JPH0544936B2

JPH0544936B2 -

Info

Publication number: JPH0544936B2
Application number: JP902088A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Oonishi; Shingo Koyama; Ryoichi Nanba; Yoshuki Yomo; Hideto Ushijima
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1988-01-19
Filing date: 1988-01-19
Publication date: 1993-07-07
Also published as: JPH01186835A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は、新規なイソプレノイド誘導体および
これを含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤
及び抗潰瘍剤に関するものである。本発明によつ
て提供されるイソプレノイド誘導体は酵素である
５−リポキシゲナーゼの作用を阻害する活性を有
する。〔従来の技術および発明が解決しようとする課
題〕アレルギーの発症因子であるロイコトリエン
C₄（LTC₄）、ロイコトリエンD₄（LTD₄）と云つた
ロイコトリエン類は生体内でアラキドン酸から５
−リポキシゲナーゼの作用によつて生合成され
る。最近ロイコトリエン類はアレルギーのみでなく
腎炎、肝炎、リウマチ、胃潰瘍といつた病態の発
症にかかわつていることが明らかにされている。従つて、ロイコトリエン類の生合成を抑制し、
これら疾患の治療に有効な物質を見つけ出すこと
が課題とされていた。又胃潰瘍などを抑制する抗
潰瘍活性を持つ物質を見つけ出すことも課題とさ
れていた。本発明者らはイソプレノイド誘導体を種々合成
し、それらの５−リポキシゲナーゼの作用阻害活
性及び抗潰瘍活性を鋭意研究した結果、本発明に
係るイソプレノイド誘導体が強力な５−リポキシ
ゲナーゼの作用阻害活性及び抗潰瘍活性を有する
ことを見い出し本発明を完成するに至つた。５−
リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する本発明
のイソプレノイド誘導体はロイコトリエンの生合
成を抑制し、アレルギー性の疾患である喘息、鼻
炎とともに腎炎、肝炎、リウマチ、胃潰瘍の治療
に有用である。又、抗潰瘍活性を有する本発明のイソプレノイ
ド誘導体は胃潰瘍などの潰瘍の治療にも有用であ
る。従つて、本発明は、新規なイソプレノイド誘導
体およびこれを含有する５−リポキシゲナーゼ作
用阻害剤及び抗潰瘍剤を提供することを目的とす
る。〔課題を解決するための手段〕上記目的に沿う本発明は、一般式（）（式中Ｒは水素原子又はメチル基示し、ｎはト
ランス配置の二重結合の数を表し、１または２で
ある。ｍは０〜３の整数である）で示されるイソ
プレノイド誘導体である。また、本発明は一般式（）（式中Ｒは水素原子又はメチル基を示し、ｎは
トランス配置の二重結合の数を表し、１または２
であるｍは０〜３の整数である）で示されるイソ
プレノイド誘導体を含有する５−リポキシゲナー
ゼ作用阻害剤及び抗潰瘍剤である。尚、本発明において５−リポキシゲナーゼ作用
阻害剤とは５−リポキシゲナーゼの作用を抑制す
る作用を有する製剤を意味する。又本発明におい
て抗潰瘍剤とは、胃潰瘍などの潰瘍を抑制する作
用を有する製剤を意味する。本発明の前記式（）で示されるイソプレノイ
ド誘導体は下記式（）で示されるアルデヒド誘
導体。（式中、(R)^lは３，４−ジメトキシメチルオキ
シ基、３−メトキシ−４−メトキシメチルオキシ
基、３，４−ジヒドロキシ基または３−メトキシ
−４−ヒドロキシ基を表す。ｐはトランス配置の
二重結合の数を表し、０または１である。）と下記式（）で示されるイソプレニルアセトン（式中ｎは０〜３の整数である）とのアルドー
ル反応、引き続く脱水反応及び脱保護基反応を行
うことによつて得られる。本発明のイソプレノイド誘導体は５−リポキシ
ゲナーゼ作用阻害剤及び抗潰瘍剤として使用さ
れ、投力量は症状により異なるが一般に成人１日
量10〜2000mg、好ましくは20〜600mgであり、症
状に応じ必要により１〜３回に分けて投与するの
がよい。投与方法は投与に適した任意の形態をと
ることができ、特に経口投与がが望ましいが静注
も可能である。本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の
１つとして単独又は通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣剤、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製
剤化された種々の形態で適用できる。担体あるい
は賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デキスト
リン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。実施例１アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン1.25
ｇを無水テトラヒドロフラン40mlに溶解し、−15
℃に冷却しこれに、1.6M ｎ−ブチルリチウムの
ヘキサン溶液8.00mlを加え10分間攪拌する。プレ
ニルアセトン1.56ｇの無水テトラヒドロフラン10
mlの溶液を−15℃で適下し10分間攪拌する。−78
℃に冷却し、3′−メトキシ−4′メトキシメチルオ
キシシンナムアルデヒド2.50ｇの無水テトラヒド
ロフラン10mlの溶液を滴下し、−48℃で20分間攪
拌する。反応混合物に飽和食塩水を加え、有機層
を分離し水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を２
規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム溶
出画分より、アルドール付加物である３−ヒドロ
キシ−１−（3′−メトキシ−4′−メトキシメチル
オキシフエニル）−９−メチル−１，８−デカジ
エン−５−オン1.93ｇを得る。このアルドール付加物1.93ｇを50mlメタノール
に溶解し、10mlの６規定塩酸を加えて室温で５時
間攪拌する。メタノールを減圧下、留去し、飽和
食塩水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧下、留去し得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、塩化メ
チレン溶出画分より１−（4′−ヒドロキシ−3′−
メトキシフエニル）−９−メチル−１，３，８−
デカトリエン−５−オン（）1.25ｇを得る。こ
のものの分光学的データは下記式式（）の構造
を支持する。 NMR（CDCl₃）δ：1.51〜1.80（6H，ｍ） 3.89（3H，ｓ） 5.07（1H，br，ｔ，Ｊ＝６Hz） 6.15（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz）実施例２アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン0.73
ｇを無水テトラヒドロフラン20mlに溶解し、−15
℃に冷却しこれに1.6M ｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液4.65mlを加え10分間攪拌する。ゲラニ
ルアセトン1.40ｇの無水テトラヒドロフラン５ml
の溶液を−15℃で適下し、10分間攪拌する。−78
℃に冷却し、3′−メトキシ−4′−メトキシメチル
オキシシンナムアルデヒド1.46ｇの無水テトラヒ
ドロフラン５mlの溶液を滴下し、−78℃で40分間
攪拌する。反応混合物に飽和食塩水を加え、有機
層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層
を２規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、ヘキサン−
塩化メチレン（１：1V／Ｖ）溶出画分より９，
13−ジメチル−３−ヒドロキシ−１−（3′−メト
キシ−4′−メトキシメチルオキシフエニル）−１，
８，12−テトラデカトリエン−５−オン1.31ｇを
得る。このアルドール付加物1.23ｇを40mlメタノール
に溶解し、10mlの６規定塩酸を加えて室温で４時
間攪拌する。メタノールを減圧下、留去し、飽和
食塩水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧下、留去し得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ヘキ
サン−塩化メチレン（１：1V／Ｖ）溶出画分よ
り９，13−ジメチル−１−（4′−ヒドロキシ−
3′−メトキシフエニル）−１，３，８，12−テト
ラデカテトラエン−５−オン（）0.75ｇを得
る。このものの分光学的データは下記式（）の
構造を支持する。 NMR（CDCl₃）δ：1.45〜1.72（9H，ｍ） 3.86（3H，ｓ） 4.83〜5.23（2H，ｍ） 6.12（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz）実施例３アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン0.66
ｇを無水テトラヒドロフラン20mlに溶解し、−15
℃に冷却しこれに1.6M ｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液4.20mlを加え10分間攪拌する。trans，
trans−フアルネシルアセトン1.70ｇの無水テト
ラヒドロフラン５mlの溶液を−15℃で適下し、10
分間攪拌する。−78℃に冷却し、3′−メトキシ−
4′−メトキシメチルオキシシンナムアルデヒド
1.31ｇの無水テトラヒドロフラン５mlの溶液を滴
下、−78℃で45分間攪拌する。反応混合物に飽和
食塩水を加え、有機層を分離し水層を酢酸エチル
で抽出し、有機層を２規定塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下、溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、ヘキサン−塩化メチレン（１：1V／Ｖ）溶
出画分より、アルドール付加物である。３−ヒド
ロキシ−１−（3′−メトキシ−4′−メトキシメチ
ルオキシフエニル）−９，13，17−トリメチル−
１，８，12，16−オクタデカテトラエン−５−オ
ン1.54ｇを得る。このアルドール付加物1.45ｇを50mlのメタノー
ルに溶解し、10mlの６規定塩酸を加えて室温で５
時間攪拌する。メタノールを減圧下、留去し、飽
和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ヘキサ
ン−塩化メチレン（１：1V／Ｖ）溶出画分より
１−（4′−ヒドロキシ−3′−メトキシフエニル）−
９，13，17−トリメチル−１，３，８，12，16−
オクタデカペンタエン−５−オン（）1.11ｇを
得る。このものの分光学的データは下記式（）
の構造を支持する。 NMR（CDCl₃）δ：1.52〜1.82（12H，ｍ） 3.84（3H，ｓ） 4.88〜5.30（3H，ｍ） 6.14（1H，ｂ，Ｊ＝15.5Hz）実施例４アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン0.49
ｇを無水テトラヒドロフラン20mlに溶解し、−15
℃に冷却しこれに1.6M ｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液3.14mlを加え、10分間攪拌する。プレ
ニルアセトン0.61ｇの無水テトラヒドロフラン５
mlの溶液を−15℃で適下し、10分間攪拌する。−
78℃に冷却し、3′4′−ジメトキシメチルオキシベ
ンツアルデヒド1.00ｇの無水テトラヒドロフラン
５mlの溶液を滴下、−78℃で20分間攪拌する。反
応混合物に飽和食塩水を加え、有機層を分離し水
層を酢酸エチルで抽出し、有機層を２規定塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下、
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、塩化メチレン溶出画分よりア
ルドール付加物である。１−（3′4′−ジメトキシ
メチルオキシフエニル）−１−ヒドロキシ７−メ
チル−６−オクテン−３−オン0.86ｇを得た。このアルドール付加物0.86ｇを、25mlメタノー
ルに溶解し、10mlの６規定塩酸を加えて室温で５
時間攪拌する。メタノールを減圧下、留去し、飽
和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、塩化メ
チレン溶出画分より１−（3′4′−ジヒドロキシフ
エニル）７−メチル−１，６−オクタジエン−３
−オン（）0.51ｇを得る。このものの分光学的
データは下記式（）の構造を支持する。 NMR（CDCl₃）δ：1.50〜1.80（6H，ｍ） 5.07（1H，dr，ｔ，Ｊ＝６Hz） 6.42（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz） 7.38（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）〔試験例〕 (1) ５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性ラツト由来好塩基球性白血病細胞株RBL−１
をイーグル（Eagle）の基本培地〔ギブコラボラ
トリーズ（GibcoLaboratories）社製〕に10％
FCSを含む培養液中に懸濁、５％CO₂インキユベ
ーター内で37℃にて培養した後、培養液を４℃に
て遠心分離し細胞を集める。該細胞をPH7.4のリ
ン酸緩衝液に再浮遊し細胞密度1.0〜3.×10⁷個／
mlとする。該浮遊細胞を超音波細胞破砕機で処理
したあと、30分間15000rpm4℃で遠心分離し、上
清を５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。アラキ
デン酸50μｇおよび試験する本発明に係るイソプ
レノイド誘導体をそれぞれ試験管に入れ、これに
リン酸緩衝液0.30ml、上記酵素液0.20ml、100mM
CaCl₂（塩化カルシウム）溶液5μを加え、37℃
で15分間反応させる。氷冷後1N−HCl（塩酸）
1dropを加え、酢酸エチル２mlで抽出する。抽出
液を濃縮乾固後、メタノール100μを加えて試
料とした。該試料をオクタデシルシラン（ODS）系逆相
高速液体クロマトグラフイー（HPLC）に注入
し、メタノール：アセトニトリル：水：酢酸＝
15：45：35：0.01の溶媒で溶出させ、約25分あた
りに検出される５−リポキシゲナーゼ生成物であ
る５−HETE（５−(s)−ヒドロキシ−６，８，
11，14−エイコサテトラエン酸）のピーク高さを
測定する。前記５−リポキシゲナーゼ生成物のピ
ーク高さの減少により５−リポキシゲナーゼの作
用阻害活性が確認される。試験の結果、下記の表
１に示す如く著名な５−リポキシゲナーゼ作用阻
害活性を見い出した。また、表１に示さない本発
明に係るイソプレノイド誘導体についても同様な
５−リポキシゲナーゼ作用阻害活性を有すること
が確認された。

【表】尚、表中50％阻害濃度とは本発明に係るイソプ
レノイド誘導体を導入しない場合の５−HETE
の産生量を100％とした場合、該イソプレノイド
誘導体の導入により前記５−リポキシゲナーゼ生
成物を50％まで抑制する為に要したイソプレノイ
ド誘導体濃度を意味する。 (2) 抗潰瘍作用 Wistar系雄性ラツト（体重150〜200ｇ）を24
時間絶食後、本発明に係るイソプレノイド誘導体
を経口投与し、１時間後エタノール−塩酸（60％
エタノールに150mM塩酸を含む）を0.5ml／100
ｇ体重の容量で経口投与した。１時間後にエーテル致死させ、胃を摘出しホル
マリン処理後、腺胃部に発生した損傷の長さ
（mm）を測定し、一匹あたりの損傷の総和を潰瘍
係数（Ul cer Index）とした。試験の結果表に示す如く、著名な抗潰瘍作用
を見い出した。また表に示さない本発明に係る
イソプレノイド誘導体についても同様な抗潰瘍作
用を有することが確認された。

〔急性毒性〕

ICR系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与
による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物の
LD₅₀値はいずれも2000mg／Kg以上であり、有効
量に比べて高い安全性が確認された。〔発明の効果〕本発明によれば、新規なイソプレノイド誘導体
およびこれを含有する５−リポキシゲナーゼ作用
阻害剤及び抗潰瘍剤が提供される。本発明の上記化合物は、５−リポキシゲナーゼ
作用阻害活性及び抗潰瘍活性を有することが明ら
かにされた。即ち、上記化合物は５−リポキシゲ
ナーゼの作用を阻害することにより、５−リポキ
シゲナーゼの作用によつて生成されるLTC₄，
LTD₄と云つたロイコトリエン類の産生を抑制す
ることができる。従つて、該イソプレノイド誘導
体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤としてアレ
ルギー性疾患である喘息、鼻炎とともに、胃炎、
肝炎、リウマチ、胃潰瘍等に対して有効に使用す
ることができる。又、本発明の化合物は潰瘍を抑制することがで
きるので胃潰瘍などの治療薬としても有効に使用
することができる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中Ｒは水素原子又はメチル基を示し、ｎは
トランス配置の二重結合の数を表し、１または２
である。ｍは０〜３の整数である）で示されるイ
ソプレノイド誘導体。２一般式（）（式中Ｒは水素原子又はメチル基を示し、ｎは
トランス配置の二重結合の数を表し、１または２
である。ｍは０〜３の整数である）で示されるイ
ソプレノイド誘導体を含有する５−リポキシゲナ
ーゼ作用阻害剤。３一般式（）（式中Ｒは水素原子又はメチル基を示し、ｎは
トランス配置の二重結合の数を表し、１または２
である。ｍは０〜３の整数である）で示されるイ
ソプレノイド誘導体を含有する抗潰瘍剤。