KR890002428B1 - 디엔 유도체의 제법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

디엔 유도체의 제법
본 발명은 디엔 유도체 및 이를 함유한 혈관 확장제에 관한 것이다. 본 발명에 의해 제공되는 디엔 유도체는 높은 역가의 혈관확장활성을 갖는 신규 화합물이다. 그러므로, 이 화합물들은 뇌혈관, 관상혈관 및 말초혈관장애와 같이 혈류를 증가시킴으로써 치료되는 혈관장애의 치료에 효과적이다.
뇌경색 및 심근경색과 같은 질병의 후유증으로 관찰되는 혈관장애는 최근 성인질병의 대다수를 차지하고 있다. 이런 질병을 효과적으로 예방하는 약제의 개발이 상당히 요구되고 있다.
3,4,5-트리메톡시신남산 유도체를 포함한 여러가지의 혈관 확장제가 지금까지 개발되었으나, 만족스러운 효과를 나타내지는 않는다.
각종 디엔 유도체의 제법 및 그의 약학적 활성에 대한 광범위한 연구의 결과, 본 발명자들은 본 발명의 디엔 유도체가 높은 혈관 확장활성을 갖는다는 것을 발견하고 이러한 발견에 의해 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 일반식(I)로 표시되는 디엔 유도체를 제공하는 것이다.
Figure kpo00001
(식중, R1, R2, R3및 R4는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 히드록실기 또는 저급알콕시기를 나타내고, X는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다.)
본 발명의 또다른 목적은 상술한 일반식(I)로 표시되는 디엔 유도체를 함유한 혈관 확장제를 제공하는 것이다.
상술한 일반식(I)의 치환제의 정의에서, 저급알콕시기는 1~4탄소원자를 함유한 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 의미하며, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 등이다. 할로겐원자로는 염소, 브롬 또는 플루오르가 바람직하다. 기들의 바람직한 배합은 R1, R2, R3및 R4가 모두 수소원자이거나 ; R1이 수소원자이고, R2, R3및 R4가 저급알콕시기, 바람직하게는 메톡시기이거나 ; R1및 R3가 저급알콕시기, 바람직하게는 메톡시기이고, R2가 히드록실기이며, R4가 수소원자이거나 ; R1, R2및 R3가 저급알콕시기이고, R4가 수소원자인 경우이다.
상술한 일반식(1)의 디엔 유도체의 바람직한 예는 다음과 같다.
1-벤즈히드릴-4-(5-페닐-2,4-펜타디에닐)피페라진, 1-(4,4'-디플루오로벤즈히드릴)-4-(5-페닐-2,4-펜타디에닐)피페라진, 1-벤즈히드릴-4-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-펜타디에닐)피페라진, 1-(4,4'-디클로로(또는 디브로모)벤즈히드릴)-4-(5-페닐-2,4-펜타디에닐)피페라진, 1-(4,4'-디플루오로(또는 디클로로 또는 디브로모)벤즈히디드릴)-4-(5-페닐-2,4-펜타디에틸)피페라진, 1-벤즈히드릴-4-(5-3,4,5-트리에톡시페닐)-2,4-펜타디에틸)피페라진, 1-벤즈히드릴-4-(5-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-2,4-펜타디에닐)피페라진, 1-(4,4'-디플루오로(또는 디클로로 또는 디브로모)벤즈히드릴)-4-(5-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-2,4-펜타디에닐)피페라진, 1-(4,4'-디플루오로벤즈히드릴)-4-(5-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-펜타디에닐)피페라진, 1-벤즈히드릴-4-(5-(2,3,4,-트리메톡시페닐)-2,4-펜타디에닐)피페라진, 및 1-(4,4'-디플루오로벤즈히드릴)-4-(5-(2,34-트리메톡시페닐)-2,4-펜타디에닐)피페라진.
상술한 일반식(I)로 표시되는 디엔 유도체는 하기 일반식(II)로 표시되는 카르복실산의 반응성 유도체를 하기 일반식(III)으로 표시되는 아민 유도체와 반응시키고, 반응 생성물인 아미도 유도체를 환원시킴으로써 수득된다.
Figure kpo00002
(식중, R1, R2, R3, R4및 X는 상기에 정의한 바와같다.)
상술한 카르복실산(II)의 반응유도체로는 바람직하게는 상기 카르복실산의 할라이드(예. 히드로클로라이드 또는 브로마이드) 또는 무수물이 사용된다. 화합물(II)와 화합물(III) 사이의 반응은 공지 방법에 의해 수행된다. 예를들면, 카르복실산(II)의 반응성 유도체를 적당한 유기용매, 예를들면 클로로포름에 용해시키고, 이 용액에 아민 유도체(III)을 가한후 혼합물을 실온에서 수시간동안 반응시킨다. 반응 완결후, 반응 혼합물로부터 공지 방법에 의해 목적 생성물을 분리하고, 필요하다면 컬럼 크로마토그래피와 같은 방법에 의해 정제한다. 이렇게 수득된 아미드 생성물을 촉매 환원 또는 수소화리튬 알루미늄과 같은 공지의 환원방법에 의해 환원시킴으로써 디에닐유도체(I)를 제조할 수 있다. 예를들면, 상술한 환원반응은 아미드 생성물을 적당한 유기용매, 예를들면 에테르에 용해시키고, 이 용액에 수소화리튬 알루미늄을 가한후, 혼합물을 교반함으로써 수행될 수 있다. 반응 혼합물로부터 통상의 방법에 의해 목적 생성물을 분리하고, 재결정 또는 컬럼 크로마토그래피와 같은 방법에 의해 정제한다.
상술한 일반식으로 표시되는 본 발명의 디엔 유도체는 필요하다면 산부가염으로 전환될 수 있다. 이렇게 제조된 산부가염도 본 발명의 범위에 포함된다. 바람직한 산부가염으로는 예를들면 염산, 황산 등과 같은 무기산과의 염 또는 아세트산, 말레산, 푸마르산, 말산등과 같은 유기산과의 염이 있다.
본 발명의 디엔 유도체는 뇌혈관 장애, 관상혈관장애 및 말초혈관장애와 같은 질병의 치료에 사용되는 혈관확장제의 용도로 효과적이다. 투여량은 성인의 경우 1일 보통 50~1500mg이며, 필요에 따라 1~3회에 나누어서 투여할 수 있다.
경구투여는 바람직한 투여 방법이며, 정맥내 투여도 이용될 수 있다.
본 발명의 디엔 유도체를 약학적 담체 또는 부형제와 혼합하여 정제, 분말, 캡슐 또는 과립을 형성한다. 담체 또는 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 녹말, 슈크로오즈, 락토오즈, 활석, 마그네슘 스테아레이트 등이 있다. 본 발명의 피페라진 유도체는 유성현탁액, 시럽 및 주사용제제와 같은 액체 제제로 제조될 수 있다.
실시예 및 혈관확장활성을 확인하기 위한 일반적 시험 및 급성독성시험의 결과는 본 발명을 설명하기 위해 하기에 더욱 상세히 나타낸다.
[실시예 1]
아르곤 대기에서 무수테트라히드로푸란으로 세척한 2.71g(56.5밀리몰)의 50% 수소화나트륨에 150ml의 무수테트라히드로푸란을 가한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 25ml의 무수테트라히드록푸란에 용해시킨 14.15g(56.5밀리몰)의 트리에틸-4-포스포크로토네이트 용액을 적하 깔대기를 통해 10분동안 적가한다. 30분후 25ml의 무수테트라히드로푸란에 용해시킨 4.00g(37.7밀리몰)의 벤즈알데히드 용액을 적하 깔대기를 통해 10분동안 적가한다. 반응 혼합물의 온도를 0℃에서 실온으로 상승시키고, 17시간동안 교반한다. 생성된 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액 및 물을 연속해서 가하고 벤젠으로 추출한다. 유기층을 물로 3번 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하 농축하여 10.10g의 잔류물을 수득한다. 실리카에 컬럼 크로마토그래피하고, 벤젠 용출분획으로부터 3.72g(18.4밀리몰)의 에틸 5-페닐-2,4-펜타디에노에이트를 제조한다.
상기 에틸 5-페닐-2,4-펜타디에노에이트 3.72g(18.4밀리몰)에 40ml의 메탄올을 가하고 용액을 수득한다. 이 용액에, 10ml의 물에 용해시킨 7.40g(184밀리몰)의 수산화나트륨 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 생성된 혼합물을 감압하 농축하고, 물 및 염산용액을 가하고 pH1로 조절한 후 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하 농축시켜 3.10g의 잔류물을 수득한다. 에탄올로 재결정하여 1.12g(6.43밀리몰)의 5-페닐-2,4-펜타디엔산을 수득한다.
1.00g(5.74밀리몰)의 5-페닐-2,4-펜타디엔산에 아르곤 대기하 60ml의 무수디클로로메탄 및 0.80ml(5.74밀리몰)의 트리에틸아민을 가한다. 혼합물을 0℃에서 교반하고, 0.55ml(5.74밀리몰)의 에틸카르보닐클로라이드를 가한다. 생성된 혼합물을 1시간동안 교반하고 1.74g(6.89밀리몰)의 벤즈히드릴피페라진을 가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 상승시키고, 30분간 더 교반한후, 클로로포름을 가하고 염산 수용액(pH=1), 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 물로 연속 추출한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 농축하여 2.50g의 잔류물을 수득한다. 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피하고, 벤젠-에틸아세테이트(10 : 1)분획을 에탄올로 재결정하여 1.26g(3.08밀리몰)의 1-벤즈히드릴-4-(5-페닐-2,4-펜타디에노일)피페라진을 수득한다.
1.25g(3.06밀리몰)의 1-벤즈히드릴-4-(5-페닐-2,4-펜타디에노일)피페라진에 50ml의 무수에테르를 가하고, 혼합물을 교반한다. 87mg(2.29밀리몰)의 수소화리튬 알루미늄을 서서히 가한 후, 혼합물을 자발적으로 환류하 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액 및 물을 가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 염산수용액(pH=1), 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 물로 연속 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하 농축하여 1.07g의 잔류물을 수득한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 벤젠-에틸아세테이트(10 : 1)로 용출된 분획은 에탄올로 재결정하여 0.16g(0.41밀리몰)의 1-벤즈히드릴-4-(5-페닐-2,4-펜타디에닐)피페라진을 수득한다. 생성물의 분광광도계 데이타는 구조(IV)를 나타낸다.
Figure kpo00003
NMR(60MHz, CDCl3)δ : 7.57~5.65(19H, m) 4.23(1H, s) 3.07(2H, d, J=6Hz) 2.70~2.40(8H, m)
Figure kpo00004
[실시예 2]
5.00g(22.7밀리몰)의 4,4'-디플루오로벤즈히드롤에 16.5ml(227밀리몰)의 티오닐클로라이드를 아르곤 대기에서 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 생성된 혼합물에 물을 가하고, 벤젠으로 추출한다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 물로 연속 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 농축한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 벤젠으로 용출된 분획으로부터 4.90g(20.5밀리몰)의 4.4'-디플루오로벤즈히드릴클로라이드를 수득한다.
4.90g(20.5밀리몰)의 4,4-디플루오로벤즈히디드릴 클로라이드에 4.26g(30.8밀리몰)의 무수탄산칼륨, 8.83g(102.5밀리몰)의 피페라진 및 200ml의 무수클로로포름을 가하고, 혼합물을 18시간동안 환류하 가열한다. 반응 혼합물을 물로 2번 세척하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하 농축하여 6.11g의 잔류물을 수득한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 클로로포름-메탄올(20 : 1)분획으로부터 2.77g(9.64밀리몰)의 4,4'-디플루오로벤즈히드릴피페라진을 수득한다.
500mg(2.87밀리몰)의 5-페닐-2,4-펜타디엔산에 30ml의 무수디클로로메탄 및 0.40ml(2.87밀리몰)의 트리에틸아민을 가하고, 혼합물을 0℃에서 교반한다. 생성된 혼합물에 0.28ml(92.87밀리몰)의 에틸카르보닐 클로라이드를 가하고, 1시간 동안 교반한다. 혼합물에 1.00g(3.48밀리몰)의 4,4'-디플루오로벤즈히드릴피페라진을 가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 상승시키고, 30분간 더 교반한 후 클로로포름을 가하고 염산수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 물로 연속 추출한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하 농축하여 1.42g의 잔류물을 수득한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 벤젠-에틸아세테이트(20 : 1)분획으로부터 760mg(1.71밀리몰)의 1-(4,4'-디플루오로벤즈히드릴)-4-(5-페닐-2,4-펜타디에노일)피페라진을 수득한다.
760mg(1.71밀리몰)의 1-(4,4'-디플루오로벤즈히드릴)-4-(5-페닐-2,4-펜타디에노일)피페라진에 30ml의 무수에테르를 가하고, 혼합물을 교반한다. 49mg(1.28밀리몰)의 수소화리튬알루미늄을 서서히 가한 후, 혼합물을 자발적 환류하 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액 및 물을 가하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 염산수용액(pH=1), 포화탄산수소나트륨 용액 및 물로 연속 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 농축하여 500mg의 잔류물을 수득한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 벤젠-에틸아세테이트(10 : 1)로 용출된 분획으로부터 240mg(0.5밀리몰)의 1-(4,4'-디플루오로벤즈히드릴)-4-(5-페닐-2,4-펜타디에닐)피페라진을 수득한다. 생성물의 분광광도계 데이타는 구조(V)를 나타낸다.
Figure kpo00005
NMR(60MHz, CDCl3)δ : 7.50~5.50(17H, m) 4.16(1H, s) 3.04(2H, d, J=6Hz) 2.70~2.20(8H, m)
Figure kpo00006
[실시예 3]
500mg(1.89밀리몰)의 5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-펜타디엔산에 아르곤 대기하 20ml의 무수디클로로메탄 및 0.27ml(1.89밀리몰)의 트리에틸아민을 가하고, 혼합물을 0℃에서 교반한다. 생성된 혼합물에 0.18ml의 에틸카르보닐클로라이드를 가하고, 1시간동안 교반한 후 572mg(2.27밀리몰)의 벤즈히드릴피페라진을 가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 상승시키고, 30분간 더 교반한 후 클로로포름을 가하고 염산 수용액(pH=1), 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 물로 연속 추출한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 농축하여 904mg의 잔류물을 수득한다. 벤젠-에틸아세테이트(10 : 1)용매로 재결정하여 655mg(1.31밀리몰)의 1-벤즈히드릴-4-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-펜타디에노일)피페라진을 수득한다.
655mg(1.31밀리몰)의 1-벤즈히드릴-4-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-펜타디에노일)피페라진에 20ml의 무수에테르를 가하고, 교반한다. 37mg(0.99밀리몰)의 수소화리튬 알루미늄을 서서히 가한 후 혼합물을 자발적 환류하 30분간 교반한다. 염화암모늄 포화 수용액 및 물을 가한 후 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 염산 수용액(pH=1), 포화 탄산수소나트륨 용액 및 물로 연속 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 농축하여 560mg의 잔류물을 수득한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 클로로포름으로 용출된 분획으로부터 210mg(0.43밀리몰)의 1-벤즈히드릴-4-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-펜타디에닐)피페라진을 수득한다. 생성물의 분광 광도계 데이타는 구조(VI)를 나타낸다.
Figure kpo00007
NMR(60MHz, CDCl3)δ : 7.57~5.65(16H, m) 4.23(1H, s) 3.83(9H, s) 3.08(2H, d, J=6Hz) 2.70~2.20(8H, m)
Figure kpo00008
[실시예 4]
9.00g(72.2밀리몰)의 50% 포타슘 부톡시드에 아르곤 대기하 200ml의 무수테트라히드로푸란을 가한다. 0℃로 냉각된 혼합물에 30ml의 무수테트라히드로푸란에 용해시킨 25.81g(72.2밀리몰)의 트리에틸 4-포스포크로토네이트 용액을 적하 깔대기를 통해 30분간 적가한다. 30분후 30ml의 무수테트라히드로푸란에 용해시킨 10g(60.2.밀리몰)의 2,4-디메톡시벤즈알데히드 용액을 적하 깔대기를 통해 10분동안 적가한다. 반응 혼합물의 온도를 0℃에서 실온으로 상승시키고, 18시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액 및 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨후, 감압하 농축하여 잔류물을 수득한다. 실라카에 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸아세테이트-헥산(1 : 7) 용출분획으로부터 9.44g(36.0밀리몰)의 에틸 5-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-펜타디에노에이트를 제조한다.
9.44g(36.0밀리몰)의 에틸 5-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-펜타디에노에이트에 80ml의 메탄올을 가하고, 용액을 수득한다. 이 용액에 20ml의 물에 용해새킨 14.40g(360밀리몰)의 수산화나트륨용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 감압하 농축하고, 물 및 염산용액을 가하여 pH 1로 조절한 후, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하 농축하여 7.70g(32.9밀리몰)의 5-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-펜타디엔산을 수득한다.
15.0g(68.1밀리몰)의 4,4'-디플루오로벤즈히드롤에 아르곤 대기하 14.9ml(204미리몰)의 티오닐클로라이드를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다. 생성된 혼합물에 물을 가하고, 벤젠으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하 농축한다. 이렇게 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 벤젠으로 용출된 분획으로부터 14.32g(60밀리몰)의 4,4'-디플루오로벤즈히드릴 클로라이드를 수득한다.
14.32g(60밀리몰)의 4,4'-디플루오로벤즈히드릴 클로라이드에 10.46g(90밀리몰)의 무수탄산나트륨, 25.84g(300밀리몰)의 피페라진 및 52ml의 무수클로로포름을 가하고 혼합물을 환류하 가열한다. 반응 혼합물에, 13ml의 무수클로로포름에 용해시킨 14.32g(60밀리몰)의 4,4'-디플루오로벤즈히드릴클로라이드를 45분동안 적가한다. 혼합물을 환류하 18시간동안 가열하고 여과한다. 여과액을 물 및 염화나트륨 용액으로 연속 세척하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하 농축하여 잔류물을 수득한다. 이 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 디클로로메탄-메탄돌(10 : 1)의 용출액으로부터 13.49g(47밀리몰)의 4,4'-디플루오로벤즈히드릴피페라진을 수득한다.
7.50g(32.0밀리몰)의 5-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-펜타디엔산에 300ml의 무수디클로로메탄 및 4.46ml(32.0밀리몰)의 트리에틸아민을 아르곤 대기하에 가한다. 혼합물을 0℃에서 교반하고 3.06ml(32.0밀리몰)의 에틸카르보닐클로라이드를 가한다. 생성된 혼합물을 1시간동안 교반하고, 50ml의 무수디클로로메탄에 용해시킨 11.04g(38.4밀리몰)의 4,4'-디플루오로벤즈히드릴 피페라진을 가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 상승시키고, 16시간동안 더 교반한다. 물을 가한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 1N 염산수용액, 염화나트륨 포화 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하 농축하여 잔류물을 수득하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸아세테이트-헥산(1 : 1)의 용출액으로부터의 11.9g(23.6밀리몰)의 1-(4,4'-디플루오로벤즈히드릴)-4-(5-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-펜타디에노일)피페라진을 수득한다.
11.6g(23.0밀리몰)의 1-(4,4'-디플루오로벤즈히드릴)-4-(5-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-펜타디에노일)피페라진에 250ml의 무수에테르를 가하고, 혼합물을 교반한다. 870mg(23.0밀리몰)의 수소화리튬알루미늄을 서서히 가한 후, 혼합물을 환류하 1시간동안 가열한다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 혼합물을 에테르로 추출한다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하 농축하여 잔류물을 수득하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 클로로포름-메탄올(40 : 1)로 용출시켜 9.50g(19.4밀리몰)의 1-(4,4'-디플루오로벤즈히드릴)-4-(5-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-펜타디에닐)피페라진을 수득한다. 생성물의 분광 광도계에 데이타는 구조(VII)를 나타낸다.
Figure kpo00009
NMR(60MHz, CDCl3)δ : 2.43(8H, s) 3.05(2H, d, J=6Hz) 3.75(6H, s) 4.20(1H, s) 5.45~7.48(15H, m)
IRνcm-1(CHCl3) : 2810, 1605, 1505, 1160, 990
[실시예 5]
7.3g(27.6밀리몰)의 5-(2,3,4-트리메톡시페닐)-2,4-펜타디엔산에 300ml의 무수디클로로메탄 및 3.85ml(27.6밀리몰)의 트리에틸아민을 가하고, 혼합물을 0℃에서 교반한다. 생성된 혼합물에 2.64ml(27.6밀리몰)의 에틸카르보닐클로라이드를 가하고 1시간동안 교반한다. 이 혼합물에, 50ml의 무수디클로로메탄에 용해시킨 8.36g(33밀리몰)의 벤즈히드릴피페라진을 가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 상승시키고, 16시간동안 더 교반한다. 물을 가한 후 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 1N 염산 수용액, 염화나트륨 포화 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척한다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 농축하여 잔류물을 수득하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸아세테이트-헥산(1 : 1)의 용출액으로부터 10.0g(20.1밀리몰)의 1-벤즈히드릴-4-(5-(2,3,4-트리메톡시페닐)-2,4-펜타디에노일)피페라진을 수득한다.
10.0g(20.1밀리몰)의 1-벤즈히드릴-4-(5-(2,3,4-트리메톡시페닐)-2,4-펜타디에노일)피페라진에 250ml의 무수에테르를 가하고, 혼합물을 교반한다. 760mg(20.1밀리몰)의 수소화리튬알루미늄을 가한 후 혼합물을 환류하 1시간동안 가열한다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 가하고 에테르로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하 농축하여 잔류물을 수득하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 9.40g(19.4밀리몰)의 1-벤즈히드릴-4-(5-(2,3,4-트리메톡시페닐)-2,4-펜타디에닐)피페라진을 수득한다. 생성물의 분광 광도계 데이타는 구조(VIII)를 나타낸다.
Figure kpo00010
NMR(60MHz, CDCl3)δ : 2.42(8H, s) 3.05(2H, d, J=6Hz) 3.82(9H, s) 4.22(1H, s) 5.45~7.51(16H, m)
IRνcm-1(CHCl3) : 2805, 1495, 1460, 1300, 1095, 705
[실시예 6]
7.30g(27.6밀리몰)의 5-(2,3,4-트리메톡시페닐)-2,4-펜타디엔산을 300ml의 무수디클로로메탄에 용해시키고 3.85ml(27.6밀리몰)의 트리에틸아민을 아르곤 대기에서 가한 후 혼합물을 0℃에서 교반한다. 생성된 혼합물에 2.64ml(27.6밀리몰)의 에틸카르보닐클로라이드를 가하고, 1시간동안 교반한 후 50ml의 무수디클로로메탄에 용해시킨 9.59g(33밀리몰)의 4,4'-디플루오로벤즈히드릴피페라진을 가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 상승시키고, 16시간동안 더 교반한다. 물을 가한 후 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 1N 염산 수용액, 염화나트륨 포화 수용액, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속 세척한다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압하 농축하여 잔류물을 수득한 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸아세테이트-헥산(1 : 1)의 용출액으로부터 10.6g(20밀리몰)의 1-(4,4'-디플루오로벤즈히드릴)-4-(5-(2,3,4-트리메톡시페닐)-2,4-펜타디에노일)피페라진을 수득한다.
10.6g(20밀리몰)의 1-(4,4'-디플루오로벤즈히드릴)-4-(5-(2,3,4-트리메톡시페닐)-2,4-펜타디에노일피페라진을 250ml의 무수에테르에 용해시킨다. 760mg(20.1밀리몰)의 수소화리튬알루미늄을 가한 후, 혼합물을 환류하 1시간동안 가열한다. 염화암모늄 포화수용액을 가한 후 반응 혼합물을 에테르로 추출한다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하 농축하여 잔류물을 수득하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 클로로포름-메탄올(40 : 1)의 용출액으로부터 9.8g(19밀리몰)의 1-(4,4'-디플루오로벤즈히드릴)-4-(5-2,3,4-트리메톡시페닐)-2,4-펜타디에닐)피페라진을 수득한다. 생성물의 분광 광도계 데이타는 구조(IX)을 나타낸다.
Figure kpo00011
NMR(60MHz, CDCl3)δ : 2.42(8H, s) 3.05(2H, d, J=6Hz) 3.80(9H, s) 4.20(1H, s) 5.40~7.50(14H, m)
IRνcm-1(CHCl3) : 2810, 1600, 1505, 1160
[시험예](혈관확장활성)
약 10kg 체중의 혼혈성견을 소듐펜토바비탈(30mg/kg, 정맥내투여)로 마취시키고, 인공 호흡하에 좌측 대퇴동맥의 자가관류를 수행한다. 좌측 대퇴동맥의 혈류를 외과탐침에 의해 측정한다. 5% 에탄올 용액에 용해된 시험될 디엔 유도체를 대퇴 동맥을 통해 투여한다. 결과는 혈압의 영향을 받지 않고 대퇴동맥의 혈류가 증가하는 혈관확장활성을 증명한다. 본 발명의 디엔 유도체의 대표적인 화합물과 종래의 화합물을 투여하였을때 대퇴동맥에서의 혈류증가율은 표 1에 비교하여 나타낸다. 시네파지드(1-[(1-피롤리디닐카르보닐)]-4-(3,4,5-트리메톡시신나모일)피페라진)을 대조약제로 이용한다.
[표 1]
혈관 확장활성
Figure kpo00012
Figure kpo00013
(급성독성)
급성독성시험은 ICR 숫컷 생쥐(5주)에 경구투여함으로써 수행한다. 시험된 본 발명의 디엔 유도체의 LD50값은 모두 400mg이상이므로 유효량보다 많은 량으로도 매우 안정하다는 것이 증명된다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식(II)로 표시되는 카르복실산의 반응성 유도체를 하기 일반식(III)으로 표시되는 아민유도체와 반응시키고, 반응 생성물인 아미도 유도체를 환원시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)로 표시되는 디엔 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    (상기 식중, R1, R2, R3및 R4는 같거나 서로다르며, 각각 수소원자, 히드록실기 또는 저급알콕시기를 나타내고, X는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다.)
  2. 제 1 항에 있어서, R1, R2, R3및 R4가 모두 수소원자인 디엔 유도체의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 수소원자이고, R2, R3및 R4가 저급알콕시기인 디엔 유도체의 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 저급알콕시기가 메톡시기인 디엔 유도체의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, R1, R2및 R3가 저급알콕시기이고, R4가 수소원자인 디엔 유도체의 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 저급알콕시기가 메톡시기인 디엔 유도체의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, R1및 R3가 저급알콕시기이고, R2및 R4가 수소원자인 디엔 유도체의 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 저급알콕시기가 메톡시기인 디엔 유도체의 제조방법.
  9. 제 1 항에 있어서, X가 플루오르인 디엔 유도체의 제조방법.
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