JPS61118346A - ω−(ジヒドロキシフエニル)アルカンカルボン酸誘導体 - Google Patents
ω−(ジヒドロキシフエニル)アルカンカルボン酸誘導体Info
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- JPS61118346A JPS61118346A JP59238992A JP23899284A JPS61118346A JP S61118346 A JPS61118346 A JP S61118346A JP 59238992 A JP59238992 A JP 59238992A JP 23899284 A JP23899284 A JP 23899284A JP S61118346 A JPS61118346 A JP S61118346A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、5R8−Aに起因する諸疾患の予防。
治療に有用な新規化合物に関する。
(問題点を解決するための手段)
本発明の化合物は、つぎの一般式(It)で示されるω
−(ジヒドロキシフェニル)アルカンカルボン酸誘導体
またはその対応するパラキノン誘導体(Ib)、である
。
−(ジヒドロキシフェニル)アルカンカルボン酸誘導体
またはその対応するパラキノン誘導体(Ib)、である
。
t
−COR4
(式中 R1は水素原子または低級アルキル基を。
R2とBSは一方が水素原子で他方が水酸基を。
Xはアルキレン基を。
R4は水酸基、低級アルコキシ基また
はアミン基を
意味する。)
上記の一般式(Ia)及び後記一般式(Ib)において
R1の7意味する「低級アルキル基」としては。
R1の7意味する「低級アルキル基」としては。
炭素数1乃至5個を有する直鎖状または分枝状のアルキ
ル基である。代表的なものとしては。
ル基である。代表的なものとしては。
メチル基、エチル基、プロピル基、イングロビル基、ブ
チル基、t−ブチル基である。
チル基、t−ブチル基である。
また、Xの意味する「アルキレン基」としては、炭素数
3乃至20個を有する直鎖状または分校状のアルキレン
基である。”直鎖状のフルキレン基”の例としては、た
とえばプロピレン基。
3乃至20個を有する直鎖状または分校状のアルキレン
基である。”直鎖状のフルキレン基”の例としては、た
とえばプロピレン基。
ペンタニレン基(ぺ/タメチレン基、 −(CH,)、
−) 。
−) 。
ヘキサニレン基(ヘキサメチレン基、(CHt)a
) 。
) 。
ヘフタニレ7基(へ7’ 、J メf レン基、 (
CHJy )tノナニレン基(ノナメチレン基、(c
Ht)o )、ウンデカニレン基(クンデカメチレン
基= (CH2)II ) 。
CHJy )tノナニレン基(ノナメチレン基、(c
Ht)o )、ウンデカニレン基(クンデカメチレン
基= (CH2)II ) 。
トリデカニレン基(トリデカメチレン基、−(CHDl
l−)+テトラデカニレン基(テトラデカメチレン基。
l−)+テトラデカニレン基(テトラデカメチレン基。
−(CHDll)+ヘキサメチレン基(ヘンタデカメf
L’7基、 −(CH2)、、−)、ヘプタデカニレ
7基(ヘプタデカメチレン基、−<CH2)l? −)
、ノナメチレン基(ノナデカメチレン基、 −(CH
D7.−)等である。
L’7基、 −(CH2)、、−)、ヘプタデカニレ
7基(ヘプタデカメチレン基、−<CH2)l? −)
、ノナメチレン基(ノナデカメチレン基、 −(CH
D7.−)等である。
また、”分校状のアルキレン基”としては、上記直鎖状
のアルキレン基の任意の部位に、炭素数1乃至5個の低
級アルキル基を有するものでエチルエチレン基(−CH
,CH−)などである。
のアルキレン基の任意の部位に、炭素数1乃至5個の低
級アルキル基を有するものでエチルエチレン基(−CH
,CH−)などである。
1. CH,CH8
以上のアルキレン基のうち2本発明においては、炭素数
7乃至15個のものが好適である。
7乃至15個のものが好適である。
またe R4の意味する「低級アルコキシ基」として
は、炭素数1乃至5個を有する直鎖状または分校状のア
ルコキシ基であり、たとえばメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、インプロポキシ基、ブトキシ基などであ
り、「アミノ基」としては、未置換または水酸基および
/または低級アルキル基で置換されたアミノ基9モルホ
リノ基、ピペリジル基、ピロリジニル基の如き環状アミ
ノ基である。
は、炭素数1乃至5個を有する直鎖状または分校状のア
ルコキシ基であり、たとえばメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、インプロポキシ基、ブトキシ基などであ
り、「アミノ基」としては、未置換または水酸基および
/または低級アルキル基で置換されたアミノ基9モルホ
リノ基、ピペリジル基、ピロリジニル基の如き環状アミ
ノ基である。
さらに、「対応するパラキノン誘導体」とは。
上記一般式(Ia)において R1が水素原子でR3が
水酸基である化合物(ハイドロキノン誘導体)の対応す
るキノン体 −COR4 である。
水酸基である化合物(ハイドロキノン誘導体)の対応す
るキノン体 −COR4 である。
Xが枝分れしたアルキレフ基を意味し、枝分れのある炭
素原子に異る置換基が結合するときは、上記一般式(I
a) 、 (Ib)の化合物には不斉炭素原子が存在す
る。本発明の化合物は、これらの不斉炭素原子にもとづ
く立体異性体の分離されたものおよびこれらの混合物を
含有する。
素原子に異る置換基が結合するときは、上記一般式(I
a) 、 (Ib)の化合物には不斉炭素原子が存在す
る。本発明の化合物は、これらの不斉炭素原子にもとづ
く立体異性体の分離されたものおよびこれらの混合物を
含有する。
以上1本発明の化合物について説明したが。
この化合物は、上記(Ia)、 (Ib)で示される一
般式K オいて、−COR’で示されるカルボン酸、そ
のエステルまたは酸アミド構造を有する点に構造上の特
徴を有する新規化合物である。
般式K オいて、−COR’で示されるカルボン酸、そ
のエステルまたは酸アミド構造を有する点に構造上の特
徴を有する新規化合物である。
(従来の技術)
本発明の目的化合物は5R3−A (Slow rsa
ctingsubstance of anaphyl
axis )の産生、放出を強力に抑制する。
ctingsubstance of anaphyl
axis )の産生、放出を強力に抑制する。
ヒトのアレルギー性喘息やその他のアトピー性疾患、あ
る(・は動物のアナフィラキシ−ショックにおいて1種
々の化学伝達物質が肺やその他の組織から遊離され、気
管支筋、肺血管などの平滑筋を収縮したり、皮膚血管の
透過性を亢進するなどして生体に障害をひきおこすと考
えられている。このような化学伝達物質としてヒスタミ
ンおよび5R8−Aがあげられる。ヒスタミン、はモル
モットのアナフィラキシ−、ショックにおいては重要な
役割をはたして(・るが、ヒトアレルギー性喘息にお(
・てはあまり重要な化学伝達物質ではない(Eiser
、 Pharmac、 Ther、、 17.239−
250(1982) )。一方、 5R8−Aがヒト
のアレルギー性喘息にお(・て最も重要な化学伝達物質
であることを示唆する多くの証拠がある(Brockl
ehurst。
る(・は動物のアナフィラキシ−ショックにおいて1種
々の化学伝達物質が肺やその他の組織から遊離され、気
管支筋、肺血管などの平滑筋を収縮したり、皮膚血管の
透過性を亢進するなどして生体に障害をひきおこすと考
えられている。このような化学伝達物質としてヒスタミ
ンおよび5R8−Aがあげられる。ヒスタミン、はモル
モットのアナフィラキシ−、ショックにおいては重要な
役割をはたして(・るが、ヒトアレルギー性喘息にお(
・てはあまり重要な化学伝達物質ではない(Eiser
、 Pharmac、 Ther、、 17.239−
250(1982) )。一方、 5R8−Aがヒト
のアレルギー性喘息にお(・て最も重要な化学伝達物質
であることを示唆する多くの証拠がある(Brockl
ehurst。
J、 Physiol、、 151.416435(1
960) + Au5tenおよびOrange、 A
m、 Rev、 Re5p、 Dis、、 12.42
3−436 (1975) :AdamsおよびLic
htenstein、 J、 Irrrnunol、、
122.555−562(1979))。
960) + Au5tenおよびOrange、 A
m、 Rev、 Re5p、 Dis、、 12.42
3−436 (1975) :AdamsおよびLic
htenstein、 J、 Irrrnunol、、
122.555−562(1979))。
アレルギー性反応の症状を予防ないし除去または軽減す
るための薬剤の開発はかかる化学伝達物質の産生、放出
を抑制することまたはそれらの効果に拮抗することを目
標として行われていた。ヒスタミンの放出を抑制する薬
剤としてはジンジウムクロモグリケート(digodi
um cromogly−cate )が著名であり、
ヒスタミンに拮抗する薬剤としては、多数の抗ヒスタミ
ン剤が市販されている。一方、5R8−Aは、ヒスタミ
ンが速効性で持続時間が短い化学伝達体であるのに対し
。
るための薬剤の開発はかかる化学伝達物質の産生、放出
を抑制することまたはそれらの効果に拮抗することを目
標として行われていた。ヒスタミンの放出を抑制する薬
剤としてはジンジウムクロモグリケート(digodi
um cromogly−cate )が著名であり、
ヒスタミンに拮抗する薬剤としては、多数の抗ヒスタミ
ン剤が市販されている。一方、5R8−Aは、ヒスタミ
ンが速効性で持続時間が短い化学伝達体であるのに対し
。
遅効性で持続時間が長い化学伝達体として知られていた
が、最近Samuelssonが構造決定したロイコト
リエンC4,D、およびE4の混合物であることが明ら
かにされた。5R8−A即ちロイコトリエ/(Leuk
otriens )は多価不飽和脂肪酸(特にアラキド
ン酸)のりボキシゲナーゼによる代謝物であり、前記ア
レルギー性反応における化学伝達体としての作用以外に
粘液分泌亢進作用、繊毛運動低下作用、冠血管収縮作用
、心収縮力低下作用等の作用があることが明らかにされ
て(・る。
が、最近Samuelssonが構造決定したロイコト
リエンC4,D、およびE4の混合物であることが明ら
かにされた。5R8−A即ちロイコトリエ/(Leuk
otriens )は多価不飽和脂肪酸(特にアラキド
ン酸)のりボキシゲナーゼによる代謝物であり、前記ア
レルギー性反応における化学伝達体としての作用以外に
粘液分泌亢進作用、繊毛運動低下作用、冠血管収縮作用
、心収縮力低下作用等の作用があることが明らかにされ
て(・る。
このよ5な5RS−Aの産生、放出を抑制する薬剤また
はそれらの効果に拮抗する薬剤は現在迄わずかの物質し
か知られておらず、現在臨床的には使用されて(・ない
。
はそれらの効果に拮抗する薬剤は現在迄わずかの物質し
か知られておらず、現在臨床的には使用されて(・ない
。
本発明者等は5R8−Aの産生、放出を抑制する薬剤ま
たはこれらの効果に拮抗する薬剤の探索を進めて来た。
たはこれらの効果に拮抗する薬剤の探索を進めて来た。
その結果2本発明化合物(Ia) 。
(Ib)が5R8−Aの産生、放出を極めて強力に抑制
する薬剤及び、/またはこれらの効果に拮抗する抗5R
8−A剤として有用であることを見出し1本発明を完成
した。
する薬剤及び、/またはこれらの効果に拮抗する抗5R
8−A剤として有用であることを見出し1本発明を完成
した。
(発明の効果)
本発明化合物(I−)、 (Ib)は前述のとおり、
5R8−Aの産生、放出を極めて強力に抑制するので
5R8−Aに起因する種々のアレルギー性疾患(例えば
気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じん麻疹)や5R8−
Aに起因する虚血性心疾患、炎症などの予防、治療に有
用である。
5R8−Aの産生、放出を極めて強力に抑制するので
5R8−Aに起因する種々のアレルギー性疾患(例えば
気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じん麻疹)や5R8−
Aに起因する虚血性心疾患、炎症などの予防、治療に有
用である。
本発明化合物(Ia)、(Ib)は、そのままもしくは
自体公知の薬学的に許容され5る担体、賦形剤などと混
合した医薬組成物[例9錠剤、カプセル剤(ソフトカプ
セル、マイクロカプセルを含む)、散剤、顆粒剤、丸剤
、軟膏剤、シロップ剤、注射剤、吸入剤、坐剤]として
経口的もしくは非経口的に安全に投与することができる
。
自体公知の薬学的に許容され5る担体、賦形剤などと混
合した医薬組成物[例9錠剤、カプセル剤(ソフトカプ
セル、マイクロカプセルを含む)、散剤、顆粒剤、丸剤
、軟膏剤、シロップ剤、注射剤、吸入剤、坐剤]として
経口的もしくは非経口的に安全に投与することができる
。
投与量は投与対象、投与ルート、症状などによっても異
なるが9通常成人1日当り0.1〜5001’l1g好
ましくは1〜200ff1gであり、これを1日2〜3
回に分けて経口または非経口投与する。
なるが9通常成人1日当り0.1〜5001’l1g好
ましくは1〜200ff1gであり、これを1日2〜3
回に分けて経口または非経口投与する。
(製造方法)
本発明の化合物はたとえばつぎの反応式で示される幾つ
かの方法により製造される。
かの方法により製造される。
第1製法 第2製法
R21
(■、) (IF2)(式中、
R”は低級アルキル基または水酸基の保護基を。
R”は低級アルキル基または水酸基の保護基を。
R2/とB31は一方が水素原子で他方が保護された水
酸基を。
酸基を。
Aは、還元により基Xに変換できる
不飽和結合(−CH=CH−) 、ヒドロキシ(−C−
)を有する炭素鎖を I 意味する。また、 R’、R”、R”、X、R’は前
記と同じ意味である。) 以下、第1製法および第2製法につ(・て説明する。
)を有する炭素鎖を I 意味する。また、 R’、R”、R”、X、R’は前
記と同じ意味である。) 以下、第1製法および第2製法につ(・て説明する。
第1製法:
この方法は9式(■、)で示される水酸基が保護された
原料化合物を還元して目的化合物(Ta)を製造するも
のである。この還元には、(イ)水酸基の保護基の除去
、(ロ)不飽和結合の飽和(−CH=CH−→−CH,
CH,−)lヒドロキシメチレフ基および力→−CM、
−) が含まれる。
原料化合物を還元して目的化合物(Ta)を製造するも
のである。この還元には、(イ)水酸基の保護基の除去
、(ロ)不飽和結合の飽和(−CH=CH−→−CH,
CH,−)lヒドロキシメチレフ基および力→−CM、
−) が含まれる。
これらの還元は、任意の順序で行うことができる。また
2条件を適宜選択することにより。
2条件を適宜選択することにより。
部分的な還元に止めることができる。
本発明の製造法では、保護基としてベンジル基、p−メ
トキシベンジル基、ベンジルオキ7カルボニル基等が採
用され、その除去は通常。
トキシベンジル基、ベンジルオキ7カルボニル基等が採
用され、その除去は通常。
パラジウム−炭素を触媒とする接触還元が採用される。
不飽和結合の飽和は、常法によりパラジウム−炭素、ラ
ネーニッケル、白金黒等による接触還元が行われる。
ネーニッケル、白金黒等による接触還元が行われる。
ヒドロキシメチレン基のメチレン基への還元は上記の不
飽和結合の飽和に採用する条件を用いて行うことができ
る。
飽和結合の飽和に採用する条件を用いて行うことができ
る。
カルボニル基のメチレン基への変換は、水素化アルミニ
ウムリチウム(LiAlH4)、水酸化ホウ素ナトリウ
ム(NaB)t4)等を用いる化学還元によりカルボニ
ル基を対応するヒドロキシメチレン基にした後、ヒドロ
キシメチレフ基をパラジウム等を用い接触還元するか、
またはカルボニル基を直接パラジウム等を触媒としてメ
チレン基へ還元することにより行われる。。
ウムリチウム(LiAlH4)、水酸化ホウ素ナトリウ
ム(NaB)t4)等を用いる化学還元によりカルボニ
ル基を対応するヒドロキシメチレン基にした後、ヒドロ
キシメチレフ基をパラジウム等を用い接触還元するか、
またはカルボニル基を直接パラジウム等を触媒としてメ
チレン基へ還元することにより行われる。。
第1製法で得られる目的化合物(Ia)はこれを酸化す
ることにより、容易に対応するキノン誘導体(Ib)に
導くことができる。この酸化は適当な有機溶媒(クロロ
ホルム、メタノール等)中で酸化第2鉄などの酸化剤で
処理することにより行う。
ることにより、容易に対応するキノン誘導体(Ib)に
導くことができる。この酸化は適当な有機溶媒(クロロ
ホルム、メタノール等)中で酸化第2鉄などの酸化剤で
処理することにより行う。
第2製法:
この方法は9式(■Qで示されるフェノール誘導体を酸
化して目的化合物(Ib)を製造するものである。この
酸化は通常不活性溶媒中でサルコミン[N、N’−ビス
(サリチリデン)エチレンジアミノコバルト(IF)
]の如き触媒の存在下で酸素で処理する。
化して目的化合物(Ib)を製造するものである。この
酸化は通常不活性溶媒中でサルコミン[N、N’−ビス
(サリチリデン)エチレンジアミノコバルト(IF)
]の如き触媒の存在下で酸素で処理する。
通常溶媒としては、ジメチルホルムアミドが好マシいが
、クロロホルム、メタノール等も用いることもできる。
、クロロホルム、メタノール等も用いることもできる。
このほか、この酸化は、塩化第一銅または塩化第二銅の
触媒の存在下、酸素で処理することによっても行うこと
ができる。(特開昭59−89639 。
触媒の存在下、酸素で処理することによっても行うこと
ができる。(特開昭59−89639 。
同59−78143号参照)
この酸化処理で得られた目的化合物(Ib) (キノン
誘導体)は、必要により、還元することにより対応する
ノ・イドロキノン誘導体(Ia)に導くことができる。
誘導体)は、必要により、還元することにより対応する
ノ・イドロキノン誘導体(Ia)に導くことができる。
この還元は通常キノン誘導体の溶液をノ・イドロサルフ
ァイト水溶液で処理することにより効率良く行うことが
できる。そのほか、前述の接触還元、 NaBH,等
による化学還元を用いることもできる。
ァイト水溶液で処理することにより効率良く行うことが
できる。そのほか、前述の接触還元、 NaBH,等
による化学還元を用いることもできる。
(実施例)
つぎに1本発明の化合物およびその製造法をさらに説明
するため実施例を揚起するが9本発明はこの実施例に限
定されるものでない。
するため実施例を揚起するが9本発明はこの実施例に限
定されるものでない。
なお、以下の実施例で使用する原料化合物には、新規化
合物も含まれているので、その製法を参考例で説明する
。
合物も含まれているので、その製法を参考例で説明する
。
参考例1(実施例1の原料)
60%油性水素化ナトリウム0.7gとジメチルスルホ
キサイド5 mlの混液を55〜60℃で1時間攪拌し
、室温に戻したのち、(9−カルボキシノニル)トリフ
ェニルホスホニウムブロマイド4.7gとジメチルスル
ホキサイド5 mlの混液を加え室温で30分間攪拌す
る。この混液に、3.4−ジベ/ジルオキシベ/ズアル
デヒド2gとジメチルスルホキサイド10IIItの混
液を加え室温で一夜攪拌する。反応液を水中に注ぎ希塩
酸を加えて酸性とした後トルエンで抽出する。抽出液を
水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しくシ
リカゲル50 ml使用)エーテル−ヘキサン(1:1
)で溶出し、1l−(3,4−ジベンジルオキシフェニ
ル)−10−ウンデカノイックアシッド0.9gを得た
。融点 59℃。
キサイド5 mlの混液を55〜60℃で1時間攪拌し
、室温に戻したのち、(9−カルボキシノニル)トリフ
ェニルホスホニウムブロマイド4.7gとジメチルスル
ホキサイド5 mlの混液を加え室温で30分間攪拌す
る。この混液に、3.4−ジベ/ジルオキシベ/ズアル
デヒド2gとジメチルスルホキサイド10IIItの混
液を加え室温で一夜攪拌する。反応液を水中に注ぎ希塩
酸を加えて酸性とした後トルエンで抽出する。抽出液を
水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しくシ
リカゲル50 ml使用)エーテル−ヘキサン(1:1
)で溶出し、1l−(3,4−ジベンジルオキシフェニ
ル)−10−ウンデカノイックアシッド0.9gを得た
。融点 59℃。
参考例2.(実施例2の原料)
1)−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−1
−ウンデカノール1g、ベンジルブロマイド0.73g
、無水炭酸カリウム0.47g、メタノール15m1の
混液を2時間加熱還流する。冷却後反応液にトルエン3
0rn1.酢酸エチル20mtを加え、水洗し。
−ウンデカノール1g、ベンジルブロマイド0.73g
、無水炭酸カリウム0.47g、メタノール15m1の
混液を2時間加熱還流する。冷却後反応液にトルエン3
0rn1.酢酸エチル20mtを加え、水洗し。
無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮する。残留物を
メタノール−水より再結晶し、1l−(4−ベンジルオ
キシ−3−メトキシフェニル)−1−ウンデカノールの
白色結晶1.1gt−得た。融点50〜51℃。
メタノール−水より再結晶し、1l−(4−ベンジルオ
キシ−3−メトキシフェニル)−1−ウンデカノールの
白色結晶1.1gt−得た。融点50〜51℃。
(b)
1)−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシフェニル)
−1−ウ/デカノール0.75g、 ピリジン10m
1の混液に過マンガン酸カリウム0.41gを加え室温
で一夜攪拌する。反応液を希塩酸に加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥
し減圧濃縮する。残留物を酢酸エチルで再結晶し、1l
−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシフェニル)ウン
デカノイックアシッド0.25gを得た。融点74〜7
6℃。
−1−ウ/デカノール0.75g、 ピリジン10m
1の混液に過マンガン酸カリウム0.41gを加え室温
で一夜攪拌する。反応液を希塩酸に加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥
し減圧濃縮する。残留物を酢酸エチルで再結晶し、1l
−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシフェニル)ウン
デカノイックアシッド0.25gを得た。融点74〜7
6℃。
参考例3.(実施例3の原料)
1)−(3,4−ベンジルオキシフェニル)−10−ウ
ンデカノイックアシッド0.47g、l−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール0.16g、テトラヒドロフラン10
m4の混液にジシクロへキシルカルボジイミド0.3g
を水冷下加え、30分間攪拌する。反応液にモルホリン
0.15gを加え室温で一夜攪拌する。
ンデカノイックアシッド0.47g、l−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール0.16g、テトラヒドロフラン10
m4の混液にジシクロへキシルカルボジイミド0.3g
を水冷下加え、30分間攪拌する。反応液にモルホリン
0.15gを加え室温で一夜攪拌する。
生じたジンクロヘキフル尿素をP去し、酢酸エチルてあ
らい、P液と洗液を合し希塩酸、水、5%炭酸水素ナト
リウム及び水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧
濃縮し4−[1l−(3,4−ジベンジルオキシフェニ
ル)−10−ウンデセノイルコモルホリン0.36gを
得た。油状物。
らい、P液と洗液を合し希塩酸、水、5%炭酸水素ナト
リウム及び水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧
濃縮し4−[1l−(3,4−ジベンジルオキシフェニ
ル)−10−ウンデセノイルコモルホリン0.36gを
得た。油状物。
核磁気共鳴スペクトル(CDCI、中、TMS内部標準
+ ppm)1.05〜1.90(12H)、2.00
〜2.50(4H)、3.35〜3.80(8H)、5
.20(4)I)、5.40〜6.50(2)1)、
6.70〜7.80(13H) 参考例4.(実施例4の原料) 6−(3,4−ジベンジルオキシフェニル)−5=ヘキ
セノイツクアシツドを原料とし参考例3と同様に処理し
て4−[6−(3,4−ジベンジルオキシフェニル)−
5−ヘキセノイル3七ルホリ/を得た。油状物。
+ ppm)1.05〜1.90(12H)、2.00
〜2.50(4H)、3.35〜3.80(8H)、5
.20(4)I)、5.40〜6.50(2)1)、
6.70〜7.80(13H) 参考例4.(実施例4の原料) 6−(3,4−ジベンジルオキシフェニル)−5=ヘキ
セノイツクアシツドを原料とし参考例3と同様に処理し
て4−[6−(3,4−ジベンジルオキシフェニル)−
5−ヘキセノイル3七ルホリ/を得た。油状物。
核磁気共鳴スペクトル(cpcts中、TMS内部標準
、ppm)1.40〜2.00(2H)、2.00〜2
.50(4H)、3.20〜3.80(8H)、5.1
6(4H)、5.20〜6.50(2H)、6.70〜
7.60(13H) 参考例5.(実施例5の原料) 1)−(3,4−ジベンジルオキシフェニル)−10−
ウンデセノイックアシソド470■、N−メチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩250■、テトラヒドロフラン10
mAの混液にトリエチルアミン300rr@を加える。
、ppm)1.40〜2.00(2H)、2.00〜2
.50(4H)、3.20〜3.80(8H)、5.1
6(4H)、5.20〜6.50(2H)、6.70〜
7.60(13H) 参考例5.(実施例5の原料) 1)−(3,4−ジベンジルオキシフェニル)−10−
ウンデセノイックアシソド470■、N−メチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩250■、テトラヒドロフラン10
mAの混液にトリエチルアミン300rr@を加える。
更にジシクロへキシルカルボジイミド300ff1gを
加え一夜攪拌したのち参考例3と同様に処理して、1l
−(3,4−ジベンジルオキシフェニル)−N−辷ドロ
キシーN−メチルー10−ウンデセンアミド160ff
1gを得た。油状物。
加え一夜攪拌したのち参考例3と同様に処理して、1l
−(3,4−ジベンジルオキシフェニル)−N−辷ドロ
キシーN−メチルー10−ウンデセンアミド160ff
1gを得た。油状物。
核磁気共鳴スペクトル(CDCI、、 TMS内部標準
、ppm)1.0〜1.8 (14H)、 2.0〜2
.5(2H)、3.50(3H)、5.20(4H)、
5.5〜6.5(2H)、6.5〜7.6(13H)参
考例6.(実施例6の原料) υ 3、4− シベンジルオキシペンズアルデヒド15g。
、ppm)1.0〜1.8 (14H)、 2.0〜2
.5(2H)、3.50(3H)、5.20(4H)、
5.5〜6.5(2H)、6.5〜7.6(13H)参
考例6.(実施例6の原料) υ 3、4− シベンジルオキシペンズアルデヒド15g。
テトラヒドロフラン200o+7の溶液に、2−メチル
−2−(6−ブロモヘキシル) −1,3−ジオキソラ
ン15gより調製したグリニヤール試薬のエーテル溶液
を5℃以下で滴下した。同温度で1.5時間攪拌したの
ち、水素化アルミニウムリチウム1gを加え、さらに1
時間攪拌する。反応液にトルエフ 150 mlを加え
、希塩酸を加えて酸性とし分液する。有機層をとり水洗
し無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮する。残留物
をシリカゲルカラ4クロマトグラフイーに付し、トルエ
ン 酢酸エチル(9:1)で溶出し1−(3,4−ジベ
ンジルオキシフェニル)−8−エチレンジオキシ−1−
ノナノールを得る。このものをアセトン300 mlに
溶解しp−トルエンスルホン酸0.1gを加え一夜攪拌
する。反応液を減圧濃縮し残留物をトルエンで抽出する
。抽出液を5%炭酸水素ナトリウム、水で洗い無水硫酸
マグネシウムで乾燥し減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付しくシリカゲル、
250mt使用)トルエン−酢酸エチル(5:1)で溶
出し、1−(3,4−ジベンジルオキシフェニル)−1
−ノナノール−8−オン2gを得た。油状物。
−2−(6−ブロモヘキシル) −1,3−ジオキソラ
ン15gより調製したグリニヤール試薬のエーテル溶液
を5℃以下で滴下した。同温度で1.5時間攪拌したの
ち、水素化アルミニウムリチウム1gを加え、さらに1
時間攪拌する。反応液にトルエフ 150 mlを加え
、希塩酸を加えて酸性とし分液する。有機層をとり水洗
し無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮する。残留物
をシリカゲルカラ4クロマトグラフイーに付し、トルエ
ン 酢酸エチル(9:1)で溶出し1−(3,4−ジベ
ンジルオキシフェニル)−8−エチレンジオキシ−1−
ノナノールを得る。このものをアセトン300 mlに
溶解しp−トルエンスルホン酸0.1gを加え一夜攪拌
する。反応液を減圧濃縮し残留物をトルエンで抽出する
。抽出液を5%炭酸水素ナトリウム、水で洗い無水硫酸
マグネシウムで乾燥し減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付しくシリカゲル、
250mt使用)トルエン−酢酸エチル(5:1)で溶
出し、1−(3,4−ジベンジルオキシフェニル)−1
−ノナノール−8−オン2gを得た。油状物。
核磁気共鳴スペクトル(CDCI3. TMS内部標準
+ ppm)1.0〜2.0(IOH)、2.32(
3H)、2.20〜2.50(2H)。
+ ppm)1.0〜2.0(IOH)、2.32(
3H)、2.20〜2.50(2H)。
4.40〜4.62(IH)、5.10,5.22C4
H)、6.60〜7.60(13H) 60%油性水素化ナトリウム1451!Ig、 ジメ
トキシエタン20m1の混液にジエチルエトキシカルボ
ニルメチルホスホネート813ff1gを加え、室温で
1時間攪拌する。反応液に1−(3,4−ジベンジルオ
キシフェニル)−1−ノナノール−8−オン813m1
iを加え室温で一夜攪拌する。反応液にトルエン100
mlを加え水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧
濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付しくシリカゲル30n+を使用)、トルエン−酢
酸エチル(9:1)で溶出し。
H)、6.60〜7.60(13H) 60%油性水素化ナトリウム1451!Ig、 ジメ
トキシエタン20m1の混液にジエチルエトキシカルボ
ニルメチルホスホネート813ff1gを加え、室温で
1時間攪拌する。反応液に1−(3,4−ジベンジルオ
キシフェニル)−1−ノナノール−8−オン813m1
iを加え室温で一夜攪拌する。反応液にトルエン100
mlを加え水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧
濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付しくシリカゲル30n+を使用)、トルエン−酢
酸エチル(9:1)で溶出し。
エチル10−[3,4−(ジベンジルオキシフェニル)
]−]10−ハイドロキシー3−メチル2−デセネート
400 rr@を得た。油状物。
]−]10−ハイドロキシー3−メチル2−デセネート
400 rr@を得た。油状物。
核磁気共鳴スペクトル(CDCl2. TMS内部標準
r I)pm)1.0〜2.0(10H)、2.10
(3H)、3.90〜4.24(2H)。
r I)pm)1.0〜2.0(10H)、2.10
(3H)、3.90〜4.24(2H)。
4.30〜4.70(IH)、5.12,5.14(4
H)、5.60(IH)。
H)、5.60(IH)。
6.60〜7.60(13H)
参考例7.(実施例8の原料)
1)−(2,5−ジベンジルオキシフェニル)ウンデカ
ノール1.73g、アセトン150 mlの溶液に水冷
下ジョーンズ試薬(ジェラシーラ、ジャーナルオブオル
ガニツク クミストリ−21,1547(1965)、
に従い調製した。)2.1m4を加え、同温度で30分
間攪拌した。反応液に水800m1を加え。
ノール1.73g、アセトン150 mlの溶液に水冷
下ジョーンズ試薬(ジェラシーラ、ジャーナルオブオル
ガニツク クミストリ−21,1547(1965)、
に従い調製した。)2.1m4を加え、同温度で30分
間攪拌した。反応液に水800m1を加え。
酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物をシリカゲル カ
ラムクロマトグラフィーに付し。
シウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物をシリカゲル カ
ラムクロマトグラフィーに付し。
トルエン−酢酸エチル(9:1)で溶出し、1l−(2
,5−ジベンジルオキシフェニル)ウンデカノイックア
シッド1.03 gを得た。融点49°C実施例1゜ 参考例1で得た1l−(3,4−ジベンジルオキシフェ
ニル)−10−ウンデカノイックアシッド0.9g、エ
タノール10mtの溶液に10%パラジウム炭素0.2
gを加え、水素の吸収が止むまで接触還元する。触媒を
r去し、F液を減圧濃縮し、1l−(3,4−ジヒドロ
キシフェニル)ウンデカノイックアシッド0.4gを得
た。融点90〜91℃元素分析値(C,、H,O,とし
て) 0% H% 理論値 69.36 8.96 実験値 69.48 9.04 実施例2〜6 以下実施例1と同様の処理をして9次表の実施例2〜6
の化合物を得た。ただし、実施例6はエタノールのかわ
りに酢酸をもちいた。
,5−ジベンジルオキシフェニル)ウンデカノイックア
シッド1.03 gを得た。融点49°C実施例1゜ 参考例1で得た1l−(3,4−ジベンジルオキシフェ
ニル)−10−ウンデカノイックアシッド0.9g、エ
タノール10mtの溶液に10%パラジウム炭素0.2
gを加え、水素の吸収が止むまで接触還元する。触媒を
r去し、F液を減圧濃縮し、1l−(3,4−ジヒドロ
キシフェニル)ウンデカノイックアシッド0.4gを得
た。融点90〜91℃元素分析値(C,、H,O,とし
て) 0% H% 理論値 69.36 8.96 実験値 69.48 9.04 実施例2〜6 以下実施例1と同様の処理をして9次表の実施例2〜6
の化合物を得た。ただし、実施例6はエタノールのかわ
りに酢酸をもちいた。
実施例7
実施例2で得た1l−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ
フェニル)ウンデカノイックアシッド100■、1−ヒ
ドロキンベンゾトリアゾール501)!g。
フェニル)ウンデカノイックアシッド100■、1−ヒ
ドロキンベンゾトリアゾール501)!g。
酢酸エチル−テトラヒドロフラン(1:1)10mlの
混液に、ジシクロへキシルカルボジイミド67ff1g
を加え室温で一時間攪拌する。反応液にN−メチルヒド
ロキシルアミン塩酸塩68ff1g、 トリエチルア
ミン661)1g、 テトラヒドロフラン−ジメチル
ホルムアミド(1:1)5mtの混液を加え室温で一夜
攪拌する。生じたジシクロヘキシル尿素をP去し、F液
を減圧濃縮し残留物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水、希塩酸、水、5%炭酸水素す1)ウム及び水で洗い
無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮する。残留物を
酢酸エチルC5m1)に溶解し不溶物を除き減圧濃縮す
る。得られた結晶をn−ヘキサンで洗い、1l−(4−
ヒドロキシ−3−メトキシフェニル) −N−ヒドロキ
シ−N−メチルウンデカンアミド4010gを得た。
混液に、ジシクロへキシルカルボジイミド67ff1g
を加え室温で一時間攪拌する。反応液にN−メチルヒド
ロキシルアミン塩酸塩68ff1g、 トリエチルア
ミン661)1g、 テトラヒドロフラン−ジメチル
ホルムアミド(1:1)5mtの混液を加え室温で一夜
攪拌する。生じたジシクロヘキシル尿素をP去し、F液
を減圧濃縮し残留物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水、希塩酸、水、5%炭酸水素す1)ウム及び水で洗い
無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮する。残留物を
酢酸エチルC5m1)に溶解し不溶物を除き減圧濃縮す
る。得られた結晶をn−ヘキサンで洗い、1l−(4−
ヒドロキシ−3−メトキシフェニル) −N−ヒドロキ
シ−N−メチルウンデカンアミド4010gを得た。
融点 64℃
元素分析値(C,。H5゜NO4として)C(資)
H(資) 理論値 67.63 9.26 実験値 67.57 9.29 実施例8 1)−(2,5−ジベンジルオキシフェニル)ウンデカ
ノイックアシノド1゜02gとメタノール10mtの溶
液に10%パラジウム−炭素0.3gを加え、水素の吸
収が止むまで接触還元する。触媒を戸去し、F液を減圧
濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、トルエン−酢酸エチル(4:l)テ溶出し、
1l−(2,5−ジヒドロキシフェニル)ウンデカ
ノイックアシノド360 mgを得た。
H(資) 理論値 67.63 9.26 実験値 67.57 9.29 実施例8 1)−(2,5−ジベンジルオキシフェニル)ウンデカ
ノイックアシノド1゜02gとメタノール10mtの溶
液に10%パラジウム−炭素0.3gを加え、水素の吸
収が止むまで接触還元する。触媒を戸去し、F液を減圧
濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、トルエン−酢酸エチル(4:l)テ溶出し、
1l−(2,5−ジヒドロキシフェニル)ウンデカ
ノイックアシノド360 mgを得た。
融点93〜95℃
元素分析値(CnHteO4として)
C(%) H(%)
理論値 69,36 8.90
実験値 69.45 9.07
実施例9
u
1)−(2,5−ジヒドロキシフェニル)ウンデカノイ
ックアシッド250fl1g 、 N−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール140■、酢酸エチル4ml、テトラヒ
ドロフラン4mlの混液にシンクロヘキシルカルボジイ
ミド200■を加え室温で1時間攪拌する。反応液にN
−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩140mg、 )
IJエチルアミン170rrIg、ジメチルホルムアミ
ド5mlの混液を加え室温で一夜攪拌する。生じたジシ
クロヘキシル尿素なp去し戸液を減圧濃縮する。残留物
に酢酸エチルを加え希塩酸で洗う、水洗し、希炭酸水素
す) IJウムで洗い水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィに付しトルエン−酢酸エチル(7:3)で溶
出し、1l−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−N−
ヒドロキシ−N−メチルアミン130■を得た。融点1
21〜123℃元素分析値(Cl8H29NO4として
)Cα) H(%) N儂) 理論値 66.84 9.04 4.33実験値
66.58 9.29 4.26実施例 Hl 1)−(2,5−ジヒドロキシフヱニル)つ/デカノイ
ノクアシッド25■、メタノール5 mlの溶液に塩化
第二鉄200 mg、水1 tnLの溶液を加え室温で
1時間攪拌する。反応液に酢酸エチル10m1を加え水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮し。
ックアシッド250fl1g 、 N−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール140■、酢酸エチル4ml、テトラヒ
ドロフラン4mlの混液にシンクロヘキシルカルボジイ
ミド200■を加え室温で1時間攪拌する。反応液にN
−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩140mg、 )
IJエチルアミン170rrIg、ジメチルホルムアミ
ド5mlの混液を加え室温で一夜攪拌する。生じたジシ
クロヘキシル尿素なp去し戸液を減圧濃縮する。残留物
に酢酸エチルを加え希塩酸で洗う、水洗し、希炭酸水素
す) IJウムで洗い水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィに付しトルエン−酢酸エチル(7:3)で溶
出し、1l−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−N−
ヒドロキシ−N−メチルアミン130■を得た。融点1
21〜123℃元素分析値(Cl8H29NO4として
)Cα) H(%) N儂) 理論値 66.84 9.04 4.33実験値
66.58 9.29 4.26実施例 Hl 1)−(2,5−ジヒドロキシフヱニル)つ/デカノイ
ノクアシッド25■、メタノール5 mlの溶液に塩化
第二鉄200 mg、水1 tnLの溶液を加え室温で
1時間攪拌する。反応液に酢酸エチル10m1を加え水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮し。
1l−(1,4−ベンゾキノン−2−イル)ウンデカノ
イックアシッド191)1gを得た。 融点106℃。
イックアシッド191)1gを得た。 融点106℃。
核磁気共鳴スペクトル(CDCIs−DMSO−d、、
TMS内部標準e ppm)
TMS内部標準e ppm)
Claims (3)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1は水素原子または低級アルキル基を、R
^2とR^3は一方が水素原子で他方が 水酸基を、 Xはアルキレン基を、 R^4は水酸基、低級アルコキシ基ま たはアミノ基を 意味する。) で示されるω−(ジヒドロキシフェニル)アルカンカル
ボン酸誘導体またはその対応するパラキノン誘導体 - (2)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1は水素原子または低級アルキル基を、X
はアルキレン基を、 R^4は水酸基、低級アルコキシ基ま たはアミノ基を 意味する。) で示されるω−(3,4−ジヒドロキシフ ェニル)アルカンカルボン酸誘導体である 特許請求の範囲第(1)項記載の化合物。 - (3)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1は水素原子または低級アルキル基を、X
はアルキレン基を、 R^4は水酸基、低級アルコキシ基ま たはアミノ基を 意味する。) で示されるω−(2,5−ジヒドロキシフ ェニル)アルカンカルボン酸誘導体または その対応するパラキノン誘導体である特許 請求の範囲第(1)項記載の化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59238992A JPS61118346A (ja) | 1984-11-12 | 1984-11-12 | ω−(ジヒドロキシフエニル)アルカンカルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59238992A JPS61118346A (ja) | 1984-11-12 | 1984-11-12 | ω−(ジヒドロキシフエニル)アルカンカルボン酸誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61118346A true JPS61118346A (ja) | 1986-06-05 |
Family
ID=17038303
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59238992A Pending JPS61118346A (ja) | 1984-11-12 | 1984-11-12 | ω−(ジヒドロキシフエニル)アルカンカルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61118346A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61229845A (ja) * | 1985-04-04 | 1986-10-14 | イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・インコーポレイテツド | ヒドロキサメート類 |
JPS63264442A (ja) * | 1986-12-29 | 1988-11-01 | ブリストル―マイアーズ スクイブ コムパニー | リポキシゲナーゼ阻害性化合物 |
WO1989003375A1 (en) * | 1987-10-16 | 1989-04-20 | Terumo Kabushiki Kaisha | Isoprenoid derivatives and pharmaceutical preparation containing same |
US5191108A (en) * | 1987-10-01 | 1993-03-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Catechol carboxylic acids |
-
1984
- 1984-11-12 JP JP59238992A patent/JPS61118346A/ja active Pending
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61229845A (ja) * | 1985-04-04 | 1986-10-14 | イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・インコーポレイテツド | ヒドロキサメート類 |
JPS63264442A (ja) * | 1986-12-29 | 1988-11-01 | ブリストル―マイアーズ スクイブ コムパニー | リポキシゲナーゼ阻害性化合物 |
US5191108A (en) * | 1987-10-01 | 1993-03-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Catechol carboxylic acids |
WO1989003375A1 (en) * | 1987-10-16 | 1989-04-20 | Terumo Kabushiki Kaisha | Isoprenoid derivatives and pharmaceutical preparation containing same |
US5130483A (en) * | 1987-10-16 | 1992-07-14 | Terumo Kabushiki Kaisha | Isoprenoid derivatives and pharmaceutical preparations containing the same |
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