°j1^n'y^"'3 enanciômero individual (trifluorometil)benzoil)- l,2,2&3,8,8a-hexa-hidro- O ^^- ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)- 4-oxobutanoico ~ÁN" °7:Lf pf 89 O cis,cis, ácido 4-(etil(cis,cis-3-((4- 455,1 '°):;j"" enanciômero f1uorobenziloxi)carbonil)- individual ],2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)- 4-oxobutanoico Jn" o^o73 , 90 cis,cis, ácido 4-((cis,cis-3-((3,4- 473,1 o enanciômero difluorobenziloxi)carbonil)- HOÇjj individual 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- ciclobuta[b]quinolin-8- il)(etil)amino)-4-oxobutanoico ojoj; 91 O cis,cis, ácido 4-(etil(cis,cis-3-((4- 505,1 '°N(7' enanciômero (trif1uorometil)benziloxi)carbonil) individual -l,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)- N"' 4-oxobutanoico o^oj , /j'
92 O cis,cis, ácido 4-(etil(cis,cis-3-((3- 455,1
'°NZ17" enanciômero fluorobenziloxi)carbonil)- individual l,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)- 4-oxobutanoico N"'
ojoj'
93 O cis,cis, ácido 4-(etil(cis,cis-3-((4- 483,1
, HO)!NN—CH3 enanciômero (metiltio)benziloxi)carbonil)- 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- ' individual ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)- 4-oxobutanoico N"'
^)L ,, , ,, 94 O cis,cis, ácido 4-((cis,cis-3{(benzofúran- 477,2 HOCÍ)H3 enanciômero individual 5-ijmetoxi)carbonil)- l,2,2Z3,8,8a-hexa-hidro- ciclobuta[b]quinolin-8- il)(etil)amino)-4-oxobutanoico
°"Á° íj , 95 O cis,cis, ácido 4-((cis,cis-3- 451,2 enanciômero ' (benzofd] [l,3]dioxole-5- "
'°))"" N"' individual carbonil)-1,2,2a,3,8,8a-hexa- hidro-ciclobuta[b]quinojin-8- il)(etil)amino)-4-oxobutanoico
O I, I ;;J
96 O cis,cis, ácido 4-((cis,cis-3-(l-naftoil)- 457,2 .r hoNF)ch, enanciômero individual 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- ciclobuta[b]quinolin-8- il)(etil)amino)-4-oxobutanoico
N"'
°,JJ 97 O cis,cis, ácido 4-((cis,cis-3-(2,4- 443,2
HÍJCH3 enanciômero individual difluorobenzoil)-l,2,2a,3,8,8a- hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin- 8-il)(etil)amino)-4-oxobutanoico
° , LÁ ,
98 cis,cis ácido 4-(etil(cis,cis-3-(2- 447,2
O (enanciopuro), fenilciclopropanocarbonil)- '°)tj"" N"' trans em anel de ciclopropila racêmico 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)- 4-oxobutanoico O^>C7 99 O cis,cis, 4-((cis,cis-3-(benziloxicarbonil)- 525,2 /jü°' enanciômero 6-feni|-],2,2&3,8,8a-hexa-hidro- individual ciclobuta[b]quinolin-8- il)(ciclopropil)amino)-4- oxobutanoico ácido oÁoÕC cis,cis, cis,cis-{j(3-carboxi-l- 535 '°° fjÍjÕ°' enanciômero individual oxopropil)ciclopropilamino]-6- fluoro-2,2a,8,8a-tetra-hidro- ciclobuta[b]quinolina-3(1li)- 'L^n" carboxilato de 3-[[4- (-trif1uorometil)fenil]metila] °"°7Ç); cis,cis cis,cis-{(3-carboxi-l- 481 ,0, ,jjjOoH (enanciopuro), enanciômero individual oxopropil)ciclopropilamino]-6- fluoro-2,2a,8,8a-tetra-hidro- ciclobuta[b]quinolina-3(1//)" carboxilato de 3-(l(S)-feniletila) ,jJ'C 102 A O cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-1- 485 I ÇOH enanciômero oxopropil)ciclopropilamino]-6- N individual nuoro-2,2a,8,8a-tetra-hidro- ciclobuta[b]quinolina-3(lH)- 'FXJ ° carboxilato fluorofenil)metila] de 3-[(3- oÁoÕCy' 103 O cis,cis (racêmico), cis,cis-[(2(RS)- 409 racêmico em carboxipropil)amino]- HN)OH carbono alfa de 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- cadeia de ácido ciclopenta[b)quinolina-4- gH3 - carboxilat'o dè 4-(fenjlmetila) <^N ^^C
104 o cis,cis, racêmico; cis,cis-9-[(3-carboxi-2(R)-metil- 465 connguração R em l-oxopropi1)etilamino]- ch7nAj1Y°' carbono beta de l,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- cadeia de ácido ciclopenta[b]quinolina-4- ch3 o carboxilato de 4-(fenilmetila)
G^n o"ÁO li "
105 o ch3 todo cis, .racêmico; cis,cis-9-[(3(R)-carboxi-l- 465 configuração R em oxobutil)etilamino]-1,2,3,3a,9,9a- cH7Nm!Y°' carbono. alfa de hexa-hidro-4H- cadeia de ácido ciclopenta[b]quinolina-4-
CQ3 o carboxilato de 4-(fenilmetila)
ojo| cis,cis ácido (R)-4-(((cis,cis)-4- 477 '°' lLnAÁ>h (enanciopuro), enanciômero (benziloxicarbonil)-2,3,3a,4,9,9a- hexa-hidro-114- individuai, ciclopenta[b]quinolin-9- o configuração R em il)(ciclopropil)amino)-2-metil-4- carbono alfa de oxobutanoico Qn cadeia de ácido
Ao| 107 O cis,cis, ácido 4-((cis,cis-3- 484 ^ I ÇOH '""'iômero (benziloxicarbonil)-6-cloro- "N individual ],2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- ciclobuta[b]quinolin-8-
"'lj ojo) ° il)(ciclopropil)amino)-4- oxobutanoico cis,cis, ácido 4-((cis,cis-3- 470
'°' Cl£2)°' enanciômero individual (benziloxicarbonil)-6-cloro- 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- ciclobuta[b)quinolin-8- ' il)(ciclopropil)amino)butanoico }N" O^O"JÇ cis,cis ácido (R) 4-((cis,cis-3- 451
,0, JU (enanciopuro), (benziloxicarbonil)-1,2,2a,3,8,8a- enanciômero hexa-hidrò-ciclobuta[b]quinolin- individual 8-il)(etil)amino)-3-metil-4- oxobutanoic'o
^^C
'I 110 o cis,cis, cis,cis-{(3-carboxi-l- 474,9 honÇ°' enanciômero oxopropil)(2-hidroxietil)amino]- [M+Na]" individual 2,2a,8,8a-tetra-hidro-
V o ciclobuta[b]quinolina-3(lH)- CC" carboxilato de 3-(fenilmetila)
A l ,zj 111 cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi- l- 449,9 LLn-°~~°' enanciômero oxopropil)ciclopropilamino]- individual 2,2a,8,8a-tetra-hidro- ciclobuta[b]quinolina-3(lH)- C:J Ò carboxilato -(8D) (fenilmetila) deuterado de 3- oAo cis,cis, cis,cis-{(3-carboxi-l- 565,3 "' JJU°' enanciômero individual oxopropil)ciclopropi1amino]- 1,2,3,3Z9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4- carboxilato de 4-[[3-fluoro-4- LÁ,A) (triRuorometoxi)fenil]metila] oÁo7CÍ) -|y cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-l- 464,3 ,,, F')oh enanciômero individual oxopropii)ciclopropilamino]- j,2,3,3a,9,yà-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4- o carboxilato de 4-(2- piridmi1meti1a) n oAoü'% cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-1- 469 " "' J)iju°' enanciômero individual oxopropi1)ciclopropilamino]- 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4- carboxilato de 4-(2-tienilmetila) LÀ , i,, r oÀoõr'\ 7
115 8-[(3-carboxi-l- 485,2 Á O cis,cis, enanciômero oxopropil)ciclopropilamino]-5,6- : LJJÚ°' '""""""" difluoro-2,2a,8,8a-tetra-hidro- ciclobuta[b]quinolina-3(ltl)- carboxilato de 3-(fenilmetila) oAoTCj 116 A O cis,cis, 8-[(3-carboxi-l- 485,2 I )OH '""'iômero oxopropil)ciclopropilamino]-5,6- N individual 2 difluoro-2,2a,8,8a-tetra-hidro- ciclobuta[b]quinolina-3(lH)-
F O carboxilato de 3-(fenilmetila) fA^n" ^rç 117 ^ cis,cis, ácido 4-((cis,cis-3- 470,8 OH enanciômero (benziloxicarbonil)-5,6-di:úuoro- F)Ú individual 1,2,2Z3,8,8a-hexa-hidro- ciclobuta[b]quinolin-8- il)(ciclopropij)amino)butanoico FN" ojo 118 A O cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-l- 515,3 enanciômero oxopropil)ciclopropilamino]-6- Fj U°' '"""""" cloro-74luoro-1,2,3,3a,9,9a-hexa- hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina- 4-carboxilato de 4-(fenilmetila)
CIN oAo7C cis,cis, cis,cis-8-[(3-carboxi-l- - 519,3 "' J:O°' CIN" enanciômero " individual oxopropil)ciclopropilamino]-5,6- dicloro-2,2a,8,8a-tetra-hidro- ciclobuta[b]quinolina-3(1m- carboxilato de 3-(fenilmetila) , O^O cis,cis, cis,cis-8-[(3-carboxi-l- 519,3 "° IJÜ°' enanciômero oxopropil)ciclopropijamino]-5,6- individual dicloro-2,2a,8,8a-tetra-hidro- ciclobuta[b]quinolina-3(lH)- carboxilato de 3-(fenilmetila) o4 cis,cis, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-5,6- 573,3 - "' csjL7°' enanciômero individual dicjoro-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- 3-[4- ·" (trif1uorometoxi)benzoiI]ciclobuta [b]quinolin-8-il]amino]-4- oxobutanoico cijn" ° I ?1, Fj' 122 racêmico, cis,cis ácido 4-[(ciclobutilmetil)[cis,cis- 531 í°' 2,3,3Z4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trifluorometoxi)benzoil]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]butanoico
O <^N ';A"G' ° 123 racêmico, cis,cis ácido 4-[(ciclopentilmetil)[cis- 545 i°' 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trinuorometoxi)benzoil]-1l/- ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]butanoico
O <^N 'fo"ô^° 124 A OH cis,cis, enanciômero cis,cis-8-[(3- 436 carboxipropil)ciclopropilamino]- 'ND Õ individual 2,2Z8,8a-tetra-hidro- ciclobutaÍb]quinolina-3(]H)- carboxilato -(8D) de 3- mN" (fenilmetila) deuterado O)=O ljj
125 Ã OH 3aS,9R,9aR, enanciômero (3aS,9R,9aR)-9-[(3- 467 N individual carboxipropil)ciclopropijamino]- 7-fluoro-l ,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro- 4H-ciclopenta[b]quinolina-4- uí )) ° O)=O carboxilato de 4-(fenilmetila) 126 l OH racêmico, cis,cis ácido 4-[[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexa-hidro-4-[4- 567 7 (trifluorometoxi)benzoil]-1H- ÇÇJ) O cic1openta[b]quinolin-9-il](2- feniletil)amino]butanoico
N 'jko"cr° 127 /"\ racêmico, cis,cis ácido 4-[[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- 544 N^4O hexa-hidro-4-[4- ~y~6r OH (trif1uorometoxi)benzoil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9-il](2- O oxazolilmetil)amino]butanoico Qn 'fo"C^° 128 ho j N OH racêmico, cis,cis ácido 4,4'-[[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexa-hidro-4-[4- 549 O O (trifluorometoxi)benzoil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9- LÀ J-) N il]iminoÍbisbutanoico ';A"O^° 129 3 OH racêmico, cis,cis ácido 4-{[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a- hexa-hidro-4-[4- 561 7 (trif1uorometoxi)benzoil]-lH- O ciclopenta[b]quinolin-9- " il]fenilamino]butanoico <^N 'fo"S° 130 cis,cis, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-4-(4- 437 ÃN~Ur°' enanciômero individual " - fluorobenzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- , O il]amino]butanoico <^Nl~/ ÁJ^° cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-l- 462,9 "' ú:c°' G^n enanciômero individual oxopropil)ciclopropilamino]- 1,2,3,349,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4- carboxilato de 4-(fenilmetila) Ao| 132 cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-l- 463,9 A n ,ooh enanciôme[D .- - - -. - -.. oxopropil)ciclopropilamino]- individual 1,2,3,3&9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4- « -k" Ó carboxilato-(9D) de 4- (fenilmetila) deuterado Qn ojo| 133 3aS,9R,9aR, (3aS,9R,9aR)-{[[2(R)-carboxi-l- 507,9 AnÂn°F°' enanciômero individual, azetidinil]carbonil]ciclopropilami no]-7-fluoroj,2,3,3a,9,9a-hexa- configuraçãò R em hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina- átomo de carbono 4-carboxilato de 4-(fenilmetila) ' 'ji;,j 5 de azetidina ^) 134 ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-7- 534,8
A O I ÇOH cis,cis, '""'iômero fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4- N individual í4-(trifluorometoxi)benzoil]-lH- ciclopenta[b]quinolin-9- ,jà> ° il]amino]-4-oxobutanoico °^cLol' 135 A O cis,cis, ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-6- 534,8 ; ÇOH '""'iômero f1uoro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4- N individual [4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-
O il]amino]-4-Òxo-butanoico ' "üj,:j , 3aS,9R,9aR, ácido 4- 534,8 "' MLõroH enanciômero individual [ciclopropil[(3aS,9R,9aR)-7- fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4- [3-(triMorometoxi)benzoil]-lH- 'Ij)) ° ciclopenta[b]quinolih-9- il]amino]-4-oxobutanoico O I, ~ oiF
218- cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-l- 526,8
"' ijO:°' enanciômero individual, configuração R em oxopropil)cic!opropilamino]- 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciciopenta[b]quinolina-4- [M+Na]"
ÔJL,_ carbamato benzílico carboxilato de 4-(1(R)-fenilbutila)
ojo ch3 cis,cis, cis,cis-{(3-carboxi-l- 526,8 "' Á,)OH enanciômero individual, oxopropil)ciclopropilamino]- l,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- _' [M+Na]"
configuração S em ciclopenta[b]quinolina-4- o carboxilato de 4-(1(S)-fenilbutila) carbono benzílico <^n de carbamato ú4 h3c)"" I j; cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-1- 512,8 139 gNjmroH enanciômero individual, oxopropil)ciclopropilamino]- 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- [M+Na]"
configuração S em ciclopenta[b]quino!ina-4- o carbamato carboxilato de 4-(l(S)- benzílico fenilpropila) G^n ojo í:', C cis,cis cis,cis-{(3-carboxi- I- 582,7 "° Á,)OH (enanciopuro), oxopropil)ciclopropilamino]- 1,2,3,3&9,9a-hexa-hidro-4H- [M+Na]" racêmico em o carbamato ciclopenta[b]quinolina-4- benzílico carboxilato de 4-[1-[4- G^n (trifluorometoxi)fenil]etila]
o4
"" ígÀ,x; cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-1- 512,8
,4, U')oh enanciômero individual, R em oxopropil)ciclopropilamino]- l,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- ciclopenta[b]quinolina-4- . [M+Na]"
o .- carbamato benzílico carboxilato de 4-(J(R)- fenilpropila) }n Ó4
Ch, G
142 ^ O cis,cis, cis,cis-{(3-carboxi-1- 502,8 " ; ÇOH enanciômero oxopropil)ciclopropi1amino]- N individual, l,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- O racêmico em ciclopenta[b]quinolina-4- . carbamato carboxilato de 4- }Nl~/ benzílico (ciclopropilfenilmetila) o4 v^IÇ 143 A O cis,cis cis,cis-[(3-carboxi-l- 529,2 l ÇOH (enanciopuro), oxopropil)ciclopropilamino]- [M+Na]" N racêmico em 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H- O carbamato ciclopenta[b]quinolina-4-
CCO N benzílico carboxilato de metoxifenil)etila] 4-[1-(4- ,,À, "' L> CH3 144 O cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-l- 516,8 A ) ÇOH enanciômero oxopropil)ciclopropijamino]-6- [M+Na]" N individual, fluoro-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro- O configuração S em 4H-ciclopenta[b]quinolina-4- carbamato carboxilato de 4-(l(S)-feniletila) benzílico
FN o,Ao """ G 145 A O cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-l- 516,8 ) ÇOH enanciômero oxopropil)ciclopropilamino]-6- [M+Na]" N individual, fluoro-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro- íço3 O configuração R em 4H-ciclopenta[b]quinolina-4- carbamato carboxilato de 4-(1(R)-feniletila) F N benzílico o4 H3C L j; 146 ^ O -- C cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-l- 534,8 " I ÇOH enanciômero oxopropil)ciclopropilarnino]-6- [M+Na]" N individual, nuoro-1,2,3,3Z9,9a-hexa-hidro- ... - O configuração S em 4H-ciclopenta[b]quinolina-4- JCCO carbamato carboxilato de 4-[l(S)-(4- benzílico fluorofenil)etila]
F N ,Á, """ CÀ,
cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-1- 534,7
"' ,JÚ°' enanciômero oxopropil)ciclopropilamino]-6- [M+Na]" individual, fluoro-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro- configuração R em 4H-ciclopenta[b]quinolina-4- carbamato carboxilato de 4-[I(R)-(4- benzílico fluorofenil)etila]
,A,
148 A "" m,O cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-1- 481,8 m~ OH enanciômero oxopropil)ciclopropilamino]-6- N individual fluoro-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro- 4H-ciclopenta[b]quinolina-4- carboxilato de 4-(2- , ,JCÇO piridinilmetila)
,4 zií; cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-l- 506,8 ,49 )OH enanciômero oxopropil)ciclopropilamino]-6- individual fluoro-l,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro- 4H-ciclopenta[b]quinolinaT4- carboxilato de 4-(2,3-di-hidro- FN 1H-inden-2-ila) O^O
'L /) cis,cis, cis,cis-[(3-carboxi-l- 480,8
"° ,JjÜ°' enanciômero oxopropil)ciclopropilamino]-6- individual fluoro-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro- 4H-cicjopenta[b]quinolina-4- carboxilato de 4-(fenilmetila)
oA cis,cis, ácido (R)-1-((cis,cis-3- 533,7 "' ho4o enanciômero (benziloxicarboni1)-5,6-dinuoro- [M+Na]" individual; R na l,2,2&3,8,8a-hexa-hidro- A,jLND cadeia lateral ácida ciclobuta[b)quinolin-8- il)(ciclopropil)carbamoil)azetidin a-2-carboxílico
'1/ ,
152 O 3aS,9R,9aR ácido 4-(((3aS,9R,9aR)-4- 507,8 ^ _ ) OH enanciômero (benzo[d]tiazol-2-carbonil)-7- "N individual fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro- . .
F . ) )) ) O 1H-ciclopenta[b]quinohn-9- il)(ciclopropil)amino)-4- oxobutanoico
N °t"µ % 153 ~ó^,, A O cis,cis, ácido 4 (ciclopropil((cis,cis)-7-(4- 610,6 F K l ~ ! ÇOH 'nanciômero fluorofenil)-4-(4- N individual (trifluorometoxi)benzoil)- O . 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9- N il)amino)-4-oxobutanoico °^çL,í; 154 O cis,cis, ácido 4-(((cis,cis)-4- 537,8 ^ I)oh '"anciômero ((benzo[d]tiazol-2- "N individual ilmetoxi)carbonil)-6-f1uoro O 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9- FN il)(ciclopropil)amino)-4- oxobutanoico °"°7"}"} 155 O cis,cis, ácido 4-((cis,cis-3- 515 ^ i )OH enanciômero ((benziloxi)carbonil)-6-(l- [M+Na] Ç)H "N individual, hidroxietil)-1,2,2a,3,8,8a-hexa- O racêmico em hidro-ciclobuta[b]quinolin-8- CH3 \ átomo de carbono il)(ciclopropil)amino)-4- benzílico do álcool okobutanoico n" Ao) 156 o cis,cis, ácido 4-((cis,cis-3- 499 ^ I )OH enanciômero ((benziloxi)carbonil)-6- T "N individual (dif1uorometil)-1,2,2a,3,8,8a- O hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin- F ~ 8-il)(ciclopropil)mino)-4- )N" " oxobutanoico ^) 157 ^ ,0 enanciômero ácido 4-(ciclopropil(cis, trans-8a- 517 m~, OH individual, metil-3-(4- "N || · ciclopropilamina (trifluorometoxi)benzoil)- | CH3 Õ trans relativa ao 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- I anel ciclobutila, ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)- anel ciclobutila cis 4-oxobutanoico )Ni fúsionado ° í'K,&:
enanciômero ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-8a- 517
"' °^C(,Í; );)ú' individual, anel metil-3-(4- ciclobutila cis (trif1uorometoxi)benzoil)- füsionado, 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- ciclopropilamina ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)- cis relativa ao anel 4-oxobutanoico ciclobutila cis,cis, ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-3-(4- 519 "' A,)oh enanciômero individual ((triRuorometil)tio)benzoil)- l,2,2&3,8,8a-hexa-hidro- ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-
í|J° 4-oxobutanoico
°"Uà: enanciômero ácido 4-((cis,cis-4- 477 "° A,)oh individual, ciclopentila anel cis ((benziloxi)carbonil)-9a-metil- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- fúsionado, ciclopenta[b]quinolin-9-
JÁ ^,,,, ° ciclopropilamina cis relativa ao anel ciclopentila ij)(ciclopropil)amino)-4- oxobutanoico
'Ao) enanciômero - ácido 4-((cis,cis-4- 463 "' LLw~7r°' individual, ciclopentila anel cis ((benziloxi)carbonil)-9a-metil- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH- füsionado, ciclopenta[b]quinolin-9-
LÁ ^,,~, ° ciclopropilamina cis relativa ao anel ciclopentila il)(ciclopropil)amino)butanoico
Ao^Ç cis,cis, ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-4-(4- 473 "' A,)oh enanciômero - ciclopropilbenzoil)-2,3,3a,4,9,9a- individual hexa-hidro-lH- ciclopenta[b]quinolin-9- o il)amino)-4-oxobutanoico )NÍ
°" ( Á_ r
163 ^ O cis,cis, ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-4-(6- 502 "N) individual 2,3,3aA,9,9a-hexa-hidro-lH- OH enanciômero (trinuorometil)nicotinoil)- . O ' ciclopenta[b]"quinolin-9- il)amino)-4-oxobutanoico )N
O I N gjGf . FNf 164 O cis,cis, ácido 4-(etil(cis,cis-6-fluoro-3-(4- 525 I )OH enanciômero ((trif1uorometil)tio)benzoil)- ^ N individual l,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- F CÁ N O ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)- 4-oxobutanoico · , UU: 165 O 3aS,9R,9aR, ácido 4-(etil((3aS,9R,9aR)-7- 539 , ) OH 'nanciômero fluoro-4-(4- ^N individual ((trif1uorometil)tio)benzoil)- 2,3,344,9,9a-hexa-hidro-1H- F) j))) O ciclopenta[b]quinolin-9- il)amino)-4-oxobutanoico
N ° JA,,, 166 O 3aS,9R,9aR, ácido 4- 551 ^ _ ) OH 'nan'iômero (cic|opropil((3aS,9K9aR)-7- "N individual fluoro-4-(4- ((trif1uorometil)tio)benzoil)- F) ))) O 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-1n- ciclopenta[b]quinolin-9- ~^ N il)amino)-4-oxobutanoico ° LÁ,,, 167 O cis,cis, ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-6- 537 ^ ! )OH '"""'iômero fluoro-3-(4- "N individual ((triMorometil)tio)benzoil)- F O ],2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)- njj 4-oxobutanoico · O |SCF, « . -
cis,cis, ácido 4--(ciclopropil(cis,cis-7- 557 "' ^,)OH enanciômero ciclopropil-4-(4- individual (trifluorometoxi)benzoil)- o 2,3,3&4,9,9a-hexa-hidro-lH- ciclopenta[b]quinolin-9- Qn il)amino)-4-oxobutanoico
^ÇL,&; 169 ' O cis,cis, ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-7- 595 Fjl y.
ÍJ? U"' {n"d=l"° (pirimidin-5-il)-4-(4- (trifluorometoxi)benzoil)- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH- <^Nl"/ ciclopenta[b]quinolin-9- il)amino)-4-oxobutanoico
°^Cl,£; "° ^>Y°" 3aS,9R,9aR, " ácido 4- 521 enanciômero (ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7- individual fluoro-4-(4-
')J))) ° (trifluorometoxi)benzoil)- 2,3,344,9,9a-hexa-hidro-lH- ciclopenta[b]quinolin-9-
°)oX il)amino)butanoico
Exemplo 171: Preparação de ácido 4-(ciclopropil-(3aS,9R,9aR)-7-fluoro- 4-(2-hidroxi-4-(trif1uorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico (171) Etapa 1
°g"°' A ° ^-,)Oj
"°)), Ú'Ú" '°71- ' ",7 ) ,F H . ~OÁI^O)<: "
171A Uma mistura de ácido 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzoico (70,9 mg, 0,300 mmol) em cloreto de tionila (2 niL, 27,4 mmol) foi aquecida
" até 40°C durante 2 h antes que a mistura fosse esfriada e então foi concentrada sob pressão reduzida para remover o excesso de cloreto de tionila.
O resíduo foi recolhido em diclorometano (2 niL), a solução foi adicionada em uma mistura agitada, na temperatura ambiente, de 4- (ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7-nuoro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoato de etila (75 mg, 0,200 mmol), DMAP (4,89 mg, 0,040 mmol) e Base de Hünig (0,105 niL, 0,601 5 mmol) em diclorometano (2 niL) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite antes que fosse diluída com diclorometano (10 nilj), lavada com hidróxido de sódio aquoso (0,5 M, 2 x 6 niL), seca (Mgsoj, filtrada e o solvente fosse evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de 40 g de sílica-gel pré-empacotada, 10 eluindo com EtOAc/iso-hexano = 50°4 para dar 4-(ciclopropil((3aS,9R,9aR)- 7-fluoro-4-(2-metoxi-4-(trif1uorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoato de etila 171A (73 mg, 0,123 mmol, 61,5°4 de rendimento) como uma espuma branca. G Etapa 2 A,)m ^,)OH Br -"' ' " " '))) °
B 'B, i N > UJJI)) °N °~O üj: °,,rLoj: 171A 171 15 BBr, 1 M (0,089 mL, 0,089 mmol) em diclorometano foi adicionado em uma mistura agitada de 4-(ciclopropil((3D,9R,9u)-7-nuoro- 4-(2-metoxi-4-(trinuorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoato de etila (42 mg, 0,071 mmol) em diclorometano (5 -niL) a -78°C e a mistura foi agitada a -78°C 20 durante 30 min. então na temperatura ambiente durante 1 h. LCMS mostrou b que . a reação estava completa. A mistura foi concentrada, o resíduo foi recolhido em MeOH (1,0 niL) e tetra-hidro-fiirano (1,0 mlj), NaOll (1 M aq) "" (0,284 niL, 0,284 mmol) foi adicionado, a mistura foi mantida agitando na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com água
(5 niL), éter dietílico (20 niL) foi adicionado. A camada aquosa foi separada, acidulada com ácido clorídrico 2 M para pH —3, extraída com diclorometano (2 x 10 niL), a camada orgânica combinada foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- 5 gel; coluna de 24 g pré-empacotada, eluindo com CH2Cl2/MeOH = 6°/0 para dar ácido 4-(ciclopropil-(3^,9R,9u)-7-nuoro-4-(2-hidroxi-4- (trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin- 9-il)amino)-4-oxobutanoico 171 (35 mg, 0,064 mmol, 90°4 de rendimento) como um sólido branco; [M+HÍ] = 55 1,2.
10 Exemplo 172: Preparação de ácido 4-(ciclopropil-(3aS,9R,9aR)-7-fluoro- 4-(2-metoxi-4-(trif1uorometoxi)benzoi])-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico (172) A,)m Na" OH_ '"^r: ))) °
N
ÜU °~O C >: °~O C: ,i; 171A 172 NaOH (1 M aq) (0,017 niL, 0,017 mmol) foi adicionado em uma mistura agitada, na temperatura ambiente, de 4- 15 (ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(2-metoxi-4-(trinuorometoxi)benzoil)- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4- oxobutanoato de etila (10 mg, 0,017 mmol) em MeOH (1 mlj) e tetra-hidro- fúrano (1,0 niL), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com água (2 mL), éter dietílico (2 niL) foi 20 adicionado. A camada aquosa foi separada, acidulada com ácido clorídrico (1 M) para pH —3, extraída com diclorometano (2 x 3niL), a camada orgânica . combinada foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada para dar ácido 4- (ciclopropil(3aS,9R,9aR)-7Auoro-4-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzoil)- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4- .
¥ oxobutanoico 172 (4,5 mg, 7,97 µmol, 47,2°4 de rendimento) como uma espuma branca; [M+HÍ] = 565,2 Exemplo 173: Preparação de ácido 4-(ciclopropi]-(3aS,9R,9aR)-7-nuoro- 4-(3-hidroxi-4-(trif1uorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- 5 ciclopenta[b]q uinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico (173) Etapa 1 NaH. Br'><'Br "°) ,3 Á cr' o
I " jO jt )° Ç" tl o / 173A Nall (1,647 g, 41,2 mmol) foi adicionado em uma mistura agitada, a O°C, de vanilato de metila (5 g, 27,4 mmol) em DMF (30 mL) e a mistura foi agitada a O°C durante 30 min. Dibromofluorometano (14,96 niL, 165 mmol) em DMF (30 mlj) foi então adicionado via um fünil de adição, a mistura resultant'e foi perrnitida aquecer para até 50°C e mantida agitando a 50°C durante 16 h. A mistura foi esfriada, diluída com acetato de etila (150 mL), lavada com água (100 mL), a camada orgânica foi lavada com salmoura (100 niL), seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna; coluna de 120 g pré-empacotada, eluindo com EtOAc 10°4/iso-hexano para dar 4- (bromodifluorometoxi)-3-metoxibenzoato metila 173A (1,5 g, 4,82 mmol, 17,57°4 de rendimento) como um Iíquido incolor.
Etapa 2 - Ç' C|-Sb·Cl Cl' 'Cl .
F F-Sb 'F kO\,^, , /L J]" . 4O j']' t!l "o" o o l / 173A 173B Cloreto de antimônio (V) (26,4 mg, 0,088 mmol) foi adicionado em uma mistura agitada, na temperatura ambiente, de 173A (550 mg, 1,768 mmol) e trifluoreto de antimônio (221 mg, 1,238 mmol) em um tubo vedado, e a mistura foi agitada a 170°C durante 4 h.
A mistura foi esfriada, diluída com éter dietílico (50 mL), lavada com água (50 niL), seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
O resíduo - 5 foi purificado por cromatografia em coIuna de sílica-gel; coluna de 24 g pré- empacotada, eluindo com EtOAc/iso-hexano = 10°4 para dar 3-metoxi-4"- ..... (trifluorometoxi)benzoato de metila 173B (240 mg, 0,959 mmol, 54,3°4 de rendimento) como um sólido branco.
Etapa 3
Ç· ÇF Na" OH" -oQo '°i)j° t!l "o I 173B 173C NaOH (1 M aq) (1 mL, 1.000 mmol) foi adicionado em uma mistura agitada, na temperatura ambiente, de 179B (120 mg, 0,480 mmol) em tetra-hidro-fitrano (2 niL) MeOH (2,000 rnL), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h.
A mistura de reação foi diluída com éter dietílico (10 mL), água (2 niL) foi adicionada, a camada aquosa foi separada, acidulada com ácido clorídrico (2 M) para pH 2—3, extraída com diclorometano (3 x 6 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas para dar ácido 3-metoxi-4- (trifluorometoxi)benzoico 173C (llOmg, 0,466 mmol, 97°4 de rendimento) como um sólido branco.
Etapas 4 e 5 ""
A ° "JO, jji' :]ÁJ)) f ,~ |SJy°j )JÜr°' ) -í U-,J)) ° )n "' ti "o o I~ô o i \ oh h l
Ij: úl:
173C 173D 173 Ácido 3-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzoico foi convertido em
J ácido 4-(ciclopropil-(3aS,9R,9aR -7-fluoro-4-(3-hidroxi-4- (trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin- 9-il)amino)-4-oxobutanoico 173 como um sólido branco ([M+H]" = 55 1,2) 5 seguindo procedimento similar ao descrito em Etapas 1 e 2 de Exemplo 171.
Exemplo 172: Preparação de ácido 6-((4-(ciclopropil-(3aS,9R,9aR)-7- nuoro-4-(4-(trif1uorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9aAexa-hidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoi])oxi)-3,4,5-tri-hidroxi- tetra-hidro-2H-piran-2-carboxílico (174) 10 Etapa 1
OH '°)°' f~)j'Í"°" '°>7°" L4jUro^oÀY°" N ))) '°^O^Õ "°" " 'UÍ) ))) O O O ) :: OCF, O ,)~ :ÁOCF, 17 174A N-metilmorfolina (0,077 niL, 0,702 mmol) foi adicionada em uma mistura agitada de ácido 4-(ciclopropil((3U,9R,9u)-7-nuoro-4-(4- (trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin- 9-il)amino)-4-oxobutanoico (150 mg, 0,281 mmol), HATU (133 mg, 0,351 15 mmol) e 3,4,5,6-tetra-hidroxi-tetra-hidro-2H-piran-2-carboxilato de benzila (100 mg, 0,351 mmol) em acetonitriia (3 niL) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h. TLC mostrou reação completa (MeOH em DCM 10°4). O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (coluna de 24 g pré-empacotada) 20 eluindo com gradiente de DCM/MeOH até MeOlil 20°4 para dar 6-((4- (ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7A1uoro-4-(4-(trinuorometoxi)benzoil)- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-
.
230 oxobutanoil)oxi)-3,4,5-tri-hidroxi-tetra-hidro-2H-piran-2-carboxilato de benzila 174A (0,23 g).
5 Etapa 2 hojoh hojoh ^jür°^°ÁÇ" " ,^, y A')°^°Jy°' f i ! " 4%)) o o ' Pd/C > f ~ ) " ")) o o 'È n" ? o !i o" !\ ocf, ~/A"ocf, 174A 174 Paládio sobre carbono (80 mg, 0,752 mmol) foi adicionado em uma mistura agitada de 6-((4-(ciclopropil((3A,9R,9u)-7-nuoro-4-(4- (trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro- 1H-ciclopenta[b]quinolin- lO 9-il)amino)-4-oxobutanoil)oxi)-3,4,5-tri-hidroxi-tetra-hidro-2H-piran-2- carboxilato de benzila (0,23 g, 0,29 mmol) e ciclo-hexadieno (1,5 niL, 0,293 mmol) em isopropanol (7,5 niL) e ciclopentilmetil-éter (7,50 mL) e a mistura -. N foi agitada a 60°C durante 1 h. A mistura foi filtrada através de uma camada de Celite® e lavada com éter/isopropanol (1/1). O solvente foi removido para dar o produto bruto que foi purificado com o uso de HPLC em fase reversa para dar ácido 6{(4{ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7Auoro-4-(4- (trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin- 9-ii)amino)-4-oxobutanoil)oxi)-3,4,5-tri-hidroxi-tetra-hidro-2H-piran-2- carboxílico 174 (140 mg), [M+H]" = 710,1.
ENSAIOS BIOLÓGICOS Ensaios de Aglutinação de Radioligante Certos compostos representativos da invenção foram testados em Ensaio de Aglutinação de Radioligante A e outros foram testados em
. Ensaio de Aglutinação de Radioligante B.
Ensaio de Aglutinação de Radioligante A.
O Ensaio de Aglutinação de Radioligante A foi realizado na temperatura ambiente em Tris-HCl 50 rriM de pH 7,4, EDTA 1 niM contendo " 5 MnCl, 2 niM e ['HJPGD, 3,0 nNI (New England Nuclear, Bostori, MA) (171 Ci mmol"j, em um volume final de 0,2 niL.
Ligantes competitivos' foram diluídos em sulfóxido de dimetila (Me2SO) que foi mantido constante a 1°/0 (V/V) do volume de incubação final.
A reação foi iniciada pela adição de 8-20 µg de proteína de membrana preparada a partir de uma linhagem de célula 10 renal embrionária de humano (HjEK)-hcRTH2. As aglutinações total e não específica foram determinas na ausência e na presença de 10 µM de PGD2,
- respectivamente.
Sob estas condições, aglutinação específica (aglutinação total menos aglutinação não específica) do radioligante no receptor alcançou o equilíbrio durante 50 min e foi estável até 180 min.
A reação foi 15 rotineiramente conduzida durante 60 min na temperatura ambiente e terminada por filtração rápida através de "96-well printed filtermateTM" (0,3°4 de polietilenoimina) (Wallac) com o uso de "Tomtec® harvester" (Hamden, CT). Após lavagem com tampão frio, o filtro foi seco durante 2 minutos em microondas, e folha "Meltilex Scintillator" (Wallac) foi fündida sobre o filtro 20 durante 2 min.
A radioatividade foi medida com "Betaplate model 1205" (Wallac)- A Tabela A abaixo lista os compostos representativos da invenção com dados de aglutinação que foram testados no Ensaio de Aglutinação de Radioligante A de acordo como qual os valores de' Ki são classificados como "A", "B", "C", ou "D." Os valores de Ki são classificados como "A" para 25 valores de Ki na faixa de 1,0 a 5,0 nNI, "B" para valores de Ki na faixa de 5,1- 20,0 nM, "C" para valores de Ki na faixa de 20,1-200 ríM, e '-'D" para valores de Ki na faixa de 201-7.500 nNL A designação "N.A." indica dados não disponíveis para aquela entrada.
Tabela A N° Ki (nM) N° Ki (nM)
.
232 N° Ki (nM) N° Ki (nM)
N° Ki (nNI) N° Ki (nM) 17AZ C 43B A W 17BA C 43C C 17BB C 44 A 17BC C 44B D 17BD C 44C C 17BE B 44D A 17BF C 44E B 17BG B 44F C 17BH B 45 C 17Bi B 46 D 17BJ C 47 D 17BK B 47D B 17BL C 47E N.A. 17BM A 47F D 17BN B 47G D 17BO A 48 B 17BP B 48C D 17BQ B 49 C 17BR B 49B B "" ' 17BS B 50 C I 17BT )A ) 51 IB 17BU A ) 52 A 17BV B 53 B 17BW B 54 C 17BX D 55 C 17BY A 56 B 17BZ D 57 B 17CA A 58 C 17CB B 59 D 17CC A 60 C 17CD A 61 B 17CE A 62 B 17CF B 63 B 17CG B " 64 B 17CH B 65 B 17Ci D 66 B 17CJ D 67 B 17CK A 68 B 17CL B 69 A 17CM B 70 C 17CN B 71 - A 17Co B 72 B 17CP B 73 C 18CQ A - 74 C. 17CR A - 75 B 17CS B 76 B 17CT A 77 C 17CU A" 78 B n° Ki (nM) n° TjRíijnM) 17CV A 79 IC W 17CW B 80 IB 17CX A 81 IA 17CY A 82 :B 17CZ B 83 )A 17DA C 84 )B 17DB C 85 )C . 17DC ' C 86 - )C 17DD C 87 IB 17DE B 88 lB 17DF D' 89 iC 17DG D 90 !C 17DH B 91 !C 17Di C 92 !C [" 17DJ B 93 |C 17DK B 94 lC 17DL A 95 iC 17DN B 96 )B 17DO D 97 )C 18 C 98 IB 18C A 99 ID i 18D jB i 100 IA 18E B ) 101 D 18F C 102 D 18G B 103 D 18H C 104 D 181# C 105 D 18J B 106 D 18K B 107 B 18L A 108 B 18Nl A 109 C 18N C 110 D 18o B 111 B 18P C 112 C " 18Q C 113 C 18R B 114 C 18S B 115 D 18T C 116 A 19 D 117 A 20 C 118 B 22 B 119 A 22A D 120 D 22D A 121 A - 22E B 122 ". C 22F B 123 - C 22G B 124 B 22H B 125 B 22i A 126 B
N° Ki (nM) N° Ki (nM) 22J D 127 C 22K B 128 D . 22L B 129 C 22M B 130 B 22N C 131 C 220 C 132 B 22P C 133 B 22Q B 134 D 22R B 135 A 22S B 136 B 22T B 137 C 22U A 138 B 22V A 139 B 22W B 140 C 22X B 141 C 22Y B 142 C 23E C 143 C 23F C 144 A 23G C 145 B l 23H lC I 146 )A 23i D ) 147 B 24B C 148 B 24C C 149 A 27A B 150 A 27B A 151 B 27C B 152 B 27D D 153 C 27E D 154 B 27F D 155 D 27G B 156 C 27H D 157 C 27i D 158 C 27J D 159 A 160 D 161 C 162 B 163 C 164 B 165 A 166 B 167 - B 168 C 169 D 170 A 171 B 172 B 173 B 174 D "\
Os compostos representativos da invenção tiveram os valores de Ki especificados entre parênteses imediatamente após o número do composto no Ensaio de Aglutinação de Radioligante A: 9A (4,7 nM), 17 (5,1 nNI), 17U (604,9 nM), 17BL (36,0 nNI), 17Co (10,9 nM), 17Ci (838,0), 5 18CQ (2,4 nM), 17DA (34,2 nM), 18o (9,8 nM), 18 P (28,5 nM), 22A (1083,5 nM), 27K (1,5 nNl), 38G (637,5 riM), 44 (2,541 nNI), 51 (6,9 nM), 55 (37,7 nNl), 60 (21,2 nM), 69 (4,972), 72 (15,7 nNI), e 134 (236,4 nNl). Ensaio de Aglutinação de Radioligante B O Ensaio de Aglutinação de Radioligante B foi realizado na 4 temperatura ambiente em HEPES 10 mM / KOH pH 7,4, EDTA 1 mM [ H]PGD, 0,7 nNI (NEN, 171 Ci mmol"'), em um contendo Nh1Cl2 10 rriM e 3 volume final de 0,2 niL.
Ligantes competitivos foram diluídos em sulfóxido de dimetila (Me2SO) que foi mantido constante a 1°/0 (V/V) do volume de incubação final.
A reação foi iniciada pela adição de 8-20 µg de proteína de membrana prepàrada a partir de uma linhagem de célula HEK-hCRTH2. As aglutinações total e não específica foram determinas na ausência e na presença de PGD2 10 µM, respectivamente.
Sob estas condições, a aglutinação específica (aglutinação total menos aglutinação não específica) do radioligante no receptor alcançou o equilíbrio durante 50 min e foi estável até
1 80 min.
A reação foi rotineiramente conduzida durante 60 min na temperatura ambiente e terminada por filtração rápida através de Unifilters GF/C pré-umedecidos (Packard), com o uso de um "Tomtec Machlll 'semi- automated harvester" (para HEK-hCRTH2). Os filtros foram então lavados com 4 mL do mesmo tampão e o radioligante residual ligado no filtro foi detenninado por contagem por cintilação líquida após equilíbrio em 25 µL de Ultima Gòld F"m (Unifilter) (Packard). A Tabela B abaixo lista os compostos representativos da invenção com dados de aglutinação que foram testados no Ensaio de Aglutinação de Radioligante B de acordo como qua! os valores de Ki são classificados como "A", "B", "C", ou "D." Os valores de Ki são
F .
237 classificados como "A" para os valores de Ki dentro da faixa de 1,0 a 5,01ÍM, "B" para valores de Ki na faixa de 5,1-20,0 nM, "C" para valore,s de Ki na faixa de 20,1-200 nNI, e "D" para valores de Ki na faixa de 201-7.500 nNL Tabela B No Ki íMf_j N° Ki (n 7 A 17P D 10 D 17Q D 12 D 21 C 12B C 21A C 12C B 21B D 12D B 2lC C 12E B 21D C 13 B 21E C 13C B 21F C 13D B 21G C 13E C 21H D 14 B 21i C 14C B 21J D 14D B 21K D 14E B 21L C 14F B 23 C 14G C 23B C 14H C 23C C 14i C 23D C 14K B 24 C 14L C 24D C 14N D 25 C 14o D 26 C 14P D i 27 B 15 C 28 C 16 A 29 D 16A D 30 B 16B B 31 B 16C C 36 C- 16D C 36A C 16E A 36B C 17H D 36C D 17N D 37 B 17o D 39 C Os compostos representativos da invenção tiveram os valores de Ki .especificados entre" parênteses imediatamente após o número do composto no Ensaio de Aglutinação de Radioligante B: 7 (3,1 nM), 10 (514,5 nNI), 13E (122,6 riM), 14E (9,9 nM), 14K (18,4 nNI), 14P (413,6 nM), "16
238 Y
(2,7 nM), 16C (140,3 nNI), 21A (45,7 nM), 21K (905,4 nM), e 27 (7,7 nM). Medições de i[cANlpj.
A capacidade dos compostos para antagonizarem a formação de cAMP pode ser ensaiada com o uso de ensaio baseado em ELISA descrito 5 neste exemplo.
Células HEK-hCRTH, são crescidas até confluência de 80- 90°4. No dia do ensaio, as células são lavadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS), incubadas durante 2 min em tampão de dissociação celular, colhidas por centrifúgação a 300 g durante 7 min na temperatura ambiente e ressuspensas a 1,25e1 06 células niL"l em solução equilibrada de
Hanks contendo HEPES 20 niM de pH 7,4 e IBMX 0,75 niM (HBSS/HEPES/IBMX). O ensaio é realizado em formato de placa-384 com 0,01 mlj de HBSS/HEPES/IBMX por cavidade contendo 12.500 células e 70 a 75 nlj do composto de teste e DK-PGD2 em várias concentrações.
Após uma pré-incubação durante 0 a 10 min as células com o composto de teste a 37°C, 0,005 mL de Forscolina 30 µM diluído em HBSS 20 mM HEPES, é adicionado para uma concentração final de 10 µM para iniciar a reação.
Após incubação durante 10 a 60 min na temperatura ambiente ou a 37°C, o teor de cAMP foi quantificado com o uso do ensaio de quimioluminescência cAMP XS+ HitHunter (GE Healthcare 90-0075). A inibição percentual é calculada com o uso dos controles Forscolina e EC85 DK-PGD2. Ensaio de j3-Arrestina: Células CHO-KI obtidas na DiscoverX são estavelmente transfectadas com CRTH2 de humano (meio de propagação: F-12, 10°4 de FBS, 300 µg/niL de hygB" e 800 µg/niL de G418). As células são crescidas em frasco Tl75 cm'. Enquanto na fase log, as células são colhidas via tratamento com tripsina 0,05°4. As células trituradas são filtradas e 40 µL (IOK células) são plaqueados por cavidade em uma placa branca de fúndo transparente com 384 cavidades e incubados O/N.
A placa de células é esvaziada via inversão e seca com papel absorvente.
Cada cavidade é cheia com 35 µL de HBSS (com Ca" e Mg") e incubada durante 5 min.
Compostos são adicionados em volumes de 1 µL e a placa é suavemente agitada durante 2 min., seguido por incubação a 37,°C durante 20 min.
Todos os compostos e controles são diluídos em tampão de ensaio HBSS (com Ca""
5 e Mg"") com uma faixa de concentração final de 1 0"5 M a 3 x 1 Qjj M, são preparadas curvas de dose-resposta semi-log de 11 pontos em incrementos apropriados. °/) de DMSO final é < 0,3°4. Ensaio de Agonista: 1 µL/cavidade de composto é adicionado na placa de células e deixado incubar a 3Í7°C durante 90 min.
Ensaio de Antagonista: 1 µL/cavidade de compostos são adicionados na placa de células. lncubar 30 minutos a 37°C.
Estimular as células com 1 µL/cavidade de PGD2 [100 nNI] final.
Incubar a placa durante 60 minutos a 37°C.
O sinal luminescente resultante é detectado via "Discoverx PathHunter Detection Kit" de acordo com as instruções do fabricante.
Um total de 12 µL/cavidade é adicionado em cada cavidade.
A placa é cobena e incubada durante 60 min. com agitação suave.
Detecção quimioluminescente é feita por um leitor de placa Spectrahíax.
Ensaio de mudança de forma de eosinófilo em sangue inteiro de humano: Sangue é colhido em vacutainers contendo EDTA.
O antagonista é adicionado no sangue e incubado durante 10 min na temperatura ambiente.
DK-PGD2 (13,14-di-hidro-15-ceto-prostaglandina D2) é então adicionada no sangue durante 4 min a 37° C em um banho de água.corrente.
As células sanguíneas são então fixadas na presença de paraformaldeído frio 0,25°4(v/v) preparado em DPBS 75°4(v/v) sem Ca" e Mg" durante 1 min sobre gelo. 175 µL de sangue fixado são transferidos para dentro de 870 µL de solução de lise fria de NjH4cl 155 mM e incubados a 4°C durante pelo menos 40 min.
A solução é então centrifúgada a 430 g durante 5 min e o sobrenadante é descartado.
As células centrifügadas são. ressuspensas em sobrenadante residual e azida de sódio é adicionada (concentração final de 1°/0). As amostras são analisadas com um citÔmetro de fluxo FACs Calibur
(Becton Dickinson). Dados não processados da citometria de fluxo são analisados com o programa de computador Diva pelo isolamento de eosinófilos dos neutrófilos com base em sua autofluorescência e determinação de eosinófilos totais com difusor de luz direta. As mudanças máxima (100°4) 5 e mínima (0°4) são determinadas na presença de 10 µM de DK-PGD2 e DPBS, respectivamente. Uma curva de dose-resposta com DK-PGD2 é . preparada para cada ensaio para determinar a EC50 para cada doador de a sangue. Os compostos são testados em curvas de titulação de 11 doses na presença de DK-PGD2 50 nM para determinar uma IC50 de antagonista.
iO Os compostos de presente invenção são mais seletivos para o receptor de CRTH2 do que para o receptor de DP. Os ensaios para DP, e também para outros protanóides, são descritos em WO2003/06220. Embora a presente invenção tenha sido descrita conjuntamente com as modalidades específicas apresentadas acima, muitas altemativas, modificações e variações da mesma serão evidentes para aquelas pessoas versadas na técnica. Todas tais altemativas, modificações e variações são intencionadas para caírem dentro do espírito e do escopo da presente invenção.
,

Claims (28)

¢ % 1 . REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de Fórmula (I) . R16N.R2R8, - G uRq/u (r'jAn—- ' q"z-E (I) ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no
L qual 5 R' é . (i) H, (ii) alquila C1-C4, " (iii) alquenila C2-C4, (iv) cicloalquila C3-C7, 10 (v) -(alquileno Cj C3)-R9 no qual RJ é cicloalquila C3 C7, fenila ou uma heteroarila de 5 a 6 membros que contenha 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em, N, O, e S, (vi) fenila, ' (vii) -C(O)-R5)" no qual R5 é alquila C1-C6, cicloalquila / 15 C3-C6, fenila, (viii) ou é um grupo de FÓnnula ljjiv, n a q u al V é 1, 2, ou3; R' é - (i) -Q-W-V, no qual 20 Q é -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(H)-, -C(O)N(alquilC,-C6)-, - CH2-, ou -S(O)2-; Wé (a) alquileno Cl-C8, sendo que dito alquileno de W está não substituído ou substituído com 1 a 2 fluoro;
(b) -CH=CH-, ou
P (C) um fenileno de Fórmula -L O ; na qual dito fenileno -" " . está não substituído ou substituído com 1 a 2 halo; C"' Vé 5 (a) -CO2H, (b) tetrazolila, ou (C) um grupo de Fónnula íÁ3?b':oRv1 , n a q u al R"' é selecionado do grupo consistindo em alquila Cl-C6, cicloalquila C3-C6, e . fenila; 10 (ii) -M-CO,FI, no qual K7' M,E1:JíF>:j|,,uOÀ! ,n,,u,,w,,, 1, 2, ou 3; X^éSouO; X"éNouC(H); 15 com a condição de que quando R' é -C(O) R', então R' é CH,-W-V; Y é C(O) ,-S(O)2 , ou é um grupo de FÓ nn ula 'SJ;j naqualX^'éSouO;e X"' é N ou C(H); 20 Z é (está) ,. r' (i) ausente, ' (ii) -alquileno (C1-C6)-, (iii)-O-,
\ 1 3 (iv) -O-(alquileno Cl-C6)-, sendo que dito -O-(alquileno Cj- C6)- de Z está não substituído ou substituído com 1 a 3 fluoro,
W (V) -N(H)-, ou (vi) um grupo de FórmulajÚ n a q ual r é 1, 2, 3, ou 4; ..
5 Eé (i) fenila, (ii) -.nafiila, (iii) tetra-hidro-nafiila, (iv) indanila, 10 (v) heteroarila de 5 a 10 membros mono- ou bicíclica que , contém um a três heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, O, e S, (vi) heterociclenila de 5 a 10 membros mono- ou ' bicíclica que contém um a três heteroátomos- selecionados do grupo consistindo em N, O, e S, 15 sendo que dita fenila, naftila, tetra-hidro-naftila, indanila, heteroarila de 5 a 10 membros, ou heterociclenila de 5 a 10 membros de E está não substituída ou substituída com uma a três porções R4, sendo que cada R4 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcoxila C1-C3, -CN, halo, hidroxila, fluoroalquila C1-C3, -O-(fluoroalquilCl- 20 C3), S (alquilC1 cg, S-(f1uoroalquilC1-C3), cicloalquila C3-C,, R'", O R4", ou heterociclila de 5 a 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, O, e S; d' é fenila ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros que contém um a dois heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, O, e S; 25 sendo que d" está não substituído ou substituído com uma a duas porções "independentemente selecionadas do. grupo consistindo em alquila Cl-C6, alcoxila Cl-C3, halo, -CN, fluoroalquila C1-C3, -O- (fluoroalquilCl-C3), -S-(f1uoroalquilCl-C3), e -SO2-(alquilCl-C3),
"1 r 4 ou, sendo que duas porções d estão substituídas em átomos de carbono vicinais de E, as duas porções R4 juntas com os átomos de carbono -- - nos quais estão ligadas formam um anel dioxolano; (vii) cicloalquila C3-C7, ou y " 5 " (viii) alquila C]-C6, né 0, l,ou2; cada ocorrência de R7 é independentemente halo, fluoroalquila k.
C1-C3, hidroxi(alquilCl-C3), -CN, fenila, ou uma heteroarila de 5 a 6 membros que contém 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, O, e I- 10 S, sendo que dita fenila ou heteroarila de R7 está independentemente não substituída ou substituída com 1 a 2 halo; téO, 1,2,ou3; cada ocorrência de R8 é independentemente alquila C1-C3, alquenila C2-C3, ou fluoro; " 15 uéO, l,ou2;e R8"é H oualquilaC1-C6.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farrnaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é - Q-U'-V; l . 20 Q é -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(CHJ- ou -CH2-; W é alquileno C1-C4; e V é -CO,H. " \
3. Composto, de acordo com a. reivindicação 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o 25 grupo -Q-W-V é selecionado do grupo consistindo em: 2' o' Y^")í°"' ^^ÍI°' 'í)°' '" o \Á<y°" cH@,ío", -
4. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que RJ é alquila C1-C4, cicloalquila C3-C7, -CH2-(cicloalquilC3-C7), ou fenila. 5
5. Composto', de "acordo com a reivindicação 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, -CH2-cic]opropila, ou fenila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de 10 que Yé C(O) ou 'jj)
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é — C(O)-. / ^_"
8. ComposÍo, de acordo com a reivindicação 7 ou um sal 15 farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o grupo -Y-Z é selecionado do grupo consistindo em -C(O)-, -C(O)O-CH2-, - C(O)O- 'jJv C(H)(CHJ-, e O 0
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal 20 farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de '77 Á,y_ que E .é fenila, tienila, jjy, ou . YÍJ, sendo que E está não substituído ou substituído com uma a duas porções independentemente selecionadas do grupo consistindo em metila, fluoro, trifluorometoxila, -O- fenila, e tiazolila.
\ 4
"
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto tem a FÓrmula (IB) o R'"y"Q H,,"oh )n (R)jA, S"z"e (ib) na qual " 5 R 1 é H, alquila Cl-C4, ciclopropila, ciclobutila, -CH2- ciclopropila, —CH2-ciclobutila, ou fenila; Q é -C(O)-, -C(O)O-,, -C(O)N(CHJ-, ou -CH,-; mé1ou2; Y, ,(0) ,u'jj/)
J Z está ausente, -(Cj-Cj alquileno-, -OCH2-, —OCH(CH3)-, ou é um grupo de Fónnula; ) Ií7 E>-\ E é fènila, tienila, jjjy, ou Ljjj, sendo que E "' está não substituído ou substituído com uma a duas porções d independentemente selecionadas do grupo consistindo em alquila Cl-C3, fluoro, trifluorometoxila, —S-CF3, -O-fenila, e tiazolila; néOoul; cada ocorrência de R7 é independentemente cloro ou fluoro; e té 0, 1, ou 2.
.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto tem a Fórmula (IC) |N-QHmO~OH ln ("rU, U|')V,,,, na qual Q é -C(O)-, -C(O)O-, ou -CH2-; 5 mélou2; Z está ausente ou é -OCH2-; cada ocorrência de R4 é independentemente alquila C1-C3, fluoro, trifluorometoxila, ou —S-CF3; vé 0, 1,ou2; néOoul; cada ocorrência de R7 é independentemente cloro ou fluoro; e té 0, 1, ou 2.
"
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o
O grupo '<Q H mjLOH é selecionado do grupo consistindo em: ¶' o í^"^V°" yj(o^y°" ' " <~^yÓÁ o O ' ·0 . , "
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o ' composto é selécionado do grupo consistindo em: ácido 4-[{cis,cis-4-[(benziloxi)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a-hexa-
r
V 8 hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9-il} (ciclopropil)amino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[{cis,cis-4-[(benziloxi)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidrojH-ciclopenta[b]quinolin-9-il}(fenil)amino]-4-oxobutanoico; .- ácido 4- {etil[cis,cis-4- { [4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}- 5 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino}-4- oxobutanoico; ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-4-{[4- (triMorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1R ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino} -4-oxobutanoico; 10 ácido " 4-[ {cis,cis-4-[(benziloxi)carbonil]-6-fluoro- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il}(ciclopropil)amino]- 4-oxobutanoico; ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-641uoro-4-[(4- fenoxifenil)carbonil]-2,3, 3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- 15 il} amino)-4-oxobutanoico; ácido 4- {ciclopropil[cis,cis-3- { [4- (trifluorometoxi)fenil]carbonil}-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino }-4-oxobutanoico; ácido ( {ciclopropil[cis,cis-4- { [4- 20 (trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il]carbamoil} oxi)acético; cis,cis-8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5-f1uoro- 2,2a,8,8a-tetra-hidro-ciclobuta[b]quinolina-3(lH)-carboxilato de 3- (fenilmetila); .
25 cis,cis-9-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-6-c|oro- 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4- (fenilmetila); - cis,cis-9-{(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-7Aluoro- 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4- ,
r
9
, (fenilmetila); ácido ' 4-[ciclopropil[(cis,cis)-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexa- hidro-4-[4-(trinuorometoxi)bemoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico; - 5 ácido 4L[[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trif1uorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]metilamino]-4- oxobutanoico; ácido 4-[(ciclobutilmetil)[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-heka-hidro-4- [4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-
. 10 oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-(3- fenoxibenzoil)- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-i!]amino]-4-oxo-butanoico; ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-4-(tiofeno-2-carbonil)- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]quino!in-9-il)amino)-4- - 15 oxobutanoico; ácido [[[[cis,cis-6-cloro-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4- [4-(trifluorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]ciclopropilamino]carbonil]oxi]acético; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-5-fluoro-1,2,2a,3,8,8'a-hexa-hidro-
20 3-[4-(trif1uorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4- oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trifluorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9(R)-il-(d)]amino]-4- oxobutanoico deuterado; 25 ácido 4-[[(cis,cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- . (trif1uorometoxi)benzoil]" 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclobutilamino]-4- oxobutanoico; ácido 4-[[(cis,cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4-- (trinuorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]çiclopropilamino]-4-
f
10 oxobutanoico;
ácido 4-[[(cis,cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[(trans- "" 2-fenilciclopropil)carbonil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilamino]- 4-oxobutanoico; 5" ácido 4-[ciclobutil[(cis,cis)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trifluorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico; ácido 4-[[(cis,cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4- [(1,2,3,4-tetra-hidro-1-nafíalenil)carbonil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- 10 il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; -- ácido 4-[[(cis,cis)-6-cloro-4-[(2,3-di-hidro-lH-inden-2- il)carbonil]-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[[(cis,cis)-6-cloro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4- 15 [(1,2,3,4-tetra-hidro-2-nafialenil)carbonil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]ciclopropilamino]-4-oxobutanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[3-(5- tiazolil)benzoil]-lH-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4-oxobutanoico; (cis,cis)-9-[[(carboximetoxi)carbonil]cic!opropilamino]- 20 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-[(2,4- difluorofenil)metila]; (cis,cis)-9-[(3 -carboxi- l-oxopropil)ciclopropilamino]- 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-[1-(4- f1uorofenil)etila]; ' 25 (cis,cis)-9-[(3-carboxi- 1-oxopropil)ciclopropilamino]-7-fluoro- 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-cic!openta[b]quinolina-4-carboxilato de 4- (1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenila); ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-6-nuoro-l,2,2a,3,8,8a-hexa- hidro-3 -[4-(trinuorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]=ino]-4- .
\
M 11 oxobutanoico; . (cis,cis)-8-[(3-carboxi-l-oxopropil)ciclopropilamino]-5-cloro- "" 2,2a,8,8a-tetra-hidro-ciclobuta[b]quinolina-3(1H)-carboxilato de 3- (fenilmetila); - 5 ácido 4-[[(cis,cis)-5-cloro-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-3-[4- (trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]ciclopropilamino]-4- oxobutanoico; (cis,cis)-8-[(3-carboxi-l-oxopropil)ciclopropilamino]- 2,2a,8,8a-tetra-hidro-ciclobuta[b]quinolina-3(1H)-carboxilato de 3- 10 (fenilmetila); ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-3-[4- (trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-iI]amino]-4-oxQbutanoico; (cis,cis)-9-[[(carboximetoxi)carbonil]ciclopropilamino]- 1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4- , 15 (fenilmetila); (cis,cis)-9-[[(carboximetoxi)carbonil]ciciopropilamino]-7- fluoro-1,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-ciclopenta[b1quinolina-4-carboxilato de 4-(fenilmetila); ácido [[[ciclopropil[(cis,cis)-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-3-[4- 20 (trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8- il]amino]carbonil]oxi]acético; ácido [[[ciclopropil[(cis,cis)-3-(3,4-difluorobenzoil)- 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8- il]amino]carbonil]oxi]acético; ' 25 ácido [[[ciclopropil[(cis,cis)-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro- 4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9- il]amino]carbonil]oxi]acético; " . (cis,cis)-9-[[(2(S):carboxi-1- azetidinil)carbonil]ciclopropilamino]j,2,3,3a,9,9a-hexa-hidro-4H-
J .
r 12 ciclopenta[b]quinolina-4-carboxilato de 4-(tenilmeti|a); N-[[ciclopropil[(cis,cis)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- "" (trifluorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quino!in-9-il]amino]carbonil]-N- metilglicina; - - 5 ácido [[[ciclopropil[cis;cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[S:[[4- .A (trinuorometoxi)fenil]metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-ciclopenta[b]quinolina- 9-il]amino]carbonil]oxi]acético; - ácido 2-[etil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- 10 oxazolcarboxílico; cis,cis-8-[(3-carboxipropil)ciclopropilamino]-5-fluoro- 2,2a,8,8a-tetra-hidro-ciclobuta[b]quinolina-3(1H)-carboxilato de 3- (fenilmetila); ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- 15 (trifluorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]butanoico; ácido 4-[ciclopropilIcis,cis-5-nuoro-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- 3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]butanoico; ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- [(trifluorometil)tio]benzoil]- 1H-ciclopenta[b.]quinolin-9-il]amino]-4- 20 oxobutànoico; " ácido 4 (etil((cis,cis) 3 (4-(trifluorometiltio)benzoil)- 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil((cis,cis)-3-(4-etilbenzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexa- hidro-ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; 25 8-[(3-carboxi-1-oxopropil)ciclopropilamino]-5,6-difluoro- 2,2a,8,8a-tetra-hidro-ciclobuta[b]quinolina-3(lH)-carboxilato de 3- (feni!metila); ácido 4-[ciclopropil[(cis,cis)-5,6-dicloro-1,2,2a,3,8,8a-hexa- hidro-3-[4-(trinuorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4-
K 4 13 oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil((cis,cis)-5,6-difluoro-3-(4- (trif1uorometoxi)benzoil)-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8- - il)amino)-4-oxobutanoico; - 5 ácido 4-[ciclopropil[(cis?cis)-6-nuoro-2,3,3a,4,9,9a-hexa- . hidro-4-[4-(trinuorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxo-butanoico; ácido (R)J{((cis,cis)-3-(benziloxicarbonil)-5,6-difluoro- 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8- 10 il)(ciclopropil)carbamoil)azetidina-2-carboxílico; ácido 4{ciclopropil(cis,cis-3-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)- 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(etil(cis,cis-6Auoro-3-(4-((trifluorometil)tio)bemoil)- 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; 15 ácido 4-(eti](cis,cis-7-nuoro-4-(4-((trinuorometil)tio)benzoil)- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4- oxobutanoico; ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-7-fluoro-4-(4- ((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH- 20 ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; e ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-7-fluoro-4{4- (trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin- 9-il)amino)butanoico. -
14. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal 25 farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o . composto é selecionado do grupo consistindo em: ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-4-{[4- (trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino} -4-oxobutanoico;
b 14 ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro- 4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico; ácido 4-{[cis,cis-6-cloro-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4- , 5 [4-(trifIuorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]ciclopropilamino]- 4-oxobutanoico; 0 . ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-5-nuoro-1,2,2a,3,8,8a-hexa-h1dro- 3 -[4-(trif1uorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4- oxobutanoico; ..
10 ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-6Aluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro- 3-[4-(trif1uorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4- oxobutanoico; (cis,cis)-8-[(3 -carboxi-l-oxopropil)ciclopropilamino]-5-cloro- 2,2a,8,8a-tetra-hidro-ciclobuta[b]quinolina-3(1H)-carboxilato de 3- 15 (fenilmetila); (cis,cis)-8-[(3 -carboxi-l-oxopropil)ciclopropilamino]- 2,2a,8,8a-tetra-hidro-ciclobuta[b]quinolina-3(lH)-carboxilato de 3- (fenilmetila); ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-3-[4- 20 (trif1uorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4-oxobutanoico; ácido [[[ciclopropil[cis,cis-3-(3,4-difluorobenzoil)- 1,2",2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8- il]amino]carbonil]oxi]acético; cis,cis-8-[(3-carboxipropil)ciclopropilamino]-5-fluoro- 25 2,2a,8,8a-tetra-hidro-ciclobuta[b]quinolina-3(lH)-carboxilato de 3- (fenilmetila); - ácido 4-[ciclopropil[cis,cis 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4- (trifluorometoxi)benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]butanoico; ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4-[4-
[(trif1uorometil)tio]benzoil]- 1H-ciclopenta[b]quinQlin-9-il]amino]-4- oxobutanoico; " µ ácido (R)- l-((cis,cis-3-(benziloxicarbonil)-5,6-difluoro- 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8- . 5 il)(ciclopropil)carbamoil)azetidina-2-carboxílico; .. ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-3-(4-((triAuorometil)tio)bemoil)- l,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; ácido 4-(eti!(cis,cis-6-nuoro-3-(4-((trinuorometil)tio)bemoil)- 1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8-il)amino)-4-oxobutanoico; 10 ácido 4{etil(cis,cisj7Auoro-4-(4-((trif1uorometil)tio)benzoil)- 2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4- oxobutanoico; Ç- ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-7-fluoro-4-(4- ((trifluorometil)tio)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H- 15 ciclopenta[b]quinolin-9-il)amino)-4-oxobutanoico; e ácido 4-(ciclopropil(cis,cis-7-fluoro-4-(4- (trif1uorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin- 9-il)amino)butanoico;
15. Composto, de acordo com a revindicação 1 ou um sal 20 farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que composto é ácido 4-{ciclopropil[cis,cis-4-{[4- (trifluorometoxi)fenil]carbonil}-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-lH- ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino} -4-oxobutanoico;
16. Composto, de acordo com -a revindicação 1 ou um sal 25 farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que composto é ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-7-fluoro-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-4- [4-(trif1uorometoxi)benzoil]-1H-ciclopenta[b]quinolin-9-il]amino]-4- oxobutanoico;
t
G b 16
17. Composto, de acordo com a revindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável. do mesmo, caracterizado pelo fato de que composto é ácido 4{ciclopropil((3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(4- --.. (trifluorometoxi)benzoil)-2,3,3a,4,9,9a-hexa-hidro-1H-ciclopenta[b]quinolin- 5 9-il)amino)-4-oxobutanoico ou um um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto, de acordo com a revindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que composto é ácido 4-[ciclopropil[cis,cis-5-fluoro-1,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-3- 10 [4-(trif1uorometoxi)benzoil]ciclobuta[b]quinolin-8-il]amino]-4-oxobutanoico.
19. Composto, de acordo com a revindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que composto é ácido (R)J-((cis,cis)-3-(benziloxicarbonil)-5,6-difluoro- l,2,2a,3,8,8a-hexa-hidro-ciclobuta[b]quinolin-8-il)(ciclopropil)carbamoil) 15 azetidina-2-carboxílico;
20. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de' compreender uma quantidade terapeuticamente efetiva de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente 20 aceitável.
21. Formulação farmacêutica, de acordo com a revindicação r 20, caracterizado pelo fato de ainda compreender um antagonista de receptor de leucotrienio selecionado do grupo que consiste em montelukast, zafirlukast e pranlukast.
25 22. Formulação farmacêutica, de acordo com a revindicação 21, caracterizado pelo fato de que o antagonista de receptor de leucotrienio é montelukast.
23. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
u- 17 caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar uma doença ou condição associada com uma fúnção de estimulação "" descontrolada ou inapropriada de CRTH2.
24. Uso, como definido na reivindicação 23, caracterizado . . 5 pelo fato de que a doençà ou condição é asma, rinite alérgica ou COPD.
25. Uso de um composto e um agente terapêutico adicional, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar uma doença ou condição 10 associada com uma função de estimulação descontrolada ou inapropriada de CRTH,.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é asma.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo 15 fato de que a doença ou condição é asma.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é montelukast.
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K ) b - . -., FlG.l " ·\ .. g <^ .
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5952829B2 (ja) 2010-12-23 2016-07-13 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｃｒｔｈ２受容体調節剤としてのキノキサリン類およびアザ−キノキサリン類
US9290453B2 (en) 2010-12-23 2016-03-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolines and aza-quinolines as CRTH2 receptor modulators
EP2922539B1 (en) 2012-10-01 2020-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted isoquinolines as crth2 receptor modulators
CN104761437B (zh) * 2015-03-31 2018-06-19 上海康鹏化学有限公司 一种4-溴-2,6-二氟三氟甲氧基苯的制备方法
CN104829556B (zh) * 2015-05-06 2018-01-23 南京信息工程大学 一种由固体光气和氨基硫脲反应制备2‑羟基‑5‑氨基‑1,3,4‑噻二唑的方法
EP3337803B1 (en) 2015-07-23 2022-08-17 Merck Sharp & Dohme LLC Genetic markers associated with response to crth2 receptor antagonists
JP7122499B2 (ja) * 2016-06-03 2022-08-22 幸久 村田 がん転移阻害剤

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU693143B2 (en) 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5510332A (en) 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
JPH10506608A (ja) 1994-07-11 1998-06-30 アセナ ニューロサイエンシーズ，インコーポレイテッド 白血球接着のインヒビター
US5811391A (en) 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
AU5259296A (en) 1995-04-07 1996-10-23 Warner-Lambert Company Flavones and coumarins as agents for the treatment of athero sclerosis
WO1996040781A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. CYCLIC PEPTIDE INHIBITORS OF β1 AND β2 INTEGRIN-MEDIATED ADHESION
US6034057A (en) 1995-07-06 2000-03-07 Zeneca Limited Peptide inhibitors of fibronectine
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US5925527A (en) 1997-02-04 1999-07-20 Trega Biosciences, Inc. Tricyclic Tetrahydroquinoline derivatives and tricyclic tetrahydroquinoline combinatorial libraries
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
KR100731566B1 (ko) 1999-10-14 2007-06-22 가켄 세야쿠 가부시키가이샤 테트라히드로퀴놀린 유도체
FR2825092B1 (fr) 2001-05-23 2005-01-14 Servier Lab Nouveau derives trycicliques de dihydro-quinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2827206B1 (fr) 2001-07-10 2004-04-02 Nature Bois Emballages Procede et dispositif de formage de planchettes, et emballages comportant de telles planchettes
US7534897B2 (en) * 2002-05-16 2009-05-19 Shionogi & Co., Ltd. Indole arylsulfonaimide compounds exhibiting PGD 2 receptor antagonism
PL376156A1 (en) 2002-10-04 2005-12-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US7504508B2 (en) 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
WO2004035541A1 (en) 2002-10-15 2004-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Benzyl substituted (piperidin-4-yl) aminobenzamido derivatives as delta-opiod receptor modulators
ES2263015T3 (es) 2002-10-21 2006-12-01 Warner-Lambert Company Llc Derivados de tetrahidroquinolina como antagonistas de crth2.
CA2528774A1 (en) 2003-06-20 2005-01-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Small molecule toll-like receptor (tlr) antagonists
US20050038070A1 (en) 2003-07-09 2005-02-17 Amgen Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
AR048528A1 (es) 2004-04-07 2006-05-03 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de quinolina como antagonistas del receptor de pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y composiciones farmacéuticas que los contienen.
CA2594280C (en) 2004-12-27 2013-04-23 Anja Fecher 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole derivatives as crth2 receptor antagonists
UA90706C2 (ru) * 2005-02-24 2010-05-25 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Антагонисты рецептора pgd2 для лечения воспалительных заболеваний
EP1915372B1 (en) 2005-08-12 2013-11-20 Merck Canada Inc. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
CA2737460C (en) 2008-09-22 2016-12-20 Merck Frosst Canada Ltd. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
CA2737483A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Merck Frosst Canada Ltd. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
AU2009295231A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Merck Canada Inc. Azaindole derivatives as CRTH2 receptor antagonists
UA105039C2 (uk) * 2009-02-24 2014-04-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. Похідні індолу як антагоністи рецептора crth2
US8927559B2 (en) 2010-10-11 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as CRTH2 antagonists
JP5952829B2 (ja) 2010-12-23 2016-07-13 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｃｒｔｈ２受容体調節剤としてのキノキサリン類およびアザ−キノキサリン類
US9290453B2 (en) 2010-12-23 2016-03-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolines and aza-quinolines as CRTH2 receptor modulators

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EA201490031A1 (ru) 2014-12-30
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