JPH0386841A - キノン誘導体 - Google Patents

キノン誘導体

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JPH0386841A
JPH0386841A JP2207356A JP20735690A JPH0386841A JP H0386841 A JPH0386841 A JP H0386841A JP 2207356 A JP2207356 A JP 2207356A JP 20735690 A JP20735690 A JP 20735690A JP H0386841 A JPH0386841 A JP H0386841A
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寺尾　秦次
Yoshitaka Maki
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、気管支喘息、即時性アレルギー、各種炎症、
動脈硬化症、感染に基づくエンドトキシンショックなど
の治療および予防作用を有する新規なキノン誘導体、そ
の製造法およびそれを含んでなる医薬組成物に関するも
のであり、医薬の分野において利用できるものである。
［従来技術］ 従来、気管支喘息の治療または予防を効果的に行うこと
は困難であるとされてきた。近年、即時性過敏症や喘息
の重要な化学メデイエータ−の１つとして古くより知ら
れていたＳ　ＲＳ−Ａ（ｓｌｏｗｒｅａｃｔｉｎｇ　５
ｕｂｓｔａｎｃｅ　　ｏｒ　　ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ
）がアラキトン酸の５−リポキシゲナーゼ系代謝産物、
すなわちロイコトリエン類から成ることが明らかにされ
注目されている。ロイコトリエン類は、アレルギー性あ
るいは炎症性反応の強力な化学メデイエータ−であり、
肺末梢気道の収縮を主に引き起こし、気管支喘息に伴う
呼吸困難と関係するものと考えられている。また、ロイ
コトリエン類は毛細直管の透過性昂進や強力な白血球の
遁走能を有し、炎症の主な症候の１つである浮腫や細胞
浸潤と深く関係している。また強い血管収縮作用は冠状
動脈不全、狭心症の原因にもつながるものと考えられて
いる。このようにロイコトリエン類と病態生理学との関
係が明らかにされるに従って、ロイコトリエン類の生合
成反応の初発酵素である５−リポキシゲナーゼの阻害剤
の重要性が認識されるようになってきている。
すでに５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物と
してフラボン化合物、キノン化合物［米国特許番号４２
７１０８３．　　ＥＰＣ公開番号Ｎｏ、　２１８４１．
米国特許番号４３５８４６１］、カテコール化合物［Ｃ
ｌ１ｎ。
Ｅｘｐ、　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　Ｐｈｙｓｉｏｌ
、　　８．　６５４−６５５　（１９８１）］、フェノ
ール、フラボン系化合物［Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ。
Ｂ　１ｏｐｈｙｓ、　　Ｒｅｓ、　　Ｃｏｍｍｕｎ、　
　１１６．６１２−６１８（１９８３）］、アセチレン
系化合物［Ｅ　ｎｒ、　　Ｊ　、　　Ｂ　１ｏｃｈｅ１
１゜１３９、５７７−５８３（１９８４）コなどが知ら
れているが、これらはいずれも薬物代謝および吸収動態
において充分満足されるものではない。
［発明が解決しようとする課題］ 本発明は５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有することが
知られている公知の化合物に比較して代謝系による不活
化が起こりにくくかつすぐれた薬効持続性を示す新規な
キノン化合物を提供するものである。
［課題を解決するための手段］ 本発明は、 一般式 （式中、Ｒ１，Ｒ１は同一または異なって水素原子。
メチル基またはメトキシ基を示すか　Ｒ１とＲ１が互い
に結合しＲ１とＲ″で−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示
す。Ｒ３は水素原子またはメチル基を、Ｒ４は低級アル
キル基または低級アルコキシで置換されていてもよいフ
ェニル基を、Ｒ５はヒドロキシメチル基、カルボキシル
基、低級アルコキシカルボニル基または水酸基で置換さ
れていてもよいカルバモイル基を、Ｚは で示される基を示す。ｎはＯまたは１〜ｌＯの整数を、
ｋはＯ〜５の整数を示す。）で表わされるキノン誘導体
またはそのヒドロキノン体である。
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ◆で示される低級アルキル基と
してはたとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−７’チルなど炭
素１＆１〜４のものがあげられる。またフェニル基の置
換基である低級アルコキシとしてはたとえばメトキシ、
エトキシなど炭素数１〜３のものがあげられる。
Ｒ５で示される低級アルコキシカルボニルとしてはたと
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニルなど炭素数２〜５
のものがあげられる。
一般式（１）中Ｒ５がカルボキシル基である化合物およ
びそのヒドロキノン体はたとえばアルカリ金属（例、ナ
トリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例、カルシ
ウム、マグネシウム）などとの塩であってもよい。
本発明に係る一般式（１）で表わされる化合物は、一般
式 （式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｚ、におよび
ｎは前記と同意義であり、Ｒｅは水素原子、メチル基、
メトキシメチル基、ベンジル基、２−テトラヒド口ピラ
ニル基を、Ｒ７は水素原子、水酸基、メトキシ基、メト
キシメチルオキシ基、ベンジルオキシ基、２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ基を示す。）で表わされる化合物に
酸化剤を反応させることによって製造することができる
。
一般式（［１）で表わされる化合物の酸化は、式（Ｉｆ
）におけるＲｏおよびＲ７によって使用する酸化剤の種
類と反応条件が異なる。
一般式（ｎ）においてＲ８およびＲ７が水素原子である
化合物、すなわちフェノール化合物は、フレミー塩（Ｆ
　ｒｅｍｙ’　ｓ　　５ａｌｔ）を酸化剤として用いる
ことによって容易にキノン化合物（１）に導くことがで
きる。この場合フレミー塩の使用量は化合物（ＩＩ）１
モルに対して２〜４モル程度であり、溶媒としてはメタ
ノール、アセトニトリル、エタノール。
ジオキサン、ｌ、２−ジメトキシエタンおよびこれらの
含水溶媒などが好ましく用いられる。反応温度は１０−
１１０°Ｃで、反応時間は通常２〜１０時間程度である
。
一般式（ＩＩ）においてＲ＠が水素原子で８７が水酸基
である化合物、すなわちヒドロキノン化合物は緩和な酸
化剤たとえば、空気、酸素、フレミー塩。
塩化第２鉄、硫酸第２鉄、過酸化水素、過酸などを用い
て容易にキノン化合物（１）に導びくことかできる。こ
れらの反応は通常溶媒の存在下に行われ、該溶媒として
は、たとえばメタノール、アセトニトリル、ジオキサン
、ｌ、２−ジメトキシエタンおよびこれらの有機溶媒と
水からなる含水溶媒系が挙げられる。空気または酸素を
酸化剤に用いる場合は反応溶液のｐＨを中性から弱アル
カリ性（ｐＨ７゜０からｐＨ９，０）に保って行なわれ
る。ｐＨを保つためには適当な緩衝溶液（例、リン酸緩
衝液）が用いられる。反応温度は一１０’Ｃから３０℃
で反応時間は通常２４時間までである。
酸化剤として塩化第２鉄、硫酸第２鉄、フレミー塩、過
酸化水素、過酸　（例、過酢酸２ｍ−クロロ過安息香酸
）が用いられる場合、酸化剤の使用量は化合物（■）１
モルに対してｌ〜４モル程度が好ましい。反応温度が一
１０°Ｃ〜３０°Ｃで反応時間は通常１時間までである
。
一般式（Ｉｔ）においてＲ８がメチル基、メトキシメチ
ル基、ベンジル基、２−テトラヒドロピラニル基でＲ７
がメトキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキ
シ基、２−テトラヒドロピラニルオキシ基である化合物
、すなわちヒドロキノンジエチル化合物は、酸化銀（Ａ
ｇｏ）または硝酸第２セリウムアンモニウム（以後ＣＡ
Ｎと略称する）を酸化剤として用いることによって容易
にキノン化合物（１）に導びくことかできる。酸化銀（
Ａ　ｇｏ　）が使用される場合は水または含水有機溶媒
（例、ジオキサン、アセトニトリル）中、硝酸存在下に
一１０℃から３０℃の温度範囲で行われる。また、ＣＡ
Ｎを酸化剤として用いる場合は、含水有機溶媒（例、ア
セトニトリル、メタノール）、特に含水アセトニトリル
中、ＣＡＮ単独あるいはＣＡＮとピリジン２．６−ジカ
ルボン酸Ｎ−オキシド、ピリジン−２，４，６−１−リ
カルボン酸もしくはピリジン−２゜６−ジカルボン酸な
どとの共存下に行うことによって実施される。ＣＡＮと
上記ピリジンカルボン酸類との混合割合は通常約１：ｌ
（モル当量）が適当である。反応温度は一５°Ｃから３
０°Ｃ程度である。
一般式（１）中Ｒ５がヒドロキシアミ７カルボニル基、
カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基である化
合物は、Ｒ５がカルボキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基である化合物から下記に示すそれ自体公知の反応
によって導びくことができる。
Ｋ＋ Ｒ’、Ｒ’、Ｒ３，Ｒ’、ｎ、におよびＺは上記と同意
義）を、Ｒ８は低級アルキル基（例、メチル、エチル、
プロピル）を、Ｒ９は水素原子または水酸基を示す］か
くして製造されるキノン化合物（１）は、自体公知の分
離、精製手段（例、クロマトグラフィー結晶化法）など
により単離採取することができる。
本発明のキノン化合物（Ｉ）のヒドロキノン体は一般式 （式中、各記号は前記と同意義である）で表わされる、
該キノン化合物とヒドロキノン体との間にキノン核およ
びヒドロキノン核において化学的あるいは生化学的酸化
および還元反応により容易に相互変換が可能である。一
般にヒドロキノン体（Ｉｌａ）は酸素、空気などによっ
て酸化されやすいため、通常安定な化合物としてヒドロ
キノン化合物（Ｉ［ａ）はキノン化合物（１）として取
り扱われる。ヒドロキノン化合物（Ｉｌａ）とキノン化
合物（１）の間には化学的および生化学的に相互変換が
容易であることから、キノン化合物（ｒ）とヒドロキノ
ン化合物（Ｉｌａ）は生理的条件下において薬理作用を
発現するばあいは等価な性質を有するものとみなすこと
ができる。
牛ノン化合物（１）は、例えば緩和な還元剤であるナト
リウムハイドロサルファイド、酸性亜硫酸ナトリウム、
水素化ホウ素ナトリウムを用いてそれ自体常法公知の方
法で還元することによって容易にヒドロキノン化合物（
Ｉｌａ）に導びくことかできる。
キノン化合物（１）および（Ｉｌａ）は、構造上手ノン
核側鎖アルファ（α）炭素において不斉中心をもつため
光学活性を有する化合物が存在する。従って本発明化合
物（Ｉ）および（ＩＩａ）は光学活性化合物およびラセ
ミ化合物のいずれも含むことを意味する。
本発明化合物（Ｉ）および（ＩＩａ）は、多価不飽和脂
肪酸（リノール酸、γ−リルン酸、α−リルン酸、アラ
キドン酸、ジホモ−γ−リ／レン酸、エイコサベンクエ
ン酸）の代謝改善、特に過酸化脂肪酸の生成抑制作用（
抗酸化作用）あるいは５−リポキシゲナーゼ系代謝産物
（例、ロイコトリエン類、５−ヒドロキシエイコサテト
ラエン酸、５−パーオキシエイコサテトラエン酸、リボ
キシン類など）の生成抑制作用を有し、しかも毒性、副
作用は極めて低い。したがって本発明の化合物（１）お
よび（Ｉｌａ）は哺乳動物（マウス、ラット、ウサギ、
サル。
馬２人など）に対して気管支喘息、乾せん、炎症、即時
性アレルギー、動脈硬化、アテローム変性動脈硬化、脂
肪肝、肝炎、肝硬変、過敏症肺臓炎、免疫不全。
細菌感染抵抗性低下などの諸疾患に対して治療および予
防効果が期待され、たとえば抗喘息剤、抗アレルギー剤
、乾せん治療剤、脳循環器系改善剤。
冠状動脈硬化予防剤、免疫調整剤、細菌感染防御増進剤
、プロスタグランジン−トロンボキサン代謝改善剤、脂
肪肝、肝炎、肝硬変、過敏症肺臓炎治療剤などの医薬と
して有用である。また一般式（１）中Ｒ４がイミダゾー
ル基を含む基である場合その化合物およびそのヒドロキ
ノン体は上記作用の他にトロンボキサン合成酵素阻害作
用を有し、たとえば血栓症、心筋梗塞、脳梗塞、心不全
、不整脈などの予防、治療のために抗血栓剤としても用
いることができる。
本発明化合物は毒性が低く、そのままもしくは自体公知
の薬学的に許容される担体、賦形剤などと混合した医薬
組成物［例、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイ
クロカプセルを含む＞Ｕ剤、注射剤、串刺］として経口
的もしくは非経口的に安全に投与することができる。投
与量は投与対象、投与ルート、症状などによっても異な
るが、たとえば、成人の喘息患者に対して経口投与する
場合、通常１回量として約０．１ｍｇ／　ｋｇ〜２０ｍ
ｇ／　ｋｇ体重程度、好ましくは０．２＋ｎｇ／　ｋｇ
〜１０ｍｇ／　ｋｇ体重程度を１日１〜２回程度投与す
るのが好都合である。
本発明の化合物（１）および（ＩＩ）はキノン核または
ヒドロキノン核の側鎖のアルファ（α）位の炭素にかさ
高い基を有し、この特徴ある構造により生体内代謝によ
る不活化反応を受けに＜＜シ、公知のキノン化合物に比
べて血中での薬剤有効濃度を長時間維持することができ
、低薬用量で優れた薬効を示す。またＲ４がイミダゾー
ル基を含有する機能団基である場合は５−リポキシゲナ
ーゼおよびトロンボキサン合成酵素を同時に特異的に２
重の阻害効果を示すため、循環器系薬剤としての適用に
は好都合である。
化合物（ＩＩ）は下記のいずれかの方法によって製造す
ることができる。化合物（ＩＩａ）は一般式（式中、Ｒ
’、　Ｒｔ、　Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒａ、　Ｚ　、　ｋお
よびｎは前記と同意義であり　Ｒ１０はメトキシメチル
基、ベンジル基、２−テトラヒドロピラニル基を　Ｒ１
１は水素原子、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキ
シ基、２−テトラヒドロピラニルオキシ基を示す。
）で表わされる化合物をそれ自体公知の酸性加水分解ま
たは還元して脱保護することによって得ることができる
。
化合物（ＩＩ）中、一般式 （式中、 、　Ｒｔ、　Ｒ３，Ｒ’、　Ｒ５，ｋおよびｎは前記と
同意義であり、 Ｒ口は水素原子または水酸基 で表わされる化合物は一般式 く式中、 各記号は前記と同意義である。
）で表わさ れる化合物と一般式 （式中、 ｋ、　ｎ、　Ｒ’およびｚｌは前記と同意義であり、ｘ
ｌは水酸基、アセトキシ基、低級アルコキシまたはハロ
ゲン原子をまたＲＩ３はＲ４で示される基またはメトキ
シ基を示す。）で表わされる化合物とを酸触媒の存在下
縮合させることにより得ることができる。
化合物（Ｉｌｂ）は一般式 （式中、Ｒ＋、　Ｒｔ、　Ｒ３，Ｒ’およびｎは前記と
同意義であり、Ｒ１４はメチル基、ベンジル基、２−テ
トラヒドロピラニル基またはメトキシメチル基を、およ
びＲ１′３は水素原子、メトキシ基、ベンジルオキシ基
７２−テトラヒドロピラニルオキシ基またはメトキシメ
チルオキシ基を示す。）で表わされる化合物をハロゲン
化することにより一般式％式％ （式中、Ｒｌ、　Ｒ！Ｒ３Ｒ４，Ｒ＋−，ＲＩ５および
ｎは前記と同意義であり、Ｘ２はハロゲン原子を示す。
）で表わされる化合物を得、ついでこれを塩基の存在下
一般式 ％式％） （） （式中、 ｋおよびＲ５は前記と同意義であり、 基をまたＺ、は−０−０／を示す。）で表される化合物
と縮合反応させることによって製造することができる。
この縮合反応は炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水素化ナトリウムなどが使用される。
Ｒ５がカルボキシ基または低級アルコキシカルボニル基
である化合物は化合物（Ｖ）とイソ酪酸エステルとを塩
基の存在下に縮合させることによっても製造することが
できる。この場合塩基としてはリチウムイソプロピルア
ミドが好ましく用いられる。この反応は無水溶媒（例、
ジエチルエーテル。
テトラヒドロフラン）中手活性気体（例、アルゴン。
ヘリウム、窒素）の雰囲気下に一４０°Ｃ〜３０℃の温
度範囲で行われる。
また化合物（ｎｄ）は一般式 （式中、Ｒ１，Ｒ１，Ｒ３，Ｒ１４およびＲ目は前記と
同意義である。）で表わされる化合物に、一般式％式％ （） （式中、Ｘｔおよびｎは前記と同意義であり、Ｙｌは水
素原子、水酸基、２−テトラヒドロピラニルオキシ基、
カルボキシル基または−Ｃ（ＣＨ、）ｔＣＯＯＨで示さ
れる基を示す。）で表わされる化合物を反応させること
により製造することができる。
化合物（■）と化合物（■）との反応は、化合物（■）
を強塩基（例、ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、
リチウムジイソプロピルアミドなど）の存在下にベンジ
ル基のメチレン基をアニオンとし、これにω−ハロゲノ
アルキル誘導体（■）を反応させることによって化合物
（ｌｉｄ）が得られる。本反応は無水のテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、■、２−ジメトキシエタン中
テトラメチルエチレンジアミンの存在下に００から７０
℃の温度範囲で行われる。好ましい反応温度条件は室温
から６５°Ｃの範囲である。
［発明の効果］ 本発明に係る新規キノン誘導体は多価不飽和脂肪酸の代
謝改善、特に過酸化脂肪酸の生成抑制作用（抗酸化作用
）あるいは５−リポキシゲナーゼ系代謝産物の生成抑制
作用を有し、抗喘息剤、抗アレルギー剤、脳循環器系改
善剤など医薬品として有用である。
［実施例］ 以下、上記実施例に準じて製造した化合物の物性および
核磁気共鳴スペクトルを表１に示す。なお、融点は未補
正である。
実施例１　（化合物番号７） トリメチルヒドロキノン（１，５ｇ、　１０　ｍｍｏｌ
）と５−（１−ヒドロキシエチル）−２−チエニル酢酸
（２、５ｇ、　８　、５　ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍ
１に加えた。
Ｄ−カンファースルホン酸（０，２ｇ）を加え５０°Ｃ
にて６時間加熱撹拌した。冷却後、反応液を減圧下で濃
縮した。残溜物をＴＨＦに溶かし塩化第２鉄水溶液を加
えて１０分間室温にて撹拌した。反応液をイソプロピル
エーテルで抽出した。有機層は水洗、乾燥した後減圧に
て溶媒を溜去した。粗生成物をシリカゲル　カラムクロ
マトグラフィー（溶離液、ＩＰＥ：ヘキサン＝１＋１）
にて精製し。
５−［１−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾ
キノン−２−イル）エチル］−２−チエニル酢酸エチル
を得た。（２，４ｇ、７２％）これをＴＨＦＨＦ中窓規
定塩酸加水分解を行い、５−［１−（３゜５．６４リメ
チル−１，４−ベンゾキノン−２イル）エチルコー２−
チエニル酢酸を得た。（２，１ｇ、９０％） ６６、６９（２Ｈ，ｍ）　４．６１（ＩＨ，ｍ）　　３
．７３（２１１，ｓ）　　１．９８（９ｔｌ、　ｓ）　
　１．６１（３１１，ｄ、　７Ｈｚ）実施例２　（化合
物番号８） トリメチルヒドロキノン２　、２　ｇ（２ｍｍｏｌ）と
４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル酢酸　　エチル
３ｇ（１、５＋＋＋ｍｏｌ）をトルエン１００ｍ１に加
えた。Ｄカンファースルホン酸０．２ｇを加えた後に反
応液を１８時間６０°Ｃにて加熱撹拌した。反応液は冷
却後、減圧にて溶媒を溜去した。残留物をＴＨＦに溶か
し塩化第２鉄水溶液を加えて酸化した。反応液にイソプ
ロピルエーテル（ＩＰＥ）を加工、水洗、乾燥した後減
圧にて溶媒を溜去した。粗生成物をシリカゲル　カラム
クロマトグラフィー（溶離液：ＩＰＥ）にて精製し、４
−Ｈ−（３，５，６−ドリメチルー１．４−ベンゾキノ
ン−２−イル）エチル）フェニル酢酸　エチルを得た。
これをＴＨＦＨＦ中窓規定塩酸加水分解を行い４−Ｎ−
（３゜５．６−１リメチル−１，４−ベンゾキノン−２
−イル）エチル）−フェニル酢酸を得た。（Ｉｇ、収率
３１％）本化合物はＩＰＥより再結晶を行った。
ｍｐ　１４２−１４３°Ｃ０ δ　８．７０（ＩＨ，Ｃ００Ｈ）　　７．１９（４１１
，ｓ）　　４．５２（１１（、ｍ）３．５８（２Ｈ，ｓ
）　　１．９８（９Ｈ，ｓ）　　１．５７（２Ｈ，ｄ、
７Ｈｚ）実施例３　（化合物番号９） トリメチルヒドロキノン（１，５ｇ、　１０ｍｍｏｌ）
と４．４ジメトキシベンゾヒドロール（２，４ｇ、１０
ｍｎ＋ｏｌ）ヲ）ルエン８０ｎ＋１に加えた。Ｄ−カン
ファースルホン酸（０，１ｇ）を加え６０℃にて６時間
加熱撹拌した。冷却後、反応液を減圧下で濃縮した。
残溜物をＴＨＦに溶かし塩化第２鉄水溶液を加えて１０
分間室温にて撹拌した。反応液をイソプロピルエーテル
で抽出した。有機層は水洗、乾燥した後減圧にて溶媒を
溜去した。粗生成物をシリカゲル　カラムクロマトグラ
フィー（溶離液、ｌＰＥ：ヘキサン−１＝２）にて精製
し、ビス（４−メトキシフェニル）−３，５，６−）ジ
メチル−１，４−ベンゾキノニルメタンを得た。（２，
９ｇ、８１％）６７、０４（４Ｈ，ｄ、　８１１ｚ）　
　６．７７（４Ｈ，ｄ、　８Ｈｚ）　　５．８３（ＩＨ
。
ｓ）　　３．７６（６Ｂ、ｓ）　　１．９８（６Ｈ，ｓ
）　　１．８２（３Ｈ，’ｓ）実施例４　（化合物番号
１０） トリメチルヒドロキノン（４、４ｇ、　４　ｍ＋＋ｏｌ
）と塩化ヘンザール（２，３ｇ、　１．４　ｍｍｏｌ）
をトルエン１００Ｉｌ１１に加えた。３フツ化ホウ素ジ
エチルエーテル（０，５ｍ１）を加えた後に反応液を１
８時間５０’Ｃにて加熱撹拌した。反応液は冷却後、減
圧にて溶媒を溜去した。残溜物をＴＨＦに溶かし塩化第
２鉄水溶液を加えて１０分間室温で撹拌した。反応液に
イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）を加え、水洗、乾燥し
た後減圧にて溶媒を溜去した。粗生成物をシリカゲル　
カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＩＰＥ）にて精製
し、フェニールビス−３，５，６トリメチルー１，４−
ベンゾキノニルメタンを得た。（４ｇ、収率７４％） ６７、１７（５Ｈ，ｍ）　　３．７１（ＩＨ，ｓ）　　
２．００（１２Ｈ，ｓ）　　１．７ｇ（６１１，ｓ） 実施例５ 参考例７に準じて化合物番号１が製造された。
物性および核磁気共鳴スペクトルデータは表１に示した
。
実施例６ 参考例８に準じて化合物番号５１．５３．５４および５
５が製造された。
物性および核磁気共鳴スペクトルは表１に示した。
実施例７ 参考例９に準じて化合物番号５が製造された。
物性および核磁気共鳴スペクトルは表１に示した。
実施例８ 参考例１０に準じて化合物番号６が製造された。
物性および核磁気共鳴スペクトルは表１に示した。
表１ 参考例１ 無水テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）に溶解した１−ベ
ンジル−２，５−ジメトキシ−３，４，６−ドリメチル
ベンゼン７、０２ｇ（２６，０ｍｍｏｌｅ）＋　１　＋
　ｌ　＋　２　＋　２テトラメチルエチレンジアミン４
．３２ｍ１（２６Ｘ　１．１ｍ偽ｏｌｅ）にアルゴン雰
囲気下、５０℃でｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液１
６．３ｍｌ（２６ｍａ＋ｏｌｅ）を１０分で滴下し、さ
らに５０〜５６°Ｃで２０分間かくはん。つぎに、テト
ラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解した３−ブロムプロ
パツール・テトラヒドロピラニルエーテル５゜８０ｇ（
２６ｍｍｏｌｅ）を１０分で滴下し、さらに１０分間５
０°Ｃでかくはん。水冷し、１０％リン酸水溶液を加え
て酸性とし、イソプロピルエーテルを加えて抽出。
有機層をとり出し、飽和食塩水で洗浄、乾燥（硫酸マグ
ネシウム）、溶媒留去。残渣をメタノール（７０ｍｌ）
に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸０．２５ｇ（２８Ｘ
１７２０ｍｍｏｌｅ）を加え、７０℃で１５分かくはん
。空冷後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、
溶媒留去。残渣にイソプロピルエーテル、水を加えて抽
出。イソプロピルエーテル層を食塩水洗浄、乾燥（硫酸
マグネシウム）、溶媒留去。残留液をシリＪ＋ｗ　、ｌ
＋ｈ＝　ｔｈＦ９−ｐ　Ｌ　＆　＝　−？　／　−ＩＦ
　ＨＩ　　帖制御て（イソプロピルエーテル溶出）４−
（２，５−ジメトキシ−３，４，６−ドリメチルフエニ
ル）−４フエニルブタノール７、　ＯＯｇ（８２％）を
得た。物性および核磁気共鳴スペクトルは表２に示した
。
参考例２ 無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解したＩベン
ジル−２，３，４，５−テトラメトキシ−６＝メチルベ
ンゼン１．５１ｇ（５，０ｍｍｏｌｅ）と１．１，２，
２テトラメチルエチレンジアミン０．８３ｍ１（５Ｘ　
１．１ｍｍｏｌｅ）にアルゴン雰囲気下、−５℃でｎ−
ブチルリチウム・ヘキサン溶液３．１Ｌｌｔ（５，Ｏｎ
＋ｍｏｌｅ）を５分で滴下し、さらに−５〜０℃で２５
分間かくはん。つぎに、テトラヒドロフラン（５＋Ｉ）
に溶解した４クロルブタノール・テトラヒドロピラニル
エーテル０．９６ｇ（５，０ｍｍｏｌｅ）を５分で滴下
し、さらに１５分間水冷かくはん。ついで水浴をはずし
、室温で２０分かくはん。反応溶液を水冷し、１０％リ
ン酸水溶液を加えて酸性とし、生成物をイソプロピルエ
ーテルで抽出。有機層をとり出し、食塩水で洗浄。
酢ｔａ（硫酸マゲ太・ン内人）すｈヅ揄り甘丸増土残渣
をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、ｐ−１−ルエンス
ルホン酸４８ｍｇ（５Ｘ　ｌ　／　２０ｍｍｏｌｅ）を
加え、７０°Ｃで１５分かくはん。空冷後、炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えて中和し、溶媒留去。残渣にイソ
プロピルエーテル、水を加えて抽出。イソプロピルエー
テル層を食塩水洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム）。
溶媒留去。残留液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、精製して（イソプロピルエーテル溶出）５−
（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニ
ル）−５−フェニルペンタン−１−オール１．２９ｇ（
６９％）を得た。物性および核磁気共鳴スペクトルデー
タは表２に示した。
参考例３ ジクロルメタン（３０ｍｌ）に溶解した４−（２，５ジ
メトキシ−３，４，６−１リメチルフエニル）−４−フ
ェニルブタン−１−オール３゜２８ｇ（１０，０！！１
ｍ。
ｌｅ）とトリエチルアミン２．１０ｍ１（ＩＯＸ　１．
５ｍ５ｏｌｅ）に−５°Ｃで塩化メタンスルホニル１．
３７ｇ（ＩＯＸ　１．２ａｕ＋。
ｌｅ）のジクロルメタン（１０ｍｌ）溶液を３０分にわ
たって滴下し、さらに水冷かくはん下に反応を２０分続
けた。反応液に冷水を加えて反応を止め、ジクロルメタ
ン層をとり出し、冷希塩酸９食塩水で順次洗浄、乾燥（
硫酸マグネシウム〉、溶媒留去。残渣をアセトン（５０
ｍｌ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム４．５ｇ（ＩＯＸ　
３　ｍｍｏｌｅ）を加え、５０°Ｃで２時間かくはん。
７セｌ−ンヲ留去し、残渣にイソプロピルエーテル。
水を加えて生成物を抽出。イソプロピルエーテル層をと
り出し、食塩水洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム）、溶媒
留去。残留液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、精製して（ヘキサン／イソプロピルエーテル溶出
）１−ヨウド−４−（２，５ジメトキシ−３，４，６−
ドリメチルフエニル）−４−フェニルブタン４．０７ｇ
（９３％）を得た。物性および核磁気共鳴スペクトルデ
ータは表２に示した。
参考例４ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル１．５２ｇ（ＩＱ、　Ｏ
ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液
に水冷下、ナトリウム（６０％、油性）０．４２ｇ（１
０ｘ　１．０５ｍｍｏｌｅ）を加え、５分間かくはん。
水浴をはずし、ｌ−ヨウド−７−（２，５−ジメトキシ
−３，４，６−ドリメチルフエニル）−７−フェニルへ
ブタン４．８０ｇ（１０，（ｌｅｍｏｌｅ）のジメチル
ホルムアミド（１５ｍｌ）溶液を添加。
ついで、５０℃に温度をあげ、１時間かくはん。
水冷し、希塩酸を加え反応を止め、生成物をインプロピ
ルエーテルで抽出。イソプロピルエーテル層をとり出し
、食塩水洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム）、溶媒留去。
残留液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー付し、精
製して（ヘキサン／イソプロピルエーテル溶出）、４−
［７−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−ドリメチル
フエニル）−７−フェニルヘプトキシ］安息香酸メチル
４．９５ｇ（９８％）を得た。物性および核磁気共鳴ス
ペクトルデータは表２に示した。
参考例５ ジイソプロピルアミン０．５０ｍ１（３，ＯＸ　１．２
ｍｍｏｌｅ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液
に、アルゴン雰囲気下、−２０℃でｎ−ブチルリチウム
・ヘキサン溶液２．１ｍ１（３，Ｑｘ　１．　ｌｎｍｏ
ｌｅ）を５分で滴下し、さらに−２０〜−５°Ｃで１０
分間かくはん。混合溶液を一２０℃とし、イソ酪酸エチ
ル０．３８ｇ（３，ＯＸ　１．　ｌｎｍｏｌｅ）のテト
ラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を５分で滴下。−２０〜
−５℃で２０分かくはん後、−２０℃で１ヨウドー５−
（２，５−ジメトキシ−３，４，６トリメチルフエニル
）−５−フェニルペンタン１．３６ｇ（３，Ｏｆａｍｏ
ｌｅ）のテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）溶液を５分で
滴下。ついで、−２０〜１０°Ｃ１？１．５時間かくは
ん。反応溶液を水冷し、ＩＮ塩酸を加えて反応を止め、
イソプロピルエーテル、食塩を加えて生成物を抽出。有
機層をとり出し、飽和食塩水洗浄。
乾燥（硫酸マグネシウム）、溶媒留去。残留液をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製（ヘキサン
／イソプロピルエーテル溶出）シて、７−（２，５−ジ
メトキシ−３，４，６−ドリメチルフエニル）−２，２
−ジメチル−７−フェニルへブタン酸エチル１．２０ｇ
（９１％）を得た。物性および核磁気共鳴スペクトルデ
ータは表２に示した。
参考例６ ７−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−ドリメチルフ
エニル）−２，２−ジメチル−７−フェニルヘブタン酸
エチル１．２０ｇ（２，７３ｍｍｏｌｅ）のエタノール
（１２ｍｌ）溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム（９＋ｎｌ
）を加え、９０°Ｃで一晩（１５時間）かくはん。空冷
後、エタノールを減圧留去し、残渣に１０％リン酸水溶
液を加え酸性とした後、イソプロピルエーテルで生成物
を抽出。イソプロピルエーテル層を食塩水洗浄。
乾燥（硫酸マグネシウム）、溶媒留去して７−（２゜５
−ジメトキシ−３，４，６−１−リメチルフェニル）２
．２−ジメチル−７−フェニルへブタン酸１．ＩＩｇ（
９９％）を得た。物性および核磁気共鳴スペクトルデー
タは表２に示した。
参考例７ ２．３．５−）リメチルヒドロキノン（３，１ｇ、　０
．０２モル）と８−アセトキシ−８−フェニルオクタン
酸（６，０ｇ、　０．０２１モル）をトルエン（８０ｍ
ｌ）に加え撹拌しながら三ふっ化はう素工チルエーテル
（０，３ｍ１）を室温で滴下した。反応液は室温で４日
間かくはんした後、減圧にて溶媒を留去した。残渣をテ
トラヒドロフラン（５０ＩＩ＋１）に溶かしｌＯ％塩化
第２鉄水溶液を加えてキノン体にまで酸化した。生成物
を酢酸エチルで２回抽出した。有機層は水洗乾燥後減圧
濃縮し、得られた組成物をシリカゲルカラムに付し、イ
ソプロピルエーテルで溶出し、十ノン体をイソプロピル
エーテルで再結晶すると８−フェニル−８−（３，５，
６−１リメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）オ
クタン酸（５，８ｇ、　７８％）が得られた。
参考例８ ７−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−ドリメチルフ
エニル）−７−フェニルヘプタツール（１，８５ｇ。
５、０ｍｍｏｌｅ）をアセトニトリル（１２ｍｌ）、水
（６＋＋＋１）の混合溶液に溶解し、水冷下、冷却した
硝酸第二セリウムアンモニウム（８，２２ｇ、　５　Ｘ
　３　ｍｍｏｌｅ）５０％アセトニトリル水（１６ｍｌ
）溶液を２０分にわたって滴下。
さらに２０分水冷かくはんを続けた後、アセトニトリル
を減圧留去。残渣にイソプロピルエーテルを加え抽出。
イソプロピルエーテル層をとす出し、食塩水洗浄、乾燥
（硫酸マグネシウム）、溶媒留去。
残留液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
精製して（イソプロピルエーテル溶出）、７−（３，５
，６−１−ジメチル−１，４−ベンゾキノン２−イル）
−７−フェニルヘプタツール（１，５３ｇ。
９０％）を得た。
参考例９ ’７−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチル
フェニル）−７−フエニルヘブタノール２．０１ｇ（５
゜０ｍｍｏｌｅ）、　　２　＋　６−ピリジンジカルボ
ン酸　２．５１ｇ（５Ｘ　３　＋ｕ＋ｏｌｅ）に、アセ
トニトリル（１２ｎ＋１）、水（６ｍｌ）の混合溶媒を
加え、水冷下、冷却した硝酸第二セリウムアンモニウム
８．２２ｇ　（５Ｘ　３　　＋ｕ＋ｏｌｅ）の５０％ア
セトニトリル水（１６ｍｌ）溶液を２０分にわたって滴
下。さらに２０分水冷下かくはんを続けた後、不溶物を
ろ別し、アセトニトリルを減圧留去。残渣にイソプロピ
ルエーテルを加え抽出。イソプロピルエーテル層をとり
出し、食塩水洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム）、溶媒留
去。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、精製して（イソプロピルエーテル／酢酸エチル溶出）
、７−（５゜６−ジフトキン−３−メチル−１，４−ベ
ンゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘプタツール１
．５６ｇ（８４％）を得た。
参考例１Ｏ ４−［７−（３，５，６−）ジメチル−１，４−ベンゾ
キノン−２−イル１−７−フェニルヘプトキシ］安息香
酸０．９２ｇ（２，０ｍｍｏｌｅ）ジクロルメタン（１
０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル０．４４ｍ１（２Ｘ　３
　ｍｍｏｌｅ）。
ジメチルホルムアミド（８μＱ）を加え、４００Ｃで１
時間かくはん。溶媒留去し、残渣をテトラヒドロフラフ
　（１０ｍｌ）に溶解し、水冷。ヒドロキンルアミン塩
酸塩０．２１ｇ（２Ｘ　１．５ｖａｏｌｅ）を加えた後
、炭酸水素ナトリウム０．３４ｇ（２Ｘ　２　ｍｍｏｌ
ｅ）水（５ｍｌ）溶液を加えた。１５分水冷かくはんを
続けた後、テトラヒドロフランを減圧留去。残渣に酢酸
エチルを加え抽出。酢酸エチル層をとり出し、食塩水洗
浄。
乾燥（硫酸マグネシウム）、溶媒留去。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、精製して（酢酸エ
チル溶出）、４−［７−（３，５，６−）ツメチル−１
，４−ベンゾキノン−２−イル）−７フエニルヘブトキ
シ］ベンゾヒドロキサム酸（０，ｇａｇ、９１％）を得
た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または異なって水素原子
    、メチル基またはメトキシ基を示すか、Ｒ＾１とＲ＾２
    が互いに結合しＲ＾１とＲ＾２で−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
    ＣＨ−を示す。Ｒ＾３は水素原子またはメチル基を、Ｒ
    ＾４は低級アルキル基または低級アルコキシで置換され
    ていてもよいフェニル基を、Ｒ＾５はヒドロキシメチル
    基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基また
    は水酸基で置換されていてもよいカルバモイル基を、Ｚ
    は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化
    学式、表等があります▼で示される基を示す。ｎは０ま
    たは１〜１０の整数を、ｋは０〜５の整数を示す。）で
    表わされるキノン誘導体またはそのヒドロキノン体、
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