JPS61254559A - ビニル誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １、発明の背景 技術分野 本発明は、新規なビニル誘導体およびこれを含有する５
−リポキシゲナーゼ作用阻害剤に関するものである。本
発明によって提供されるビニル誘導体は酵素である５−
リポキシゲナーゼの作用を阻害する活性を有する。アレ
ルギーの発症因子でるるロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４
）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）と云ったロイコト
リエン類は生体内でアラキドン酸から５−リポキシゲナ
ーゼの作用によって生合成される。従って５−リポキシ
ゲナーゼの作用阻害活性を有する本発明のビニル誘導体
は前記アレルギーの発症因子の生合成を抑制し、抗アレ
ルギー剤として有用である。

先行技術 最近、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作用に
よりロイコトリエン類が生成し、これらのロイコトリエ
ン類がアレルギー発症因子であることが解明された〔サ
イエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２２０巻、５６８ページ
、１９８３年、シ゛　アメリカン　アソシエーション　
７オア　ソ　アドパンスメント　オプ　サイエンス（’
ｒｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　　
ｆｏｒ　　ｔｈｅ　　ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ　　ｏｆ
５ｃｉｅｎｃｅ　）　　社発行〕。

前述のようにアレルギー性の疾患であるアレルギー注喘
息、アレルギー性鼻炎の発症にはア２キドン版の５−リ
ポキシゲナーゼ生成物であるロイコトリ：Ｌ　ン類（Ｌ
ＴＣ４＊　ＬＴＤ４　）　’１１”　Ｘ　Ｉ！’　１に
因子として関与しているので、５−リポキシゲナーゼを
失活させ、その作用？阻害する活性を有する薬剤の出現
が強く望まれている。

本発明者らにビニル誘導体！！：極々合成し、それらの
５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意研究した結
果、本発明に係るビニル誘導体が強力な５−リポキシゲ
ナーゼの作用阻害活性を有することＺ見い出し本発明を
完成するに至った。

■１発明の目的 本発＃１は新規なビニル誘導体およびこれを含有する５
−リポキシゲナーゼ作用阻沓剤を提供することｔ目的と
する。

上記目的に沿う本発明は、一般式（０ １式中、（Ｐ）０は３．４−　ジヒドロキシ基、３−メ
トキシ−４−ヒドロキシ基、３−エトキシ−４−ヒドロ
キシ基、３−グローキシ−４−ヒドロキシ基、３．４−
ジメトキシ基、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基
、３．５−ジメトキシ−４−トルオイルオキシ基また＆
！　３，４．５−　）ジメトキシ基を表わす。ｒｌはト
ランス配置の二重結合の数を衣わし、ｌまたは２である
。Ｙは一般式（式中、Ｌは２また（工３を示す） で表わされる基および一般式中 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基
を示し、ｋは２または３を示す）で表わされる基および
一般式（財） で表わされる基および一般式（■ （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメト午シ基
を示す） で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示されるビ
ニル誘導体である。

また、本発明は一般式中 〔式中、（Ｂ）ＩＩ′］は３，４−ジヒドロキシ基、３
−メトキシ−４−ヒドロキシ基、３−エトキシ−４−ヒ
ドロキシ基、３−ｆロポキシ−４−しドロキシ基、３，
４−ゾメトギシ基、３，５−ジメトキシ−４−ζドロキ
シ基、３，５−ジメトキシ−４−トルオイルオキシ基ま
たは３，４．５−トリメトキシ基を表わす。ｎはトラン
ス配置の二重結合の数を表わし、ｌまたは２である。Ｙ
は一般式（式中、ｔは２または３を示す） で表わされる基および一般式（Ｉｌｌ）（式中、Ｘは水
素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基を示し、ｋは２
または３を示す）で表わ嘔れる基および一般式■ で表わされる基および一般式（■ （式中、Ｘ＆工水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ
基を示す） で表わされる基から選ばれる基Ｙ：表わす〕で示される
ビニル誘導体を含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害
剤である。

本発明における前記式（ｍ＞で示されるハロゲン原子と
しては、フロル、クロルもしくはブロムが好ましい。尚
、本発明において５−リボキシゲナーぜ作用阻′４剤と
（工５−リポキシゲナーゼの作用な抑制する作用ン有す
る展剤を意味する。

用１発明の詳細な説明 本発明の前記式（ｉ）で示でれるビニル誘導体は下記式
（■で示されるアルコール誘導体〔式中、（Ｂ）１は、
３，４−ノ（β−メトキシエトキシメトキシ）基、３．
４−ジ−ナト２ヒドロビ２ニルオキシ基、３．４−ノー
（ｔ−ブチル−ジメチルシリル）基、３，４−ジ−エト
キシカルｌニルオキシ基、３−メト午シー４−（β−メ
トギシエトキシメトキシ）基、３−メトキシ−４−テト
ラヒドロピラニルオキシ基、３−メトキシ−４−（ｔ−
ブチル−ツメチルシリル）基、３−メトキシ−４−エト
キシカルざニルオキシ基、３−エトキシ−４−（β−メ
トキシエトキシメトキシ）！、３−エトキシー４−テト
ラヒドロピラニルオキシ基、３−エトキシ−４−（を−
ブチルツメチルシリル）基、３−エトキシ−４−エトキ
シカルボニルオキシ基、３−グロボキシ−４−（β−メ
トキシエトキシメトキシ）基、３−グロボキシー４−テ
トラヒドロビラニルオΦシ基、３−グロポキシー４−（
ｔ−ブチルツメチルシリル）基、３−プロポキシ−４−
エトキシカルざニルオキシ基、３．４−ソメトキシ基、
３．５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメト
キシ）基、３．５−ジメトキシ−４−テトラヒドロピラ
ニルオキシ基、３，５−ジメトキシ−４−（ｔ−ブチル
ツメチルシリル）基、３．５−ジメトキシ−４−エトキ
シカルざニルオキシ基、または３，４．５−　）リメト
キシ基１￥：表わ丁。ｎ＆ニドランス配置の二重結合の
数を表わし、０またはｌである。〕 と下記式（■）で示されるピペリノン誘導体（式中、ｔ
は２または３を示す） または、下記式（■）で示されるピペラジン誘導体 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基
を示し、ｋは２または３を示す）との縮合反応及び脱保
護基反応または（至）式で示されるアルコール誘導体の
水酸基をメタル化またはプロふ化した化合物と下記式■
で売名れるピペリジン誘導体 または下記式（Ｘ）で示されるピペラジン誘導体（式中
、Ｘは水素原子、またはメトキシ基を示す） との組合反応及び脱保護基反応を行うことにより得られ
る。

本発明のビニル誘導体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害
剤すなわち抗アレルギー剤として使用され、投与量は症
状により異なるが一般に成人１日量ｌＯ〜２０００　ｍ
ｇ、好ましくは２０〜６００３１Ｆであり、症状に２じ
て必景により１〜３回に分けて投与するのがよい。投与
方法は投与に適した任意の形態をとることができ、特に
経口投与が望ましいが静注も可能である。

本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の１つとし
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合逼れ、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適用
できる。

担体あるいは賦形剤の例としては次数カルシウム、リン
酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳塘、デキストリ
ン、アルギン酸、マンニトール、メルク、ステアリン酸
マグネシウム等があげられる。

次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。

実施例−１ ６０％ソディウムヒドリド７０１ｇ（１，２ミリモル）
’ｋｎ−へキサンで洗ったのちベンゼン５−を加える。

この液に３−（３−メトキシ−４−テトラヒドロピラニ
ルオ中ジフェニル）−２−グロペノール３１６ｗ９（１
，２ミリ七ル）のベンゼン溶液５ｄを加え、１時間加熱
還流したのち、１−（３−クロロプロピル）−４−（ベ
ンズヒドリルオキシ）−ピペリノン４２０　ｇｌｔ（１
，２ミリ七ル）を加え、２０時間加熱還流した。反応液
に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水浴液で洗浄
後減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−メタノール（１００二ｌ）溶出画
分より、１−ｒ３−（３−（３−メトキシ−４−ナト２
ヒドロピラニルオキシフエニル）−２−７’ロペノイル
オキシ）−プロビル］−４−（ベンズヒドリルオキシ）
−ピペリジン３５９１１９（０，６５ミリモル）を得た
。

該ピペリジン体３６９９（０，６５ミリモル）Ｙ：メタ
ノール５ｔｄＫ浴解し、ｐ−トルエンスルホン酸・−水
和物１４０ａｆ（０，７ミリモル）を加え室温にて３０
分間反応させた。反応液に水を加え、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液にて−１０とじにのちクロロホルムで抽出し、
有機層を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：ｌ）浴
出画分より１−［３−（３−（３−メトキシ−４−ヒド
ロキシフェニル）−２−７’ロペノイルオキシ）−プロ
ピル］−４−１ベンズヒドリルオキシ）−ピペリジン　
２０４１０９（０，４２ミリモル）を得た。

このものの分光学的データは下記式（至）の構造を支持
する。

１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ａｃｅｔｏｎｅ）δ（１）ｐｍ）
　：　１．５〜３．６　（１３Ｈ、ｍ　）、３．４．、
ｊ（２Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　）、３．８０（３Ｈ，
ｓ）、４．００（２１Ｅ１．ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．５
５（ＩＨｌｓ）、６．０７（１ｋｌ　ｌｄ　−ｔ　、Ｊ
　＝１６−６　Ｈｚ　）、６．５０　（ｌ　Ｈ−ｄ　−
Ｊ　＝１６Ｈｚ　）、６．６７〜７．５　（１３Ｈ、ｍ
　）ＩＲ弓旨（ＫＢｒ）：　３４００，１５９５．１５
１５．１２７５実施例−２ ６０チソデイウムヒドリド４０１１Ｆ（１ミリモル）を
ｎ−ヘキサンで洗ったのち、ベンゼンｌ−を加える。こ
の液に、３−（３−メトキシ−４−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−フェニル）−２−グロペノール　２６４ＭＩ
Ｃ１ミリモル）のベンゼン５ｓｄｌＩＩｆ［を加え、１
時間加熱還流したのち、ｌ−（ベンズヒドリル）−４−
（２−クロロエチル）ピペラジン　３１５　＊　（１ミ
ＩＪモル）のベンゼン２−浴液を加え、少量の水素化ナ
トリクムを加え、１５ＦＩ？ｆ間加熱還流した。反応液
に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリクム水浴液で洗浄
後、減圧ＩＩｋ１１１シ、シリカグルカラムクロｆｆ）
／”、９フイーに付シ、ベンゼン−酢酸エチル（２０：
ｌ）溶出画分より１−（ベンズヒドリル）−４−［２−
（３−（３−メトキシ−４−テトラヒドロヒラニルオキ
シ−フェニル）−２−プロペノイルオキシ）−エチルコ
ピペラジン　１００　ｇ９（０，２２５ミリモル）を得
た。

骸ピペラノン体１ｏＯｙ（０，２２５ミリモル）をメタ
ノール５−に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸・−水和
物９５ｊＩｆ（０，５ミリモル）’に加え室温で３０分
間反応嘔せた。反応液に水を加え、炭酸水素す）　ＩＪ
ウム水溶液でｄｌｏとしたのち、クロロホルムで抽出し
ｖｅｍｖ減圧＃１縮後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付シ、クロロホルム−メタノール（５０：１）
溶出−分より１−（ベンズヒドリル）−４−（２−（３
−（，３−メ）キシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−
プロペノイルオキシ）−エテル〕ビペラゾン８０ＩＩｖ
（０，１８ミリモル）ン得た。

このものの分光学的データは下記式（至）の構造を支持
する。

１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ａｃｅｔｏｎｅ）δ（１）Ｉｌｌ
ｍ）　：　２．４３　（１０Ｈ、ｍ　）。

３−５３　（２Ｈｌｔ　１Ｊ＝６　Ｈｚ　）、３．７７
　（３）１−　ｓ　）、４−０２（２）１．ｄ、、Ｔ＝
５Ｈｚ）、４．１８（１）１．ｓ）、６．０３（ｌ）１
．ｄ。

ｔ、Ｊ＝Ｉ６．５Ｈｚ）、６．４７（ｌＥ、ｄ、Ｊ＝１
６Ｈｚ）、６．７〜７．５　（１３Ｈ、ｍ　） ＩＲν六ｘ（ＫＢｒ）：３４００，１５９５，１５１５
．１２８０実施例−３ ３−（３−メトキシ−４−β−メトキシエトキシメトキ
シフェニル）−２−グロペノール（１６２）　４７０■
（１，７５ミリモル）と四臭化炭素１１６２Ｍ’ｆ（３
，５０ミリモル）の乾燥エーテル溶液（ｌｏｍ）に室温
にてｈ　ＩＪ　−ｎ−オクチル７オスフイン１２９９ｍ
＋９（３，５０ミリモル）ン加える。

２０分間攪拌後、無水炭酸カリクム４８４Ｔｑ（３，５
０ミリモル）と４−ベンズヒドロキシピペリジン６９９
キ（２，６３ミリモル）を加え室温にて１時間攪拌した
。反応液に水を加え、酢酸エチルエステルで抽出する。

有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：１
）溶出画分よりＮ−３−（３−メトキシ−４−β−メト
キシエトキシメトキシフェニル）−２−プロペニル−４
−ベンズヒドロキシピペリノン６０９　ｑ（１，１８ミ
リモル）を得た。

該ピペリジン化合物６０９１１９（１，１８ミリモル）
のＭｅＯ）１＃！　＊　（１０ｗｊ）にｐ−トルエンス
ルホン酸・−水和物３３７１１１Ｉ（１，７７ミリモル
）を加え３０分間加熱還流する。反応液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶ａＶ加え、クロロホルムにて抽出する。

有機層を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：１
）ＴＩ出画分よりえ−３−（３−メトキシ−４−ヒドロ
キシフェニル）−２−プロペニル−４−ベンズヒドロキ
シピペリジン３４８１１１ｆ（０，８１ミリモル）を得
た。このものの分光学的データは下記式（］Ｉ）の構造
を支持する。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＯＬ５）δ（ｐｐｍ）：　１．８３
（４Ｈ，ｍ）、２．３１（２Ｈ，ｍ）、２．７１（２℃
ｍ）、３．０８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）３．４６（Ｉ
Ｈ９ｍ）、３．７０（３Ｂ、５）、５．４４（ｌＨ２ｓ
）、６．０〜６．８６　（６Ｅ　、　ｍ　）、７．２３
（ＩＯＨ，ｍ）ＩＲ弓”、、　（ｃａｃｔρ：　３５４
０，２９４０，１６００．１５１２実施例−４ ３−（３−メトキシ−４−β−メトキシエトキシメトキ
シフェニル）−２−グロペノール４７０ｑ（１，７５ミ
リモ／Ｌ−）と四臭化炭素１１”６２〜（３，５０ミリ
モル）の乾燥エーテルｉ＠ａ（ｌｏｍｔ）に、室温にて
トリーｎ−オクチル７オスフイン１２９９ｍ１９　（３
，５０ミＩＪモル）を加える。２０分間攪拌後、無水炭
酸カリウム　４８４■（３，５０ミリモル）と、ペンズ
ヒドリルピペツジン　８８２ＴＩＩｆ（３，５０ミリモ
ル）を加え、室温にて１時間攪拌した０反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出する。有機層を減圧濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール（１００：ｌ）浴出画分よりＮ−３−（３
−メトキシ−４−β−メトキシエトキシメトキシフェニ
ル）−２−プロペニル−Ｎ′−ベンズヒドリルピペ２ノ
、　ン　５９０ｑ（１，１８ミリ七ル）を得た。

該ピペラジン化合物　５９０Ｔｑ（１，１８ミリモル）
のメタノール浴’Ｑ（ｌｔ３Ｗｔ）にｐ−トルエンスル
ホン酸・−水和物４５６Ｈ？（２，４ミリモル）を加え
、３０分間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリ
クム水浴液を加え、クロロホルムで抽出し、肩ｉｍ眉を
減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（１００：ｌ）溶出画分
よりＮ−３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル
）−２−プロベール−Ｎ′−ペンズヒドリルピペ２シン
４０２ｗＩｇ（０，８ミリモル）を得た。このものの分
光学的データは下記式（１）ＱＩＶ）の構造を支持する
。

ＩＲｙ孟４ｔｙｘ＞　：３４５０，１６００．１５１５
災施例−５ ３−（３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキ
シメトキシ）−７エール）−２−７”ロペン酸エテル　
３．６６ｆ（１０，７ミリモル）を乾燥テトラヒドロフ
ラン１００ｍに溶解し、−１０℃に冷却する。この浴数
にアルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム４２
０１９（ｌｌミリモル）を加え、２０分反応させたのち
、飽和塩化アンモニタム水浴液を加える。反応液をクロ
ロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（１００：１）浴出画分より３−　（３，５−ジメ
トキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）−フェ
ニル）−２−グロペノール２．６　ｆ　（８，７８ミリ
モル）を得る。

アルゴン雰囲気下、該アルコール体４０７ｑ（１，３７
ミリモル）のピリノン５−溶液に、０℃でメシルクロラ
イド１６０η（１，４ミリモル）’ａ’加え、室温で１
時間反応させる。この反応液にｐ−クロロベンズヒドリ
ルピペラジン４３０ｗｇ（１，５ミ！７モル）を加え、
憲温で１時間反応させたのち、水を加え、クロロホルム
で抽出する。

有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（１００：１）溶出画分より、１−（ｐ−クロロベンズ
ヒドリル）−４−ｒ３−（３，５−ジメトキシ−４−（
β−メトキシエトキシメトキシ）−フェニル）　−２−
ｆロペニル〕−ピペラジン１８０岬（０，３３ミリモル
）ｙａ−得た。

該ピペラジン体１８０Ｍ９（０，３３ミリモル）をメタ
ノール２１ｓｔに浴解し、ｐ−トルエンスルホン酸・−
水和物１３３キ（０，７ミリモル）を加え、１５分間加
熱還流した。反Ｌ１／Ｌに炭敵水索ナトリウム水浴１Ｆ
Ｌ′ｌｈ：加え、−１０としたのちクロロホルムで抽出
した。７に機層ン減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ル力ラムクロマトグラフイーニ付シ、クロロホルム−メ
タノール（１００：１）浴出画分より、１−（ｐ−クロ
ロベンズヒドリル）−４−（３−（３，５−ジメトキシ
−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−７’ロペニル）−
ピペラジン９０Ｍｇ（０，１９ミリモル）を得た。この
ものの分光学的データは下記式（ＸＶ）の構造を支持す
る。

’Ｈ−ＮＭＢ　（ｄ６−ａｃｅｔｏｎｅ）δ（１）１ｍ
）　：　２．４３　（８Ｂ　、　ｍ）、３．０８　（Ｉ
Ｈ、ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ　）、３．８０（６Ｈ，ａ）、４
．２８（ｌＨ，ｓ）、６．１０（１）１．ｄ、ｔ、Ｊ＝
１５．６Ｈｚ）、６．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）
、６．６８（２Ｈ，ａ）、７．１〜７．５（９）１．ｍ
） １１’ｌ　　ν亀ｘ　（ＩＱ３ｒ　）　ニ　３４５０，
１６００，１５１５，１３３０．１１１５実施例−６ アルゴンＷ、ｖ５気下、−４５℃にて、エチル５−（３
−メトキシ−４−テトラヒドロピン５ルオ中ジフェニル
）　−２，４−ペンタジェノエイ）　　３．７７９　（
１１，３ミリモル）の乾燥テトラヒドロフランｆｆ１Ｗ
（１３０ｆＩｔ）に水素化リチウムアルミニウム４３０
１１ｖ（１１，３ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン
懸濁液（２０ｍ）Ｙ滴下する。攪拌しなから０℃まで４
時間を要して昇温する。

反応液に飽和塩化アンモニウム水ｍ液ン加え、クロロホ
ルムにて抽出し、有機層を減圧下濃縮する。得られた残
ｆ！１ｙａ−シリカゲルカラムクロマトダラフィーに付
し、ベンゼン−酢酸エチル（３：１）溶出ｉ面分より５
−（３−メトキシ−４−テトラヒドロピラニルオキシフ
ェニル）　−２，４−ペンタジェノエイ　１．５０　ｔ
　（５，２ミリモル）を得た。

該アリルアルコール化合物５００　ｍ？　（１，７２ミ
リモル）の乾燥ベンゼン＃Ｈ［（５１ｎｔ）に、６０チ
水素化ナトリウム　１３７．６■（３，４４ミリモル）
ヲ〃ロ元１時間那熱還流する。反応液にＮ−２−クロロ
エチルーＮ／　＋＋　ｐ−クロロベンズヒドリルピペラ
ジン　６０１．５ｗＭ１（１，７２ミリモル）の乾燥ベ
ンゼン溶液（５ｍｇ）を加え、１６時間加熱還流する０
反応液に水を加えベンゼンにて抽出し、有機層を減圧下
濃縮し得られた残渣ｔシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（１：１）溶出画分
より、Ｎ　−２−［５−（３−メトキシ−４−テトラヒ
ドロピラニルオキシフェニル）　−２，４−ペンタノエ
ニルオキシ〕−工ｆｊＬｚ　−Ｎ’　−ｐ−クロロベン
ズヒドリルピペラジン　１４７．６〜（０，２５ミリモ
ル）を得た。

該ピペラジン化合物２９４ｑ（０，５ミリモル）のＭｏ
ｏｎ懸濁Ｗ（５ｗ４ｔ）にｐ−）ルエンスルホン酸・−
水和物１９０岬（１ミリモル）１ｆ！：加え室温にて１
０分間攪拌する。反応液に飽和次数水素ナトリウム水浴
液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下で濃縮
し、得られた残渣をシリカグルカラムクロマ゛□”トゲ
ラフ（−に付す。

クロロホルム−メタノール（１００：ｌ）溶出画分より
Ｎ−２−ｒ５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニ
ル）　−２，４−ペンタジェニルオキシ〕エチル−Ｎ’
＝ｐ−／ロロベンズヒドリルピペラジン９０ｇ（０，１
８ミリモル）を得た。このものの分光学的データは下記
式（ＸＶＩ）の構造を支持する。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）δ（１）ｐｍ）　：　２．
４０（１０Ｈ，！Ｉｎ）、３，５３（２Ｈ，ｔ（Ｊ＝６
．０Ｈｚ））、３．８３（３Ｈ，Ｓ）、３．９９（２）
（、ｄ（Ｊ＝６．０Ｈｚ））、４．６０（Ｉｆ（，５ｍ
）、５．８０〜７．５０（１７Ｈ，ｍ） １１（ｙ品Ｘ（ＫＢｒ）　：　３４００．２８１ｏ、　
１５９０．１５１５．１２８０夾施例−７ アルコ１ン雰囲気下、−４５℃にてエチル　５−（３−
メトキシ−４−β−メトキシエトΦジメトキシフェニル
）　−２，４−ペンタジエノエイト２．０Ｏｆ（５，９
２ミリモル）の乾燥ナト２ヒドロフラン浴Ｑ（１０ｄ）
に水素化リチウムアルミニウム２２５’ＶＣ５，９２ミ
リモル）の乾燥テトラヒドロフラン懸濁液（５ｍ）ｋ’
滴下する。３０分後−１５℃とし、嘔らに１時間攪拌す
る。反応液に飽和塩化アンモニウム水浴ａを加え、クロ
ロホルムにて抽出し、有機層χ減圧下旋縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。ベ
ンゼン−酢酸エチル（３二１）溶出画分より５−（３−
メトキシ−４−β−メトキシエトキシフェニル）　−２
，４−ペンタソエノール７２０■（２，４５ミリモル）
を得た。

該アリルアルコール化合物７２０Ｗｇ（２，４５ミリモ
ル）と四臭化炭素　１．２２９　（３，６８ミリモル）
の乾燥エーテル溶液（２０ｍｇ）にトリフェニルホスフ
ィン９６４１１９（３，６８ミリモル）を加え室温にて
３０分攪拌する。反応液にペンズヒドリルビペラソン９
２７ｑ（３，６８ミリモル）と無水炭酸カリウム　６７
７■（４，９０ミリモル）を加え、１．５時間攪拌する
。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出する。有機層な
減圧下濃縮し、得られた残Ｍｘシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（１：５）
溶出画分よりｋｌ−５−（３−メトキシ−４−β−メト
キシエトキシメトキシフェニル）　−２，４−ペンタノ
エ二ルーＮ′−ベンズヒドリルビベラノン８００■（１
，４７ミリモル）を得た。

該ヒヘラノン化合物８００Ｗ（１，４７ミリモル）のメ
タノール溶ｆｉ（４＋ｄ）にｐ−）ルエンスルホン酸・
−水和物５７０岬（３，０ミリモル）を加え２時間加熱
還流する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水ｆＢ液を
加え酢酸エチルで抽出する。

有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣ｔシリカゲルカラ
ムクロマトグラフ（−に付し、クロロホルム−メタノー
ル（８０：１）浴出画分より、Ｎ−５−（３−メトキシ
−４−ヒドロキシ７エ二ル）−２，４−ヘンタジエニル
ーＮ′−ベンズヒドリルビペラノン　３８５１１１ｖ（
０，８８ミリモル）ヲ得た。このものの分光学的データ
は下記式ＣＭの構造を支持する。

１Ｈ−ＮＭＢ　（ＣＤＣｔ、）δ（ｐＩ）ｍ）　：　２
．４５　（８Ｈ、ｒｎ　）、３．０６（２Ｈ，ａ、Ｊ＝
６ｎｚ）、３，８３（３）１．８）、４．２０（Ｉｍ（
。

Ｓ）、５．６７〜７゜５３（１８Ｈ，ｍ）Ｉ　Ｒ’：ａ
ｘ（ＹＪｒ　）　’　３５４５−２８２０−１６００−
１５１５．ｌ　２７５試験例 ５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ−８１５をイーグ
ル（ｋｇｌｅ）の基本培地〔ギプコラポラトリーズ（Ｇ
ｉｂｃｏ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社製〕を９０％
含む培養液中に５×１０　個／−となるように希釈する
。

希釈′ｇを９気中、３７℃で４８時間振盪培養した後、
培１！液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。

該細胞ｆｔｐ８７．４のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度２
ＸＩＯ個／−とする。該浮遊液を超音波細胞破砕機で処
理したあと、１０分間１０．００　Ｏｒｐｍで遠心分離
し、上清を５−リボキンゲナーゼ酵素叡覧 とする。放射性揉識アラキドン酸（１０μキュリー／、
ｇ）ン２０μｔ１インドメタシン（２Ｘ１０　　モル）
および試験する本発明に係るビニル誘導体をそれぞれ試
験管に入れ、これにリン酸緩衝液０．４５−１上記＃累
液０．４５ｄ、ｓ　ｍ　ＭＣａＣ２２（塩化カルシウム
）溶液０．１　ｍを加え、３７℃で５分間反応させる。

氷冷後ｌＮ−ＨＣ２（塩酸）６０μＬを加え、酢酸エチ
ルエステル８ｄで抽出する。抽出液を＠縮して得られる
濃縮数をシリカゲル薄層プレート（Ｍｅｒｃｋ　６０　
Ｆ２５４）にスポ、トシ展開する。阻害活性の測定は、
ラジオ薄層クロマトスキャナー〔ＤＴｈｎＩ３ｃｈｉｃ
ｈｔ−Ｅｌｃａｎｎｅｒ　ｌ　ＬＢ　２７２３、ペルス
オルト（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ　）社製〕で検出される５−
リポキシゲナーゼ生成物であるｓ−ＨＥＴｇ　（５−（
ｓｌ−ヒドロキシ−６，８，ＩＬ１４−エイコサテトラ
エン酸）、ＬＴＢ４（ロイコトリエンＢ４）に相当する
部分を集め、液体シンナレーションカウンターで放射能
を測定することによって行う。前記５−リポキシゲナー
ゼ生成物の産生量の減少により５−リポキシゲナーゼの
作用阻害活性が確認される。

試験の結果、下記の表Ｉに示す如く著名な５一リボキシ
ゲカーゼ作用阻害活性を見い出した。

また、表１に示さない本発明に係るビニル誘導体につい
ても同様な５−リポキシゲナーゼ作用阻害活性１ｆｔ有
することが確認された。

表１５−１７ポキシゲナーゼ作用阻害活性尚、表中５０
％阻害濃度とは本発明に係るビニル誘導体を導入しない
場合の５−　ＨＥＴＥ及びＬＴＢ４の並生量を１００　
％とした場合、該ビニル誘導体の導入により前記５−リ
ポキシゲナーゼ生成物の産生Ｉｉを５０チまで抑制する
為に要したビニル誘導体濃度を意味する。

急性毒性 ＩＣ１’ｌ系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与に
よる急性毒性試験を行った。本発明の化合物のＬＤ５ｏ
値はいずれも１００ＭＶ′に９以上であり、有効量に比
べて高い安全性が確認された。

■８発明の作用効果 本発明によれば、新規なビニル誘導体およびこれを含有
する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤が提供される。

本発明の上記化合物は、５−リポキシゲナーゼの作用阻
害活性を有することが明らかにされた。即ち、上記化合
物は５−リポキシゲナーゼの作用を阻害することにより
、５−リポキシゲナーゼの作用によって生成されるアレ
ルギー発症因子であるＬＴＣ４，ＬＴＤ４と云ったロイ
コトリエ：（１ ン類の産生を抑制することができる。従って、該ビニル
誘導体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤としてアレル
ギー性喘息、アレルギー性鼻炎等に対して有効に使用す
ることができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、（Ｒ）＾ｍは３，４−ジヒドロキシ基、３−メ
   トキシ−４−ヒドロキシ基、３−エトキシ−４−ヒドロ
   キシ基、３−プロポキシ−４−ヒドロキシ基、３，４−
   ジメトキシ基、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基
   、３，５−ジメトキシ−４−トルオイルオキシ基または
   ３，４，５−トリメトキシ基を表わす。ｎはトランス配
   置の二重結合の数を表わし、１または２である。Ｙは一
   般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ｌは２または３を示す） で表わされる基および一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基
   を示し、ｋは２または３を示す）で表わされる基および
   一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で表わされる基および一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基
   を示す） で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示されるビ
   ニル誘導体。
2. （２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、（Ｒ）＾ｍは３，４−ジヒドロキシ基、３−メ
   トキシ−４−ヒドロキシ基、３−エトキシ−４−ヒドロ
   キシ基、３−プロポキシ−４−ヒドロキシ基、３，４−
   ジメトキシ基、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基
   、３，５−ジメトキシ−４−トルオイルオキシ基または
   ３，４，５−トリメトキシ基を表わす。ｎはトランス配
   置の二重結合の数を表わし、１または２である。Ｙは一
   般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ｌは２または３を示す） で表わされる基および一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基
   を示し、ｋは２または３を示す）で表わされる基および
   一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で表わされる基および一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基
   を示す） で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示されるビ
   ニル誘導体を含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤
   。