JPH01102043A - イソプレノイド誘導体およびこれを含有する5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤 - Google Patents
イソプレノイド誘導体およびこれを含有する5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤Info
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- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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- QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N trans-isoferulic acid Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1O QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
10発明の背景
本発明は、新規なイソプレノイド誘導体およびこれを含
有する5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤に関するもので
ある0本発明によって提供されるイソプレノイド誘導体
は酵素である5−リポキシゲナーゼの作用を阻害する活
性を有する。アレルギーの発症因子であるロイコトリエ
ンC4(LTC4)。
有する5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤に関するもので
ある0本発明によって提供されるイソプレノイド誘導体
は酵素である5−リポキシゲナーゼの作用を阻害する活
性を有する。アレルギーの発症因子であるロイコトリエ
ンC4(LTC4)。
ロイコトリエンDa(LTDa)と云ったロイコトリエ
ン類は生体内でアラキドン酸かシ5−リポキシゲナーゼ
の作用によって生合成される。
ン類は生体内でアラキドン酸かシ5−リポキシゲナーゼ
の作用によって生合成される。
最近ロイコトリエン類はアレルギーのみでなく腎炎、肝
炎、リウマチ、胃潰瘍といった病態の発症にかかわって
いることが明らかにされている。
炎、リウマチ、胃潰瘍といった病態の発症にかかわって
いることが明らかにされている。
従って、5−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する
本発明のイソプレノイド誘導体はロイコトリエンの生合
成を抑制し、アレルギー性の疾患である喘息、鼻炎とと
もに腎炎、肝炎、リウマチ。
本発明のイソプレノイド誘導体はロイコトリエンの生合
成を抑制し、アレルギー性の疾患である喘息、鼻炎とと
もに腎炎、肝炎、リウマチ。
胃潰瘍の治療に有用である。
本発明者らはイソプレノイド誘導体を種々合成し、それ
らの5−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意研究し
た結果、本発明に係るイソプレノイド誘導体が強力な5
−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有することを見い
出し本発明を完成するに至った。
らの5−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意研究し
た結果、本発明に係るイソプレノイド誘導体が強力な5
−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有することを見い
出し本発明を完成するに至った。
■0発明の目的
本発明は、新規なイソプレノイド誘導体およごれを含有
する5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供することを
目的とする。
する5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供することを
目的とする。
上記目的に沿う本発明は、−a式(I)(式中Rは水素
原子又はメチル基を示し、nはトランス配置の二重結合
の数を表し、1または2である0mはO〜3の整数であ
る)で示されるイソプレノイド誘導体である。
原子又はメチル基を示し、nはトランス配置の二重結合
の数を表し、1または2である0mはO〜3の整数であ
る)で示されるイソプレノイド誘導体である。
また、本発明は一般式(I)
(式中Rは水素原子又はメチル基を示し、nはトランス
配置の二重結合の数を表し、1または2であるmはO〜
3の整数である)で示されるイソプレノイド誘導体を含
有する5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤である。
配置の二重結合の数を表し、1または2であるmはO〜
3の整数である)で示されるイソプレノイド誘導体を含
有する5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤である。
尚、本発明において5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤と
は5−リポキシゲナーゼの作用を抑制する作用を有する
製剤を意味する。
は5−リポキシゲナーゼの作用を抑制する作用を有する
製剤を意味する。
■0発明の詳細な説明
本発明の前記式(、I )で示されるイソプレノイド誘
導体は下記式(II)で示されるカルボン酸誘導体 (式中、 (R) lは3,4−ジメトキシメチルオキ
シ基。
導体は下記式(II)で示されるカルボン酸誘導体 (式中、 (R) lは3,4−ジメトキシメチルオキ
シ基。
3−メトキシ−4−メトキシメチルオキシ基、3゜4−
ジヒドロキシ基または3−メトキシ−4−ヒドロキシ基
を表す、nはトランス配置の二重結合の数を表し、1ま
たは2である。) と下記式(III)で示されるイソプレニアルコール(
式中mはOないし3の整数である)との縮合反応及び脱
保護基反応を行うことによって得られる。
ジヒドロキシ基または3−メトキシ−4−ヒドロキシ基
を表す、nはトランス配置の二重結合の数を表し、1ま
たは2である。) と下記式(III)で示されるイソプレニアルコール(
式中mはOないし3の整数である)との縮合反応及び脱
保護基反応を行うことによって得られる。
本発明のイソプレノイド誘導体は5−リポキシゲナーゼ
作用阻害剤として使用され、投与量は症状により異なる
が一般に成人1日量10〜2000■、好ましくは20
〜600■であり、症状に応じて必要により1〜3回に
分けて投与するのがよい、投与方法は投与に適した任意
の形態をとることができ、特に経口投与が望ましいが静
注も可能である。
作用阻害剤として使用され、投与量は症状により異なる
が一般に成人1日量10〜2000■、好ましくは20
〜600■であり、症状に応じて必要により1〜3回に
分けて投与するのがよい、投与方法は投与に適した任意
の形態をとることができ、特に経口投与が望ましいが静
注も可能である。
本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の1つとし
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適用
できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適用
できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。
次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。
実施例1
アルゴン雰囲気下、フェルラ酸2.OOgを酸化メチレ
ン40M1に懸濁し、−10°Cに冷却する。トリエチ
ルアミン2.87id、 クロロ炭酸エチル2.03d
を加える30分撹拌後、プレノール0.87gを塩化メ
チレン10altに溶かした溶液を加え、−10〜0°
Cで3時間撹拌する6反応混合物を水に注ぎクロロホル
ムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。減圧上溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム溶出画分より4−エトキシカルボニルオキシ−3−メ
トキシシンナム酸プレニルエステル1.78 gを得る
。
ン40M1に懸濁し、−10°Cに冷却する。トリエチ
ルアミン2.87id、 クロロ炭酸エチル2.03d
を加える30分撹拌後、プレノール0.87gを塩化メ
チレン10altに溶かした溶液を加え、−10〜0°
Cで3時間撹拌する6反応混合物を水に注ぎクロロホル
ムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。減圧上溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム溶出画分より4−エトキシカルボニルオキシ−3−メ
トキシシンナム酸プレニルエステル1.78 gを得る
。
4−エトキシカルボニルオキシ−3−メトキシシンナム
酸プレニルエステル1.78 gをメタノール60dに
溶解し、水15dを加える。炭酸ナトリウム0.56
gを加え、4時間撹拌する。水100 mを加えた後、
IN−塩酸を加え、酸性にする。クロロホルムで抽出し
、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。減圧上溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出画
分より4−ヒドロキシ−3−メトキシシンナム酸プレニ
ルエステル(IV) 1.02gを得る。このものの分
光学的データは下記式(IV)の構造を支持する。
酸プレニルエステル1.78 gをメタノール60dに
溶解し、水15dを加える。炭酸ナトリウム0.56
gを加え、4時間撹拌する。水100 mを加えた後、
IN−塩酸を加え、酸性にする。クロロホルムで抽出し
、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。減圧上溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出画
分より4−ヒドロキシ−3−メトキシシンナム酸プレニ
ルエステル(IV) 1.02gを得る。このものの分
光学的データは下記式(IV)の構造を支持する。
nmr(CDCl 3)δ: 6.30(IH,d、J
=15Hz) 。
=15Hz) 。
4.70(2H,d、J=7Hz)、 4.30(2H
,g、J=7Hz)。
,g、J=7Hz)。
3.87(3H,S)、 1.8(6H,DS)。
1.8(6H,DS)、 1.35(3H,t、J=7
Hz)実施例2 アルゴン雰囲気下、5−(3−メトキシ−4−ヒドロキ
シフェニル)−2,4−ペンタジェン酸(2g)の塩化
メチレン(50rI11)懸濁溶液にジイソプロピルエ
チルアミン(6,33d)を加えて0℃に冷却後、クロ
ロメチルメチルエーテル(2,07m)を加え、3.5
時間撹拌する。
Hz)実施例2 アルゴン雰囲気下、5−(3−メトキシ−4−ヒドロキ
シフェニル)−2,4−ペンタジェン酸(2g)の塩化
メチレン(50rI11)懸濁溶液にジイソプロピルエ
チルアミン(6,33d)を加えて0℃に冷却後、クロ
ロメチルメチルエーテル(2,07m)を加え、3.5
時間撹拌する。
反応混合物を水にあけ、さらに、IN−塩酸を加え、塩
化メチレンで2回抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(2:1v
/v)溶出画分より、5−(3−メトキシ−4−メトキ
シメトキシフェニル)−2,4−ペンタジェン酸メトキ
シメチルエステルを2.72 g得る。
化メチレンで2回抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(2:1v
/v)溶出画分より、5−(3−メトキシ−4−メトキ
シメトキシフェニル)−2,4−ペンタジェン酸メトキ
シメチルエステルを2.72 g得る。
5−(3−メトキシ−4−メトキシメトキシフェニル)
−2,4−ペンタジェン酸メトキシメチルエステル(
2,72g)をメタノール(30m)に溶解し、水(5
alりおよび水酸化ナトリウム(0,47g)を加え、
室温で67.5時間さらに60°Cで1時間撹拌する。
−2,4−ペンタジェン酸メトキシメチルエステル(
2,72g)をメタノール(30m)に溶解し、水(5
alりおよび水酸化ナトリウム(0,47g)を加え、
室温で67.5時間さらに60°Cで1時間撹拌する。
反応液を冷却後、水およびIN−塩酸を加え(pH1以
下まで)、酢酸エチルで2回抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、塩化メチレン溶出画分より、5−(3−メトキ
シ−4−メトキシメトキシフェニル)−2,4−ペンタ
ジェン酸を1.97g得る。
下まで)、酢酸エチルで2回抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、塩化メチレン溶出画分より、5−(3−メトキ
シ−4−メトキシメトキシフェニル)−2,4−ペンタ
ジェン酸を1.97g得る。
アルゴン雰囲気下、5−(3−メトキシ−4−メトキシ
メトキシフェニル)−2,4−ペンタジェン酸(1,9
7g)および4−ジメチルアミノピリジン(0,09g
)を塩化メチレン(4011dl)に溶解する。0℃で
N、N−ジシクロへキシルカルボジイミド(1,85g
)を加え10分間撹拌した後、プレノール(1,49d
)を加え、室温で23.5時間撹拌する。
メトキシフェニル)−2,4−ペンタジェン酸(1,9
7g)および4−ジメチルアミノピリジン(0,09g
)を塩化メチレン(4011dl)に溶解する。0℃で
N、N−ジシクロへキシルカルボジイミド(1,85g
)を加え10分間撹拌した後、プレノール(1,49d
)を加え、室温で23.5時間撹拌する。
反応液を濾過しくエーテル洗浄)、濾液に水さらにIN
−塩酸を加え塩化メチレンで2回抽出する。
−塩酸を加え塩化メチレンで2回抽出する。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢
酸エチル(3:1v/v)溶出画分より、5−(3−メ
トキシ−4−メトキシメトキシフェニル) −2,4−
ペンタジェン酸プレニルエステルを2.23 g得た。
グネシウムで乾燥後、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢
酸エチル(3:1v/v)溶出画分より、5−(3−メ
トキシ−4−メトキシメトキシフェニル) −2,4−
ペンタジェン酸プレニルエステルを2.23 g得た。
5−(3−メトキシ−4−メトキシメトキシフェニル)
−2,4−ペンタジェン酸プレニルエステル(2,23
g)をメタノール(20d)に溶解し、p−トルエンス
ルホン酸(ミクロスパーチル2杯)’J加え、50°C
で7時間撹拌する。
−2,4−ペンタジェン酸プレニルエステル(2,23
g)をメタノール(20d)に溶解し、p−トルエンス
ルホン酸(ミクロスパーチル2杯)’J加え、50°C
で7時間撹拌する。
反応混合物を飽和食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液の混合液にあけ、酢酸エチルで2回抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン抽出画分より、5−(3
−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−2,4−ペン
タジェン酸プレニルエステル(V)を1.38g得る。
液の混合液にあけ、酢酸エチルで2回抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン抽出画分より、5−(3
−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−2,4−ペン
タジェン酸プレニルエステル(V)を1.38g得る。
このものの分光学的データは下記式(V)の構造を支持
する。
する。
NMR(CDCj! s)δ: 1.73(6B・、S
)、3.87(3H,S)。
)、3.87(3H,S)。
4.63(2H,d、J=7Hz) 、5.87(IH
,d。
,d。
J=15Hz)
実施例3
アルゴン雰囲気下、ブロトカテキエアルデヒド(1,9
3g)の塩化メチレン懸濁溶液(50ml)にジイソプ
ロピルエチルアミン(9,74m)を加えてO″Cに冷
却後、クロロメチルメチルエーテル(3,18td)を
加え、室温で39時間撹拌する。
3g)の塩化メチレン懸濁溶液(50ml)にジイソプ
ロピルエチルアミン(9,74m)を加えてO″Cに冷
却後、クロロメチルメチルエーテル(3,18td)を
加え、室温で39時間撹拌する。
反応混合物を水にあけ、塩化メチレンで2回抽出する。
有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(3:1
v/v)溶出画分より、3゜4−ジメトキシメトキシベ
ンズアルデヒドを2.95g得る。
後、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(3:1
v/v)溶出画分より、3゜4−ジメトキシメトキシベ
ンズアルデヒドを2.95g得る。
アルゴン雰囲気下、ボタシウムtert−ブトキシド(
1,91g)の無水テトラヒドロフラン(30d)溶液
に一15℃でトリエチル4−ホスホノクロトネート〔8
0%) (4,25m)を滴下し、−15〜−10℃
で35分間撹拌する。さらに、3.4−ジメトキシメト
キシベンズアルデヒド(2,89g)の無水テトラヒド
ロフラン(15d)溶液を滴下した後、室温で2時間撹
拌する。
1,91g)の無水テトラヒドロフラン(30d)溶液
に一15℃でトリエチル4−ホスホノクロトネート〔8
0%) (4,25m)を滴下し、−15〜−10℃
で35分間撹拌する。さらに、3.4−ジメトキシメト
キシベンズアルデヒド(2,89g)の無水テトラヒド
ロフラン(15d)溶液を滴下した後、室温で2時間撹
拌する。
反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液およびIN
−塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出する。
−塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出する。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液さらに飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(1: lv/v)溶
出画分より、5−(3,4−ジメトキシメトキシフェニ
ル)−2,4−ペンタジェン酸エチルエステルを3.9
6g得る。
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(1: lv/v)溶
出画分より、5−(3,4−ジメトキシメトキシフェニ
ル)−2,4−ペンタジェン酸エチルエステルを3.9
6g得る。
5−(3,4−ジメトキシメトキシフェニル)−2゜4
−ペンタジェン酸エチルエステル(3,96g) ヲメ
タノール(30d’)に溶解し、水(5ml>および水
酸化カリウム〔86%) (1,04g)を加え、室温
で2.5時間さらに60°Cで3時間撹拌する。
−ペンタジェン酸エチルエステル(3,96g) ヲメ
タノール(30d’)に溶解し、水(5ml>および水
酸化カリウム〔86%) (1,04g)を加え、室温
で2.5時間さらに60°Cで3時間撹拌する。
反応液を冷却後、水およびIN−塩酸を加え(pH1以
下まで)酢酸エチルで3回抽出する。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、塩化メチレン溶出画分より、5−(3,4−ジメ
トキシメトキシフェニル)−2,4−ペンタジェン酸を
3.26g得る。
下まで)酢酸エチルで3回抽出する。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、塩化メチレン溶出画分より、5−(3,4−ジメ
トキシメトキシフェニル)−2,4−ペンタジェン酸を
3.26g得る。
アルゴン雰囲気下、5−(3,4−ジメトキシメトキシ
フェニル)−2,4−ペンタジェン酸(3,23g)お
よび4−ジメチルアミノピリジン(0,13g)を塩化
メチレン(50ad)に溶解する。0℃で、N、N−ジ
シクロへキシルカルボジイミド(2,72g)を加え5
分間撹拌した後、プレノール(1,32m)を加え、室
温で21時間撹拌する。
フェニル)−2,4−ペンタジェン酸(3,23g)お
よび4−ジメチルアミノピリジン(0,13g)を塩化
メチレン(50ad)に溶解する。0℃で、N、N−ジ
シクロへキシルカルボジイミド(2,72g)を加え5
分間撹拌した後、プレノール(1,32m)を加え、室
温で21時間撹拌する。
反応混合物を水にあけ、塩化メチレンで2回抽出する。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(2
:1v/v)溶出画分より、5−(3,4−ジメトキシ
メトキシフェニル)−2゜4−ペンタジェン酸プレニル
エステルを3.24 g得る。
乾燥後、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(2
:1v/v)溶出画分より、5−(3,4−ジメトキシ
メトキシフェニル)−2゜4−ペンタジェン酸プレニル
エステルを3.24 g得る。
5−(3,4−ジメトキシメトキシフェニル)−2゜4
−ペンタジェン酸プレニルエステル(3,24g) ヲ
メタノールー水(4:1)(25m)に溶解し、p−ト
ルエンスルホン酸(ミクロスパーチル2杯)を加え、5
0℃で5時間撹拌する。
−ペンタジェン酸プレニルエステル(3,24g) ヲ
メタノールー水(4:1)(25m)に溶解し、p−ト
ルエンスルホン酸(ミクロスパーチル2杯)を加え、5
0℃で5時間撹拌する。
反応混合物を飽和食塩水を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液の混合液にあけ、酢酸エチルで2回抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン〜塩化メチレンーメタノ
ール(200:1)溶出画分より、5−(3,4−ジヒ
ドロオキシフェニル)−2,4−ペンタジェン酸プレニ
ルエステル(Vl)を 1.29 g得る。
液の混合液にあけ、酢酸エチルで2回抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン〜塩化メチレンーメタノ
ール(200:1)溶出画分より、5−(3,4−ジヒ
ドロオキシフェニル)−2,4−ペンタジェン酸プレニ
ルエステル(Vl)を 1.29 g得る。
このものの分光学的データは下記式(Vl)の構造を支
持する。
持する。
NMR(CDCj! s)δ: 1.74(6H,S)
、4.63(2H,d、J=7Hz)。
、4.63(2H,d、J=7Hz)。
5、84 (11,d、 J−15Mり実施例4
窒素雰囲気下、クロロ炭酸エチル1.74d!を乾燥塩
化メチレン60dに溶解し、水冷下5−(4−ヒドロキ
シ−3−メトキシフェニル) −2,4−ペンタジェン
酸のトリエチルアミン2.53m、乾燥塩化メチレン2
0111!の溶液を30分間かけて滴下し、更に45分
間撹拌した後、ゲラニオール1.58mの乾燥塩化メチ
レン溶液10mを加えた。室温で2.5時間撹拌した復
水を加え、分液後塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、
オイル状の生成物を得た。
化メチレン60dに溶解し、水冷下5−(4−ヒドロキ
シ−3−メトキシフェニル) −2,4−ペンタジェン
酸のトリエチルアミン2.53m、乾燥塩化メチレン2
0111!の溶液を30分間かけて滴下し、更に45分
間撹拌した後、ゲラニオール1.58mの乾燥塩化メチ
レン溶液10mを加えた。室温で2.5時間撹拌した復
水を加え、分液後塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、
オイル状の生成物を得た。
先の操作で得られた残渣1.23gをメタノール40−
に溶解し、水10d、炭酸ナトリウム280■を加゛え
、室温で5時間撹拌した。IN塩酸で中和後、溶媒を減
圧留去し、塩化メチレンで2回抽出した。
に溶解し、水10d、炭酸ナトリウム280■を加゛え
、室温で5時間撹拌した。IN塩酸で中和後、溶媒を減
圧留去し、塩化メチレンで2回抽出した。
塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られる残渣を分取
用薄層クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール(100:1)で展開し、主なるバンドを5%メ
タノール−クロロホルムで溶離し、目的の5−(4−ヒ
ドロキシ−3−メトキシフェニル)−2,4−ペンタジ
ェノン酸ゲラニルエステル(■)670■を得た。この
ものの分光学的データは下記式(■)の構造を支持する
。
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られる残渣を分取
用薄層クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール(100:1)で展開し、主なるバンドを5%メ
タノール−クロロホルムで溶離し、目的の5−(4−ヒ
ドロキシ−3−メトキシフェニル)−2,4−ペンタジ
ェノン酸ゲラニルエステル(■)670■を得た。この
ものの分光学的データは下記式(■)の構造を支持する
。
H’NMR(CDCj! x 、60MH2) δ:
1.48〜1.84(98)。
1.48〜1.84(98)。
1.93〜2.22 (4H) 、 3.82 (3H
) 、 4.71 (2H) 。
) 、 4.71 (2H) 。
4.94〜5.62(2H)、5.93(IH)、6.
56〜7.68(6■) 実施例5 窒素雰囲気下、クロロ炭酸エチル0.83dを乾燥塩化
メチレン75Idに溶解し、水冷下5−(3,4−ジメ
トキシメトキシフェニル) −2,4−ペンタジェン酸
2.50gのトリエチルアミン1.18d、乾燥塩化メ
チレン20Idの溶液を30分間かけて滴下し、更に3
0分間撹拌した後、ゲラニオール1.48dの乾燥塩化
メチレン溶液1OIIiを加えた。室温で5時間撹拌後
、水を加え、分液後塩化メチレン層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、オイル状の生成
物を得た。
56〜7.68(6■) 実施例5 窒素雰囲気下、クロロ炭酸エチル0.83dを乾燥塩化
メチレン75Idに溶解し、水冷下5−(3,4−ジメ
トキシメトキシフェニル) −2,4−ペンタジェン酸
2.50gのトリエチルアミン1.18d、乾燥塩化メ
チレン20Idの溶液を30分間かけて滴下し、更に3
0分間撹拌した後、ゲラニオール1.48dの乾燥塩化
メチレン溶液1OIIiを加えた。室温で5時間撹拌後
、水を加え、分液後塩化メチレン層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、オイル状の生成
物を得た。
先の操作で得られた残渣をメタノール50mに溶解し、
P−)ルエンスルホン酸−水和物を触媒量加え、50℃
で6時間撹拌した。メタノールを減圧留去し得られた残
渣を5%メタノール−クロロホルムに溶解し、飽和食塩
水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール(100:1)で展
開し、主なるバンドを5%メタノール−クロロホルムで
溶離し、目的の5−(3,4−ジヒドロキシフェニル)
−2,4−ペンタジェノン酸ゲラニルエステル(■)5
80■を得た。このものの分光学的データは下記式(■
)の構造を支持する。
P−)ルエンスルホン酸−水和物を触媒量加え、50℃
で6時間撹拌した。メタノールを減圧留去し得られた残
渣を5%メタノール−クロロホルムに溶解し、飽和食塩
水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール(100:1)で展
開し、主なるバンドを5%メタノール−クロロホルムで
溶離し、目的の5−(3,4−ジヒドロキシフェニル)
−2,4−ペンタジェノン酸ゲラニルエステル(■)5
80■を得た。このものの分光学的データは下記式(■
)の構造を支持する。
H’NMR(CDCj! 3) 、DMSO−di 6
01’1H2)、δ:1.52〜1.80(911)、
1.93〜2.26(41)、4.60(2H) 。
01’1H2)、δ:1.52〜1.80(911)、
1.93〜2.26(41)、4.60(2H) 。
4.86〜5.53(211)、 5.87(11)、
6.49〜7.63(60) 実施例6 アルゴン雰囲気下5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ
フェニル)−2,4−ペンタジェン酸0.45 gを塩
化メチレン10mに懸濁し、−10℃に冷却する。
6.49〜7.63(60) 実施例6 アルゴン雰囲気下5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ
フェニル)−2,4−ペンタジェン酸0.45 gを塩
化メチレン10mに懸濁し、−10℃に冷却する。
トリエチルアミン0.58Jdクロロ炭酸エチル0.3
9dを加える。30分撹拌後フェルネソール0.41
gを塩化メチレンに溶かした溶液を加え一り0℃〜θ℃
で3時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎクロロホルム
で抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。減圧上溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
溶出画分より5−(4−エトキシカルボニルオキシ−3
−メトキシフェニル)−2,4−ペンタジェン酸ファル
ネシルエステル0.38 gを得た。
9dを加える。30分撹拌後フェルネソール0.41
gを塩化メチレンに溶かした溶液を加え一り0℃〜θ℃
で3時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎクロロホルム
で抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。減圧上溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
溶出画分より5−(4−エトキシカルボニルオキシ−3
−メトキシフェニル)−2,4−ペンタジェン酸ファル
ネシルエステル0.38 gを得た。
5−(4−エトキシカルボニルオキシ−3−メトキシフ
ェニル)−2,4−ペンタジェン酸ファルネシルエステ
ル0.38gをメタノール101dに溶解し、水2戚炭
酸ナトリウム0.08 gを加え3時間撹拌する。
ェニル)−2,4−ペンタジェン酸ファルネシルエステ
ル0.38gをメタノール101dに溶解し、水2戚炭
酸ナトリウム0.08 gを加え3時間撹拌する。
反応混合物に水10111を加える。IN−塩酸に加え
酸性にしたクロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
酸性にしたクロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
減圧上溶媒で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム溶出画分より5−(4
−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−2,4−ヘン
タジエン酸ファルネシルエステル(IX) 0.22g
を得た。このものの分光学的データは下記式(IK)の
構造を支持゛する。
グラフィーに付し、クロロホルム溶出画分より5−(4
−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−2,4−ヘン
タジエン酸ファルネシルエステル(IX) 0.22g
を得た。このものの分光学的データは下記式(IK)の
構造を支持゛する。
n5r(CDCj! a)δ: 5.93(IH,d
、J=15Hz)。
、J=15Hz)。
4.71(2H,d、J−7Hz)、4.26(2H,
g、J=7Hz)。
g、J=7Hz)。
3、87 (3H,S) 、 1.35 (3H,tt
J=7H2)試験例 5−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 ラット由来好塩基球性白血病、細胞株RBL−1をイー
グル(Eagle)の基本培地〔ギブコラボラトリーズ
(GibcoLaboratories)社製〕に10
%FC5を含む培養液中に懸濁5%CO□インキュベー
ター内で37℃にて培養した後、培養液を4°Cにて遠
心分離し細胞を集める。該細胞をpH1,4のリン酸緩
衝液に再浮遊し細胞密度1.0〜3.OX 10’個/
dとする。該浮遊を超音波細胞破砕機で処理したあと、
30分間15.00Orpm 4℃で遠心分離し、上清
を5−リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射性標識アラ
キドン酸(10〃キユリー/d)を20tt12、およ
び試験する本発明に係るイソプレノイド誘導体をそれぞ
れ試験管に入れ、これにリン酸緩衝液0.40d、上記
酵素液0.10affi、 100wMCaCj!<
(塩化カルシウム)溶液5Idを加え、37°Cで15
分間反応させる。
J=7H2)試験例 5−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 ラット由来好塩基球性白血病、細胞株RBL−1をイー
グル(Eagle)の基本培地〔ギブコラボラトリーズ
(GibcoLaboratories)社製〕に10
%FC5を含む培養液中に懸濁5%CO□インキュベー
ター内で37℃にて培養した後、培養液を4°Cにて遠
心分離し細胞を集める。該細胞をpH1,4のリン酸緩
衝液に再浮遊し細胞密度1.0〜3.OX 10’個/
dとする。該浮遊を超音波細胞破砕機で処理したあと、
30分間15.00Orpm 4℃で遠心分離し、上清
を5−リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射性標識アラ
キドン酸(10〃キユリー/d)を20tt12、およ
び試験する本発明に係るイソプレノイド誘導体をそれぞ
れ試験管に入れ、これにリン酸緩衝液0.40d、上記
酵素液0.10affi、 100wMCaCj!<
(塩化カルシウム)溶液5Idを加え、37°Cで15
分間反応させる。
氷冷後IN−HCj! (塩酸) 1dropを加え、
酢酸エチル2mで抽出する。抽出液を濃縮して得られる
濃縮液をシリカゲル薄層プレート(Merck 60F
zs4)にスポットし展開する。阻害活性の測定は、ラ
ジオ薄層クロマトスキャナー(D u nn5chic
ht−Scannern LB2723 、ペルスオル
ト(Berthold)社製〕で検出される5−リポキ
シゲナーゼ生成物である5−RETE (5−(S)−
ヒドロキシ−6,8,11,14−エイコサテトラエン
酸)に相当する部分を集め、液体シンチレーシ四ンカウ
ンターで放射能を測定することによって行う、前記5−
リポキシゲナーゼ生成物の産生量の減少により5−リポ
キシゲナーゼの作用阻害活性が確認される。試験の結果
、下記の表1に示す如(著名な5−リポキシゲナーゼ作
用阻害活性を見い出した。また、表1に示さない本発明
に係るイソプレノイド誘導体についても同様な5−リポ
キシゲナーゼ作用阻害活性を有することが確認された。
酢酸エチル2mで抽出する。抽出液を濃縮して得られる
濃縮液をシリカゲル薄層プレート(Merck 60F
zs4)にスポットし展開する。阻害活性の測定は、ラ
ジオ薄層クロマトスキャナー(D u nn5chic
ht−Scannern LB2723 、ペルスオル
ト(Berthold)社製〕で検出される5−リポキ
シゲナーゼ生成物である5−RETE (5−(S)−
ヒドロキシ−6,8,11,14−エイコサテトラエン
酸)に相当する部分を集め、液体シンチレーシ四ンカウ
ンターで放射能を測定することによって行う、前記5−
リポキシゲナーゼ生成物の産生量の減少により5−リポ
キシゲナーゼの作用阻害活性が確認される。試験の結果
、下記の表1に示す如(著名な5−リポキシゲナーゼ作
用阻害活性を見い出した。また、表1に示さない本発明
に係るイソプレノイド誘導体についても同様な5−リポ
キシゲナーゼ作用阻害活性を有することが確認された。
(以下余白)
尚、表中50%阻害濃度とは本発明に係るイソプレノイ
ド誘導体を導入しない場合の5−HETEの産生量を1
00χとした場合、該イソプレノイド誘導体の導入によ
り前記5−リポキシゲナーゼ生成物の産生量を50%ま
で抑制する為に要したイソプレノイド誘導体濃度を意味
する。
ド誘導体を導入しない場合の5−HETEの産生量を1
00χとした場合、該イソプレノイド誘導体の導入によ
り前記5−リポキシゲナーゼ生成物の産生量を50%ま
で抑制する為に要したイソプレノイド誘導体濃度を意味
する。
急性毒性
ICR系雄性マウス(5週令)を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。本発明の化合物のLD、。値は
いずれも100■/kg以上であり、有効量に比べて高
い安全性が確認された。
急性毒性試験を行った。本発明の化合物のLD、。値は
いずれも100■/kg以上であり、有効量に比べて高
い安全性が確認された。
■6発明の作用効果
本発明によれば、新規なイソプレノイド誘導体およびこ
れを含有する5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤が提供さ
れる。
れを含有する5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤が提供さ
れる。
本発明の上記化合物は、5−リポキシゲナーゼの作用阻
害活性を有することが明らかにされた。
害活性を有することが明らかにされた。
即ち、上記化合物は5−リポキシゲナーゼの作用を阻害
することにより、5−リポキシゲナーゼの作用によって
生成されるLTC4,LTD4と云ったロイコトリエン
類の産生を抑制することができる。従って、該イソプレ
ノイド誘導体は5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤として
アレルギー性疾患である喘息、鼻炎とともに、胃炎、肝
炎、リウマチ、胃潰瘍に対して有効に使用することがで
きる。
することにより、5−リポキシゲナーゼの作用によって
生成されるLTC4,LTD4と云ったロイコトリエン
類の産生を抑制することができる。従って、該イソプレ
ノイド誘導体は5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤として
アレルギー性疾患である喘息、鼻炎とともに、胃炎、肝
炎、リウマチ、胃潰瘍に対して有効に使用することがで
きる。
Claims (2)
- (1)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中Rは水素原子又はメチル基を示し、nはトランス
配置の二重結合の数を表し、1または2である、mは0
〜3の整数である)で示されるイソプレノイド誘導体。 - (2)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中Rは水素原子又はメチル基を示し、nはトランス
配置の二重結合の数を表し、1または2である。mは0
〜3の整数である)で示されるイソプレノイド誘導体を
含有する5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP25951287A JPH01102043A (ja) | 1987-10-16 | 1987-10-16 | イソプレノイド誘導体およびこれを含有する5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤 |
US07/460,335 US5130483A (en) | 1987-10-16 | 1988-10-14 | Isoprenoid derivatives and pharmaceutical preparations containing the same |
DE3888694T DE3888694T2 (de) | 1987-10-16 | 1988-10-14 | Isoprenoid-derivate und arzneimittelzubereitung, die diese enthält. |
EP88908993A EP0380669B1 (en) | 1987-10-16 | 1988-10-14 | Isoprenoid derivatives and pharmaceutical preparation containing same |
PCT/JP1988/001046 WO1989003375A1 (en) | 1987-10-16 | 1988-10-14 | Isoprenoid derivatives and pharmaceutical preparation containing same |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP25951287A JPH01102043A (ja) | 1987-10-16 | 1987-10-16 | イソプレノイド誘導体およびこれを含有する5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01102043A true JPH01102043A (ja) | 1989-04-19 |
JPH0451544B2 JPH0451544B2 (ja) | 1992-08-19 |
Family
ID=17335135
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP25951287A Granted JPH01102043A (ja) | 1987-10-16 | 1987-10-16 | イソプレノイド誘導体およびこれを含有する5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH01102043A (ja) |
-
1987
- 1987-10-16 JP JP25951287A patent/JPH01102043A/ja active Granted
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J.SCI.&IND.RESEARCH(INDIA=1959 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0451544B2 (ja) | 1992-08-19 |
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