DE3888694T2 - Isoprenoid-derivate und arzneimittelzubereitung, die diese enthält. - Google Patents

Isoprenoid-derivate und arzneimittelzubereitung, die diese enthält.

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Isoprenoidderivate und 5-Lipoxygenaseinhibitoren sowie diese enthaltende Mittel gegen Geschwürbildung. Die Isoprenoidderivate gemäß der Erfindung besitzen eine Hemmaktivität gegen 5-Lipoxygenase sowie eine Antigeschwür(bildungs)aktivität
    • Technischer Hintergrund
  • Leukotriene, wie Leukotrien C&sub4; (LTC&sub4;) und Leukotrien D&sub4; (LTD&sub4;), die am Auslösemechanismus von Allergien beteiligt sind, werden durch die Wirkung von 5-Lipoxygenase biologisch aus Arachidonsäure synthetisiert.
  • Es ist in jüngster Zeit geklärt worden, daß Leukotriene nicht nur am Ausbruch von Allergien, sondern auch von anderen pathologischen Zuständen einschließlich Nephritis, Hepatitis, Rheumatismus und Magengeschwüren, beteiligt sind.
  • Aufgabe dieser Untersuchung war es, Substanzen aufzufinden, die die Biosynthese von Leukotrienen hemmen und dadurch bei der Therapie dieser Erkrankungen wirksam sind. Eine weitere Aufgabe war die Auffindung von Substanzen mit Antigeschwür- (bildungs)aktivität gegen Magengeschwüre und sonstige Geschwüre.
  • Es sind bereits Brenzcatechinderivate als 5-Lipoxygenaseinhibitoren bekannt geworden.
  • Diesen aus der JP-A-60-146 844 bekannten Verbindungen kommt folgende Formel A:
  • mit n = 2 und Y gleich Alkoxy, Piperidyl oder Pyrrolidyl, zu. Sie eignen sich als Arzneimittel mit Hemmwirkung auf 5- Lipoxygenase und zeigen eine merkliche Wirkung bei allergischem Asthma oder Rhinitis.
  • Es wurden ferner die verschiedensten Isoprenoidderivate synthetisiert und auf ihre 5-Lipoxygenasehemmaktivität und gegen Geschwüre gerichtete Aktivität hin untersucht. Als Ergebnis dieser Untersuchungen hat es sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Isoprenoidderivate eine hohe 5-Lipoxygenasehemmaktivität und eine starke Aktivität gegen Geschwüre aufweisen. Die vorliegende Erfindung beruht auf dieser Erkenntnis. Die 5-Lipoxygenase hemmenden Isoprenoidderivate gemäß der Erfindung hemmen die Biosynthese von Leukotrienen und eignen sich folglich zur Behandlung von Nephritis, Hepatitis und Rheumatismus sowie von Asthma und Rhinitis, bei denen es sich um allergische Erkrankungen handelt.
  • Ferner eignen sich die eine Antigeschwüraktivität aufweisenden Isoprenoidderivate gemäß der Erfindung zur Behandlung von Magengeschwüren und sonstigen Geschwüren.
  • Der Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, neue Isoprenoidderivate und 5-Lipoxygenaseinhibitoren sowie diese enthaltende Antigeschwürmittel anzugeben.
    • Offenbarung der Erfindung
  • Die geschilderte Aufgabe läßt sich erfindungsgemäß mit Isoprenoidderivaten der allgemeinen Formel (1)
  • worin bedeuten:
  • R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe;
  • X -CH&sub2;-, -O- oder -NH-;
  • n die Anzahl der Doppelbindungen in trans-Konfiguration, nämlich 1 oder 2 und
  • m eine ganze Zahl von 0-3
  • lösen.
  • Beispiele für die genannte Niedrigalkylgruppe sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und dergleichen. Methyl wird bevorzugt.
  • Die Isoprenoidderivate der Formel (I) erhält man entsprechend der Bedeutung der Gruppe X selektiv nach folgenden Verfahren:
  • 1) Verbindungen der Formel (I) mit X gleich -CH&sub2;- erhält man durch Umsetzen eines Aldehydderivats der Formel (II)
  • worin R&sub1; die zuvor für R angegebene Bedeutung besitzt oder eine Hydroxyschutzgruppe darstellt; R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet und p der Anzahl der Doppelbindung in trans-Konfiguration entspricht und = 0 oder 1,
  • mit einem Isoprenylaceton der Formel (III)
  • worin m die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, mit nachgeschalteter Dehydratisierungs- und Schutzgruppenentfernungsreaktion.
  • 2) Verbindungen der Formel (I) mit X gleich -O- erhält man durch Umsetzen eines Carbonsäurederivats der Formel (II)'
  • worin R&sub1;, R&sub2; und n die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Isoprenylalkohol der Formel (III)'
  • worin m die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, mit nachgeschalteter Schutzgruppeneliminierungsreaktion.
  • 3) Verbindungen der Formel (I) mit X gleich -NH- erhält man durch Umsetzen eines Carbonsäurederivats der Formel (II)' mit einem Isoprenylamin der Formel (III)''
  • worin m die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, mit nachgeschalteter Schutzgruppeneliminierungsreaktion.
  • Die genannten Isoprenylamine erhält man durch Zersetzung eines entsprechenden Isoprenylphthalimids mit Hydrazin.
  • Als Hydroxyschutzgruppe bedient man sich im Rahmen der geschilderten Reaktionen vorzugsweise einer Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe, z. B. Methoxymethyl-, Ethoxymethyl- oder Methoxyethylgruppe, einer Tetrahydropyranylgruppe und dergleichen. Die Umsetzung zwischen der Verbindung (II) und der Verbindung (III) und die Umsetzung zwischen der Verbindung (II)' und der Verbindung (III)' oder (III)'' besteht aus einer in üblicher bekannter Weise durchgeführten Kondensationsreaktion. So wird beispielsweise die Umsetzung derart durchgeführt, daß man die Reaktionsteilnehmer in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, 10 min bis 5 h lang bei -78ºC bis Raumtemperatur in Berührung hält. Das Reaktionsprodukt wird aus dem Reaktionsgemisch in üblicher bekannter Weise gewonnen. Die Hydroxyschutzgruppe läßt sich in üblicher bekannter Weise, z. B. durch Inberührungbringen mit einer Säure, entfernen.
  • Die erfindungsgemäßen Isoprenoidderivate dienen als 5-Lipoxygenaseinhibitoren oder als Antigeschwürmittel. Die Dosis ist entsprechend den Symptomen variabel und beträgt bei Erwachsenen pro Tag 10-2000 mg und vorzugsweise 20-600 mg. Die Dosis kann, dem Symptomerfordernis entsprechend, in 1-3 Dose(n) eingeteilt werden. Die Verabreichung kann in irgendeiner geeigneten Form, zweckmäßigerweise oral, erfolgen. Eine intravenöse Verabreichung ist ebenfalls akzeptabel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen dienen als einziger aktiver Bestandteil oder als einer von (mehreren) aktiven Bestandteilen entweder alleine oder in Mischung mit pharmazeutischen Trägern oder Streckmitteln. Sie können in den verschiedensten Formen von Arzneimittelzubereitungen, z. B. als Tabletten, zuckerbeschichtete Tabletten, Pulver, Kapseln, Granulate, Suspension, Emulsion oder injizierbare Lösung verabreicht werden. Träger bzw. Streckmittel sind beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Stärke, Glukose, Laktose, Dextrin, Alginsäure, Mannit, Talkum, Magnesiumstearat und dergleichen.
  • Die Erfindung wird anhand der Beispiele und Testbeispiele näher erläutert, sie soll jedoch dadurch in keiner auch nur irgendwie gearteten Weise eingeschränkt werden.
    • Beispiel 1
  • In 40 ml trockenen Tetrahydrofurans werden 1,25 g Diisopropylamin unter Argonatmosphäre gelöst. Die auf -15ºC gekühlte Lösung wird mit 8,00 ml 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt, worauf das Gemisch 10 min lang verrührt wird. Danach wird das erhaltene Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 1,56 g Prenylaceton in 10 ml trockenen Tetrahydrofurans bei -15ºC versetzt, worauf das Ganze 10 min lang verrührt wird. Nun wird zu dem auf -78ºC gekühlten Reaktionsgemisch eine Lösung von 2,50 g 3'-Methoxy-4'- methoxymethyloxyzimtaldehyd in 10 ml trockenen Tetrahydrofurans zutropfen gelassen, worauf das Gemisch bei -78ºC 20 min lang verrührt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit 2N Salzsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Destillationsrückstand einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Chloroform eluierten Fraktion erhält man 1,93 g 3-Hydroxy-l- (3'-methoxy-4'-methoxymethyloxyphenyl)-9-methyl-1,8-decadien-5-on. Hierbei handelt es sich um ein Aldoladdukt.
  • 1,93 g des erhaltenen Aldoladdukts werden in 50 ml Methanol gelöst, worauf die Lösung mit 10 ml 6N Salzsäure versetzt und das Ganze dann 5 h lang bei Raumtemperatur verrührt wird. Nach dem Abdestillieren des Methanols unter vermindertem Druck wird eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung zugegeben. Danach wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Destillationsrückstand einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Methylenchlorid eluierten Fraktion erhält man 1,25 g 1-(4'-Hydroxy-3'-methoxyphenyl)-9-methyl-1,3,8-decatrien-5- on (1). Die spektroskopischen Daten des Produkts stützen die Struktur der im folgenden angebenen Formel (I).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 1.51-1.80(6H,m), 3.89(3H,s), 5.07 (1H,br,t, J=6Hz), 6.15(1H,d,J=15Hz)
    • Beispiel 2
  • In 20 ml trockenen Tetrahydrofurans wird 0,73 g Diisopropylamin unter Argonatmosphäre gelöst. Die auf -15ºC gekühlte Lösung wird mit 4,65 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt, worauf das Gemisch 10 min lang verrührt wird. Zu dem erhaltenen Gemisch wird eine Lösung von 1,40 g Geranylaceton in 5 ml trockenen Tetrahydrofurans bei -15ºC zutropfen gelassen, worauf das Ganze 10 min lang verrührt wird. Dann wird das auf -78ºC gekühlte Reaktionsgemisch tropfenweise mit einer Lösung von 1,46 g 3'-Methoxy- 4'-methoxymethyloxyzimtaldehyd in 5 ml trockenen Tetrahydrofurans versetzt, worauf das Gemisch 40 min lang bei -78ºC verrührt wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit 2 N Salzsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Destillationsrückstand einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Hexan/Methylenchlorid (1/1 v/v) eluierten Fraktion erhält man 1,31 g 9,13-Dimethyl-3-hydroxy-1-(3'-methoxy-4- methoxymethyloxyphenyl)-1,8,12-tetradecatrien-5-on.
  • 1,23 g des erhaltenen Aldoladdukts werden in 40 ml Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 10 ml 6 N Salzsäure versetzt, worauf das Gemisch 4 h lang bei Raumtemperatur verrührt wird. Nach dem Abdestillieren des Methanols unter vermindertem Druck wird eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung zugegeben und danach mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Destillationsrückstand einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Hexan/Methylenchlorid (1/1 v/v) eluierten Fraktion erhält man 0,75 g 9,13-Dimethyl-1-(4'- hydroxy-3'-methoxyphenyl)-1,3,8,12-tetradecatetraen-5-on (2). Die spektroskopischen Daten des Produkts stützen die Struktur der folgenden angegebenen Formel (2).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 1.45-1.72(9H,m), 3.86(3H,s), 4.83-5.23(2H,m), 6,12(1H,d,J=15Hz)
    • Beispiel 3
  • In 20 ml trockenen Tetrahydrofurans wird 0,66 g Diisopropylamin unter Argonatmosphäre gelöst. Die auf -15ºC gekühlte Lösung wird mit 4,20 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt, worauf das Gemisch 10 min lang verrührt wird. Zu dem erhaltenen Gemisch wird eine Lösung von 1,70 g trans,trans-Farnesylaceton in 5 ml trockenen Tetrahydrofurans bei -15ºC zutropfen gelassen, worauf das Ganze 10 min lang verrührt wird. Anschließend wird das auf -78ºC gekühlte Reaktionsgemisch tropfenweise mit einer Lösung von 1,31 g 3'-Methoxy-4'-methoxymethyloxyzimtaldehyd in 5 ml trockenen Tetrahydrofurans versetzt, worauf das Gemisch 45 min lang bei -78ºC verrührt wird. Nach Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung zu dem Reaktionsgemisch wird die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Ehylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit 2 N Salzsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Destillationsrückstand einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Hexan/Methylenchlorid (1/1 v/v) eluierten Fraktion erhält man 1,54 g 3-Hydroxy-1-(3'- methoxy-4'-methoxymethyloxyphenyl)-9,13,17-trimethyl- 1,8,12,16-octadecatetraen-5-on. Hierbei handelt es sich um ein Aldoladdukt.
  • 1,45 g des erhaltenen Aldoladdukts werden in 50 ml Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 10 ml 6 N Salzsäure versetzt, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur 5 h lang verrührt wird. Nach dem Abdestillieren des Methanols unter vermindertem Druck und Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Destillationsrückstand einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Hexan/Methylenchlorid (1/1 v/v) eluierten Fraktion erhält man 1,11 g 1-(4'-Hydroxy-3'-methoxyphenyl)-9,13,17- trimethyl-1,3,8,12,16-octadecapentaen-5-on (3). Die spektroskopischen Daten des Produkts stützen die Struktur der im folgenden angegebenen Formel (3).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 1.52-1.82(12H,m), 3.84(3H.s), 4.88-5.30(3H,m), 6.14(1H,b,J=15.5Hz)
    • Beispiel 4
  • In 20 ml trockenen Tetrahydrofurans wird 0,49 g Diisopropylamin unter Argonatmosphäre gelöst. Die auf -15ºC gekühlte Lösung wird mit 3,14 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt, worauf das Gemisch 10 min lang verrührt wird. Zu dem erhaltenen Gemisch wird eine Lösung von 0,61 g Prenylaceton in 5 ml trockenen Tetrahydrofurans bei -15ºC zutropfen gelassen, worauf das Ganze 10 min lang verrührt wird. Anschließend wird das auf -78ºC gekühlte Reaktionsgemisch tropfenweise mit einer Lösung von 1,00 g 3',4'-Dimethoxymethyloxybenzaldehyd in 5 ml trockenen Tetrahydrofurans versetzt, worauf das Gemisch 20 min lang bei -78ºC verrührt wird. Nach Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung zu dem Reaktionsgemisch wird die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit 2 N Salzsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Destillationsrückstand einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Methylenchlorid eluierten Fraktion erhält man 0,86 g 1-(3',4'-Dimethoxymethyloxyphenyl)-1-hydroxy-7-methyl-6- octen-3-on. Hierbei handelt es sich um ein Aldoladdukt.
  • 0,86 g des erhaltenen Aldoladdukts wird in 25 ml Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 10 ml 6 N Salzsäure versetzt, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur 5 h lang verrührt wird. Nach dem Abdestillieren des Methanols unter vermindertem Druck und Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung wird das Ganze mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Destillationsrück stand einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Methylenchlorid eluierten Fraktion erhält man 0,51 g 1-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-7-methyl-1,6-octadien-3-on (4). Die spektroskopischen Daten des Produkts stützen die Struktur der im folgenden angegebenen Formel (4).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 1.50-1.80(6H,m), 5.07(1H,dr,t,J=6Hz), 6.42(1H,d,J=16Hz), 7.38(1H,d,J=16Hz)
    • Beispiel 5
  • In 40 ml Methylenchlorid werden 2,00 g Ferulasäure unter Argonatmosphäre suspendiert. Die auf -10ºC gekühlte Suspension wird mit 2,87 ml Triethylamin und 2,03 ml Ethylchlorcarbonat versetzt. Nach 30-minütigem Verrühren des Gemischs wird eine Lösung von 0,87 g Prenol in 10 ml Methylenchlorid zugegeben. Dann wird das Gemisch 3 h lang bei -10ºC bis 0ºC verrührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Destillationsrückstand einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Chloroform eluierten Fraktion erhält man 1,78 g Prenyl-4-ethoxycarbonyloxy-3-methoxycinnamat.
  • 1,78 g Prenyl-4-ethoxycarbonyloxy-3-methoxycinnamat werden in 60 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird anschließend mit 15 ml Wasser und dann mit 0,56 g Natriumcarbonat versetzt. Nach 4-stündigem Verrühren wird das Gemisch mit 100 ml Wasser und anschließend 1 N Salzsäure versetzt, um das Gemisch anzusäuern. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Destillationsrückstand einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Chloroform eluierten Fraktion erhält man 1,02 g Prenyl-4-hydroxy-3-methoxycinnamat (5). Die spektroskopischen Daten des Produkts stützen die Struktur der im folgenden angegebenen Formel (5).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 6.30(1H,d,J=15Hz), 4.70(2H,d,J=7Hz), 4.30(2H,g,J=7Hz), 3.87(3H,s), 1.8(6H,ds), 1.8(6H,ds), 1.35(3H,t,J=7Hz)
    • Beispiel 6
  • Eine Suspension von 5-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-2,4-pentadiensäure (2 g) in Methylenchlorid (50 ml) wird mit Diisopropylethylamin (6,33 ml) unter Argonatmosphäre versetzt. Zu dem auf 0ºC gekühlten Gemisch wird dann Chlormethylmethylether (2,07 ml) zugegeben, worauf das Gemisch 3,5 h lang verrührt wird.
  • Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen, worauf 1 N Salzsäure zugegeben und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird sie unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit n-Hexan/Ethylacetat (2/1 v/v) eluierten Fraktion erhält man 2,72 g Methoxymethyl-5-(3- methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-2,4-pentadienoat.
  • Eine Lösung von Methoxymethyl-5-(3-methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-2,4-pentadienoat (2,72 g) in Methanol (30 ml) wird mit Wasser (5 ml) und Natriumhydroxid (0,47 g) versetzt. Danach wird das Gemisch 67,5 h lang bei Raumtemperatur und danach 1 h lang bei 60ºC verrührt.
  • Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und 1 N Salzsäure versetzt (bis zu einem pH-Wert von 1 oder darunter). Danach wird das Gemisch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird sie unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Methylenchlorid eluierten Fraktion erhält man 1,97 g 5-(3-Methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-2,4-pentadiensäure.
  • 5-(3-Methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-2,4-pentadiensäure (1,97 g) und 4-Dimethylaminopyridin (0,09 g) werden unter Argonatmosphäre in Methylenchlorid (40 ml) gelöst. Das Gemisch wird bei 0ºC mit N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (1,85 g) versetzt, danach 10 min lang verrührt und schließlich mit Prenol (1,49 ml) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird schließlich bei Raumtemperatur 23,5 h lang verrührt.
  • Das Reaktionsgemisch wird filtriert (mit Ether gewaschen). Zu dem Filtrat werden Wasser und danach 1 N Salzsäure zugegeben, worauf zweimal mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit n-Hexan/Ethylacetat (3/1 v/v) eluierten Fraktion erhält man 2,23 g Prenyl-5-(3-methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)- 2,4-pentadienoat.
  • Eine Lösung von Prenyl-5-(3-methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)- 2,4-pentadienoat (2,33 g) in Methanol (20 ml) wird mit 2 Mikrospateln voll p-Toluolsulfonsäure versetzt und dann 7 h lang bei 50ºC gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Methylenchlorid eluierten Fraktion erhält man 1,38 g Prenyl-5-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-2,4-pentadienoat (6). Die spektroskopischen Daten des Produkts stützen die Struktur der im folgenden angegebene Formel (6).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 1.73(6H,s), 3.87(3H,s), 4.63(2H,d,J=7Hz), 5.87(1H,d,J=15Hz)
    • Beispiel 7
  • Eine Suspension von Protocatechualdehyd (1,93 g) in Methylenchlorid (50 ml) wird unter Argonatmosphäre mit Diisopropylethylamin (9,74 ml) versetzt. Zu dem auf 0ºC gekühlten Gemisch wird Chlormethylmethylether (3,18 ml) zugegeben, worauf das Gemisch 39 h lang bei Raumtemperatur verrührt wird.
  • Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit n-Hexan/Ethylacetat (3/1 v/v) eluierten Fraktion erhält man 2,95 g 3,4-Dimethoxymethoxybenzaldehyd.
  • Triethyl-4-phosphonocrotonat (80%) (4,25 ml) wird tropfenweise in eine Lösung von Kalium-tert.-butoxid (1,91 g) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) bei -15ºC unter Argonatmosphäre eingetragen, worauf das Gemisch bei -15ºC bis -10ºC 35 min lang verrührt wird. Danach wird eine Lösung von 3,4- Dimethoxymethoxybenzaldehyd (2,89 g) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) zutropfen gelassen. Das hierbei erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 h lang verrührt.
  • Nun wird das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und 1N Salzsäure versetzt, worauf zweimal mit Ethylacetat extrahiert wird. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und danach mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit n-Hexan/Ethylacetat (1/1 v/v) eluierten Fraktion erhält man 3,96 g Ethyl-5-(3,4-dimethoxymethoxyphenyl)-2,4-pentadienoat.
  • Eine Lösung von Ethyl-5-(3,4-dimethoxymethoxyphenyl)-2,4- pentadienoat (3,96 g) in Methanol (30 ml) wird mit Wasser (5 ml) und Kaliumhydroxid (86%) (1,04 g) versetzt und danach bei Raumtemperatur 2,5 h lang und bei 60ºC 3 h lang verrührt.
  • Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und 1N Salzsäure (bis zu einem pH-Wert von 1 oder darunter) versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Methylenchlorid eluierten Fraktion erhält man 3,26 g 5-(3,4-Dimethoxymethoxyphenyl)-2,4-pentadiensäure.
  • 5-(3,4-Dimethoxymethoxyphenyl)-2,4-pentadiensäure (3,23 g) und 4-Dimethylaminopyridin (0,13 g) werden in Methylenchlorid (50 ml) unter Argonatmosphäre gelöst. Das Gemisch wird bei 0ºC mit N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (2,72 g) versetzt, 5 min lang verrührt und schließlich mit Prenol (1,32 ml) versetzt. Anschließend wird das Gemisch bei Raumtemperatur 21 h lang verrührt.
  • Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit n-Hexan/Ethylacetat (2/1 v/v) eluierten Fraktion erhält man 3,24 g Prenyl-5-(3,4- dimethoxymethoxyphenyl)-2,4-pentadienoat.
  • Eine Lösung von Prenyl-5-(3,4-dimethoxymethoxyphenyl)-2,4- pentadienoat (3,24 g) in Methanol/Wasser (4/1) (25 ml) wird mit (2 Mikrospatelnvoll) p-Toluolsulfonsäure versetzt und danach 5 h lang bei 50ºC verrührt.
  • Das Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch aus einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Methylenchlorid-Methylenchlorid/ Methanol (200/1) eluierten Fraktion erhält man 1,29 g Prenyl-5-(3,4-dihydroxyphenyl)-2,4-pentadienoat (7).
  • Die spektroskopischen Daten des Produkts stützen die Struktur der im folgenden angegebenen Formel (7).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 1.74(6H,s), 4.63(2H,d,J=7Hz), 5.84(1H,d,J=15Hz)
    • Beispiel 8
  • Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 1,74 ml Ethylchlorcarbonat in 60 ml trockenen Methylenchlorids tropfenweise unter Kühlen mit Eis mit einer Lösung von 5-(4- Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2,4-pentadiensäure in 2,53 ml Triethylamin und 20 ml trockenen Methylenchlorids innerhalb von 30 min versetzt. Danach wird das Gemisch weitere 45 min lang gerührt und dann mit 10 ml einer Lösung von 1,58 ml Geraniol in trockenem Methylenchlorid versetzt. Das hierbei erhaltene Gemisch wird 2,5 h lang bei Raumtemperatur verrührt und dann mit Wasser versetzt. Nach Trennung der flüssigen Schichten wird die Methylenchloridschicht mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein öliges Produkt erhalten wird.
  • Eine Lösung von 1,23 g des in der geschilderten Weise erhaltenen Rückstands in 40 ml Methanol wird mit 10 ml Wasser und 280 mg Natriumcarbonat versetzt, worauf das Gemisch 5 h lang bei Raumtemperatur verrührt wird. Nach der Neutralisation mit 1N Salzsäure wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf zweimal mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die Methylenchloridschicht wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der hierbei angefallene Rückstand wird einer präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen. Entwickelt wird mit Chloroform/Methanol (100/1). Die Hauptbande wird mit 5% Methanol/Chloroform eluiert, wobei 670 mg des gewünschten Produkts Geranyl-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2,4-pentadienoat (8) erhalten werden. Die spektroskopischen Daten des Produkts stützen die Struktur der im folgenden angegebenen Formel (8).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 60 MHz) δ:
  • 1.48-1.84(9H), 1.93-2.22(4H), 3.82(3H), 4.71(2H), 4.94-5.62(2H), 5.93(1H), 6.56-7.68(6H)
    • Beispiel 9
  • Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 0,83 ml Ethylchlorcarbonat in 75 ml trockenen Methylenchlorids tropfenweise unter Kühlen mit Eis mit einer Lösung von 2,50 g 5- (3,4-Dimethoxymethoxyphenyl)-2,4-pentadiensäure in 1, 18 ml Triethylamin und 20 ml trockenen Methylenchlorids innerhalb von 30 min versetzt. Nach 30-minütigem Weiterrühren wird das Gemisch mit 10 ml einer Lösung von 1,48 ml Geraniol in trockenem Methylenchlorid versetzt. Danach wird das erhaltene Gemisch 5 h lang bei Raumtemperatur verrührt und mit Wasser versetzt. Nach Trennung der flüssigen Schichten wird die Methylenchloridschicht nach und nach mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein öliges Produkt erhalten wird.
  • Eine Lösung des in der geschilderten Weise erhaltenen Rückstands in 50 ml Methanol wird mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und dann 6 h lang bei 50ºC verrührt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der hierbei angefallene Rückstand wird in 5% Methanol/Chloroform gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der hierbei angefallene Rückstand wird einer präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen. Entwickelt wird mit Chloroform/Methanol (100/1). Die Hauptbande wird mit 5% Methanol/Chloroform eluiert, wobei 580 mg des gewünschten Produkts Geranyl-5-(3,4-dihydroxyphenyl)-2,4- pentadienoat (9) erhalten werden. Die spektroskopischen Daten des Produkts stützen die Struktur der im folgenden angegebenen Formel (9).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) DMSO-d8 (60 MHz), δ:
  • 1.52-1.80(9H), 1.93-2.26(4H), 4.60(2H), 4.86-5.53(2H), 5.87(1H), 6.49-7.63(6H)
    • Beispiel 10
  • In 10 ml Methylenchlorid wird 0,45 g 5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2,4-pentadiensäure unter Argonatmosphäre suspendiert. Die auf -10ºC gekühlte Suspension wird mit 0,58 ml Triethylamin und 0,39 ml Ethylchlorcarbonat versetzt. Nach 30-minütigem Verrühren wird zu dem Gemisch eine Lösung von 0,41 g Farnesol in Methylenchlorid zugegeben, worauf das Gemisch bei -10ºC bis 0ºC 3 h lang verrührt wird. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der hierbei angefallene Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Chloroform eluierten Fraktion erhält man 0,38 g Farnesyl-5-(4-ethoxycarbonyloxy-3-methoxyphenyl)-2,4-pentadienoat.
  • Eine Lösung von 0,38 g Farnesyl-5-(4-ethoxycarbonyloxy-3- methoxyphenyl)-2,4-pentadienoat in 10 ml Methanol wird mit 2 ml Wasser und 0,08 g Natriumcarbonat versetzt und danach 3 h lang verrührt. Nach Zugabe von 10 ml Wasser wird das Gemisch mit 1N Salzsäure angesäuert und danach mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der hiebei angefallene Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Chloroform eluierten Fraktion erhält man 0,22 g Farnesyl-5- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2,4-pentadienoat (10). Die spektroskopischen Daten des Produkts stützen die Struktur der im folgenden angegebenen Formel (10).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 5.93(1H,d)J=15Hz), 4.71(2H,d,J=7Hz), 4.26(2H,g,J=7Hz), 3.87(3H,s), 1.35(3H,t,J=7Hz)
    • Beispiel 11
  • In 50 ml Ethanol werden unter Argonatmosphäre 10,05 g N- Prenylphthalimid und 2,92 g 80%igen Hydrazinhydrats gelöst, worauf die Lösung 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit vier Portionen von 5 ml Ethanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck auf etwa 10 ml abdestilliert wird. Der hierbei angefallene Destillationsrückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt und dann filtriert. Das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Hierbei erhält man Prenylaminhydrochlorid. Dieses wird mit 7 ml einer 40%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid und danach mit Kaliumcarbonat bis zur Sättigung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und über Natriumhydroxid getrocknet. Hierbei erhält man 1,30 g Prenylamin.
  • In 50 ml Methylenchlorid werden 2,20 g 5-(4'-Hydroxy-3'- methoxyphenyl)-pentadiensäure unter Argonatmosphäre suspendiert. Die auf -10ºC gekühlte Suspension wird mit 2,92 ml Triethylamin und 2,16 g Ethylchlorcarbonat versetzt. Nach 1-stündigem Verrühren wird das Gemisch mit einer Lösung von 1,28 g Prenylamin in 10 ml Methylenchlorid versetzt, worauf das Gemisch bei -10ºC bis 0ºC 3 h lang verrührt wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der hierbei angefallene Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Methylenchlorid/Methanol (99/1) eluierten Fraktion erhält man 2,91 g 5-(4'-Ethoxycarbonyloxy-3'-methoxyphenyl)-pentadiensäureprenylamid.
  • Eine Lösung von 1,34 g 5-(4'-Ethoxycarbonyloxy-3'-methoxyphenyl)-pentadiensäure-prenylamid in 10 ml Methanol wird mit 2,8 ml einer 2N wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt und dann 15 min lang bei Raumtemperatur verrührt. Danach wird das Gemisch mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der hierbei angefallene Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Methylenchlorid eluierten Fraktion erhält man 0,77 g 5-(4'-Hydroxy-3'- methoxyphenyl)-pentadiensäure-prenylamid (11). Die spektroskopischen Daten des Produkts stützen die Struktur der im folgenden angegebenen Formel (11).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 5.96(1H,d,J=15Hz), 3.91(2H,t,J=8Hz), 3.77(3H,3), 1.66(6H,bs)
    • Beispiel 12
  • Eine Lösung von 3,00 g N-Geranylphthalimid und 0,80 g 80%igen Hydrazinhydrats in 60 ml Ethanol wird 3 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Gemisch aus Geranylamin und Hydrazid erhalten wird.
  • Getrennt davon werden 2,33 g 5-(4'-Hydroxy-3'-methoxyphenyl)-pentadiensäure unter Argonatmosphäre in 50 ml Methylenchlorid suspendiert. Die auf -10ºC gekühlte Suspension wird mit 2,95 ml Triethylamin und 2,03 ml Ethylchlorcarbonat versetzt. Nach 30-minütigem Verrühren wird das Gemisch mit einer Suspension des Geranylamin/Hydrazid-Gemischs in Methylenchlorid versetzt und danach 4 h lang bei -10ºC bis 0ºC verrührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Die Niederschläge werden mit Methylenchorid gewaschen. Nach Vereinigen des Filtrats mit der Waschflüssigkeit wird das Ganze nach und nach mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der hierbei angefallene Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Chloroform eluierten Fraktion erhält man 2,61 g 5-(4'-Ethoxycarbonyloxy-3'-methoxyphenyl)-pentadiensäuregeranylamid.
  • Eine Lösung von 1,61 g 5-(4'-Ethoxycarbonyloxy-3'-methoxyphenyl)-pentadiensäure-geranylamid in 25 ml Methanol wird mit 10 ml 2N wäßriger Natriumhydroxidlösung versetzt und danach 1 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Nach dem Ansäuern mit 1N Salzsäure wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der hierbei angefallene Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Methylenchlorid eluierten Fraktion erhält man 1,20 g 5-(4'-Hydroxy-3-methoxyphenyl)pentadiensäure-geranylamid (12). Die spektroskopischen Daten des Produkts stützen die Struktur der im folgenden angegebenen Formel (12).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 5.83(1H,d,J=15Hz), 3.83(3H,s), 1.65(6H,s), 1.57(3H,s)
    • Beispiel 13
  • Eine Lösung von 2,10 g (E,E)-N-Farnesylphthalimid und 0,49 g Hydrazinhydrat in 40 ml Ethanol wird 3 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein Gemisch aus (E,E)-Farnesylamin und Hydrazid.
  • Getrennt davon werden 1,32 g 5-(4'-Hydroxy-3'-methoxyphenyl)-pentadiensäure unter Argonatmosphäre in 30 ml Methylenchlorid suspendiert. Die auf -10ºC gekühlte Suspension wird mit 1,67 ml Triethylamin und 1,15 ml Ethylchlorcarbonat versetzt. Nach 30-minütigem Verrühren wird das Gemisch mit einer Suspension des (E,E)-Farnesylamin/Hydrazid- Gemischs in Methylenchlorid versetzt und 3 h lang bei -10ºC bis 0ºC verrührt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert. Die Niederschläge werden mit Methylenchlorid gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert. Der hierbei angefallene Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Methylenchlorid eluierten Fraktion erhält man 2,06 g 5-(4'-Ethoxycarbonyloxy-3'-methoxyphenyl)pentadiensäure-(E,E)-farnesylamid.
  • Eine Lösung von 2,06 g 5-(4'-Ethoxycarbonyloxy-3'-methoxyphenyl)-pentadiensäure-(E,E)-farnesylamid in 40 ml Methanol wird mit 20 ml 2N wäßriger Natriumhydroxidlösung versetzt und 1 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Nach dem Ansäuern mit 1N Salzsäure wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der hierbei angefallene Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Chloroform eluierten Fraktion erhält man 1,67 g 5-(4'-Hydroxy-3'-methoxyphenyl)-pentadiensäure-(E,E)-farnesylamid (13). Die spektroskopischen Daten des Produkts stützen die Struktur der im folgenden angegebenen Formel (13).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 5.81(1H,d,J=15Hz), 3.83(3H,s), 1.64(6H,bs), 1.55(6H,bs)
    • Beispiel 14
  • Eine Lösung von 2,62 g N-Geranylphthalimid und 0,70 g Hydrazinhydrat in 40 ml Ethanol wird 3 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein Gemisch aus Geranylamin und Hydrazid.
  • Getrennt davon werden 1,80 g Ferulasäure unter Argonatmosphäre in 40 ml Methylenchlorid suspendiert. Die auf -10ºC gekühlte Suspension wird mit 2,58 ml Triethylamin und 1,77 ml Ethylchlorcarbonat versetzt. Nach 30-minütigem Verrühren wird das Gemisch mit einer Suspension des Geranylamin/- Hydrazid-Gemischs in Methylenchlorid versetzt und dann 3 h lang bei -10ºC bis 0ºC verrührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Die Niederschläge werden mit Methylenchlorid gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit kombinierte Filtrat wird mit Wasser und danach mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der hierbei angefallene Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Methylenchlorid eluierten Fraktion erhält man 1,44 g 4-Ethoxycarbonyloxy-3-methoxyzimtsäure-geranylamid.
  • Eine Lösung von 1,44 g 4-Ethoxycarbonyloxy-3-methoxyzimtsäure-geranylamid in 25 ml Methanol wird mit 10 ml einer 2N wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt und dann 1 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Nach dem Ansäuern mit 1N Salzsäure wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der hierbei angefallene Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Chloroform eluierten Fraktion erhält man 0,70 g 4-Hydroxy-3-methoxyzimtsäure-geranylamid (14). Die spektroskopischen Daten des Produkts stützen die Struktur der im folgenden angegebenen Formel (14).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 7.45(1H,d,J=15Hz), 6.21(1H,d,J=15Hz), 3.73(3H,s), 1.70(6H,bs), 1.50(3H,bs)
    • Beispiel 15
  • Eine Lösung von 2,50 g N-Geranylphthalimid und 0,66 g Hydrazinhydrat in 50 ml Ethanol wird 3 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein Gemisch aus Geranylamin und Hydrazid.
  • Getrennt davon werden 2,60 g 5-(3',4'-Dimethoxymethoxyphenyl)-pentadiensäure unter Argonatmosphäre in 30 ml Methylenchlorid suspendiert. Die auf -10ºC gekühlte Suspension wird mit 1,23 ml Triethylamin und 0,85 ml Ethylchlorcarbonat versetzt. Nach 30-minütigem Verrühren wird das Gemisch mit einer Suspension des Geranylamin/Hydrazid-Gemischs in Methylenchlorid versetzt und dann 3 h lang bei -10ºC bis 0ºC verrührt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert. Die Niederschläge werden mit Methylenchlorid gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird mit Wasser und danach mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der hierbei angefallene Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Chloroform eluierten Fraktion erhält man 2,12 g 5-(3',4'-Dimethoxymethoxyphenyl)-pentadiensäure-geranylamid.
  • Eine Lösung von 1,96 g 5-(3',4'-Dimethoxymethoxyphenyl)pentadiensäure-geranylamid in 40 ml Methanol wird mit 0,09 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und danach 3 h lang bei 50ºC verrührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der hierbei angefallene Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen. Aus der mit Chloroform/Methanol (99/1) eluierten Fraktion erhält man 1,40 g 5-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-pentadiensäure-geranylamid (15). Die spektroskopischen Daten des Produkts stützen die Struktur der im folgenden angegebenen Formel (15).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 5.81(1H,d,J=15Hz), 1.63(6H,s), 1.57(3H,s)
    • Testbeispiel 1 5-Lipoxygenase-Hemmaktivität
  • Eine Suspension des von Ratten herrührenden basophilen Leukämiezellenstamms RBL-1 in einem Eagle-Basalmedium (hergestellt von Gibco Laboratories) mit 10% FCS wird bei 37ºC in einem 5% CO&sub2;-Inkubator kultiviert. Danach wird die Kultur bei 4ºC zentrifugiert, um Zellen zu sammeln. Die Zellen werden in einer Phosphatpufferlösung bei einem pH-Wert von 7,4 bis zu einer Zellendichte von 1,0-3,0·10&sup7; Zellen/ml resuspendiert. Die suspendierten Zellen werden mit Hilfe eines Ultraschall-Zellenmischers behandelt und danach 30 min bei 4ºC mit 15 000 U/min zentrifugiert. Der Überstand dient als 5'-Lipoxygenase-Enzymlösung. In Teströhrchen werden 50 ug Arachidonsäure und ein zu testendes erfindungsgemäßes Isoprenoidderivat eingebracht. In jedes der Teströhrchen werden 0,30 ml Phosphatpuffer, 0,20 ml der zuvor zubereiteten Enzymlösung und 5 ul einer 100 mM CaCl&sub2; (Calciumchlorid)-Lösung eingebracht. Danach wird das Gemisch 15 min lang bei 37ºC reagieren gelassen. Nach dem Kühlen mit Eis wird das Reaktionsgemisch mit einem Tropfen 1N HCl (Salzsäure) versetzt. Die hierbei erhaltene Masse wird mit 2 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockene eingeengt und danach zur Verwendung als Testprobe mit 100 ul Methanol versetzt.
  • Die Probe wird in einen Octadecylsilan (ODS)-Umkehrphasen- Hochleistungsflüssigchromatographen (HPLC) eingespritzt. Eluiert wird mit Methanol/Acetonitril/Wasser/Essigsäure (15/45/35/0,01). Der bei etwa 25 min erscheinende Peak für 5-HETE (5-(s)-Hydroxy-6,8,11,14-eicosatetraensäure), d. h. ein 5-Lipoxygenaseprodukt, wird ausgemessen. Die 5-Lipoxygenase-Hemmaktivität ergibt sich durch Abnahme des Peaks für das 5-Lipoxygenaseprodukt. Als Ergebnis des Tests fanden sich bemerkenswerte 5-Lipoxygenase-Hemmaktivitäten (vgl. die folgende Tabelle 1). Es hat sich gezeigt, daß auch die nicht in Tabelle 1 angegebenen Isoprenoidderivate gemäß der Erfindung eine hohe 5-Lipoxygenase-Hemmaktivität aufweisen. TABELLE 1 5-Lipoxygenase-Hemmaktivität Strukturformel Beispiel Nr. 50%ige Hemmkonzentration (Mol)
    • Testbeispiel 2 5-Lipoxygenase-Hemmaktivität
  • Eine Suspension des von Ratten herrührenden basophilen Leukämiezellenstamms RBL-1 in einem Eagle-Basalmedium (hergestellt von Gibco Laboratories) mit 10% FCS wird bei 37ºC in einem 5% CO&sub2;-Inkubator kultiviert. Danach wird die Kultur zum Sammeln von Zellen bei 4ºC zentrifugiert. Die Zellen werden in einer Phosphatpufferlösung eines pH-Werts vom 7,4 bis zu einer Zellendichte von 1,0-3,0·10&sup7; Zellen/ml resuspendiert. Die suspendierten Zellen werden mittels eines Ultraschall-Zellenmischers behandelt und danach 30 min bei 4ºC mit 15 000 U/min zentrifugiert. Der Überstand dient als 5-Lipoxygenase-Enzymlösung. In Teströhrchen werden 20 ul radioaktiv-markierter Arachidonsäure (10 ul Ci/ml) und ein zu testendes erfindungsgemäßes Isoprenoidderivat eingebracht. Danach werden in jedes Teströhrchen 0,40 ml Phosphatpuffer, 0,10 ml der zuvor zubereiteten Enzymlösung und 5 ml einer 100 mM CaCl&sub2; (Calciumchlorid)-Lösung eingefüllt. Danach wird das Gemisch 15 min lang bei 37ºC reagieren gelassen. Nach dem Kühlen mit Eis wird das Reaktionsgemisch mit einem Tropfen 1N HCl (Salzsäure) versetzt. Die erhaltene Masse wird mit 2 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt, worauf das Konzentrat als Fleck auf eine Silikageldünnschichtplatte (Merck 60F&sub2;&sub5;&sub4;) aufgetragen und entwickelt wird. Die Bestimmung der Hemmaktivität erfolgt durch Sammeln des Teils entsprechend dem 5-HETE (5-(s)-Hydroxy- 6,8,11,14-eicosatetraensäure), d. h. einem mit Hilfe eines Radiodünnschichtchromatogrammscanners (Dünnschicht-Scanner II LB2723, hergestellt von Berthold) nachgewiesenen 5-Lipoxygenaseprodukt und Bestimmen der Radioaktivität mit Hilfe eines Flüssigszintillationszählers. Die 5-Lipoxygenase-Hemmaktivität ergibt sich aus der Abnahme der Herstellung des 5-Lipoxygenaseprodukts. Als Ergebnis des Tests wurden merkliche 5-Lipoxygenase-Hemmaktivitäten aufgefunden (vgl. die folgende Tabelle 2). Es konnte gezeigt werden, daß auch die nicht in Tabelle 2 aufgeführten Isoprenoidderivate gemäß der Erfindung eine hohe 5-Lipoxygenase-Hemmaktivität aufweisen. TABELLE 2 5-Lipoxygenase-Hemmaktivität Strukturformel Beispiel Nr. 50%ige Hemmkonzentration (Mol) TABELLE 2 (Fortsetzung) 5-Lipoxygenase-Hemmaktivität Strukturformel Beispiel Nr. 50%ige Hemmkonzentration (Mol)
  • Unter der 50%igen Hemmkonzentration (vgl. Tabellen 1 und 2) ist diejenige Konzentration an einem Isoprenoidderivat zu verstehen, die bei Einsatz des betreffenden Isoprenoidderivats zur Steuerung der geschilderten Produktion von 5-Lipoxygenase auf 50% erforderlich ist, wenn die Produktion von 5-HETE ohne das Isoprenoidderivat gemäß der Erfindung mit 100% angesetzt wird.
    • Testbeispiel 3 Antigeschwüraktivität
  • Männliche Wistar-Ratten (Gewicht 150-200 g), die 24 h lang hungern mußten, erhielten oral ein erfindungsgemäßes Isoprenoidderivat verabreicht. Eine Stunde später wird ethanolische Salzsäure (mit 150 mM Salzsäure in 60% Ethanol) in einem Volumen von 0,5 ml/100 g Körpergewicht oral verabreicht.
  • Eine Stunde später werden die Versuchstiere mit Ether eingeschläfert. Der Magen wurde herausoperiert. Nach einer Formalinbehandlung wurde die Länge (mm) der in den Drüsenbereichen des Magens entstandenen Läsionen bestimmt. Die Gesamtlänge der Läsionen pro Versuchstier wurde als Geschwürindex bezeichnet.
  • Wie aus Tabelle 3 hervorgeht, haben sich bei dem Test deutliche Antigeschwüraktivitäten gezeigt. Es konnte auch festgestellt werden, daß die nicht in Tabelle 3 angegebenen Isoprenoidderivate gemäß der Erfindung eine ähnliche Antigeschwüraktivität aufweisen. TABELLE 3 Antigeschwüraktivität Beispiel Nr. Dosis Prozentuale Hemmung einer Geschwürbildung
  • Unter der prozentualen Hemmung einer Geschwürbildung (vgl. Tabelle 3) ist ein Wert für den Geschwürindex für die Ratte, die oral kein Isoprenoidderivat gemäß der Erfindung erhalten hat, minus dem Geschwürindex für die Ratte, die eine orale (Isoprenoid) Gabe erhalten hat, dividiert durch den Geschwürindex für die Ratte ohne orale (Isoprenoid) Gabe multipliziert mit 100 zu verstehen.
    • Akute Toxizität
  • Mit ICR-Rattenböcken (5 Wochen alt) wurde unter oraler Verabreichung ein akuter Toxizitätstest durchgeführt. Der LD&sub5;&sub0;-Wert beliebiger erfindungsgemäßer Verbindungen lag über 2000 mg/kg. Dieser Wert ist hoch im Verhältnis zur wirksamen Dosis und belegt eine hohe Sicherheit.
    • Industrielle Einsetzbarkeit
  • Erfindungsgemäß werden neue Isoprenoidderivate und 5-Lipoxygenaseinhibitoren sowie diese enthaltende Antigeschwürmittel bereitgestellt.
  • Von den erfindungsgemäßen Verbindungen hat es sich gezeigt, daß sie eine 5-Lipoxygenase-Hemmaktivität und eine gegen Geschwürbildung gerichtete Aktivität entfalten. Die betreffenden Verbindungen vermögen somit die Wirkung von 5-Lipoxygenase und folglich die Produktion von Leukotrienen, wie LTC&sub4; und LTD&sub4; (die sich infolge 5-Lipoxygenasewirkung bilden) zu hemmen. Demzufolge können die betreffenden Isoprenoidderivate wirksam als 5-Lipoxygenaseinhibitoren bei Erkrankungen, wie Gastritis, Hepatitis, Rheumatismus und Magengeschwüren sowie allergischem Asthma und allergischer Rhinitis zum Einsatz gelangen.
  • Da die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Geschwürbildung zu hemmen vermögen, eignen sie sich auch zur Behandlung von Magengeschwüren und sonstigen Geschwüren.
  • Die Erfindung ist folglich auf dem Gebiet der Arzneimittelindustrie ausführbar.

Claims (3)

1. Isoprenoidderivat der allgemeinen Formel (I)
worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe;
X -CH&sub2; -, -O- oder -NH-;
n die Anzahl an Doppelbindungen in trans-Konfiguration, nämlich 1 oder 2 und
m eine ganze Zahl von 0 bis 3.
2. 5-Lipoxygenaseinhibitor, umfassend ein Isoprenoidderivat der allgemeinen Formel (I).
3. Antigeschwürmittel, umfassend ein Isoprenoidderivat der allgemeinen Formel (I).
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