JPH053877B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野 本発明は、新規なビニル誘導体およびこれを含
有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤に関する
ものである。本発明によつて提供されるビニル誘
導体は酵素である５−リポキシゲナーゼの作用を
阻害する活性を有する。アレルギーの発症因子で
あるロイコトリエンC₄（LTC₄）、ロイコトリエン
D₄（LTD₄）と云つたロイコトリエン類は生体内
でアラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作用
によつて生合成される。従つて５−リポキシゲナ
ーゼの作用阻害活性を有する本発明のビニル誘導
体は前記アレルギーの発症因子の生合成を抑制
し、抗アレルギー剤として有用である。 先行技術 最近、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼ
の作用によりロイコトリエン類が生成し、これら
のロイコトリエン類がアレルギー発症因子である
ことが解明された〔サイエンス（Science）第220
巻、568ページ、1983年、ジ アメリカン、アソ
シエーシヨン フオア ジ アドバンスメント
オブ サイエンス（The American Association
for the advancement of Science）社発行〕。 前述のようにアレルギー性の疾患であるアレル
ギー性喘息、アレルギー性鼻炎の発症にはアラキ
ドン酸の５−リポキシゲナーゼ生成物であるロイ
コトリエン類（LTC₄，LTD₄）が重要な因子と
して関与しているので、５−リポキシゲナーゼを
失活させ、その作用を阻害する活性を有する薬剤
の出現が強く望まれている。 本発明者らはビニル誘導体を種々合成し、それ
らの５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意
研究した結果、本発明に係るビニル誘導体が強力
な５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する
ことを見い出し本発明を完成するに至つた。 発明の目的 本発明は新規なビニル誘導体およびこれを含有
する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供する
ことを目的とする。 上記目的に沿う本発明は、一般式（） 〔式中、（Ｒ）^mは３，４−ジヒドロキシ基、３
−メトキシ−４−ヒドロキシ基、３−エトキシ−
４−ヒドロキシ基、３−プロポキシ−４−ヒドロ
キシ基、３，４−ジメトキシ基、３，５−ジメト
キシ−４−ヒドロキシ基、３，５−ジメトキシ−
４−トルオイルオキシ基または３，４，５−トリ
メトキシ基を表わす。ｎはトランス配置の二重結
合の数を表わし、１または２である。Ｙは一般式
（） （式中、ｌは２または３を示す） で表わされる基および一般式（） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメ
トキシ基を示し、ｋは２または３を示す）で表わ
される基および一般式（） で表わされる基および一般式（） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメ
トキシ基を示す） で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示さ
れるビニル誘導体である。 また、本発明は一般式（） 〔式中、（Ｒ）^mは３，４−ジヒドロキシ基、３
−メトキシ−４−ヒドロキシ基、３−エトキシ−
４−ヒドロキシ基、３−プロポキシ−４−ヒドロ
キシ基、３，４−ジメトキシ基、３，５−ジメト
キシ−４−ヒドロキシ基、３，５−ジメトキシ−
４−トルオイルオキシ基または３，４，５−トリ
メトキシ基を表わす。ｎはトランス配置の二重結
合の数を表わし、１または２である。Ｙは一般式
（） （式中、ｌは２または３を示す） で表わされる基および一般式（） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメ
トキシ基を示し、ｋは２または３を示す）で表わ
される基および一般式（） で表わされる基および一般式（） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメ
トキシ基を示す） で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示さ
れるビニル誘導体を含有する５−リポキシゲナー
ゼ作用阻害剤である。 本発明における前記式（）で示されるハロゲ
ン原子としては、フロル、クロルもしくはブロム
が好ましい。尚、本発明において５−リポキシゲ
ナーゼ作用阻害剤とは５−リポキシゲナーゼの作
用を抑制する作用を有する製剤を意味する。 発明の具体的説明 本発明の前記式（）で示されるビニル誘導体
は下記式（）で示されるアルコール誘導体 〔式中、（Ｒ）^mは、３，４−ジ（β−メトキシ
エトキシメトキシ）基、３，４−ジ−テトラヒド
ロピラニルオキシ基、３，４−ジ−（ｔ−ブチル
−ジメチルシリル）基、３，４−ジ−エトキシカ
ルボニルオキシ基、３−メトキシ−４−（β−メ
トキシエトキシメトキシ）基、３−メトキシ−４
−テトラヒドロピラニルオキシ基、３−メトキシ
−４−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル）基、３−
メトキシ−４−エトキシカルボニルオキシ基、３
−エトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキ
シ）基、３−エトキシ−４−テトラヒドロピラニ
ルオキシ基、３−エトキシ−４−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）基、３−エトキシ−４−エトキシ
カルボニルオキシ基、３−プロポキシ−４−（β
−メトキシエトキシメトキシ）基、３−プロポキ
シ−４−テトラヒドロピラニルオキシ基、３−プ
ロポキシ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）基、
３−プロポキシ−４−エトキシカルボニルオキシ
基、３，４−ジメトキシ基、３，５−ジメトキシ
−４−（βーメトキシエトキシメトキシ）基、３，
５−ジメトキシ−４−テトラヒドロピラニルオキ
シ基、３，５−ジメトキシ−４−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）基、３，５−ジメトキシ−４−エ
トキシカルボニルオキシ基、または３，４，５−
トリメトキシ基を表わす。ｎはトランス配置の二
重結合の数を表わし、０または１である。〕 と下記式（）で示されるピペリジン誘導体 （式中、ｌは２または３を示す） または、下記式（）で示されるピペラジン誘
導体 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメ
トキシ基を示し、ｋは２または３を示す）との縮
合反応及び脱保護基反応または（）式で示され
るアルコール誘導体の水酸基をメシル化またはブ
ロム化した化合物と下記式（）で示されるピペ
リジン誘導体 または下記式（）で示されるピペラジン誘導
体 （式中、Ｘは水素原子、またはメトキシ基を示
す） との縮合反応及び脱保護基反応を行うことにより
得られる。 本発明のビニル誘導体は５−リポキシゲナーゼ
作用阻害剤すなわち抗アレルギー剤として使用さ
れ、投与量は症状により異なるが一般に成人１日
量10〜2000mg、好ましくは20〜600mgであり、症
状に応じて必要により１〜３回に分けて投与する
のがよい。投与方法は投与に適した任意の形態を
とることができ、特に経口投与が望ましいが静注
も可能である。 本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の
１つとして単独又は通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製
剤化された種々の形態で適用できる。担体あるい
は賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デキスト
リン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。 次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的にするが、本発明はこれらに何ら限定さ
れるものではない。 実施例 １ 60％ソデイウムヒドリド70mg（1.2ミリモル）
をｎ−ヘキサンで洗つたのちベンゼン５mgを加え
る。この液に３−（３−メトキシ−４−テトラヒ
ドロピラニルオキシフエニル）−２−プロペノー
ル316mg（1.2ミリモル）のベンゼン溶液５mlを加
え、１時間加熱還流したのち、１−（３−クロロ
プロピル）−４−（ベンズヒドリルオキシ）−ピペ
リジン420mg（1.2ミリモル）を加え、20時間加熱
還流した。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄後減圧濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム−メタノール（100：１）溶出画分より、１−
〔３−｛３−（３−メトキシ−４−テトラヒドロピ
ラニルオキシフエニル）−２−プロペノイルオキ
シ｝−プロピル〕−４−（ベンズヒドリルオキシ）−
ピペリジン369mg（0.65ミリモル）を得た。 該ピペリジン体369mg（0.65ミリモル）をメタ
ノール５mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・
水和物140mg（0.7ミリモル）を加え室温にて30分
間反応させた。反応液に水を加え、炭酸水素ナト
リウム水溶液にてPH10としたのちクロロホルムで
抽出し、有機層を減圧濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（50：１）溶出画分より１−〔３−｛３−
（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）−２−
プロペノイルオキシ｝−プロピル〕−４−（ベンズ
ヒドリルオキシ）−ピペリジン204mg（0.42ミリモ
ル）を得た。 このものの分光学的データは下記式（）の
構造を支持する。 1H−NMR（d₆−acetone）δ（ppm）：1.5〜3.6
（13H，ｍ）、3.43（2H，ｔ，Ｊ＝6Hz），3.80
（3H，ｓ）、4.00（2H，ｄ，Ｊ＝6Hz），5.55（1H，
ｓ）、6.07（1H，ｄ，ｔ，Ｊ＝16，6Hz），6.50
（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），6.67〜7.5（13H，ｍ） IRν^cm-1 _nax（KBr）：3400，1595，1515，1275 実施例 ２ 60％ソデイウムヒドリド40mg（１ミリモル）を
ｎ−ヘキサンで洗つたのち、ベンゼン１mlを加え
る。この液に、３−（３−メトキシ−４−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−フエニル）−２−プロペ
ノール264mg（１ミリモル）のベンゼン５ml溶液
を加え、１時間加熱還流したのち、１−（ベンズ
ヒドリル）−４−（２−クロロエチル）ピペラジン
315mg（１ミリモル）のベンゼン２ml溶液を加え、
少量の水素化ナトリウムを加え、15時間加熱還流
した。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄後、減圧濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢
酸エチル（20：１）溶出画分より１−（ベンズヒ
ドリル）−４−〔２−｛３−（３−メトキシ−４−テ
トラヒドロピラニルオキシ−フエニル）−２−プ
ロペノイルオキシ｝−エチル〕ピペラジン100mg
（0.225ミリモル）を得た。 該ピペラジン体100mg（0.225ミリモル）をメタ
ノール５mlみ懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸・
−水和物95mg（0.5ミリモル）を加え室温で30分
間反応させた。反応後に水を加え、炭酸水素ナト
リウム水溶液でPH10としたのち、クロロホルムで
抽出し有機層を減圧濃縮後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（50：１）溶出画分より１−（ベンズヒドリ
ル）−４−〔２−｛３−（３−メトキシ−４−ヒドロ
キシフエニル）−２−プロペノイルオキシ｝−エチ
ル〕ピペラジン80mg（0.18ミリモル）を得た。 このものの分光学的データは下記式（）の
構造を支持する。 1H−NMR（d₆−acetone）δ（ppm）：2.43（10H，
ｍ）、3.53（2H，ｔ，Ｊ＝6Hz），3.77（3H，ｓ），
4.02（2H，ｄ，Ｊ＝5Hz），4.18（1H，ｓ），6.03
（1H，ｄ，ｔ，Ｊ＝16.5Hz），6.47（1H，ｄ，Ｊ
＝16Hz），6.7〜7.5（13H，ｍ） IRν^cm-1 _nax（KBr）：3400，1595，1515，1280 実施例 ３ ３−（３−メトキシ−４−β−メトキシエトキ
シメトキシフエニル）−２−プロペノール（162）
470mg（1.75ミリモル）と四臭化炭素1162mg
（3.50ミリモル）の乾燥エーテル溶液（10mg）に
室温にてトリ−ｎ−オクチルフオスフイン1299mg
（3.50ミリモル）を加える。20分間攪拌後、無水
炭酸カリウム484mg（3.50ミリモル）と４−ベン
ズヒドロキシピペリジン699mg（2.63ミリモル）
を加え室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルエステルで抽出する。有機層を減
圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム−メタノール（100：１）
溶出画分よりＮ−３−（３−メトキシ−４−β−
メトキシエトキシメトキシフエニル）−２−プロ
ペニル−４−ベンズヒドロキシピペリジン609mg
（1.18ミリモル）を得た。 該ピペリジン化合物609mg（1.18ミリモル）の
MeOH溶液（10ml）にｐ−トルエンスルホン
酸・−水和物337mg（1.77ミリモル）を加え30分
間加熱還流する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出する。有
機層を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（100：１）溶出画分よりＮ−３−（３−メトキシ
−４−ヒドロキシフエニル）−２−プロペニル−
４−ベンズヒドロキシピペリジン348mg（0.18ミ
リモル）を得た。このものの分光学的データは下
記式（）の構造を支持する。 1HNMR（CDCl₃）δ（ppm）：1.83（4H，ｍ），
2.31（2H，ｍ），2.71（2H，ｍ），3.08（2H，ｄ，Ｊ
＝6Hz）、3.46（1H，ｍ），3.70（3H，ｓ）、5.44
（1H，ｓ），6.0〜6.86（6H，ｍ）、7.23（10H，ｍ） IRν^cm-1 _nax（CHCl₃）：3540，2940，1600，1512 実施例 ４ ３−（３−メトキシ−４−β−メトキシエトキ
シメトキシフエニル）−２−プロペノール470mg
（1.75ミリモル）と四臭化炭素1162mg（3.50ミリ
モル）の乾燥エーテル溶液（10ml）に、室温にて
トリ−ｎ−オクチルフオスフイン1299mg（3.50ミ
リモル）を加える。20分間攪拌後、無水炭酸カリ
ウム484mg（3.50ミリモル）と、ベンズヒドリル
シピペラジン882mg（3.50ミリモル）を加え、室
温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出する。有機層を減圧濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（100：１）溶出画分よりＮ−
３−（３−メトキシ−４−β−メトキシエトキシ
メトキシフエニル）−２−プロペニル−N′−ベン
ズヒドリルピペラジン590mg（1.18ミリモル）を
得た。 該ピペラジン化合物590mg（1.18ミリモル）の
メタノール溶液（10ml）にｐ−トルエンスルホン
酸・一水和物456mg（2.4ミリモル）を加え、30分
間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層
を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルム−メタノール（100：
１）溶出画分よりＮ−３−（３−メトキシ−４−
ヒドロキシフエニル）−２−プロペニル−N′−ベ
ンズヒドリルピペラジン402mg（0.8ミリモル）を
得た。このものの分光学的データは下記式（
）の構造を支持する。 IRν^cm-1 _nax（KBr）：3450，1600，1515 実施例 ５ ３−｛３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシ
エトキシメトキシ）−フエニル｝−２−プロペン酸
エチル3.66g（1.07ミリモル）を乾燥テトラヒドロ
フラン100mlに溶解し、−10℃に冷却する。この溶
液にアルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニ
ウム420mg（11ミリモル）を加え、20分反応させ
たのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。
反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム−メタノール（100：１）溶出
画分より３−｛3.5−ジメトキシ−４−（β−メト
キシエトキシメトキシ）−フエニル｝−２−プロペ
ノール2.6g（8.78ミリモル）を得る。 アルゴン雰囲気下、該アルコール体407mg
（1.37ミリモル）のピリジン５ml溶液に、０℃で
メシルクロライド160mg（1.4ミリモル）を加え、
室温で１時間反応させる。この反応液にｐ−クロ
ロベンズヒドリルピペラジン430mg（1.5ミリモ
ル）を加え、室温で１時間反応させたのち、水を
加え、クロロホルムで抽出する。有機層を減圧濃
縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（100：１）溶出画分より１−（ｐ−クロロベンズ
ヒドリル）−４−〔３−｛３，５−ジメトキシ−４
−（β−メトキシエトキシメトキシ）−フエニル｝
−２−プロペニル〕−ピペラジン180mg（0.33ミリ
モル）を得た。 該ピペラジン体180mg（0.33ミリモル）をメタ
ノール２mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・
−水和物133mg（0.7ミリモル）を加え、15分間加
熱還流した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、PH10としたのちクロロホルムで抽出し
た。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（100：１）溶出画分より、１
−（ｐ−クロロベンズヒドリル）−４−｛３−（３，
５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−フエニル）−
２−プロペニル｝−ピペラジン90mg（0.19ミリモ
ル）を得た。このものの分光学的データは下記式
（）の構造を支持する。 1H−NMR（d₆−acetone）δ（ppm）：2.43（8H，
ｍ）、3.08（1H，ｄ，Ｊ＝6Hz），3.80（6H，ｓ）、
4.28（1H，ｓ），6.10（1H，ｄ，ｔ，Ｊ＝15.6Hz）、
6.45（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz）、6.68（2H，ｓ）、7.1〜
7.5（9H，ｍ） IRν^cm-1 _nax（KBr）：3450，1600，1515，1330，1115 実施例 ６ アルゴン雰囲気下、−45℃にて、エチル５−（３
−メトキシ−４−テトラヒドロピラニルオキシフ
エニル）−２，４−ペンタジエノエイト3.77g
（11.3ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン溶液
（130ml）に水素化リチウムアルミニウム430mg
（11.3ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン懸濁
液（20ml）を滴下する。攪拌しながら０℃まで４
時間を要して昇温する。反応液に飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、クロロホルムにて描出し、
有機層を減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン
−酢酸エチル（３：１）溶出画分より５−（３−
メトキシ−４−テトラヒドロピラニルオキシフエ
ニル）−２，４−ペンタジエノール1.50g（5.2ミリ
モル）を得た。 該アリルアルコール化合物500mg（1.72ミリモ
ル）の乾燥ベンゼン溶液（５ml）に、60％水素化
ナトリウム137.6mg（3.44ミリモル）を加え１時
間加熱還流する。反応液にＮ−２−クロロエチル
−N′−ｐ−クロロベンズヒドリルピペラジン
601.5mg（1.72ミリモル）の乾燥ベンゼン溶液
（５ml）を加え、16時間加熱還流する。反応液に
水を加えベンゼンにて抽出し、有機層を減圧下濃
縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（１：
１）溶出画分より、Ｎ−２−〔５−（３−メトキシ
−４−テトラヒドロピラニルオキシフエニル）−
２，４−ペンタジエニルオキシ〕−エチル−N′−
ｐ−クロロベンズヒドリルピペラジン147.6mg
（0.25ミリモル）を得た。 該ピペラジン化合物294mg（0.5ミリモル）の
MeOH懸濁液（５ml）にｐ−トルエンスルホン
酸・−水和物190mg（１ミリモル）を加え室温に
て10分間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層
を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付す。クロロホルム−
メタノール（100：１）溶出画分よりＮ−２−〔５
−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）−
２，４−ペンタジエニルオキシ〕エチル−N′−
ｐ−クロロベンズヒドリルピペラジン90mg（0.18
ミリモル）を得た。このものの分光学的データは
下記式（）の構造を支持する。 1H−NMR（CDCl₃）δ（ppm）：2.40（10H，ｍ），
3.53（2H，ｔ（Ｊ＝6.0Hz））、3.83（3H，ｓ）、3.99
（2H，ｄ（Ｊ＝6.0Hz））、4.60（1H，ｓ），5.80〜
7.50（17H，ｍ） IRν^cm-1 _nax（KBr）：3400，2810，1590，1515，1280 実施例 ７ アルゴン雰囲気下、−45℃にてエチル５−（３−
メトキシ−４−β−メトキシエトキシメトキシフ
エニル）−２，４−ペンタジエノエイト2.00g
（5.92ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン溶液
（10ml）に水素化リチウムアルミニウム225mg
（5.92ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン懸濁
液（５ml）を滴下する。30分後−15℃とし、さら
に１時間攪拌する。反応液に飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機
層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付す。ベンゼン−酢酸
エチル（３：１）溶出画分より５−（３−メトキ
シ−４−β−、メトキシエトキシフエニル）−２，
４−ペンタジエノール720mg（2.45ミリモル）を
得た。 該アリルアルコール化合物720mg（2.45ミリモ
ル）と四臭化炭素1.22g（3.68ミリモル）の乾燥エ
ーテル溶液（20ml）にトリフエニルホスフイン
964mg（3.68ミリモル）を加え室温にて30分攪拌
する。反応液にベンズヒドリルピペラジン927mg
（3.68ミリモル）と無水炭酸カリウム677mg（4.90
ミリモル）を加え、1.5時間攪拌する。反応液に
水を加え酢酸エチルにて抽出する。有機層を減圧
下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル
（１：５）溶出画分よりＮ−５−（３−メトキシ−
４−βーメトキシエトキシメトキシフエニル−
２，４−ペンタジエニル−N′−ベンズヒドリル
ピペラジン800mg（1.47ミリモル）を得た。 該ピペラジン化合物800mg（1.47ミリモル）の
メタノール溶液（４ml）にｐ−トルエンスルホン
酸・−水和物570mg（3.0ミリモル）を加え２時間
加熱還流する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を減
圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（80：１）溶出画分より、Ｎ−５−（３−メ
トキシ−４−ヒドロキシフエニル）−２，４−ペ
ンタジエニル−N′−ベンズヒドリルピペラジン
385mg（0.88ミリモル）を得た。このものの分光
学的データは下記式（）の構造を支持する。 1H−NMR（CDCl₃）δ（ppm）：2.45（8H，ｍ）、
3.06（2H，ｄ，Ｊ＝6Hz）、3.83（3H，ｓ）、4.20
（1H，ｓ），5.67〜7.53（18H，ｍ） IRν^cm-1 _nax（KBr）：3545，2820，1600，1515，1275 試験例 ５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株ｐ−815を
イーグル（Eagle）の基本培地〔ギブコラポラト
リーズ（Gibco Laboratories）社製〕を90％含
む培養液中に５×10⁴個／mlとなるように希釈す
る。希釈液を空気中、37℃で48時間振盪培養した
後、培養液を冷却し遠心分離し細胞を集める。該
細胞をPH7.4のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度２×
10⁷個／mlとする。該浮遊液を超音波細胞破砕機
で処理したあと、10分間10000rpmで遠心分離し、
上清を５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射
性標識アラキドン酸（10μキユリー／ml）を20μ
、インドメタシン（２×10^-8モル）および試験
する本発明に係るビニル誘導体をそれぞれ試験管
に入れ、これにリン酸緩衝液0.45ml、上記酵素液
0.45ml、8mMCaCl₂（塩化カルシウム）溶液0.1ml
を加え、37℃で５分間反応させる。冷却後1N−
HCl（塩酸）60μを加え、酢酸エチルエステル８
mlで抽出する。抽出液を濃縮して得られる濃縮液
をシリカゲル薄層プレート（Merck 60F₂₅₄）に
スポツトし展開する。阻害活性の測定は、ラジオ
薄層クロマトスキヤナー〔D″unnschicht−
Scanner LB2723、ベルスオルド（Berthold）
社製〕で検出される５−リポキシゲナーゼ生成物
である５−HETE（５−（ｓ）−ヒドロキシ−６，
８，11，14−エイコサテトラエン酸）、LTB₄（ロ
イコトリエンB₄）に相当する部分を集め、液体
シンチレーシヨンカウンターで放射能を測定する
ことによつて行う。前記５−リポキシゲナーゼ生
成物の産生量の減少により５−リポキシゲナーゼ
の作用阻害活性が確認される。試験の結果、下記
の表に示す如く著名な５−リポキシゲナーゼ作
用阻害活性を見い出した。また、表に示さない
本発明に係るビニル誘導体についても同様な５−
リポキシゲナーゼ作用阻害活性を有することが確
認された。

【表】

【表】 尚、表中50％阻害濃度とは本発明に係るビニル
誘導体を導入しない場合の５−HETE及びLTB₄
の産生量を100％とした場合、該ビニル誘導体の
導入により前記５−リポキシゲナーゼ生成物の産
生量を50％まで抑制する為に要したビニル誘導体
濃度を意味する。 急性毒性 ICR系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与
による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物の
LD₅₀値はいずれも100mg／Kg以上であり、有効量
に比べて高い安全性が確認された。 発明の作用効果 本発明によれば、新規なビニル誘導体およびこ
れを含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤が
提供される。 本発明の上記化合物は、５−リポキシゲナーゼ
の作用阻害活性を有することが明らかにされた。
即ち、上記化合物は５−リポキシゲナーゼの作用
を阻害することにより、５−リポキシゲナーゼの
作用によつて生成されるアレルギー発症因子であ
るLTC₄、LTD₄と云つたロイコトリエン類の産
生を抑制することができる。従つて、該ビニル誘
導体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤としてア
レルギー性喘息、アレルギー性鼻炎等に対して有
効に使用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (1) 一般式（） 〔式中、（Ｒ）^mは３，４−ジヒドロキシ基、３
   −メトキシ−４−ヒドロキシ基、３−エトキシ−
   ４−ヒドロキシ基、３−プロポキシ−４−ヒドロ
   キシ基、３，４−ジメトキシ基、３，５−ジメト
   キシ−４−ヒドロキシ基、３，５−ジメトキシ−
   ４−トルオイルオキシ基または３，４，５−トリ
   メトキシ基を表わす。ｎはトランス配置の二重結
   合の数を表わし、１または２である。Ｙは一般式
   （） （式中、ｌは２または３を示す） で表わされる基および一般式（） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメ
   トキシ基を示し、ｋは２または３を示す）で表わ
   される基および一般式（） で表わされる基および一般式（） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメ
   トキシ基を示す） で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示さ
   れるビニル誘導体。 (2) 一般式（） 〔式中、（Ｒ）^mは３，４−ジヒドロキシ基、３
   −メトキシ−４−ヒドロキシ基、３−エトキシ−
   ４−ヒドロキシ基、３−プロポキシ−４−ヒドロ
   キシ基、３，４−ジメトキシ基、３，５−ジメト
   キシ−４−ヒドロキシ基、３，５−ジメトキシ−
   ４−トルオイルオキシ基または３，４，５−トリ
   メトキシ基を表わす。ｎはトランス配置の二重結
   合の数を表わし、１または２である。Ｙは一般式
   （） （式中、ｌは２または３を示す） で表わされる基および一般式（） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメ
   トキシ基を示し、ｋは２または３を示す）で表わ
   される基および一般式（） で表わされる基および一般式（） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメ
   トキシ基を示す） で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示さ
   れるビニル誘導体を含有する５−リポキシゲナー
   ゼ作用阻害剤。