HU189129B - Process for preparing imidazo /1,2-a/quinoline derivatives - Google Patents

Process for preparing imidazo /1,2-a/quinoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU189129B
HU189129B HU821022A HU102282A HU189129B HU 189129 B HU189129 B HU 189129B HU 821022 A HU821022 A HU 821022A HU 102282 A HU102282 A HU 102282A HU 189129 B HU189129 B HU 189129B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
HU821022A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan C Barnes
Peter A Robson
Original Assignee
Roussel Uclaf,Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf,Fr filed Critical Roussel Uclaf,Fr
Publication of HU189129B publication Critical patent/HU189129B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

A találmány tárgya eljárás új imidazol(l,2a)kinolin-származékok előállítására, amelyek szénatomhoz kapcsolódó acilcsoportot tartalmaznak az imidazolgyürün.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal, 14 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos aJkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy tienilvagy piridilcsoport, R) és R2 lehetnek azonosak vagy különbözők és jelentésük hidrogén- vagy haiogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenoxiesoport, és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport - valamint savaddiciós sóik előállítására.
Ha R és R, valamelyike és/vagy R21-4 vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, az lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, vagy pentilcsoport. Ha R, és R2 valamelyike és/vagy R3 1-4 vagy 1-6 szénatomos alkoxiesoportot jelent, az lehet például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxj·, vagy izobutoxi-csoport. Ha R3 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot jelent, az lehet például metil-tio-, etil-tio-, vagy propil-tio-csoport. Ha R, és/vagy R2 halogénatomot jelent, az lehet például fluor-, klór- vagy brómatom. Ha R jelentése szubsztituált fenilcsoport, az előnyösen klór-, vagy brómatomot, metoxi- vagy metilcsoportot tartalmaz, előnyösen a 4-es helyzetben.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jelentős farmakológiai tulajdonságokkal bírnak és különösen jelentős anxiolitikus, valamint bizonyos altató hatásuk.
Gyógyászati felhasználás esetén a fentiekben említett sók az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag kompatibilis savaddiciós sói.
Az (I) általános képletű vegyületek más savaddíciós sói az (I) általános képletű vegyületek vagy azok fiziológiailag kompatibilis sóinak előállítására használhatók. A savaddiciós sók előállítására például a következő szerves vagy szervetlen savakat használhatjuk: sósav, bróm-hidrogénsav, jódhidrogénsav, salétromsav, kénsav, foszforsav, propionsav, ecetsav, hangyasav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, oxálsav, citromsav, glioxálsav, aszparaginsav, alkánszulfonsavak, mint például metánszulfonsav, valamint arilszulfonsavak, mint például benzolszulfonsav.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R metil- vagy fenilcsoportot jelent, és Rj és R2, amelyek lehetnek azonosak vagy különbözőek, mindegyike hidrogén- vagy klóratomot, metil-, etil- vagy metoxicsoportot jelent.
Előnyösek továbbá azok a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyekben R fenilcsoportot, R, hidrogénatomot, R2 hidrogénatomot, vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot, R3 1-5 szénatomos alkoxiesoportot jelent.
Különösen előnyösek az alábbi, találmány szerinti eljárással előállított vegyületek:
(7-etil-5-metoxi-imidazo[ 1,2-a]kinolin-2-il)-fenilmetanon és ennek mezilátja;
(5-metoxi-imidazol[ 1,2-a]kinolin>2-il)-fenilmetanon;
(5-izopropoxi( r,2-ajkinolin-2-il)-fenil-mctanon és /5-(metil-tio)-imidazo[l,2-a]kinolin-2-il/-feniImetanon.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk, ha (II) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R2, R3 jelentése a fenti - (III) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése X“ anion formájában lehasadó csoport, például halogénatom, mint például brómatom, és jelentése a fenti - majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R,
R„ Rj, R3 és X' jelentése a fenti - ciklizáljuk (/a/ eljárás).
A (IV) általános képletű vegyületeket előnyösen in situ állítjuk elő és külön izolálás nélkül ciklizáljuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen szerves oldószerben, mint például dimetoxi-metánban végezzük, a (IV) általános képletű vegyület ciklizálását szerves oldószer jelenlétében végezzük, előnyösen a reakciókeverék forráspontján. Szerves oldószerként például alkanolokat, például etanolt alkalmazhatunk.
Általában a fenti ciklizációs reakció az (I) általános képletű vegyület savaddiciós sójának előállításához vezet, például egy HX képletű savval. Az (I) általános képletű szabad bázist, kívánt esetben külön izolálás nélkül e sóból nyerjük, bázissal, mint ' például alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal, mint például kálium-karbonáttal való kezeléssel.
Az (I) általános képletű szabad bázist ezután ismert módszerek szerint egy másik savaddiciós sóvá alakíthatjuk a megfelelő savval való kezeléssel.
A (II) általános képletű vegyületeket, amennyiben nem ismertek a 2311jn. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben, vagy az I 542 778. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban leírt eljárásokkal analóg módon állítjuk elő, de előállíthatjuk őket. még más, ismert eljárások szerint is (J. C.
S. 1958, 614 vagy Synthesis, 1977, 500).
A (III) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése fenilcsoport, a Hel. Chim. Acta (1946, 29, 1247)-ben ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése metilcsoport, a 2 821 555. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint, és azokat a vegyületeket, amelyekben R 2-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, ezekkel az eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő.
A találmány szerinti másik eljárással az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületeket - a képletben R' jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve, tienil- vagy piridilcsoport - és savaddiciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R2 és R3 jelentése a fenti, és Q jelentése
1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, amelyben az alkoxi-részt előnyösen 1-3 szénatomos-redukálószerrel kezelünk, majd a kapott (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben R„ R2 és R3 jelentése a fenti - oxidáljuk, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R„ R2 és R3 jelentése a fenti - (VII) általános képletű Grignard ve-21
189 129 gyülettel - a képletben R' jelentése a fenti és Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen prómatom - reagáltatjuk, és a kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben R„ R2, R3 és R' jelentése a fenti - oxidáljuk, és a kapott (la) általános képletű vegyületet adott esetben savaddíciós sójává alakítjuk (/b/ eljárás).
A (IX) általános képletű vegyületek redukcióját ismert eljárások szerint végezhetjük, amelyek közül a lítium-alumínium-hidriddel való reakció az előnyös, de más redukálószereket, így például nátri- . um-bór-hidridet, alumínium-kloridot vagy lítiumbór-hidridet is alkalmazhatunk.
A (VIII) általános képletű vegyületek oxidálását ismert oxidálószerekkel, így például mangándioxiddal, salétromsavval, vas-kloriddal vagy króm-oxid/piridin keverékkel végezzük, de alkalmazható az Oppenauer oxidáció vagy a réz-katalizátorral végzett dehidrogénezés is.
A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen vízmentes körülmények között, alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük.
Az (V) általános képletű vegyületek oxidálását ismert oxidálószerekkel végezzük, amelyek közül előnyös a mangán-dioxid alkalmazása, de más, a fentiekben felsorolt oxidálószer is használható.
Az (IX) általános képletű vegyületet előállíthatjuk például az 1 596 652. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett, vagy azzal analóg más eljárás szerint.
Kívánt esetben a találmány szerinti eljárással előállított (la) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóikká alakíthatjuk át.
Mint azt már az előzőekben említettük, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és azok fiziológiásán kompatibilis savaddíciós sói jelentős farmakológiai hatással rendelkeznek. Vizsgálataink szerint anxiolitikus hatásuk, valamint bizonyos altató hatásuk jelentős. így ezek a vegyületek használhatók szorongásos esetek kezelésére, valamint nyugtalansággal, ingerlékenységgel és agresszivitással párosuló, vagy álmatlansággal, izomtónuscsökkenéssel és lehangoltsággal kísért szorongás kezelésére.
így a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, vagy azok savaddíciós sói hatóanyagként alkalmazhatók gyógyszerkészítmények előállítására, gyógyszerészeti hordozóval vagy segédanyaggal elkeverve.
Gyógyszeres kezelésekhez az (I) általános képletű vegyületek és azok fiziológiailag kompatibilis savaddíciós sói bekeverhetők hagyományos készítményekbe is szilárd vagy folyékony állapotban, tetszés szerint, más hatóanyagokkal együtt. A készítmények előállíthatok például orális, végbélen keresztüli vagy parenterális kezelésekhez alkalmas formában. Előnyös készítmények a tabletták, bevonatos tabletták, kapszulák, granulátumok, ampullák, végbélkúpok, oldatok, például injekció formában.
A hatóanyagot összekeverhetjük a gyógyszerészeti készítményeknél szokásosan alkalmazott kötőanyagokkal, mint amilyen például a talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes vagy nem-vizes oldószerek, állati vagy növényi eredetű zsiralkotórészek, parafin származékok, glikol, különböző nedvesítőszerek, diszpergáló vagy emulzióképző alkotórészek és/ vagy tartósítószerek.
Előnyösen a készítményeket egységdózisok formájában állítjuk elő úgy, hogy azok a hatóanyag meghatározott dózisát tartalmazzák. Felnőttek számára a megfelelő egységdózis 0,1-100 mg, előnyösen 0,1-20 mg hatóanyagot tartalmaz. Orális alkalmazás esetén a dózis, amely a felhasznált vegyület, a kezelt beteg és a panaszok függvényében változhat, felnőttek esetén 0,5-200 mg lehet naponta.
A (IV) általános képletű vegyületek, amelyek az (I) általános képlet szerinti vegyületek és savaddíciós sóik előállításának közti termékei, új vegyületek.
Az (V), (VI), (VIII) képletek szerinti vegyületek, azaz az (X) általános képletnek megfelelő vegyületek (ahol az R,, R2, R3 jelentése a fenti és Z jelentése —CHO csoport vagy —CH(OH)R csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy R' csoport, amelynek jelentése a fenti) szintén új vegyületek.
A következő, nem-korlátozó példákkal bemutatjuk a találmány szerinti eljárást.
1. példa (/a/ eljárás) j7-Etil-5-metoxi-itnidazo( 1,2-a)kinolin-2-ili~ -fenil-metanon előállítása
1,51 mól dimetoxi-metánban feloldunk 90 g
2-amino-6-etil-4-metoxi-kinolint, hozzáadunk 112,5 g 3-bróm-l-fenil-propán-l,2-diont és az így kapott elegyet 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kicsapódott 6-etil-4-metoxi/l-(3'fenil-2',3'-dioxo-propil)/kinolin-2-iminiumhidrobromid sót szűrjük, éterrel mossuk, 1,251 mól etanolban szuszpendáljuk és visszafolyatás közben forraljuk mindaddig, amíg tiszta oldatot nem kapunk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és a 75 g kikristályosodott sót szűrjük. Az anyalúgot csökkentett nyomáson besűrítjük, majd éterrel hígítjuk, így újabb 30 g csapadékot kapunk. Az egyesített csapadékokat kloroform és vizes kálium-karbonát keverékével kirázzuk, a szerves réteget mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson besűrítjük, etanollal hígítjuk., így nyerjük (7-etil-5-metoxi-imidazo/l,2-a/ kinolin-2-il)-fenil-metanont (54,7 g) halvány sárga kristályok formájában, olvadáspont 196-198 ’C.
τ (CDC13) 1,44 (erős, IH; 1-H)
2-10. példák
Az 1. példában leírt módszer szerint eljárva az 1-2. táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk. Az összes vegyület NMR-spektrumában megtalálhatók a τ (CDC13) 1,2-1,7 (erős, IH, 1-H) csúcsértékek.
189 129 ι
I. táblával
Pld. R Rí r2 r3 Alak Kiterme- lés (*) Olvadáspont CC) IR/KBr pasztilla (cm ')
1. fenii H 7—C2Hs OCH, 37 196-198 3140, 1645, 1606
2. fenii H H SCHj - 25 209 3125, 1645, 1602
3. fenii 8—OCH3 H OCH, - 16 180-182 1640
4. fenii H . H OCH, 1 ~ 12 190-191 3140, 1650
5. fenii H 7—C2H, OCH, CH,SO,H 228-230 3075, 1665, 1664, 1601
6. metil H 7—C2H5 OCH, - 30 148 3140, 1690
7. fenii H 7 —Cl OCH, - 12 228-234 3140, 1650
8. fenii H H OiPr 6 162 3140, 3000, 2900, 1640
9. fenii H H OC2H, - 14 210 3140, 1640
10. fenii H H OBu - 20 159 3360, 3090, 2980, 1640, 1620
2. táblázat
Példa Összegképlet Mólsiily Elemanalízis eredmények C* H* (számított/talált) Ν* X*
1. c21HleN2o2 330,37 76,33 5,50 8,48
76,5 5,5 8,5
2. c„h14n2os 318,39 71,67 4,43 8,80
71,8 4,5 8,8
3. C2OH1öN2O3 332,36 72,28 4,85 8,43
72,2 4,9 8,4
4. c„hI4n2o2 302,33 75,48 4,67 9,26
75,3 4,7 9,2
5. c22h22n2o,s 426 49 61,95 5,20 6,57 7,51 (S)
62,2 5,2 6,7 7,7
6. C,eH„N2O2 268,31 71,62 6,01 10,44
71,7 6,1 10,6
7. C„H„C1N2O, 336,7 67,76 3,89 8,32 10,53 (Cl)
67,5 4,0 8,4 10,7
8. C2iH18N2O2 330,36 76,35 5,49 8,48
76,4 5,6 8,4
9. cmh16n2o2 316,34 75,93 5,10 8,85
75,9 5,2 8,8
10. C22H20N2O2 344,39 76,72 5,85 8,13
76,5 5,9 8,1
11. példa (/bj eljárás)
a) 5-Metoxi-imidazo[ 1,2-a]kinolin-2-metanol előállítása
19,71 g (73 mmól) 5-metoxi-imidazo[l,2-a]kinolín-2-karbonsav-etilésztert 350 ml frissen desztillált száraz tetrahidrofuránnal 3 órán keresztül keverünk szobahőmérsékleten, száraz nitrogén atmoszférában, miközben litium-alumínium-hidridet (3,33 g, 83 mmól) adagolunk hozzá részletekben. Ezután a keveréket további 4 órán keresztül keverjük, a lítium-alumínium-hidrid felesleget nedves tetrahidrofurán csepegtetésével elbontjuk, majd vizet adunk hozzá és végül a keveréket 1,5 liter vízbe öntjük. A kapott anyagot kloroform-metanol 500 ml-nyi elegyével extraháljuk és a szerves réteget celiten való szűréssel elválasztjuk.
A vizes réteget extraháljuk metanol és kloroform elegyével és az egyesített szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolításával kapjuk a cím szerinti vegyületet szilárd fehér kristályok formájában, amelyet etilacetáttal elkeverünk, szűrünk, etil-acetáttal mosunk és végül vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítunk. A kitermelés 14,87 g (89%); olvadáspont 173-175 ’C.
b) 5-Metoxi-imidazo[ 1,2-a]kinolin-2-karboxaldehid előállítása
14,6 g (65 mmól) 5-metoxi-imidazo[l,2-a]kinolin-2-metanolt feloldunk 700 ml kloroformban, erőteljesen keverjük és hozzáadunk 60 g aktivált mangán-dioxidot. A kapott keveréket 28 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és a csapadékot alaposan átmossuk kloroformmal. Az egyesített szűrleteket bepároljuk, így a címben szereplő vegyületet szilárd, fehér kristályos formában kapjuk, amelyet etil-acetátból átkristályosítva tisztítunk. Kitermelés 10,9 g (75%), olvadáspont 195-196’C.
e) (4-Etil-fenil) (5-metoxi-imidazoj 1,2-ajkinolin-2-il)-metanol előállítása
2,78 g (15 mmól) p-bróm-etil-benzolt adunk cseppenként 0,36 g (15mg-atom) magnéziumforgács 24 ml száraz tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, kristályos jód jelenlétében, és a keveréket szükség szerint melegítjük vagy hűtjük, a Grignard reagens előállítására. Ezután az oldatot cseppenként, fecskendő segítségével 5-metoxi-imidazo[ 1,2-aJkinolin-2-karboxaldehid 2,26 g (10 mmól) száraz 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához adagol-41
189 129 juk, 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük és a terméket 200 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk (celit rétegen való szűréssel), és a vizes fázist tovább extraháljuk kloroformmal (2* 100 ml). Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, amikor is zöld gumiszerű anyagot kapunk. A terméket oszlop-kromatográfiával szilikagélen (200 g) tisztítjuk, kloroform-metanol elegyét (95 : 5) használva eluálószerként. A kapott cím szerinti anyag mennyisége 2,12 g (65%).
d) (4-Etil-fenil)-(5-metoxi-imidazof 1,2-aJkinolin-2-il)-metánon előállítása
8g aktivált mangán-dioxidot adunk 1,99 g (6 mmól) (4-etil-fenil)-(5-tnetoxi-imidazo[l,2a]kinolin-2-il)-metanol 100 ml kloroformmal készített oldatához és a keveréket 16 órán keresztül erőteljesen keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a keveréket leszűrjük és a csapadékot alaposan mossuk kloroformmal. Az oldószert vákuumban el' ívolítjuk, a maradékot etil-acetátból átkristály'5 juk. így nyerjük a cím szerinti terméket, v:’..gü!>sárga kristályok formájában (1,32 g; 67%) Olvadáspont 147-148 ’C. Teljes kitermelés az észterből 29%.
IR (kálium-bromid pasztilla): 3130. 1630, 10 1600cm_l.
Molekulasúly 330,38.
Elemanalízis C21H,gN2O2 összegképletü vegyületre:
számított: C 76,34%; H 5,49%; N 8,48%;
15 talált: C 76,3% H 5,6%; N 8,5%.
12-33. példák
A 3. és 4. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítottuk még elő, a táblázatok 7. oszlopában jelölt előállítási módszer alkalmazásával.
3. táblázat
Példa R R, r2 Ra Kiterme- lés X Eljárás Olvadáspont •c IR (KBr pasztilla/ (cm'1)
12. fenil H H Opr 13 a 179 3120, 1640
13. fenil H 7—CH, OCH, 30 a 218-220 3120, 1630, 1600
14. fenil H 7—OCH, OCH, 20 a 233-235 3130, 1640, 1600
15. fenil H 7—iPr OCH, 23 a 187-188 3110, 1630
16. fenil H 7—hu OCH, 26 a 165-167 3120, 1630
17. 4-metil-fenil H H OCH, 35 b 212-213 3120, 1630, 1600
18. 4-metoxi-fenil H H OCH, 31 b 170-171 3120, 1630, 1600
19. fenil 1 9—OCH, H OCH, 24,5 a 189-191 3180, 1640
20. 4-klór-fenil H H OCH, 25 b 245-246 3130, 1635, 1585
21. 2-tionil H H OCH, 36 b 257-259 3100, 1630, 1610
22. fenil 8—Cl H OCH, 30 a 211-213 3100,1640, 1600
23. fenil 9—Cl H OCH, 43 a 149-150 3200, 1630, 1600
24. fenil 8—CH, H OCH, 21,6 a 192-193 3130, 1640, 1600
25. fenil H 6—CH, OCH, 9,4 a 209-210 3130, 1640, 1600
26. fenil H 7-ciklo-hexil OCH, 70 a 227 3120, 1640
27. fenil H 7—OPh OCH, a 210-212 3120, 1640
28. 4-metoxi-fenil H 7—C,H, OCH, 13 b 172-173 3120, 1635, 1600
29. 4-etil-feniI H 7-CjH, OCH, 24 b 170-171 3120, 1640, 1605
30. 2-piridil H 7-C,H, OCH, 15 b 185-186 3180, 1650, 1630
31. fenil H 7—F OCH, 19 a 234-235 3160, 1630, 1600
32. fenil H 7—nPr OCH, 30 a 185-186 3120, 1640, 1600
33. fenil 8—CH, 7—CH, OCH, . 28 a 244-245 3120, 1630, 1590
4. táblázat
Példa összegképlet Mólsúly CX Elemanalizis eredmények számitott/talált
HX NX
12. C,,H,gNgOg 330,38 76,34 5,49 8,48
76,4 5,6 8,5
13. CjoHjeNjOj 316,36 75,93 5,10 8,85
75,6 5,2 8,8
14. CmHhNA 332,36 72,28 4,85 8,43
72,5 4,9 8,4
15. CjjHjjNjOj 344,39 76,72 5,85 8,13
76,9 5,9 8,2
16. CjaHuNjO, 358,45 77,07 6,19 731
77,3 6,2 7,8
17. CAN& 316,36 75,93 5,10 8,85
75,9 5,15 8,8
18. CmHwNA. 332,36 72,28 4,85 8,43
72,2 4,9 8,4
-5189129
4. táblázat (folytatás)
Példa Összegképlet Mólsúly C* . Elemanalizis eredmények számitott/talált Η* NX X*
19. CjoHieNjOj 332,36 72,28 4,85 8,43
72,1 4,9 8,4
20. ε,,Η,,αΝ,ο, 336,77 67,76 3,89 8,32 10,53 (Cl)
« 67,75 4,0 8,3 10,8
21. CnH,jNjOjS 308,36 66,22 3,92 9,08 10,40 (S)
66,2 4,0 9,1 10,4
22. C^uCINjOj 336,77 67,76 3,89 8,32 10,53 (Cl)
67,8 3,95 8,3 10,6
23. C„H13C1N2O2 ' 336,77 67,76 3,89 8,32 10,53 (Cl)
67,8 3,9 8,3 10,6
24. C2oH,öN2O2 316,36 75,93 5,10 8,85
75,7 5,2 8,9
25. εΜΗιβΝ2Ο2 316,34 75,93 5,10 8,85
75,65 5,2 8,9
26. 384,45 78,10 6,29 7,29
78,2 6,4 7,3
27. CjjH,eN2Oj 394,43 76,13 4,60 ’ 7,10
75,9 4,7 7,0
28. CjiHjoNjOj 360,42 73,32 5,59 7,77
73,3 5,65 7,8
29. 358,45 77,07 6,19 7,82
77,03 6,2 7,9
30. CjoHjiNjOj 331,38 72,49 5,17 12,68
72,6 5,2 12,8
31. C„H„N20,F 320,32 71,24 4,09 8,74 5,93 (F)
71,1 4,1 8,7 5,8
32. CjjHjONjOj 344,39 76,72 5,85 8,13 .
76,8 5,9 8,2
33. CaiHigNjOj 330,40 C 76,34 5,49 8,48
76,2 5,55 8,4
A találmány szerinti vegyületek hatását a következőkben mutatjuk be.
Biokémiai és farmakológiai hatás
a) Biokémiai farmakológia
A találmány szerinti vegyületek affinitását a benzodiazepin receptorral szemben a radioaktív (3H) flunitrazepam /5-(2-fluor-fenil> 1,3-dihidro-1 metil-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on/ ligandum alkalmazásával határoztuk meg, Squires és Braestrup eredeti radioreceptor kötő módszerének módosított formáját használva (Natúré, 266, 732, 1977). Az eredmények azt a nanomólban megadott koncentrációt jelentik, amelyek 50%-kal csökkentik a 0,6 nM (3H) flunitrazepam specifikus kötődését a patkány előagyi membránpreparátumhoz (IC50 nM).
Példa
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
II.
5. táblázat
IC30 nM
500
5000
1300
600
470
540
1000
Példa IC50 nM
12. 1000
35 13. 21
14. 51
15. 25
16. 57
17. 19
40 18. 37
19. 630
20. 96
21. 24
22. 340
45 23. 132
24. 290
25. 11
26. 10 000
27. 210
50 28. 30
29. 51
30. 92
31. 74
32. —
55 33. -
b) Farmakológia
Az anxiolitikus aktivitás vizsgálatát Vogel és 60 munkatársai szerint végeztük (Psychopharmacologia, 31, 1, 1971), az úgynevezett „one day lick shock” módszerrel. Az alábbi értékek a minimálisan hatékony dózisokat mutatják (MED mg/kg/ állat), amelyeknél a kontrolihoz viszonyítva megnövekedett hatás megfigyelhető.
189 129
6. táblázat
Példa MED mg/kg
1. 20
4. '25
6. 20
13. 25
15. 10
16. 25
Készítmény előállítási példák Tabletta előállítása
a) összetétel
Hatóanyag: (7-etil-5-metoxi-imidazolf 1,2a]kinolin-3-il)-fenil-metanon 2Ö mg
Kötőanyag: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát max. 150 mg
b) összetétel
Hatóanyag: (5-metoxi-imidazol[ 1,2-a]kinolin-2il)-fenil-metanon 20 mg
Kötőanyag: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát max. 150 mg.
Szabadalmi igénypontok

Claims (6)

1. Eljárás az (I) általános képletű imidazo-[l,2ajkinolin-származékok, valamint savaddíciós sóik előállítására - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített vagy helyettesítetlen fenilcsoport, vagy tienilvagy piridilcsoport; R, és R2 jelenthetnek azonos vagy eltérő csoportokat, lehet hidrogén- vagy halógénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 4-8 szénatomos eikloalkil-, vagy fenoxiesoport, R, jelentése 1-6 szénatomos alkoxivagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport - azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R„ R2 és Rj jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése egy olyan csoport, amely X“ anion formájában képes lehasadni - reagáltatunk, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol R, R„ R2, R3 és X jelentése a megadott - melegítéssel, szerves oldószer jelenlétében ciklizáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk, vagy
b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R,, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, R' jelentése a tárgyi körben megadott R jelentésével megegyező, de 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő - egy (IX) általános képletű vegyületet - ahol Rj, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, Q jelentése 1H szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, előnyösen az alkoxi részben
1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil5 csoport - redukálószerrel kezelünk, az így kapott (VIII) általános képletű vegyületet - ahol R„ R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott oxidálószerrel kezeljük, majd az így nyert (VI) általános képletű vegyületet - ahol R„ R2 és R3 jelentése a tárgyi 1° körben megadott - egy, valamely (VII) általános képletű vegyületből - ahol R' jelentése a megadott, Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen brómatom - előállított Grignard reagenssel reagáltatjuk, és a kapott (V) általános képletű vegyületet 15 - ahol R„ R2, Rj és R' jelentése a megadott oxidálószerrel kezeljük, és kívánt esetben a kapott (la) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk.
2. Áz 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosító tási módja, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű reagensként X helyén halogénatomot tartalmazó vegyületet reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (IX) általános
25 képletű vegyület redukálását lítium-alumíniumhidriddel végezzük, a (VIII) általános képletű vegyületet mangán-dioxiddal oxidáljuk, a (VI) általános képletű vegyületet a (VII) általános képletű vegyülettel vízmentes körülmények között, szerves
30 oldószer, előnyösen tetrahidrofurán jelenlétében reagáltatjuk, és az (V) általános képletű vegyületet mangán-dioxiddal oxidáljuk.
4. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy
35 olyan (II) vagy (IX) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelyben az Rj és R2 lehetnek azonosak vagy különbözőek, és mindkettő jelenthet hidrogén- vagy klóratomot vagy metil-, etil- vagy metoxi-csoportot, és/vagy olyan (III) általános
40 képletű vagy (VII) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelyben R jelentése metil- vagy fenilcsoport, illetve Rz jelentése fenilcsoport.
5. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy
45 olyan (II) vagy (IX) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1-5 szénatomos alkoxicsoport, és/vagy olyan (III) általános
50 képletű vagy (VII) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelyben R, illetve R' jelentése fenilcsoport.
6. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont
55 szerinti a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, R,, R2 és R3 jelentése a fenti - vagy annak savaddíciós sóját a gyógyászatban szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverünk össze és a keveréket gyógy50 szerkészítménnyé alakítjuk.
HU821022A 1981-04-03 1982-04-02 Process for preparing imidazo /1,2-a/quinoline derivatives HU189129B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8110586 1981-04-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189129B true HU189129B (en) 1986-06-30

Family

ID=10520927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU821022A HU189129B (en) 1981-04-03 1982-04-02 Process for preparing imidazo /1,2-a/quinoline derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4387098A (hu)
EP (1) EP0062580B1 (hu)
JP (1) JPS57176986A (hu)
KR (1) KR880001738B1 (hu)
AT (1) ATE16389T1 (hu)
AU (1) AU554856B2 (hu)
CA (1) CA1175428A (hu)
DE (1) DE3267238D1 (hu)
DK (1) DK156572C (hu)
EG (1) EG15805A (hu)
ES (1) ES510483A0 (hu)
FI (1) FI75568C (hu)
GB (1) GB2096143B (hu)
GR (1) GR76063B (hu)
HU (1) HU189129B (hu)
IE (1) IE52873B1 (hu)
IL (1) IL65140A (hu)
MA (1) MA19434A1 (hu)
MX (1) MX7118E (hu)
NO (1) NO157578C (hu)
NZ (1) NZ200218A (hu)
PH (1) PH17858A (hu)
PT (1) PT74699B (hu)
ZA (1) ZA821407B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA836701B (en) * 1982-10-01 1984-10-31 Roussel Uclaf Imidazo(1,2-a)quinolines
US4675323A (en) * 1985-08-06 1987-06-23 Synthelabo Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives useful as anxiolytic agents
GB8620060D0 (en) * 1986-08-18 1986-10-01 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
FR2624861B1 (fr) * 1987-12-21 1990-06-01 Delalande Sa Carbamates tricycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
HUP0105406A3 (en) * 2001-12-21 2003-12-29 Sanofi Aventis Imidazo[1,2-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates
HUP0700395A2 (en) * 2007-06-07 2009-03-02 Sanofi Aventis Substituted [1,2,4] triazolo [1,5-a] quinolines, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof, and intermediates

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1596652A (en) * 1977-01-20 1981-08-26 Roussel Lab Ltd Imidazo (1,2-a) quinoline-2-carboxylic acid and derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL65140A0 (en) 1982-05-31
FI75568B (fi) 1988-03-31
DE3267238D1 (de) 1985-12-12
EP0062580B1 (fr) 1985-11-06
EG15805A (en) 1989-12-30
NZ200218A (en) 1985-08-30
DK150782A (da) 1982-10-04
US4387098A (en) 1983-06-07
MA19434A1 (fr) 1982-12-31
FI75568C (fi) 1988-07-11
PH17858A (en) 1985-01-09
JPS57176986A (en) 1982-10-30
CA1175428A (en) 1984-10-02
GB2096143A (en) 1982-10-13
IE820780L (en) 1982-10-03
GR76063B (hu) 1984-08-03
NO821118L (no) 1982-10-04
KR880001738B1 (ko) 1988-09-10
ATE16389T1 (de) 1985-11-15
ES8303407A1 (es) 1983-02-01
DK156572B (da) 1989-09-11
DK156572C (da) 1990-01-29
EP0062580A3 (en) 1982-12-08
AU554856B2 (en) 1986-09-04
FI821171A0 (fi) 1982-04-02
NO157578C (no) 1988-04-13
NO157578B (no) 1988-01-04
IL65140A (en) 1985-08-30
PT74699A (en) 1982-05-01
ES510483A0 (es) 1983-02-01
IE52873B1 (en) 1988-03-30
PT74699B (en) 1985-01-08
EP0062580A2 (fr) 1982-10-13
KR830009097A (ko) 1983-12-17
MX7118E (es) 1987-06-29
AU8231482A (en) 1982-10-07
FI821171L (fi) 1982-10-04
GB2096143B (en) 1985-02-27
ZA821407B (en) 1983-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU702548B2 (en) Chemical compounds
AU707055B2 (en) Tetracyclic derivatives, process of preparation and use
FI96768B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta bentso/5,6/sykloheptapyridiiniä
KR870001201B1 (ko) 피롤로벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
FI65435C (fi) Foerfarande foer framstaellning av immunitet raglerande och arrit motstaoende 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydr oiidazo-(2,1-b)tiazol
EP1863813A2 (en) Pyrazolo[3,4-c]quinolines, pyrazolo[3,4-c]naphthyridines, analogs thereof, and methods
EP0462800A2 (en) Inhibitors of HIV reverse transcriptase
KR20050057404A (ko) 정신분열증 치료용 헤테로환 치환된 피페라진
HU205354B (en) Process for producing new tricyclic benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same
KR960011775B1 (ko) 새로운 피롤 유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물
US4977265A (en) Quinoline derivatives
AU4704693A (en) Condensed indole derivatives as 5HT-2C and 5HT-2B antagonists
JPH02258785A (ja) 新規なアヌレーション化インドロ〔３，２―ｃ〕ラクタムとその製造方法、及びこれらを有効成分とする医薬組成物とその製造方法
US4895863A (en) Novel imidazo[2,1-B]benzothiazoles
HU196403B (en) Process for production of condensated tricyclic and heterocyclic compositions and medical preparatives containing them as active substance
US4661489A (en) Benzazepines, and their use as anthelminthics
HU189129B (en) Process for preparing imidazo /1,2-a/quinoline derivatives
Newhouse et al. Novel [3+ 2] and [3+ 3] 4-quinolone annulations by tandem Claisen-Cope amidoalkylation reaction
IE55312B1 (en) Piperazine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
US4420615A (en) Substituted pyridopyrimidines as gastric secretion inhibitors
US3781289A (en) 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-s-triazolo (4,3-a)quinolines
WO1992021679A1 (de) NEUE HETARYLOXY-β-CARBOLINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN
HU183733B (en) Process for preparing triazolo-benzodiazepine derivatives
US3996230A (en) 1-Piperazino-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
US4902794A (en) Triazolo-benzodiazepines

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee