FI96768B - Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta bentso/5,6/sykloheptapyridiiniä - Google Patents

Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta bentso/5,6/sykloheptapyridiiniä Download PDF

Info

Publication number
FI96768B
FI96768B FI891806A FI891806A FI96768B FI 96768 B FI96768 B FI 96768B FI 891806 A FI891806 A FI 891806A FI 891806 A FI891806 A FI 891806A FI 96768 B FI96768 B FI 96768B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
benzo
dihydro
cyclohepta
pyridine
Prior art date
Application number
FI891806A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI96768C (fi
FI891806A (fi
FI891806A0 (fi
Inventor
John J Piwinski
Jesse Wong
Michael J Green
Ashit K Ganguly
Frank J Villani
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of FI891806A publication Critical patent/FI891806A/fi
Publication of FI891806A0 publication Critical patent/FI891806A0/fi
Publication of FI96768B publication Critical patent/FI96768B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI96768C publication Critical patent/FI96768C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

• 96768
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta bentso [5,6]-sykloheptapyridiiniä
Esillä olevan keksinnön kohteena menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta bentso[5,6]sykloheptapyridiiniä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia.
US-patentissa 3.326.924, 3.717.647 ja 4.282.233, eurooppalaisessa julkaistussa hakemuksessa n:o 0042544 ja julkaisuissa: Villani et ai., Journal_of Medicinal Chemistry. Voi. 15, No. 7, sivut 750-754 ((1972) ja ΔΤΖη. Forch 36 1311-1314 (1986) on kuvattu tiettyjä 11-(4-piperidylideeni-5H-bentso[5,6]-syklo-hepta[l,2-b]pyridiinejä antihistamiineina. US-patentissa 4.355.036 on kuvattu tiettyjä N-substituoituja piperidylideeni-yhdisteitä.
Tämän keksinnön mukaan valmistetuilla uusilla bentso[5,6]-sykloheptapyridiineillä on rakennekaava (I):
AH
R2 b*a\rAJ>*4 (i) 6-,
N
0*^^^ R
tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia, jossa kaavassa , g g toinen ryhmistä a ja b on N tai NR , jossa R on 0- tai CH3 ja toinen ryhmistä a ja b tarkoittaa ryhmää CH, joka on valinnaisesti substituoituja ryhmällä R1 tai R2; 96768 2 1 2 R ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia ovat kukin toisistaan riippumatta H tai alempi alkyyli, 3 , 4 R 3a R , 3otka voivat olla samanlaisia tai erilaisia ovat kukin toisistaan riippumatta H, halogeeni tai alempi alkyyli 3 4 tai R 3a R voivat yhdessä tarkoittaa tyydyttymätöntä fuusioitua C5-C7-rengasta;
Q Q
R on H tai R voi yhdessä jäljempänä määritellyn ryhmän R kanssa olla - (0¾) 2“ / X on N tai C, joka C voi sisältää valinnaisen kaksoissidoksen hiiliatomiin 11; A on H2, alempi alkyyli, OH tai =0 B on H2 8 R voi omata merkityksensä yhdessä edellä määritellyn ryhmän R kanssa, tai olla H, fenyyli tai alempi alkyylifenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai alemmalla alkyylilla, alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu ryhmällä -OR10, C02R10, tai -NHC02R10, syklo alempi alkyyli tai alempi alkenyyli; jossa R10 on H tai alempi alkyyli.
Edullisia keksinnön mukaan saatuja yhdisteitä ovat: 8-kloori-ll-(l-asetyyli-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiini; 8-kloori-ll-(l-metoksiasetyyli-4-piperidylideeni)-6,11-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiini; 8-kloori-ll-(l-propionyyli-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiini; 8- fluori-11-(l-asetyyli-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiini; 9- fluori-11-(l-asetyyli-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5E-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridiini; 8-bromi-ll-(l-asetyyli-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bent-so[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiini; 8,9-difluori-11-(l-asetyyli-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiini;
II
96768 3 8-kloori-11-(l-asetyyli-4-piperidylideeni)-6,11-dihydro-5Hbent-so[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiini; 11-(l-asetyyli-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]-syklohepta[1,2-b]pyridiini; 8-kloori-ll-(l-asetyyli-4-piperatsinyyli)-6,ll-dihydro-5H-bent-so[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiini.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että a) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jossa L on sopiva poistuva ryhmä A H^h v^\^r3 0
Rl-t- 'l V*) 11 b^a'ri'Xi^'R4 + R “ c " L * (D X (III) O-*
H
(II) tai b) kaavan V mukainen N-alkyyli-yhdiste muunnetaan suoraan kaavan III mukaisella yhdisteellä
A H
RW r3 O
r]_V-- U Jl i II
+ R - c - L -► (I) 6-.·
Alkyyli (V) 4 56768 c) sekoitetaan kaavan COQrcl o<J^Niyoc(CHJ>= o kyllästetyssä kloorivetyliuoksessa dioksaanissa ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa argon-ilmakehän alla yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on
CiTtera ^k/NH2 H Cl 0' d) lisätään typpikehän alla metyyli-isosyanaattia tipoittain seokseen, jossa on seuraavan kaavan
H
II
96768 5 mukaista yhdistettä ja trietyyliamiinia kuivassa THF ja lämpötilassa -10°C, jolloin saadaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste
Tel
H
e) kuumennetaan seuraavan kaavan COQrcl
»A
mukaisen yhdisteen ja metyylijodidin seos tolueenissa, jolloin saadaan seuraavan kaavan CC)Crcl mukainen yhdiste, - 96768 6 f) lisätään m-klooriperoksibentsoehappoa seokseen, jossa on seuraavan kaavan
A
mukainen yhdiste kuivassa CH2Cl2:ssa lämpötilassa -10°C ja typpikehän alla, jolloin saadaan kaavan
CiTXxcl
A
g) refluksoidaan seos, jossa on kaavan mukainen yhdiste N-asetyylipiperatsiinia ja trietyyliamiinia kuivassa THF:ssä typpikehän alla, jolloin saadaan kaavan il 96768 7 mukainen yhdiste, h) saatetaan kaavan mukainen yhdiste reagoimaan kaavan <£
\n S
H
mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan C^Cr
O
• mukainen yhdiste.
- 96768 8
Eräät kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä erilaisissa isomeerisissa muodoissa sekä konformaatiomuodoissa. Keksintö käsittää kaikki tällaiset isomeerit sekä puhtaassa muodossa että seoksena, mukaan lukien raseemisina seoksina.
Keksinnön mukaan saadut kaavan I yhdisteet voivat esiintyä solvatoitumattomissa sekä solvatoiduissa muodoissa, mukaan lukien hydratoiduissa muodoissa, esimerkiksi hemihydraattina. Yleisesti sanoen solvatoidut muodot farmaseuttisesti hyväksyttävien liuottimien, kuten veden, etanolin ja vastaavien kanssa vastaavat solvatoimattomia muotoja keksinnön tarkoitusperien kannalta.
Tietyt keksinnön yhdisteet ovat luoteeltaan happamia, esimerkiksi ne yhdisteet, joissa on karboksyyli- tai fenolinen hydroksyyliryhmä. Nämä yhdisteet voivat muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Tällaisista suoloista ovat esimerkkejä natrium-, kalium-, kalsium-, alumiini-, kulta- ja hopeasuolat. Näihin sisältyvät myös suolat, jotka on muodostettu farmaseuttisesti hyväksyttävien amiinien kanssa, kuten ammoniakin, alkyyliamiinien, hydroksialkyyliamiinien, n-metyy-liglukamiinin ja vastaavien kanssa.
Tietyt keksinnön mukaiset emäksiset yhdisteet muodostavat myös farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, esimerkiksi happoaddi-tiosuoloja ja kvaternäärisiä ammoniumsuoloja. Esimerkiksi furido- tai puratsino-typpiatomit voivat muodostaa suoloja vahvan hapon kanssa, kun taas yhdisteet, joissa on emäksisiä substituentteja, kuten aminoryhmiä, muodostavat myös suoloja heikompien happojen kanssa. Suolanmuodostukseen sopivista hapoista ovat esimerkkejä suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, sitruunahappo, oksaalihappo, malonihappo, salisyylihappo, omenahappo, fumaarihappo, meripihkahappo, askorbiini-happo, maleiinihappo, metaanisulfonihappo ja muut alalla yleisesti tunnetut mineraali- ja karboksyylihapot. Suolat valmiste-• taan tavalliseen tapaan saattamalla vapaa emäsmuoto kosketuk- • 96768 9 seen riittävän määrän kanssa haluttua happoa niin, että muodostuu suola. Vapaat emäsmuodot voidaan muodostaa takaisin käsittelemällä suola sopivalla laimealla vesipitoisella emäs-liuoksella, kuten laimealla vesipitoisella natriumhydroksi-dilla, kaliumkarbonaatilla, ammoniakilla ja natriumbikarbonaatilla. Kvaternääriset ammoniumsuolat valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi saattamalla kaavan I mukaisen yhdisteen tertiäärinen aminoryhmä reagoimaan kvaternisoivan yhdisteen, kuten alkyylijodidin jne. kanssa. Vapaat emäsmuodot eroavat vastaavista suolamuodoistaan jonkin verran tietyiltä fysikaalisilta ominaisuuksiltaan, kuten liukoisuudeltaan polaarisiin liuottimiin, mutta muutoin suolat vastaavat vastaavia vapaita emäsmuotoja keksinnön tarkoitusperien kannalta.
Kaikki tällaiset happo-, emäs- ja kvaternääriset suolat ovat keksinnön piiriin kuuluvia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, ja kaikkia happo- ja emässuoloja pidetään vastaavien yhdisteiden vapaita muotoja vastaavina keksinnön tarkoitusperien kannalta.
Yhdisteiden, joilla on yleinen rakennekaava I, valmistamiseen voidaan käyttää seuraavia menetelmiä.
A. Yleiskaavan II mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan yhdisteen III kanssa emäksen läsnäollessa niin, että muodostuu yhdisteitä, joilla on yleinen rakennekaava I.
A H
V"X^r3 0 rlP il Jl n b* R4 + R - c - L -► (I) X: .....
H
(II) - 96768 10
Tyypillisiä esimerkkejä sopivista emäksistä ovat pyridiini ja trietyyliamiini. L tarkoittaa sopivaa poistuvaa ryhmää. Kaavan III mukainen yhdiste voi olla asyylihalogenidi (esimerkiksi L =
O
II
halogeeni) tai asyylianhydridi (esimerkiksi L on -O-C-R). Vaihtoehtoisesti, jos poistuva ryhmä on hydroksi, yhdisteen I muodostamiseen voidaan käyttää kytkentäreagenssia. Kytkentäai-neista ovat esimerkkejä N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidi (DCC) ja N,N1-karbonyylidi-imiatsoli (CDI) . Poistuva ryhmä voi olla myös alkoksi, missä tapauksessa kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa refluksoimalla kaavan II mukaista yhdistettä kaavan III mukaisen yhdisteen ylimäärän kanssa.
Yleiskaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa lohkaisemalla ryhmä COORa vastaavista karbamaateista IV, esimerkiksi hydrolysoimalla hapolla (esimerkiksi HCl) tai hydrolysoimalla emäksellä (esimerkiksi KOH):
A H
—V^Vr3
Rl"^a^Y“ Λ i COORa
IV
96768 11 jossa Ra on ryhmä, joka ei estä lohkeamisreaktiota, esimerkiksi Ra on valinnaisesti substituoitu alkyyli, kuten etyyli.
Ryhmän Ra laadusta riippuen, kuten alan ammattimies tietää, voidaan yhdiste IV vaihtoehtoisesti käsitellä organometallirea-genssilla (esimerkiksi CH3Li), pelkistävällä reagenssilla (esimerkiksi Zn hapossa) jne. niin, että muodostuu kaavan II mukaisia yhdisteitä.
Yhdiste IV voidaan valmistaa seuraavan kaavan V esittämässä N-alkyyli-yhdisteestä US-patenteissa 4.282.233 ja 4.335.036 esitetyllä tavalla.
A H
-\^v,R3
-► IV
cX·
Alkyyli
V
Alan ammattimiehelle on myös ilmeistä, että yhdisteen V muuntamiseen yhdisteeksi II on käytettävissä myös muita menetelmiä. Esimerkiksi käsittelemällä yhdiste V BrCNrlla von Braun'in reaktion olosuhteissa voitaisiin saada nitriili IVa. Kun nitriili sen jälkeen hydrolysoitaisiin joko vesipitoisissa emäksissä tai happamissa olosuhteissa saataisiin yhdiste II. Tämä menetelmä on suositeltava, kun piperidiini tai piperatsiinirengas on substituoitu.
- 96768 12
A H A H
)/^¾ b^a yv^R4 fS Γ^Ί LNpLR» Ln^-r=
I I
Alkyyli CN
V IVa B, Kaavan I mukaiset yhdisteet, voidaan myös valmistaa vaihtoehtoisella menetelmällä käyttämällä N-alkyyliyhdisteen V suoraa muuntamista sopivalla kaavan III mukaisella yhdisteellä, kuten asyylihalogenidilla tai asyylianhydridillä. Reaktio suoritetaan mieluummin sopivan nukleofiilin (esimerkiksi Lii jne.) ja liuottimen (esimerkiksi tolueeni, dioksaani tai ksyleenit) läsnäollessa. Voidaan lisätä sopivaa emästä ja kuumentaminen voi olla tarpeen. Tyypillisesti käytetty lämpötila on välillä 50 - 150°C (mieluummin 100 - 120°C.
A H h rWVvR3 n
RiX- \\ JlCi R - c - L
a TI emäs
Il lämpö rxx.
Alkyyli
V
Yhdiste V valmistetaan edellä osassa A kuvatulla tavalla.
il • 96768 13
Kaksoissidoksisten yhdisteiden valmistaminen
Kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa X on hiiliatomi, jossa on kaksoissidos hiileen 11, voidaan valmistaa edellä kuvatulla tavalla yhdisteistä Va. Kaavan Va mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa US-patentissa 3.326.9024 yleisesti esitetyillä menetelmillä tai ne voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa renkaansul-kemisreaktion avulla, jolloin haluttu sykloheptaanirengas muodostetaan käsittelemällä yhdiste VI superhapolla. Tähän tarkoitukseen sopivia superhappoja ovat esimerkiksi HF/BF3, CF3SO3H (trifliinihappo), CH3SO3H/BF3 jne. Reaktio voidaan suorittaa inertin ko-liuottimen, kuten metyleenikloridin läsnäollessa tai ilman sitä. Reaktion lämpötila ja aika voi vaihdella käytetystä haposta riippuen. Esimerkiksi, kun superhapposys-teemiä on HF/BF3, lämpötilaa voidaan kontrolloida sivureaktioiden, kuten eksosykliseen kaksoissidokseen tapahtuvan HF:n addition minimoimiseksi. Tätä tarkoitusta varten lämpötila on yleisesti välillä noin +5 - -50°. Kun superhapposysteemi on CF3SO3H, reaktio voidaan suorittaa korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi noin 25 - noin 150°C:ssa ja alhaisemmissa lämpötiloissa, mutta reaktion loppuuntapahtuminen vie kauemmin.
Superhappoa käytetään yleensä ylimäärä, mieluummin noin 1,5 - noin 30 ekvivalenttia.
H A H
RU_\\ happo R b J>r4 b. \ J7r~p4 -* a Ί
y=o\^>rR
C3-*· y rs
N I
I Alkyyli AIkyyli VI Vc • 96768 14
Kaavan VI mukainen ketoniyhdiste voidaan valmistaa hydrolysoimalla yhdiste VII esimerkiksi saattamalla kaavan VII mukainen Grignard-välituote reagoimaan vesipitoisen hapon kanssa (esimerkiksi vesipitoinen HCl). Ia kaavassa VII on kloori, bromi tai jodi.
A H \ /H
R1-^^ haPP°
-* VI
\lgl*
Alkyyli
VII
Grignard-välituote VII muodostetaan saattamalla syanoyhdiste VIII reagoimaan sopivan, 1-alkyyli-4-halogeenipiperidiinistä valmistetun Grignard-reagenssin IX kanssa. Reaktio suoritetaan yleensä inertissä liuottimessa, kuten eetterissä, tolueenissa tai tetrahydrofuraanissa yleisissä Grignard-reaktion olosuhteissa, esimerkiksi lämpötilassa noin 0 - noin 75°C. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää l-alkyyli-4-halogeenipiperidiinin muita organometallijohdoksia.
tr Mgla A H
A " I Xl/1H
R~C- Jj^ f j , + ^n-^r —► * CN I V. Ta \ „ Alkyyli I «S1
Mgl
ir^R
Alkyyli
VIII IX VII
II
• 96768 15
Kaavan VIII mukainen syanoyhdiste valmistetaan muuntamalla kaavan X mukainen tertiäärinen butyyliamidi sopivalla dehydratointlaineella, kuten POC^illa, SOCl2lla, P205:lla, tolueenisulfonyylikloridilla pyridiinissä, oksalyylikloridilla pyridiinissä jne. Tämä reaktio voidaan suorittaa ko-liuottimen, kuten ksyleenin läsnäollessa tai ilman sitä.
Dehydratointiainetta, kuten fosforioksikloridia käytetään ekvivalenttimäärä tai enemmän ja mieluummin noin 2 - noin 15 ekvivalenttia. Reaktion suorittamiseen voidaan käyttää mitä tahansa sopivaa lämpötilaa ja aikaa, mutta yleensä reaktiota nopeutetaan tuomalla lämpöä. Reaktio suoritetaan mieluummin refluksointilämpötilassa tai lähellä sitä.
A H h
Rii-»T _k VIII
NHC(CH3)3
X
Kaavan X mukainen tert-butyyliamidi voidaan valmistaa saattamalla reagoimaan kaavan Xla ja kaavan Xlb mukainen yhdiste emäksen läsnäollessa, jolloin G on kloori, bromi tai jodi.
..hr" .""Xf · _ .
CONHC(CH3)3
Xla Xlb
Kaavan XI mukainen yhdiste voidaan muodostaa hydrolysoimalla vastaava nitriili, jossa sopiva syano-metyylipyridiini, kuten 2-syano-3-metyylipyridiini saatetaan reagoimaan tertiäärisen butyyliyhdisteen kanssa hapossa, kuten väkevässä rikkihapossa • 96768 16 tai väkevässä rikkihapossa jääetikassa. Sopiviin tertiäärisiin butyyliyhdisteisiin kuuluu, niihin kuitenkaan rajoittumatta, t-butyylialkoholi, t-butyylikloridi, t-butyylibromidi, t-butyylijodidi, isobutyleeni tai mikä tahansa muu yhdiste, joka hydrolyyttisissä olosuhteissa muodostaa syanoyhdisteiden kanssa t-butyylikarboksamideja. Reaktiolämpötila vaihtelee riippuen reaktiokomponenteista, mutta yleensä reaktio suoritetaan välillä noin 50 - noin 100°C käyttämällä t-butyyli-alkoholia. Reaktio voidaan suorittaa inerteissä liuottimissa, mutta tavallisesti se suoritetaan sellaisenaan.
Piperatsiini-analogien valmistaminen
Tyypin Ib piperatsiiniyhdisteet, joissa X on N kaavassa I, valmistetaan parhaiten alkyloimalla sopivasti substituoitu piperatsiiniyhdiste XVI yhdisteellä XVII, joka sisältää sopivasti substituoidun halogenidin (kuten Cl, Br, I) tai muun samanlaisen poistuvan ryhmän (tosyylioksi tai mesyylioksi). Yhdisteen XVIII valmistamisreaktio suoritetaan tavallisesti inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai toluee-nissa, valinnaisesti emäksen, kuten trietyyliamiinin tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa, tyypillisesti lämpötilavälillä, joka ulottuu ympäristön lämpötilasta refluksointilämpötilaan.
A
H a VV
.N Y^*r3 r1^ 'j' R4 ie L Γ -»
Rc
XVI XVII XVIII
II
• 96768 17 Tässä reaktiossa Rc on H, C02Ra, C(Z)R tai alkyyli. Yhdisteen XVII valmistaminen, jossa L on Cl, on analoginen US-patentissa n:o 3.409.621 kuvatun menetelmän kanssa. Alan ammattilainen voi valmistaa muita yhdisteen XVII johdoksia (esimerkiksi L on Br, I, metyylioksi, tosyylioksi). Kun Rc on C(Z)R, nämä ovat keksinnön mukaisia yhdisteitä. Kun Rc on H, alkyyli tai C02Ra, nämä muunnetaan keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi tässä yhteydessä jo kuvatuilla menetelmillä.
Yhdisteen XVIII vaihtoehtoisesti valmistamistavassa aminoidaan pelkistävästi atsaketoni XIX sopivasti substituoidulla piperat-siinilla XVI.
H A
lii \\ // / -► XVIII
R 1 Jk T~R4 n I c o
Rc
XVI XIX
Reaktio suoritetaan tyypillisesti polaarisessa liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa, valinnaisesti dehydratoin-tiaineen, kuten 3 Ä molekyyliseulojen läsnäollessa. Schiff'in emäs-välituote voidaan pelkistää yhdisteeksi XVIII käyttämällä erilaisia pelkistimiä, kuten NaCNBH3 tai katalyyttistä hydrausta, esimerkiksi käyttämällä vetyä ja Pd/C-katalyyttiä.
Kun Rc on C(0)R, nämä ovat esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä. Kun Rc on H, C02Ra tai alkyyli, nämä muunnetaan aikaisemmin kuvatulla tavalla keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi.
• 96768 18
Yhdisteiden, joissa on yksinkertainen sidos, valmistaminen
Kaavan Ie mukaiset yhdisteet, joissa X on hiiliatomi, jossa on yksinkertainen sidos hiiliatomiin 11, voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä.
A. Kaavan VI mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa vastaavaksi alkoholiyhdisteeksi XX käyttämällä sopivaa pelkistintä. Pelkistäminen voidaan suorittaa monilla erilaisilla pelkistimillä (esimerkiksi NaBH4 tai LiAlH4) inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai eetterissä.
cOc>
I I
alk^li alkyyli
VI XX
Yhdiste XX voidaan syklisoida yhdisteeksi XXI monilla eri menetelmillä. Syklisointi voidaan suorittaa esimerkiksi olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin mitä edellä on kuvattu syklisoitaessa yhdiste XI yhdisteeksi V, käyttämällä esimerkiksi PPA:ta tai trifliinihappoa.
Il • 96768 19 . ite -tte- a Ύ N— -► —-R8 --R8 alkyyli alkyyli
XX XXI
Alkyyli voidaan sen jälkeen muuntaa jo kuvatuilla menetelmillä esillä olevan keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi.
B. Kohdeyhdisteiden kolmannessa valmistusmenetelmässä käytetään sopivasti substituoitua Grignard'in reagenssia XXVI (tai muuta vastaavaa metalloitua reagenssia M, esimerkiksi organolitiumia jne.). Yhdiste XXVI voidaan saattaa reagoimaan yhdisteen XVII kanssa, jossa L on poistuva ryhmä (esimerkiksi kloridi), jolloin saadaan haluttu yhdiste XXI.
A
A r2._)-\_R3 l^-R8 L älkyyli alkyyli
XVII XXVI XXI
Nämä reaktiot suoritetaan tavallisesti inertissä liuottimessa, kuten eetterissä, tolueenissa tai tetrahydrofuraanissa lämpötilavälillä noin -78 - noin 50°C.
• 96768 20
Metalloiva substituentti ja poistuva substituentti voidaan vaihtoehtoisesti vaihtaa keskenään ja saattaa reagoimaan samoissa olosuhteissa niin, että saadaan sama yhdiste XXI.
A
-\_-R3 * Cy* —- a M älkyyli alkyyli
XXI
Yhdiste XXI voidaan muuntaa jo kuvatulla tavalla keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi. Näistä menetelmistä on kuvattu lisää yksityiskohtia US-patenteissa 3.419.565; 3.326.924, 3.357.986 ja julkaisussa Org. Chem. s. 339 (1985).
C. Yhdisteen XXI valmistamiseksi voidaan vaihtoehtoisesti käyttää kaavojen XXVI ja XXVII mukaisia yhdisteitä, joiden valmistaminen on esitetty Uspatenteissa 3.419.565, 3.326.924 ja 3.357.986. Tämä voidaan suorittaa poistamalla alkoholia pelkistäväksi monissa erilaisissa olosuhteissa, esimerkiksi menetelmillä, joita on kuvattu julkaisussa: J.A.C.S. 104 s. 4976 (1982) ia J, Org. Chem. 50 s. 339 (1985).
A A A
| °H Loh -* X.
L>' o-*· C> ^ ^ alkyyli alkyyli alkyyli
XXVI XXVII XXI
96768 21
Yhdiste XXI voidaan muuntaa jo kuvatulla tavalla esillä olevan keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi.
Siltatuen substituutio
Rakennekaavan I mukaisten yhdisteiden, jotka on substituoitu yhdessä tai useammassa siltatuen hiiliatomissa, valmistamiseen voidaan käyttää seuraavaa menetelmää. Yhdisteissä XXX - XXXIII, jotka on substituoitu yhdessä siltatuen hiiliatomissa, esitetyn substituutioryhmän sidos voi olla piirretty sykloheptaaniren-kaaseen siltatuen kautta eikä johonkin tiettyyn siltatuen hiiliatomiin. Tätä käytetään osoittamaan, että substitutioryh-män kiinnittyminen johonkin tiettyyn siltatuen hiiliatomiin riippuu lähtöyhdisteistä. Esimerkiksi, jos jäljempänä olevan yhdisteen XXXI metoksiryhmä on kiinnittynyt siltatuen hiileen 5, myös yhdisteen XXXIII siltatuen karbonyyliryhmä sijaitsee hiilessä 5. Kumpaakin isomeeriä, jotka on substituoitu asemissa 5 ja/tai 6, pidetään kuitenkin keksinnön piiriin kuuluvina.
Substituoimalla prekursoriyhdisteen isomeeri voidaan syntetisoida yhdiste, joka on eri tavalla substituoitu siltatuen hiiliatomeissa, kuin mitä piirustuksessa on esitetty.
0 O
XXVIII XXIX
Yhdisteen XXVIII, joka on esitetty US-patentissa 3.326.924, siltatuki bromataan ensin sopivalla bromausaineella, kuten N-bromisukkinimidillä (NBS) initiaattorin, kuten atsobisisobu-tyryylinitriilin (ABIN), bentsoyyliperoksidin tai vastaavan . 96768 22 läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten hiilitetraklori-dissa, bentseenissä tai samanlaisessa liuottimessa. Reaktion käynnistämiseen voidaan tarvita lämpöä tai valoa. Siltatuen bromi voidaan sen jälkeen poistaa emäksellä niin, että muodostuu olefiiniyhdiste XXIX. Poistamiseen sopivista emäksistä ovat esimerkkejä diatsobisykloundekaani (OBU), diatsabisyklononaani (DBN) ja diatsabisyklo-oktaani (DABCO). Eliminointi suoritetaan tyypillisesti inertissä liuottimessa refluksointilämpötilassa. Esimerkkejä sopivista inerteistä liuottimista ovat CH2C12/ CC14, tolueeni, tetrahydrofuraani (THF), dioksaani ja CHCI3, joista suositeltu on CHC13.
Vaihtoehtoisesti voidaan yhdistettä XXVIII refluksoida hapetti-men läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste XXIX. Tyypillisiä esimerkkejä yhdisteen XXVIII hapettamiseen sopivista hapetti-mista ovat 2,3-dikloori-5,6-disyano-l,4-kinoni (DDQ) ja Se02.
och3
0 O
xxix xxx
Yhdiste XXIX voidaan muuntaa yhdisteeksi XXX lisäämällä ylimäärä jauhemaista hopanitraattia metanolissa ja sen jälkeen lisäämällä ylimäärä bromia, mikä bromieetteröi substituoimat-toman siltatuen hiiliatomin. Siltatuen bromi poistetaan tämän jälkeen ylimäärällä emästä, kuten DBU:lla, jolloin saadaan kaavan XXX mukainen yhdiste. Reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa, kuten kloroformissa refluksointilämpöti-lassa. Saatu isomeeriseos voidaan erottaa pylväskromatografi-sesti tai millä tahansa muulla sopivalla menetelmällä.
Il - 96768 23 och3
Rl ^ R3 OCH, , V>^ 2 Γ r3 MgCl £ Λ // 4 ri'^^3X^*4 + Γτκ’ —* 553 ^}| —Rfl O alkyyli alkyyli
XXX XXVI XXXI
Kaavan XXXI mukainen yhdiste valmistetaan käsittelemällä 5-substituoitu tai 6-substituoitu, yhdisteen XXX esittämä isomeeri Grignard'in reagenssilla XXVI tai samanlaisella metalloidulla reagenssilla inertissä liuottimessa, kuten eetterissä, bentseenissä tai tetrahydrofuraanissa (THF).
Yhdiste XXVI valmistetaan tunnetulla tavalla magnesiumista ja 4-kloori N-substituoidusta piperidiinistä. Reaktioseosta voidaan refluksoida tarvittaessa, minkä jälkeen seos voidaan sammuttaa ammoniumkloridilla, jolloin saadaan yhdiste XXXI.
OCHj o O
--R8 --R8 --R8
N N N
alkyyli alkyyli alkyyli
XXXI XXXII XXXIII
Kaavan XXXI mukainen yhdiste voidaan hydrolysoida millä tahansa vahvalla, vesipitoisella hapolla, esimerkiksi 80 - 95 prosenttisella rikkihapolla tai suolahapolla, jonka pH on alle 1, 96768 24 enintään huoneen lämpötilan lämpötilassa ja yleensä alle tunnin aikana, jolloin saadaan kaavan XXXII mukainen välituote.
Täydellisen hydrolyysin jälkeen voidaan yhdiste XXXII dehydra-toida XF3SO3H:11a (trifliinihapolla) tai samankaltaisella hapolla, jolloin saadaan yhdiste XXXIII. Esimerkkejä muista hapoista, joilla yhdiste XXXII voidaan dehydratoida hiiliatomissa 11, ovat esimerkiksi HF/BF3, CH3SO3H/BF3 jne. Reaktio voidaan suorittaa inertin ko-liuottimen, kuten metyleeniklori-din läsnäollessa tai ilman sitä. Reaktion lämpötila ja aika vaihtelevat käytetystä haposta riippuen. Kun superhapposystee-minä käytetään trifliinihappoa, lämpötilaa voidaan kontrolloida sivureaktioiden minimoimiseksi. Esimerkiksi yhdiste XXXII, jossa on karbonyyli hiiliatomissa 5, dehydratoidaan parhaiten siten, että lämpötila pidetään välillä noin 40 - noin 80°C, mieluummin noin 75°C:ssa. Yhdisteen, jossa on karbonyyli hiili-atomissa, dehdyratointi suoritetaan vaihtoehtoisesti parhaiten korotetuissa lämpötiloissa, kuten noin 100 - 130°C:ssa.
Yhdiste XXXIII voidaan sen jälkeen muuntaa jo kuvatulla tavalla keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi.
Ketoni XXX voidaan pelkistää vastaavaksi alkoholiksi XXXIV käyttämällä monia erilaisia pelkistimiä (esimerkiksi NaBH4 metanolissa, LiAlH4 eetterissä). Alkoholi voidaan sen jälkeen muuntaa sopivaksi poistuvaksi ryhmäksi (L), kuten halogeni-diksi (esimerkiksi Cl, Br, I) tai muuksi johdokseksi (esimerkiksi tosyylioksi), jolloin näin saadaan yhdiste XXXV. Esimerkiksi yhdisteen XXXV kloridi (L=C1) voidaan saada alkoholista käyttämällä tionyylikloridia inertissä liuottimessa, kuten ‘ tolueenissa.
96768 25 och3 och3 och3
O OH L
XXX XXXIV XXXV
Yhdiste XXXVI saadaan sen jälkeen alkyloimalla sopivasti subs-tituoitu piperatsiiniyhdiste XVI yhdisteellä XXXV. Reaktio suoritetaan tavallisesti inertissä liuottimessa, kuten tetra-hydrofuraanissa tai tolueenissa, valinnaisesti käyttämällä emästä, kuten trietyyliamiinia tai kaliumkarbonaattia, tyypillisesti ympäristön lämpötilassa - refluksointilämpötilassa.
OCH,
H OCH3 RtU
e a —R - -► H—R8 RC L R‘
XIV XXXV XXXVI
Yhdiste XXXVI voidaan sen jälkeen hydrolysoida millä tahansa vahvalla vesipitoisella hapolla, esimerkiksi 90 - 95 prosenttisella rikkihapolla tai suolahapolla niin, että saadaan haluttu ketoyhdiste XXXVII.
26 96768 och3 o —-Re --Ra t A-
XXXVI XXXVII
Yhdisteen XXXVIII tai XXXIII siltatuen karbonyyli voidaan pelkistää hydroksiryhmäksi käsittelemällä yhdiste XXXVIII sopivalla pelkistimellä, kuten NaBH4:lla metanolissa tai LiAlH4:lla eetterissä, jolloin saadaan kaavan XXXIX mukainen yhdiste
O OH
^ —R8 —R8
Rc Rc xxxviii xxxix
Yhdisteiden XXXIX, XXXVII tai XXXII avulla voidaan muodostaa muita substituutioita siltatukeen käytettävissä olevien mene-' telmien avulla.
Kun Rc on C(0)R, nämä ovat keksinnön mukaisia yhdisteitä. Kun Rc on H, C02Ra tai alkyyli, nämä yhdisteet muunnetaan jo kuvatulla tavalla keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi.
Il 96768 27
Edellä olevissa menetelmissä on joskus toivottavaa ja/tai 12 3 4 tarpeen suojata tietyt ryhmät R , R , R ja R4 jne. reaktioiden aikana. Käyttökelpoisia ovat tavanomaiset suojaryhmät. Esimerkiksi seuraavan taulukon pystyrivissä 1 luetellut ryhmät voidaan suojata taulukon pystyrivissä 2 esitetyllä tavalla: 1. Suojattava ryhmä_2. Suojattu rvhmä -COOH -COOalkyyli, -COObentsyyli, -COOfenyyli SH N-C02alkyyli N-C02bentsyyli C02CH2CC13 O-v O-
V V
c=o / \ A / \ o—' · o—
-O ( ) OCH
-CH \ / o—^ o yj
O
Myös muita alalla yleisesti tunnettuja suojaryhmiä voidaan käyttää. Reaktion tai reaktioiden jälkeen suojaryhmät voidaan poistaa normaalien menettelyiden avulla.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on verihiutaleita aktivoivan tekijän (platelet-activating factor, PAF) vastaisia ominaisuuksia. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat sen vuoksi hyödyllisiä - 96768 28 aina, kun PAF on eräs tekijä taudissa tai häiriössä. Tämä sisältää allergeeniset taudit, kuten astman, ARD (adult respiratory distress)-syndrooman, urtikarian ja tulehdustaudit, kuten reumaattisen artriitin ja osteoartriitin. PAF on esimerkiksi tärkeä välittäjäaine sellaisissa tapahtumissa kuin verihiutaleiden kasautuminen, sileän lihaksen supistuminen (erityisesti keuhkokudoksessa), verisuonten permeabiliteetti ja neut-rofiilien aktivoituminen. Äskettäisten tulosten perusteella PAF on ilmatiehyeiden liika-aktiivisuuden takana oleva tekijä. Näiden yhdisteiden PAF:n antagonistiset ominaisuudet voidaan osoittaa käyttämällä jäljempänä kuvattuja normaaleja farmakologisia testausmenetelmiä. Nämä testausmenetelmät ovat standardi-testejä, joilla määritetään PAF:n antagonistinen aktiivisuus ja arvioidaan näiden yhdisteiden hyödyllisyys, kun halutaan vaikuttaa PAF:n biologisten vaikutusten vastaisesti. In vitro-määritys on yksinkertainen seulontatesti, kun taas in vivo-testi jäljittelee PAF-antagonistien kliinistä käyttöä ja tuottaa arvoja, jotka jäljittelevät tässä yhteydessä kuvattujen yhdisteiden kliinistä käyttöä.
A. PAF:n antagonismin määrittäminen In vitro-määritvs: / 4 , Runsashiutaleisen plasman (nlatelet-rich plasma, PRP) valmistaminen: Terveiltä miespuolisilta lahjoittajilta kerättiin ihmisverta (50 ml) antikoagulanttiliuokseen (5 ml), joka sisälsi natriumsitraattia (3,8 %) ja dekstroosia (2 %). Verta sentrifugoitiin 15 minuuttia 110 x g ja supernatantti-PRP siirrettiin varovasti polypropyleeniputkeen. Vähähiutaleista • plasmaa (platelet-poor-plasma (PPP) valmistettiin sentrifu- goimalla PRP-plasmaa 2 minuuttia 12.000 x g Beckman Microfuge B-fuugissa. PRP käytettiin 3 tunnin sisällä veren ottamisesta.
Verihiutaleiden kasautumisen määrittäminen: Kun PRP-plasmaan lisätään aggregointlainetta, kuten PAF:ta, verihiutaleet - 96768 29 kasautuvat. Aggregometer-laite kvantitasoi tämän kasautumisen mittaamalla (infrapunaisen) valon läpäisyn PRP:n läpi ja vertaamalla tätä PPP-plasmaan. Kasautumismääritykset suoritettiin käyttämällä kaksikanavaista aggregometer-laitetta (malli 440, Chrono-Log Corp., Havetown, pA). Laitteen kyveteissä olevaa PRP-plasmaa (0,45 ml) sekoitettiin koko ajan (37°C). PRP-plas-maan lisättiin testattujen yhdisteiden liuoksia tai vehikkeliä.
2 minuutin inkuboinnin jälkeen lisättiin 10 - 15 μΐ erät PAF-liuosta niin, että loppukonsentraatioksi saatiin 1 - 5 x 10 M. Inkubointeja jatkettiin, kunnes valonläpäisy saavutti maksimin (tavallisesti noin 2 minuuttia). Inhibitioarvot laskettiin vertaamalla ilman yhdistettä ja yhdisteen läsnäollessa saatua maksimaalista kasautumista. Jokaisessa kokeessa käytettiin sisäisenä positiivisena kontrollina normaalia PAF-antagonistia, kuten alpratsolaamia. Ehkäisevä konsentraatio (IC50) on yhdisteen se konsentraatio mikromooleina, jossa kasautuminen estyy 50-prosenttisesti mitattuna valon läpäisynä kunkin PAF-näytteen läpi ja PPP-plasmaan verrattuna. Testin tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa Ia, Ib ja Ie.
PAF on myös tunnettu keuhkoputkia supistava aine nisäkkäillä. PAF:n antagonismi voidaan siten arvioida mittaamalla, paljonko keksinnön mukaiset yhdisteet ehkäisevät PAF:11a indusoitua keuhkoputkien supistumista marsuilla.
B. PAF:11a indusoitu bronkospasmi marsuilla
In vivo-määritys
Herkistämättömiä marsuja paastotettiin yön yli ja seuraavana aamuna ne anestetisoitiin antamalla 0,9 ml/kg i.p. dialuretaa-nia (0,1 g/ml diallyylibarbituurihappoa, 0,4 g/ml etyyli-ureaa ja 0,4 g/ml uretaania). Keuhkoputki kanyloitiin ja eläimiä pentyloitiin jyrsijöiden Harvard-hengityslaitteella 55 iskua/min. iskun tilavuuden ollessa 4 ml. Keuhkoputken ; sisäisen paineen jatkuvaa mittaamista varten yhdistettiin 30 96768 keuhkoputkikanyylin sivuvarsi Harvard'in painemuuntimeen ja paine taltioitiin Harward'in polygrafiin. Kaulalaskirao kany-loitiin yhdisteiden antamista varten. Eläimet haastettiin i.v.
PAF:11a (0,4 pg/kg isotonisessa suolaliuoksessa, jossa 0,25 % BSA) ja taltioitiin inflaatiopaineen suurin kasvu, joka esiintyi 5 minuutin sisällä haastamisesta. Testattavat yhdisteet annettiin joko oraalisesti (2 tuntia ennen kuin PAF suspensiona 0,4-prosenttisessa metyyliselluloosa-vehikkelissä) tai intrave-nöösisti (10 minuuttia ennen kuin PAF liuoksena dimetyylisulf-oksidissa).
8-kloori-ll-(l-asetyyli-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[6,5]syklohepta[1,2-b]pyridiini, jota yhdistettä annettiin 1 mg/kg intravenöösisti, ehkäisi PAF:11a indusoidun bronkospasmin 75-prosenttisesti tällä menetelmällä mitattuna. Samoin 8-fluori-ll-(l-asetyyli-4-piperidylideeni-6,11-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiini, jota annettiin 3 mg/kg (iv), ehkäisi PAF:lla indusoidun bronkospasmin 99-pro-senttisesti. 9-fluori-ll-(l-asetyyli-4-piperidylideeni)-6,11-dihydro-5H-bentso[5,6-]syklohepta[1,2-b]pyridiini, kun sitä annettiin 3 mg/kg (iv), ehkäisi PAF:11a indusoidun bronkospasmin 97-prosenttisesti.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös antihistamiiniominai-: suuksia, jotka voidaan määrittää seuraavan testimenetelmän C
avulla. Testimenetelmä C "histamiinin indusoiman kuolleisuuden estäminen" osoittaa rakennekaavan I mukaisten tyypillisten yhdisteiden antihistamiinisen perusaktiivisuuden. Suojavaikutus histamiinikuolleisuutta vastaan on osoitus voimakkaista antihistamiiniominaisuuksista.
Testimenetelmät D, E ja F osoittavat keksinnön mukaisten yhdisteiden indusoiman CNS-aktiivisuuden laajuuden. Voimakkaan CNS-aktiivisuuden läsnäolo on osoitus erittäin todennäköisestä yhdisteiden aiheuttamasta sedaatiosta, joka on tyypillinen tl 96768 31 antihistamiinien ei-toivottu sivuvaikutus. Useimmissa tapauksissa on siten suositeltavaa, että CNS-aktiivisuus on alhainen.
C. Antihistamiiniaktiivisuuden määrittäminen
Histamiinin indusoiman kuolleisuuden estäminen marsuilla. Eräistä seuraavan taulukon I yhdisteistä arvioitiin myös antihistamiiniaktiivisuus niiden kykynä suojata albinonaaras-marsuja (250-350 g) kuolemalta, joka on injisoitu injisoimalla intravenöösisti histamiinidihydrokloridia 1,1 mg/kg, mikä on noin kaksi kertaa LDgg. Antagonistien annokset annettiin oraalisesti paastotettujen eläinten erillisille ryhmille 1 tunti ennen niiden haastamista histamiinilla. Suojavaikutus kuolemaa vastaan taltioitiin 30 minuuttia histamiinin jälkeen. ED50-arvot määritettiin kullekin lääkeaineella probit-analyysin avulla.
CNS-aktiivisuuden määritykset D. Fvsostiqmiini-kuolleisuuden vastavaikutus. Fysostigmiinillä indusoidun kuolleisuuden testi on osoitus CNS-aktiivisuudesta. Kuvattu testi on muunnos Collier'in et ai., Br. J. Pharmac..
32, 295-310 (1968), raportoimasta tekniikasta. Fysostigmiini-salisylaatti (1,0 mg/kg s.c.) aiheuttaa 100-prosenttisesti kuolleisuuden annettuna hiirille, jotka on jaettu 10 hiiren ryhmiin muovihäkkiä kohti (11 x 26 x 13 cm). Testattavat aineet annettiin oraalisesti 30 minuuttia ennen fysostigimiiniä. Eloonjääneiden määrä laskettiin 30 minuuttia fysostigmiinin antamisen jälkeen.
E. Etikkahapon aiheuttaman vääntelemisen vastavaikutus. Etik-kahappo-vääntelehtimistesti on toinen CNS-aktiivisuuden määrittämiseen hyödyllinen testi. Se on oleellisesti sama kuin Hendershot'in ja Forsaith'in, J. Pharmac. Exp. Ther.. 125, 237-240 (1959) kuvaama menetelmä paitsi, että vääntelehtimisen aiheuttamiseen käytettiin fenyylikinonin asemesta etikkahappoa.
. 96768 32
Hiiriin injisoitiin 0,6-prosenttista vesipitoista etikkahappoa 10 mg/kg i.p. 15 minuuttia testattavan lääkeaineen oraalisen antamisen jälkeen. Kunkin eläimen vääntelehtimisten määrä laskettiin 10 minuutin aikana alkaen 3 minuuttia etikkahappo-käsittelyn jälkeen. Vääntelehtimiseksi määriteltiin sarja, joka muodostui selän köyristämisestä, lantion kääntämisestä ja taka-käpälän ojentamisesta.
F. ECS;n (Electro-Convulsive Shock) vastavaikutus. ECS-testi on kolmas CNS-aktiivisuuden määrittämiseen hyödyllinen testi. ECS-testiin käytettiin Toman'in et ai., J. Neuroohysiol.. 9, 231-239 (1946), menetelmän muunnelmaa. Hiirille annettiin tunnin kuluttua testattavan lääkeaineen tai vehikkelin oraalisen antamisen jälkeen kouristuksen aiheuttava sähköshokki (electro-convulsant shock, ECS; 13 mA, 60 jakson vaihtovirta) 0,2 sekunnin ajan sarveiskalvo-elektrodien kautta. Tämä shokin voimakkuus saa aikaan toonisia kouristuksia, jotka määritellään takakäpälien ojentamisena vähintään 95 %:ssa vehikkeli käsitellyissä hiirissä.
Edellä olevista CNS-aktiivisuutta mittaavista testimenetelmistä uskotaan fysostigmiinillä indusoidun kuolleisuuden testin olevan tärkein osoitus ei-sedatoivista ominaisuuksista, koska se heijastaa pääasiallisesti keskeistä antikolinergiinistä tehoa, ‘ · jonka uskotaan osaltaan vaikuttavan sedätiiviseen aktiivisuu teen .
Seuraavissa taulukoissa IA, IB ja IC on esitetty näiden testi-menetelmien tyypillisiä tuloksia käytettäessä keksinnön mukaisia yhdisteitä.
il . 96768
Taulukko IA
33 °0 •A,
Aatihistanuiniaktljyisuus_CNS-aktiivisuus_PAF:n antagonismi in vitro
Mursu, oraa- Fysostig- Etrkkahap- linen annos miinikuol- poväänte- ECS- (mg/kg) leisuus lehtiminen testi j..., ED50 ED Äro- PAF = n anta- .... PU moolia> gonismi, % ÄQQfifi Eloomaämis-t img/ka) fmg/ko) (ma/ka) ro003-1*' R=CH3 5 PO 100 > 320 > 160 >320 0.7 50 R3=C1 R4=H 1 p0 60 R=Ph 5 po 100 * * * 10 9 R3=C1 R‘=H 1 PO 0 R=-CH2OCH3 5 PO 80 > 320 > 320 > 320 6 50 R3 = C1 R*=H 1 P0 80 R=-CHjCH2CH3 5 po 100 > 320 > 320 > 320 * * R3=C1 R4=H 1 PO 40 R=-SCH2CH3 5 po 80 > 320 > 320 > 320 10 0 R3=C1 R4=H 1 p0 100
Taulukko IA (jatk.) 96768 34 A,
Antihistamiiniaktiivisuus_CNS-aktiivisuus_ PAF;n antagonismi i,n vitro
Mursu, oraa- Fysostig- Etikkanap- linen annos miinikuol- poväänte- ECS- (mg/kg) leisuus lehtiminen testi toos ED ED ED-- (mikro- PAF:n anta- 50 50 50 moolia) gonismi, %
Annos Elooni äämis-% (mq/ka)__(ma/ka) (ma/ka) R=CH2CH3 5 PO 80 > 320 > 320 > 320 3 60 r3=ci r4=h 1 po 40 r__Ch OCH ^ PO 100 < < 320 < 320 10 9 , 2 A 1 PO 100 320 r3=f r4=h 5 PO 20 * * * 0.7 50 R3=F r4=h r=-ch3 5 po O1 * * * °·9 50 . r3=h r4=f r=ch3 12 39 r3=r4= h r=-ch3 °·5 46
R3 = -CH3; R4=H
K
Taulukko IA (jatk.) 35 96768
T
o^R
Antitlistamiiniaktiivisuus_CNS-aktiivisuus_ PAF:n antaanniami „ in. vitro
Mursu, oraa- Fysostig- Etikkahap- linen annos miinikuol- poväänte- ECS- (mg/kg) leisuus lehtiminen testi Annos ED50 ED50 ED50 (mikro- PAF:n anta- ÄOniiS Elooniäämis-% fmg/kg) (mg/kg) (ma/kn) moolia) gonismi, R3=Br, R4=H, 1.2 50 r=ch3 R3, R4^J^ 5 35 r=ch3 r3=ci, r4=h 25 63 r=ch=ch2 R3 = C1, R4=H 50 29 r=nhch3
Taulukko IA (jatk.) 36 96768
A
A,
Antihistamiiniaktiivisuus_CNS-akti ivisuus_ PAF.-π antagonismi in vitro
Mursu, oraa- Fysostig- Etikkahap- linen annos miinikuol- poväänte- ECS- (mg/kg) leisuus lehtiminen testi Annos ED_n EEL EDcn (mikro- PAF:n anta- bu 50 moolia) gonismi, %
Annos EloonjäämiszA_(mg/kg)-(nw/ka) ima/ka) _ r3=ci, r4=h, 5 50 r=ch3
A=OH
r3=ci, r4=h 1'° 50 r=ch3 a=ch3 r3=ci, r4=h 1-2 50 r=ch3 A=Keto R3=H, R4=H E%0 = 6Λ 8·9 > 80. > 100 50 A=H 0,009 cor=ch31 2 EE^q = >320 >320 >320 175 50 R3=C1, R4=H 0.19
II
Ei testattu 2
Normaali tunnettu antihistamiini 1 Luultavasti jonkin verran aktiivisuutta suuremmalla annoksella 96768 37
Taulukko IB
PAF:n antagonismi fin vitro)
O
o^R
Annos PAF:N anta-
(mikromoolia) gonismi I
3 4 5 50 R3=H, r4=h r=ch3
X=CH
. 5 43
R3=C1, X=N
r=ch3
R4=H
R3=C1, X=N 5 50
R = H
R4=H
R3=C1, X=N 5 50 r=ch2och3 r4=h ch3 5 63 ci H 0< CHi 0^Qrcl 2's 55 & * Ei testattu ** Normaali tunnettu antihistamiini
Taulukko 1C
38 96768
Yhdiste PAF:n antagonismi (in vitro)
Annos PAF:N anta-
(mikromoolia) gonismi . I
5 50
»A
h3c --- -12 44
A
CC©
A
o rcl 5 58 % «
oA
f^CrvF 2-5 50
^ ίΊ F
; A
OOij!rcl 2 5 53 ^ N ^ oAsCHj 96768 39
Taulukkojen Ia, IB ja IC arvoista ja PAF:n indusoiman bronko-spasmin ehkäisytestin tuloksista voidaan havaita, että rakennekaavan I mukaisilla yhdisteillä on PAF:n antagonistisia ja antihistamiiniominaisuuksia vaihtelevissa määrin, so. tietyillä yhdisteillä on voimakas PAF:n antagonistinen aktiivisuus, mutta heikompi antihistamiiniaktiivisuus. Toiset yhdisteet ovat voimakkaita antihistamiineja, mutta heikompia PAF:n antagonisteja. Useat yhdisteet ovat sekä voimakkaita PAF:n antagonisteja että tehokkaita antihistamiineja. Näin muodoin tämän keksinnön piiriin kuuluu kunkin näiden yhdisteen käyttö, kun tämä on kliinisesti tarkoituksenmukaista. Esimerkiksi, jos tarvitaan voimakasta PAF:n antagonistia, mutta heikompi antihistamiini-aktiivisuus on välttämätön, lääkärin tulisi valita tällainen yhdiste. Vaihtoehtoisesti, jos tarvitaan sekä tehokasta PAF:n antagonismia että antihistamiiniaktiivisuutta, lääkäri käyttäisi jotain toista keksinnön mukaista yhdistettä.
Kun valmistetaan farmaseuttisia seoksia tämän keksinnön kuvaamista yhdisteistä, voivat inertit, farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat olla joko kiinteitä tai nestemäisiä. Muodoiltaan kiinteisiin valmisteisiin kuuluvat jauheet, tabletit, disper-goitavat rakeet, kapselit, tärkkelyskapselit ja lääkepuikot. Jauheet ja tabletit voivat sisältää noin 5 - noin 70 % aktiivista ainesosaa. Sopivat kiinteät kantajat ovat alalla tunnettuja, esimerkiksi magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi. Tabletteja, jauheita, tärkkelyskap-seleita ja kapseleita voidaan käyttää oraaliseen antamiseen sopivina kiinteitä annostusmuotoina.
. Lääkepuikkojen valmistamista varten sulatetaan ensin alhaalla sulava vaha, kuten rasvahappoglyseridin seos tai kaakaovoi ja tähän dispergoidaan aktiivinen ainesosa homogeenisesti, esimerkiksi sekoittamalla. Sen jälkeen sula homogeeninen seos kaadetaan sopivan kokoisiin muotteihin, annetaan jäähtyä ja näin jähmettyä.
40 96768
Nestemäisiin valmisteisiin kuuluvat liuokset, suspensiot ja emulsiot. Esimerkkinä voidaan mainita parenteraaliseen inji-sointiin tarkoitetut vesi-propyleeniglykoliuokset.
Nestemäisiin valmisteisiin voivat kuuluva myös nenänsisäiseen antamiseen tarkoitetut liuokset.
Inhaloimiseen sopiviin aerosolivalmisteisiin kuuluvat liuokset ja kiinteät aineet jauhemuodossa, jotka voivat olla yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan, kuten inertin paineistetun kaasun kanssa yhdistelmänä. Mukaan kuuluvat myös kiinteät valmisteet, jotka on tarkoitus muuntaa hieman ennen käyttöä joko oraaliseen tai parenteraaliseen antamiseen sopiviksi nestemäisiksi valmisteiksi. Tällaisiin nestemäisiin muotoihin kuuluvat liuokset, suspensiot ja emulsiot.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla myös annettavissa transdermaalisesti. Transdermaaliset seokset voivat olla emulsiovoiteina, pesunesteinä, aerosoleina ja/tai emulsioina ja niitä voidaan laittaa mukaan matriisi- tai varastotyyppiseen transdermaaliseen laastariin, kuten alalla on tavanomaista tähän tarkoitukseen.
Yhdiste annetaan mieluummin oraalisesti.
Farmaseuttinen valmiste on mieluummin yksikköannostusmuodossa. Valmiste jaetaan tällaisessa muodossa yksikköannoksiksi, jotka sisältävät sopivat määrät aktiivista komponenttia, esimerkiksi halutun tarkoituksen saavuttamiseen tarvittavan määrän.
Aktiivisen yhdisteen määrä valmisteen yksikköannostusmuodossa. Valmiste jaetaan tällaisessa muodossa yksikköannoksiksi, jotka sisältävät sopivat määrät aktiivista komponenttia, esimerkiksi halutun tarkoituksen saavuttamiseen tarvittavan määrän.
li 96768 41
Aktiivisen yhdisteen määrä valmisteen yksikköannoksessa voi vaihdella tai olla säädetty välille noin 0,1 mg - 1000 mg, mieluummin noin 1 mg - 100 mg, kyseisestä sovellutuksesta riippuen. Sopiva annostus voidaan määrittää vertaamalla yhdisteen aktiivisuutta tunnetun antihistamiinisen yhdisteen, kuten 8-kloori-6,11-dihydro-ll-(l-etoksikarbonyyli-4-piperi-dyli-deeni)-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiinin, joka on esitetty US-patentissa n:o 4.282.233, aktiivisuuteen.
Todellista käytettyä annostusta voidaan muuttaa riippuen potilaan vaatimuksista ja hoidettavan tilan vakavuudesta. Kyseiseen tilanteeseen sopivan annostuksen määrittäminen on alan ammattimiehen hallinnassa. Yleisesti sanoen käsittely aloitetaan pienemmillä annostuksilla, jotka ovat pienempiä kuin yhdisteen optimaalinen annos. Tämän jälkeen annostusta lisätään pienin lisäyksin, kunnes saavutetaan kyseisissä olosuhteissa optimaalinen vaikutus. Käytön helpottamiseksi päivittäinen kokonais-annostus voidaan haluttaessa jakaa ja antaa erittäin päivän aikana.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen antamismäärää ja -taajuutta säätelee hoitavan lääkärin arviointikyky, jolloin hän ottaa huomioon sellaiset tekijät kuin potilaan ikä, kunto ja koko sekä hoidettavan oireen vakavuus. Oraaliseen antamiseen tyypillinen suositeltu annostusalue, joka tarvitaan oireiden helpottamiseen, on 10 mg - 1500 mg/päivä, mieluummin 10 - 750 mg/päivä, kahtena - neljänä jaettuna annoksena. Yhdisteet ovat toksitto-mia, kun niitä annetaan tämän annostusalueen sisällä.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on havainnollistaa esillä olevaa keksintöä sitä rajoittamatta.
42 96768
VALMISTUSESIMERKKI I
A. N-(1.1-DIMETYYLIETYYLI)-3-METYYLI-2-PYRIDIINIKARBOKSAMIDI
or - a;;
N CN N
NHC(CH3)3 22-syano-3-metyylipyridiiniä (400 g) liuotetaan t-butanoliin (800 ml) ja kuumennetaan 70°C:een. Lisätään väkevää rikkihappoa (400 ml) tipottain 45 minuutin aikana. Lämpötila pidetään 75°C:ssa, kunnes reaktio on tapahtunut loppuun ja sen jälkeen vielä 30 minuuttia. Seos laimennetaan vedellä (400 ml), lisätään tolueenia (600 ml) ja pH säädetään arvoon 10 väkevällä vesipitoisella ammoniakilla. Lämpötila pidetään 50 - 55°C:ssa jatkokäsittelyn aikana. Tolueenifaasi erotetaan ja vesikerros uutetaan uudelleen. Tolueenifaasit yhdistetään ja pestään vedellä. Tolueeni poistetaan, jolloin saadaan M-(1/1-dimetyy-lietyyli)-3-metyyli-2-pyridiinikarboksamidi-otsikkoyhdiste öljynä, josta kiinteä tuote kiteytetään. (Saanto 97 %, määritettynä kaasukromatograafilla käyttämällä sisäisen standardin menetelmää).
B. 3-Γ2-(3-KLOORIFENYYLI)ETYYLIl -N-(1.1-DIMETYLIETYYLI)-2-PYRIDIINIKARBOKSAMIDI
00 - ooor” N | N \=0 — NHCiCHjO NHC(CH3)3
Valmistusesimerkin IA otsikkoyhdiste, N-(1,1-dimetyylietyyli)- 3-metyyli-2-pyridiinikarboksamidi (31,5 g) liuotetaan tetra-; hydrofuraaniin ja saatu liuos jäädytetään -40°C:een. Lisätään I! 96768 43 n-butyylilitiumia (2 ekv.) heksaanissa, jolloin samalla lämpötila pidetään -40°C:ssa. Liuos muuttuu syvän purppuranpunaiseksi. Lisätään natriumbromidia (1,6 g) ja seosta sekoitetaan.
Lisätään m-klooribentsyylikloridin (26,5 g, 0,174 moolia) liuos tetrahydrofuraanissa (125 ml) samalla pitäen lämpötila -40°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan, kunnes reaktio on tapahtunut loppuun ohutlevykromatografiän perusteella. Reaktioseok-seen lisätään vettä, kunnes väri häviää. Reaktioseos uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä ja väkevöidään jäännökseksi, joka on otsikkoyhdiste. (Saanto 92 % kromatografisesti määritettynä) .
C. 3-Γ2-(KLOORIFENYYLI)ETYYLI! -2-PYRIDIINI-KARBONITRIILI
oCT
NHC(CH3)3
Valmistusesimerkin IB otsikkoyhdiste 3-[2-(3-kloorifenyyli)-etyyli]-N-(l,l-dimetyylietyyli)-2-pyridiinikarboksamidin (175 g, 0,554 moolia) liuosta kuumennetaan fosforioksiklori-dissa (525 ml, 863 moolia) ja refluksoidaan 3 tuntia. Reaktion loppuuntapahtuminen määritetään ohutlevykromatografisesti. Ylimääräinen fosforioksikloridi poistetaan tislaamalla alipaineessa ja reaktio sammutetaan veden ja isopropanolin seoksessa. pH säädetään arvoon 5-7 lisäämällä 50-prosenttist natriumhydrok-sidin vesiliuosta pitäen samalla lämpötila alle 30°C. Puhdista-maton tuotteen kiteinen liete suodatetaan ja pestään vedellä. Raakatuote puhdistetaan liettämällä märkä kakku kuumaan isopro-panoliin ja jäähdytetään 0 - 5°C:een. Tuote suodatetaan, pestään heksaanilla ja kuivataan alle 50°C:ssa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
44 96768
D. 1-METYYLI-4-PIPERIDINYYLI) Γ3-(2-(3-KLOORIFENYYLI) ETYYLI)-2-PYRIDINVYT T1METANONI-HYDROKLORIDI
L. Ji L·. JJ -► U· U-JJ
^ϊΓ 'CN — n T=o ch3
Valmistusesimerkin 1C otsikkoyhdiste (118 g, 0,487 moolia) liuotetaan kuivaan tetrahydrofuraaniin (1,2 1) ja lisätään 15 minuutin aikana N-metyyli-piperidyylimagnesiumkloridia (395 ml, 3,48 mooli/litra, 0,585 moolia, 1,2 ekv.). Lämpötila pidetään 40 - 50°C:ssa jäähdytettäessä tarvittaessa vedellä 30 minuutin ajan. Reaktion loppuuntapahtuminen määritetään ohutlevykromatograafisesti. Reaktio sammutetaan alentamalla pH arvoon alle 2 2£T suolahapolla ja saatua liuosta sekoitetaan 1 tunti 25°C:ssa. Pääosa tetrahydrofuraanista poistetaan tislaamalla ja saatu liuos säädetään pH-arvoon 3,5 lisäämällä vesipitoista natriumhydroksidia. Jäähdytetään 0 - 5°C:een ja kiteinen hydrokloridisuola erotetaan suodattamalla. Pestään kylmällä vedellä ja kuivataan vakiopainoon 60°C:ssa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste. (Saanto: 168,2 g (HPLC-puhtaus 94 %), ’ sp. 183 - 185°C, 89 % teoreettisesta.
E. 8-KLOORI-11-(1-METYYLI-4-PIPERIDYLIDEENI)-6.11-DIHYDRO-5H-BENTSO Γ5.61 SYKLOHEPTA Γ1.2-blPYRIDIINI
I I
CHj CH3 il 96768 45
Valmistusesimerkin ID otsikkoyhdiste (59 g, 0,15 moolia) liuotetaan fluorivetyhappoon (120 ml, 120 g, 6,0 moolia) 35°C:ssa ja lisätään 1 tunnin aikana booritrifluoridiinia (4,3 g, 0,66 moolia). Reaktion loppuuntapahtuminen määritetään ohutlevykromatograafisesti. Reaktio sammutetaan käyttämällä jäätä, vettä ja kaliumhydroksidia, joilla liuos säädetään loppu-pH-arvoon 10. Tuote uutetaan tolueenilla ja pestään vedellä ja kyllästetään suolaliuoksella. Tolueeniliuos väkevöidään jäännökseksi, joka liuotetaan kuumaan heksaaniin. Liukenematon aines poistetaan suodattamalla ja suodos väke-vöidään, jolloin saadaan otsikkoyhdiste epäpuhtaan valkoisena jauheena. (Saanto: 45,7 g, (HPLC-puhtaus: 95 %) , 92 % teor.).
Vaihtoehtoinen vaihe E: 8-KL0Q&I--11-i 1--MEIYYLI-4-PIPERIPYLI-DEENI)-6.11-DIHYDR0-5H-BENTS0 f 5.61 SYKLOHEPTAfl.2-blPYRIDIINI
Valmistusesimerkin ID otsikkoyhdiste (177 g, 0,49 moolia) saatetaan reagoimaan trifluorimetaanisulfonihapossa (480 ml, 814,1 g, 5,31 moolia) 90 - 95°C:ssa 18 tunnin ajan typen alla. Reaktion loppuuntapahtuminen määritetään ohutlevykarbomato-graafisesti. Reaktioseos jäähdytetään ja reaktio sammutetaan jää-vedellä ja säädetään pH-arvoon 6 bariumkarbonaatilla. Tuote uutetaan metyleenikloridilla ja väkevöidään alipaineessa noin 1 litraksi. Pestään vedellä ja tuote uutetaan 1H suolahappoon • ja käsitellään 30 g:11a aktiivihiiltä ja suodatetaan seliitin läpi. Suodoksen pH säädetään arvoon 10 vesipitoisella natrium-hydroksidilla (50 %), tuote uutetaan metyleenikloridiin ja poistetaan alipaineessa. Muodostunut jäännös liuotetaan kuumaan heksaaniin ja liukenematon aines poistetaan suodattamalla. Suodos väkevöidään, jolloin otsikkoyhdiste saadaan beigenväri-senä jauheena. (Saanto: 126 g (HPLC-puhtaus 80 %), 65 % teor.).
46 96768
F. 8-KLOORI-11-(1-ETOKSIKARBONYYLI-4-PIPERIDYLIDEENI)-6.11-EIHYDRQ-5H-BENTSO Γ5.61SYKLOHEPTAΓ12-bl PYRIDIINI
CHj C02CH2CH3
Valmistusesimerkki IE otsikkoyhdiste (45,6 g, 0,141 moolia) liuotetaan tolueeniin (320 ml) 80°C:ssa ja siihen lisätään vähitellen etyyliklooriformaattia (40,4 ml, 45,9 g, 0,423 moolia). Lisäyksen tapahduttua lämpötila pidetään 80°C:ssa 1 tunti, minkä jälkeen lisätään di-isopropyylietyyliamiinia (2,7 ml, 2,00 g, 0,016 moolia) ja vielä etyyliklooriformaattia (4,1 ml, 4,65 g, 0,0429 moolia). Reaktion tapahtumista loppuun seurataan ohutlevykromatograafisesti. Reaktion tapahduttua reaktioseos jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja tolueeni-liuos pestään vedellä. Orgaaninen kerros väkevöidään jäännökseksi ja liuotetaan kuumaan asetonitriiliin (320 ml).
Liuoksesta poistetaan väri 14 g:11a aktiivihiiltä. Aktiivihiili poistetaan suodattamalla ja suodos väkevöidään kiteiseksi lietteeksi. Seos jäähdytetään 0 - 5°C:een ja tuote eristetään suodattamalla. Pestään kylmällä asetonitriilillä ja tuote kuivataan alle 70°C:ssa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (Saanto: 42,4 g (HPLC-puhtaus 97,4 %), 80 % teor.).
t
II
96768 47
G. e.-KLQQRI-ll- (4 -PIPERIDYLIDEENI) -6.11-DIHYDR0-5H-BENTS0 Γ5,61 -SYKLOHEPTA Γ1.2-blPYRIDIINI
δ δ 1 ί COjCHjCHj Η
Valraistusesimerkin IE otsikkoyhdiste, 8-kloori-ll-(l-metyyli-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]-pyridiini (39 g, 0,101 moolia) hydrolysoidaan kaliumhydroksi-dilla (50 g) etanolissa (305 ml) ja vedessä (270 ml) refluksoi-malla argonkaasun alla 64 tuntia. Osa etanolista tislataan pois ja jäännös laimennetaan kyllästetyllä suolaliuoksella ja uutetaan etyyliasetaatilla (3x). Yhdistetyt orgaaniset faasi pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin poistetaan kiinteäksi aineeksi, joka voidaan kiteyttää uudelleen tolueenista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena. (Saanto: 24,5 g, 77 %, sulamispiste 154-155°C).
H. Valmistusesimerkin 1 mukaisella menetelmällä valmistetaan • taulukossa II luetteloidut tuotteet korvaamalla edellisessä vaiheessa IB meta-klooribentsyylikloridi seuraavassa taulukossa II esitetyllä, sopivasti substituoidulla aryyli- tai alkyyli-halogenilla ja käyttämällä periaatteessa samoja menetelmiä kuin vaiheissa c - G. Reaktioajat määritetään TLC:lla tai HPLC:lla. Eräissä tapauksissa tuote on puhdistettava kromatograafisesti.
96768 48 TAULUKKO II Vaiheen 6
Haloqenidi tUOtS Sulamispiste
A
/
0 R
eL Ei Δ 1. R.,F, Ä-H 133.5-134.5 "C*
U
2 cich, , « γ. Tj 150-152 \^VC1 r3=ci, r4=ci, a=h ui 3 -yr κ3=™3ί r4=h< a=h 142-144 °cc
4· R3=Br, R4=H, ä=H 146-148 °C
XJ
5. R3=OCH R4=H A=H epäpuhdas kiinteä ar >r 3' ' aine 6 “Vjo Rl' r,0 ’ Ä’H lasi 7· ch3i
, Sen jälkeen positetaan vaihe B
käyttämällä R3=C1, R4=H, A=CH3 lasi a
Vaiheessa E tarvitaan trifluorimetaanisulfonihappoa. b *·* Uudelleenkiteytys tolueenista.
c
Uudelleenkiteytys asetonista ja pentaanista.
96768 49 VALMISTUSESIMERKKI 2
9-KLOORI-11-(4-PIPERIDYLIDEENI)-6.11-DIHYDRO-5H-BENTSO Γ5.61 -SYKLOHEPTA Γ1.2-bl PYRIDIINI
A. N-(1.1-DIMETYYLIETYYLI)-3-Γ2-(4-FLUORIFENYYLI)ETYYLI)-2-PYRIDIINIKARBOKSAMIDI
rr — nm L JL ,o xj· /K «o xv
\ I
ΉΗ C(CH3)3 NH C(CH3)3 N-(1,1-dimetyylifenyyli)-3-metyyli-2-pyridiinikarboksamidin (38,4 g, 0,1 moolia) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (250 ml) jäähdytetään -40°C:een ja lisätään n-butyylilitiumia (185 ml, 0,44 moolia). Lisätään natriumbromidia (1,9 g, 19 millimoolia) ja sekoitetaan 15 minuuttia. Lisätään 4-fluori-bentsyylikloridia (31,8 g, 0,22 moolia) ja sekoitetaan 2,5 tuntia samalla lämmittäen -5°C:een. Reaktio sammutetaan vedellä ja tuote uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatilla, minkä jälkeen pestään kyllästetyllä suolaliuoksella (2x). Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste. (60,0 g, saanto 99 %, sp. 59 - 61°C) .
B. 3-Γ 2 -(4-FLUORIFENYYLI)ETYYLI 1 -2-PYRIDIINIKARBONITRIILI
mmm mmm il i _„ L |1 L Jl N CN f NH C(CH3)3
Valmistusesimerkin 2A otsikkoyhdistettä (60,0 g, 0,2 moolia) fosforioksikloridissa (200 ml) kuumennetaan 110°C:ssa argon- 50 96768 kaasun alla 3,5 tuntia. Reaktioseos kaadetaan jäille ja tehdään emäksiseksi NaOH (50 %)-liuoksella. Seos uutetaan etyyliasetaatilla (3x) ja pestään vedellä. Pestään kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin poistetaan ja jäännös johdetaan SiC>2 (karkea, 60-200 mesh) -pylvään läpi, jolloin otsikkoyhdiste saadaan valkoisena kiinteänä aineena (40 g, saanto 88 %, sp. 48-49°).
C. 9-FLUORI-5.6-DIHYDRO-(1H)-BENTSQΓ5.61 SYKLQHEPTAί1,2-hl-PYRIDIN-ll-ONI
O
Valmistusesimerkin 2B otsikkoyhdiste (31,5 g, 139 millimoolia) syklisoidaan polyfosforihapossa (1,24 kg) 5,5 tuntia ajan 200°C:ssa. Kaadetaan jäille ja tehdään emäksiseksi NaOH-liuoksella (50 %). Tuote uutetaan kloroformilla (3x) ja pestään kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (20,4 g, saanto 64 %, sp. 78-81°C di-isopropyylieetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen).
D. 9-FLUORI-11-(1-METYYLI-4-PIPERIDINYYLI)-6.11-DIHYDRO-5H-BENTSO Γ5.61SYKLQHEPTAΓ1,2-blPYRIDIN-11-OLI
ο " | CH3
Valmistusesimerkin 2C otsikkoyhdiste (10,0 g, 44 millimoolia) liuotetaan tetrahydrofuraaniin (100 ml) ja lisätään hitaasti ti 96768 51 jäähdytettyyn (-40°C) Grignard-reagenssin, joka on valmistettu N-metyyli-4-kloori-piperidiinistä (57,9 ml, 88 millimoolia) liuokseen tetrahydrofuraanissa (70 ml). Seosta sekoitetaan noin 1 tunti samalla lämmittäen 0°C:een. Reaktio sammutetaan NH4C1-liuoksella ja uutetaan etyyliasetaatilla (2x). Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivataan natriumsul-faatilla, suodatetaan ja liuotin poistetaan. Jäännös puhdistetaan flash-kromatografisesti ja eluoidaan metanolilla (5 %) CHCl3:ssa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste valkoisina rakeisina kiteinä. (10,1 g, saanto 70 %, sp. 126-127°C di-isopropyylieet-teristä uudellenkiteyttämisen jälkeen.
E. 9-FLUORI-11-(1-METYYLI-4-PIPERIDYLEENI)-6.11-DIHYDRO-5H-BENTSO Γ5.61SYKLOHEPTA Γ1,2-bl PYRIDIINI
I ?
ch3 I
ch3
Valmistusesimerkin 2D otsikkoyhdiste (7,3 g, 22,3 millimoolia) lisätään jäähdytetyn H2S04:n ja CF3S03H:n (1:1) seokseen, 146 ml). Reaktioseosta sekoitetaan 0,5 tuntia jäähauteen lämpötilassa ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos kaadetaan jäille ja tehdään emäksiseksi HaOH-liu-oksella (50 %). Tuote uutetaan etyyliasetaatilla (3x) ja pestään kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan ! natriumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan puhdistamatonta öljyä. Öljy käsitellään hiilellä ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatilla ja isopropyylieette-ristä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste. (5,6 g, saanto 85 %, sp. 134,5-135,5°C).
52 96768
F- 9-FLUORI-11-(1-ETOKSIKARBONYYLI-4-PIPERIDYLIDEENI)-6.11-DIHYDRO-5H-BENTSOΓ5.61SYKLOHEPTAΓ1.2-blPYRIDIINI
Sr S^ k COjCHjCHj
Valmistusesimerkin 2E otsikkoyhdiste (5,0 g, 16,2 millimoolia) ja trietyyliamiinin (2,6 g, 26 millimoolia) liuosta kuivassa tolueenissa (60 ml) sekoitetaan 80°C:ssa argonkaasun alia ja ruiskun kautta lisätään etyyliklooriformaattia (9,8 g, 90 millimoolia). Reaktioseosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 30 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos suodatetaan ja liuotin poistetaan. Jäännös johdetaan Si02-pylvään (karkea, 60-200 mesh) läpi ja eluoidaan kloroformilla, jolloin saadaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena. (4,5 g, saanto 76 %, sp. 112-114°C pentaanin hiertämisen jälkeen).
G. 9-FLUORI-11-(4-PIPERIDYLEENI)-6.ll-DIHYDRO-5h-BENTSOΓ5.61 -SYKLOHEPTAf1.2-blPYRIDIIHI
Sr Sr
I I
OC^CHjCHj H
Valmistusesimerkin 2F otsikkoyhdistettä (3,83 g, 10,4 millimoolia) refluksoidaan kaiiumhydroksidin (4,6 g) kanssa 50 ml:ssa
II
2 53 96768 etanoli/H 20 (1:1)-seosta 4 tunnin ajan argonkaasun alla. Reak-tioseos kaadetaan kyllästettyyn suolaliuokseen ja uutetaan etyyliasetaatilla (2x), kuivataan natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Liuotin poistetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (2,86 g, saanto 80 %, sp. 138-140°).
H. Taulukon III toisessa pystyrivissä esitetyt halutut tuotteet valmistetaan käyttämällä periaatteessa samaa menetelmää kuin on kuvattu vaiheissa 2A-2G käyttämällä edellisen vaiheen 2A
4-fluoribentsyylikloridin asemesta taulukossa III lueteltuja, sopivasti substituoituja bentsyylihalogenideja. Käsittelyaika määritetään joko TLCrlla tai HPLC:Lla. Eräissä tapauksissa tuote on puhdistettava kromatograafisesti.
54 96768
TAULUKKO III Vaiheen G
Bentsyylihalogenidi tuote Sulamispiste
H
r3=H' R4=C1 134-135 °Ca C1CH2 fjfr R’-H· R‘-F 138-140 »C» cich2 R3=F' R4=F 120-122°^
BrCH2
jyjj R^H, R<=H 123-124 °C
BrCHj a
Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista ja pentaanista. k Hierretty pentaanin kanssa.
il 96768 55 YALMISTUSESIMERKKI 3 A. 6.11-dihydro-11-(l-metwli-4-piperidvlideeni)-5H-bentso-Γ5.61svkloheptaΓ1.2-bl pvridiini 5,6-dihydro-llH-bentso[5,6]syklohepta[1,2-c]pyridiini-ll-oni voidaan valmistaa noudattamalla US-patentissa 3.419.565 kuvattuja menetelmiä. Tämä ketoni voidaan muuntaa otsikkoyhdisteeksi menetelmillä, jotka on aikaisemmin kuvattu valmistusesimerkin 2 vaiheissa D ja E.
B. 11-(l-svano-4-piperidvlideeni)-6.ll-dihvdro-5H-bentsof5.61 -syklohepta Γ1.2-clpvridiini
N ^--zV BrCN
M OH/h-lpt II
T i CHj ^
Liuokseen, joka sisälsi 400 mg (1,35 millimoolia) 11-(1-metyy-li-4-piperidylideeni)-6,11-dihydro-5H-bentso[5,6] syklohepta-[1,2-c]pyridiiniä 5,0 ml:ssa bentseeniä, lisättiin huoneen lämpötilassa ja argonkaasun alla tipottain liuos, jossa oli 168 mg (1,59 millimoolia) syanogeenibromidia 4 ml:ssa bentseeniä. 30 minuutin kuluttua seos kaadettiin veteen ja uutettiin kerran etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin kerran kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin natrium-* sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyh~iössä. Jäännös puhdistettiin flash-kromatograafisesti (2,5 % metanolia mety-leenikloridissa), jolloin saatiin 150 mg (37 %) otsikkoyhdis-tettä kiinteänä aineena: sp. 212 - 214°C.
56 96768 C. 11-(4-pjperidvlideeni)-6.ll-dihvdro-5H-bentsoΓ5.61svklo-hepta Γ1,2-cl pvridiini
HC1/H20A
I I
CN H
Seosta, joka sisälsi 140 mg (0,46 millimoolia) 11-(l-syano-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-c]-pyridiiniä 20 ml:ssa 30-prosenttista vesipitoista suolahappoa, refluksoitiin 22 1/2 tuntia. Seos kaadettiin jääveteen, tehtiin emäksiseksi 25-prosenttisella vesipitoisella natriumhydroksi-dilla ja uutettiin kaksi kertaa CH2Cl2:lla. Yhdistetyt orgaaniset erät kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Tuote puhdistettiin flash-kromatografi-sesti (5 % ammoniakilla kyllästettyä metanolia metyleeniklori-dissa), jolloin saatiin 95 mg (75 %) otsikkoyhdistettä lasimai-sena aineena.
VALMISTUSESIMERKKI 4 A. 8-kloori-llH-bentso Γ5,61svklohepta Γ1.2-blpyridin-ll-oni O 0
Seosta, joka sisälsi 8-kloori-5,6-dihydro-lH-bentso[5,6]syklohepta [1,2-b]pyridin-ll-onia (25,99 g, 0,107 moolia), uudel-leenkiteytettyä N-bromisukkinimidiä (21,35 g, 0,120 moolia) ja il 96768 57 167 mg (0,102 millimoolia) atsobisisobutyryylinitriiliä 400 ml:ssa hiilitetrakloridia, refluksoitiin argonkaasun alla 1,25 tuntia. Liuos jäähdytettiin hitaasti 50°C:een ja saatu sakka erotettiin suodattamalla.
Sakkaa ja 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undeks-7-eeniä ("UBU") (20 ml, 0,134 moolia) refluksoitiin metyleenikloridissa (400 ml) 1 tunti. Pestiin vedellä (3x), kuivattiin magnesium-sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Raakatuote kiteytettiin uudelleen CH2Cl2/tolueenista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittöminä neulasina (8,93 g, saanto 35 %).
B. 8-kloori-ll-(1-metyyli-4-pjperidinvvli)-HH-bentso Γ5.61 -svkloheptaf1.2-blpvridin-11-oli
Me
Seokseen, joka sisälsi 22 ml N-metyyli-4-klooripiperidieenin (11,0 millimoolia) 0,5M Grignard'in reagenssia tetrahydrofu-raanissa, lisättiin -45°C:ssa ja typpikaasun alla tipottain ja 15 minuutin aikana liuos, joka sisälsi 1,06 g (4,39 millimoolia) 8-kloori-llH-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridin-ll-onia 23 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. 2 tunnin 40 minuutin kuluttua reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset erät yhdistettiin pestiin ’ kaksi kertaa kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin magne siumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin flash-kromatograafisesti (10 % metanoli CH2Cl2:ssa), jolloin saatiin 970 mg (65 %) otsikkoyhdistettä lasimaisena aineena.
58 96768 C. 8-kloori-ll- (l-metwli-4-pjperidvlideeni) -HH-bentso f5.61 -svklohepta f1,2-blpvridiini cOcrci - Me \ s'
N
CH,
Seosta, joka sisälsi 847 mg (2,48 millimoolia) 8-kloori-ll-(l-metyyli-4-piperidinyyli) -HH-bentso [5,6] syklohepta [1,2-b] pyri-din-ll-olia, 5 ml väkevää rikkihappoa ja 5 ml trifluorimetaa-nisulfonihappoa, kuumennettiin 70°C:ssa 4 tuntia 10 minuuttia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilassa, kaadettiin jääkylmään 30-prosenttiseen vesipitoiseen kaliumhydroksidiin ja uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset erät yhdistettiin, pestiin kerran vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 755 mg (94 %) otsikkoyhdistettä lasimaisena aineena.
D. 8-kloori-ll-Q-(2,2.2-trikloorietoksikarbonyvli)-4-pjperidvlideeni) -HH-bentso Γ5.61 svklohepta Π . 2-bl pvridiini
I I
CHj C02CH2CC13
Seokseen, joka sisälsi 755 mg (2,34 millimoolia) 8-kloori-ll-(1-metyyli-4-piperidylideeni)-llfl-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]-pyridiiniä ja 1,5 ml trietyyliamiinia 25 mlrssa kuivaa tolu-
II
96768 59 eenia, lisättiin huoneen lämpötilaan ja typpikaasun alla 650 μΐ (4,72 millimoolia) 2,2,2-trikloorietyyliklooriformaattia. Sen jälkeen seos kuumennettiin 90°C:een. Seokseen lisättiin lisää klooriformaattia (500 μΐ ja 300 μΐ) ja trietyyliamiinia (1,0 ml kummallakin kertaa) vastaavasti 2 tunnin ja 3 tunnin 40 minuutin kuluttua. Yhteensä 5 tunnin reaktioajan jälkeen seos kaadettiin veteen ja uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset erät kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin flash-kromatograafisesti (1 1/2 % metanolia metyleeniklori-dissa), jolloin saatiin 639 mg (56 % otsikkoyhdistettä lasi-maisena aineena.
E. 8-kloori-ll-(4-piperidylideeni)-HH-bentso Γ5.61 syklohepta-Γ1.2-bTpvridiini 11 AcOH^ Il
I I
co2ch2cci3 h «
Seosta, joka sisälsi 210 mg (0,434 millimoolia) 8-kloori-ll-(1-(2,2,2 -trikloorietoksikarbonyyli)-4-piperidylideeni)-11H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiiniä ja 526 mg (8,05 millimoolia) sinkkipölyä 4 ml:ssa etikkahappoa, kuumennettiin 60-70°C:ssa. 2 tunnin 20 minuutin kuluttua lisättiin vielä 546 mg (8,37 millimoolia) sinkkipölyä. Seuraavan 30 minuutin kuluttua seos tehtiin emäksiseksi 10-prosenttisella vesipitoisella natriumhydroksidilla ja uutettiin neljä kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset erät pestiin kerran vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin flash-kromatogra- 96768 60 fisesti (5 -> 6 % MeOH/NH3 CHCl3:ssa), jolloin saatiin 71 mg (53 %) otsikkoyhdistettä lasimaisena aineena.
VALMISTUSESIMERKKI 5 A. S-metoksi-B-kloori-llH-bentso Γ5.61 svklohepta Γ1.2-blpyridin-ll-oni G. 6-metoksi-8-kloori-HH-bentso f5.61 svklohepta f 1.2-bl pvridin-11-oni OCHj OCHj o o 0
Bromia (5,10 ml, 99 millimoolia) lisättiin seokseen, joka sisälsi 8-kloori-llH-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridin-11-onia (8,15 g, 33,7 millimoolia) ja jauhemaista hopeanitraattia (23,19 g, 137 millimoolia) 300 ml:ssa kuivaa metanolia, huoneen lämpötilassa argonkaasun alla. 8 tunnin kuluttua lisättiin uudelleen hopeanitraattia (5,90 g, 34,7 millimoolia) ja tämän jälkeen vielä lisää bromia (1,7 ml, 33,0 millimoolia). 0,5 tunnin kuluttua seos kaadettiin veteen ja uutettiin (4x) metylee-nikloridilla. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. jolloin saatiin puhdistamattomien bromieettereiden seos.
Puhdistamaton tuote liuotettiin metyleenikloridiin (200 ml) huoneen lämpötilassa ja laitettiin argonkaasun alle. Lisättiin DBU:ta (20 ml, 134 millimoolia) ja refluksoitiin 1,3 tuntia. Lisättiin uudelleen DBU:ta (10 ml, 67 millimoolia) ja refluk-soitiin seosta vielä tunti. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin (3x) metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Suodatettiin 96768 61 ja väkevöitiin tyhjössä. Nämä kaksi isomeeristä vinyylieette-riä, otsikkoyhdisteet A ja B, erotettiin flash-kromatografi-sesti (40 % - 75 % etyyliasetaatti heksaanissa) ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaattiheksaaneista, jolloin saatiin otsikko-yhdiste A (1,51 g, 14,3 %, sp. 156 - 158°C) ja otsikkoyhdiste B (3,68 g, 35 % sp. 161 - 162°C).
C. 5-metoksi-8-kloori-ll- (l-metwli-4-piperidinvylil_-llH-bentso Γ5.61svkloheptaΓ1.2-blpvridin-ll-oli OCHj OCH3 \^,NMe N-metyyli-4-klooripiperidiinin (150 ml, 22,5 millimoolia) 1,5 M Grignard'in liuos tetrahydrofuraanissa lisättiin tipottain 7 minuutin aikana 5-metoksi-8-kloori-llH-bentso-[5,6]syklo-hepta-[1,2-b]pyridin-ll-oniin (5,00 g, 18,4 millimoolia) tetrahydrofuraanissa (70 ml) 0 -> l°C:ssa ja argonkaa-sun alla. 30 minuutin kuluttua reaktio sammutettiin ammonium-kloridin kyllästetyllä liuoksella (pH 8) ja uutettiin (3x) kloroformilla. Orgaaniset erät yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Puhdistettiin flash-kromatogra-fisesti (5 % CH3OH metyleenikloridissa) , jolloin saatiin otsikkoyhdiste (3,60 g, 53 %) kiinteänä aineena. Tämä kiinteä aine voidaan kiteyttää isopropyylieetteristä valkoiseksi jauheeksi (sp. 168 - 170°C).
62 96768 D. a-kloori-11-(1-metwli-4-piperidylideeni)-6.ll-dihvdro-5H-bentso Γ5.61 svklohepta Γ1.2-blpvridin-5-oni H° ^
U Y
I Me
Me 5-metoksi-8-kloori-ll-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-HH-bentso-[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridin-ll-olia (4,26 g) liuotettiin metanoliin (6 ml) 0°C:ssa argonkaasun alla. Lisättiin hitaasti 92-prosenttisen vesipitoisen rikkihapon jäähdytetty liuos (54 ml). Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 35 minuutin aikana. Liuos kaadettiin jäille, tehtiin emäksiseksi vesipitoisella natriumhydroksidilla (25 %) ja uutettiin mety-leenikloridilla (3x). Orgaaniset erät yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös hierrettiin isopropyylieetterin kanssa, jolloin välituotteena saatiin 8-kloori-ll-hydroksi-ll-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-6,11-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridin-5-oni valkoisena kiinteänä aineena (3,58 g, 92 %, sp. 170 - 174°C HCl-suolana).
Välituote (3,58 g, 10,0 millimoolia) liuotettiin trifluorime-taanisulfonihappoon (50 ml) ja kuumennettiin 3 tuntia 45°C:ssa argonkaasun alla. Seos kaadettiin jäille, tehtiin emäksiseksi vesipitoisella natriumhydroksidilla (25 paino/tilavuus-%) ja uutettiin kloroformilla (3x). Orgaaniset erät yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Kromatografoi-
II
96768 63 tiin silikageelillä (5 % CH3OH CH2Cl2:ssa), jolloin saatiin otsikkoyhdiste epäpuhtaan valkoisena kiinteänä aineena (1,703 g, 50 %, 58 % laskettuna talteensaadusta lähtöaineesta). Analyyttinen näyte valmistettiin kiteyttämällä tuote uudelleen etyyliasetaatti/isopropyylieetteristä (sp. 162 - 163°C).
E. Etwli-4-(4-kloori-5-etoksikarbonyylioksi-llH-bentso(5.61 -svklohepta Γ1.2-blpvridin-11-wlideeni)-1-piperidiinikarboksv- o 8 o O^OCH.CHj (^~Yyci _„ CkXXc1
Me 8-kloori-11-(1-metyyli-4-piperidyleeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridin-5-onia (617 mg, 1,82 mil-limoolia) ja trietyyliamiinia (0,50 ml, 3,58 millimoolia) liuotettiin tolueeniin (12 ml) 80°C:ssa argonkaasun alla, 2 minuutin aikana lisättiin tipottain etyyliklooriformaattia (0,87 ml, 9,10 millimoolia). 25 minuutin kuluttua seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Raakatuote puhdistettiin flash-kromatografisesti 1 % CH3OH metyleenikloridissa), jolloin saatiin otsikkoyhdiste ' lasimaisena aineena (834 mg, 98 %).
• 96768 64 F* 3-kloori--II- ,(i--Pipari dvlideeni) - 6 . ll-dihydro-5H-bentso-[5.6lSVklQhePLa[l.2-blny-rirHn-R-ori o 8 O^OEt 0 ζ\Χ^τζι _► cOcr
Etyyli 4-(8-kloori-5-etoksikarbonyylioksi-llH-bentso[5,6] -syk-lohepta[1,2-b]pyridin-ll-ylideeni)-1-piperidiinikarboksylaattia (897 mg, 1,91 millimoolia) ja vesipitoista kaliumhydroksidia (20 ml, 13 % paino/tilavuus) sekoitettiin etanolissa (15 ml) ja refluksoitiin argonkaasun alla 25 tuntia. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin kloroformilla (3x). Orgaaniset erät yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti (2 % CH3OH, joka kyllästettiin ammoniakilla, CH2Cl2:ssa) ja hierrettiin isopropyy-lieetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (417 mg, 67 %, sp. 194 - 196°C (haj.)).
G. 5-hydroksi-8-kloori-ll-(4-piperidvlideenjJ^f ^Ll-dihvdro-5H-bentso ί 5.6Ί svklohgpta Γ1.2-blpvridiini
O OH
1 I
II
96768 65 8-kloori-ll-(4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]-syklohepta[1,2-b]pyridin-5-onia (400 mg, 1,23 millimoolia) sekoitettiin metanolissa (20 ml) 0°C:ssa argonkaasun alla ja lisättiin 3 erää natriumboorihydridiä (yhteensä 231 mg, 6,10 millimoolia). 30 minuutin kuluttua seos kaadettiin veteen ja uutettiin (3x) etyyliasetaatilla. Orgaaniset erät yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin nat-riumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös hierrettiin isopropyylieetteri/etyyliasetaatin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (351 mg, 87 %) .
VALMISTUSESIMERKKI 6 8-kloori-ll ( (Z) -2.5-dimetwli-4-piperidvlideeni--6_ 11-dihvdro-5H-bentsoΓ5.61svkloheptaΓΐ.2-blpvridiini A. 1.2.6-trimetwli-4-klooripiperidiini oh ci Λ —* xx .. <L3 ch3 Lähtöaine, 1,2,6-trimetyyli-4-piperidinoli, voidaan valmistaa menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa Archi Kem. osa 27, sivut 189 - 192 (1955). Tionyylikloridia 817 ml, 233 millimoolia) lisättiin hitaasti 1,2,6-trimetyyli-4-piperidinolin (12,2 g, 85,3 millimoolia) jäähdytettyyn (jäähaude) liuokseen 120 ml:ssa kuivaa bentseeniä. Tummaa reaktioseosta lämmitettiin sen jälkeen 20 minuuttia 70°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja sen jälkeen suspendoitiin veteen ja tämän jälkeen suodatettiin. Suodos uutettiin kerran dietyylieetterillä. Vesikerros erotettiin ja sen jälkeen tehtiin emäksiseksi 30-prosenttisella NaOH- 96768 66 liuoksella. Tämän jälkeen tuote uutettiin kaksi kertaa metylee-nikloridilla, pestiin kerran kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04) , suodatettiin ja liuotin poistettiin. Saatu puhdistamaton ruskea neste tislattiin (2-4 mmHg, 62 - 64°C), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (8,0 g, 58 % saanto).
B. 8-kloori-ll- (1.2.6-trimetwli-4-piperidinwli) -6.11-dihvdro-5H-bentso Γ5.61sykloheotaΓ1.2-bl pvridin-ll-oli
Kloridi, 1,2,6-trimetyyli-4-klooripiperidiini (4,2 g, 26 milli-moolia) lisättiin hitaasti tipottain kuivan tetrahydrofuraanin (18 ml) liuokseen, joka sisälsi magnesiumia (633 mg, 26,3 mil-limoolia 6 tuntia 70°C:ssa.
Edellä oleva Grignard'in reagenssi lisättiin 8-kloori-5,6-di-hydro-llH-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridin-ll-onin (6,3 g, • 26 millimoolia) jäähdytettyyn (jäähaude), sekoitettuun liuok seen tetrahydrofuraanissa (50 ml). Reaktioseoksen annettiin sekoittua 1 tuntia tässä lämpötilassa ja sen jälkeen sammutet-tiin NH 4Cl-liuoksella. Tuote uutettiin kolme kertaa EtOAc:lla, pestiin kerran kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja liuotin poistettiin. Saatu puhdista-!· maton ruskea aine kromatografoitiin, jolloin saatiin otsikko- yhdiste (5,1 g, 53 % saanto) kellertävänä lasimaisena aineena.
67 9676 8 C. 8-kloori-ll- (1-metwli- (Z) -2.6-dimetwli-4-piperidwli-deeni)-6.ll-dihvdro-5H-bentsoΓ5.61 svklohepta Γ1.2-bl pvridiini L, 8-kloori-ll-(1,2,6-trimetyyli-4-piperidinyyli)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridin-ll-olin (5,0 g, 14,1 milli-moolia) seosta 85-prosenttisessa rikkihapossa (100 ml) kuumennettiin öljyhauteessa (60-65°C) 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä, minkä jälkeen tehtiin happa-meksi 25-prosenttisella natriumhydroksidin vesiliuoksella. Puh-distamaton tuote uutettiin metyleenikloridilla, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04) , suodatettiin ja liuotin poistettiin. Puhdistamalla ja erottamalla E- ja Z-iso-meerit kromatografisesti (2 % 5 % ammoniakilla kyllästetty metanoli metyleenikloridissa) saatiin otsikkoyhdiste (300 mg, 6 %) .
D. 8-kloori-ll-81-svano-(Z)-2.6-dimetwli-4-piperidvlideenil-6.ll-dihvdro-5H-bentsoΓ5.61 svklohepta Γ1.2-blpvridiini
I I
CHj CN
96768 68 8-kloori-ll-(1-metyyli-(Z)-2,6-dimetyyli-4-piperidylideeni)-6,11-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiinin (300 mg, 0,85 millimoolia) ja liuos bentseenissä (4,5 ml) lisättiin hitaasti tipottain ja huoneen lämpötilassa sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi BrCN:a (133 mg, 1,2 millimoolia) bentseenissä (4,5 ml). Tämän annettiin sekoittua argonin alla 2 1/2 tuntia. Reaktioseos suspendoitiin veden ja EtOAc:n kesken. EtOAc-kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin (NaS04). Suodattamisen jälkeen poistettiin liuotin ja puhdistamaton aines kromatografoitiin (3 % MeOH CH2Cl2:ssa), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (251 mg, 81 % saanto).
E. 8-kloori-ll-((Z)-2.6-dimetwli-4-piOeridylideeni-6.il-dihydro-5H-bentso Γ5.61svkloheptaΓ1.2-bl pvridiini I ^1^^
CN H
• 8-kloori-ll-(1-syano-(Z)-2,6-dimetyyli-4-piperidylideeni)-6,11- dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiinin (200 mg, 0,55 millimoolia) seoksen 80-prosenttisessa suolahapossa (20 ml) annettiin refluksoitua 7 tuntia. Seos jäähdytettiin ja tehtiin sen jälkeen emäksiseksi 25-prosenttisella natriumhyd-roksidilla. Tuote uutettiin kaksi kertaa metyleenikloridilla, erotettiin, pestiin kerran kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (NaS04), suodatettiin ja liuotin poistettiin, jolloin otsikkoyhdiste saatiin valkoisena lasimaisena aineena (174 mg, saanto 93 %) .
96768 69 F. Noudattamalla samanlaisia menettelyjä kuin edellä vaiheissa D ja E saatiin 8-kloori-11-(1-metyyli-(E)-2,6-dimetyyli-4 -piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]-pyridiini muutettiin 8-kloori-ll-((E)-2,6-dimetyyli-4-piperidylideeni -6 ,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyri-diiniksi.
VALMISTUSESIMERKKI 7 8-kloori-ll-(4-piperidylideeni)-6.ll-dihvdro-3-metyyli-5H-bentso Γ6.51syklohepta Γ1.2-bl pyridiini A. 3.5-dimetwlipvridiini N-oksidi xr — xr^ o
Liuos, joka sisälsi 285 ml (1,31 moolia) 35-prosenttista peretikkahappoa, lisättiin hitaasti 3,5-dimetyylipyridiinin (149 g, 1,39 moolia) sekoitettuun liuokseen, jolloin lämpötila nousi 85°C:een, ja pidettiin tässä lämpötilassa lisäyksen • aikana. Sen jälkeen, kun seoksen lämpötila oli laskenut noin 35°C:een, reaktioseosta säilytettiin yön yli 5°C:ssa.
Sen jälkeen, kun osa 185 ml:sta etikkahappoa poistettiin tislaamalla tyhjöstä, pestiin reaktioseos NaHS04-liuoksella ja tämän jälkeen neutraloitiin 10-prosenttisella NaOH-liuoksella ! noin pH-arvoon 7. Tuote uutettiin metyleenikloridilla, jolloin otsikkoyhdiste saatiin valkoisena kiinteänä aineena (saanto 142 g, 83 %).
70 96768 B. l-metoksi-3.5-dimetwlipvridiinimetyylisulfaatti v
1 I
° och3
Dimetyylisulfaattia (42,0 g, 0,33 moolia) lisättiin hitaasti mekaanisesti sekoitettuun kiinteään 3,5-dimetyylipyridiini-N-oksidiin (41,0 g, 0,33 moolia). Sen jälkeen seosta kuumennettiin höyryhauteella 1 tunti. Tämän jälkeen laitettiin alipaineeseen samalla jäähdyttäen, jolloin saatiin kvantitatiivisella saannolla otsikkoyhdistettä ruskehtavana kiinteänä aineena.
C. 2-svano-3.5-dimetwlipvridiini
YT —► YT
Yr N^^CN
och3 Jäähdytettyyn (0°C) liuokseen, joka sisälsi 49,0 g (0,999 moolia, 3,0 ekv.) natriumsyanidia 135 ml:ssa vettä (ilma pois-tet-tu), lisättiin tipottain 83,0 g (0,33 moolia) l-metoksi-3,5-dimetyylipyridiinimetyylisulfaattia 100 ml.-ssa vettä (ilma poistettu) 1 1/4 tunnin aikana pitäen lämpötila alle 3°C:ssa. Reaktioseosta säilytettiin noin 3°C:ssa yön yli. Seos suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 40 g otsikkoyhdistettä (saanto 91 %). Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen iso-propyylieetteristä ja pentaanista (4:1), minkä jälkeen 61-62°C.
Il 71 96768 D. N- (1. l-dimetwlietwli) -l^.S-dimetwli^-pyridiinikarboks-amidi h s'—^ V ^~ ^^3^3
N CN N
0
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 20,3 g (0,153 moolia) 2-syano-3,5-dimetyylipyridiiniä 100 ml:ssa etikkahappoa, lisättiin 20 ml väkevää rikkihappoa 10 minuutin aikana (lämpötila nousi 35°C:een) ja tämän jälkeen 20 ml t-butanolia seuraavan 15 minuutin aikana. Liuosta lämmitettiin 75°C:ssa 30 minuuttia, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja tehtiin emäksiseksi 25-prosenttisella natriumhydroksidilla. Tuote uutettiin kolme kertaa EtOAc:lla (600 ml), uutteet yhdistettiin ja pestiin kerran kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. jolloin saatiin otsikkoyhdiste (31,26 g, 98 %) kellertävänä öljynä.
E. 8-kloori-ll-(4-piperidvlideeni)-6.ll-dihvdro-3-metvyli-5H-bentso Γ5.61svkloheptafl.2-bl pvridiini
Korvaamalla edellä olevassa vaiheessa IB N-(1,1-dimetyyli-etyyli)-3-metyyli-2-pyridiinikarboksamidi N-(1,1-dimetyyli-etyyli)-3,5-dimetyyli-2-pyridiinikarboksamidilla ja käyttämällä periaatteessa samoja menetelmiä kuin vaiheessa B - B saadaan 8-kloori-ll-(4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-3-metyyli-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiini. Reaktioajat määritetään TLC:n ja HPLC:n avulla.
VALMISTUSESIMERKKI 8 i;L^l-4jiPiperidwli) -6. ll-dihvdro-5H-bentso Γ5.61 svklohepta-fl.2-bl-pyridiini 72 96768 A. (1-metyyli-4-piper-i Hi nwli) Γ3- (2-fenyYlietwli) -2-Pvridi-nwli 1 mpf apn] -¾
ςθο — cCO
6 o I Me
Me (1-metyyli-4-piperidinyyli)[3-(2-fenyylietyyli)-2-pyridinyyli]-metanonin (joka voidaan valmistaa samalla tavoin kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 1, vaiheet A-D) (5,0 g, 16,2 milli-moolia) seokseen 70 ml:ssa metanolia lisättiin annoksittain 0,8 g (21,1 millimoolia) natriumboorihydridiä. Seuraavan päivänä liuos väkevöitiin tyhjössä. Saatu liete liuotettiin veteen ja uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset erät kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Saatu neste tislattiin (kp. 190-195°C 1 mmHg), jolloin saatiin 4,4 g (87 %) otsikkoyhdistettä viskoosisena öljynä.
B. 11- (l-metwli-4-piperidwli) -6. ll-dihvdro-5H-bentso Γ5.61 -syklohepta il.2-blpvridiini cCo _. cOq I *
Me I
Me il 73 96768
Seosta, joka sisälsi 3,5 g (11,3 millimoolia) 4-(1-metyylipi-peridyyli)-2-[3-(2-fenyylietyyli)pyridyyli]metanolia ja 200 g polyfosforihappoa, kuumennettiin 13 tuntia 160-170°C:ssa. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, kaadettiin veteen, tehtiin emäksiseksi vesipitoisella natriumhydroksidilla ja uutettiin eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset erät väkevöitiin tvhiössä ja tuote kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena,-sp. 111-114°C.
C. Esimerkin 1 vaiheissa F-G kuvatulla tavalla valmistettiin 11-(1-metyyli-4-piperidyyli)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]-syklohepta[1,2-b]pyridiini voidaan muuntaa 11-(4-piperidyyli)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiiniksi.
ESIMERKKI 1
8-KLOORI-11-(1-MET0KSIASETYYLI-4-PIPERIDYLIDEENI)-6.11-DIHYDRO-5H-BENTS0Γ5^61SYKLOHEPTA[1.2-bl PYRIDIINI
I [| I cicch2och3 I h CH2C12 / pyridiini
N
i Λ H O' CHjOCHj
Valmistusesimerkin 1G otsikkoyhdiste, 8-kloori-ll-(4-piperi-dylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]-pyridiini (3,00 g, 9,7 millimoolia) ja 1,2 ml (14,8 millimoolia) pyridiiniä liuotettiin kuivaan metyleenikloridiin (20 ml) 0°C:ssa argonkaasun alla. Lisättiin tipottain metoksiasetyli-kloridia (1,1 ml, 12,0 millimoolia) ja lämmitettiin hitaasti huoneen lämpötilaan. 1,5 tunnin kuluttua seos otettiin mety- t ; 74 96768 leenikloridiin ja pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. jolloin saatiin jäännös, joka puhdistettiin flash-kroraatografisesti. Tuote hierrettiin pentaanin kanssa ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/pentaanista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena. (1,89 g, saanto 66 %, sp. 104-106°C).
ESIMERKKI 2
8- TAI 9-SUBSTITUOITU 11-(2-SUBSTITUQITU-4-PIPERIDYLIDEENI)-6.11-DIHYDRO-5H-BENTSO Γ5.61SYKLOHEPTA f1.2-bl PYRIDIINIYHDISTEET
Kun taulukon IV ensimmäisessä ja toisessa pystyrivissä luetteloiduilla happohalogenidilla ja amiinilla korvattiin vastaavasti esimerkin 1 menetelmässä kuvattu metoksiasetyylikloridi ja valmistusesimerkin 1G yhdiste, saatiin taulukon IV kolmannessa pystyrivissä annetut tuotteet. Käsittelyajat määritettiin seuraamalla reaktiotta TLCrlla. Reaktioajat ja -lämpötilat vaihtelevat hieman. Eräissä tapauksissa ei ollut tarpeen puhdistaa tuotetta kromatografisesti.
i
II
TAULUKKO IV
Amiini Tuote 75 96768
' Z^R
Happo- (r3ja r4 samat Tuotteen su- nalogenidi kuin amiinissa) lamispiste- Kommentit
Op C100-R. R= R^_R^ Εξ_Ζξ. _ -C H -Cl -H -C H O lasimainen kiinteä aine -CH3 -Cl -H -CH3 0 155-157°Ca -C(CH3)3 -Cl -H -C(CH3)3 0 158-160 °Cb -CH2C(CH3)3 -Cl -H -CH2C(CH3)3 O 137-139 och r^Sr°CH3 -Cl -H O 178-180 °&
XX- jOP
3 0CH3
-C02C2Hs -Cl -H -C02C2H5 0 126-128 °CC
-o -Cl -H -o o 136-13 8 °CC
Ainiini TUQte TAULUKKO IV (jatk.) 76 96768 y-y* yv, ^ϊΓ
H Z'^'R
Happo- t R3 3a R4 samat Tuotteen su- halogsuidl kuin amiinissa) laimspistfi- Komment1t
°C
cioo-R. _R4 Rs_Zs. - -CH2CH2CH3 -Cl -H -CH2CH2CH3 o 119-122°Cd _sc jj _d -h -SC H 0 167.5-168.5 °Cc hierretty pentaa- 25 25 nista flash-kro- matografiän jälkeen -C2H5 -Cl -H -C2H5 0 128-130 °Ca -CH2OC2H5 -Cl -H -CH2OC2H5 O 107-109°C propri ieette- ristä flash-kro-matografiän jälkeen
OpC , d -CH(CH3)OCH3 -Cl -H -CH(CH3)OCH3 o 128-130 <_
-C(0)CH3 -Cl -H -C(0)CH3 O 150-152 °CC
OpC
-CH2OCH3 -H -Cl -CHjOCHj O 104-107 : -CH,OCH, -CH. -H -CH.OCH. O lasimainen 23 3 2 j kiinteä aine -CH2OCH3 -h -h -CH2OCH3 o 87-89 °c°
-CH2OCH3 -F -H -CH2OCH3 O 114-116 °CC
il
Amiini Tuote 77 96768 TAULUKKO IV (jatk.) II V" )TVR3 «
Happo- (R3ja R4 samat Tuotteen su- halogenidi kuin amiinissa) lamispiste- Kommentit
ClOO-R. r= r^_Εξ_Ζξ. -^-
-CH2CH2CH3 -f -h -CH2CH2CH3 o 123-125 °CC
-CH2OCH3 -h -f -CH2OCH3 o 113-115 °CC
-CH, -H -F -CH, 0 lasimainen 3 1 kiinteä aine -CH -f -H -CH 0 lasimainen kiinteä aine
-CH2OCH3 -F -F -CH2OCH3 O 151-152 °C
-C(O)CH -Cl -H -CH fCHi CH e 0 lasimainen 3 -CH(CH)CH3 kiinteä aine -CH -CH, -h -CH, O lasimainen ‘ kiinteä aine
-CH3 -Cl -Cl -CH3 0 177-179 °C
-CH -OCH -H -CH3 O lasimainen 3 kiinteä aine TAULUKKO IV (jatk.)
Amiini XUQte 78 96768
H Z-^R
Happo- (r3 ja r4 samat Tuotteen su- nalggeniai kuin amiinissa) lamispiste- Kommentit
Cloo-R._E= R?_R* &Ξ_Zs. -^- -CH3 -H -Cl -CH3 O lasimainen kiinteä aine
-CH3 -F -F -CH3 0 188-189 °C
-CH3 -H -H -CH3 O 155-156°C
—^ y1 -H -H ^ 0 207-208 °C
-^(3 -H -H -2(3 O 157- 158°C
och3 och3
^3~OCH3 'H -^~OCH3 0 138- 141°C
CH3 Br H CH3 O 165-166 °C
CH3 CH3 O 160-162 °C
• -CH2CH=CH2 Cl H -CH2CH=CH2 O 157-158 °C
ti TAULUKKO IV (jatk.)
Amiini Xlialfi 79 96768 W r3 W R3 ^ N'
H Z<^^R
Happo- (r3 ja R4 samat Tuotteen su- halogenidi. kuin amiinissa) lamispiste- Kommentit
°C
ClQQ^fi^—Es R?_Rl Eh--------2= ---
C(CH3)2OCH3 Cl H C(CH3)2OCH3 0 147-149°C
-CHCIj Cl H CHClj 0 153-155 °C
CH, CH, \—, valkoinen CHj lasi H CM, ch /—\ Λ Λ 103-10S°C lasi 3 P^TCi )TVC1 • Λ H o CH, CH o* °. lasi sen 3 jälkeen, i'v’01 kun haPetettu PDC :11a
Il [J CHjCl2:ssa
J
amiini lunta TAULUKKO IV (jatk.) 80 96768 »
Happo- <R3ja R4 samat Tuotteen su- halggemai kuin amiinissa) lamispiste_ Kommentit CIQQ^E,_R= R?_R-_Z=. --
CHj 177-179°C
^ N
i -cHjOCHj CQSr" £Q0r“ 0 o
H
a
Kiteytetty uudelleen asentonista ja pentaanista. b
Kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista ja isopropyylieette-ristä.
c Kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista ja pentaanista. d
Kiteytetty uudelleen isopropyylieetteristä. e
Sen jälkeen, kun pelkistetty NaBH4:lla metanolissa. f
Kiteytetty uudelleen etyyliasetaatilla ja dietyylieetterillä.
ti 8-KLOORI-11-(1-ASETYYLI-4-PIPERIDYLIDEENI)-6.11-DIHYDRO-5H-
BENTSO Γ5.61SYKLOHEPTAΓ1.2-blPYRIDIINI
96768 ESIMERKKI 3 81
N ' (CH3C0)20 N
CH2C12 I Pyridiini H CH3
Otsikkoyhdisteen vaihtoehtoisessa valmistusmenetelmässä liuotetaan valmistusesimerkin 1G otsikkoyhdiste (3,02 g, 9,72 milli-moolia) ja pyridiini (3,0 ml, 48,1 millimoolia) kuivaan mety-leenikloridiin (40 ml) 0°C:ssa argonkaasun alla ja lisätään tipottain etikkahappoanhydridiä (4,5 ml, 47,7 millimoolia). Reaktioseos lämmitetään hitaasti huoneen lämpötilaan. 2 tunnin kuluttua seos otetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä (2x) ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Seos kuivataan natriumsulfaa-tilla, suodatetaan ja väkevöidään tvhiössä. Saatu tuote kiteytetään uudelleen asetonista ja pentaanista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena. (2,41 g, saanto 70 %, sp. 155-157°C).
ESIMERKKI 4
8- TAI 9-SUBSTITUOITU-ll-(1-SUBSTITUOITU-4-PIPERIDYLIDEENI)-611-DIHYDRO-5H-BENTS0 Γ5.61SYKLOHEPTAΠ.2-bl PYRIDIINIYHDISTEET
Substituoimalla etikkahappoanhydridi ja valmistusesimerkin 1G yhdiste vastaavasti seuraavan taulukon V ensimmäisessä ja toisessa pystyrivissä vastaavasti annetuilla happoanhydrideillä ja amiineilla ja käyttämällä edellä esimerkissä 3 kuvattua menetelmää valmistettiin tuoteyhdisteet, jotka on luetteloitu - 96768 82 taulukon V kolmannessa pystyrivissä. Käsittelyajat määritettiin seuraamalla reaktiota TLC:lla. Reaktioajat ja -lämpötilat vaihtelevat hieman. Eräissä tapauksissa ei ollut tarpeen puhdistaa tuotetta kromatografisesti.
Amiini lllöte
Re N R R N R
H
Happo- ( r3 ja R4 samat Tuotteen su- iialggsnidi kuin amiinissa) lamispiste- Kommentit n(OOR)-^_Rs _R^ Rr_ _- ch3 r3=r4=h r=CH3 lasi rs=r6=h
X=CH
CH3 112-115 °C
« Ϊ ! «sk
ΓΗ r, 142-144 °C
M
» rf^CP, ESIMERKKI- 5 a-KLOORI-ll-(1-ASETYYLI-(Z)-2.6-DIMETYYLI-4-PIPERIDYLIDEENI)-
6.11-DIHYDRO-5H-BENTSOf 5.61 SYKLOHEPTA il.2-bl PYRIDIINI
83 96768 rVcl jPVcl
I „A
Liuokseen, joka sisälsi 8-kloori-ll-(1-asetyyli-(Z)-2,6-di-metyyli-4-piperidylideeni-6, ll-dihydro-5H-bentso [5,6] syklo-hepta[1,2-b]pyridiiniä (50 mg, 0,147 millimoolia) ja N,N-dimetyyliaminopyridiiniä (24 mg, 0,19 millimoolia) kuivassa metyleenikloridissa (2,6 ml), lisättiin etikkahappoanhydridiä (60 μΐ, 0,63 millimoolia). Reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia. Reaktio sammutettiin vedellä ja sen jälkeen laimennettiin Na2C03-liuoksella. Tuote uutettiin metyleenikloridilla ja pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja liuotin poistettiin. Saatu raakatuote eristettiin preparatiivisista TLC-levyistä (eluointi 5-prosenttisella metanolilla kloroformissa), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (42 mg, saanto 75 %).
Menettelemällä samalla tavoin valmistettiin 8-kloori-ll-(1-asetyyli-(E)-2,6-dimetyyli-4-piperidyleeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiini.
8-KLOORI-11-Γ1-(ETOKSIKARBONYYLIMETYYLI)-4-PIPERIDYLIDEENII -
6.11-DIHYDRO-5H-BENTSO Γ5.61SYKLOHEPTA fl,2-b1PYRIDIINI
ESIMERKKI 6 84 967 68 T T"'
I II
H CH2C-OCHjCH3
Valmistusesimerkin 1G otsikkoyhdiste (3,0 g, 9,7 millimoolia) liuotettiin trietyyliamiiniin (2,0 ml, 14,3 millimoolia), tolueenin (20 ml) ja tetrahydrofuraaniin (10 ml) huoneen lämpötilassa argonkaasun alla. Lisättiin tipottain etyylibromiase-taattia (1,30 ml, 11,7 millimoolia). 1,5 tunnin kuluttua seos suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti. Tuote hierrettiin pentaanin kanssa ja otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena. (2,5 g, saanto 65 %, sp. 80-82°C) .
ESIMERKKI 7
8-KLOORI-11-(1-BUTQKSIKARBQNYYLIAMINQASETYYLI)-4 -PIPERIDYLI-DEENI1-6.11-DIHYDRO-5H-BENTSO f5.61 SYKLOHEPTAf1.2-bl PYRIDIINI
ci Π ci y jj j ^ HOjCCHjNHCOC (CHj) 3 ^ | Jj ^
Uv. J -► 0 ö 1 1 °
H H
‘ CHjNHCOC (CH3) 3
II
96768 85 N-t-butoksikarbonyyliglysiiniä (1,84 g, 10,5 millimoolia), 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidi-hydroklo-ridia (DEC) (2,80 g, 14,6 millimoolia), 1-hydroksibentsotri-atsolihydraattia (HOBT) (1,98 g, 14,7 millimoolia) liuotettiin trietyyliamiinin (Et3N) (2,0 ml, 14,3 millimoolia) ja kuivaan metyleenikloridiin (30 ml) 0°C:ssa argonkaasun alla. Lisättiin tipottain valmistusesimerkin 1G otsikkoyhdisteen (3,0 g, 9,7 millimoolia) liuos kuivassa metyleenikloridissa (15 ml).
1,5 tunnin kuluttua seos otettiin metyleenikloridiin ja pestiin vedellä ja sen jälkeen kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Saatu öljy puhdistettiin flash-kromatografisesti (5 % MeOH CHCl3:ssa). Puhdistettu tuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista ja pentaanista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoi-sena kiinteänä aineena. (4,15 g, saanto 91 %, sp. 209-211° ESIMERKKI 8
8-KLOORI-11-(1-AMINOASETYYLI-4-PIPERIDYLIDEENI)-6.11-DIHYDRO-5H-BENTSO Γ5.61SYKLOHEPTA Γ1.2-blPYRIDIINI
dioksaani o
Esimerkin 7 otsikkoyhdistettä (2,50 g, 5,34 millimoolia) ‘ sekoitettiin kloorivedyn kyllästetyssä liuoksessa dioksaanissa (35 ml) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonkaasun alla yön yli. Seos väkevöitiin tyhjössä ja saatu kumimainen tuote hierrettiin etanolin ja dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena. (2,28 g, ’ saanto 93 %).
8-KLOORI-11-(1-FORMYYLI-4-PIPERIDYLIDEENI)-6.11-DIHYDRO-5H-
BENTSO Γ5.61SYKLOHEPTA Γ1.2-blPYRIDIINI
ESIMERKKI 9 86 96768
I I
H CHO
Valmistusesimerkin 1G otsikkoyhdiste (5,0 g, 16,1 millimoolia) liuotettiin 100 mitään etyyliformaattia ja seosta refluksoitiin 4 tuntia. Seos väkevöitiin tyhjössä ja tuote hierrettiin hek-saanin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (2,2 g, 40 % saanto, sp. 147-149°C).
ESIMERKKI 10
8-KLOORI-11-(1-METYYLIAMINOKARBONYYLI-4-PIPERIDYLIDEENI)-6.11-DIHYDRO-5H-BENTSO f 5.61SYKLOHEPTAΓ1.2-bl PYRIDIINI
ocnch3
H
O ^ NCHj 0,40 ml (6,78 millimoolia) metyyli-isosyanaattia lisättiin tipottain 10 minuutin aikana -10°C:ssa ja typpikaasun alla seokseen, joka sisälsi 2,03 g (6,53 millimoolia) 8-kloori-ll-(l-asetyyli-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]- 96768 87 syklohepta[1,2-b]pyridiiniä ja 1,0 ml trietyyliamiinia 30 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Seos lämmitettiin hitaasti huoneen lämpötilaan. 4 tunnin kuluttua se kaadettiin veteen ja uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset erät yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Saatu tuote kiteytettiin uudelleen CH2Cl2/etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin 1,70 g (71 %) otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä: sp. 194,5-196°C.
ESIMERKKI.. 11 5 -HYBRQKSI - S - KLOORI -_11 - (lzASETYYLI - 4 - PI PER IDYL IKEENI l-^ll-
DIHYDRO-5H-BENTSOr5.61SYKLOHEPTAΓ1.2-bl PYRIDIINI
OH HO
ac2° N I CH2Cl2/CH3OH 11
PYR I I
N
A A
11,3 μΐ (0,12 millimoolia) etikkahappoanhydridiä lisättiin 0°:ssa ja typpikaasun alla seokseen, joka sisälsi 323,6 mg (0,10 millimoolia) 5-hydroksi-8-kloori-ll-(4-piperidylideeni)-6, ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiiniä ja 9,7 μΐ (0,12 millimoolia) pyridiiniä liuoksessa, jossa oli 2 ml metanolia ja 1 ml metyleenikloridia. 30 minuutin kuluttua seos kaadettiin veteen, minkä jälkeen säädettiin ph-arvoon noin 9 vesipitoisella natriumhydroksidilla. Orgaaniset erät yhdistettiin, pestiin kerran kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tvhiössä. jolloin saatiin 31,2 mg (85 %) otsikkoyhdistettä lasimaisena aineena.
ESIMERKKI 12 88 96768
N-METYYLI-8-KLQQRI-11-(1-ASETYYLI-4-PIPERIDYLIDEENI)-6.11-DIHYDRO- 5H-BENTSQΓ5.61SYKLOHEPTA Γ12-bl PYRIDIINIJODIDI
N Λ cv* HsCI'® o^\ o
Seosta, joka sisälsi 500 mg (1,42 millimoolia) 8-kloori-ll-(l-asetyyli-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]-syklohepta[1,2-b]pyridiiniä ja 175 μΐ (2,81 millimoolia) metyyli jodidia 30 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin noin 19 tuntia 100°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja liuotin erotettiin dekantoimalla. Jäljelle jäänyt jäännös kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa Cl^C^/isopropyylieet-teri/heksaaneista, jolloin saatiin 432 mg (61 %) otsikkoyh-distettä nahanvärisinä kiteinä: sp. 245-247°C.
ESIMERKKI 13
8-KLOORI-11-(1-ASETYYLI-4 -PIPERIDYLIDEENI)-6.11-DIHYDRO-5H-BENTSO Γ5.61 SYKLOHEPTA Γ12-blPYRIDIINI-N-OKSIDI
MCPBA
ii 96768 89 246 mg (1,60 millimoolia) m-klooriperoksibentsoehappoa lisättiin -10°C:ssa ja typpikaasun alla seokseen, joka sisälsi 711 mg (2,01 millimoolia) 8-kloori-ll-(l-asetyyli-4-piperidyli-deeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiiniä 30 mlrssa kuivaa metyleenikloridia. 95 minuutin kuluttua seos otettiin metyleenikloridiin ja pestiin kerran 10-prosenttisella vesipitoisella natriumbisulfiitilla ja kerran 10-prosenttisella vesipitoisella natriumhydroksidillä. Se kuivattiin magnesium-sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Tuote puhdistettiin flash-kromatografisesti (5 - 8 % MeOH CH2Cl2:ssa) ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaaneista, jolloin saatiin 175 mg (26 %) otsikkoyhdistettä kiinteänä hemietyyli-asetaattina: sp. 90,5-93°C.
Samalla tavalla 8,9-difluori-11-(l-asetyyli-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiini muunnettiin 8,9-difluori-11-(l-asetyyli-4-piperidylideeni)-6,11-di-hydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiini-N-oksidiksi.
ESIMERKKI 14
B-_KLQQRI-11- (l-ASETYYLI-4 -PIPERATSINYYLI) -6 11-DIHYDRO-5H-BEKTSO Γ5.61 SYKLOHEPTA Π.2-blPYRIDIINI
ΗΝ^Ά Αγ N (CHJ.N/THF N “Γ
I 33 N
o
N
A
90 96768
Seosta, joka sisälsi 1,98 g (7,50 millimoolia) 8,11-dikloori-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiiniä, 1,16 g (9,05 millimoolia) N-asetyylipiperatsiinia ja 2,0 ml trietyy-liamiinia 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, refluksoitiin typpikaasun alla 16 tuntia. Sen jälkeen se kaadettiin 5-pro-senttiseen vesipitoiseen natriumhydroksidiin ja uutettiin kolme kertaa metyleenikloridillä. Yhdistetyt orgaaniset erät kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä . Saatu tuote puhdistettiin flash-kromatografisesti (5 % CH3OH CHCI3:ssa), jolloin saatiin 1,71 g (64 %) otsikkoyhdis-tettä lasimaisena aineena.
ESIMERKKI 15 Käyttämällä N-asetyylipiperatsiinin asemesta taulukon VII sopivasti substituoituja piperatsiineja valmistettiin halutut tuotteet periaatteessa samoissa olosuhteissa kuin edellä. Käsittelyaika määritettiin TLC:n avulla.
tl 91 96768 TAULUKKO VII XUOLfi
R
Ainiini Tuote £ε^ Kommentit
H
0/ \ 146-148 °C
-N N—CH, ch3 l ^ —n nh lasi reaktio ympäristön N_/ lämpötilassa, sen ” jälkeen refluksointi
H
A r< p η _n nh lasi reaktio ympäristön 1 \_/ lämpötilassa, sen
HjC^n ch3 \ jälkeen refluksointi
H
H
0/ \ 143-146°C suuri ylimäärä \ (11 e^v) piperatsiinia '-' ilman Et N, reaktio I ympäristön lämpötilassa
H
H
CN^ /-\ ] lasi rajoittava reagenssi I —n n—k oli piperatsiini h 0 92 96768 ESIMERKKI 16
8-KLOORI-11-ri-ASETYYLI-4-PIPERIDINYYLII -11H-BENTSOΓ5.61 -SYKLOHEPTA Γ1.2-blPYRIDIINI
cFjsojH
Seosta, joka sisälsi 1,18 g (3,32 millimoolia) 8-kloori-(1-asetyyli-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]-syklohepta[1,2-b]pyridiiniä 4 ml:ssa trifluorimetaanisul-fonihappoa, kuumennettiin 3 päivää 180-200°C:ssa typpikaasun alla. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, kaadettiin 10-prosenttiseen vesipitoiseen natriumhydroksidiin ja uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset erät väkevöitiin tvhiössä. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti (5 %
MeOH metyleenikloridissa), jolloin saatiin 534 mg (46 %) otsikkoyhdistettä lasimaisena aineena.
Seuraavassa on annettu esimerkkejä farmaseuttisista annostus-muodoista, jotka sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä.
Tässä yhteydessä käytettynä nimitys "aktiivinen yhdiste" tarkoittaa 8-kloori-ll-(l-asetyyli-4-piperidylideeni)-6,11-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiini-yhdistettä. Keksintö ei farmaseuttisen seoksen osalta rajoitu annettuihin esimerkkeihin, koska mitä tahansa muuta rakennekaavan I mukaista yhdistettä voidaan näissä farmaseuttisten seosten esimerkeissä käyttää.
Il 96768 93
Esimerkit farmaseuttisesta annostusmuodosta
Esimerkki A
Tabletit N:o Ainesosa mg/tabletti mq/tabletti 1. Aktiivinen yhdiste 100 500 2. Laktoosi, USP 122 113 3. Maissitärkkelys, elintarvike-laatu, 10-prosenttisena pastana puhdistetussa vedessä 30 40 4. Maissitärkkelys, elintarvikelaatu 45 * 40
5. Magnesiumstearaatti 2. Z
Yhteensä 300 700
Valmistusmenetelmä
Komponentteja n:ot 1 ja 2 sekoitetaan sopivassa sekoittimessa 10 - 15 minuuttia. Seos rakeistetaan komponentin n:o 3 kanssa. Märät rakeet jauhetaan tarvittaessa karkean seulan {esimerkiksi 1/4") läpi. Märät rakeet kuivataan. Kuivatut rakeet seulotaan tarvittaessa ja yhdistetään komponentin n:o 4 kanssa ja sekoitetaan 10 - 15 minuuttia. Lisätään komponentti n:o 5 ja sekoitetaan 1-3 minuuttia. Seos puristetaan sopivan kokoiseksi ja painoiseksi sopivassa tabletointikoneessa.
Esimerkki B
Kapselit
Hio Ainesosa mq/kapseli mg/kapseli 1. Aktiivinen yhdiste 100 500 2. Laktoosi, USP 106 123 3. Maissitärkkelys, elintarvikelaatu 40 70 4. Magnesiumstearaatti, NF 4 7
Yhteensä 250 700 94 96766
Valmistusmenetelmä
Komponentteja n:ot 1, 2 ja 3 sekoitetaan sopivassa sekoitus-laitteessa 10 - 15 minuuttia. Lisätään komponentti n:o 4 ja sekoitetaan 1-3 minuuttia. Seos täytetään sopiviin kaksiosaisiin kovagelatiinikapseleihin sopivassa kapselointi-koneessa .
Vaikkakin esillä olevaa keksintöä on kuvattu sen tiettyjen spesifisten suoritusmuotojen yhteydessä, alan keskitason ammattimiehelle on ilmeistä, että monia vaihtoehtoja, modifikaatioita ja muunnoksia on käytettävissä. Kaikki tällaiset vaihtoehdot, modifikaatiot ja muunnokset sisältyvät keksinnön henkeen ja piiriin.
Il

Claims (2)

96768
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta bentso[5,6]-sykloheptapyridiiniä, jolla on rakennekaava I Ä Ή R2 (i) A tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia, jossa kaavassa 9 9 toinen ryhmistä a ja b on N tai NR , jossa R on O- tai CH3 ja toinen ryhmistä a ja b tarkoittaa ryhmää CH, joka on valin-naisesti substituoituja ryhmällä R tai R ; R ja R , jotka ovat kukin toisistaan riippumatta H tai alempi alkyyli, ' 3 4 R ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia ovat kukin toisistaan riippumatta H, halogeeni tai alempi alkyyli tai R ja R voivat yhdessä tarkoittaa tyydyttymätöntä fuusioitua C5-C7-rengasta; R8 on H tai R8 voi yhdessä jäljempänä määritellyn ryhmän R . . kanssa olla -(CH2)2-, X on N tai C, joka C voi sisältää valinnaisen kaksoissidoksen hiiliatomiin 11; A on H2, alempi alkyyli, OH tai =0 O R voi omata merkityksensä yhdessä edellä määritellyn ryhmän R kanssa, tai olla H, fenyyli tai alempi alkyylifenyyli, joka voi 96768 olla substituoitu halogeenilla tai alemmalla alkyylilla, alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu ryhmällä -OR10, -C02R10, tai -NHC02R10J syklo alempi alkyyli tai alempi alkenyyli, jossa R10 on H tai alempi alkyyli, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jossa L on sopiva poistuva ryhmä A H R4 + R - C - L ► (I) X (III) H (II) tai b) kaavan V mukainen N-alkyyli-yhdiste muunnetaan suoraan kaavan III mukaisella yhdisteellä VVH bia + R - C - L -* (I) 0-, Alkyyli II (V) 96768 c) sekoitetaan kaavan CCQtc1 0<i^NiyooiCH3)3 0 mukainen yhdiste kyllästetyssä kloorivetyliuoksessa dioksaanissa ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa argon-ilmakehän alla yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on o' H cl d) lisätään typpikehän alla metyyli-isosyanaattia tipoittain seokseen, jossa on seuraavan kaavan ODCrcl H 96768 mukaista yhdistettä ja trietyyliamiinia kuivassa THF ja lämpötilassa -10°C/ jolloin saadaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste 0OQrcl O'^'^NC H3 H e) kuumennetaan seuraavan kaavan OCYyc1 A mukaisen yhdisteen ja metyylijodidin seos tolueenissa, jolloin saadaan seuraavan kaavan 5cj N A II 96768 mukainen yhdiste, f) lisätään m-klooriperoksibentsoehappoa seokseen, jossa on seuraavan kaavan OGOrcl Λ mukainen yhdiste kuivassa CH2Cl2:ssa lämpötilassa -10°C ja typpikehän alla, jolloin saadaan kaavan CQOrcl ,A mukainen yhdiste, g) refluksoidaan seos, jossa on kaavan 96768 mukainen yhdiste N-asetyylipiperatsiinia ja trietyyliamiinia kuivassa THF:ssä typpikehän alla, jolloin saadaan kaavan “0 N Λ mukainen yhdiste, h) saatetaan kaavan mukainen yhdiste reagoimaan kaavan H mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan 96768 τ mukainen yhdiste .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 8-kloori-ll-(l-asetyyli-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiini; 8-kloori-ll-(l-metoksiasetyyli-4-piperidylideeni)-6,11-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiini; 8-kloori-ll-(l-propionyyli-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiini; 8- fluori-ll-(l-asetyyli-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiini; 9- fluori-11-(l-asetyyli-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiini; 8-bromi-ll-(l-asetyyli-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5E-bent-so[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiini; 8,9-difluori-11-(l-asetyyli-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiini; : 8-kloori-ll-(l-asetyyli-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H- bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiini; 11-(l-asetyyli-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]-syklohepta[1,2-b]pyridiini; 8-kloori-ll-(l-asetyyli-4-piperatsinyyli)-6,ll-dihydro-5H-bent-so[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiini. 96768
FI891806A 1986-10-31 1989-04-17 Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta bentso/5,6/sykloheptapyridiiniä FI96768C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/925,342 US4826853A (en) 1986-10-31 1986-10-31 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
US92534286 1986-10-31
US8702777 1987-10-29
PCT/US1987/002777 WO1988003138A1 (en) 1986-10-31 1987-10-29 Benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI891806A FI891806A (fi) 1989-04-17
FI891806A0 FI891806A0 (fi) 1989-04-17
FI96768B true FI96768B (fi) 1996-05-15
FI96768C FI96768C (fi) 1996-08-26

Family

ID=25451584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI891806A FI96768C (fi) 1986-10-31 1989-04-17 Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta bentso/5,6/sykloheptapyridiiniä

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4826853A (fi)
EP (3) EP0685476A1 (fi)
JP (1) JPH0678316B2 (fi)
KR (1) KR930002489B1 (fi)
AT (1) ATE116310T1 (fi)
AU (1) AU604285B2 (fi)
CA (2) CA1305147C (fi)
CS (1) CS414391A3 (fi)
DE (1) DE3750929T2 (fi)
DK (1) DK73193A (fi)
ES (1) ES2068179T3 (fi)
FI (1) FI96768C (fi)
HK (1) HK186396A (fi)
IE (1) IE65174B1 (fi)
IL (1) IL84310A0 (fi)
MY (1) MY102986A (fi)
NZ (1) NZ222347A (fi)
OA (1) OA09546A (fi)
PH (1) PH26184A (fi)
SG (1) SG44597A1 (fi)
WO (1) WO1988003138A1 (fi)
ZA (1) ZA878128B (fi)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3007193A (en) * 1959-01-12 1961-11-07 Nat Glass Company Inc Adjustable hinge
US4804666A (en) * 1985-08-14 1989-02-14 Schering Corporation Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US5665726A (en) * 1986-10-31 1997-09-09 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use
US5438062A (en) * 1986-10-31 1995-08-01 Schering Corporation Benzo(5,6)cycloheptapyridines, compositions and methods of use
CA1341044C (en) * 1988-04-28 2000-07-04 Frank J. Villani Benzopyrido piperidine, piperidylidene and peperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
DE68926976T2 (de) * 1988-04-28 1997-02-27 Schering Corp Kondensierte polyzyklische Verbindungen, Zusammenstellungen, Verfahren zur Herstellung und deren Anwendung als PAF-antagonistische, antihistaminische und/oder anti-inflammatorische Agenzien
US4863931A (en) * 1988-09-15 1989-09-05 Schering Corporation Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines
ES2012297A6 (es) * 1989-04-10 1990-03-01 Espnola De Especialidades Farm Procedimiento para la obtencion de nuevos derivados imidazolicos diclorados con actividad antifungica.
AU620996B2 (en) * 1989-07-04 1992-02-27 Hokuriku Pharmaceutical Co. Ltd. 4-{(dibenzocycloheptene) or (dibenzoxepin)}-1-substituted piperidines
IL98572A (en) * 1990-06-22 1995-07-31 Schering Corp Bite-benzo or benzopyrido compounds Cyclohepta piperidine, piperidylidene and piperazine, preparations and methods of use.
EP0552292B1 (en) * 1990-10-10 1995-06-21 Schering Corporation Substituted imidazobenzazepines and imidazopyridoazepines
AU646519B2 (en) * 1990-10-10 1994-02-24 Schering Corporation Pyridine and pyridine N-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines or piperazines, and compositions and methods of use thereof
CA2093646A1 (en) * 1990-10-10 1992-04-11 Jesse K. Wong Bis-benzo cyclohepta piperidylidene, piperidine and piperazine compounds, compositions and methods of use
KR920014799A (ko) * 1991-01-18 1992-08-25 나오가따 다이도 신규벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘 유도체 및 이를 함유하는 항알레르기제
JPH06508129A (ja) * 1991-05-23 1994-09-14 シェリング・コーポレーション 新規のベンゾピリドピペリジリデン化合物、組成物、製造法および使用法
AU2392392A (en) * 1991-07-23 1993-02-23 Schering Corporation Novel benzopyrido piperylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
JP2974529B2 (ja) * 1992-02-20 1999-11-10 北陸製薬株式会社 両性型三環系化合物
ES2089815T3 (es) * 1992-03-27 1996-10-01 Schering Corp Derivados de bis-aril-carbinol sin enlaces de puente, composiciones y metodos de uso.
DE69310904T2 (de) * 1992-03-27 1997-08-28 Schering Corp Verbrückte bis-aryl-carbinol-derivate, zusammensetzungen und ihre verwendung
WO1993023400A1 (en) * 1992-05-19 1993-11-25 Schering Corporation Pentacyclic antihistamines
ES2042421B1 (es) * 1992-05-22 1994-08-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina.
CN1042228C (zh) * 1993-07-13 1999-02-24 詹森药业有限公司 抗过敏咪唑并吖庚因
TW308594B (fi) * 1993-10-15 1997-06-21 Schering Corp
US5661152A (en) * 1993-10-15 1997-08-26 Schering Corporation Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
IL111235A (en) * 1993-10-15 2001-03-19 Schering Plough Corp Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them
US5721236A (en) * 1993-10-15 1998-02-24 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6365588B1 (en) 1993-10-15 2002-04-02 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5719148A (en) * 1993-10-15 1998-02-17 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6075025A (en) 1993-10-15 2000-06-13 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
ES2087818B1 (es) * 1993-11-24 1997-03-16 Uriach & Cia Sa J 8-cloro-11-(1-((5-metil-3-piridil)metil)-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5h-benzo-(5,6)cicloheptal(1,2-b)piridina, fumarato.
US5574173A (en) * 1993-12-06 1996-11-12 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
US5464840A (en) * 1993-12-06 1995-11-07 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
US5538986A (en) * 1993-12-06 1996-07-23 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
US6524832B1 (en) * 1994-02-04 2003-02-25 Arch Development Corporation DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors
ES2080700B1 (es) * 1994-07-27 1996-10-16 Farmihispania S A Nuevo procedimiento para la obtencion de loratadina.
ES2080699B1 (es) * 1994-07-27 1996-10-16 Farmahispania S A Nuevos derivados de 2-(1-etoxicarbonil-4-piperidiliden)metil)piridina y un procedimiento para su obtencion.
ES2087026B1 (es) * 1994-07-28 1997-03-16 Uriach & Cia Sa J Nuevo derivado de la benzo(5,6)ciclohepta- (1.2-b) piridina.
US5461057A (en) * 1994-09-08 1995-10-24 Schering Corporation Hydro-ethano-indeno-pyridines
US5700806A (en) * 1995-03-24 1997-12-23 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5684013A (en) * 1995-03-24 1997-11-04 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5891872A (en) * 1995-04-07 1999-04-06 Schering Corporation Tricyclic compounds
US5801175A (en) * 1995-04-07 1998-09-01 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5712280A (en) * 1995-04-07 1998-01-27 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
IL117798A (en) * 1995-04-07 2001-11-25 Schering Plough Corp Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them
US5874442A (en) 1995-12-22 1999-02-23 Schering-Plough Corporation Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease
PE92098A1 (es) * 1996-07-31 1998-12-31 Schering Corp N-cianoiminas triciclicas utiles como inhibidores de transferasa de proteina farnesilo
CN1047774C (zh) * 1996-09-10 1999-12-29 上海华联制药有限公司 氮杂二苯并环庚烯酮类化合物的制备方法
US5945429A (en) * 1996-09-13 1999-08-31 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6040305A (en) * 1996-09-13 2000-03-21 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US5994364A (en) * 1996-09-13 1999-11-30 Schering Corporation Tricyclic antitumor farnesyl protein transferase inhibitors
US5861395A (en) * 1996-09-13 1999-01-19 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl proteins transferase
SK33899A3 (en) * 1996-09-13 2000-02-14 Schering Corp Tricyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
ES2234036T3 (es) * 1996-09-13 2005-06-16 Schering Corporation Compuestos utiles para inhibir la farnesil-protein-transferasa.
EP0942906B1 (en) * 1996-09-13 2004-11-03 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6071907A (en) * 1996-09-13 2000-06-06 Schering Corporation Tricyclic compounds useful as FPT inhibitors
US5985879A (en) * 1996-09-13 1999-11-16 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6030982A (en) 1996-09-13 2000-02-29 Schering Corporationm Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
DE69731544T2 (de) * 1996-09-13 2005-10-27 Schering Corp. Trizyklische antitumor verbindungen mit farnesyl protein transferase inhibierender wirkung
US5958890A (en) * 1996-09-13 1999-09-28 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6130229A (en) * 1996-10-09 2000-10-10 Schering Corporation Tricyclic compounds having activity as RAS-FPT inhibitors
US6218401B1 (en) 1997-06-17 2001-04-17 Schering Corporation Phenyl-substituted tricyclic inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5925639A (en) * 1997-06-17 1999-07-20 Schering Corporation Keto amide derivatives useful as farnesyl protein transferase inhibitors
US6159984A (en) * 1997-06-17 2000-12-12 Schering Corporation Farnesyl protein transferase inhibitors
US6211193B1 (en) 1997-06-17 2001-04-03 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
WO1998057959A1 (en) * 1997-06-17 1998-12-23 Schering Corporation Benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b)pyridine derivatives for the inhibition of farnesyl protein transferase
ES2174450T3 (es) * 1997-06-17 2002-11-01 Schering Corp Derivados de benzo(5,6)ciclohepta(1,2-b)piridina como inhibidores de la farnesil-protein-transferasa.
US6576639B1 (en) 1997-06-17 2003-06-10 Schering Corporation Compounds for the inhibition of farnesyl protein transferase
US6228865B1 (en) 1997-06-17 2001-05-08 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6689789B2 (en) 1997-06-17 2004-02-10 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6051582A (en) * 1997-06-17 2000-04-18 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
HUP0002186A3 (en) * 1997-06-17 2002-04-29 Schering Corp Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US5945430A (en) * 1997-06-17 1999-08-31 Schering Corporation Aminooxyamide tricyclic inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2293368C (en) * 1997-06-17 2009-01-20 Schering Corporation Benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase
CN1134433C (zh) * 1997-06-17 2004-01-14 先灵公司 法呢基蛋白转移酶的新的氨基氧酰胺三环抑制剂
US6239140B1 (en) 1997-06-17 2001-05-29 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US5925648A (en) * 1997-07-29 1999-07-20 Schering Corporation Tricyclic N-cyanoimines useful as inhibitors of a farnesyl-protein transferase
US6632455B2 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Schering Corporation Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
US6686502B1 (en) 1999-03-26 2004-02-03 Ucb S.A. Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders
PE20001566A1 (es) 1999-03-26 2001-02-05 Ucb Sa Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas
US6316462B1 (en) 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
US6455554B1 (en) 1999-06-07 2002-09-24 Targacept, Inc. Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use
US7342016B2 (en) 2000-08-30 2008-03-11 Schering Corporation Farnesyl protein transferase inhibitors as antitumor agents
ATE352549T1 (de) * 2002-09-24 2007-02-15 Morepen Lab Ltd Verfahren zur herstellung von desloratadin
ES2232332T3 (es) * 2003-03-12 2007-08-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Composiciones farmaceuticas estables de desloratadina.
US8207186B2 (en) 2005-06-23 2012-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzocycloheptapyridines as inhibitors of the receptor tyrosine kinase MET
US20070036859A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Perry Ronald L Sustained release antihistamine and decongestant composition
CA2624676A1 (en) 2005-10-21 2007-05-03 Jongwon Lim Tyrosine kinase inhibitors
TW200813021A (en) 2006-07-10 2008-03-16 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
US20080287481A1 (en) * 2006-09-08 2008-11-20 Mayur Devjibhai Khunt Process for the preparation of desloratadine polymorph mixtures
CN103113348B (zh) * 2013-02-18 2015-03-25 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 枸地氯雷他定的假多晶型及其制备方法
CN110818684B (zh) * 2019-10-08 2023-04-07 深圳市南山区人民医院 一种抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的抑制剂Lo-SH及其用途
CN110845473B (zh) * 2019-10-08 2023-04-07 深圳市南山区人民医院 一种抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的抑制剂Lo-乙酸乙酯及其用途
CN110818685A (zh) * 2019-10-08 2020-02-21 深圳市南山区人民医院 一种抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的抑制剂Lo-异己基及其用途
MX2022005102A (es) * 2019-10-31 2022-05-30 Jd Bioscience Inc Compuesto triciclico y uso farmaceutico del mismo.
WO2023071601A1 (zh) * 2021-10-28 2023-05-04 天津市昕晨投资发展有限公司 地氯雷他定衍生物、其制备方法及其用途
CN115141229B (zh) * 2022-07-21 2023-12-12 华创合成制药股份有限公司 抗组胺类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL132137C (fi) * 1963-04-24
US3419565A (en) * 1963-04-24 1968-12-31 Schering Corp Aza-dibenzocycloheptenes
US3409621A (en) * 1966-04-01 1968-11-05 Schering Corp Piperazino-aza-dibenzo-[a, d]-cycloheptenes
US3717647A (en) * 1971-04-09 1973-02-20 Schering Corp Alpha-nicotinoyl phenylacetonitriles
DE2640022A1 (de) * 1975-09-15 1977-03-24 Sandoz Ag Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
US4335036A (en) 1980-05-30 1982-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Plasticized polyvinyl butyral employing propylene oxide oligomers
US4282233B1 (en) * 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
US4355036A (en) * 1980-06-19 1982-10-19 Schering Corporation Tricyclic-substituted piperidine antihistamines
AU570306B2 (en) * 1984-02-15 1988-03-10 Schering Corporation 8-chloro-6, 11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo (5,6) cyclohepta (1,2-b) pyridine and its salts.
EP0208855B1 (en) * 1985-05-13 1991-03-06 Schering Corporation process for preparing piperidylidene dihydrodibenzo(a,d)cycloheptenes and aza derivatives thereof, compounds obtained by such process and the use of such compounds for preparing useful pharmaceutical compositions
US4804666A (en) * 1985-08-14 1989-02-14 Schering Corporation Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
JPH02500910A (ja) 1990-03-29
IE872913L (en) 1988-04-30
HK186396A (en) 1996-10-11
EP0270818A1 (en) 1988-06-15
NZ222347A (en) 1990-03-27
KR880701716A (ko) 1988-11-04
IE65174B1 (en) 1995-10-04
DK73193D0 (da) 1993-06-21
EP0685476A1 (en) 1995-12-06
CA1305147C (en) 1992-07-14
IL84310A0 (en) 1988-03-31
WO1988003138A1 (en) 1988-05-05
DE3750929D1 (de) 1995-02-09
ATE116310T1 (de) 1995-01-15
CA1321589C (en) 1993-08-24
JPH0678316B2 (ja) 1994-10-05
PH26184A (en) 1992-03-18
AU8336287A (en) 1988-05-25
CS414391A3 (en) 1992-09-16
AU604285B2 (en) 1990-12-13
FI96768C (fi) 1996-08-26
FI891806A (fi) 1989-04-17
DE3750929T2 (de) 1995-06-01
EP0330673A1 (en) 1989-09-06
SG44597A1 (en) 1997-12-19
FI891806A0 (fi) 1989-04-17
DK73193A (da) 1993-06-21
US4826853A (en) 1989-05-02
ES2068179T3 (es) 1995-04-16
KR930002489B1 (ko) 1993-04-02
EP0270818B1 (en) 1994-12-28
OA09546A (en) 1993-01-31
MY102986A (en) 1993-03-31
ZA878128B (en) 1988-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI96768B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta bentso/5,6/sykloheptapyridiiniä
US5089496A (en) Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
KR950004004B1 (ko) 신규한 벤조피리도 피페리딘, 피페리딜리덴 및 피페라진 화합물, 조성물, 제조방법 및 이용방법
EP0535152B1 (en) Bis-benzo or benzopyrido cyclo hepta piperidene, piperidylene and piperazine compounds as PAF antagonists and compositions thereof.
US5104876A (en) Benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
EP0288640B1 (en) 6,11-Dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta-[1,2-b]pyridines and compositions and methods of use
US5438062A (en) Benzo(5,6)cycloheptapyridines, compositions and methods of use
US5665726A (en) Benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use
NO173062B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzo(5,6)cykloheptapyridiner

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: SCHERING CORPORATION