CS414391A3 - Benzo(5,6)cycloheptapyridines, preparations and methods of use - Google Patents

Description

I

i

I 3enzo/5,6/cykloheptapyridiny, přípravky a metody použití

Sblast techniky Předložený vynález se týká benzo/5,6/cykloheptapyri-dinů a farmaceutických přípravků a způsobů použití takovýchsloučením.

Dosavadní stav techniky US patenty č. 3326924, 3717647 a 42SÍ2233, evropskápublikovaná přihláška δ. 0042544 a Villahl a spol., Journalof Medicinal Chemistry, sw. 15, δ.7, str< 750-754 /1972/ aárz*Forch 36 1311-1314 /1986/ popisují některé 11-/4-pipe-ridyliden/~52~benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridiny jakoantihistaminika. US patent č. 4355036 popisuje některéIf~ substituované piperidylidenové sloučeniny.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se z hlediska chemických sloučenintýká sloučenin obecného vzorce I

R

/1/

2- nebx> jejich farmaceuticky přijatelných solí a solvátů,kde jeden z a, b, c a d představuje? N nebo NR^, kde R^ je? O”, CH^ nebo -/CHg/^COgR, kde n je 1 až 3 a zbývající skupiny a, h, c a d jsou CH a zbývající a,b,c ad skupiny mohou být substituovány popřípadě R1 nebo R^, 12 R a R mohou být stejné nebo rozdílné a každý představuje nezávisle na druhém halogen, -CF^, ~0R10, -COR10, -SR10, -N/R10/2, -NOg, -OC/O/R10, -CO2R 10, -OCOgR11, alkinyl, alkenyl nebo alkyl, kde alkylová nebo alkenyiová skupina může být substituována halogenem, -OR10 nebo -CQ~R10, 3 4. R a.R* mohou být stejné nebo rozdílné a každý nezávisle1 2 na druhém představuješ H, jakékoliv substituenty R a R ,nebo R^ a R^ spolu, mohou tvořit nasycený nebo nenasycenýC,--C^-kondenzovaný kruh, R, a g8 mojlou každý představovat H, -CF^, alkyl nebo aryl, kde alkyl nebo aryl mohou být substituovány-OR10, -SR10, -ír/R10/2, -NO2, COR10, OCOR10, OCOgR11, .SCOgR10, OPO3R10 nebo jeden z. R5, R6, R7 a R8 mohou spoluve spojení s R jak je definován, dále; představovat -/CRg/^-,kde r je 1 až 4, který může být substituován nižším alky-lem, nižším alkoxylem, -CF-> nebo arylem, 10 R představuje H, alkyl nebo aryl,

i T R představuje alkyl nebo aryl, X představuje Ν' nebo C, kde C může popřípadě obsahovat dvoj- nou vazbu na atomu uhlíku 11, přerušovaná popřípadě přítomná čára mezi atomy $ a 6 před- stavuje dvojnou popřípadě přítomnou vazbu, takže je je-li přítomna dvojná vazba, A a B nezávisle znamenají H, -R , -OR10 nebo -OC/O/R10 a když není přítomna žádná dvojná vazba -3- mezi atomy uhlíku 5 a 6, A a B každý nezávisle· představuje -/OR 7-, alkyl a H, /alkylA, -H a -OC/O/R10, H a -0R10, R.

=0, aryl a H, =NOR10 nebo -0-/CR/-0~, kde p je 2,3 nebo10 P 4 a R má výše uvedený význam, 2 znamená 0,;S nebo Hg, takže /a/ když Z je O, R může v kombinaci s R^, R^, R? nebo R^mít výše uvedený význam, nebo představuje H, aryl, alkyl,-SR11, -N/R10/2, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl nebo -D, kde-D představuje heterocykloalkyl

kde R^ a R^ mají dříve uvedený význam a W je 0, S nebo BR10,kde R10 má výše uvedený význam, uvedený cykloalkyl, alkyl, alkenyl a alkinyl jsou popřípaděsubstituovány· 1-3 skupinami vybranými ze souboru, který zahr-nuje halogen, -COB/R10/2, aryl, -COgR10, -0R12, -SR12, -B/R10/2,-B/R1 °/C0oR10, -COR12, -B0o nebo D, kde -D a R10 mají výše <· ·. ' 1 O i Q 1 Λ uvedený význam a R představuje R , -/CHg/^OR nebo -/CH2/qC02R10, kde R10 má dříve definovaný význam, m je 1až 4a q je 0 až 4, uvedené alkylové a alkinylové R skupiny? R neobsahující -OH, -SH nebo -B/R10/2 na uhlíkovém atomu, obsahujícím, dvojnounebo trojnou vazbu, b/ když Z představuje S, R představuje navíc k výše uvedenýmskupinám R aryloxy nebo alkoxy, a -4- /c/ když Z. představuje H , R představuje— COOR10, -E-COOR10:i ? £ nebe -E-OR , kde E je alkandiyl, který může být substituo-ván arylem, -OR10, -SR10, -K/R10/9 nebo -D, kde D, R10 a 12 R mají výáe uvedený význam.

Ve výhodném provedení vynálezu představujme Z 0 nebo Sa R představuje alkyl, cykloalkyl, alkenyl, aryl nebo alkylsubstituovaný -OR12, -SR12, -K/R10^ nebo -COR12. Výhodněji,když Z představuje 0 nebo S, R představuje alkyl, mající 1 až3 atomy uhlíku, nebo alkyl s 1 ež 3 atomy uhlíku substituo- vaný -OR1 2 , -SR12, L10/o nebo COR12. Výhodně jeden nebooba z RJ a R znamená halogen, např. chlor nebo brom. Ne^-výhodnějšíi významja R^ a/neb© R^ je halogen umístěný nauhlíkovém atomu 8 a/nebo 9, podle následujícího číslováníkruhové struktury:

Dusík je výhodně umístěn v poloze "a". R^, R^ r?t r8; j.a B jsou výhodně Η. X je výhodně jednoduchou nebo dvojnouvazbou navázaný uhlík. Vazba mezi polohami 5 a S je výhodně ;jednoduchá vazba. Vazba mezi piperidylovým kruhem a cyklo-heptylovým kruhem je výhodně vazba dvojná.

Sloučeniny podle vynálezu zahrnují: 11-/1-acetyl-4-pýperidylideh/-6,1T-dihydro-5H-benzo/5,6/-cyklohepta/1,2-b/pyridin, 11-/1-methoxyacetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5Htfenzo— /5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, f í-/T-benzoyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5$6/cyk- lohépta/1,2-b/pyridin, 11-/1-/3-chlorfenylacetyl/-4-piperidyliden/-6,1í-dihydro-5H-benzo/5 , 6/c,yklohepta/l,2-b/pyridin, 11 -/Í-/3,4-dimethoxybenzoyl/-4-piperidyliden/-ž>, 11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 8-chlor-11-/l-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5g-benzo/5,6/cyklohept a/1,2-b/pyridin, 8-chlor-11-/1-propionyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5g -benzo/5,6/cyklohepta/1, 2-bXpyridim, 8-chlor-1T—/1-trimethylac etyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5g-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 8-chlor-í1-/í-/terc.butylacetyl/-4-piperidyliden/-6,11-dihydro5g-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyrídin, 8-chlor-11-/1-methoxyacetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5g-benzo/5,6/cýklohep ta/1,2-b/pyridin, 8~chlor-T 1-/1 -/e;thoxyacetyl/-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohep ta/1,2-b/pyridin:, 8- cMLor-í1-/í-/2-hydroxypropionyl/-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5g-benzb/5,6/cyklohep ta/1,2-b/pyridin, 9- chlor-11-/1-methoxyacetyl-4-piperidyliden/-6', 11-dihydro-5g—benzo/5,6/c.yklohepta/1,2-b/pyridin, 8-chlor-11-/l-/2-methoxypropionyl/~4-piperidyliden/-6,11-di-hy dr o- 5g- benz o/5,6/cyklohep t a/1,2-b/pyridin, 8~chlor-11-/l-/2-oxopropionyl/-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/-cyklohepta/1,2-b/pyridin, 8-chlor-T1-/T-/1-ethoxykarbonylmethyl/-4-piperidyliden/6,11-dihydro~5H-benzo/5,6/-cyklohepta/1,2- bPpyridin, 8-chlor-T1-/1-/terc.buroxykarbonylaminoacetyl/-4-piperidyli-den/-6,11-dihydro-5g-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin,8-chlor-11-/l-trifluoracetyl-4-piperidyliden/-t1', 11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 8-chlor-l1-/1-benzoyl-4-piperidyliden/~6,11-dihydro-5g-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 8-chlor-T1-/1-/3,4,5-trinethoxybenzoyl/-4-piperidyliden/- 6,11-dihydró-5H—benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, -6- 8-fluor-11-/l-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyriďin, 8-fluor-í 1-/1-n-butyryl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin, 8- fluór-l t-/1-aiethoxyacetyl-4-piperidyliden/-6,11 -dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin, 9- fluor-11-/t-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 9-fluor-l 1-/1-methoxyacetyl-4-piperidyliden/-6,1 1-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 8.9- di£lúoir-1' 1 -/1 -methoxyacetyl-4-piperidyliden/-6,11 -dihydro5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 8-methyl-l1 -/1 -methoxy acetyl-4-piperidyliden/-6,11 -dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 8-chlor-t t-/t-cyklopropylkarbonyl-4-pip«ridyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/t,2-b/pyridin, 8-chlor-t 1-/1 -n-butyryl-4-piperídyliden/-&amp;,11 -dihydro-5H-benzo/5,6/cýklohepta/1,2-b/pyridin, 8-methoxy-l1-/1-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cykXohepta/1,2-b/pyridin, .....9-chlór-Tt-/t-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H- benzo/5,6/cyklohepta/t,2-b/pyridin, 8,,9-díflúór-11-/1-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5>* . benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 8-methyl-t1-/1-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-b.enzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 8.9- dxchl0r-11-/1-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5&amp;-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, ’ , 8-chlór-í T-/1 -/2-/2-hydroxyethoxy/ethyl/-4-piperidyliden/-6,1.1-dihydroř5H-behzo/5,6/cyklohep ta/1,2-b/pyridin, . .S-chl.or-11-/1 -/4-/4-terc-butylfenyl/-4-hydroxybutyl/-4-pipe- i. .ridylid.errA6,11 -dihydro · 5S-benzo/5,6/cyklohep ta/1,2-b/- pyridin, 8-chlor-11-/l-eEthoxydikarbonyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro- 5H-benz.o./5,6/cyklohep ta/1,2-b/pyridin, -7- 8-chlor-11-/1-aminoacetyl-4-piperidyliden/-6,1t-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin, 8-chlor-í1-/í-formyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/-gyklohepta/1,2-b/pyridin, 8-chlor-1 T-/1-thiobenzo.yl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5g-henzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin, 8-chlor-1í—/1-thioethoxykarbonyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro—52-benzo/5,β/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 8-chloř-í T-/í-thio ac e tyl-4-p iperi dyli den/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,β/cýklohepta/1,2-b/pyridin, 8-brom,-11-/l-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5g-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 8-chlor-11-/1-acétyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin N-oxid, 8-chlor-í Í-/1 -acetyl-4-piperid.yliden/-11H-benzo/5,6/-cyklo-íiepta/1,2-b/pyridin, 8-chlor-í1-/1-acetyl-4-piperazinyl/-6,11-dihydro-5H~benzo-/5,6/-eyklohepta/l,2-b/pyridin, 8-chlor-11,-/1 -methyl aniinokarbonyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5g-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin, 13-/1-acetyl-4-piperidyliden/-6,13-dihydro-5H-nafto/2*,3*i5,6/-cyklohepta/1,2-b/pyridin, 8-chlor-11-/l-akryloyl-4-piperidyliden/-6,1l-dihydro-5g-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin/, 8-chlor-11—/1-/2-methoxy-2-methylpropionyl/-4-piperidyliden/-β,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin, 1-methyl-8-chlor-1í-/1-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l, 2-b/pyridinium;jodid, 8-chlor-í 1-/í-acetyl.-4-piperidinyl/-11 H-benzo/5,6/cyklo-hepta/l, 2-b/pyridin, 5-hydroxy-8-chlor-11 -/1 -acetyl-4-piperidyliden/-6;, 11-dihydro-52-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 8-chlor-11-/í-dichloracetyl-4-piperidyliden/-6,1í-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin, -8- 5~methyl-8-chlor-11 -/1-acetyl-4-piperidyliden/-5U-benzo/5,6/-cyklohepta/1,2-b/pyridin, 3-methyl-8-e£lOE-11-/l-acetyl-4-piperidyliden/-5fí- benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 8-chlor-1í-/l-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/-pyridin.5-on,5-methyl-8-chlor-/1-acetyl-4-piperazinyl/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin, 8-chlor-í 1-/t-acetyl-2-iiiethyl-4-piperazinyl/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin, 8-chlor-í T-/1-acetyl-/E/-2,6-dimethyl-4-piperidyliden/~6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 8-chlor-í1-/1-acetyl-/Z/-2,6>-diniethyl-4-piperidyloden/-6,11-dihydro-52bénzo/5,6/eyklohepta/1,2-b/pyridin, 8-chlor-11 -/1-acetyl-2,6-ditaethyl-4-piperazinyl/-6,11 -dihydro-5S-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 8-chlor-Tí-/t-methoxyacetyl-4-piperazinyl/-6,11-dihydro-5H—benzo/5,6/cýklohepta/l,2-b/pyridin, 8,9-diflúor-11-/1-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H~benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-N-oxid, 8-chlbr- í Í-/1 -f ormyl-4-piperazin,yl/-6,11 -dihydro-5H-benzo-/5,6/cyklohépta/1,2-b/pyridin, í í-/í-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5g-benzo/5,6/-cyklohepta/1,2-c/pyridin, 2-/8-chlor-5,6-dÍhydro-11H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/py-ridin-11-yl/feexahydropyrrolo/1,2-a/pyrazin-6/2H/-on, 11-/l-/aminokarbonyl/-4-piperidyliden-6,1l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-c/pyridin a 3,8-dichlór-11-/1-acétyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H~benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin*

Zvláště výhodné sloučeniny zahrnují: 8-chlor-11-/1-acetyl-4-piperid.yliden/-6,11-dihydro-5S-b:enzo- /5,β/cyklohepta/1,2-b/pyridin, -9- 8-chlor-11-/1-methoxyacetyl-4-piperidyliden/-b,11-dihydro5H-benzo/5,ó/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 8-chlor-1 1-/l-propionyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 8- fluor-11-/1-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohept a/1,2-b/pyridin, 9- fluor-í1-/1-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/í,2-b/pyridin, 8-brom-11-/l-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H*-benzo/5;Ó/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 8,9-dIflúor-l1-/1-acétyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5Hbeňzo/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 11 -/1-acetyl-4-píperidyl/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklo·hepta/1,2-b/pyridin, 3,8-dichlor-11-/1-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5Hbenzo/5,ó/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 8-chlbr—í T-/l-acetyl-4-pipérafcinyl/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cýklohepta/1,2-b/pyridin a8-chlbr-11-/l-ace±yl-4-piperidinyl/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cýklohepta/t,2-b/pyridin-K-oxid.

Vynález také zahrnuje? způsob přípravy sloučenin,ma-jících' strukturní“ vzorec I, kde substituenty mají výšeuvedený význam, který zahrnuje?: a/ reakci sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III,kde L představuje: vhodnou odštěpitelnou skupinu 10-

4 + R-C - L /111/ /1/

b/ přímotu konverzi K-alkylové sloučeniny vzorce 7 se slouče-ninou vzorce III

Z

H

B-C-L /111/ nebo

c/ cyklizaci sloučeniny vzorce XII -11-

sloučenin obecného vzorce XII

Vynález se také týká

kde substituejxty mají význam uvedený pod vzorcem í.

Vynález se rovněž týká přípravků, které obsahují slou-čeniny obecného vzorce I definovaného výše v kombinaci sfarmaceuticky přijatelným nosičem. 1.2-

Vynález se dále týká způsobu, léčby alergie nebo zánětůu savců, který zahrnuje podání výše uvedené sloučeniny vzor-ce I uvedenému savci v množství účinném pro ošetření alergienebo zánětu.

Vynález také zahrnuje způsob přípravy farmaceutickýchpřípravků, obsahujících tyto sloučeniny, který zahrnujesmísení sloučeniny vzorce I s farmaceuticky přijatelným no-sičem·

Pokud není uvedeno jinak, jsou použité výrazy definová-ny tak, jak je uvedeno dále: alkyl -/včetně alkylových částí alkoxy-,alkylamino- a dial-kylaminóskupin/- představuje přímý a rozvětvený alkylovýuhlíkový řetězec a obsahuje od jednoho do dvaceti uhlíko-vých atomů, výhodně jeden až šest uhlíkových atomů, alkandiyl - představuj® dvoujvazný, přímý nebo rozvětvenýuhlovodíkový řetězec mající 1 až 20 atomů uhlíku, výhodně1 až 6 atomů uhlíku, dvě dostupné, vazby vycházejí ze; stejné-ho nebo rozdílného atomu uhlíku, nepř· methylen, ethylen, ethyliden, -CHgCHgCHg- , -CHgCEC^ cykloalkyl- představuje, nasycený karbocyklický kruh rozvět-vený nebo nerozvětvený se 3 až 20 atomy uhlíku, výhodně 3až 7 atomy uhlíku, heterocykloalkyl - představuje nasycený, rozvětvený nebonerozvětvený karbocyklický kruh, obsahující 3 až 15 atomůuhlíku, výhodně 4 až 6 atomů uhlíku, kde karbocyklický kruhje přerušen 1 až 3 heteroskupinami, vybranými z -θ-, -S-nebo -ΝΕ^θ- /vhodné heterocykloalkylové skupiny zahrnují 2-nebo 3-tetrahydrofuranyl, 2- nebo 3-tetrahydrothienyl, 2-,3-nebo 4-piperidinyl, 2- nebo 3-pyrrolidinyl, 2- nebo 3- -13- piperrizinyl, 2- nebo 4-dioxanyl atď./, alkenyl -představuje přímý nebo rozvětvený uhlíkatý řěte2ec,mající nejméně na jednom atomu uhlíku dvojnou vazbu a obsa-hující od 2 do 12 atomů uhlíku, výhodně 3 až 6 atomů uhlíku, alkinyl - představuje přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec,mající alespoň jeden atom uhlíku k druhému navázán trojnouvazbou a obsaňující od 2 do 12 atomů uhlíku, výhodně 2 až6 atomů uhlíku, aryl. /včetně arylové části v aryloxyskupině/ - představujekarbočyklickou skupinu, obsahující od 6 do 15 atomů uhlíkua mající alespoň jeden, aromatický kruh /např. aryl je fenylo-vý kruh/, kde všechny dostupné substituovatelné atomy uhlíkukarbocyklické skupiny jsou možnými místy připojení, uvedenákarbocyklická skupina je popřípadě substituovaná jedním nebovíce halogeny, alkyly, hydroxyskupinami, alkoxyly, fenoxy-skupinami, CF^, amino-alkylamino-dialkylamino, -COOR^ nebo-NO2 a halogen - představuje fluor, chlor, brom a jod· Některé sloučeniny podle vynálezu mohou existovat vrůzných isomerních nakoŽ i konformačních formách, ynález tytozahrnuješ jako všechny isomery v čisté formě a ve směsích jakosměsích racetnických.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou exis-tovat v nesolvatované jakož i v* solvatované forměý kterázahrnuje hydratované formy, např. hemihydrát. Obecně jsousolvatované formy s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědlyjako je voda, ethanol a podobně, ekvivalentní nesoIvatová-ným formám pro účely vynálezu.

^ak je uvedeno výše, pyridinové a benzenové strukturyvzorce I mohou obsahovat jeden nebo více substituentů r\ R , R·3 a R4. -Podobné heterocyklický kruh D může obsahovatjeden nebo více R^ a R^· Ve sloučeninách, kde je více nežjeden takový substituent, mohou tyto být stejné nebo roz-dílné· +atoké sloučeniny, mající kombinace těchto substi-tuentů jsou v rozsahu vynálezu· ’i'aké čáry znázorňující připo-jení skupin. R , R , RJ a R* skupin ke kruhům znamenají, žetyto skupiny mohou být připojeny v jakékoliv dostupné poloze.Například R a R skupiny mohou být připojeny v polohách 1, 2,3 nebo 4, zatímco R^ a R^ skupiny mohou být připojeny vkterékoliv polozet 7,8,9 nebo 10. Některé sloučeniny podle vynálezu mají kyselý charakter,např. ty sloučeniny, které obsahují karboxylovou nebo feno—lickou hydroxylovou skupinu. fyto sloučeniny mohou tvořitfarmaceuticky přijatelné soli. Příklady těchto solí zahr-nují soli sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlaté a stří-brné. Rovněž jsou zde zahrnuty soli vytvořené s farmaceutic-ky přijatelnými aminy jako jsou amoniak, alkylaminy, hydroxy-alkylaminy, Nf-methylglukamin a podobně. Některé bázické sloučeniny podle vynálezu také tvoříf armaceuticky přijatelné sole, např. adiční sole s kyselina-mi a kvarterní amoniové sole. “apříklad pyrido- nebo pyrazi-nové dusíkové atomy mohou tvořit sole se silnými kyselinami,zatímco sloučeniny, mající bázické substituenty· jako jsouaminoskupiny také tvoří sole se slabšími kyselinami· Pří-klady vhodných kyselin pro tvorbu solí jsou kyselina chloro-vodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, štavelová,malonová, salicylová, jablečná, fumarová, jantarová, askor-bová, maleinová, methansulfonová a jiné minerální a karboxy-lové skupiny dobře v oboru známé. Soli se připraví kontaktemvolné báz© s dostatečným množstvím požadované kyseliny za

-15- vzniku soli. obvyklým způsobem. Volné formy báze mohou býtregenerovány zpracováním soli se vhodným vodným zředěným,roztokem báze jako je zředěný vodný hydroxid sodný, uhliči-tan draselný, amoniak a hydrogenuhličitan sodný· Kvarterníamoniové soli se připraví obvyklými metodami, např. reakcíterciární aminoskupiny ve sloučenině obecného vzorce I skvarternigú^ící ' sloučeninou jako je alkyljodid atd·. Formyvolných bází se liší od svých případných solných foremčástečně v některých fyzikálních vlastnostech jako je roz-pustnost v polárních rozpouštědlech, al© pro účely vynálezujsou jinak soli ekvivalentní svým. volným formám bází. Všechny tyto kyseliny, báze a kvarterní soli jsou míněnyjako soli farmaceuticky přijatelné: v rozsahu vynálezu a všechny kyselé a bázické sole jsou. považovány za ekvivalentní, volným,formám odpovídajících sloučenin pro účely vynálezu. Následující postupy mohou být využity pro přípravu slou-čenin obecného strukturního vzorce !♦ A. Sloučenina obecného vzorcečeninou vzorce III za přítomnostiobecného strukturního vzorce I· II může reagovat se slou-báze za vzniku sloučenin

/11/ ? /1/ -16-

Reprezentativní příklady vhodných· bází jsou pyridina triethylamin* L označuje vhodnou odštěpitelnou skupinu»Například, jestliže Z je 0 nebo S, může sloučenina vzorceIII být acylhalogeniď /např. L = halogen/ nebo acylanhyď-rid /např. L je -O-C-R /. -Alternativně, jestliže? odštěpi- 0 telná skupina je hydroxy, může být pro tvorbu sloučeniny vzor-ce I použito kopulační činidlo. Příklady kopulačních čini-del zahrnují N^-^-dicyklohexylkarbodiimid /ECC/ a NfN-karbonyldiimidazol /CDI/. Odštěpitelná skupina může takébýt alkoxy, v takovém případě se sloučeniny vzorce I při-praví refluxováním sloučenin vzorce II s přebytkem, sloučeni-ny vzorce III.

Jestliže sloučenina vzorce III je sloučenina R-CHg-L,může L být snadno nahraditelná skupina jako je halogen, p-toluehsulfonyloxy, methylsulfonyloxy, trifluormethylsulfo-nyloxy a podobně.

Sloučeniny obecného vzorce II mohou být připraveny od-štěpením skupiny COORa z odpovídajících karbamátů vzorce IV, Jnapříklad kyselou hydrolýzou. /např. HC1/ nebo bázickou hyd-rolýzou /např.KOH/:

-17- kde Ra je skupina, která nebrání štěpení', např. Ra je po-případě substituovaný alkyl jako je ethyl.

Alternativně, podle charakteru Ra, což může stanovitodborník, může sloučenina TV být zpracována s organokovovýmčinidlem /např. CH^Li/, redukčním činidlem: /např. Zn v ky-selině/ atd·, za tvorby sloučenin vzorce II.

Sloučenina vzorce TV může být připraveny z N-alkylovýchsloučenin uvedeného vzorce .V dále, způsobem popsaným v USpatentech č. 4282233 a 433503&amp;·

t alkyl

Odborníkům bude zřejmá, že existují i další metody propřevedení sloučeniny vzorce 7 na sloučeninu vzorce II. Napří-klad zpracování sloučeniny vzorce V s BrCN za podmínek Braunovyreakce poskytne nitril IVa. Následná hydrolýza nitrilu za podmí-nek bud kyselé nebo bázické vodné hydrolýzy poskytneš sloučeninuvzorce II. '^ato metoda je výhodná, jestliže jež piperidinovýnebo piperazinový kruh substituován· -18-

ΛΖ /rra/ 3. Sloučeniny vzorce I, kde Z je 0 nebo S mohou být alter-nativně připraveny za použití přímé konverze N-alkyl-sloučeninyvzorce V se vhodnou sloučeninou vzorce III jako je acylhaloge-nid' nebo acylanhydridl. Výhodně se reakce provádí za přítom-nosti vhodného nukleofilu /např. Lil atd/ a rozpouštědla /např.roluenu, dioxanu nebo xylenů/. Může být přidána vhodná bázea může být požadováno zahřívání. Typicky je užita teplota w roz-mezí od 50 do 150 °C /výhodně 100-120 °C/.

Z «

R-C-L báze -> /1/ teplo výše

Sloučenina vzorce V se připraví jak je popsáno v části A -19- Příprava sloučenin se dvojnou vazbou

Sloučeniny vzorce la, kde X je atom uhlíku, mající dvoj-nou vazbu na uhlíku 11, mohou být připraveny ze sloučenin vzorceVa jak je popsáno výše* Sloučeniny vzorce Va mohou být připra-veny metodami obecně popsanými v US patentu č. 3326924 neboalternativně mohou být připraveny reakcí uzavírající kruh, kdepožadovaný cykloheptenový kruh je vytvořen zpracováním sloučeni-ny vzorce VI se superkyselinou. Vhodné superkyseliny pro tytoúčely zahrnují například HF/BF^, CF^SO^H /triflie-kyselina/,CB3SO3H/BF3 atd. Reakce může být provedena za nepřítomnostiněho za přítomnosti inertního ko-rozpouštědla jako je CHgClg.Teplota a doba reakce se mění podle použité kyseliny. Napříklads HF/BF^ jako systémem superkyseliny může být teplota řízena tak,že sé minimalizují vedlejší reakce, jako je adice HF na exo-cyklickou dvojnou vazbu. Pro tento účel je teplota obecně vrozmezí od asi +5 °C do -50 °C. S CF^SO^H jako systémem super-kyseliny, může reakce probíhat při zvýšených teplotách, např.od asi 25 °G do asi 150 °C a při. nižších teplotách, ale reakcepák probíhá déle než je kompletní.

Obecně se superkyselina používá v přebytku, výhodně v

-20-

Ketonová sloučenina vzorce VI může být připravena h.yd-rolýzou- sloučeniny vzorce VII např·. jako reakcí Grignardovameziproduktu vzorce VII s vodnou kyselinou /např. vodnouHC1/. Ia ve: vzorci VII představuje chlor, brom. nebo jod.

Grignardův meziprodukt vzorce VII se připraví reakcikyanosloučeniny vzorce VII se vhodným Gpignardovým činidlemIX připraveným z l-alkyl-4-halogenpiperidinu. Reakce sěobecně provádí v inertním rozpouštědle jako je ether, toluen,nebo tetrahydrofuran, za běžných podmínek Grignardovy reakce,např teplotě od asi 0 °C do asi 75 °C. -Alternativně mohoubýt použity jiné organokovové deriváty 1-alkyl-4-halogen-piperidinu.

A B

Mgla /VIII/

/IX/ 21-

Kyanosloučenina vzorce VIII se připraví převedenímtere.butylamidu vzorce X pomocí vhodného dehydratačníhočinidla jako je POCl^, SOCl^, PgO^, toluensulíonylchloriduv pyridinu, oxalylchloridu v pyridinu atd... Tato reakce můžebýt provedena za nepřítomnosti nebo s korozpouštědlem jakoje xylen.

Dehydratační činidlo jako je POCl^ se použijev množ-stvích. ekvivalentních nebo vyšších a výhodně v množstvíchod asi. 2 do asi 15 ekvivalentů. Pro provedení reakce může.být použito jakékoliv teploty a doba, ale obecně je teplemreakce urychlována. Výhodně se reakce provádí při teplotěrefluxu nebo blízko ní.

nbc/c^/3 /X/ /VIII/ -22- terc.Butylamid vzorce X může být připraven; reakcísloučeniny vzorce Xla a Xlh, za přítomnosti báze·, kde Gje chlor, brom nebo jod.

Sloučenina vzorce XI může být připravena hydrolýzouodpovídajícího nitrilu, kde vhodný kyanomethylpyridin jakoje 2-kyano-3-methylpyridin, se nechá reagovat &amp; terč. butyl-sloučeninou v kyselině jako je koncentrovaná kyselina sí-rová nebo koncentrovaná kyselina sírová' w ledové kyseliněoctové. Vhodné terč.butylové sloučeniny zahrnují, alenejsou na ně omezeny, terč.butylalkohol, terč.butylchlorid,terc.butylbromid, terc.butyljodid, isobutylen nebo jakékolivjiné sloučeniny, které za hydrolytických podmínek tvoříterč.butylkarboxamidy s kyanosloučeninami. Teplota reakce^se bude měnit v závislosti na reaktantech, ale obecně sereakce provádí v rozmezí teploty od asi 50 °C do asi 100 °Cs terč. bu tyl alkoholem. -Reakce může být prováděna s inert-ními rozpouštědly, se pracuje bez nich.

Alternativní způsob přípravy sloučenin, majícíchobecný strukturní vzorec Ia zahrnuje přímou cyklizaci slou-čeniny vzorce XII jak je uvedeno dále. -23-

Cyklizace pro tvorbu cykloheptenového kruhu se pro-vádí sé silnou kyselinou /např. triflic-kyselinou, poly-fosforečnou, HF/BF^/ a může být prováděna v inertním roz-pouštědle jako je ether, toluen nebo THF. Teplota a dobase mohou měnit podle použité kyselina jak je popsáno vezpůsobu A výše.

Sloučeniny vzorce XII, kde Z = 0 nebo S mohou býtpřipraveny zpracováním, sloučenin vzorce VI se vhodným acyl-halogenidem nebo acylanhydridem vzorce III. Nejvýhodnějšíje provádět tuto reakci za přítomnosti dobrého nukleofilujako je Lil, ve vhodném rozpouštědle jako je toluen, dioxannebo xylen, a při teplotě v rozmezí od 50 do 150 °C, výhodně100 až 120 °C. -24-

/VI/ /XII/

Druhá metoda přípravy sloučenin vzorce XII zahrnujereakci nesubstituované piperidylidenové sloučeniny vzorce XIVse vhodným acylhalogenidem. nebo acylanhydridem vzorce IIIza přítomnosti báze, jako je pyridin nebo triethylamin.-Alternativně, jestliže L = OH ve sloučenině vzorce III, pakpro spojení sloučeniny vzorce XIV se; sloučeninou vzorce IIImůže být potřebné použití běžného kopulačního činidla jakoje DCC nebo CDI. Jestliže sloučenina vzorce III má vzorecRCHgL, budou získány sloučeniny vzorce I, kde 2 = IL,. V ta-kovém případě odštěpítelnou skupinou může být snadno vymě-nitelná skupina jako je halogen, p-toluensulfonyloxy, methyl.·*sulfonyloxy, trifluormethylsulfonyloxy atd.·

Η /XIV/ -25-

Sloučeniny vzorce XIV se připraví z odpovídajících karbamá-tů vzorce XV kyselou hydrolýzou za použití například vodnékyseliny chlorovodíkové, nebo alkalickou hydrolýzou za použi-tí například hydroáidu draselného. Alternativně, některésloučeniny mohou být připraveny zpracováním karbamátu vzorceXV, se vhodným organokovovým činidlem jako je methyllithiumnebo redukčním činidlem jako je zinek v kyselině atd., podlecharakteru: skupiny Ra. Například jestliže Sa je jednoducháalkylová skupina, CO^R3 může být odštěpen, alkalickou hydro-lýzou při 100 °C.

CO2Ra /XV/ /XIV/

Karbamátové sloučeniny vzorce XV mohou být připraveny zevhodné alkylové sloučeniny vzorce VI zpracováním s chlorformiátemvýhodně v inertním rozpouštědle jako je toluen, za zahřátí napřibližně 80 °C. Jiné alternativní metody jsou vhodné prokonvenrzi XIII na XII jak bylo dříve popsáno /např. podmínkyVon braunovy reakce/. -26-

/VI/ /XV/

Sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny jak je popsánove způsobu A.výše. Příprava piperazinových analogů

Sloučeniny piperazinového typu Ib, kde X je N ve vzorci I, se nejlépe připraví alkylací vhodně substituovaných piperazmo-vých sloučenin vzorce XVI se sloučeninou vzorce XVII,, obsa-hující vhodně substituovaný halogeniď /jako je Cl, Br, 1/ nebojiné podobné odětěpitelné skupiny /tosyloxy nebo mesyloxy/.Reakce se obvykle provádí výhodně v inertním rozpouštědle jakoje THF nebo toluen, popřípadě s bází jako je triethylamin.nebo uhličitan, draselný, typicky v teplotním, rozmezí od tep-loty' okolí do teploty roztoku za vzniku sloučenin vzorce XVIII.

X»\

/XVI/ -27—

V této reakci Rc je H, CQgB8, C/Z/R nebo alkyl. Příprava slou-čeniny XVII, kde L je Cl je analogická postupu popsanému v USpatentech.č. 3409621.Odborník může připravit další deriváty vzor-ce XVII /např. L je Bir, I, mesyloxy, tosyloxy/. Když je RcC/Z/R jsou tyto sloučeniny sloučeninami podle vynálezu. Když

Λ Q R je 5, alkyl nebo COgB- převedou se tyto na sloučeniny podle vynálezu způsoby popsanými dříve. ALternativní způsob přípravy sloučenin XVIII je redukčníaminace· aza-ketonu vzorce XIX se vhodně substituovaným pipe-razinem vzorce XVI.

-28- ^eakce se typicky provádí v polárním rozpouštědle jakoje methanol nebo ethanol popřípadě za přítomnosti dehydratač-ního činidla jako jeou 3¾ molekulová síta. Schiffova bázejako meziprodukt může být redukována na sloučeninu vzorceXVIII použitím, různých redukčních činidel jako je NaCNBH^nebo katalytickou hydrogenací, například vodíkem nad Pd/Ó.

Jestliže Rc je C/Z/R, jedná se o sloučeniny podle vyná-lezu. Jestliže RG je H, COgR3 nebo alkyl, převedou se tytosloučeniny na sloučeniny podle vynálezu jak bylo dříve po-psáno. Příprava sloučenin s jednoduchou vazbou

Sloučeniny vzorce Ic, kde X je atom uhlíku, mající jednoduchou vazbu, k uhlíkovému atomu 11, mohou být připravenynásledujícími metodami. A. Sloučeniny vzorce XI mohou být převedeny na odpovídajícíalkoholovou sloučeninu XX použitím: vhodného redukčního činid-la. Redukce může být provedena různými redukčními činidla /např.NaBH^ nebo LiALH^/ v^vhodném rozpouštědle jako je THP neboether·.

-29-

Sloučenina XX může být cyklizována na sloučeninu vzorceXXI různými způsoby, ^apříklaď. může být cyklizace provedena zapodmínek podobných podmínkám popsaným pro cyklizaci sloučeninyvzorce VI na sloučeninu vzorce V za použití například PPA.nebo triflické kyseliny

alkyl W /XXI/ .Alkyl pak může být převeden?, na sloučeniny podle předložené-ho vynálezu dříve popsanými metodami. 3. .Alternativně, sloučeniny podle vynálezu mohou býtpřipraveny ze sloučenin vzorce XII metodami podobnými těm, kteréjsou popsány výše pro redukci sloučenin vzorce XII na slouče-niny vzorce XXII a pro cyklizaci sloučenin vzorce XXII nasloučeniny vzorce Ic. -30-

/XII/ /XXII/

Ve vrorci XXIII dvojná vazba může být katalyticky hydroge-nována na sloučeninu vzorce XXIV různými katalyzátory jakojsou Pt, Bh, Ru nebo Pď na různých nosičích, jak jsou po-psány v US patentech Č. 3419565, 3326924 a 3357986.

/XXIV/ -Alternativně může být dvojná vazba isomerována nana můstkové spojení za použití superkyseliny jako je kyse-lina triflická při vysoké teplotě /např. 150 až 200 °C/ zavzniku sloučeniny vzorce XXV. Následnou katalytickou hydrogenací -31- výhodně za použití Rhvzorce XXIV. nebo Su se pak získá sloučenina

Jestliže Rc je C/Z/R Jsou sloučeniny vzorce XXIV sloučeninamipodle předloženého vynálezu. Jestliže Rc je H, alkyl neboCOgR9, převedou se tyto na sloučeniny podle předloženého vynálezujak bylo dříve popsáno. C. Třetí způsob přípravy předmětných sloučenin je použitítohodně substituovaného Grignardova činidla vzorce XXVI /nahojiného odpovídajícího metalovaného činidla M, např. organo-lithia atd./. Sloučenina vzorce XXVI můžej reagovat se sloučeni-nou vzorce. XVII, kde L je odštěpítelná skupina /např.chlorid/za vzniku požadované sloučeniny vzorce XXI.

/XVII/

-32-

'J-ato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědlejako je ether, toluen nebo THF při teplotách v rozmezí od asi-78 do asi +50 °C.

Alternativně metalující substituent a odštěpitelnýsubstituent mohou být zaměněny a reagovat za stejných pod-mínek za vzniku stejných sloučenin vzorce XXI.

/XXI/ -33-

Sloučeniny vzorce XXI mohou být přeměněny na slouče-niny podle vynálezu jak je popsáno dříve?. -Další detaily těchto postupů jsou popsány v US patentech č. 3419565, 3326924,3357986 a v Org.Chem.50, str. 339 /1985/. D. ALternativně, sloučeniny vzorce XXVI a XXVII, jejichžpříprava je popsána v US patentech č. 3419565, 3326924 a3357986, mohou být použity pro přípravu sloučenin vzorceXXI. lato může být provedena redukčním odstraněním alkoholuza různých podmínek, např. metodami popsanými v J. A.C.S 104str.4976 /1982/ a v J.Org.Chem.50, str.339 /1985/.

alkyl /XXI/ -34-

Sloučeniny vzorce XXI mohou být převedeny na sloučeninypodle předloženého vynálezu jak bylo již dříve popsáno.

Substituce můstkového spojení, v horní části Následující postup může být použit pro přípravu slou- čenin strukturního vzorce I substituovaných jednou nebo více-krát na horním můstkovém spoji. U sloučenin vzorce XXX ažXXXIII, které jsou substituovány na jednom můstkovém uhlí-kovém atomu mohou mít vazbu k cykloheptanovému kruhu přesmůstek, spíše než ke specifickému můstkovému uhlíkovémuatomu. Toto je použito pro indikaci, že: připojení substitučnískupiny na jednotlivé můstkové uhlíkové atomy je funkcí vý-chozí sloučeniny. Například Jestliže methoxyskupina slouče-niny vzorce XXXI níže je připojena k můstkovému atomu 5, budeekarbonylová skupina na můstku sloučeniny vzorce XXXIIItaké umístěna na atomu 5. Nicméně, oba isomery substituo-vané v polohách 5 a/nebo 6 jsou v souladu s rozsahem vyná-lezu.

Substitucí na isomeru prekurzorové sloučeniny, může býtsyntetizována sloučenina, mající substituci na můstkovématomu uhlíku, který se liší od uvedeného na obrázku.

-35- Můstek sloučeniny vzorce XXVIII, která je popsána v USpatentu č. 3326924, se nejprve brómuje vhodným bromačnímČihidlem, jako je N-bromsukcinimid /W3S/ za přítomnosti ini-ciátoru jako je azobisisobutyrylnitril /iJBIN/, benzoylperoxidnebo podobné inertní rozpouštědlo jako je CCl^, benzen nebopodobné rozpouštědlo.Pro iniciaci reakce může být požadovánoteplo nebo světlo. Brom na můstku, může pak být eliminován bázíza vzniku olefinické sloučeniny vzorce XXIX. Příklady vhodnýchbází pro eliminaci zahrnují diazabicykloundekan /DBU/, diaza-bicyklononan /DBN/ a diazabicyklooktan /DáBGO/. Eliminace setypicky provádí v inertním rozpouštědle při teplotě refluxu.Příklady vhodných inertních rozpouštědel zahrnují CHgClg, CCl^, toluen, tetrahydrofuran /THF/, dioxan a CHCl^, kdeje preferován. CHCly

Alternativně, sloučenina vzorce XXVIII může být refluxo-vána za přítomnosti oxidačního činidla za vzniku sloučeninyvzorce XXIX. Reprezentativní příklady oxidačních činidel vhod-ných pro oxidaci, sloučeniny vzorce XXVIII zahrnují 2,3-dichlor 5,6-dikyano-1,4-chinon /DDQ/ a SeOg.

/XXIX/ /XXX/ -36-

Sloučenina vzorce XXIX může být převedena na sloučeninuvzorce XXX přídavkem přebytku práškovaného v metha- nolu s následujícím, přídavkem přebytku ^erý brometheri- fikuje nesubstituovaný můstkový uhlíkový atom. Můstkový bronj,se pak eliminuje přebytkem báze jako je DBU za vzniku slou-čeniny vzorce XXX. Reakce může být prováděna v inertním roz-pouštědle jako je CHCl^ při teplotě řefluxu. Výsledná isomernísměs může být dělena sloupcovou chromatografií nebo jakou-koliv jinou vhodnou metodou.

-37-

Sloučenina vzorce XXXI se připraví zpracováním 5-substi-tuovaného nebo 6-substituovaného isomeru. představívánéhosloučeninou XXX s Grignardovým činidlem vzorce XXVI nebopodobným metalujícím činidlem v inertním rozpouštědle jakoje ether, benzen nebo tetrahydrofuran /THF/. Sloučenina vzorceXXVI se připraví známým způsobem z hořčíku a 4-chlor-N-substituovaného piperidinu. ^eakce může být je-li to nutné,zahřívána na teplotu refluxu, potom se přeruší NH^C'1 zavzniku sloučeniny vzorce XXXI·

/XXXIII/ -38-

Sloučenina vzorce XXXI může být hydrolyzována jakoukolivsilnou kyselinou/vodnou/, například 80 až 95# kyselinousírovou nebo chlorovodíkovou, mající pH menší než 1, při tep-lotě, která není vyšší než teplota místnosti, po dobu obecně nedelší než jedna hodina, za vzniku meziproduktu vzorce XXXII*

Po kompletní hydrolýze může být sloučenina vzorce XXXIIdehydratována pomocí CF^SO^H Ayselina triflická/ nebo podob-nou kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce XXXIII» Příklady jinýchkyselin pro dehydrataci sloučenin vzorce XXXII na atomu uhlíku11 například zahrnují HF/BFy CH^SOjH/HF^ atd. Reakce můžebýt prováděna za nepřítomnosti nebo v inertním korozpouštěd-*le: jako je CHgClg® Teplota a dodá reakce se mění podle použi-té kyseliny. Jestliže se použije triflická kyselina jakosystém superkyseliny, musí být: teplota řízena pro minimalizacivedlejších, reakcí. Například sloučenina vzorce XXXII, majícíkarbonyl na atomu uhlíku 5 se nejlépe dehydratuje, jestližese teplota udržuje v rozmezí oď asi 40 °C do asi 80 °C, vý-hodně na asi 75 °C. Alternativně dehydratace sloučeniny, mají-cí karbonyl na atomu uhlíku 6 se nejlépe provádí při zvýše-ných teplotách jako od asi 100 °C do 130 °C.

Sloučenina vzorce XXXIII pak může být převedena nasloučeniny podle vynálezu jak je popsáno výše.

Keton vzorce XXX může být redukován na odpovídající alko-hol vzorce XXXIV za použití různých redukčních činidel /např.NTaBH^ vr MeOK, LiALH^ v etheru/. ALkohol pak může být převedenna vhodnou odštěpitelnou skupinu /L/ jako je halogenid /např.

Cl, Br,I/ nebo jiný derivát /např. tosyloxy/, čímž vznikne slou- čenina vzorce XXXV. Například chlorid vzorce XXXV /LsCl/ může být získán z alkoholu použitím SOCl^ v inertním rozpouštědle jako je toluen. -39-

Jlkylací vhodně substituovaného piperazinu vzorce XVI sXXXV se pak získá XXXVI. Heakce se obvykle provádí -v inertnímrozpouštědle jako je THF nebo toluen, popřípadě s bází jako jetriethylamin nebo uhličitan draselný, typicky při teplotěokolí až teplotě refluxu.

-40-

Sloučenina vzorce XXXVI může pak být hydrolyžována jakou-koliv vodnou kyselinou, například 80 až 95 % kyselinou sírovounebo chlorovodíkovou za vzniku požadované ketosloučeniny vzorceXXXVII.

Můstkový karbonyl sloučeniny vzorce XXXVIII neboXXXIII může být redukován na hydroxyskupinu zpracováním sloučeninyvzorce XXXVIII se vhodným redukčním činidlem, jako je NaBH^v. CH3OH nebo LiALH^ v etheru za vzniku sloučeniny vzorceXXXIX.

-41-

Sloučeniny vzorce XXXIX, XXXVÍEI nebo XXXII mohou býtpoužity pro přípravu jiných substitucí v můstku za použitívhodných metod.

Jestliže Rc je C/Z/R, jedná se o sloučeniny podlevynálezu. Jestliže Rc je H, CO2Ra nebo alkyl, převedouse tyto sloučeniny na sloučeniny podle vynálezu jak bylojiž popsáno;.

Jiná metoda přípravy sloučenin vzorce I, kde Z. znamenásíru, zahrnuje reakci sloučeniny vzorce Ϊ, kde Z je kyslíks PgS^, kawessonovýmt činidlem, nebo jiným činidlem schopnýmzavedení síry místo kyslíku.

Reakce může být prováděna při zvýšené teplotě v pyri-dinu, toluenu nebo jiných vhodných rozpouštědlech. Lawesso-novo činidlo má vzorec

V této a jiných reakcích je možných více konverzísloučeniny vzorce I /Z=O/ na jinou sloučeninu vzorce I /Z=S/

Ve výše uvedených postupech je někdy žádoucí a/nebonezbytné, chránit některé R^, R^ a skupiny bě- hem reakcí. Použitelné jsou běžné chránící skupiny. Napří-klad'.. skupiny uvedené ve sloupci 1 následující tabulky mohoubýt chráněny jak je uvedeno ve sloupci 2 tabulky: -42- 1.Skupina, která má být chráněna 2.Chránící skupina

-COOH

/NH -KOOalkyl, -COObenzyl,-COOfenyl K-CO2alkyl, N-COgbenzylH-COgC^OC^ c=o -OH.

-NH2

Mohou být rpvněž použity jiné skupiny dobře známév oboru. Po reakci nebo reakcích mohou být chránící sku-piny odstraněny standardními postupy.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují antagonistickévlastnosti destičky-aktivujícího faktoru /platelet-acti-vating factor -”PáF"/. Sloučeniny podle vynálezu tak jsoupoužitelné jestliže P-SF je faktorem choroby nebo poruchy.Tyto zahrnují alergické choroby jako je asthma, syndromrespiračního stresu u dospělých, kopřivka a zánětlivé choroby jako je rheumatoidní atthritida a osteoarthritida. 43- příklad PAP je důležitým mediátorem takových procesů jakoje agregace destiček, kontrakce hladkých svalů-/zejménave tkáni plic/, vaskulární permeabilita'a neutrbfilní akti-vacePoslední zjištění považují P4F za podstatný faktorhyperaktivity dýchacích, cest. P4F antagonistické vlastnosti těchto sloučenin mohoubýt demonstrovány použitím standardních farmakologických testůjak je popsáno dále. Tyto testy jsou standardní testy použí-vané pro stanovení P4F antagonistické aktivity a pro hod-rnocení vhodnosti těchto sloučenin pro vyhodnocení biolo-gických účinků P4F. In vitro studie je jednoduchý screenin- v gový test, zatímco in vivo test znázorňuje klinické použitíantagonistů ΡΛΡ pro získání hodnot, které simulují klinicképoužití zde popsaných sloučenin. A. Studie PAF antagonismu

In vitro studie: Příprava plasmy bohaťté na destičky /PRP/: Lidská krev se/50 ml/ odebere od zdravých dárců mužského pohlaví do anti-koagulačního roztoku /5 ml/, obsahujícího citrát sodný /3,9 a dextrozu /2 %/. Krev se odstřeáuje při 110 x g 15 mina supernatant PRP se pečlivě převede do polypropylenovézkumavky. Na destičky chudá plasma /PPP/ se připraví odstře-lováním při 12000 x g po 2 min v Beckman Microfuge EU PRP sepoužije? během 3 hodin, od odebrání krve.

Studie agregace destiček: Jestliže se k PRP přidá qgregačníčinidlo jako je PAF, dojde k agregaci destiček. Agregometrkvantifikuje, tuto agregaci měřením světil./infračerv./ trans-mise PRP a porovnává ji s PPP. Agregační studie; se provedeza použití dvojcestného agregometru /Model 440, Chrono-LogCorp., Havertown, PA/. PRP /0,45 ml/ se v agregometrovýchkyvetách. kontinuálně míchá /37 °C/. K PRP se přidají rozto-ky testovaných sloučenin nebo vehikula a po 2 min inkubacise přidají 10-15 /ul podíly PAF roztoku pro dosažení konec-né koncentrace 1-5 x 10-Sm. Inkubace pokračuje dokud 2vý- -44- šení v transmisi světla nedosáhne maxima /obvykle asi 2min/. Hodnoty inhibice se vypočtou porovnáním maximálníagregace: získané za nepřítomnosti a přítomnosti sloučeniny.

Pro každý pokus byl jako pozitivní vnitřní kontrola použitstandardní P^F antagonista jako je alprazolam. Inhibičníkoncentrace /ΙΟ^θ/ je koncentrace sloučeniny v mikromo-leck při které je agregace inhibována z 50 %, měřeno transmi-sí světla každým vzorkem PRP ve srovnání k PPP. Výsledky testůjsou uvedeny dále v tabulkách Ia, Ib. a Ic. PJ2? je také známým bronchokonstrikčním činidlem, usavců. Proto PJ£F antagonismus může být hodnocen·, měřeníminhibice P^F-indukovaných bronchokonstrikcí u morčat, působené sloučeninami podle vynálezu. S, P^F-indukovaný bronchospasmus u morčat

In vivo studie

Nesenzitizovaná morčata se nechají, přes noc hladověta další ráno se anestetizují 0,9 ml/kg o.p. dialurethanu/0,1 g/ml kyseliny diallylbarbiturové, 0,4 g/ml ethylmočo-viny a 0,4 g/ml urethanu/. Trachea se kanyluje a zvířatajsou zavzdušhována pomocí Harvard respirátoru pro hlodavce,při 55 zdvizích /min s objemem zdvihu 4 ml. vedlejší rame-no k tracheální kanyle? se připojí k přenašeči tlaku Harvardpro získáni kontinuálního měření intratracheálního tlaku,který byl zaznamenávám na pólygrafu Harvarď. Jugulární vénabyla kanylována pro podávání sloučenin. Zvířata byla i.v.stimulována PJP /0,4 ^ug/kg v isotonickém salinickém roztoku,obsahujícím: 0,25% BSJ!/ a byl zaznamenám vrchol zvýšení inflač-ního tlaku dosažený během 5 minut, po podání. Testovanésloučeniny byly podávány buá orálně /2 h před P^F jako sus-penze v 0,4%kmethycelulosovém vehikulu/ nebo intravenozně/10 min před/P-AF jako roztok v dimethylsulfoxidu/. -45-

Sloučenina 8-chlor-l 1-/1-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,ó/cyklohepta/l ,2-b/pyridin v dávce 1 mg/kgpodaná intravenozně inhibuje PJSF-idukovaný bronchospasmusze 75 % měřeno tímto postupem» Podobně, sloučenina 8-fluor-11-/1-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydr.o-5H-benzo/5,6/-cyklohepta/1,2-b/pyridin při podání 3 mg/kg /iv/ inhibujeP^F-indukovaný bronchospasmus z 99 Sloučenina.9-fluor-11-/l-acetyl-4-piperidylinen/-6,11-dihydro-5Hbenzo/5,6/cyklo-hepta/1,2-b/pýridin, je-li podán v dávce 3 mg/kg /iv/ in-hibujé PJ5F-indukovaný bronchospasmus z 97 %·

Sloučeniny podle vynálezu také vyká ují antihistami-nické vlastnosti, které mohou být hodnoceny testem C popsa-ným dále.Test C,“Prevence histaminem indukované lethality"demonstruje základní, antihistaminickou aktivitu reprezen.-'tativních sloučenin vzorce I. Ochrana proti, histaminovélethalitě je indikátorem silných antihistaminických vlast-ností.

Testové postupy L,E a F demonstrují CNS akti- vity vyvolané sloučeninami podle vynálezu. Přítomnostsilné CNS aktivity indikuje vysokou pravděpodobnost zklid-něnízpůsobenou sloučeninami, typický nežádoucí vedlejší úči-nek. antihistaminik. Následkem toho je nižší hladina CNSaktivity ve většině případů výhodná. C. Studie antihistaminové aktivity

Prevence histaminem vyvolané lethality u morčat. Některé sloučeniny uvedené dále v tabulce I jsou takéhodnoceny na antihistaminovou aktivitu podle jejich schop-nosti chránit samičky albínských morčat /250-350 g/ předsmrtí vyvolanou intravenosní injekcí dihydrochloridu histaminu -46- v dávce 1,1 mg/kg, která je přibližně dvojnásobkem. LD^. Dávky antagonistů se podávají orálně odděleným skupinámhladovějících zvířat 1 hodinu před histaminovým podnětema ochrana před smrti se zaznamenává 3θ minut po podání hista-minu. ED50 hodnoty se stanoví pro každé léčivo probitovouanalýzou.

Studie CNS aktivity D. Antagonismus Physostigminové lethality. Physostigminemindukovaná lethalita je indikátorem CNS aktivity a popsanýtest je modifikací techniky popsané Collierem a spol., Br.J.Pfcarmac., 32, 295-310 /1968/. Physostigmin-salicylát /1,0mgAg s.c./ produkuje 100# lethalitu pro podání myším veskupinách po 10 v klíckách, z plastické hmoty /11 x 26 x 13cm/. Zkoušená činidla se podávají orálně 30 minut před physo-stigminem. Počet přežívajících se sečte 20 minut po podáníphysostigminu. C. Antagonismus svíjení působeného kyselinou octovou.

Test svíjení působeného kyselinou octovou je druhým testem pro stanovení CNS aktivity a je v podstatě shodný stestem popsaným uendershotem a Forsaithem, J.Pfaarmac. Exp.ther., 125, 237-240 /1959/, s tím rozdílem., že se použijekyselina octové spíše než fenylchinolin? pro vyvolání sví-jení. Myším se injikuje 0,6# vodná kyselina octová v dávce10 mg/kg i.p. 15 minut po orálním podání testovaného lé-čiva. Počet svíjení u každého zvířete se spočte během 10minut, a započne se 3 minuty po podání kyseliny octové.

Svíjení je definováno jako postupné převalování na záda,rotace pánve a nptahování zadních nohou. F. Antagonismus elektro-konvulzivního šoku /ECS/.

ECS test je třetím testem použitým pro stanovení CNS aktivity. Pro ECS test byla použita modifikace metody podle?

Tomana a spol., J.Neurophysiol., 9, 231-239 /1946/. Jednu hodinu po orálním podání testovaného léčiva nebo vehikula 46- byl myším dán 13 mA, 60 cylů a.c. elektrokonvulzantní šok/ECS/ po 0r2 sekundy korneálními elektrodami, tato inten-zita šoku.vyvolává tonické konvulze definované jako nata-hování zadních nohou u nejméně 95 % vehikulem ošetřených,myší. Z výše. uvedených, testů pro měření CMS aktivity je?test physostigminem indukované lethality pokládán, za hlavníindex nesedativních. charakteristik protože se týká zejménacentrální anticholinergní schopnosti o které se předpoklá-dá, že ovlivňuje sedativní účinnost.

Reprezentativní výsledky těchto způsobů pro sloučeninypodle vynálezu jsou uvedeny dále v tabulkách. ΙΑ, IB a IC. -47-'

Slouž·, Antihlatanlnlcw- oktí^ta CHS šktl^lta-- PAF Antagonla. (in vitro)

OJ 3

St tn

Cu C < Sm□a σ

ItJ

<*> -U o un ^3 O J tí Q CO Ž i iU > •H - i XD 6 Ό jjw η οσ o oHjj ω σ sš§5 c ' —4 !»>.. .- —« 44 · . j-i·^ σ 83 £5§ _£3 ~ ra

At >

OJ Ό • «4 ar4? +41 ~ XX - &amp; ·- 6

<0

o O * O o O oj cm CM CM ΎΉ ·,λ;·'·· CO m m ΓΠ A Λ a A A o

CM

O U0

O

. CMmA <3

CM m

A

O

CM m

A

o CM m O CM m * o CM m O CM m O CM m A A A A A o o U0 O OO <43 oo03 00

o oO 'C o o

03 O 22 22 22 22 22 22

Uf) m «-Μ in,

Uf) -4 uf), uf) í /<>.·

X

II £**i -

cn VumCM X

mjT F:

CM X ir

CM X x η $ř ??o

lim ΠXX N m 5? X -4 <?Vo

lim irX X CM %z

TVolim πX X CM -48-

XJ co c« 44

O Q, (044r—I3XICOE-i a 3

S 55 c: o 3 ·»· § J-l 3 +»

•H

-+J *? a Ť3 jj cn * S1

aP 4J 5

K

o.’, £íO O44 U. t>44XB ΉOS a + a

®?3coj w

• o CM • nΛ

O

CM n a χι-c _σ 8·3„3§

S.S8S &amp;S - 344>xB□» Ό”3 5

MS 3 ft 3-tíX3 rH fcťíBO £ 3_š< i

3» 4«S

O vo o

CM m Λ o o 00 M· 22lf) F-t «η σι o o

CM m v o

CM (*»

V

O

CM cn v 22 o

CM 2 iZ) 2 iz> fr

m

ŠJ

7M0S

li no: OS 9 s

04 ΙΓM*f*XX

CuCM IIM·P1O£ 9 ts ll cna a ,.r> os .os 449-

Tabulka TA /pokrač./ CHS aktivita_' PAF Antagoni<upin vitro) 04 S1

d> JJ ® iťl XOX'Ό ř- Λ• .·*

SE ša οσ ff

.':;CS ; ·* φ **"*t1* θ'

υ>α 5Γí.® . «Xd S •F·» &amp; Ϊ© . - /

U -H -4 g»tf(0 ιπχ £2 «881 C4 in tn

ÍN σ> Γ4

CD

4J

o

II -Sí $ř 04 jJ ť*1 QS fp£ = = - rf V n .. .β κ as os ea = 9 = JNoí 04 os Λ d /f?eí ώ oí os n

netestováno stand.známé antihístaminikum ·»·-:.·; í ;i i 1 iť ' O* D5x < σι (Ji tn

<Ti (JI

u O

(JI o >c.

UJ (Ji o o O 3 ,0Q 2O3H· 01 5

C co

Tabulka IB

Sloučenina PAF antagonismus (in vitro) 52 “•‘'v

N> M • · ςη σι υι σ’ Ní σι σ’ σι ω ο σ’ οο σι ο σ’ Ο C0 g· co g,. ?· £ ο: ο ι α> 3 f+ © (Λ Ρ* 0λ < t*ř is J9 2© .::--3: ' . © <Λ O 3 H : Η· © co &amp; 0 C c H co 5V © .<* : h· ' — 53 | 3 O 3» TJ < H-., <+ »Í K /'* O ’Í:- i -53-

Jak je zřejmé z údajů v tabulkách IA, 13 a IC a z inhibicePAF idukovaných bronchospasmů, sloučeniny strukturníhovzorce I vykazují PAF antagonistické a antihistaminickévlastnosti různých stupňů, t.j. některé sloučeniny majísilnou PAF antagonistickou aktivitu, ale slabší antihista-miniekou aktivitu. Jiné sloučeniny jsou silnými antihista-miniky, ale· slabšími antagonisty PAF. Některé ze sloučeninjsou jak silnými PAF antagonisty a účinnými antihistaminiky.Následkem toho je v/ rozsahu vynálezu použití každé z těchtosloučenin, je-li to klinicky vhodné. Například jestliže jepožadován silný PAF antagonista, ale je nutná slabší anti-histaminická aktivita, mohou být tyto sloučeniny vybrány lé -kařem. Alternativně, je-li požadován jak PAF antagonismus aantihistaminické účinnost mohou být použity jiné sloučeninypodle vynálezu. •^ro přípravu farmaceutických přípravků ze sloučeninpopsaným v tomto vynálezu, může být inertní, farmaceutickypřijatelný nosič, buň pevný nebo kapalný. Pevné formy příprav-ků zahrnují prášky, 'tablety, dispergovatelné granule, kapsle,prášky v oplatkách a čípky. Prášky a tablety mohou být při-praveny tak, že obsahují od asi 5 do asi 70 procent účinnésložky. Vhodné pevné nosiče jsou v oboru známé, např. uhli-čitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktoza.Tablety, prášky, prášky v oplatkách a kapsle mohou být po-užity jako pevné dávkové formy pro orální podání. £ro přípravu čípků se nejprve roztaví mízkotající voskjako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové másloa mícháním se v něm homogenně disperguje aktivní složka.Roztavená homogenní směs se pak nalije do běžných forem, ne-chá se vychladnout a tak ztuhne. -54-

Kapalné formy přípravků zahrnují roztoky, suspenze aemulze» ^ako příklad je možno uvést vodu nebo roztoky vodně-rpropylenglykolové pro parenterální injekce·

Kapalné formy přípravků mohou zahrnovat také roztokypro intfanasální podání.

Aerosolové přípravky vhodné pro inhalaci mohou zahr-novat roztoky a pevné látky v práškové formě, které mohou,být v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem jako jeinertní stlačený plyný

Rovněž sem spadají' pevné formy přípravků, které sekrátce před použití převedou na kapalné formy přípravkůbud pro orální nebo parenterální podání. Takové kapalnéformy zahrnují roztoky, suspenze a emulze.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž podáványtransdermálně. ^ransdermální přípravky mohou mít formy kré-mů, lotionů, aerosolů a/nebo emulzí a mohou zahrnovat trans-dermální náplasti matricového nebo rezervoárového typu, kte-ré jsou obvyklé pro tyto účely. Výhodně se sloučeniny podávají orálně. Výhodně je farmaceutickým přípravkem jednotková dávkováforma. V takové formě je přípravek rozdělen, do jednotkovýchdávek, obsahujících, vhodná množství účinné sloučeniny, např.množství účinné pro dosažení požadovaného účelu.

Množství účinné sloučeniny v jednotkové dávce přípravkuse může měnit nebo upravovat od asi 0,1 mg do 1000 mg, výhodněji od asi 1 mg do 100 mg podle jednotlivé aplikace. Vhodná -55· dávka může být stanovena porovnáním aktivity sloučeniny saktivitou známé antihistaminické sloučeniny jako je 8-chlor- 6,1l-dihydro-11-/1-ethoxykarbonyl-4-piperid.yliden/-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin, který je sloučeninoupopsanou v US patentu č. 4282233.

Aktuální použitá dávka se může měnit v závislosti napožadavku pacienta a obtížnosti ošetřovaného stavu. Sta-novení vhodné dávky pro určitou situaci je v rukou odbor-níka. Obecně ošetření začíná menšími dávkami, kteréjjsounižší než optimální dávka sloučeniny. -Potom se dávka zvyšu-je po malých částech-dokud není dosaženo za daných okol- .....ností optima, ^ěžně se celkové denní dávka může rozdělit a podávat po částech během dne, je-li to žádoucí.

Množství a frekvence podávání sloučenin podle vyná--lezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí se bude regu-lovat podle; rozhodnutí lékaře; s přihlédnutím k takovým fak- torům jako je věk, stav a velikost pacienta jakož i obtíž- ..... nost ošetřovaných symptomů. Ipicky je doporučeným dávkovým ..... režimem. 10 mg až 1500 mg/den, výhodně 10 až 750 mg/den, ve dvou až čtyřech oddělených dávkách pro dosažení' zlepšení symptomů. Sloučeniny jsou netoxické, jestliže se podávají vtomto dávkovém rozsahu. Následující příklady jsou zamýšleny pro ilustraci,nikoliv, pro omezení předkládaného vynálezu. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 A. N.-/1,1 -Dimethylethyl/-3-methyl-2-pyridin-karboxamiď -56-

CN NHC/CH3/3

Suspenduje se 2-kyano-3-methyl-pyridin /400 g/ v terč.butanolu /800 ml/ a zahřívá se na 70 °C. Přidá se koncen-trovaná kyselina sírová /400 ml/ po kapkách během 45 minut.%plota se udržuje na 75 °C dokud reakce není kompletní a pak po dalších 30 minut. Směs se zředí vodou /400 ml/, přidá» se toluen /600 ml/ a pH se upraví na 10 koncentrovaným vodnýmamoniakem. Teplota se udržuje na 50 až 55 °C během zpra-cování. Toluenová fáze se oddělí, a vodná vrstva se znovuextrahuje. Toluenové fáze se spojí a promyjí se vodou. Od-straněním toluenu se získá titulní sloučenina N-/1,1-di-methylethyl/-3-methyl-2-pyridin-karboxamid jako olej,ze;kterého krystaluje pevný produkt /výtěžek 97 % jak bylo sta-noveno pomocí vnitřního standardu: plynovou chromatografií/. 3· 3-/2-/3-0hlorfenyl/ethyl/-N-/l,1-dimethylethyl/-2-pyřidin-karboxamidi

X» A=o

WHC/CH3/3 NHC/CH3/3

C#> 4J o in

O tn -56- o in a S,

Jj

(Λ es m r- a 4- X3 co· Í4'· X: s co

X 3 £3 co e-4

·. Ά C —• φ σP 'n<3*Φ O _ CO w —·

> O,CT

Č5 «J &amp;S 8 ?£2 ~ 4-J *** CO*

*» \X CO 3 $ 4^ xo, ·¥ * o 00

A a* « ao X0 %

jJ cfl

ÍH < co -p (0

XJ Í4

I *4 oi Λ» σ*

4J 5 j=-ti iro Q · ω o o es en

A

O

CS -n

A o es en

A ťr

II οσι ιΛ-4 Q ·

Cd O

9 *,9 cs 11x x < ”x9 o

r-4 fAlJ vsa A 2· <

X

II Ίχ nx 9

ÍT X Xre li esX «£ CJ

X

Ti re Ϊ í X* in w “ČSr-l

X X N netestováno ^standard známýantihistam. 1 očekávaná stejná aktivita při vyšší dávce

ÍK -57-

Titulní sloučenina z příkladu 1 A se rozpustí /N-/1, 1-dimethylethyl/-3-methyl-2-pyridin-karboxamid - 31 »5 g/ vtetrahydrofuranu /600 ml/ a vzniklý roztok se ochladí na-40 °C. Přidá se n-butyllithium /3 ekv./ v hexanu při udr-.žování teploty na -40 °C. Roztok se zbarví tmavočerveně.Přidá se bromid sodný /1,6 g/ a směs se míchá. Přidá seroztok, m-chlorbenzylchloridu /26,5 g, 0,174 mol/ v tetra-hydrof uranu /125 ml/ a teplota se udržuje na -40 °C. Reakč-ní směs se míchá dokud není reakce kompletní jak se stano-ví chromatografií na tenké vrstvě. K re akční směsi se přidávoda až zmisí barva. Reakční směs se extrahuje ethylacetá-tem, promyje se vodou a zahustí na zbytek, kterým je titul-ní sloučenina /výtěžek 92 % podle chromatografie/· C. 3-/2-/3-Chlorfenyl/ethyl/-2-p.yridin-karbonitril

Zahřívá se roztok, titulní sloučeniny z preparativníhopříkladu 13, 3-/2-/3-chlorfenyl/ethyl/-N-/l,l-dimethylethyl/

2-pyridin-karboxamid /175 g, 0,554 mol/ ve fosforoxychloridu/525 ml, 863 g, 5,63 mol/ a refluxuje 3 hodiny· Pomocí chro-matografie na tenké vrstvě se stanoví ukončení reakce· Pře-bytek fosforoxychloridu se odstraní destilací aa sníženéhotlaku a reakce se ukončí ve směsi vody a isopropanolu. pH se upraví na 5-7 přídavkem 50% vodného roztoku hydroxidu so “58- ného při udržování teploty pod 30 °C Krystalická kaše suro-vého produktu se zfiltruje a promyje vodou. Surový produktse přečistí rozmícháním produktu /filtrační koláč/ v horkémisopropanolu a ochlazením na 0-5 °C. Produkt se zfiltruje,promyje se hexanem a suší při teplotě pod 50 °C, získá setitulní sloučenina. /Výtěžek: 118 g /HPLC čistota 95,7 %/,t.t. 72 až 73 °C, 89,4 % teorie/. D. 1-/Methyl.-4-piperidin.yl/-/3-/2-/3-chlorfenyl/ethyl/-2-pyridin.yl/-methanon-hydrochlorid

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 1C /118 g,0,487 mol/ v suchém tetrahydrofuranu /1,2 1/ a přidá seW-methyl-piperidyl-magnesiumchlorid /395 ml, 2,48 mol/1, 0,585 mol, 1,2 ekv./ během 15 minut, ^eplota se udržuje na40-50 °C chlazením vodou podle potřeby, po 30 minut. Pomocíchromatografie na tenké vrstvě se stanoví průběh reskce. Seakse přeruší snížením pK pod 2 pomocí 2ΗΓ HC1 a míchání výsled-ného roztoku při 25 °C po 1 hodinu. většina tetrahydrofuranuse odstraní destilací a pH výsledného roztoku se upraví na 3,5 přídavkem vodného hydroxidu sodného. Ochladí se na 0až 5 °C a vytvořená krystalická^ hydrochloridová sůl se od-filtruje. Promaje se ledovou vodou a suší do konstantníhmotnosti při 60 °C, získá se tak titulní sloučenina /výtě- -59- žek 168,2 g /HPLC čistota 94 %/, t.t. 183 až 185 °C, 89% teo-rie/. E. 8-Chlor-11-/l-methyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 1D výše/59 g, 0,15 mol/ se rozpustí v kyselině fluorovodíkové /120ml. 120 g, 6,0 mol/ při -35 °C a přidá se fluorid boritý /44,3g, 0,66 mol/ během 1 hodiny· Průběh reakce se stanoví chro-matográfií ha tenké vrstvě. Reakce se přeruší ledem, vodou apomocí hydroxidu draselného se pH konečného roztoku upravína 10. Produkt se extrahuje toluenem a promyje se vodou asolankou· Toluenový roztok se zahustí na zbytek a rozpustíse v horkém khexanu. Nerozpustné látky se odstraní fil-trací a filtrát se zahustí, získá se titulní sloučenina (jakošpinavě bílý prášek /výtěžek: 45,7 g /HPLC čistota:95 %/, 92 %teorie/.

Alternativní stupen. E: 8-Chlor-11-/1-methýl-4-piperidyloden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/-pyridin

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 1D výše -60- /177 g, 0,49 mol/ se nechá reagovat v tridluormethansulfo-nové kyselině /480 ml, 814,1 g, 5,31 mol/ při 90 až. 95 °Cpo 18 hodin pod dusíkem, Průběh reakce se stanoví pomocíchromatografie na tenké vrstvě. Reakční směs se. ochladía reakce se ukončí ledem-vodou a pH- se upraví, na 6 uhliči-tanem barnatým. Produkt se extrahuje, methylenchloridem, a za-hustí se za sníženého tlaku na asi 1 1. Promyje se vodoua extrahuje se? produkt do Uf HC1, která se žpracuje se1 30g; aktivního uhlí a zfiltruje přes celit. pH filtrátu seupraví' na 10 vodným hydroxidem sodným /50%/, produkt seextrahuje do methylenchloridu a odstraní se pod sníženýmtlakem, na zbytek· Zbytek se rozpustí v horkém hexanu a ne-rozpustné látky se odfiltrují. *"ahuštěním filtrátu se získátitulní sloučenina jako béžový prášek./Výtěžek: 126 g/HPLCčistota 80%/, 65 % teorie/. P. 8-Chlor-11-/1-ethoxykarbonyl/4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 1E výše/45,6 g, 0,141/ se rozpustí v toluenu /320 ml/ při 80 °Ca postupně sek němu přidá ethylchlorformiát /40,4 ml, 45,9 g -61 0,423 mol/. Po ukončení přidávání se udržujeteplota 80 °C,po 1 hodinu, potom se přidá diisopropylethylamin /2,7 ml,2,00 g, 0,016 mol/ a dalčí ethylchlorformiát /4,1 ml, 4,65g, 0,0429 mol/. Průběh reakce se sleduje pomocí chromatogra-fie na tenké vrstvě. Po úplném proběhnutí reakce se reakčnísměs ochladí na teplotu okolí a promyje se toluenem: s vodou.Organická vrstva se zahustí na zbytek a rozpustí se v hor-kém acetonitrilu /320 ml/. Roztok se odbarví 14 g aktivníhouhlí. Toto aktivní uhlí se odfiltruje a filtrát se zahustína krystalickou kaši. Směs se ochladí na 0 až 5 °C a pro-dukt se izoluje filtrací. Promyje se studeným acetonitri-lem a suší při teplotě pod 70 °C, získá se tak titulní slou-čenin a/výtěžek 42,4 g /HPLC čistota 97,4 %/, 80 % teorie/. G* 8-Chlor-11-/4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/-cyklohepta/ΐ,2-b/pyridin

COgCHgCEj

H

Hydrolyžuje se titulní sloučenina z preparativníhopříkladu. 1E, 8-chlor~11-/l-methyl-4-piperidyliden/-6,11-.dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin /39 g, 0,101 smol/ pomocí Κ0Η /50 g/ v ethanolu /305 ml/ a vodě /270 ml/při teplotě refluxu pod atmosférou argonu po 64 hodin. Ethanol -62- se částečně oddestiluje a zbytek, se zředí solankou a extra-huje se ethylacetátem /3x/· Spojené organické fáze se pro-myjí vodou a suší se nad síranem sodným, Odstraněním roz-pouštědla se získá pevná látka, která, se může rekrystalovatz toluenu, získá se tak titulní sloučenina jako bílá pevnálátka. /Výtěžek 24,5 g, 74 teplota tání 154 až 155 °C/. H. Náhradou meta-chlorbenzylchloridu vhodným· substituova-ným aryl nebo alk.ylhalogenidem uvedeným:, v tabulce II dáleve stupni. 18 výše a použitím stejných metod jako ve stup-ních C až G, se připraví sloučeniny uvedené v tabulce II způ-sobem uvedeným v preparativním příkladu 1 výše. Reakční dobyjsou stanoveny pomocí TLC nebo HPLC. V některých případech jenutné čištění produktu chromatografií.

''W 63-

Kalogenid

Tabulka. II.

Produkt- zestuPně~_G - teplota tání - 1. 2. 3. 4. 5. 6.

7. CH3I 'O*

3rCH

3u£‘ťi’< <TÍ vj c;

R3»C1, R4=CI, A»H 150-152eCfcR3»CH3, R4=H, A»H 142-144’Cc

R3=Br, R4»H, A=H 146-148®C

R3»OCH->, r4=h, A»H surový pevný R3, R4r//~^ , \_f

A»H sklo

pak se opakuje stupen B

l3»Cl, r4*h, a=ch3 sklo

Stupen E vyžaduje trifluormethansulfonovou kyselina•rekrystalováno z toluenu -rekrys talováno z. acetonu. &amp; :pentanai -χ- -·· - - -- - ’ -64-

Preparativní příklad 2 Příprava 9-fluor-1 1 -/4-piperidyliden/-6,1 1-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridinu A. N-/1 ,1-Dimethylethyl/-3-/2-/4-fluorfenyl/ethyl/-pyridin·kar box amid

nhc/ch3/3

Roztok K-/1,1-dimethylethyl/-3-methyl-2-pyridinkarbox-amidu.'/38,4 g, 0,2 mol/ se: ochladí v suchém THF /250 ml/na -40 °C a přidá se. n-hutyllithium; /185 ml, 0,44 mol/. Při-dá se bromid sodný· /1,9 g, 18 mmol/ a míchá se 15 minut.Přidá se 4-fluorbenzylchlorid /31,θ g, 0,22 mol/ a míchá se 2,5 hodiny, roztok se přitom ohřeje na -5 °C. Seakce se pře-ruší vodou; a extrahuje se produkt: dvakrát ethylacetátem, po-tom se promyje solankou /2x/. Organická fáze se suší nadsíranem sodným, zfiltruje a odstraněním rozpouštědla se;získá titulní sloučenina /60,0 g, výtěžek 99 %, t.t. 59 až61 °C/. B. 3-/2-/4-fluorfenyl/ethyl/-2-pyridin-karbonitril

NHC/CH3/3 -65-

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 2 A výše/60,0 g, 0,2 mol/ v POCl^ /200 ml/ se zahřívá na 110 °C podargonovou atmosférou po 3,5 hodiny. Reakční směs se nalijena led: a zalkalizuje se pomocí NaOH /50$/ roztoku, Směs seextrahuje ethylacetátem /3x/ a promyje se vodou. Promyjese solankou a suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se od-straní a zbytek se nechá projít přes hrubý SiO^ /60-200mesh/ sloupec, získá se titulní sloučenina jako bílá pevnálátka /40 g, výtěžek 88%, t.t. 48 až 49 °C/. C. 9-Pluor-5,6-dihydro-/lH/-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/-pyřidin-11-on

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 2B výše/31,5 g, 139 mmol/ se cyklizuje v kyselině polyfosforečné/1,24 kg/ při 200 °C po 5,5 hodiny. walije se na led a zal-kalizujě roztokem NaOH /50%/. Produkt se extrahuje chloro-formem /3x/ a promyje se solankou. Organická fáze se sušísíranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Získáse.· titulní sloučenina /20,4 g, výtěžek 64 %, t.t. 78 až 81 °Cpo rekrystalizaci z diisopropyletheru/· -66- D. 9-Fluor-1 1-/1-methyl-4-piperidiny1/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-ol

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 2C výše /10,0g, 44 mmol/ se rozpustí v THF /100 ml/ a pomalu se přidá kochlazenému /-40 °C/ roztoku Grignardova činidla připravenéhoz N-methyl-4-chlor-piperidinu /57,9 ml, 88 mmol/ v THE /70ml/. Směs se míchá asi 1 hodinu za zahřívání až na 0 °C. Seakcese přeruší- roztokem NH^Cl a extrahuje se ethalacetátem /2x/♦Organická fáze se promyje; solankou a suší se nad síranem sod-ným, zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní, úbytek.se čistírychlou chromatografií a eluuje methanolem /5%/ v CHCl^, získáse titulní sloučenina jako bílé granulovité krystaly /10,1 g,výtěžek 70 %, t.t. 126: až 127 °C po rekrystalizaci z diiso-propy1etheru/. E. 9-Fluor-11-/1-methyl-4-piperidylen/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin -67-

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 20 výše/7,3 g, 22,3 mmol/ se přidá ke směsi, chlazené kyseliny sí-rové a CF3SO3H /1:1/, 146 ml/. Reakční směs se míchá 0,5 ho-diny při teplotě ledové lázně a pak při teplotě místnosti 1,5hodiny, ^eakční směs se nalije na led a zalkalizuje rozto-kem hydroxidu sodného /50%/. Produkt se extrahuje ethylace-tátem /3x/ a promyje se solankou. Organická fáze se suší nadsíranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní, získáse tak surový olej. Olej se zpracuje s aktivním uhlím a re-krystaluje z ethylacetátu a isoprop.yletheru, získá se titul-ní sloučenina /5,6 g, výtěžek 82 %, t.t. 134,5 až 135,5 °C. P. 9-Fluor-11-/l-ethoxykarbonyl-4-piperidyliden/-6,l1-di-hydro-5H-behzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin.

-68-

Roztok titulní sloučeniny z preparativního příkladu 2Evýše /5,0 g, 16,2 mmol/ se míchá s triethylaminem /2,6 g, 26 mmol/ v suchém toluenu /60 ml/ při 80 °C pod atmosférouargonu a stříkačkou se přidá ethylehlorformiát /9,8 g, 90mmol/. Řeakční směs se při této teplotě míchá 30 minut a při teplotě místnosti 1 hodinu. Směs se odfiltruje a odstraníse rozpouštědlo. Nechá se projít sloupcem hrubého SiO^ /60-200 mesh/ a eluuje se CHCl^, získá se titulní sloučenina jakobílá pevná látka /4,5 g, výtěžek 76 #, t.t. 112 až 114 °Cpo trituraci s pentanem/. G. 9-Fluor-11-/4-piperidyliden/-6,11-dihydro.5H-benzo/5,6/—cyklohepta/ΐ, 2-b/pyridin.

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 2F výše serefluxuje /3,83 g, 10,4 mmol/ s KOH /4,6 g/ v 50 qil. ethanol/voda /1:1/ 4 hodiny pod atmosférou argonu. Reakční směs senalije- do roztoku solanky a extrahuje se ethylacetátem /2x/,suší se nad síranem, sodným a zfiltruje. Rozpouštědlo seodstraní, získá se tak titulní sloučenina /2,86 g, výtěžek90 %, t.t. 138 až 140 °C/. -69- H. Použitím vhodně substituovaných benzylhalogenidů uvede-ných v tabulce III místo 4-fluorbenzylchloridu ve stupni 2Avýše, se připraví sloučeniny mvedené ve druhém sloupci ta-bulky III za použití v podstatě stejného způsobu jak je po-psán ve stupních 2Ar2G· Doba zpracování je stanovena pomocíTLC nebo HPLC. V některých případech, je nutné čištění pro-duktu pomocí chromatografie. 70-

Tabulka III tezylhalogénid P^dukt zástupně G teplota tání

r3=h, r4=ci r3=h, r4=p r3=f, r4=f U4rl350Ca 138-L40°Cb l2Q-l22°Cb

r3=h, r4=h L23-124C* rekrystalováno ze ethylacetátu a pentanu>-triturováno s pentaném -71-

Preparativní příklad 3 A· 6,11-Dihydro-11-/l-methyl-4-piperidyliden/-5H-benzo/5,6/- c.yklohepta/1,2-c/pyridin

Sloučenina 5,6-dihydro-11íf-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-c/-p.yridin-11-on, může být připravena následujícími metodamipopsanými v US patentu č. 3419565. Tento keton může býtpřevedeni na titulní sloučeninu metodami známými dříve v pre-parativním příkladu 2, stupně D a E. B. 11-/1-Kyano-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/-cyklohepta/1, 2-c/pyridin.

K roztoku 400 mg /1,35 mmol/ 11-/l-methyl-4-piperidyli-den/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-e/pyridinu v5,0 ml benzenu při teplotě místnosti /rt/ a pod atmosférouargonu se přikape roztok 168 mg /1,59 mmól/ bromkyanu ve4 ml benzenu. Po 30 minutách se směs nalije do vody a extra-huje jednou EtOAc. Organická vrstva se izoluje, promyje jed-nou solankou, suší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustíve vakuu, úbytek se čistí rychlou chromatografií /2,5% MeOH -72- v CH2Cl2/se získá; 150 mg /37 %/ titulní sloučeniny jakopevné látky: t.t. 212 až 214 °C. C. 1l-/4-Piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/eyklo-hepta/1,2-c/pyridin

Směs 140 mg /0,46 mmol/ 1l-/l-kyano-4-piperidyliden/- 6,1l-dihydro-5H-behzo/5,6/cyklohepta/l,2-c/pyridinu ve 20ml 30% vodné HC1 se refluxuje asi 22,5 hodiny» Směs se nalijedo ledové vody, zalkalizuje 25% vodným NaOH a extrahuje sedvakrát pomocí CH2C12» Spojené organické podíly se suší nadsíranem sodným, zflitrují a zahustí ve vakuu. nrodukt sečistí rychlou chromatografií /5 % MeOH. nasycený NH^ v CH2C12/získá se 95 mg /75 %/ titulní sloučeniny jako sklovité látky. rreparativní příklad 4 Ά» 8-Chlor-11H-hbnzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-l1-on

73—

Refluxuje se směs 8-chlor-5,6-ďihydro-1H-benzo/5,6/-cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-onu /25,99 g, 0,107 mol/, rekrys4talovaného N-bromsukeinimidu /21,35 g, 0,120 mol/ a 167 mg/0,102 mol/ azobisisobutyronitrilu ve 400 ml chloridu uhli-čitého pod? atmosférou argonu 1,25 hodin. Roztok se pomaluochladí na 50 °C a výsledná sraženina se odfiltruje?.

Sraženina se refluxuje s 1,8-diazobicyklo/5.4.0/mndec-7-enu /"DBU"/ /20 ml, 0,134 mol/ v CHgClg /400 ml/ po 1 hodinu®Promýje sé vodou /3x/, suší nad síranem hořečnatým, zfiltrujea zahustí ve vakuu. Surový produkt se rekrystaluje ze směsiCH2Cl2/toluen, získá se titulní sloučenina ve tvaru bezvar-vých jehlic /8,93 g, výtěžek 35 %/. B. 8-Chlor-11-/l-methyl-4-piperidinyl/-11H-benzo/5,6/cyklo-hepta/1,2-b/p.yridin-1 l-ol

Ke směsi 22 ml 0,$M Grognardova činidla N-methyl-4-chlor-piperidienu /11,0 mmol/ v THF při -45 °C a pod atmosféroudusíku se prikape během 15 min roztok 1,06 g /4,39 mmol/8-chlor-11H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-onu ve 23ml suchého THF. Po 2 h 40 min se reakční směs nalije do vodya extrahuje třikrát EtOíc. Organické podíly se spojí, pro-myjí dvakrát solankou, suší nad síranem horečnatým, zfiltrují -74- a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografií/10¾ MeOH v CH^Clg/, získá se 970 mg /65 %/ titulní slouče-niny jako skelné látky. C. 8-Chlor-11-/l-methyl-4-piperidiliden/-11H-benzo/5,6/-cyklohepta/ΐ,2-b/pyridin

Cl ch: 3

Směs 847 mg /2,48 mmol/ 8-chlor-11-/1-methyl-4-piperidinyl/-11H-benzo/5,ó/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-olu v 5 ml koncen-trované kyseliny sírové a 5 ml trifluormethansulfonové kyselinyse zahřívá na 70 °C 4 h 10 min. Směs se ochladí na teplotuimístnosti, nalije na ledově studený 30 % vodný KOK a extra-huje se třikrát. CHgC^. Organické podíly se spojí, promyjíse jednou vodou, suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují azahustí ve vakuu. Získá se 755 mg; /94 %/ titulní sloučeninyjako skelné látky. D. 8-Chlor-11-/1-/2,2,2-trichlorethoxykarbonyl/-4-piperidyli-den/-11H-benzo/5,6/cyklohepta/l ,2-b/pyridin -75-

Směs 755 mg /2,34 mmol/ 8-chlor-11-/1-methyl-4-piperidy-liden/-11H-benzo/5,6/cyklohépta/l,2-b/pyridin a 1,5 ml tri-ethylaminu ve 25 ml suchého toluenu při teplotě místnosti apod atmosférou dusíku se přidá 650 yul /4,72 mmol/ 2,2,2-trichlorethylchlorformiátu. Směs se pak zahřeje na 90 °C.Přidají se další množství.chlorformiátu /500 /ul a 300 /Ul/a triethylamin /1,0 ml pokaždé/ po 2 h, 3 h 40 min. Po celkovéreakční době 5 h se směs nalije do vody a extrahuje se tři-krát CHgClg. Spojené organické podíly se suší nad síranem ho-řečnatýqi, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí rych-lou chromatografií /1,5% MeOH v? CHgCl^/. Získá se 639 mg /56%/titulní sloučeniny jako skižné látky. E. 8-Chlor-11-/4-piperidyliden/-11H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2 ?/ pyridin.

H. co2ch2cci3 -76-

Směs 210 mg /0,434 mol/ 8-chlor-11-/1 -/2,2,2-trichlor-ethoxykarbonyl/-4-piperid.yliden/-11H-benzo/5,6/cyklohepta-/1,2-b/pyridinu a 526 mg /8,05 mmol/ zinkového prachu ve 4 mlkyseliny octové se zahřívá na 60-70 °C. Po 2 h 20 min sepřidá dalších 547 mg /8,37 mmol/ zinkového prachu-* Po dalších30 min se směs zalkalizuje 10% vodným ^TaOH a extrahuje sečtyřikrát CHgClg. Spojené organické podíly se1 promyjí jed-nou vodou, suší nad síranem horečná ým, zfiltrují a zahustíve vakuue Zbytek se čisti rychlou chromatografií /5-^6 % MeOH/NH^w CHCl^/, získá se 71 mg /53 %/ titulní sloučeniny jako skel-né látky.

Preparativní příklad 5 A 5-Methoxy-8-chlor-11H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyri-din-11-on B-. 6-&amp;ethoxy-8-chlor-11 H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-on

O -77-

Qi*2 /5,10 ml, 99 mmol/ se přidá ke směsi 8-chlor-11H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin-11-onu /8,15 g, 33,7 tpmol/a práškovaného 4gNO^ /23,19 g, 137 mmol/ ve 300 ml suchéhomethanolu při teplotě místnosti pod argonovou atmosférou.

Po 8 hodinách se přidá další 4gNO^ /5,90 g, 34,7 mmol/ snásledujícím přídavkem dalšího bromu /1,7 ml, 33,0 mmol/.

Po 0,5 h se nalije směs do vody a extrahuje /4x/ CHgClg.Organické fáze se spojí, suší nad síranem hořečnatým, zfil-trují a zahustí ve vakuu. Získá se směs suroteých brometherů·

Surový produkt se rozpustí v CHgClg /200 ml/ při teplo-tě místnosti a umísti se pod argonem. Přidá se DBU /20 ml,134 mmol/ a refluxuje se 1,3 hodiny. Přidá se další DBU /10ml, 67 mmol/ a směs se refluxuje další hodinu. Směs se nali-je do vody á extfahuje /3x/ pomocí CHgClg* Organické fázese spojí, promyjí se vodou a suší nad síranem hořečnatým.Zfiltrují se a zahustí ve vakuu. Dva isomerní vinylethery,titulní sloučeniny A a B-, se oddělí rychlou chromatografií/40% - 75 % ethylacetát v hexanech/ a rekrystalujé z ethyl-acetátu-hexanů. Získá se titulní sloučenina A /1,51' g, 14,3t.t. 156 až 158 °C / a titulní sloučenina B /3,68 g, 35t.t.. 161 až 162 °C/. C. 5-Methoxy-tí-chlor-11-/1-methyl-4-piperidinyl/-11H-benzo/5, 6/-

-78- 1,5 M Grignardův roztok K-methyl-4-chlorpiperidinu /150ml, 22,5 mmol/ se v THP přidá po kapkách během 7 minut k 5-methoxy-8-chlor-11H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-onu /5,00g, 18,4 mmol/ v THP /70 ml/ při 0 °C a pod atmosférou argonu.Reakce se přeruší po 30 minutách nasyceným roztokem chloriduamonného /pH 8/ a extrahuje se /y/J pomocí CHCl^. Organicképodíly se spojí, promyjí se solankou, suší nad síranem sod-ným, zfiltrují a zahustí se ve vakuu, čistí se rychlou chro-matografií /CH^OH 5' % v CHgClg/, získá se titulní sloučenina/3,60 g, 53 %/jako pevná látka. Pevná látka se. rekrystalujez isopropyletheru, získá se bílý prášek /t.t. 168 až 170 °C/. D. 8-Chlor-11-/1-methyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-5-on

5-Methoxy-8-chlor-11-/1-methyl-4-piperidinyl/-11H-benzo/5,β/cyklohepta/l ,2-b/pyridin-11-ol /4,26 g/ se roz-pustí v methanolu /6 ml/ při 0 °C pod argonovou atmosférou.Pomalu se přidá chladný roztok 92&amp; vodné kyseliny sírové /54ml/. Směs se během 35 min nechá ohřát na teplotu místnosti. -79-

Roztok se nalije na led, zalkalizuje se vodným NaOH /25%/ aextrahuje se methylenchloridem /3x/. Organické podíly se spo-jí, promyji se solankou a suší se nad síranem sodným. Zfiltru-jí se a zahustí ve vakuu. Zbytek se trituruje s isopropal-etherem, získá se meziprodukt., 8-chlor-11-hydroxy-11-/l-meth.yl-4-piperidinyl/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/ cyklohep-ta/1,2-b/pyridin-5-on jako bílá pevná látka /3,58 g, 92 %,t.t. 170 až 174 °C jako HC1 sůl/.

Meziproduktové sloučenina /3,58 g, 10,0 mmol/ se roz-pustí v kyselině trifluormethansulfonové /50 ml/ a zahřívána 45 °C pod atmosférou argonu po 3 hodiny. Směs se nalijena led, zalkalizuje vodným NaOH /25 % hmotn./obj./ a extrahujeCHCI3 /3x/· Organické podíly se spojí, promyji solankou a sušínad síranem sodným. Zfiltrují se a zahustí ve vakuu. Chroma-tografií na silikagelu /5% CH^OH v CHgClg/ se získá titulnísloučenina jako špinavě bílá látka /1,703 g, 50 %, 58 %vztaženo na získaný výchozí materiál/. -Analytický vzorek sepřipraví rekrystalizací produktu z ethylacetátu/isopropyl-etheru /t.t. 162 až 163 °C/· E. Ethyl-4-/8-chlor-5-ethoxykarbonyloxy-11H-benzo/5,6/cyklo-hepta/1,2-b/p.yridin-11-yliden/-1-piperidin-karboxylát

-80- 8-Chlor-1 1-/1-methyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cykIohepta/1,2-b/pyridín-5-on /617 mg, 1,82mmol/ a triethylamin /0,50 ml, 3,58 mmol/ se rozpustí v to-luenu /12 ml/ při 80 °C pod argonovou atmosférou, Sěhem 2minut, se přikape ethylchlorformiát /0,87 ml, 9,10 mmol/. '

Po 25 minutách se směs ochladí na teplotu místnosti a zahustíse ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatogra-fií /1 % CH^OH v CHgClg/, získá se titulní sloučenina jakoskelná látka /834 mg, 98 %/. F. 8-Chlor-11-/4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/—

Smísí se ethyl-4-/8-chlor-5-ethoxykarbonyloxy~11H-benzo-/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-yliden/-1-piperidin-karbo-xylát /897 mg, T,91 mmol/ a vodný KOH' /20 ml, 13% hmotn./obj./v ethanolu /15 ml/ a refluxuje pod atmosférou argonu 25 hodin.Směs se nalije do vody a extrahuje se pomocí 0Η01^/3χ/« Orga-nické podíly se spojí, promyjí se solankou a suší nad síranemsodným, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí rychlouchromatografií /2 % CH^OH nasycený NH^ v Cí^Ciy a trituruj^s isopropyletherem, získá se titulní sloučenina jako bílápevná látka /417 mg, 67%, t.t. 194 až 196 °C /rozkl.//. -81- G. 5~fclydroxy-a-chlor-11-/4-piperidyliden/-6,1l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin

Smísí se 8-chlor-11-/4-piperidyliden/-6,l1-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin-5-on /400 mg-, 1,23 mmol/v CH^QH /20 ml/ při O °C pod atmosférou argonu- a po částechse přidá NáBH^ /celkem 231' mg’, 6,10 mmol/. Po 30 minutáchse směs nalije do vody a extrahuje /3x/ s ethylacetátem. Orga-nické podíly se spojí, promyjí solankou, suší nad síranemsodným, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Pevná látka se tritu-ruje se směsí isopropylether/ethylacetát, získá se titulnísloučenina jako bílá pevná látka /351 mg, 87 %/.

Preparativní příklad 6 8-Chlor-11/Z/-2,5-dimethyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin A. 1,2,6-trimethyl-4-chlorpiperidin.

-82- Výchozí materiál, 1,2,6-trimethyl-4-piperidinol, můžebýt připraven způsobem popsaným v 4rchi Kem, sv.27, str.189-192 /1955/· K ochlazenému /ledová lázeň/ roztoku 1,2,5-tro-methyl-4-piperidinolu /12,2 g, 85,3 mmól/ ve 120 ml suchéhobenzenu se pomalu přidá thionylchlorid /17 ml, 233 mmol/.'Anavá reakční směs se pak ohřeje během 20 minut na 70 °C.fíeakční směs se ochladí a suspenduje ve vodě, potom se od-filtruje· filtrát se extrahuje jednou diethyletherem, ^odnávrstva se oddělí a pak zalkalizuje 30% roztokem NaQH. Pro-dukt se pak extrahuje dvakrát C^Cl^, promyje jednou solan-kou, suší /síran sodný/, zfiltruje a po odpaření rozpouš-tědla se získá surová hnědá kapalina, která se destiluje /0,20,4 MPa, 62-64 °C/. Poskytne titulní sloučeninu /8,0 gr, 58% výtěžek/. B. 8-Chlor-11-/1,2,6-trimethyl-4-piperidinyl/-6Tl1-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-bl

Chlorid, 1,2,6-trimethyl-4-chlorpiperidin /4,2 g, 26mmol/ se pomalu přikape do roztoku suchého THF /18 ml/,obsahujícího Mg /633 mg, 26,3 mm/. Crignardovo Činidlo sepak vytvoří po 6 hodinovém zahřívání na 70 °C. / K ochlazenému /ledevá lázeň/, míchanému roztoku 8-chlor- 5,6-dihydro-11H-benzo/5,6/c.yklohepta/1,2-b/pyridin-11-onu -83- /6,3 g, 26 mmol/ v THE /50 ml/ se přidá výše uvedené Grig-nardovo činidlo. Reakční směs se nechá míchat 1 hodinu přitéto teplotě a pak se? přeruší pomoci NH^Cl roztoku. Pro-dukt se extrahuje 3x BtOAc, promyje se jednou solankou, suší/síran sodný/, zfiltruje a odstraněním rozpouštědla se získásurový hnědý materiál, který po chromatografii poskytne ti-tulní sloučeninu /5,1 g, 53 % výtěžek/ ve formě nažloutléhoskla. C, 8-Chlor-11-/l-methyl-/Z/-2,6-dimethyl-4-piperidyliden/-°,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/t,2-b/pyridin

Směs 8-chlor-11-/1,2,6-trimethyl-4-piperidinyl/-6,11-dih.ydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-11-olu /5,0 g,14,1 mmol/ v 85% kyselině sírové /100 ml/ se zahřívá na olejo-vé lázni /60-65 °C/ po 3 hodiny. Reakční směs se ochladí azředí vodou s následující alkalizací 25% vodným roztokem NaOH.Surový produkt se extrahuje CHgClg, promyje se solankou, suší/síran sodný/, zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní, jištěníma separací E a Z isomerů chromatografii /2 % — 5 % MeOH nasyceného NH^ v CH2C12/ se získá titulní sloučenina /300 mg, 6 %/. -84- D. 8-Chlor-1 1-/l-kyano-/Z/-2,6-dimethyl-4-piperidyliden/-6,11 dihydro-5H-benzo/5,6/c.yklohepta/l,2-b/pyridin

CN

Hoztok 300 mg /0,85 mmol/ 8-chlor-11-/1-methyl-/Z/-2,6-dimethyl-4-piperidylíden/-6,1í-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklo-hepta/1 ,2-b/pyridinu v benzenu /4,5 ml/ se pomalu přikape; domíchaného roztoku BrCN /133 mg, 1,2 mmol/ v benzenu /4,5 ml/při teplotě místnosti» Nechá se míchat 2,5 h pod argonem.Peakční směs se rozdělí mezi vodu a EtOAs. EtOA: vrstva sepromyje solankou a suší /síran sodný/. Po odfiltrování,roz-pouštědla se odstraní a surový materiál se chromatografuje/3% MeOH v CE^Clg/, získá se titulní sloučenina /251 mg, 81%výtěžek/. E. 8-Chlor-11-//Z/-2,ó-dimethyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin -85-

Směs 8-chlor-11-/l-kyano-/ZA2,6~dimethyl-4-piperidylide«/~ 1-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridinu /200 mg, 0,55 mmol/ v 80¾ HC1 /20 ml/ se refluxuje 7 hodin. Směs seochladí a pak zalkalizuje 25% NaOH. Produkt se extrahuje 2xCH2C12, oddělí, promyje jednou solankou, suší /síran sodný/,zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní, získá se titulní slou-čenina /174 mg, 93% výtěžek/ jako bílá skelná látka. F. Postupy podbnými postupům ve stupních D a E výše se 8-chlor-11-/l-methyl-/E/-2,6-dimethyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/č.yklohepta/l ,2-b/pyridin převede na 8-chlor-11-//E/-2,6-dimethyl-4-piperidyliden-6,11-dihydro-5H-benzo-/5>6/cyklohepta/1,2-b/pyridin.

Preparativní příklad 7 8-Chlor-11-/4-piperidyliden/-ó,11-dihydro-3-methyl-5H-benzo/5,cyklohepta/1,2-b/pyridin 6/ A. 3,5-Dimethylpyridinium-N-oxid^

tt +

O

MeSO“ -86-

Roztok 285 ml /1 ,31 mol/ 35% kyseliny peroctové se pomalupřidá k míchanému roztoku 149 g /1,39 mol/ 3,5-dimethylpyri-dinu, teplota se přitom zvýší na 85 °C a na této teplotě seudržuje během přidávání. Když teplota směsi klesne:, na asi35 °C, uchovává se reakční směs přes noc při 5 °C.

Po částečném odstranění 185 ml kyseliny octové destilacípod vakuem se reakční směs promyje roztokem hydrogensíranusodného a pak se zneutralizuje 10% roztokem ^aOH. na pH asi 7.Produkt se extrahuje CHgClg za vzniku titulní sloučeniny jakobílé pevné látky /výtěžek 142 g, 83 %/.

Bi. 1 -Methoxy-3,5-dimethylpyridxnium-methylsulfát

Dimethylsulfát /42,0 g, 0,33 mol/ se pomalu přidá k me-chanicky míchanému pevnému 41,0 g /0,33 mol/ 3,5-dimethylpy-ridinium-N-oxidu. Směs se pak zahřívá na parní lázni 1 hodinu.Za ochlazování se aplikuje vakuum, získá se hnědaná pevnátitulní sloučenina ve kvantitativním výtěžku. C. 2-Kyano-3,5-dimethylpyridin.

-87- K ochlazenému /0 °C/ roztoku 49,0 g /0,99 mol, 3,0 ekv./'kyanidu sodného ve 135 ml vody /prosté vzduchu/ se přikape·do 83,0 g /0,33 mol/ 1-methoxy-3,5-dimethylpyridinium-methyl-sulfátu ve 100 ml vody /prosté vzduchu/ během 1,25 h, teplotase udržuje pod 3 °C, xXeakční směs se uchovává při 3 °C přesnoc. Směs se odfiltruje a promyje vodou, získá se 40 g titulnísloučeniny /výtěžek 91 %/· -Analytický vzorek se rekrystalujez isoprop.yletheru a pentanu /4:1/, získá se látka o t.t. 61 až 62 °C. D«. ΪΓ-/1,1-Dimethylethyl/-3,5-dimethyl-2-pyridin-karboxamid

K míchanému roztoku 20,3 g /0,153 mol/ 2-kyano-3,5-di-methylpyridinu ve 100 ml kyseliny octové se přidá 20 ml konc. ;kyseliny sírové během 10 minut /teplota stoupne na 35 °C/,dálej20 ml terč.butanolu během dalších 15 minut. Roztok se zahřívá na75 °C po 30 minut, potom se ochladí na teplotu místnosti azalkalizuje 25% NaOH. Produkt se extrahuje 3x EtO4c /600 ml/,extrakty se spojí a promyjí 1x solankou, suší /síran sodný/,zfiltrují a zahuštěním ve vakuu se získá titulní sloučenina/31,26 g, 98%/ jako nažloutlý olej. E*.’8-Chlor~11-/4-piperidyliden/-6,ll-dihydro-3-methyl-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin

Substitucí N-/1,1-dimethylethyl/-3,5-dimethyl-2-pyridin-:karboxamidu N-/1,1-dimethylethyl/-3-methyl-2-pyridin-karboxamidema použitím v podstatě stejných metod jako ve stupních B ažse získá 8-chlor-11-/4-piperidyliden/-6,11-dihydro-3-methyl-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin. Reakční doby se stanovípomocí TLC nebo HPLC. -88-

Preparativní příklad 6 1 1 -/4-Piperidyl/-ó, 11 -dihydro-5H-benzo/5,6/c,yklohepta/1 ,2-b/-pyridin ·&amp;♦ /1 -iáethyl-4-piperidinyl//3~/2-feny 1 ethyl/-2-pyridiny 1/methy- nol

Ke směsi 5,0 g /16,2 mmol/ /1-methyl-4-piperidinyl//3-/2-fenylethyl/-2-pyridinyl/methanomi /který může být připravenstejným způsobem jak je popsáno v preparativním příkladu 1,stupně -&amp;-Ό/ v 70 ml methanolu se po částech přidá 0,8 g /21,1mmol/ borohydridu sodného, ^říští den se roztok zahustí ve va-kuu, získá se kaše, která se rozpustí ve vodě a extrahuje CHCl^.Spojené; organické podíly se suší nad síranem hořečnatým, zfil-trují a zahustí ve vakuu, získá se kapalina, která destilujepři 190-195 °C, 0,1 MP, získá se 4,4 g /87 %/titulní slouče-niny. B„ 1t-/1-Methyl-4-piperidyl/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklo-hepta/í,2-b/pyridin -89-

Směs; 3,5 g /11,3 mmol/ 4-/l-methylpiperidyl/-2-/3-/2-fe-nylethyl/pyridyl/methanolu a 200 g kyseliny polyfosfOreěné'· sezahřívá na teplotu mezi 160 až 170 °C 13 hodin. Směs se ochladíne teplotu místnosti, zalkalizuje vodným NaOH a extrahuje ethe-rem. Spojené organické podíly se zahustí za vakua a produkt serekrystaluje z isopropyletheru, získá se titulní sloučenina jakobílá pevná látka: t.t. 111-114 °C. C. Podobným způsobem jak je popsán v příkladu 1, stupně P-Gmůže být 11-/1-methyl-4-piperidyl/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/-»cyklóhepta/1,2-b/pyridin převeden na 11-/4-piperidyl/-6,11-di-hydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin. Příklad 1 8-Chlor-11-/1-methoxyacetyl-4-piperidyliden/-ó,11-dihydro-5H-benzo/5,ó/cyklohepta/1,2-b/pyridin

•90-

Tit.ulní sloučenina z preparačního: příkladu 1G výše, 8-chlor11-/4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l, 2-b/pyridin /3,00 g, 9,7 mmol/ se rozpustí spolu s 1,2 ml /14,8mmol/pyridinu v suchém methylenchloridu /20 ml/ při 0 °C podatmosférou argonu. Přidá se methoxyacetylchloriď /1,1 ml, 12,0mmol/ po kapkách a pomalu se nechá ohřát, na teplotu místnosti.

Po 1,5 hodině se směs vyjme do methylenchloridu a promyje sesolankou. Suší se nad síranem sodným, zfiltruje a zahuš-těním ve vakuu se získá zbytek, který se čistí rychlou chromato-grafií. Produkt se trituruje s pentanem a rekrystaluje ze smě-si ethylacetát/pentan, získá se titulní.sloučenina jako bílápevná látka /1,89 g, výtěžek 66%, t.t. 104 - 106 °C/. Příklad 2 8 nebo 9-substituované'-11-/l-substituovaný-4-piperidyliden/-6,11dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridinov^ . sloučeniny Náhradou methoxyacetylchloridu a sloučeniny z preparač-ního příkladu 1G halogenidy kyselin a aminy uvedenými v prvním adruhém sloupci, tabulky IV, /popřípadě postupem uvedeným v příkla·du 1/ se připraví sloučeniny uvedené ve třetím sloupci tabulkyIV. Doby zpracování se stanoví sledováním reakce pomocí TLC.Reakční doby a teploty se mění. V některých případech je nutnépřečištění produktu; chromatografií. -91-

Tabulka 17 - produkt

Hal-, kys eliňy C100-R, R» R3 -c6h5 Cl -CH3 -Cl -C(CH3)3 -Cl -CH2C(CH3)3 -Cl .. (R3 ai Λ R43'ako v aminu/ R4 R°_Ζ» -H -c6h5 o

-H -CH3 O

-H -C(CH3)3 O

-H -CH2C(CH3)3 O

/prbďuk^--leslfltá *áni_pgzn. ac sklo- pěvrié 155-157’C3 158-160eCb L37-139°Cb L78-L80eCb co^Hg

-O -Cl -Η CO^Hg 0 126-128β<5

Cl

-H

136-138eC -92-

Tabulka TV /pokrač./

—CH2CH2CH3 -Cl -H -CH2CH2CH3 0 119-122003 -sc2h5 -Cl -H “SC2H5 0 167.5-168.5’<5 třítur>„„s _ pen ta- neúr po *’___ rychle hrom.' -Cl -H -C2h5 0 128-130°(5 -CH20C2H5 -Cl -H -ch2oc2h5 0 107-109°C ·? ' tritutuišrs išopropyl-- "etherem po rychlchromí.-' * -CH(CH3)OCH3 -Cl -a -CH(CH3)OCH3 0 123-130ο<5,<3 -C(O)CH3 -Cl -H -C(O)CH3 0 15G-152°Cc -ch2och3 -fí -Cl -ch2och3 0 104-107°(5 -ch2och3 -ch3 -H -ch2och3 0 sklo pevné ' —ch2och3 -H -ti -CH2OCH3 0 87-89°C -0120¾ -F -H -CH2OCH3 0 114-1160(5 -93-

Tabulka IV /pokrač./

halog .kyseliny, cico-r, a> r3 i (R3 a r4 jako "v šmínú/ ' R» Z= produkt ^ipl-óťá"tlní 330 zn?ec •^íi^S^C3,2 -P -a 0 >23-125β<5 -ch2och3 -H -F -ch2och3 0 L13-115°Cc <h3 -H -F -ch3 0 — pevné sklo -ch3 . -F ’ -H i -ch3 - ' 0 ' pevné sklo -ch2och3 -F -F -CH2OCH3 0 151-152β<5 -C(O)CH3 -Cl -H -CH(CH)CH3e 0 — pevné skip ^6H5 -Cl -H -CgHg S 147-150eCf -?r 9 -ch3 -ch3 -H -ch3 0 — pevné sklo -ch3 -Cl -Cl -ch3 0 177-179°C -ch3 -Cl -H -ch3 s 153-155eC 9 -CH3 -0CH3 -fl -CH3 0 — pevné sklo -94- hal.

Tabulka, IV /pokrač;,/

produkt

(R3 ai R4 stejné produkt ** jako amin/ C1C0-R, R= R3 R4 Z= °c -ch3 -H -Cl -ch3 0 — ^h3 -F -F -ch3 0 188-139°C -ch3 -H . -H -ch3 0 155-156eC o -H -a -0 0 207-208°C Cl Cl -chO -H -H *2-0 0 157-153eC (XH3 -G-OCH3 -H -H och3 -0^3 0 138-141eC ch3 Br H ch3 0 165-166 ch3 5 ch3 0 160-162 -CH2CIí=CH2 Cl H -CH2C3=CH2 0 157-158 teplo-ta tání požhr· skelná pevná -95-

Tabulka IV /p okr ač.'/

Hal.kyselinyC1CO-R, Rg R3 R4

C(CH3)2OCH3 Cl H í*3 r4 jekov aminu/ R= 2= produkt; _

teplota tání°C pozn. C(CH3)2<XH3 o 147-149

153-155 bílé sklo 103-106 sklo sklo-po oxidaciSDO v CH2C12' - ·’ ’f··'· -96-

Tabulka Pí -Zpok^ač./

arekrystalováno z acetonu a pentanu '

Rekrystalováno z ethylacetátu a isopropyletheru

Rekrystalováno z ethylacetátu a pentanu * '' rekrystalováno z isopropyletheruepo redukci NaBH^ v methanolu p rekrystalováno s ethylacetátem. a diethyletherem ^Z-0 připravená se převede na 2£S sloučeninu obvyklýmisulfuračními reakcemi za použití Lawessonova činidla -97- Příklad 3 8-Chlor-11-/l-acetyl-4-piperidyliden/-6,1l-dihydro-5H-benzo/5cyklohepta/í,2-b/pyridin 6/.

•Alternativní metoda přípravy titulní sloučeniny zahrnujerozpuštění titulní sloučeniny z preparativního příkladu 1G /3,02g, 9,72 mmol/ a pyridinu /3,9 ml, 48,1 mmol/ v suchém methylen-chloridu /40 ml/ při 0 °C pod atmosférou argonu a přikapáníacetanhydridu /4,5 ml, 47,7 mmol/ Reakce se pomalu ohřeje na tep-lotu místnosti. Po 2 hodinách se směs vyjme do methylenchloridu,promyje se vodou /2x/ a solankou. Směs se suší nad síranem sodným,zfiltruje a zahuštěním ve vakuu se získá produkt, který se re-krystaluje z acetonu a pentanu, získá se titulní sloučenina jakobílá pevná látka /2,41 g, výtěžek 70 t.t. 155 až 157 °C/. Příklad 4 8 nebo 9-substituovan$-11-/l-substituovaný-4-piperidyliden/- 6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridinové sloučeniny Náhradou acetanhydridu a sloučeniny z preparativního příkladu3 výše, ve způsobu výroby popsaném v příkladu 3 výše anhydridykyselin a aminy uvedenými v prvním a druhém sloupci tabulky 7dále, se získají sloučeniny uvedené ve třetím sloupci tabulky.V dá-le· Doby zpracování se stanoví sledováním reakce pomocí TI£·Reakční doby a teploty se mírně mění. 7 některých případech jenutná purufikace produktu chromatografií· -98

Tabulka 7

Anin produkt

(R3 a ' .V stejné produktjako. v aminu/

R= 2= · ' °C anhydrid kyseliny0 (COR) o R3 R4 poznáš CH, ch3 ch3 R-^Cl R^=H R=CH3 2=0 r>h, r6=ch3

X=N r3=ci rM r=ch^ 2=0r5=r5=ch3 X=N .

Rj=R4=H tKHi 2=0 r5=R6=R 3

X=CH sklo* sklo sklo při Lalkyl ac inebyl užitpyridin

-99- PříklacB 5 8-Chlor-11-/l-acetyl-/Z/-2,6-dimethyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin

H.

K roztoku8-chlor-11-/1-acetyl-/Z/-2,6-dimethyl-4-piperidy-liden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridinu /50mg, 0,147 mmol/ a N,N-dimethylaminopyridinu /24 mg, 0,19 mmol/v suchém CH^Clg /2,6 ml/ se přidá acetanhydrid /60 /ul, 0,63 mmol/Λβakční směs se míchá 18 hodin. Reakce se přeruší vodou a pak.zředěným roztokem uhličitanu sodného, ^rodukt se extrahuje CH^Clga promyje se solankou, šuší /síran sodný/, zfiltruje a rozpouštěd-lo se odstraní. Získá se surový produkt, který se: izoluješ zpreparačních. TLC desek /eluce 5% MeOH v CHCl^/, získá se titulnísloučenina /42 mg, 75% výtěžek/.

Podobným postupem se připraví 8-chlor-11-/1-acetyl-/E/-2dimethyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohept/1,2-b/pyridin. 6- Příklad 6 8-Chlor-11-/1-/ethoxykarbonylmethyl/-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin -100-

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 1G /3,0 g, 9.7 mmol/ se rozpustí v triethylaminu /2,0 ml, 14,3 mmol/, to-luenu /20 ml/ a tetrah.ydrofuranu /10 ml/ při teplotě místnostipod argonovou atmosférou, Rřikape se ethylbromacetát /1,30 ml, 11.7 mmol/. Po 1,5 hodině se směs zfiltruje a zahustí ve vakuu,^b.ytek se čistí rychlou chromatografií. xrodukt se trituruje; s pentanem a rekrystaluje z isopropyletheru, získá se titulnísloučenina jako bílá pevná látka /2,5 g, výtěžek 65 %, t.t. 80 až 82 °C/. Příklad 7 ^estliže se v postupu podle příkladu 6 použijí vhodné halogenidy a aminy z tabulky VI dále, získají se sloučeniny uvedenéve sloupci 3 tabulky VI. Doba pro úplnou reakci se stanoví sle-dováním pomocí TLC. Reakční doba a teplota se mírně mění. Vněkterých případech je nezbytné čištění produktu chromatografií -101-

Tabulka 71 amin; produkt· rS^** ΟγΑίΧ halo-g. CICH2R R => r., · pozn. -CH2OCH2CH2aí r3=ci, r^h r3»ci, R<h, z=h2 ·R=-CH2OCH2CH2CH pevné sklo R3=C1, R^H, R3=C1, r4=h, z=h2 ^<H2CH2CH-^>C(CH3) 3 pevné' skla»·

OH areakce využívá KI a KgCO^ v toluenu,reflux 8 fa.bzískáno redukcí prekurzoru ketonu s MaBH^ v methanolu 102- Příklad 8 . 8-Chlor-11-/i-/terč.butoxykarbonylaminoacetyl/-4-piperidyliden/-6,1 l-dihydro-5H-benzo/5,β/cyklohepta/1,2-b/pyridin

H-terč. Sut oxykarbonylglycin /1,84 g, 10,5 mmol/, 1-/3-dimethylaminopropyl/-3-ethylkarbodiimiď-hydrochloriď /DEC/ /2,80 g, 14,6mmod/, hydrát. 1-hydroxybenzotriazolu /HOST/ /1,98 g, 14,7 mmol/ serozpustí v triethylaminu /Et^KT/ /2,0 ml, 14,3 mmol/ a suchém methy-lenchloridu /30 ml/ při 0 °C pod atmosférou argonu. Přikapese roztok titulní sloučeniny z preparativního příkladu 1G/3,0 g, 9,7 mmol/ v suchém methylenchloridu /15 ml/. Po 1,5hodině se směs vyjme do methylenchloridu a promyje se vodou a paksolankou. Suší se nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí vevakuu, získá se olej, který se čistí rychlou chromatografií/5% MeOH v CHCl^/. Čištěný produkt se rekrystaluje z ethvlace-tátu a pentanu, získá se titulní sloučenina jako bílá pevnálátka/4,15 g, výtěžek 91 %, t.t. 209 až 211 °C/. Příklad 9 8-Chlor—11-/1-aminoacetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin -103-

Titulní sloučenina z příkladu 8 /2,50 g, 5,34 mmol/ se ívmísí do nasyceného roztoku chlorovodíku v dioxanu /35 m^/ a mí-chá se při teplotě místnosti pod atmosférou argonu přes noc. Směsse zahustí ve vakuu a trituruje se výsledný gumovitý produkts ethanolem a diethyletherem, získá se titulní sloučenina jakobílá pevná látka /2,28 g, výtěžek 93 %/· Přiklaď 10 8-Chlor-11-/1-formyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo-/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin

-104-

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 1G /5,0 g,16,1 mmol/ se rozpustí ve 100 ml ethylformiátu a refluxuje setato směs '4 hodiny. Směs se zahustí be vakuu a trituruje sezískaný produkt s hexanem, získá se titulní sloučenina jakobílá pevná látka /2,2 g, 40 % výtěžek, t.t. 147 až 149 °C/. Příklad 11 8-Chlor-11-/1-methylaminokarbonyl-4-piperidyliden/-6,11-di-hydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin

Ke směsi 2,03 g /6,53 mmol/ 8-chlor-11-/1-acetyl-4-piperi-dyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1 ,2-b/pyridini a1,0 ml. trieth.ylaminu v 30 ml suchého THF při -10 °C a pod atmo-sférou dusíku se přikapee během 10 minut 0,40 ml /6,78 mmol/methylisokyanátu. Směs se pomalu ohřeje na teplotu místnosti.

Po 4 hodinách se nalije do vody a extrahuje 3x CHgClg· Orga-nické podíly se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltujía zahustí ve vakuu, získá se produkt, který krystaluje z CH^Clg/ethylacetát/hexany. Získá se 1,70 g /71 %/ titulní sloučeniny jakobílých krystalů: t.t. 194,5 - 196 °C. -105- Příklad 12 5-Hydroxy-8-chlor-11-/1-acetyl-4-piperid.yliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin

Ke směsi 32,6 mg /0,10 mmol/ 5-hydroxy-8-chlor-11-/4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/-pyridmnu a 9,7 /Ul/0,12 mmol/ pyridinu v roztoku 2 ml metha-nolu a 1 ml CH^Clg při θ °C a pod atmosférou dusíku se přidá 11,3 /Ul /0,12 mmol/ acetanhydridu. Po 10 minutách se směsnalije do vody, pH se potom upraví na asi 9 vodným hydroxidemsodným. Směs se extrahuje 2χ CHgClg· Organické podíly sespojí, promyjí jednou solankou, suší nad síranem sodným, zfil-trují a zahustí ve vakuu, získá se 31,2 mg /85 %/ titulnísloučeniny jako skelné látky. Příklad 13 N-Methyl-8-chlor-11-/1-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,ó/cyklohepta/1,2-b/pyridinium-jodid -106-

Scctěs 500 mg /1,42 mmol/ 8-chlor-l 1-/1-acetyl-4-piperi-dyliden/-6,Tí-dihydro-5H-behzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridinua 175 /úl /2,81 mmol/ methyljodidu ve 30 ml toluenu se zahří-vá na 100 °C asi 19 hodin* Reakční směs se ochladí na teplo-tu místnosti a rozpouštědlo se slije, ^bytek se rekrystalujedvakrát ze směsi CHgClg/isopropylether/hexany, získá se 432mg /61 %/ titulní sloučeniny ve formě hnědavých krystalů, t.t*245 až 247 °C. Příklad 14 8-Chlor-11-/1-acetyl-4-piperidylíden/-6,11-dihydro-5H-benzo-/5»6/c.yklohepta/l, 2-b/pyridin-N-oxid

O

-107-

Ke směsi 711 mg /2,01 mmol/ 8-chlor-11-/1-acetyl-4-pipe-ridyliden/-6,1T-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l ,2-b/pyri-dinu ve 30 ml suchého CHgC^ při -10 °C a pod atmosférou du-síku se přidá 246 mg /1,60 mmol/ kyseliny m-chlorperoxybenzoo-vé. Po 95 minutách se směs vyjme do CHgClg a promyje se jednou10% vodným h.ydrogensiřičitanem sodným a jednou 10% teodnýmhydroxidem sodným. Suší se nad síranem hořečnatým, zfiltru-je a zahustí ve vakuu. Produkt se čistí rychlou chromatogra-fií /5 —7> θ % MeOH v CHgC^/ a rekrystaluje ze směsé ethyΙ-βο etát/hexany, získá se 175 mg /26 %/ titulní sloučehiny jekohemi-ethylacetátu /pevná látka/: t.t. 90,5 až 93 °C«

Podobným způsobem se 8,9-difluor-11-/l-acetyl-4-piperi-dyliderr/-6,11 -dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridinpřevede na 8>9-difluor-11-/1-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-di-hydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin-N-oxid. Příklad 15; . 8-Chlor-114/1-acetyl-4-piperazinyl/-6,1l-dihydro-5H-benzo/5,6/-cyklohepta/T,2-b/pyridin

ČI

Cl -108-

Směs 1,98 g /7,50 mmol/ 8,11-dichlor-6,li-dihydro-5H-benzo/5,o/c.yklohepta/1,2-b/pyridinu, 1,16 g /9,05 mmol/ N-acetylpiperazinu a 2,0 ml triethylaminu ve 20 ml suchého THFse refluxuje pod atmosférou dusíku 16 hodin. Potom se nali-je do 5% vodného hydroxidu sodného a extrahuje třikrát methy-kenchloridem. Spojené organické podíly se suší nad síranemhořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Získá se produkt,který se čistí rychlou chromatografií /5% CH^OH v CHCl^P, získáse 1,71 g /64%/ titulní sloučeniny jako skla. Příklad 16

Použitím vhodně substituovaných piperazinů uvedených vtabulce VII místo N-acetylpiperazinu se připraví požadovanéprodukty za v podstatě stejných podmínek jak byly popsány vý-še. Doba zpracování se stanoví TLC. -1 09-

Tabulka VI

amin produkt t.t.

Q Λ_146-148eC pozn.

při t.míst., ·, potom reflux při tpotom místref 1 ax užit velkýpřebytek (11piperazinužádný Et-jN p:t.míst. limitujícímčinidlem pi-perazin ekv.) -110- Příklad 17 . 8-C'hlor-11-/1-acetyl-4-piperidinyl/-1 lS-benzo/5,ó/Cyklohep-ta/1,2-b/pyridin

Směs 1,17 g /3,32 mmol/ 8-chlor-/1-acetyl-4-piperidyli-den/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,8/cyklohepta/1,2-b/pyridinu ve4 mí trifluormethanaulfonové kyseliny se zahřívá na teplotu;mezi 180 až 200 °C 3 dny pod atmosférou dusíku. Směs se ochla-dí na teplotu, místnosti, nalije se do 10% vodného hydroxidusodného a extrahuje se třikrát CHgClg. Organické podíly sespojí, suší nad síranem hořečnatým., zfiltrují a zahustí se vevakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografií /5% MeOH vrCH^Cl^/získá se 534 mg /46 %/ titulní sloučeniny jako skla. Dále jsou uvedeny příklady farmaceutických dávkových fo-rem,které obsahují sloučeninu podle vynálezu. Zde použitý vý-raz "aktivní sloučenina" je použit pro označení sloučeninyš-chlor-11-/1-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo-/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin. Rozsah vynálezu z hlediska far-maceutických přípravků není jimi omezen, v příkladech těchto-prostředků je možno užít i jiných sloučenin obecného vzorce I. -1 1 1- ^armaceutické dávkové formy- příklady

•ťříklaď A

Aablety č. složka mg/tableta mg/tableta 1 . aktivní sloučenina 100 500 2. laktoza USP 122 113 kukuřičný škrob, potravinářský 30 40 jako 10% pasta vr purifikované vodě 4. kukuřičný škrob, potravinářský 45 40 5. stearát hořečnatý 3 . 7 celkem 300 700

Způsob přípravy;

Smísí seč. 1 a 2 ve vhodném mísiči a mísí se 10-15tn.±—nut. Směs se granuluje s č.. 3· Granule še protřou sítetm /např.1/4*'/ je-li to nutné. Vlhké granule se suší. V případě potřebyse sušené granuůe screenují a smísí s č.4 a mísí 1^-15 minut.Přidá se č. 5 a míchá se 1-3 minuty. Směs se slisuje na vhod-nou velikost a hmotnost na vhodném tabletovacím zařízení. •Přiklaď BKapsle č. složka mg/kapsle mg/kapsle 1 aktivní sloučenina 100 500 2 laktoza USP 106 123 3 kukuři čný škro b, po tr avinářský 40 70 4 stearát hořečnatý NP 4 7 celkem 250 700 -112

Způsob výrobyί

Ve vhodném mísici se misí S. 1,2 a 3 po 10-15 minut.Přidá se č.4 a mísí se 1-3 minuty. Směs se naplní do vhod-ných dvojdílných tvrdých žel stínových kapslí vhodnou kapslo-vačkou. Předložený vynález byl popsán, ve spojení s některýmispecifickými provedeními, je však zřejmé, každému odborníko-vi, že jsou možné, alternativy, modifikace a variace vynálezu.V rozsahu a duchu vynálezu jsou zahrnuty všechny takové alternativy, modifikace a variace.

Claims (15)

1. -113- PATENTOVÁ NÁROKY “ll$d 1. Sloučenina obecného vzorce I

   λΛ3Γ90VΑΖ3ΐγΝλΛ oad avgn _ ———— i 2 6 ΛΙ '2 3 i ' 11$3β 1 •3 /1/ kde jeden: z a, b, c a d představuje &amp; nebo NR^, kde R^ je O”, <fCH^ nebo -/CHg/^COgK, kde n je 1 až 3 a zbývající a, b, c ad skupiny jsou CH a tyto zbývající a, b, a a d skupiny- popří-padě mohou být substituovány R1 nebo R^, 12,. R a S mohou být stejné nebo rozdílné a každý nezávisle nadruhém.znamená halogen, -CP^» -OS10, -COR10, -SR10, -N/R10/2, :-NO2, -OC/O/R10, -CO2R10, -OCO2R11, alkinyl, alkenyl nebo alkyl,kde tento alkyl nebo alkenyl může být substituován haloge-nem, -0R10 nebo -CO2R10, o 4 RJ a R mohou být stejné nebo rozdílné a každý nezávisle na12 druhém představuje H, jakékoliv ze substituentů R a R nebo R^ a R^ mohou spolu tvořit nasycený nebo nenasycený kon- -114- denzovaný kruh C^-C?, 5 6 7 8 R , R , R a R představují každý nezávisle H, -CF^, alkyl, nebo aryl, kde alkyl nebo ar.yl může být substituován. -OR10, -SR10, -W/R10/ -W09, COR10, OCOR10, 0C0oR11, COOR10, OPO.R10, ez S. 7 8 j nebo jeden, z R , R , R a R může spolu v kombinaci s R jakje definováno dále, představovat -/CHg/ - kde r je 1 až 4,který může být substituován nižším alkylem, nižším alkoxylem, -CFj nebo arylem, 1 o R představuje H, alkyl nebo aryl, R11 představuje alkyl nebo aryl, X představuje W- nebo C, kde C může obsahovat: popřípadě dvojnouvazbu na atomu uhlíku 11, čárkovaná čára mezi. atomy uhlíku 5 a 6 představuje popřípadědvojnou vazbu, takže je-li dvojná vazba přítomna, A a B nezá-rvisle představuje H, R10, -OR11 nebo -OC/O/R10, a jestližedvojná vazba není přítomna mezi atomy uhlíku 5 a 6, Předsta-vují A a 3 každý nezávisle7^» -/fiR10/^, alkyl a H, /alkyl/g, -H a -OC/O/R10, H a -OR10, =0, aryl a H, =N0R10 nebo -O-/CH2/p-O-,kde p je 2,3 nebo 4 a R10 má dříve definovaný význam, Z představuje θ, S nebo tak že a/ jestliže Z je 0, R může být v dříve definované kombinacis R5, R6, R7 nebo R8, nebo představuje H, aryl, alkyl, -SR11, -W/R1O/2, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl nebo -D, · kde-D představuje heterocykloalkyl vzorce 11 5-
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je 0 nebo S.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, kde R před-stavuje alkyl, cykloalkyl, alkenyl, aryl nebo alkyl substituo-vaný OR12, SR12, N/R10/2 nebo COR12.

   3 4 kde R a R mají dříve definovaný význam a W je O, S neboNR10 , kde R10 má výše definovaný význam, uvedený cykloalkyl, alkyl, alkenyl a alkinyl jsou popřípaděsubstituovány 1-3 skupinami vybranými ze souboru, zahrnují-cího halogen, -CON/R10/2, aryl, -COgR10, -0R12, -SR12, -N/R1° -N/R1°/C0oR10, -C0R12, -N0o nebo -D, kde -D a R10 mají výše <£ 12^ 10 10 definovaný význam a R znamená R , -/CHL/ OR nebo 10 10 &amp; -/CHg/qCOgR , kde R má předem definovaný význam, m je1až4aqje0až4, QvedeiiéiCálkenylaTé á'alkiriýXovélRsskupiny · neobs ahú jí, -OK, -SHnebo -N/R10/2 na atomu uhlíku, obsahujícím dvojnou nebotrojnou vazbu, b/ když Z znamená S, R představuje navíc k uvedeným R sku-pinám, aryloxy nebo alkoxy a c/ jestliže Z představuje H^, R znamená -COOR10, -E- COOR10nebo -E-GR12, kde E je alkandiyl, který může být substituován -OR10, -SR10, -N/R10/2 nebo -D, kde R10, R12 a D majívýše definovaný význam, nebo její farmaceuticky přijatelné sole nebo solváty. -116-
4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-3, kde Z je Q,
5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kdea znamená M.
6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-5, kde Xznamená' atom uhlíku navázaný jednoduchou nebo dvojnou vazbou.
7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-6, kde R^ představuje halogen a R^ představuje vodík. 5 6
8. 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků, 1-7, kde R , R ,R? a r8 představuje H.
9. 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-8, kde A a Bznamená H.
10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 8-chlor-11-/1-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo-/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 8-chlor-11-/1-methoxyacetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/eyklohepta/1,2-b/pyridin, 8-chlor-T1-/1-propionyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 8- fluor-11-/1-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 9- fluor-11-/1-acetyl-4-piperidyliden/-b,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, —117- 8-brom-11-/1-acetyl-4-piperidyliden/-6,11-dihydro-5H-benzo/5 , S/c.yklohepta/1 ,2-b/pyridin, tí,9-difluor-11-/1-acetyl-4-piperidyliden/-S,11-dihydro-5H-benzo/5,β/cyklohepta/l,2-b/pyridin, 8-chlor-í T-/l-acetyl-4-piperidinyl/-6', 11-dihydro-5H-benzo/5,β/cyklohepta/l,2-b/pyridin-N-oxid, 3,8-dichlor-11-/1 -acet.yl-4-piperidinyl/-6,11-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, 11-/1-acetyl-4-piperidyl/-6,11-dih.ydro-5H-benzo/5,6/-c.yklohepta/1,2-b/pyridin nebo 8-chlor-11-/1-acetyl-4-piperazinyl/-6,11-dih.ydro-5H- benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin.
11. 11. farmaceutický přípravek, vyznačující set í m, že obsahuje sloučeninu definovanou v kterémkoliv znároků 1 až 10 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosi-čem.
12. 12. Způsob přípravy farmaceuticého přípravku, vyzna-čující se tím, že zahrnuje smísení sloučeniny vzorcei s farmaceuticky přijatelným nosičem.
13. 13. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I flefino-váných v nároku 1,vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce II se sloučeninouvzorce III, kde L představuje vhodnou odštépitelnou skupinu

    H /11/ /1/ -118- b/ zahrnuje přímou konverzi N-alkylové sloučeniny vzorce Ϊ se sloučeninou vzorce III

    alkyl /1/ nebo c/ cyklizaci sloučeniny obecného vzorce XII

    a /xn/ * /1/ -112-
14. 14. Sloučenina vzorce XII

    a /XII' _ t kde substituenty mají význam, uvedený u vzorce I v nároku 1.
15. 15· Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu far-maceutických přípravků pro protizánětlivou aznebo antialergickou aplikaci.