FI84813B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verksamt kinonderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verksamt kinonderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI84813B
FI84813B FI852916A FI852916A FI84813B FI 84813 B FI84813 B FI 84813B FI 852916 A FI852916 A FI 852916A FI 852916 A FI852916 A FI 852916A FI 84813 B FI84813 B FI 84813B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
solution
compound
added
mmol
methyl
Prior art date
Application number
FI852916A
Other languages
English (en)
Other versions
FI852916A0 (fi
FI84813C (fi
FI852916L (fi
Inventor
Shinji Terao
Yoshitaka Maki
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26425056&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI84813(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/JP1984/000393 external-priority patent/WO1986000887A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1985/000003 external-priority patent/WO1986004058A1/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of FI852916A0 publication Critical patent/FI852916A0/fi
Publication of FI852916L publication Critical patent/FI852916L/fi
Publication of FI84813B publication Critical patent/FI84813B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84813C publication Critical patent/FI84813C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/02—Quinones with monocyclic quinoid structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C07C46/02—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C07C46/02—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures
    • C07C46/06—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures of at least one hydroxy group on a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/02—Quinones with monocyclic quinoid structure
    • C07C50/06—Quinones with monocyclic quinoid structure with unsaturation outside the quinoid structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/08—Quinones with polycyclic non-condensed quinoid structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/28—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms with monocyclic quinoid structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/30—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms with polycyclic non-condensed quinoid structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/32—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C66/00—Quinone carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

1 84S13
Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavan kinonijohdannaisen vaimi s tami s eks i Förfarande för framställning av farmaceutiskt verksamt kinon-derivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kinonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla johdannaisilla on terapeuttinen ja ennalta ehkäisevä vaikutus keuhkoastmaa, välittömän tyyppistä allergiaa, erilaisia tulehduksia, arterioskleroosia, bakteeri-infektioihin liittyviä endotoksiini s okkej a, jne. vastaan. Näitä yhdisteitä voidaan sisällyttää farmaseuttisiin seoksiin. Keksintöä voidaan siten soveltaa lääkealalla.
Keuhkoastman tehokasta hoitoa ja ehkäisyä on aikaisemmin pidetty vaikeana. Viime vuosina on todettu, että SRS-A (slow-reacting substance of anaphylaxis, anafylaksian hitaasti reagoiva aine), joka on kauan ollut tunnettu välittömän tyyppisen yliherkkyyden ja astman tärkeänä kemiallisena välittäjänä, koostuu arakidonihapon 5-lipoksygenaasi-metaboliiteista, nimittäin leukotrieeneista, jotka ovat herättäneet huomiota. Leuko-trieenit ovat allergisen reaktion tai tulehdusreaktion tehokkaita kemiallisia välittäjiä, ja niiden oletetaan aiheuttavan pääasiallisesti keuhkon kehällä sijaitsevien hengitysteiden kuristumisen, jolloin ne ovat yhteydessä keuhkoastmaan liittyvään hengityshätään. Leukotrieeneillä on myös kyky vahvistaa kapillaarista läpäisevyyttä ja voimakkaasti tuottaa leukosyyttien kemotaktista aktiviteettia, ja ne liittyvät läheisesti turvotukseen ja solujen tiivistymiin, mitkä ovat tulehdusten tyypillisiä symptomeja. Niiden oletetaan lisäksi tehokkaalla verisuonia supistavalla aktiviteetillaan myötävaikuttavan lopullisesti sydämen toiminnanvajavuuden ja angina pectoriksen esiintymiseen. Kun näin leukotrieenien patofysiologinen merkitys on tullut selväksi, on huomattu leukotrieenien biosynteesin avainentsyyminä toimivan 5-lipoksygenaasin tärkeys.
2 84813 5-lipoksygenaasia inhiboivaa vaikutusta osoittavina yhdisteinä tunnetaan jo aikaisemmin flavoniyhdisteitä, kinoniyhdisteitä (US patenttijulkaisu 4 271 083, EP patenttijulkaisut 21841, 38160, 92136 ja 103361 sekä US patenttijulkaisu 4 358 461), katekoliyhdisteitä (Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. , ί), 654...655 ( 1981)), fenoli-, f lavoni yhdisteitä (Biochem.
Biophys. Res. Commun. , 116, 612...618 (1983)), asetyleeni- yhdisteitä (Enr. J. Biochem., 139, 577...583 (1984)), jne., mutta näistä kaikki eivät ole läheskään tyydyttäviä lääkemeta-bolismin ja biosaatavuusdynamiikan suhteen. Lisäksi julkaisuista Chem. Pharm. Bull., 2j> [3] (1978), 774...783, Tetrahedron Letters, (1978), 2701...2704, Roczniki Chemii, 3^ (1959), 1211...1213 sekä Chemical Abstracts tiivistelmistä 94 15335c, 1981, 8J) 135864x, 1978 ja 9j[ 114350, 1980 tunnetaan kemiallisesti läheisiä yhdisteitä, joilla kuitenkin on täysin erilainen farmaseuttinen vaikutus kuin keksinnön mukaisilla yhdisteillä.
Keksinnön mukaan aikaansaadaan uusia kinoniyhdisteitä, joilla esiintyy vähemmän inaktivoitumista aineenvaihduntajärjestelmässä ja joilla on enemmän pitkävaikutteista tehoa kuin aikaisemmin tunnetuilla yhdisteillä, joilla on osoitettu olevan 5-lipoksygenaasia inhiboiva vaikutus.
Siten keksinnön kohteena on menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisen farmaseuttisesti vaikuttavan kinonijohdannaisen valmistamiseksi :xy -tCHj) n-mcB2) κ-ν-*5 missä Rl ja R2 ovat samanlaiset ja tarkoittavat metyyli- tai metoksiryhmää, tai R1 ja R2 ovat sitoutuneet yhteen muodostaen ryhmän -CH=CH-CH=CH-; R3 on metyyliryhmä; R* on fenyyli, joka voi olla substituoitu Ci-^-alkoksilla, Ci-«-alkyylillä, halogeenilla, imidatsolyylillä, imidatsolyylimetyylillä tai tri- 3 84813 fluorimetyylillä, naftyyli, tienyyli, joka voi olla substi-tuoitu Ci-4-alkyylillä, tai indanyyli; Rs on metyyli, metoksi, hydroksimetyyli, Ci-«-alkyyli-karbonyylioksimetyyli, karba-moyyli oks i metyyli, Ci-a - aikyy1i-ami nokarbonyy1i oks i metyyli, karboksyyli, Ci-*-alkoksi-karbonyyli, tai hydroksilla, Ci-4-alkyylillä tai fenyylillä mahdollisesti substituoitu karba-moyyli; Z on ryhmä, jota edustaa -OC-, -CH=CH- tai kaava m on kokonaisluku välillä 0... 3; k on kokonaisluku välillä 0. . . 5, jolloin luvun m ollessa 2 tai 3 luku k voi mielivaltaisesti vaihdella kaavan (I) hakasuluissa esitetyissä toistuvissa yksiköissä; n on kokonaisluku välillä 0...10, kun m on kokonaisluku välillä 1...3, ja n on kokonaisluku 2...10, kun m on 0.
Keksinnön mukainen yhdiste voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jolla on yleinen kaava (II)
Yy‘ —(CH2) |jp-{-Z'<CH2) 0r6 R4 jossa kaavassa R* on vetyatomi tai metyyli-, metoksimetyyli-, bentsyyli- tai 2-tetrahydropyranyyliryhmä; R7 on vetyatomi tai hydroksyyli-, metoksi-, metoksimetyylioksi-, bentsyylioksi-tai 2-tetrahydropyranyylioksiryhmä ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on mainittu; saatetaan reagoimaan ha-pettimen kanssa.
Keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä (I) voidaan sisällyttää farmaseuttisiin koostumuksiin aktiivisena aineosana.
Yllämainitussa yleisessä kaavassa (I) R·* edustaa aromaattista ryhmää kuten esimerkiksi fenyyli-, naftyyli- ja indanyyliryh-mää; heterosyklistä ryhmää, kuten tienyyli- (2-tienyyli, 3-tie- 4 84813 nyyli) ryhmää. Fenyyliryhmillä voi olla 1...5, edullisesti 1...3, substituenttia mielivaltaisissa asemissa renkaassa, ja sellaiset substituentit käsittävät esimerkiksi halogeeniato-mit, kuten fluori, kloori ja bromi, 1.. . 3 hiiliatomia sisältävät alkyyliryhmät, kuten metyyli ja etyyli, 1...3 hiiliatomia sisältävät aikoksiryhmät, kuten metoksi ja etoksi, tri-fluori metyyli n, 1-imidatsolyylin ja l-imidatsolyylimetyylin.
Tienyyliryhmillä voi olla substituenttina alkyyliryhmä, kuten metyyli, etyyli, jne.
Ryhmä, jota Rs edustaa, voi olla esimerkiksi substituoitu ja se voi käsittää esimerkiksi substituoimattoman hydroksimetyyli-ryhmän, substituoidun aminokarbonyylioksimetyylin (esim. me-tyy1i ami nokarbonyy1i oks i metyyli, etyyli ami nokarbonyylioks i- metyyli, dimetyyliaminokarbonyylioksimetyyli, fenyyliaminokar-bonyylioksimetyyli), alkoksikarbonyylit, kuten metoksikarbonyy-li, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli ja butoksikarbonyyli.
"Kun m on 2 tai 3, ryhmä 4.Z4CHa4.>c]m voidaan esittää seuraavasti: (kun m on 2) *i*Äj*JErV“2,Tr,*,‘CBifE7 (kun m on 3) (jossa Zi, Za ja Zs ovat samoja tai erilaisia ja kullakin on Z: n tarkoittama merkitys, ja ki, ka ja ka ovat samoja tai erilaisia ja kullakin on k: n tarkoittama merkitys. )"
Siinä tapauksessa, että Ra yhdisteessä (I) on karboksyyliryh-mä, yhdiste (I) voi olla fysiologisesti hyväksyttävän suolan, kuten alkalimetallisuolan (esim. natriumsuola, kaliumsuola) tai maa-alkalimetallisuolan (esim. kalsiumsuola, magnesium-suola) muodossa.
Yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan keksinnön mukaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste rea goimaan hapettavan aineen kanssa.
5 84813
Yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen hapetuksessa käytettävä hapettava aine ja käytettävät reaktio-olosuhteet vaihtelevat riippuen kaavan (II) mukaisista substituenteista Re ja R7.
Yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Re ja R7 toisistaan riippumatta ovat vetyatomi, toisin sanoen fenoliyhdiste voidaan helposti johtaa kinoniyhdisteeksi (I) käyttämällä Fremyn suolaa hapettavana aineena. Tällaisessa tapauksessa käytettävä määrä Fremyn suolaa on noin 2...4 moolia yhdisteen (II) moolia kohti, ja liuottimena käytetään edullisesti esimerkiksi metanolia, asetoni triiliä, etanolia, dioksaania, 1, 2-dimetoksimetaania ja näiden vesipitoisia liuottimia. Reak-tiolämpötila on 10...80 ' C, ja reaktioaika on tavallisesti noin 2. . . 10 tuntia.
Yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Re on vetyatomi ja R7 on hydroksiryhmä, toisin sanoen hydrokinoniyhdiste, voidaan helposti johtaa kinoniyhdisteeksi (I) käyttämällä lievästi hapettavaa ainetta, kuten ilmaa, happea, Fremyn suolaa, ferri-kloridia, ferrosulfaattia, vetyperoksidia ja perhappoja. Nämä reaktiot suoritetaan tavallisesti liuottimen läsnäollessa ja mainittuna liuottimena voidaan mainita esimerkiksi metanoli, asetonitriili, dioksaani, 1,2-dimetoksietaani ja vesipitoinen liuotinjärjestelmä, joka koostuu näistä orgaanisista liuottimista ja vedestä. Kun ilmaa tai happea käytetään hapettavana aineena reaktio suoritetaan reaktioliuoksen pH-arvon ollessa neutraalista heikosti alkaliseen (pH 7, 0. . . pH 9,0). pH: n pitämiseksi sopivassa arvossa käytetään sopivaa puskuria (esimerkiksi fosfaattipuskuria). Reaktiolämpötila on välillä -10. ..30 'C ja reaktioaika on tavallisesti jopa 24 tuntia.
Kun ferrikloridia, ferrisulfaattia, Fremyn suolaa, vetyperoksidia tai perhappoa (esimerkiksi peretikkahappoa, m-kloori- 6 84813 perbentsoehappoa) käytetään hapettavana aineena, tällaisen hapettavan aineen määrä on edullisesti noin 1. . . 4 moolia yhdisteen (II) moolia kohti. Reaktiolämpötila on tavallisesti -10...30 * C ja reaktioaika on tavallisesti jopa noin tunnin.
Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa Re on metyyli, metoksimetyyli, bentsyyli tai 2-tetrahydropyranyyliryhmä ja R7 on metoksi, bentsyylioksi tai 2-tetrahydropyranyylioksiryhmä, toisin sanoen hydrokinonidieetteriyhdisteet voidaan helposti johtaa kinoniyhdisteiksi (I) käyttämällä hopeaoksidia (AgO) tai ceriumammoniumnitraattia (josta seuraavassa käytetään lyhennettä "CAN") hapettavana aineena. Kun hopeaoksidia (AgO) käytetään, reaktio suoritetaan lämpötila-alueella -10...30 *C vedessä tai vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa (esimerkiksi dioksaani, asetonitriili) typpihapon läsnäollessa. Kun CAN käytetään hapettavana aineena reaktio suoritetaan vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa (esim. asetonitriili, metanoli) erityisesti vesipitoisessa asetonitriilissä, jolloin läsnä on CAN, joko yksin tai yhdessä pyridiini-2,6-dikarbok-syylihappo-N-oksidin, pyridiini-2, 4, 6-trikarboksyylihapon tai pyridiini-2, 6-dikarboksyylihapon, jne. kanssa. Sekoitussuhde välillä CAN ja yllämainittu pyridiini-karboksyylihappo on tavallisesti noin 1: 1 (molaariseen yhtäläisyyteen perustuen). Reaktiolämpötila on välillä -5...30 * C.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Z on -CH*CH-voidaan myös valmistaa pelkistämällä yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Z on -CH=CH-. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti suorittamalla osittainen pelkistys liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa tai etyyliasetaatissa käyttäen kinoliinia ja Rindler-katalysaattoria. Katalysaattoria käytettävä määrä on noin 1/50...1/5 (paino-osaa) lähtöaineen moolia kohti, kun taas kinoliinia käytetään noin 1/10...2 (paino-osaa) suhteessa katalysaattorin painoon. Reaktiolämpö-— tila on noin 10...30 ‘C ja reaktioaika on noin 1. . . 4 tuntia.
7 84813
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Rs on karbamo-yylioksimetyyli, hydroksimetyyli, karboksyyli tai alkoksikarbo-nyyli, voidaan johtaa yleisen kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa R5 on hydroksimetyyli, karboksyyli tai alkoksi-karbonyyli.
A - CH2°COR® l Hydrolyysi A-COOR9 «V A-CHjOH -* A-CH2OCON<h 1) Tionyyli- i \ \ D Pelkistys liti- “°riai Hapan \\ Hapetus kromi- . . hydrolyysi \ _ . hapolle 2) Amino- ^ \ \2) Hapetus- yhdiste v V\ esteröirti /R11 V ' +
A-CON(r12 A-COOH
0 RVVR3 [ jossa A or 1 11 R?VtH(ch2,n-4 ζ-Κ:η2)^
K
(jossa R1, R2, R3, R4, n, m, k ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä), R® ja R® ovat toisistaan riippumatta Ci-s-alkyyliryh-mä (esim. metyyli, etyyli, propyyli, jne. ), Rxo Ci--7-alempi alkyyliryhmä (esim. metyyli, etyyli, i-propyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli, jne. ) tai aryyliryhmä (esim. fenyyli, naftyyli, jne.), RX1 ja R12 ovat toisistaan riippumatta vety-atomi tai ryhmä, jota edustaa R10.
Ylläselitetyllä tavalla valmistettu kinoniyhdiste (I) voidaan eristää ja ottaa talteen sinänsä tunnetuilla erotus- ja puhdis-tusmenettelyillä (esim. kromatografia, kiteytysmenetelmät), jne.
Keksinnön mukaiset kinoniyhdisteet (I) voivat helposti läpikäydä muutoksen yleisen kaavan (Ha) R2 TT <CH2> «“K-<«j) ,ΛτΒ* HO ^4 8 84813 mukaiseksi hydrokinoniyhdisteeksi (jossa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä) kinoni- ja hydrokinoniytimien suhteen kemiallisten tai biokemiallisten hapetus- ja pelkistysreaktioiden kautta. Koska hydrokinoni johdannainen (Ha) on yleisesti altis hapettumaan hapen, ilman, jne. vaikutuksesta, hydrokinoni j ohdannai s ta (Ha) käsitellään yleensä kinoni yhdisteen (I) muodoesa, joka on etabiili yhdiste. Sen perusteella, että hydrokinoniyhdisteen (Ha) ja kinoniyhdisteen (I) välinen kemiallinen tai biokemiallinen vaihto tapahtuu helposti, voidaan kinoniyhdisteen (I) ja hydrokinoni yhdisteen (Ha), niiden osoittaessa farmakologista aktiviteettia fysiologisissa olosuhteissa, biologisia ominaisuuksia pitää ekvivalentteina.
Kinoniyhdiste (I) voidaan helposti muuntaa hydrokinoniyhdisteeksi (Ha) suorittamalla pelkistys sinänsä tunnetulla menetelmällä käyttäen lievästi pelkistävää ainetta, kuten natrium-vetysulfiittia, hapanta natriumsulfiittia ja natriumboorihyd-ridiä.
Rakenteensa suhteen kinoniyhdisteillä (I) on kinoniytimen sivuketjussa olevan alfa (a)hiiliatomin muodostama assymet-rinen keskus, joka mahdollistaa optisesti aktiivisten yhdisteiden olemassaolon. Näin ollen keksinnön mukaiset yhdisteet (I) käsittävät myös niiden kaikki optisesti aktiiviset yhdisteet sekä raseemiset yhdisteet.
Keksinnön mukainen yhdiste (I) osoittaa aineenvaihduntaa parantavaa vaikutusta polytyydyttämättomien rasvahappojen suhteen (linoliinihappo, V -linoleenihappo, α-linoleenihappo, araki-donihappo, dihomo-V-linoleenihappo, eikosapentaeenihappo) erityisesti rasvahappojen perhapettumista estävää vaikutusta (antioksidanttiaktiviteetti) tai estävä vaikutus 5-lipoksyge-naasimetaboliitteihin (esim. leukotrieenit, 5-hydroksieikosa-tetraeenihappo, 5-peroksieikosatetraeenihappo, lipoksiinit, jne. ), ja sillä on myös alhainen toksisuus eläinkokeissa. Näin ollen keksinnön mukaisten yhdisteiden (1) voidaan olettaa kehittävän terapeuttisia ja ennaltaehkäiseviä vaikutuksia 9 84813 imettäväisissä (hiiret, rotat, kanit, apinat, ihmiset, jne. ) erilaisia sairauksia vastaan, kuten keuhkoastma, psoriasis, tulehdus, äkillinen allergia, pikkuvaltimoiden kovettuminen, sydänvaltimoiden kovettuminen, immuniteetin heikentyminen ja vähentynyt vastustus bakteeri-infektioita vastaan ja ne ovat käyttökelpoisia lääkkeinä, kuten antiastmaattisena aineena ja antiallergisena aineena, terapeuttisina aineina psoriasista vastaan, aivoverenkierron metabolismia parantavana aineena, sydänvaltimoiden kovettumista, rasvamaksaa, maksatulehdusta, maksakovettumaa ja ylireaktiivista keuhkotulehdusta estävänä aineena, sekä bakteeri-infektioiden vastustuskykyä tehostavana aineena ja prostaglandiini-tromoksaani-metabolismia parantavana aineena.
Kaavan (I) ja (Ha) mukaisella yhdisteellä, jossa R4 on ryhmä, joka sisältää imidatsoliryhmän, on tromboksaanisyntetaasi-inhi-boiva vaikutus yllämainittujen vaikutusten lisäksi ja sitä voidaan käyttää verisuonien tukkeutumista estävänä aineena esimerkiksi tromboosin, sydäninfarktin, aivoinfarktin, sydänhäiriön, arrytmian, jne. ehkäisyssä ja hoidossa.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on alhainen toksisuus ja niitä voidaan turvallisesti antaa suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti sellaisenaan tai farmaseuttisena koostumuksena (esim. tablettina, kapselina (myös pehmeänä kapselina ja mikrokapselina), liuoksena, ruiskeliuoksena, peräpuikkona) jotka on valmistettu sekoittamalla niitä sinänsä tunnettujen farmaseuttisesti hyväksyttävien kantoaineiden, täyteaineiden, jne. kanssa. Vaikka annostasot vaihtelevat riippuen käsiteltävän potilaan tilasta, annostiestä, sairauden olosuhteista, jne., yhdistettä annetaan esimerkiksi astmaa potevalle aikuiselle ihmiselle suun kautta edullisesti yhtenä annoksena, joka on normaalisti noin 0,1...20 mg/kg kehon painoa, mieluummin noin 0,2... 10 mg/kg kehon painoa noin kerran tai kahdesti.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä (I) on kinoniytimen sivuketjussa olevan alfa (a)-aseman hiiliatomin kookas ryhmä, ja 10 8 4 o 5 tämän tunnusomaisen rakenteensa johdosta ne ovat vähemmän herkkiä in vivo-metabolismin inaktivoitumisreaktioille. Tämän johdosta yhdiste voi ylläpitää tehokasta lääkkeen konsentraa-tiotasoa veressä ja sillä ilmenee näin parannettu tehokkuus alemmalla annostasolla ja pitkä kestovaikutus verrattuna tunnettuihin kinoniyhdisteisiin. Yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on funktionaalinen ryhmä, joka sisältää imidatsoliryhmän, osoittaa erityistä kaksinkertaista inhiboivaa vaikutusta 5-lipoksygenaasiin ja tromboksaanisyntetaasiin samanaikaisesti ja se on edullinen käytettäväksi sydänverisuoni lääkkeenä.
Kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan valmistaa kummalla tahansa alla esitettävistä menetelmistä. Kaavan (Ha) mukainen yhdiste voidaan saada saattamalla yleisen kaavan fU (Hb) τΎ*3 «’Jvfo <Cli2' «"K -KHj) ,^5 mukainen yhdiste, jossa Rl, R2, R3, R4, Rs, z, k, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, R13 on metoksimetyyli, bentsyyli tai 2-tetrahydropyranyyli, R14 on vetyatomi tai metoksimetyy-lioksi, bentsyylioksi tai 2-tetrahydropyranyylioksi, happamaan hydrolyysiin tai katalyyttiseen pelkistykseen sinänsä tunnetun suojaryhmän poistamisen suorittamiseksi.
Yhdisteistä (II) ne yhdisteet, joiden yleinen kaava on 'VSt*3 (iic) R2JiV^CH- <CH2 f Zj-KHj ) „5 0H R4 jossa Rl, Ra, R3, R4, Rs, k, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, R1S on vetyatomi tai hydroksyyliryhmä, Zi on n 8 4 813 0 JQI. O.
voidaan muodostaa saattamalla yleisen kaavan
Rl 5 mJv»’ 1111 >
rV
OH
mukainen yhdiste, jossa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, ja yleisen kaavan R16 (IV) X1 - Ch - (CH2)n-lZ1-(CH2)i^R5 mukainen yhdiste, jossa k, m, n, Rs j a Zi tarkoittavat samaa kuin edellä, X1 on hydroksyyli, asetoksi tai alempi alkoksi tai halogeeni atomi, Rie on ryhmä, jota edustaa R-* tai metoksi-ryhmä, kondensaatioon happokatalysaattorin läsnäollessa. Yhdisteistä (Ile) kaavan (Ile) mukainen yhdiste, jossa R* on kar-boksyyliryhmä voidaan myös saada saattamalla yhdiste (III) ja yleisen kaavan R4-CH' 0 ~~tc * O (V) mukainen yhdiste, jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, n on 2 tai 3, kondensaatioon happokatalysaattorin läsnäollessa. Tämä kondensaatioreaktio suoritetaan ei-polaarisessa liuotti-messa (esim. metyleenikloridi, kloroformi, bentseeni, toluee-ni, isopropyylieetteri, 1, 2-dikloorietaani, 1, 1, 2, 2-tetrakloo-rietaani) happokatalysaattorin läsnäollessa (esim. booritri-fluoridietyylieteraatti, alumiinikloridi, stannikloridi, p-tolueenisulfonihappo, D-kamferisulfonihappo, jne. ) lämpötilan ollessa välillä 10. . . 100 * C.
Koska tämä kondensaatioreaktio on riippuvainen yhdisteen (III) liukenevaisuudesta liuottimeen ja happokatalysaattorin reaktiivisuudesta yhdisteen (IV) tai (V) kanssa, reaktiokataly-saattoria on muutettava sopivasti riippuen yhdisteiden (III) i2 8 4 813 ja (IV) tai (V) yhdistelmästä. Käytettävä määrä katalysaattoria on noin 1/20...3,0 moolia suhteessa yhdisteeseen (III). Tämä reaktio suoritetaan edullisesti hapettomissa olosuhteissa. Reaktio hapettomissa olosuhteissa tuottaa fenoli- tai hydrokinoni yhdistettä (Ile).
Yhdiste (Hb) voidaan valmistaa halogenoimalla yleisen kaavan r18 (11 d) R3"^?ViHHCH2')n“OH OK17 R4 mukainen yhdiste, jossa R1, R2, R3, R·4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, RX7 on metyyli, bentsyyli, 2-tetrahydropyranyyli tai metoksimetyyli, Rie on vetyatomi tai metoksi, bentsyyli-oksi, 2-tetrahydropyranyylioksi tai metoksimetyylioksi, jolloin saadaan yleisen kaavan
Rl8 r'ntVr3 ivI} *2-^^AcH-CCH2>5- x2 X7 *4 mukainen yhdiste, jossa Rl, R2, R3, R*, R1-7, R1* ja n tarkoit tavat samaa kuin edellä, X2 on halogeeniatomi, jota seuraa kondensaatio yleisen kaavan H-+Z2 - (CH2)jfiinY1 (VII) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa k ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, Yl on vetyatomi tai hydroksyyli, karboksyyli, alkoksikarbonyyli tai 2-tetrahydropyranyylioksi, Z»on -C«C- ja : -o-QT , emäksen läsnäollessa. Tässä kondensaatioreaktiossa käytettävät reaktio-olosuhteet vaihtelevat riippuen yhdisteessä (VII) olevan ryhmän Z mukaan. Kun Z on -C=C-ryhmä, käytetään esimerkiksi n-butyylilitiumia, natriumhydridiä, kalium-hydridiä, natriumamidia, jne. emäksisenä reagenesina. Kun Z on i3 8481 3 -Οΐ^ί LI -ryhmä käytetään toisaalta kaliumkarbonaattia, nat-riumhydroksidia, natriumhydridiä, jne.
CH3
Yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Z on -C - CHs ja k on 0, ja R5 on karboksyyli- tai aikoksikarbonyyliryhmä, voidaan myös valmistaa saattamalla yhdiste (VI) ja isobuty-raatti kondensaatioon emäksen läsnäollessa. Tällaisessa tapauksessa litiumisopropyyliamidia käytetään edullisesti emäksenä. Reaktio suoritetaan vedettömässä liuottimessa (esim. dietyyli-eetteri, tetrahydrofuraani) inertin kaasun ilmäkehässä (esim. argon, helium, typpi) lämpötilan ollessa välillä -40...30 ’ C.
Yhdiste (Ild) voidaan valmistaa saattamalla yhdisteen (Ile) fenoli- tai hydrokinonihydroksyyliryhmä joko metylointi-, bentsylointi-, 2-tetrahydropyranylointi- tai metoksimetylointi-reaktioon, jota seuraa sinänsä tavanomainen ja tunnettu pelkistävä aikoholointireaktio litiumaluminiumhydridillä.
Yhdiste (Ild) voidaan myös valmistaa saattamalla yleisen kaavan R18 RN^VR (Vili) ,,x^r-o mukainen yhdiste, jossa R1, R2, R3, R17 ja R1· tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yleisen kaavan , 9 (IX) Χ*“ί€Η2*ΐΓγ2 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, Y2 on vetyatomi, hydroksyyli, 2-tetrahydropyra-nyylioksi tai karboksyyli tai ryhmä, jota edustaa -C(CH3)2COOH.
i4 8 4 8 1 3
Yhdisteen (VIII) reaktio yhdisteen (IX) kanssa, mikä käsittää bentsyyliryhmän metyleeniryhmän muuntamisen anioniksi vahvan emäksen läsnäollessa (esim. n-butyylilitium, metyylilitium, li-tiumdi-isopropyyliamidi, jne. ), jota seuraa reaktio to -halo-geenialkyylijohdannaisen (IX) kanssa, tuottaa yhdistettä (Ild). Tämä reaktio suoritetaan vedettömässä tetrahydrofuraa-nissa, dietyylieetterissä tai 1, 2-dimetoksietaanissa tetra-metyylietyleenidiamiinin läsnäollessa, lämpötilan ollessa välillä noin 0...70 *C. Edulliset reaktiolämpötilaolosuhteet ovat välillä huoneenlämpötila. .. 65 * C.
Esimerkki 1 (Yhdiste no. 1) D-kamferi-10-eulfonihappoa (0, 1 g) lisättiin tolueeniliuokseen (50 ml), jossa oli 2, 3,5-trimetyylihydrokinonia (3,1 g, 0,02 moolia) ja etyyli-6-asetoksi-6-(2-tienyyli)heksanoaattia (5,6 g, 0,02 moolia), ja seosta kuumennettiin 60 *C:ssa 6,5 tuntia sekoittaen. Seos jäähdytettiin, jonka jälkeen siihen lisättiin etanolia (100 ml) ferrikloridin 10-prosenttista vesiliuosta (20 ml), jonka jälkeen sekoitettiin 10 minuuttia. Reaktiotuote uutettiin isopropyylieetterillä ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoi-tiin piihappogeelipylväässä ja eluutio suoritettiin isopro-pyylieetteri-heksaanilla (1:1), jolloin saatiin etyyli-6-(3, 5, 6-trimetyyli-1,4-bentsokinon-2-yyli)-6-(2-tienyyli) hek-sanoaattia (5,6 g, 76 %). Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 1. Seuraamalla tämän esimerkin menettelyä valmistettiin yhdisteet no. 2. . . 8.
Esimerkki 2 (Yhdiste no. 9) 2, 3, 5-trimetyylihydrokinonia (3,1 g, 0,02 moolia) ja 8-asetok-si-8-fenyylioktaanihappoa (6,0 g, 0,021 moolia) lisättiin tolu-eeniin (80 ml), ja seokseen lisättiin booritrifluoridietyyli-eteraattia (0,3 ml) tipoittain huoneenlämpötilassa sekoittaen.
is 8481 3
Reaktioliuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 päivää ja sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin (50 ml) ja siihen lisättiin ferrikloridin 10-prosenttinen vesiliuos kinonijohdannaisen hapettamisen suorittamiseksi. Reaktiotuote uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raa-katuote kromatografoitiin piihappogeelipylväässä, jota seurasi eluutio isopropyylieetterillä ja kinonijohdannainen kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 8-fenyy-li-8-(3, 5, 6-trimetyyli-l, 4-bentsokinon -2-yyli)oktaanihappoa (5,8 g, 78 %). Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 1. Seuraamalla tämän esimerkin menettelyä valmistettiin yhdisteet no. 10. . . 19, 50 ja 51.
Esimerkki 3 (Yhdiste no. 20) D-kamferi-10-sulfonihappoa (0, 1 g) lisättiin tolueeniliuokseen (50 ml), jossa oli 2-metyyli-l, 4-naftohydrokinonia (3,6 g, 0,02 moolia) ja 6-etoksi-6-(4-metoksifenyyliJheksaanihappoa (5,6 g, 0,021 moolia), ja seosta kuumennettiin 60 *C:ssa 18 tuntia sekoittaen. Seos jäähdytettiin ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, minkä jälkeen jäännökseen lisättiin tetrahydrofuraania (20 ml). Liuokseen lisättiin ferrikloridin 10-prosenttista vesiliuosta, jonka jälkeen sekoitettiin 10 minuuttia ja reaktiotuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelipylväässä ja eluutio suoritettiin isopropyylieetterillä, jolloin saatiin 6-(3-metyyli-l, 4-naftokinon -2-yyli)-6-(4-metoksifenyyli)-heksaanihappoa (3,5 g, 45 %). Tämä tuote kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä. Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 1. Seuraamalla tämän esimerkin menettelyä valmistettiin yhdisteet no. 21.
Esimerkki 4 (Yhdiste no. 22) ie 8481 3 D-kamferi-10-sulfonihappoa (0, 1 g) lisättiin tolueeniliuokseen (60 ml), jossa oli 2, 3, 5-trimetyylihydrokinonia (3,1 g, 0,02 moolia) ja 6-hydroksi-6-(4-metoksifenyyliJheksaanihappoa (5,0 g, 0,021 moolia), ja seosta kuumennettiin 70 *C:ssa 20 tuntia sekoittaen. Reaktioliuos haihdutettiin alennetussa paineessa ja tetrahydrofuraania (50 ml) lisättiin jäännöksen liuottamiseksi, jonka jälkeen lisättiin edelleen ferrikloridin 10-prosenttista vesiliuosta ja sekoittaen huoneenlämpötilassa 10 minuuttia. Reaktiotuote uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin piihappogeeli-pylväässä ja eluutio suoritettiin isopropyylieetterillä, jolloin saatiin 6-(3, 5, 6-trimetyyli-l, 4-bentsokinon -2-yyli)-6-(4-metoksifenyyli) heksaanihappoa (5,1 g, 75 %). Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssi-spektrin tiedot on esitetty Taulukossa 1. Seuraamalla tämän esimerkin menettelyä valmistettiin yhdisteet no. 23. . . 24 ja 68.
Esimerkki 6 (Yhdiste no. 35)
Alumiini kloridi a (1,4 g, 0,01 mol) lisättiin 1, 2-dikloorietaa-niliuokseen (20 ml), jossa oli 2,3, 5-trimetyyli-hydrokinonia (1/5 g, 0,01 moolia), ja seosta kuumennettiin 80 *C:ssa. Sekoitettuun liuokseen lisättiin 1,2-dikloorietaaniliuosta (10 ml), jossa oli 4-fenyylibutyroli asetoni a (1,6 g, 0,01 mol), tipoit-tain kahden tunnin aikana ja reaktiota jatkettiin samoissa olosuhteissa edelleen 18 tuntia. Reaktioliuoksen jäähdyttyä siihen lisättiin 2N suolahappoa (40 ml), jonka jälkeen sekoitettiin 10 minuuttia ja reaktiotuote uutettiin isopropyylieetterillä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin (30 ml). (5 ml) ferrikloridin 10-prosenttista vesiliuosta lisättiin liuokseen, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 minuuttia ja reaktiotuote uutettiin kahdesti etyyliaeetaatil- i7 8481 3 la. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelipylväässä ja eluutio suoritettiin isopropyylieet-terillä, jolloin saatiin 4-(3, 5, 6-trimetyyli-l, 4-bentsokinon- 2-yyli)-4-fenyylibutyyrihappoa (1,2 g, 38 %). Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssi-spektrin tiedot on esitetty Taulukossa 1. Seuraamalla tämän esimerkin menettelyä valmistettiin yhdisteet no. 36. . . 38.
Esimerkki 7 (Yhdiste no. 40)
Booritrifluorididietyylieteraattia (0,25 ml) lisättiin tipoit-tain tolueeniliuokseen (80 ml), jossa oli 2,3-dimetoksi-6-metyyli-1, 4-hydrokinonia (5,5 g, 0,03 moolia) ja 5-fenyyli- 5-valerolaktonia (5,3 g, 0,03 moolia), huoneenlämpötilassa ja reaktioliuosta sekoitettiin 50 ’C:ssa 20 tuntia ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin tetrahydro-furaaniin (20 ml) ja liuokseen lisättiin ferrikloridin 10-pro-senttista vesiliuosta (10 ml), jonka jälkeen sekoitettiin 10 minuuttia. Reaktiotuote uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelipyl-väässä ja eluutio suoritettiin isopropyylieetterillä, jolloin saatiin 5-(5,6-dimetoksi-3-metyyli-l, 4-bentsokinon-2-yyli)-5-fenyylibutyyrihappoa (6,5 g, 57 %). Tämä tuote kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteri-etyyliasetaatista. Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssi-spektrin tiedot on esitetty Taulukossa 1. Seuraamalla tämän esimerkin menettelyä valmistettiin yhdisteet no. 39.
Esimerkki 8 (Yhdiste 41) 4-fenyyli-4-(3,5,6-trimetyyli-l, 4-bentsokinon-2-yyli)-butaani-happoa (1,2 g) liuotettiin etanoliin (50 ml) ja liuokseen lisättiin tionyylikloridia (0,4 ml), jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tuntia. Tämän jälkeen reaktioliuos konsentroitiin alennetussa paineessa, jäännös liuotettiin isopro- ie 8481 3 pyylieetteriin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromato-grafoitiin piihappogeelipylväässä ja haluttu tuote eluoitiin isopropyylieetterillä, jolloin saatiin etyyli-4-fenyyli-4-( 3, 5, 6-trimetyyli -1, 4-bentsokinon-2-yyli )butanoaattia (1,1 g, 84 %). Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmag-neettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 1. Seuraamalla tämän esimerkin menettelyä valmistettiin yhdisteet no. 42.
Esimerkki 9 (Yhdiste no. 43)
Booritrifluorididietyylieetteriä (0,5 ml) lisättiin tolueeni-liuokseen (100 ml), jossa oli 2-metyyli-l,4-hydronaftokinonia (3,5 g, 20 mmoolia) ja 1, 6-diasetoksiheksyylibentseeniä (6,0 g, 21 mmoolia), ja seosta sekoitettiin 60 * C: ssa 20 tuntia. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin (50 ml), ja liuokseen lisättiin ferriklori-din 10-prosenttista vesiliuosta ja reaktiota jatkettiin huoneenlämpötilassa 10 minuuttia. Reaktiotuote uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoi-tiin piihappogeelipylväässä ja eluutio suoritettiin isopropyy-lieetteri-etyyliasetaatilla (1:1), jolloin saatiin 6-asetoksi- 1-(3-metyyli-l,4-naftokinon-2-yyli)-1-fenyyliheksaania (3,0 g, 38 %). Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmag-neettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 1. Seuraamalla tämän esimerkin menettelyä valmistettiin yhdisteet no. 44.
Esimerkki 10 (Yhdiste 45) 7-(2, 5-dimetoksi-3,4,6-trimetyylifenyyli)-7-fenyyliheptanolia (1,85 g, 5,0 mmoolia) liuotettiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli asetonitriiliä (12 ml) ja vettä (6 ml), ja liuokseen lisättiin jäähdytetty liuos ceriumammoniumnitraattia (8,22 g, 5x3 mmoolia) asetonitriilin 50-prosenttisessa vesiliuoksessa 19 δ 4 £ 1 3 (16 ml) tipoittain jäillä jäähdyttäen kahdenkymmenen minuutin aikana. Sekoittamista jatkettiin edelleen 20 minuuttia jäillä jäähdyttäen, asetonitriili poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin isopropyylieetteriä uuttamisen suorittamiseksi. Isopropyylieetterikerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesium-sulfaatilla) ja haihdutettiin. Jäännöksenä oleva liuos kroma-tografoitiin piihappogeelipylväässä ja puhdistus suoritettiin (eluutio isopropyylieetterillä), jolloin saatiin 7-(3, 5,6-tri-metyyli-1, 4-bentsokinon-2-yyli)-7 - fenyyliheptanolia (1,53 g, 90 %). Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydin-magneettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 1. Seuraamalla tämän esimerkin menettelyä valmistettiin yhdisteet no. 9, 10, 35, 36, 46...55 ja 64...67.
Esimerkki 11 (Yhdiste no. 56)
Liuotinseos, joka koostui asetonitriilistä (12 ml) ja vedestä (6 ml) lisättiin 2,01 g: aan (5,0 mmoolia) 7-(2, 3, 4, 5-tetra-metoksi-6-metyylifenyyli)-7-fenyyliheptanolia ja 2,51 g: aan (5 x 3 mmoolia) 2,6-pyridiinikarboksyylihappoa, ja jäähdytetty liuos ceriumammoniumnitraattia (8,22 g, 5 x 3 mmoolia) aseto-nitriilin 50-prosenttisessa vesiliuoksessa (16 ml) lisättiin tipoittain seokseen 20 minuutin aikana jäillä jäähdyttäen. Sekoittamista jatkettiin edelleen 20 minuuttia jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja asetonitriili tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin isopropyylieetteriä uuttamisen suorittamiseksi. Isopropyylieetterikerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelipylväässä ja eluoitiin isopropyylieetteri/etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 1,56 g (84 %) 7-(5,6- dimetoksi-3-metyyli-l, 4-bentso- kinon-2-yyli)-7-fenyyliheptanolia. Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 1. Seuraamalla tämän esimerkin menettelyä valmistettiin yhdisteet no. 57.
Esimerkki 12 (Yhdiste no. 58) 2o 848 13
Tolueenia (10 ml) lisättiin 1,20 g: aan (3,68 mmoolia) 6-(3,5,6-trimetyyli-1,4-bentsokinon-2-yyli)-6-fenyyliheksanolia ja 0,90 g: aan (3,68 x 3 mmoolia) kaliumsyanaattia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa ja seokseen lisättiin 1,38 g (3,68 x 3, 3 mmoolia) trifluorietikkahappoa viiden minuutin aikana. 5 minuutia myöhemmin reaktiolämpötila nostettiin 40 ’C: een ja sekoittamista jatkettiin 35...40 "C:ssa 3 tuntia. Seokseen lisättiin vettä, jonka jälkeen liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja suodokseen lisättiin isopropyylieetteriä uuttamisen suorittamiseksi. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin piihappo-geelipylväässä ja eluoitiin isopropyylieetterillä, jolloin saatiin 0,79 g (58 %, uudelleenkiteytetty isopropyylieetteristä) 6- (3, 5, 6-trimetyyli-l,4-bentsokinon-2-yyli)-6-fenyyliheksyyli-karbamaattia. Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 1. Seuraamalla tämän esimerkin menettelyä valmistettiin yhdisteet no. 59.
Esimerkki 13 (Yhdiste no. 60) 35 μ.1 (3 x 1/10 mmoolia) suuri osuus stannikloridia lisättiin liuokseen, jossa oli 6-(3, 5, 6-trimetyyli-l, 4-bentsokinon-2-yyli)- 6-fenyyliheksanolia (0,98 g, 3,0 mmoolia) ja metyyli-isosyanaattia (0,17 g, 3,0 mmoolia) dikloorimetaanissa (10 ml) huoneenlämpötilassa, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Lisäämällä jääkylmää vettä reaktio keskeytettiin ja suoritettiin uuttaminen. Dikloorimetaanikerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin piihappo-geelipylväässä ja eluoitiin isopropyylieetterillä, jolloin saatiin 1,09 g (95 %, uudelleenkiteytetty isopropyylieetteristä) N-metyyli-6-(3,5,6-trimetyyli-l, 4-bentsokinon-2-yyli)-6- 2i 8481 3 fenyyliheksyylikarbamaattia. Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 1. Seuraamalla tämän esimerkin menettelyä valmistettiin yhdisteet no. 61.
Esimerkki 14 (Yhdiste no. 62)
Rindler-katalysaattoria (90 mg) ja kinoliinia (15 ui) lisättiin liuokseen, jossa oli 7-(3,5,6-trimetyyli-l, 4-bentsokinon- 2-yyli)-7-fenyyli-2-heptyn-1-Olia (1,01 g, 3,0 mmoolia) etyyliasetaatissa (20 ml), ja suoritettiin katalyyttinen pelkistys huoneenlämpötilassa. 3 tuntia myöhemmin, kun vedyn absorptio (73 ml) oli melkein lakannut, reaktio keskeytettiin ja katalysaattori poistettiin suodattamalla. Etyyliasetaatti poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös kromatogra-foitiin piihappogeelipylväässä eluoiden isopropyylieetterillä, jolloin saatiin (Z)-7-(3, 5, 6-trimetyyli-l, 4-bentsokinon-2-yyli)-7-fenyyli-2- hepten-l-olia (0,95 g, 94 %). Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 1.
Esimerkki 15 (Yhdiste no. 52)
Jones'in reagenssia (2,25 ml) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 7-(3,5,6-trimetyyli-l, 4-bent60kinon-2-yyli)-7-fenyy-li-2-heptyn-l-olia (1,01 g, 3,0 mmoolia) asetonissa (15 ml) huoneenlämpötilassa 15 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa edelleen 30 minuuttia ja asetoni tislattiin pois alennetussa paineessa. Isopropyylieetteriä ja vettä lisättiin jäännökseen ja suoritettiin uuttaminen. Isopropyyli kerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 7-(3, 5, 6-trimetyyli-l,4-bentsokinon-2-yyli)-7-fenyyli-2-heptyyni-happoa (0,71 g, 68 %). Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 1.
Esimerkki 16 (Yhdiste no. 63) 22 8 4 8 13
Liuokseen, jossa oli 0,92 g (2,0 mmoolia) 4-(7-( 3, 5, 6-trimetyy-li-1, 4-bentsokinon-2-yyli)-7-fenyyliheptoksi)bentsoehappoa di-kloorimetaanissa (10 ml) lisättiin 0,44 ml (2x3 mmoolia) tio-nyylikloridia ja dimetyyliformamidia (8 μΐ), ja seosta sekoitettiin 40 "C:ssa tunnin ajan. Liuotin tislattiin pois ja jäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin (10 ml), jonka jälkeen jäähdytettiin jäillä. Liuokseen lisättiin 0,21 g (2 x 1,5 mmoolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia ja reaktioseokseen lisättiin natriumvetykarbonaatin 0, 34 g (2 x 2 mmoolia) liuosta vedessä (5 ml), jonka jälkeen sekoitettiin 15 minuuttia jäillä jäähdyttäen. Tetrahydrofuraani tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia uuttamisen suorittamiseksi. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin nat-riumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelipylväässä ja eluoitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 4-(7-(3, 5, 6-trimetyyli-l,4-bentsokinon-2-yyli)-7-fenyyliheptoksi)-bentsohydroksamiinihappoa. Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 1.
Esimerkki 17 (Yhdiste no. 68) 6 N suolahappoon (10 ml) lisättiin liuos, jossa oli etyyli-6-(3, 5, 6-trimetyyli-l,4-bentsokinon-2-yyli)-6-(2-tienyyli)heksa-noaattia (1,7 g, 4,5 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (10 ml), jonka jälkeen sekoitettiin 17 tuntia lämmittäen 70 *C:ssa. Seos jäähdytettiin, minkä jälkeen eiihen lisättiin isopropyyli-eetteriä ja orgaaninen kerros pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelipylväässä ja eluoitiin isopropyy-lieetteri-etyyliasetaatilla (1:1), minkä jälkeen kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 6-(3, 5, 6-tri-metyyli-1, 4-benteokinon-2-yyli)-6-(2-tienyyli)heksaanihappoa (1,1 g, 70 %). Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulu kossa 1.
23 8 4 ε 1 3
Esimerkki 18 (Yhdiste no. 73)
Litiumaluminiumhydridiä (1,0 g, 2,7 mmoolia) lisättiin tetra-hydrofuraaniliuokseen (50 ml), joka sisälsi metyyli-10-(3,5,6-trimetyyli-1,4-bentsokinon-2-yyli)-10-fenyylidekanoaattia, (2,4 g, 6 mmoolia), jonka jälkeen sekoitettiin 3 tuntia kuumentaen 60 *C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin, minkä jälkeen siihen lisättiin vettä reaktion keskeyttämiseksi ja liuokseen lisättiin 2 N suolahappoa pH: n säätämiseksi arvoon 4, 0. Seokseen lisättiin ferrikloridin 10-prosenttista vesiliuosta (5 ml) ja reaktion annettiin jatkua huoneenlämpötilassa 10 minuuttia. Reaktioliuokseen lisättiin etyyliasetaattia ja suoritettiin uuttaminen. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoitiin piihappogeelipylväässä, jonka jälkeen eluoi-tiin isopropyylieetteri-etyyliasetaatilla (1:1), jolloin saatiin 10-(3, 5, 6-trimetyyli-l, 4-bentsokinon-2-yyli)-10-fenyyli-dekan-l-olia (2,0 g). Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 1. Seuraamalla tämän esimerkin menettelyä valmistettiin yhdisteet no. 74. . . 84.
Esimerkki 19 (Yhdiste no. 69)
Tionyylikloridia (2 ml) lisättiin 1,2-dikloorietaaniliuokseen (10 ml), joka sisälsi 6-(3, 5, 6-trimetyyli-l, 4-bentsokinon-2-yy-li)-6-fenyyliheksaanihappoa (0,7 g, 2 mmoolia), jonka jälkeen sekoitettiin 60 *C:ssa tunnin ajan. Reaktioliuos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin 1, 2-dikloori-etaaniin (20 ml). Liuokseen lisättiin hydroksyyliamiinihyd-rokloridia (0,5 g) ja sitten natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta (20 ml), jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Reaktioliuokseen lisättiin etyyli- 24 8481 3 asetaattia reaktiotuotteen uuttamiseksi ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Näin saatu jäännös kromatografoitiin piihappogeelipylväässä ja eluutio suoritettiin isopropyylieetteri-etyyliasetaatilla (1:1), jonka jälkeen haluttu tuote kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteri-etyyliasetaatista (1:1), jolloin saatiin 6-(3, 5, 6-tri-metyyli-1,4-bentsokinon-2-yyli)-6-fenyyliheksaanihydroksamiini-happoa (0,7 g 96 %). Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 1. Seuraamalla tämän esimerkin menettelyä valmistettiin yhdisteet no. 70. . . 72.
Esimerkki 20 (Yhdiste no. 77) 6N suolahappoa (20 ml) lisättiin tetrahydrofuraaniliuokseen (20 ml), joka sisälsi l-asetoksi-6-(3-metyyli-l, 4-naftokinon-2-yyli)-6-fenyyliheksaania (2,8 g, 7,2 moolia), jonka jälkeen sekoitettiin 5 tuntia kuumentaen 70 *C: een. Reaktioliuos jäähdytettiin, jonka jälkeen siihen lisättiin etyyliasetaattia ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesi-liuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelipylväässä ja eluoitiin isopropyylieetteri-etyyliasetaatilla (1:1), jonka jälkeen haluttu yhdiste kiteytettiin uudelleen isopropyyli-eetteristä, jolloin saatiin l-hydroksi-6-(3-metyyli-l, 4-nafto-kinon-2-yyli)-6-fenyyliheksaania (2,1 g). Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispekt-rin tiedot on esitetty Taulukossa 1. Seuraamalla tämän esimerkin menettelyä valmistettiin yhdisteet no. 75, 79 ja 81.
Alla taulukossa 1 on esitetty ylläesitettyjen esimerkkien mukaisesti valmistettujen yhdisteiden tyypillisiä fysikaalisia ominaisuuksia ja niiden ydinmagneettisen resonanssin spektrit. Sulamispisteet olivat korjaamattomia.
25 84 8 13 'A·· IΓ CH-(CH2ii-tZ-(CHa)^HRs
Taulukko 1 q I
R4
Val_ S.p.(°C) mst^s" fysikaalis. me"e·... B1 d2 .4 Molekyyli- liset Γ in t6lmaa -fZ-(CHa)^+«R» n kaava ominai- te vastaa- £Uudet va esimerkki 1 1 He Me ¢1. COOEt 4 C^Ho^S öljy 2 1 Me Me COOEt 4 öljy 3 ’ CH-CB- C00Et 4 %3%4°*s 37- 38 4 1 He Me Qf' COOMe 8 öljy 5 1 CH-CH- ζβ COOEt 4 C&Bgfit öljy 6 1 MeO MeO COOEt 4 Ca%e06S öljy
7 f MeO MeO 0Ί COOEt I 41 Cp^HpgOg I öljy I
8 1 MeO MeO on COOMe I 8 I ö^e®34Ög I öljy I
26 8 4 8 13
Taulukko 1 (jatkuu) lii- Γ le - (ΟΓ-
xistus- -·V
; fysiKaa-
Yhdis- icerie_ 1 2 „4 Vrl eV wl i - li set t K telaae R R R -f Z-(CH*) n kolekyyli J1?61.
vastaa- Äaava o^inai- va esi- suudet cerkki 9 2,1 0 Me Me fY COOH 6 MbJ)* 94-95
V
σ125-COOH 4 c21%404 11 2 Me Me j^jf COOH 8 C2#3204 48-50 TCH-CH- 169-
12 2 CH-CH- Qj C00H 4 CgAA
-CH-CH- _159- 13 2 CH-CH- COOH 4 CaBstPf -CH-CH- 99- 14 2 CH-CH- ^JT CooH 6 °2&26Ό4 jqq —CH-CH— >5 2 CH-CH- tsjl COOH 8 C27%d04 46-47 16 2 HeO HeO OM COOH 4 C^H^Qg 73-74 17 2 MeO MeO (Π COOH 4 51-52 8 18 2 MeO MeO OM COOH SC^^e 79-80 27 8 4 8:3
Taulukko 1 (jatkuu) l7?1" E.F .(°c) jmistus- fysikaE-
Yhäis-iccne- , 4 Molekyyli- liset_ 1 telinää I R j I . ^ rfZ-(CH2 i^jTfiR9! n I fcaava lottiriai- jvastaa" suudet |va esi-
Inerkki > j _____________________ 19 2 HeO MeO COOH 8 C25H32O6 49-50
_p tJ — Q TT
20 3 CH=CH- V C00H 4 C24H24°5 55”56 OMe . 126- 21 3 Me Me {QQf COOH 5 C26H2804 22 4 lie He φ COOH 4 74-75 _____Olle Φ110- COOH 5 0^¾^ ^ j j OMe 24 4 Me Me QQf COOH 5 CjjgH^ 1 25 4 Me Me OQf C00H 6 <*e%2p4 ö1^ 26 4 “C2h-?H- φ C00H 5 °25%Λ 'l45 ____OMe_____ 27 4 "CCh'?h- oy COOB 5 *ΑΑ 'Ϊ64 28 4 "CSh-Sh- COT cooh 5 %AA *122 28 846,3
Taulukko 1 (jatkuu) I FT! I I \
Imi stus- *
Yhdis-imene- . Y£1*a& te Ko. itelmää R1 R2 R4 -f Z-(CHa) *rtmR3 n Kolekj-yli- ^?e
Ivastaa- kaava εuudet va esimerkki I -CH-CH- ^ _ M1 .
29 4 CH-CH- OQf COOH 6 C28H3004 Dy 30 4 Me0 Me0 COOH 4 0ζ2Ε2&>η öljy OM e 31 4 MeO MeO COOH 5 Cg^gOg 92-93 32 4 MeO MeO QQf COOH 6 C^-jOg öljy 33 4 Me Me COOH 5 C^H^S 77-78 ___*__:___:__ -CH-CH- n—n 104- 34 4 CH-CH- C00B 5 '2*4048 1 142- 35 6,10 Me Me COOH H3 36 6,10 Me Me ^jj COOH 3 C^^* 1
-CH-CH- A
37 6 CH-CH- ^J) COOH 2 ^H^gP^ 88-89 -CH-CH- JL 157— 38 ® CH-CH- ζ}) C00H 8 C22®2Cp4 158
Taulukko 1 (jatkuu) 29 8481 3
Val" £.p.(0C) ir.i stus- * .
lTiUiE- «r.e- , f>'slkaa' te Jio t.taU K1 R2 . R4 t2-(CH=)«-N.R» n *olek-'Tl1' Uset 1 kaeva onunai- vastaa- siiuöet va esi-cerkki 39 7 MeO MeO j^jj COOH 2 C19H200e 40 7 MeO MeO ^j] COOH 3 41 8 Me Me COOEt 2 C2i%404 64-65 —CH»CH— 1 42 8 CH-CE- Q) C00Et 2 <*AA S2”88 43 9 ’CCH-?H- ό CH20Ac 4 *AA M3y 44 9 "CCH-CH- T CH20Ac 4 ^23¾ öljy ___OMe__ 45 10 Me Me |^jj ™20Ή 5 öljy 46 10 Me Me CH20H 2 CieH^ Öljy 47 10 Me Me j^jj CH20H L jCgftgls öljy 48 10 Me Me ^jj CH2OH 7 öljy 30 8 4 81 3
Taulukko 1 (jatkuu) V?1_ S.p.(°C) nustus- fysikaa-
Yhdis- Ee^e7 1 2 _4 , , __ Molekyyli- liset te No telnaa R R R {-Z-(CHa )*H.R5 n kaava oniinai- vastaa" , suudet va esimerkki 49 10 Me lie ^ CH3 5 C22H20O2 öljy — 128-COOH 5 C22H2604 j2g 0COOH 175- -o^ 2 c25h24o5 52 10,15 Me Me ^ -CsC-COOH 3 CooHooO. 1 34- kj 136
Mi -C-COOH 4 C24H30O4 ^2”
Me 113 54 10 Me Me ^jj -O-^-OOOMe 6 Cg^Og 75-76 1 126— 55 10 Me Me -O^-COOH 6 02983305 ^ 56 11 MeO MeO j^Jj CH20H 5 C^jH^Og öljy - g- 57 11 MeO MeO Qj -C-COOH 4 C2^3(fi6 6 125- ch2oconh2 4 C22B27O4 j26
Taulukko 1 (jatkuu) 31 848-3
Val~ E.j.(°C) E-istus- fysikaa-
Yhdas- nene- 12 4 Kolekvyli- li set te E o te Iitaa R R R ff Z-(CH2 )>e-KRs n kaava' oirinai- vastaa- suuäet va esi-cerkki 59 12 Me Me ^Jj ch2oconh2 5 72-73 60 13 Me Me ^jj C^OCONHMe 4 1 ^ 61 13 Me Me 0 CH20C0NHMe 5 |C2Al*°4 86-37 62 14 Me Me f^S) ? ? 3 C-joEL^O, öljy
-c«c-ch2 OH
63 16 Me He -0@-CQNHQH 6 C^jHOj 14 11 1,1 3 B13y 65 10 Me Me -C=C»CH20H 3 022024¾ 84-85
66 10 Me Me ό Uc^OHU Lh2(P3 I öljy I
67 10 Me Me -C=C-C%0B 6 (^5H30P3 öljy | 20- 68 4,17 Me Me (Γ1 COOH 4 C^H^S j21 32 8 4 3 13
Taulukko 1 (jatkuu) P; IE . p. (° C : . ff*1StUS"i fysikaa-
Tnäis- i 2 4 Molekyyli- li set te I.o teinä a R R R ^-z-(CHa )*f~R5 n ominai- vastaa- , _ suudet va esimerkki 69 19 Me Me ^ CONHOH 4 59-60
0H
CON^ 4 &,Η27Ν04 öljy
Me
0H
COK\0 4 <27H29N04 96-97 72 19 Me Me C0H 6 C2ÄA öljy 73 18 Me Me CH20H 8 öljy 74 18 Me Me φ CH20H A öljy OMe 75 18,20 Me Me CH20H 4 öljy 76 18 Me Me CH2OH 6 Co^54®3 öljy -CH“CH- 1 127— 77 18,20 CH.CH_ (^j) ch2OH 4 <23%4°3 128 78 18 'Cch!ch- CH2°H 6 *** 33 8 4 8:3
Taulukko 1 (jatkuu) ;Val; i I I I I 's.r.(°c: “ US" te No itelieää R1 R2 R4 +Z-(CH,) x*R= » Kolein- ll.et I , ‘ kaava ominai- vastaa- .
suuaet va esimerkki
-CH=CH- fiK
7 9 18,20 CH = CH_ y CH20H 4 ^4H26°4 ö1» OMe _ 80 18 M e O MeO {£ JJ^ CH^OH 4 CjgH^OgS öljy
S
81 18,20 MeO MeO CH20H 4 <2lH26°5 30-31 82 18 MeO MeO φ CH20H 4 C^Ho^g öljy OMe _
83 18 MeO MeO Q^jjf CH20H 6 ^34¾ Ö13V
84 18 MeO MeO ^ CH20H 8 C^H^Oj 42-43 34 8 4 S13
Taulukko 1 (jatkuu) jYhdis- Ydinmagneettinen resonanssispektri, i+p No 6 arvo, TMS sisäisenä standardina 1____________________________________„____ _____ ! I 1.21(311.1).1.10 1.80(4H,m) ,2.00(6H,s).2.07(3H,s).2.00 | i i 1 2.40H!l.m).4.09(2H.q).4.47(lll.t).6.89(2H.e).7.12(lH.m) ! l 2 120('3H.t).1.10-1.80(4H.m).1.95(3H.s).1.97(3H.s).2.04 j i (3H,s),2.00-2.40(4H.n).4.09C2H,q),4.29(lH.t).7.24(5H. i m) 3 1.19(311. t). 1.10-1.80(4H.b). 2.22(3H. s). 2.00 -2.40(4H.·).
4.07(2H,q).4.65(1H,t).6.9δ(2Η.·).7.13(1 H.·).7.70(2H.
n) .8.01(2H.n) 4 1.10-1.80(12H.n).1.97(611. s). 2.04(3H.s),2.00 -2.40(4H, | n).3.64(3H.s).4.29(lH.t).7.24(5H.·) | i _j δ 1. ]8(3H,t).1.10-1.80(4H.·).2.20(3H.s),2.00 -2.40(4H.*).
4.07(2H,q).4.48(lH.t).7.28C5H.·).7.66(2H.«).8.0δ(2Η.) | i ___ < 6 1.2K3H.0.1.10-1.8Q(4H.«i).2.03(3H.s).2.00-2,30(411.·). 3.96C6H.s).4.08(2H.q).4.45(1H.t>.6.81(2H.).7.12(1H. ) 7 1.21(3H.t).1.10-1.80(4H.).2.03(3H.s).2.00 -2.30(4H. ).
! 4.06(6H.s).4.08(2H.q),4.27(lH.t) 35 8431 3
Taulukko 1 (jatkuu) Π" ‘ ~'T Ί [Yhdis- Ydirmagneettinen resonanssispektri, ke No» 6 arvo, IMS sisäisenä standardina 8 1.10 1.80(1211. «). 2.02(3H. s). 2.00-2.40((4H.«). 3,64(3«. s). 4.01 (61! .s). 4. 27(111.1). 7.24 (5H,ii).7.24(511.m) 9 1.10 1.80(8H.in).1.97(6H.s).2.00-2.40(2H.«).2.04(3H). 2.31(2H),4.29(1H),7.24(5H).10.9 C1H) 1 0 1.10-1.60(210,1.67(2H). 1.97(6H).2.0 -2.4(2H).2.04(3H).
2.33(2H).4.30(1H),7.24(5H),10.7(lfi) 1 1 1.10-1.80(12H.b).1.96(6H.s).2.04(3H.s).2.00-2.40(4H.
j b).4.29(1H.t) 7.24(5H.·) 1 2 1.101.80(4H.i),2.21(3H.s).2.00-2.40(4H.i),4.48(lH.t).
7.24(5H.«).7.64(2Η.·).8.03(2Η.·) | 1 3 1.00-1.80(4H,«O,2.22(3H,s),2.00-2.40(4H,i),4.65(lH,t), | ! 6.92(2H.m).7.15(1 H.*).7.67(2H.»).8.07(2H.) ' I___ I 14 1.10-1.80(8H.·).2.19(3H,s),2.00-2.40(4H.i).4.48(lH,t), ! 7.25(5H.in). 7.65(2Η.·).8.02(2H.·) ί i __
Taulukko 1 (jatkuu) 36 8481 3 'Yhdis- Ydimnagneettinen resonanssispektri, ®°· δ arvo, TMS sisäisenä standardina 1 5 1.10 1 .«0U2H.li»).2.19(311.s) .2.00 2.4 0 (4 H. m). 4.48 (1H.
t). 7.25( 511. m ), 7.65(2ll.«i).8.03(2H,·) .1.-. .11» - ·— I — ....II—— I— — . — i—. ' ... — ' ' - 1 6 1.30-1.90(4H,m).2.02(3H.s) .2.00 -2.40(4H,n). 3.94 (6H, s).
4.27(lH,t).7.24(5H.n) 1 7 Γ 1.10-1. 80(4ll,m),2.04(3H,s).2.00 -2.40(4H,in).3.97(6H.s). 4.45ClH.t).6.85(2H.«).7.12(lH.·) 1 8 1.10*1.80(8H,«n),2.02(3H.s).2.00-2.40(4H.«i),3.94(6H,s), 4.25(lH.t).7.25(5H.·) 1 9 1.10-2.00(1 2H.b). 2.01 (3H.s). 2.00-2.40(411. s). 3.94 (6H.
s). 4.26(1 H. t). 7.24(511,·) ; 2 0 1.10 -1.80(4H,«i),2.21(3H.s),2.00-2.40(4H.i).3.75(3H.s).
! 4.40(1H.t).6.80(2H.d),7.23(2H.d).7.63(2H,i).8.03(2H.·) ' “ * i i_____ I 2 1 1.10-1.80 (6H. ·»). 1.83(311, s), 1.96(3H.s). 2.01(3H.s),2.00- : ' ! 2.40(4H,m), 5.06(1H,0.7.20-7.80(7H,n) 37 848 1 3
Taulukko 1 (jatkuu) ............... : 5 “*.....,
Yhdis- Ydinmagneettinen resonanssispektri, | te Ro. ! o arvo, TMS sieaisena standardina t -------1 2 2 1 10 1 .:-)0(111.m). 1. 96(611. *. >. 2. 0b(311.0.2.G0 2.40(48.·).
3.7 5( 311. s). 4. 20(111.0.6.78(2H.d). 7.19(2H.d) 2 3 1.10 -1. 80C6H.in). J.95(6H.s) . 2.04(3H.s).2.00-2.40(4«.·).
3.7 4(311 .s). 4.19C1H. t),6.77(2H.d),7.18(2H.d) 2 4 1.10-1.80C6H.ni), 1.97(611,s).2.C'(3H.s). 2.00 -2.40(6H.«).
2.84(4ll.«).4.23(lH.O.7.07(3H.·) 2 5 1.10-1.80(88,·),1.96(6H.s).2.06(3H.s).2.00-2.40(6B.·).
j I
2.85(411,«), 4.23(1 H, t),7.08(3H,·) 2 6 1.10-1.80(6H.·).2.21(3H.s).2.00 -2.40(48.·).3.76(3H.s).
4.39(lH.t).6.79(2H.d),7.24(2H.d).7.59(2H.«).8.06(2H.«) - - ( __ ! 2 7 1.10-1.80(6Η.·).1.96(3Η.s).2.00-2.40(48.·).5.26(18.0.
! 7.00-8.00(118,*) i j i----------------- | 2 8 1.10-1.80(6H.·).1.90-2.40(48.·).2.20(38.s). 2.83(48.·).
j 4.4108.0.7.07(38.s).7.66(2H.·).8.04(28.·) 38 8481 3
Taulukko 1 (jatkuu)
Yhdis- Ydinmagneettinen resonanssispektri, ^°* δ arvo, TMS sisäisenä standardina 2 9 1.10 1.80(811.«rt.2.21(311.s).2.00-2.40(6H.i).2.85(4H.·).
4.43011, t). 7.20(311.«) . 7.65(2H. «0.8.05(211.·) 3 0 1.10-1.80(4H.m).2.03(3H,s), 1.90 -2.40(411.·).3.74 .s), 3.95(6H,s).4.23(lH.t).6.78(2H.d).7.18(2H.d) 3 1 1.10-1.80(6H.bO,2.01(3H,s).2.00-2.45(4H.*),3.9a(6H,s).
4.24(1H.0.7.24(5H,·) 3 2 1.10-1.80(8H,n).1.90-2.20(4H.«),2.04(3H.s).2.31(2H.·).
2.85(4H.«).3.99(6H,«).4.22(1H.t),7.09(3H,«) 33 1.10-1.80(6H.n).1.98(6H.s).2.05(3H.s).2.00-2.40(4H.*).
2.38(3H.s),4.36(lH.t).6.40-6.65(2B.·) 3 4 1.10-1.80C6H.m).2.21(3H.s).2.00-2.40(4H,i).2.38(3H.s).
4.54(1H.0.6.S4(lH.¢),6.67(1H.«).7.64(2B,«).8.04(2H,«) (5H). 8.10(1H) 3 5 1.96(6H). 2.06(3H). 2.38(2H). 2.52(2H). 4.35(1H),7.26 39 8 4 8 1 3
Taulukko 1 (jatkuu)
Yhdis- Ydinmagneettinen resonanssispektri, j te No · ! 6 arvo, IMS sisäisenä standardina 3 6 1.30 1.80(211.«0.1.97(611.s).2.07(3H.s).2.00-2.<0(4H.·). j i 4.30( 111.1). 7.25(511. ) 3 7 . 2.21(3H.s).2.30 - 2.70(48.).4.47C1H.I).7.2K5H.·).7.57 (2H,i).7.91(2H.i) '· 3 8 j 1.20 -1.80(2H.m).2.20(3H.s>. 2.00-2.40(4H.·).4.49(1H.t).
I 7.27(5H.m).7.64(2H,«i).8.02(2H.·) 3 9 2.04(3H.s).2.10-2.80(4H,i).4.06(6H.s),4.33(1H,t).7.25 (5H,·) 4 0 1.30-1.80(2H,n).2.03(3H.s).2.20-2.50(4R.i).3.95(6H.s).
4.28(lH.t).7.24(5H.i) 4 1 T1.21(3H. t). 1.96(6H.s). 2.06(3H,s),2.00-2.50(4H,«),4.08 (2H.q).4.34(lH.t),7.26(5H.) 42 ! 1.16(3H.t).2.18(3H.s).2.00-2.60(4H.«).4.04(2H.q).4.50
::: I
I (1H.t),7.25(5H,«i).7.65(2H.i).7.98(2H,·) 40 8431 3
Taulukko 1 (jatkuu)
Yhäi·6- ! Ydinmagneettinen resonanssispektri, te No. I . , .
j o arvo, TMS sisäisenä standardina 4 3 1.10 1.80(611.s).2.00(311.s).2.20(3H,s).4.01(2«.»).4.49 (1H. i), 7. 28(511.»). 7.66(2«.n).8.03(2«.·) 44 1.10-1.80(6H.s).2.00(3H.s).2.20(3H.s),3.75(3H.s),4.01 C2H.m).4.49C1H.t).€.80C2H.d).7.23(2H.d).7.66(2H.«). 8.03(2H.«) 4 5 1.10-1.70(8H,n). 1.9-2.4(3H).1.97(6H), 2.05(3H), 3.66 (2H). 4.29ClH). 7.24(SH) 4 6 1.4-1.6C2H). 1.61(1«), 1.95(6H).2.0-2.4(2H), 2.03(3«), 3.63(2H). 4.33(1 H). 7.24(5«) 4 7 1.1-1.7(6«), 1.54(1«), 1.97(6H). 2.0-2.4(2H).2.04(3H), 3.58(2«), 4.30(1«), 7.23(5H) 4 8 1.1-1.8(12«), 1.72(1«), 1.96(6H).2.0-2.4(2H).2.04(3B), 3.58(2«), 4.29(1«), 7.24(5«) 4 9 0.85(3H). 1.1-1.5(8«), 1.96(6H),2.0-2.4(2H), 2.04(3H), 4.29(1 H), 7.24(5H) i
Taulukko 1 (jatkuu) <1 84813
Yhdis- Ydinaagneettinen resonanssispektri, j
No* * δ arvo, TMS sisäisenä standardina : 5 0 l.l 1.8(610. 1.97(610.2.0 2.4(2H). 2.04(3H). 2.32(2H). 4.29Π10. 7.24(511). 8.50(111) 5 1 1.93(310.1.97(3H).2.07C3H).2.82(2H).4.24(2H).4.52(1 H).
6.92(1H).7.13(1H),7.29(5H),7.50(1H).8.14(1 H).12.2(1 H) 5 2 1.4-1.8(2H). 1.97C6H). 2.0-2.4C2H). 2.05(3H).2.38(2H).
4. 31 (1H). 5.70UH), 7.24(5H) 53 1.1-1.6(6H).1.17(6H). 1.97(6H). 2.0-2.4(2H). 2.04(3H).
4.27(1 H),7.23(510.11.0(1H) 5 4 1.1-1.7(6H),1.75(2H). 1.95C6H). 2.0 -2.4C2H). 2.04(3H).
3.84(3H).3.94(2H).4.30(1H).6.84C2H),7.23(5B).7.94(2H) 5 5 1.1-1.7(6H).1.77(2H), 1.96C6H). 2.0-2.4(2H). 2.04C3H), 3.99(210.4.30(1 H).6.89(2H).7.24(5H),8.03(2H).11.8(1 H) 5 6 1.1-1.7(8H), 1.65(1 H). 2.0-2.4(2H). 2.0K3H). 3.59(2H).
t 3.94(6H).4.27(1H).7.23(5H) <2 8481 3
Taulukko 1 (jatkuu)
I ~ I
Yhdis- Ydimnagneettinen resonanssispektri, I
^°* δ arvo, TMS sisäisenä standardina ! 5 7 1.1 1,6(610.1.17(610. 2.0 2.4(210 .2.01(3«). 3.94(611).
4.25( 111'. 7.23(511), 1». 00(1 il) 58 1.1 1.8(6H). 1.97(6H). 2.0-2.4(2H). 2.04(3H),4.01(2H), 4.28011). 4.60(2H). 7.24(5H) 5 9 1.1-1.8CSH).1.97(6H). 2.0-2.4(2H). 2.04(3H), 4.01(2«), 4.29(1 H), 4.63(2«) .7.23(511) 60 1.1-1.8(6H). 1.97(6H). 2.0-2.4(2H). 2.04(3H).2.76(3H).
4.02(211). 4 .29(1«). 4.560H). 7.24(5H) i _ 6 1 1.11,8(8H),1.97(6H). 2.0-2.4(2H). 2.04(3H), 2.76(3H).
4.02(2H).4.29(1«).4.60(1H).7.23(5H) 62 1.2-1.8(3H).1.9-2.4(4H), 1.97(6H). 2.03(3H). 4.16(2«), 4.30(1«).5.53C2H).7.23(5«) ! 6 3 1.1 1.9(8H). 1.94(6H). 2.0-2.4(2H). 2.02(3«), 3.85(2«).
j 4.28(1 H).6.6-6.9(2H).7.0-7.4(7 H),7.4-7.7(2B) 43 8481 3
Taulukko 1 (jatkuu) Γ"...... 1 ; i
Yhdis- Ydimsagneettinen resonanssispektri, j
+ g No* · · I
δ arvo, TMS sisäisenä standardina j 6 4 1.3 1.8(411). 1.81(111). 1.9 2.δ(8Η). 1.96(6H).2.05C3H).
i i 4.21( 21Π. 4. 33(111'. 7.25(511) j ! 6 5 1.51 (211). 1.93(1 H). 1.96(68), 2.0-2.4(48).2.05(38).
4.21(2H). 4.32(IH). 7.25(5H) 66 1.2-1.7C4H), 1.92.4C5H). 1.96C6H). 2.04(3H).2.36(2H).
! 3.6K2H). 4.3K1H). 7.23(5H) ! J___ 6 7 ! 1.1-1.7(8H). 1.85C1H). 1.97(6H). 2.0-2.4(4H).2.05(3H).
; 4.21(211). 4.28C1H). 7.23(5H) 6 8 ! 1.1-1.8(4H), 2.0K6H). 2.05C3H). 2.0-2.4(4H).4.46(lH).
6.89(2H). 7.12C1H) - i ^ L___L_____:__ ; 6 9 1.1-1.8(4H). 1.96(6H). 2.02(3H). 2.0-2.4(4H).4.27(1H).
* - i ! 7.24(5H). 8.30(1H) i ____: i ! ; 7 O 1.1-1.8(4H), 1.97(68). 2.04(3H). 2.0-2.4(4H).3.28(3H).
4.28(18). 7.24(5H)
Taulukko 1 (jatkuu) «< 84813 *" —— '* * * ^ »
Yhdie— Ydinaagneettinen reeonanssispektri, ®0· 6 arvo, TMS sisäieena atendardina 7 I 1.1 1.8(411). 1.96(3H). 1.98(310.2.03(310.2.00-2.40(411). 4.241 111). 7.23(511). 7.38(5H) * ' ........< - im I " * ~ 11 111 .-..m- n I ... I. - — 7 2 1.1 1.8(811). 1.94(6H). 2.03(3H). 2.0 2.4(4H).4.24(110.
7.2K5H). 7.37(5H) 7 3 1.1 -1.8(14H).1.96(6H),2.04(3H),2.0-2.4(2H),3.61(2H), 4.29(1H).7.24(5H) 7 4 1.1-1.80(6H).1.95(6H),2.05(3H),2.0-2.4(2H),3.58(2H).
3.74(311). 4.21(1H),6.77(2H),7.18(2H) 7 5 1.1-1.8(6H).1.98(6H).2.04(310.2.0-2.4(2H).3.60(2H).
4.48(1H),6.88(2H).7.12(1H) 7 6 1.1-1.8(1 OH).1.98(6H).2.03(3H),2.0-2.4(4H).2.84(2H).
3.60(2H).4.23(1H),7.08(3H) 7 7 1.1-1.8(6H).2.20(3H).3.59(2H).4.50(1H),7.28(5H).7.65 (2H),8.03(2H) 45 84 8 1 3
Taulukko 1 (jatkuu) i j
Yhdis- Ycinnagneettinen resonanssispektri, j 6 arvo, HC sisäisenä standardina ί 7 8 1.1 1 811010.2.21 (311).2.0 2.4(211).3.59(28).4.49(1H).
7.25(511). 7. b7(2H),8.05(2H) i 79 J.l 1. 8(6H). 2.21 (3H). 2.0 2.2(2H), 3.58(2H), 3.76(311), 4.45(110.6.78(2H).7.24(2H),7.63(2H),8.01(2H) 8 0 1.1 -1.75C6H).2.03(3H).2.0-2.3(2H),3.59(2H),3.97(6H).
4.46(1Η),6.8δ(2Η),7.13(1H) 8 1 i 1.11.8(6H).2.02(3H), 2.0-2.3(2H),3.60(2H),3.95(6H).
I 4.29 (1 H). 7.24 (5H) __j__ 82 1 1.11.8(6H).2.02(3H).2.0-2.4(2H).3.59(2H).3.75(3H).
! 3.94(6H).4.21(1H).6.78(2H).7.18(2H) ___I_ 8 3 | 1.1-1.8(10H).2.03(3H).2.00-2.3(4H).2.85(48).3.60(28}.
! 3.95(6H).4.23(1H),7.10(3H) i 84 | 1.1-1.8(14H).2.02(3H).2.0-2.3(2H).3.60(2H).3.95(6H).
4.27(1H).7.23C5H) 16 8 481 3
Esimerkki 21 (Yhdiste no. 90)
Tolueeniin (15 ml) lisättiin 0,76 g (5,0 mmoolia) 2,5,6-tri-metyylihydrokinonia ja 1,28 g (5,0 mmoolia) 7-(4-kloorifenyy-li)-7-hydroksiheptaanihappoa ja seosta lämmitettiin 60°C:ssa ja sekoitettiin. Seokseen lisättiin 0,19 ml (5,0 x 0,3 mmoolia) booritrifluoridietyylieteraattia, jonka jälkeen sekoitettiin 60°C:ssa 15 tuntia. Reaktion loputtua suuri määrä toluee-nia tislattiin pois ja jäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin (20 ml). Ferrikloridin (2,7 g, 10,0 mmoolia) vesiliuosta (10 ml) lisättiin liuokseen, minkä jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 minuuttia. Tetrahydrofuraani tislattiin pois ja jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia reaktiotuotteen uuttamiseksi. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natrium-kloridin vesiliuoksella ja kuivattiin (magnesiumsulfaatilla). Etyyliasetaattiliuos kromatografoitiin lyhyessä piihappogeeli (10 g) pylväässä ja eluutio suoritettiin etyyliasetaatilla. Halutun tuotteen sisältävät fraktiot kerättiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 1,52 g (78 %) 7-(4-kloorifenyyli)-7-(3,5,6-trimetyyli-l,4-bentsoki-non-2-yyli)heptaanihappoa.
Taulukko 1 (jatkuu) 47 8 4 8 1 3 <V*1_ i S.p.(°C) imistus-i ® ' , fysikaa-
Yhdis- i 2 _4 5 Molekyyli- li set tp «o ;telmaa R R R R n , .
te »o. i " kaava ominai- •vastaa- . , I εuudet
Iva esi-
Imerkki ___ i | —— ___ 85 21 ~CCH-CH- <Q- C°2Et 5 61jy 86 17.21 _CE;!ch- Q- C02H 5 <WW>« ' 138 141- 87 21 Me Me C02H 5 C^gK^ 191-· 88 21 äeo Me o »hQ- C0j,h 5 CasBagTOg 89 21 CB-CE- C0*B 5 C2A3*°4 J33 142- 90 21 Me Me COgE 5 922¾¾^¼ |43 91 21 MeO MeO C02H 5 C^^OlOg -CH-CH- λ-λ 147- 92 21 CH-CH-C1-0· C°*H 5 C24B2JC104 )49 r.—a. 13 ?- 93 21 Me Me Me-^^- C02H 5 C-jgP^O* ^cj 94 21 MeO MeO C02H 5 Cj^H^Dg ^35
Taulukko 1 (jatkuu) 48 8481 3 S.p.(oc) mistus- fysikaa-
Yhdie- mene~_ 1 2 4 5 Molekyyli- liset te No. telmaa R R _ R R n kaava ominai— vastaa- suudet va esimerkki _ I Γ1 135- 95 21 Me Me COgH 5 ¾5¾2P4 96 21 MeO MeO C02H 5 C^5H3^)6 85-87 97 21 Me Me MeO-^- C0*H 5 C24H3(pe
MeO
. I
49 8 4 8 1 3
Taulukko 1 (jatkuu)
Yhdis- Ydinmagneettinen resonanssispektri, te No. , .
o arvo, TMS sieaisenä standardina 8 δ 1.1-1. 8 (6H), 1.21 (311),2.0-2.4 (411),2.20 (3H). 4.08(210, 4.49( 111).7.0 7.4(511). 7.5 7.8(2H).7.9 8.2(2H) ........ " · —— - ---- - — - ............. — 8 6 1.1-1.8(6H).2.0-2.3(2H).2.19(3H).2.30(2H).4.47(1H).
5.50(1H),7.0-7.4(5H).7.5-7.8C2H).7.9-8.2(2H) 8 7 1.1 1.8(6H).1.9-2.3(2H).1.95(3H).1.97(3H).2.04(3H).
2.31(2H) .4.21 (1H) .6.9-7.3(1H), 6.91 (2H). 7.22(211) 8 8 1.1-1.8(6H).1.9-2.3(2H),2.03(3H),2.3l(2H),3.93(3H).
3.94(3H).4.20(1H),6.9-7.3(1H).6.92(2H).7.22(2H) 8 9 1.1-1.8(6H),2.0-2.3(210,2.21(3H),2.30(2H),4.21(1H), 6.9-7.4(1H),6.94(2H).7.28(2H).7.5-7.8(2H).7.9-8.2(2H) 9 0 1.1-1.8(6H),1.9-2.3(2H).1.95(310.1.97(3H).2.04(3H).
j 2.31(2H).4.21(1H).7.0-7.3(1H),7.20(4H) 9 1 1.1 1.8(6H),1.9-2.3(2H),2.02(3H).2.31(2H).3.93(310, 3.94(3H),4.19(1H),6.9-7.2(1H).7.20(4H) 5o 84813
Taulukko 1 (jatkuu) I W—- ” !
Ydinmagneettinen resonanssispektri, te No.
δ arvo» TMS sisäisenä standardina 92 1.1 1.8(6H).2.0-2.3(2H).2.20(3H). 2.30(2H). 4.390H).
7.0 7.3(1H).7.24(411),7.5-7.8(2H).7.9-8.2(28) 9 3 1.1 -1.8(6H). 1.9-2.3(2H), 1.96(610.2.04 (3H).2.27 (3H).
2.30 (2H). 4.22 (110.6.9-7.2(1 H) ,7.02(211), 7.15(2H) 9 4 1.1 1.8(6H). 1.9-2.3(2H).2.01(3H),2.27(3H),2.31(2H), 3.94C6H).4.21(1H).6.9-7.2(1H),7.02(2H),7.15(2H) 9 5 1.1 -1.8(6H). 1.20(6H), 1.9-2.3(2H). 1.96(6H),2.04(3H).
2.30(2H),2.84(1H),4.23(1H).7.0-7.2(1B).7.12(4H) 9 6 1.1 -1.8(6H). 1.20(6H), 1. 9-2.3(28),2.02(3B),2.31(28).
2.84(1H).3.93(6H).4.22(1H).7.0-7.3(1H).7.12(4H) 9 7 1.1-1.8(610.1.96C6H). 2.05C3H). 2.00-2.45(4H).3.83(6H, s),4.18(1H).6.77(3H) _I___I i 51 8481 3
Esimerkki 24 (Yhdiste no. 100) 80 ml: aan tolueenia lisättiin trimetyylihydrokinonia (1/5 g, 10 mmoolia) ja 4,4-dimetoksibentsohydrolia (2,4 g, 10 mmoo-lia), ja D-kamferi-sulfonihappoa (0, 1 g) lisättiin seokseen, jonka jälkeen se kuumennettiin 60 * C: ssa 6 tuntia sekoittaen. Reaktioliuoksen jäähdyttyä se konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin ja liuokseen lisättiin ferrikloridin vesiliuosta, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 minuuttia. Reaktioliuos uutettiin isopropyylieetterillä, orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin sitten alennetussa paineessa. Raa-katuote puhdistettiin kromatogra£oimalla piihappogeelipylväessä käyttäen IPE: heksaania (1:2), jolloin saatiin bis(4-metok-sifenyyli)-3,5,6-trimetyyli-l, 4-bentsokinonyylimetaania (2, 9 g, 81 %).
87, 04(4H, d, 8Hz), 6, 77 (4H, d, 8Hz), 5,83(lH,s), 3,76(6H,s), 1,98( 6H, s ), 1,82( 3H, s ).
Esimerkki 25 (Yhdiste no. 101) °H ft ajr-— zqyo
Oia^VMe
Me^y^o
Me 100 ml: aan tolueenia lisättiin dimetyylihydrokinonia (4,4 g, 4 mmoolia) ja bentsaalikloridia (2,3 g, 1,4 mmoolia) ja kun reaktioiluokseen oli lisätty booritrifluorididietyylieteraat-tia (0,5 ml) sitä kuumennettiin 50 *C:ssa 18 tuntia sekoittaen, jonka jälkeen jäähdytettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin ja ferrikloridin vesiliuosta lisättiin liuokseen, jonka jälkeen sekoi- 52 8481 3 tettiin huoneenlämpötilassa 10 minuuttia. Reaktioiluokseen lisättiin isopropyylieetteriä (IPE) ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Raakatuote puhdistettiin kromatografoimalla piihappogeeli-pylväässä käyttäen IPE, jolloin saatiin fenyyli-bis-3, 5, 6-trimetyyli-1,4-bentsokinonyylimetaania (4 g, saanto 74 %).
67, 17 (5H, m), 3,71(lH,s), 2,00(12H,s), l,78(6H,s).
Esimerkki 27 (Yhdiste no. 119) 1, 2-di kloori et aani a (15 ml) lisättiin 0,76 g: aan (5,0 mmoolia) tri metyyli hydrokinoni a ja 1,45 g: aan (5,0 mmoolia) 7-(3-tri-fluorimetyylifenyyli)-7-hydroksiheptaanihappoa, ja seosta lämmitettiin 80 * C: een sekoittaen ja siihen sekoitettiin 0,19 ml (5,0 x 0,3 mmoolia) booritrifluoridietyylieteraattia, jonka jälkeen sekoitettiin 80 *C:ssa 2 tuntia. Reaktioliuoksen annettiin jäähtyä seisottamalla sitä huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin (15 ml). Liuokseen lisättiin ferrikloridin 2, 7 g (10,0 mmoolia) liuosta vedessä (10 ml), jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 minuuttia. Tetrahydrofuraa-ni poistettiin tislaamalla ja jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia uuttamisen suorittamiseksi. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoltiin piihappogeelipylväässä jonka jälkeen eluoitiin isopropyy-lieetterillä. Halutun tuotteen sisältävät fraktiot kerättiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteri-heksaanista, jolloin saatiin 0. 50 g (24 %) 7-(3-trifluorimetyylifenyyli )-7-(3, 5, 6-trimetyy- ; li-1, 4-bentsokinon-2-yyli)heptaanihappoa. !
Esimerkki 28 (Yhdiste no. 126) 1, 2-dikloorietaania (15 ml) lisättiin 0,76 g: aan (5,0 mmoolia) tri metyyli hydrokinoni a ja 1,51 g: aan (5,0 mmoolia) metyyli-7- , hydroksi-7-(4-(1-imidatsolyyli)fenyyli)heptanoaattia, jonka j jälkeen lämmitettiin 80 * C: een ja sekoitettiin. Seokseen lisät- i 53 8481 3 tiin tipoittain 1,42 ml (5,0 x 2, 3 mmoolia) booritrifluoridi-etyylieteraattia, jonka jälkeen sekoitettiin 80 *C:ssa 2 tuntia. Tämän jälkeen reaktioliuokseen lisättiin metanolia (15 ml), jonka jälkeen taas sekoitettiin 80 ‘C:ssa 2 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä seisottamalla sitä huoneenlämpötilassa, liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin (20 ml). Liuokseen lisättiin ferrikloridia 2, 7 g (10,0 mmoolia) sisältävää liuosta vedessä (10 ml), jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 minuuttia. Tetra-hydrofuraani tislattiin pois ja jäännökseen lisättiin kloroformia uuttamisen suorittamiseksi. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin lisäämällä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, jonka jälkeen se pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin. Jäännös kro-matografoitiin piihappogeelipylväässä ja eluutio suoritettiin etyyliasetaatilla. Halutun yhdisteen sisältävät fraktiot kerättiin ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1,70 g (78 %) metyyli-7-(4-(1-imidatsolyyli)-fenyyli)-7-(3,5,6-trimetyyli-l, 4-bentsokinon-2-yyli)heptano-aattia.
Esimerkki 29 (Yhdiste no. 127)
Etikkahappoon (17 ml) liuotettiin 1,70 g (3,92 mmoolia) metyy-li-7-(4-(1-imidatsolyyli)fenyyli)-7-(3,5,6-trimetyyli-l,4-bentsokinon-2-yyli)heptanoaattia, ja liuokseen lisättiin konsentroitua suolahappoa (7,8 ml), jonka jälkeen sekoitettiin 100 ’C:ssa tunnin ajan. Liuotin tislattiin pois ja jäännökseen lisättiin asetonia, jonka jälkeen konsentroitiin alennetussa paineessa. Kiteet, jotka erottuivat, kerättiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanoli/etyylieetteristä, jolloin saatiin 1,30 g (73 %) 7-(4-(1-imidatsolyyli)fenyyli)-7-(3,5,6-trimetyyli-1,4-bentsokinon-2-yyli) heptaanihappo*hydrokloridia.
Esimerkki 30 (Yhdiste no. 133)
Etikkahappoon (35 ml) liuotettiin 3,50 g (8,06 mmoolia) metyy-li — 6—(4—(1-imidatsolyyli)bentsyyli)-6-(3, 5, 6-trimetyyli-l, 4- 54 84 3 13 bentsokinon -2-yyli)heksanoaattia, ja konsentroitua suolahappoa (16,1 ml) lisättiin liuokseen, jonka jälkeen sekoitettiin 100 *C:ssa tunnin ajan. Liuotin tislattiin pois ja jäännökseen lisättiin asetonia, jonka jälkeen konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelipylväässä ja eluutio suoritettiin kloroformi/metanolissa (6:1). Halutun yhdisteen sisältävät fraktiot kerättiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin, jolloin saatiin 2,94 g (87 %) 6-(4-(l-imidatsolyyli)bentsyyli)-6-(3, 5, 6-tri- metyyli-1,4-bentsokinon-2-yyli)heksaanihappoa.
": I
Taulukko 1 (jatkuu) 55 8 4 3 1 3 ' S.p.(°C) ! mistus- .
fysikaa-
Yhdis- “e^e.... 1 2 4 5 Molekyyli- liset , te No. ^aa R R. R R n kaflva ominai_ vastaa- . .
suudet va esimerkki C24H30 04 g /n\ (382.50 ) 103 2 Me Me fj- co2H 7 c,75.36; 125-
h. 7.91 127-C
CZ4 H30 Oe S.p.
104 2 MeO MeO <Q>- COgH 7 c?69.54i 73- H, 7.30 75° _u C23 H28 °5 S.p.
105 2 Me Me W_* c%h 5 (C3874;48T5> 152-
Hf 7.34 1 DOC
^23 %g O7 s.p.
,0Me tAIR 471 106 2 MeO MeO f\_ C02H 5 1 i:*!. 93- W~ C.öo.33; 94*c H, 6.78 p C22H25PO* S.p.
107 2 Me Me V\- C02H 5 113- \=/ c.70.95; 114'r _______H , 6.77 ^22¾)^¾ S.p.
108 2 MeO MeO ?V>v C%E 5 ^ϊί'4?* 72- XLV c ,65.34; 73'c ________H, 6.23
Me p23H28°4 S,p* 109 2 Me Me f~€ C02H 5 156— \=/ c ,74.97; 158*c _______H, 7.66
Me °23 %8 °β S,p* 110 2 MeO MeO /T\_ C02H 5 ^4?? 100—
\L=f c,68.98; 102’C
_____ B, 7.05 _
Taulukko 1 (jatkuu) 8481 3 56 S.p.(0C) ! fysikaa- i 1 2 4 5 Molekyyli- li set
Yhdis- telmaa R R R Rn *'*' ..
* kaava ominai- te Ko. vastaa- . , suudet va esimerkki f °23Η28°5 S.p.
MeO ( 384 47 ) 111 2 Me He y-\ CO..H 5 c 7185! ,02~
%J~ H, 1:13’ 104-C
~ Cz2äziC10< Sp 112 2 H. H. co,H 5 ^Ιτΐ'ί 108-
\=/ B, 6.48 1'0C
C22^5C1% ^
Cl (420 8Q ) n 3 2 MeO MeO co2h 5 c, 62! 78; *tZr \-J- H , 5.99 860 p2Ä23ro4 S.p.
U4 2 Me Me F-^- C02h 4 c^7o!37; 8?Zr w H, 6.47 890 C21%3C104 S.p.
115 2 He He Cl-O- C0*H 4 c?67.29> 9?7.„ ^ H, 6.18 930 p22®2^4 s.p.
116 2 Me Me Me C02H * CJ4.55? w H, 7.39 noc C25%e°4 s.p.
.IT o “CH-CH- nn n _ (390.48)
117 2 CH-CB- He-fV C02h 5 C.76.90) '?£L
w H, 6.70 ,3rc ^2^25^^4 S.p.
118 2 He H. Br-0- C02H 5 ^loJll 1 f|öc H» 5.82 57 84 8 1 3
Taulukko 1 (jatkuu) fval- Ί Ί ~ mistus- S.p.( C) mene- fysikaa-
Yhd is- telmää R1 R2 R4 R5 n M°lekyyli- liset te No. vastaa-' kaava 0minai- va esi- suudet merkki ^23®25% 0 4 S.p.
1,9 27 “e PSC^ '?& lC23Ö24ii204 120 28 Me Me Ctyie 2 c öljy ^ w h! 6.16; _______s, 7.14__
CppRp^QpiCl s.p.
12. 29 m. M. ’life _______k| 6.75*__ °24%flN2°4 122 28 Me Me *^_^Λ_ΟΟ^β 3^4.%.¾¾ öljy ^ H· 6.45; ____ a, 6.89__ 3ί>^5ρ4$£|Η£1 S.p.
.23 29 m. a. f^fyccyj 3 (c4,2684'.Vi’; ’ J [g-c H · 5.6 4; _______H« 6.53__ >24 28 M. M. “;>>·* ♦ c^VV.’i 0¾ ί=Ρ\=/ H, 6.71; _______H, 6.66__ ¢24^2^204 S.p.
.25 30 m. "frQ- o%H >®| ' > JSC
._______ai 6.89__ °2Λθ^2°4 126 28 Me Me CC^Me 5 c\YjfjJVi öljy ___[_£_ M» 6.45 _ / 58 8 4 ?-3
Taulukko 1 (jatkuu) -r .. ,---—I ---- ;Val- I . , jmistus- S.p.(°C,
Yhdis- mene- . , 4 5 „ . . JVsikaa- te No. telmää R1 R2 R Rb n Molekyyli- li set vastaa- kaava ominai- va esi- suudet merkki f C25H28ife04*fiCl S.p.
e (456.97) ii4_ 127 29 Me Me In—co2h 5 c,65.71; ‘jj6-c _________6113*__ C24M26N2O4 128 28 Me Me CO^Ie 2 ci?0’.92j öljy ^ w H. 6.45; _______M, 6.89__ C23B24R2Q4 S.p.
129 30 Me Me CC^H 2 C?7Q*39; ^90c ^ ^ H. 6.16; M.) H, 7.14 C25H28K2O4
Jfca, /r^ (420.51 ) 130 28 Me Me CO^Ie 3 C .71 .41 ? öljy ^ ^ H, 6.71; ________N, 6.66__ C24&26&204 S.p.
/t-\ _ (406.48) ioo«
131 30 Me Me [KH^-yV OO2H 3 c.70.92; i32'C
H» 6.45; _______H, 6.89__ C26B3CM2O4 132 28 Me Me K|^-c%-Q- “g·® 4 ci? ti 11; öljy H f 6.96; _______N, 6.45__ C2SB28R2O4 m >· .. .. 4«W:|jj “„;.c ________M, 6.66__ C27H32M204 134 28 Me Me T^-CHe-^V COgMe 5 C*72.30; ϋ1& ^ W H, 7.19; 1111_ [m, 6.25 _
Taulukko 1 (jatkuu) 59 8481 3 |Val; J 1 Tl Is.p.(oc) mi stus- “ mene- iysikaa- 1 2 4 5 Molekyyli- li set
Yhdis- telmaa rx R R R n VootrD I . .
kaava ominai- ze No. vastaa- .
va esi- suudet merkki C26H30N204 135 30 Me Me ÖPgH 5 C^lV.lVi ^ ^ H, 6.96; li3 _______N * 6.45__ 136 1 Me Me C00H 5 C24H30O4 ^3^
137 1 Me Me 0*, COOH 5 C23 H28 04 M I 1 I I
-CH-CH- 138 1 CH-CH- y®^Me C00H ^ C26H28°4 ____Me_____ 139 1 ’CCB-0H- ψ0Μβ COOH 5 02βΗ2β0, 'J®; ____OMe_____ 140 1 ΜβΟ ΜβΟ ζΧ0„β COOB 5 C^BjoOe ®g“ _____OMe__ 141 1 MeO MeO ^ COOH 5 C2lH2e0eS 5|g _____Me_____ 142 1 MeO MeO ^ COOH 5 C^H^Og 99“fl 143 1 MeO MeO φ COOH 5 C^H^O, OMe
Taulukko 1 (jatkuu) 60 84S'3
Yhäis- Ydinmagneettinen resonanssispektri, | te Bo. . ! 6 arvo, TMS sisäisenä standardina j 1 0 3 1.1 1.8(1010.1.9 2. 3(211). 1.97(610,2. 04(310,2.32(211), j 4.29O1Q.7.0 7.4011).7.23(511) j i t 104 1.1 1.8C10H).1.9 -2.3C2H).2.01(3H).2. .3.94(6H).
4.27(1 H),7.0-7.4(1 H),7.23(5H) 1 0 5 1.1-1.8(610,1.9-2.3(2H).1.94(6H).2.03(3H).2.31(2H).
3.68(3H).4.43(1 H).6.7-7.6(5H) 1 0 6 1.1-1.8(6H),1.9-2.3(2H).l,97(3H).2.31(2H),3.69(3H).
3.93(6H).4.45(1H).6.7-7.6(5H) 107 1.1-1.8(6H).1.9-2.3(2H).1.96(3H),1.97(3H).2.04(3H), 2.31(2H),4.26(lH),6.7-7.4(5H) 108 1.1-1.8(6H).1.9-2.3(2H).2.01(3H).2.31(2H).3.95(6H).
4.2 4 C1 H).6.7-7.4(5H) 109 1.1-1.8(6H),1.9-2.3(2H),1.88(3H),1.98(6H),2.10(310.
2.31(2H).4.37(1H),7.0-7.6(4H),7.86(1 H) ei ft 481 3
Taulukko 1 (jatkuu) ! ~ — j
Yhdis- Ydinnagneettinen resonanssispektri, δ arvo, TMS sisäisenä standardina ! I 1 0 | 1.1 1. 8( 611) .1.84(311) .1.9 2.3( 211).2.10(310,2.32(211). j 3.96(611).4.39(1H). 7.0 7.6(4H).8.67UII) 111 1.1 1.8(6H).1.9-2.3(2H).1.97(6H).2.03(3H).2.31(2H). | 3.76(3H),4.26(1 H),6.6-7.3 C5H) j 1 1 2 1.1-1.8(6H).1.9-2.3(2H),1.96(3H),1.97(3H),2.04(3H), 2.31(2H),4.23(1H),6.00(1H).7.1-7.3(4H) 1 1 3 1.1-1.8(6H).1.9-2.3(2H),2.03C3H).2.31(2H).3.96(6H), 4.21(1H).6.57C1H).7.1-7.3(4H) 114 1.1-1.8(4H).1.9-2.3(2B). 1.95 C3H).1.9 6(3H).2.04(3H), 2.32(2H).4.21(1H).4.0-4.7(1H).6.91(2H).7.22(2H) 115 1.11.8(4H),1.9-2.3(2H),1.95(3H). 1.96(3H).2.04(3H). 2.32(2H).4.21(1H).4.Ö-4.7(1H).7.20(4H) 1 1 6 1.1-1.8(4H).1.9-2.3(2H).1.96(6H). 2.04(3H).2.27(3H).
2.32(2H).4.23(1H),7.0-7.3(1H),7.04(2H),7.1δ(2Η)
Taulukko 1 (jatkuu)
* d,-DMSO
62 8481 3
¥hdis- Ydinmagneettinen resonanssispektri, J
te No. ........
δ arvo, TMS sisäisenä standardina 117 l.l 1.8(610.2.0 2.3(211). 2.20(311). 2.27(3H) . 2.30(2H). 4.42(110.7.0 7.3(111),7.05(210.7.21(210.7.5 7.8(2H), 7.9 8.2(210 i 11 8 1.1-1.8(610.1.9-2.3(2H).1.95(3H).1.97(3H).2.04C3H).
2.31(2 H),4.18(1 H) ,7.0-7.5(1 H),7.12 (2H),7.37(211) 1 l 9 1.1-1.8(610.1.9-2.3(2H).1.95(3H).1.99(3H).2.05(3H).
2.32(2H).4.30(1H),7.3-7.6(5H) 1 2 0 1.96(3H).1.99(3H).2.12(3H).2.1-2.8(4H).3.64(3H).4.35 C1 H).7.16(1H),7.23(1H).7.27(2H).7.42(2H),7.80(1H) i------- 1 * 1.87(3H).1.94(3H).2.08(3H),2.1-2.5(48).4.33(1H),5.0 - * i 1121 7.8(2H),7.48(2H).7.72(2H).7.85(1H).8.22(1H).9.70(1H) i______ *122 1.5 1.8(2H).1.96(3H).1.99(3H).2.12(310.2.1-2.4(2H).
; ! 2.37(2H).3.66(3H),4.31(1H).7.16(1H).7.23(110.7.28(2H).
7.42(2H).7.81(1H) I------ I * 1.3-1.7(2H).1.89(3H).1.93(3H).2.0-2.3(2H),2.06(3H).
1 2 3 2.25(2H).3.3-5.6(2H).4.32(1H).7.50(210.7.73(2H).7.84 i (1H),8.22(1H),9.73(1H)
Taulukko 1 (jatkuu)
* du D M S O
63 84813
Ydirunagneettinen resonanssispektri, j te No. 1 δ arvo, TMS sisäisenä standardina | 124 1.2 1. 9 (4 H). 1. 96(311) ,2.00(311),2.02.3(210.2.11 (3H). j 2.31 (211). 3.63(310.4.28(1 H).7.17(1 H).7.23(110.7.28(2H). j 7.41 (211). 7.81 (1H) * 1.0 1.7(4H).1.92(611).2,03(3H).1.9-2.3(410.2.7-3.8(1H).
1 2 5 4.27(1 H).7.06(1 H).7.37 (2H),7.51 (2H).7.62(1 H).8.14(1 11) 1 2 6 1.2-1.9(6H). 1.96(3H).2.00(3H).2.0-2.3(2H).2.10(3H).
2.25(2H). 3.64(3H),4.28(1H),7.17(1H).7.23(1B).7.28(2H), 7.41(2H),7.81(1H) * 1.01.7(6H).1.88(3H).1.93(3H).1.9-2.3(4H).2.05(3H), 1 2 7 4.30(1H),6.0-7.8(2H),7.49(2H).7.72(2H).7.87(1 H).8.23 (1H).9.70(1H) 1 2 8 1. 94(3H). 1.96(3H).2.07(3H).2.0 -2.7(4H).3.62(3H).4.31 (1H).5.06(2H).6.87(1H).7.02(1H).7.06(2H),7.29(2H).7.50 (1H) * 1.88(3H).1.92(3H).2.02(3H).2.0 -2.5(4H).3.0-4.1 (1H).
! 1 2 9 4.24(1H).5.13(2H).6.86(1 H).7.08(1H).7.13(2H).7.25(2H).
7.67(1H) 130 1.4-1.8(2H). 1.95(3H). 1.97 (3H). 2.0-2.3(2H). 2.06(3H), 2.34(2H). 3.63(3H).4.26(1H).5.06(2H).6.88(1H).7.05(2H). 7.06(1H),7.28(2H).7.50(1H)
Taulukko 1 (jatkuu)
* dc - DMSO
64 8481 3
I I
jYhdis- Ydinnagneettinen resonanssispektri, j
(te So. I
6 arvo, TMS sisäisenä standardina I_____________ ! * 1.2 1.6(2H). 1.89(611). 1.98(3H) .1.92.2(2H). 2.21 (2H). j j 1 3 1 4.23(1H) . 5.13C2H). 6.7 7.4(IH). 6.91(111), 7.13(2H). j i 7.16(1H).7.25(2H),7.77(1H) i 132 1.2 1.9(4H).1.94(3H),1.96(3H).205C3B).2.0-2.3(2H). | 2.28(2H).3.62(3H),4.24(1H).5.05(2H).6.88(110.7.04(211), j 7.05(1H).7.27(2H),7.50(1H) ! --!--1 * 1.0-1.7(4H).1.87(3H),1.89(3H).1.98(3H),1.9 -2.2(2H). | i 1 33 2.16(2H),4.23(1H),5.23(2H),7.19(1H),7.25(4H),7.39(1H), 8.38(1H),9.20(1H) 134 1.1-1.8(6H),1.9 5(3H),1.97(3H).2.04(3H),2.0-2.3(2H). · 2.26(2H).3.63(3H),4.23(1 H).5.05(2H).6.87(1B).7.04(2H).
7.0 δ C1 H).7.26(2H),7.50(1 H) * 1.0 -1.7 (6H), 1.88 (3H), 1.9 0 (3H), 1. 94K3H), 1.9-2.2(2H), . 1 .
1 3 5 2.14(2H).4.22(1H),4.4-6.0(1H),5.21(2H).7.11(IB),7.23 (4H),7.32 (1H),8.19(1H) 1 36 1.30(8H,m).1.96(6H.s), 2.04(3H,s), 2.19(6H.s). 2.26 | (2H,m),4.20(1H,0.6.99(3H,*) 137 1.40(8H,m). 1.99(6H,s), 2.02(3H,s), 2.28(3H.s). 2.29 (2H.in). 4.26(1H.t). 7.08(4H,·)
Taulukko 1 (jatkuu) 65 "F4C13 j'Yhdis- Ydinmagneettinen resonanssispektri, jte No.
: o arvo, TMS sisäisenä standardina ! 1 3 8 M (K8H, m). 2.19(9H.s). 2.28(2H.«). 4.40(111. t). 7.05 (311, m). 7.70(2!!,m). 8.06(2H.) i----------------- 139 1.35(8H.m). 2.22(3H.s). 3.83(6H,s). 4.39(lH.t). 7.83 (3H,nO. 7.59C2H.·). 8.03(2H.i) 1 4 0 1.38C8H.H*). 2.04(3H.s). 2.30C2H.·). 3.83(9H.s). 4.16 (IH.t). 6.76C3H.·) 1 4 1 1.40(8H.m). 2.02(3H.·). 2.30(2H.·). 2.36(3H.s). 3.95 (6H.s). 4.3K1H.O. 6.58(2H.i) 1 4 2 1.40C8H.·). 2.04(3H.s). 2.25(4H.·). 2.85(4H.is). 3.96 (6H,s). 4.220H.O. 7.07(3H.·) 1 4 3 1.40(88.»), 2.0K3H.S). 2.26(2H.i). 3.74(3H.s). 3.93 (6H.s), 4.19(1H.t). 6.78(2H.m). 7.18(2H,») 66 8481 3
Esimerkki 31
Samalla tavalla kuin esimerkissä 8, saatiin metyyli-7-(3,5,6-trimetyyli-1,4-bentsokinon-2-yyli)-7-fenyyliheptanoaattia (öljy) esteröimällä yhdiste no. 50 metanolilla.
NMR-spektri <§ : 1,1...1,8 (6H) , 1,9...2,3 (2H), 1,97 (6H) , 2,04 <3H), 2,28 (2H), 3,63 (3H), 4,29 (1H), 7,25 (5H)
Esimerkki 32
Samalla tavalla kuin esimerkissä 8, saatiin metyyli-7-(3,5,6-trimetyyli-1,4-bentsokinon-2-yyli)-7-(4-metyylifenyyli)hepta-noaattia (öljy) esteröimällä yhdiste no. 93 metanolilla. NMR-spektri : 1,1...1,8 (6H), 1,9...2,4 (4H) , 1,96 (6H), 2,04 (3H), 2,27 (3H), 3,63 (3H), 4,23 (1H), 7,04 (2H), 7,17 (2H)
Esimerkki 33
Yhdistettä no. 50 (0,35 g, 1,0 mmoolia) liuotettiin etyyli asetaattiin (7 ml) ja liuokseen lisättiin 5 % Pd-C (35 mg). Seos saatettiin katalyyttiseen pelkistykseen huoneenlämpötilassa kahdeksi tunniksi. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja liuotin tislattiin pois. Jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 2,0 g 7-(3,5,6-trimetyyli-l,4-hydrobentsokinon-2-yyli)-7-fe-nyyliheptaanihappoa. S.p.: 169...172°C.
Esimerkki 34
Samalla tavalla kuin esimerkissä 33 saatiin 7-(3,5,6-trimetyy-li-1,4-hydrobentsokinon-2-yyli)-7-(4—fluorifenyyli)heptaani-happoa yhdisteestä no. 87. S.p.:167...169°C
Esimerkki 35
Samalla tavalla kuin esimerkissä 33 saatiin 7-(3,5,6-trimetyy- 67 8 4 8 1 3 li-l,4-hydrobentsokinon-2-yyli)-7-(4-metyylifenyyli)heptaani-happoa yhdisteestä no.93. S.p.: 172...176°C.
Esimerkki 36
Yhdistettä no. 50 (7,08 g, 20 mmoolia) liuotettiin etyyliasetaattiin (142 ml) ja L-(-) - Oi-fenyylietyyliamiinia (2,57 ml, 20 mmoolia) lisättiin tipoittain liuokseen huoneenlämpötilassa 5 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin voimakkaasti tunnin ajan. Näin saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja suspendoi-tiin etyyliasetaattiin (100 ml). Suspensioon lisättiin IN suolahappoa (30 ml) ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Etyy-liasetaattikerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin (magnesiumsulfaatilla). Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin oikealle kiertävän suhteen rikastettu yhdiste.
Ylläesitetty menettely toistettiin 4 kertaa yllämainitun yhdisteen saamiseksi, jolloin saatiin optisesti aktiivista yhdistettä, jolla oli oikealle kiertävä muoto, J ot]22 = +23,6°
D
(OI, kloroformi) .
Näin saatu yhdiste kiteytettiin uudelleen etanolista (6,8 ml) ja näin saatu saostuma poistettiin suodattamalla ja liuotin tislattiin pois. Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saatiin (+)-7-(3,5,6-trimetyy-li-1,4-bentsokinon-2-yyli)-7-fenyyliheptaanihappoa (1,10 g) saanto: 16 %, [ ex ]22 = 24,4° (Oi, kloroformi), s.p.: 79...82°C. °
Seuraamalla samanlaista menettelyä kuin yllä saatiin (-)-7-(3,5,6-trimetyyli-l,4-bentsokinon-2-yyli)-7-fenyyliheptaani-happoa (1,20 g) yhdisteestä no. 50 (7,08 g) käyttämällä D-(+)-oc -fenyylietyyliamiinia. Saanto: 17 %, [ ot ] 22 s -24,4°
e D
(OI, kloroformi), s.p.: 79...82 C.
68 8 4 8 1 3
Esimerkki 37
Farmaseuttinen koostumus A) kapseli 1. Yhdiste no. 93 50 mg 2. Hienojauhettua selluloosaa 30 mg 3. laktoosia 37 mg 4. magnesiumstearaattia 3 mg
Yhteensä 120 mg
Kaikki materiaalit sekoitettiin ja täytettiin gelatiinikapse-liin.
B) pehmeä kapseli 1. Yhdiste no. 22 50 mg 2. Maissitärkkelysöljyä 10Q n>g
Yhteensä 150 mg
Kohtien 1 ja 2 mukaisista komponenteista valmistettiin sekoitettu liuos ja se sisällytettiin pehmeään kapseliin tavanomaisella tavalla.
C) tabletti 1. Yhdiste no. 50 50 mg 2. laktoosia 34 mg 3. maissitärkkelystä 10,6 mg 4. maissitärkkelystä (gelatinoitu) 5 mg 5. magnesiumstearaattia 0,4 mg 6. kalsiumkarboksimetyyli- selluloosaa 20 mg
Yhteensä 120 mg
Kaikki materiaalit sekoitettiin ja puristettiin tabletinval-mistuskoneessa tabletin valmistamiseksi sinänsä tunnetulla tavalla.
69 848 1 3
Koe-esimerkki 1 5-lipoksygenaasia inhiboiva aktiviteetti 10? RBL-l-soluja (rotan basofiilisia leukemiasoluja) suspen-doitiin 0,5 ml:aan MCM (mast cell medium, syöttösoluväliaine) ja ennalta valmistettuja koeliuoksia (koostumus: 0,5 ml MCM, 50 yug, arakidonihappoa, 10/tg A-23187 kalsium-ionoforia (Eli
Lilly), ja kulloinkin 1/*M, 0,1 jun, 0,01 ja M ja 0,001ykM kino-niyhdistettä lopullisena konsentraationa) lisättiin kulloinkin suspensioon, jonka jälkeen niiden annettiin reagoida 37°C:ssa 20 minuuttia. Reaktion päätyttyä reaktioliuokseen lisättiin 4 ml etanolia ja 1,4-dimetoksi-2-metyyli-3-(3-metoksipropyy-li) -naf taleenia sisäisenä vertauslääkkeenä, ja seosta sekoitettiin perusteellisesti ja sen anneettiin seistä huoneenlämpötilassa 10 minuuttia. Tämän jälkeen sentrifugoitiin (2000 r.p.m.) 10 minuuttia ja pinnalle noussut neste erotettiin ja konsentroitiin kuivuuteen alennetussa paineessa. Konsentraat-tiin lisättiin 0,5 ml metanolin 60-prosenttista vesiliuosta ja näin saadusta liuoksesta otettiin 100 yui ja suoritettiin HPLC-nestekromatografointi yhdisteen 5-HETE (5-hydroksi-eikosatet-raeenihappo) määrän määrittämiseksi. 5-HETE:n määritys suoritettiin mittaamalla absorptio 237 nmrssä UV-absorptiolaitteel-la.
5-HETE tuotantoa inhiboiva vaikutus (IE) esitettiin yhtälönä (1 - b/a) x 100 jossa a on piikin pinta-ala tai piikin korkeus korjattuna sisäisen vertausaineen piikillä kun kinoniyhdistettä ei sisälly liuokseen, b on piikin korkeus tai piikin pinta-ala korjattuna sisäisen vertausaineen piikillä kun kinoniyhdistettä sisältyy liuokseen.
(Koetulokset)
Koetulokset on esitetty taulukossa 2, ja osoittavat että kino-niyhdisteillä on toimiva 5-HETE-tuotantoa estävä vaikutus.
Taulukko 2: 5-HETE-tuotantoa estävä vaikutus 7o «4813 ' ~ 5-HETE-tuotantoa1 Γ 5-HETE-tuotantoa
Yhdls estävä vaikutus * estävä vaikutus te N0> (IC50> 10-8m)* te a°; (IC50, 10~3M)_ ______1____8__17___20_ 3__6___18__20_ ___5____3_____23___1^0_ _ 6_____2Jö_______________44__ 7__14____36__32_ _9__3_^2____39___130____ 10 _3^4_____45___2^_8_ ~ 11___3^4___46_____73 _ 13 8 50 2.8 14 _20__56 ζ~2 15 ____5 87__10 16 __3^2_ 93 9
Huom. * 5-HETE-tuotantoa estävä vaikutus (IC50) on esitetty lääkkeen konsentraationa (10“8M), jossa 5-HETE:n piikkikorkeus tai piikin pinta-ala HPLC-kromatogrammissa on estynyt 50 %:lla.
Koe-esimerkki 2
Vaikutus immunoglobuliini-Gi:n välittämän keuhkoputken kuris-tumisreaktioon marsuissa.
Orange'n ja Moore'n (Orange, R.P. ja Moore E.G., J. Immunol., 116, 392...397, 1976) selittämän menetelmän mukaan Hartley- marsuja, naaraita ja uroksia, jotka painoivat noin 350 g, herkistettiin antamalla vatsaontelonsisäisesti emulsiota (1 ml), joka koostui muna-albumiinista (1 mg) ja Freund'n täydellistä apuainetta (valmistaja Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japani). 3 viikkoa herkistämisen jälkeen herkistettyjen marsujen seerumi-vasta-ainetaso mitattiin marsujen kolmen tunnin passiivisen ihonherkistysreaktion (passive cutaneus anaphylaxis, PCA) avulla. Marsuja, jotka osoittivat positiivista PCA-reaktiota 1000 kertaa laimennetulla seerumil- 71 S 4 91 3 la, käytettiin herkistettynä eläimenä. Antigeeni-vasta-aine-reaktiosta johtuva keuhkoputkea kuristava reaktio mitattiin Konzett-Rösslerin (Konzett, H. ja Rössler, R. , Naunyn-Schmiedeberg's s Arch. exp. Path, pharmak., 195, 71...74, 1940) menetelmän mukaan. Marsut kiinnitettiin selälleen ure-taanilla (1,5 g/kg i.p.) nukutettuina. Henkitorven läpi tehtiin aukko, joka yhdistettiin keinotekoiseen hengityslaittee-seen (Harvard Co.'n valmistama) henkitorvella, jolloin tästä henkitorvesta ulottuva sivuputki oli liitetty keuhkopuken kuristusta mittaavaan muuttimeen (Tyyppi 7020, valmistaja Ugobasile Co.). Kunkin ilmastoinnin ilmamäärä säädettiin välille 5...7 ml ja ilmastointinopeus säädettiin arvoon 70 ker-taa/min, keuhkojen kuormituspaineen ollessa 10 cm H2O, jolloin ylivuotavan ilman määrä mitattiin Rectigraphy-8S-laitteessa (valmistaja Sanei Sokki Inc., Japani) muuttimen kautta. Kun eläimille oli annettu 1 mg/kg gallamiinitrietiodidia laskimonsisäisesti, niille annettiin 1 mg/kg antigeeniä, muna-albumiinia liuotettuna fysiologiseen suolaliuokseen, laskimonsisäisesti keuhkoputkea kuristavan reaktio aikaansaamiseksi. Keuhkoputkea kuristava reaktio mitattiin 15 minuutin aikana. Lääkettä suspendoitiin 5-prosenttiseen arabikumiliuokseen, ja annettiin suun kautta tuntia ennen antigeenin annostamista. Marsujen immunoglobuliini-Gi:n välittämän keuhkoputkea kuristavan reaktion prosenttinen inhibitio on esitetty taulukossa : 3.
Koe-esimerkki 3
Akuutti myrkyllisyyskoe hiirissä (akuutti toksisuus) 1000 mg/kg kutakin osoitettua yhdistettä annettiin suun kautta koeryhmille, jotka koostuivat 5 viikkoa vanhoista urospuolisista iCR-rotua olevista hiiristä, ja kuolleiden eläinten lukumäärä laskettiin 7 päivän aikana.
Näiden koetulosten edustavia esimerkkejä on myös lueteltu taulukossa 3.
Taulukko 3 72 84 3 13
Vaikutus immunoglotuliinin-G^ välittämään keuhkoputkea kuristavaan reaktioon marsuissa, sekä akuutti myrkyllisyyskoe hiirissä ........ " Γ" ' i ; ;---
Yhdiste No. ! ! Inhibutio lukumäärä toksisuus | T_’ ~ I Ti7'__; 1 1 ~ ! _ JO 80** j 7 ~ : - ] 1 2 78xV f 8 ‘ - | 14 n** 8 | __22 ‘ “ 82 \ ! 7 I ! _23_ . 83* 1 ~ 7 - ! _25__________7” 83** * 8 ! - 26____ 85* I 6 Ί - _27__81^_j 8 7 ~ - ~ 28 85* i 6 29_ __81** 8 - 33 ___i___ 75J | 8 Ϊ/5 34 ~ !____ 78_ 7 I 7 - 36 80** ί 8~ ' 0/5 38 _ _ _ J~___73*___I 8__““ - ............4~5 ~ 91* 5 "V ‘ - ~ ~ 49 84** ' j 7 ' 50 _ _ ~7 ~ .......59 ~ ' 1 83* ~~~ | 6.....
76 ”___ 89* 1 7 "' ___- _ 86________80_j 8 T ~ -L 87 " ~~84** ~| 8 ~D/5 _____ J8_____t 79*" ; 7 : 0/5 ___~ JJ9_ | ' 66* 1 7 i _
90___ _ 64* |__7___:__0J
92_ ’J’__92** , 8__: JÖ/5" 93 7 ,_J_1 83* ~ 1 7 j " 0/5 94 _____84* 5' ' ^__0/5 95_ ____6T___6__0/7 9~7_______86^__7 ~ 0/5 "i " 137_ ’ 1__89*J__7 ;__0/5 __]
Annos ; 20 mg/kg (suun kautta annettu) * Statistinen merkitsevyys * P<0.05, ** P<0.01 "Akuuttia toksisuutta tarkoittavassa sarakkeessa osoit-ja tarkoittaa kuolleiden eläinten lukumäärää ja nimittäjä tarkoittaa kokeessa käytettyjen eläinten määrää." 73 g Λ ft 1 7,
Koe-esimerkki 4 (Estävä vaikutus lipidiperoksidien tuotantoon rottien aivo-homogenaateissä)
Urospuolisen SD-rotan aivokudosta käytettiin 5-prosenttisena homogenaattina fosfaattipuskuriliuoksessa. Homogenaattia inku-boitiin tunnin ajan 37°C:ssa, jonka jälkeen muodostuneiden lipidiperoksidien määrä todettiin tiobarbiturihappo-menetel-mällä, jonka on selittänyt Ohkawa et ai. (Analytical Biochemistry, 95_: 551 , 1979).
Koeyhdisteitä käytettiin dimetyylisulfoksidiliuoksina. Lipi-diperoksidituotantoa estävä vaikutus ilmoitettiin prosenttisena inhibitiona verrattuna tuotantomäärään väliaineryhmässä.
Tulokset
Tulokset on esitetty taulukossa 4.
Taulukko 4: estävä vaikutus lipidiperoksidituotantoon rotan aivohomogenaateissa . Inhibiitio kussakin korisen tr aa ti oesa (%)
Yhdi 6- —-----r-.......
te No· io"7m io‘6m 10"5M io“4m 50 16.7+3.2 66.6+12.4 100+0 α-tokoferoli - 0 51.8H0.2 46.5+2.5
Kokeiden lukumäärä, n=4...6 Koe-esimerkki 5 (Mongolian antilooppirotan kokeellisessa aivoinfarktimallissa esiintyvä anti-edema (turvotusta vastustava) vaikutus)
Kokeessa käytettiin urospuolisia (8...10 viikon ikäsiä) Mongolian antilooppirottia. Lievän eetterinukutuksen alaisena oike- 74 2Λ.*Μ anpuoleinen yhteinen päävaltimo sidottiin tunnin ajaksi kokeellisen aivoinfarktin aikaansaamiseksi ja huuhdeltiin läpi uudelleen kun sidos poistettiin. Tuntia uudelleenperfuusion jälkeen eläin mestattiin ja aivot leikattiin irti ja jaettiin oikean ja vasemman puoleisiin aivopuoliskoihin. Kunkin aivopuoliskon paino määritettiin, tämän jälkeen niiden kuivapaino määritettiin 24 tuntisen 96°C:ssa suoritetun kuivaamisen jälkeen. Kunkin aivopuoliskon vesipitoisuus (%) arvioitiin seu-raavan yhtälön perusteella.
(Märkäpaino - kuivapaino) x 100
Vesipitoisuus (%)=- märkäpaino
Lisäksi huomioitiin neurologiset puutossymptomit sidos- ja uudelleenperfuusioaikoina.
Koelääkkeitä käytettiin arabikumisuspensioina, joita annettiin nukuttamattomassa tilassa suun kautta tuntia ennen yhteisen päävaltimon sitomista nukuttamattomassa tilassa.
Tulokset
Tulokset on esitetty taulukossa 5.
Taulukko 5: Mongolian antilooppirotan kokeellisessa aivo-infarktimallissa esiintyvä anti-edema (turvotusta estävä) vaikutus
Vesipitoisuus (%) Neurologisten
Yhdiste No. — -—-—— --;- puutos-sympto-
Normaali puoli mfarktiruoli *ιβη esiinty_ (vasen) (cikeaj misen aliatti_ ____nen_
Kontrolli 80.1±0.3 81.3+0.9* 5/6 50 79.8H.0 80.3U.0 1/6 P < 0,05, verrattuna normaalin puoleen (pari-t-testi) 75 8481 3
Koe-esimerkki 6
Inhiboiva vaikutus kouristuskohtauksen aiheutumiseen spontaanisesti korkeaa verenpainetta omaavan rotan kokeellisessa aivoinfarktimallissa
Aivon verettömyystila aiheutettiin samanaikaisesti sitomalla korkeaa verenpainetta omaavien (SHR) urosrottien (noin 22 viikon ikäiset) molemman puolen yhteiset päävaltimot lievän pentobarbitaalinukutuksen alaisina. Tämän jälkeen eläinten käyttäytymistä tarkkailtiin yli n. 4 tuntia niiden ollessa hereillä.
Koelääkkeitä annettiin suun kautta arabikumisuspensiona nukut-tamattomassa tilassa tuntia ennen kuin molemman puolen yhteiset päävaltimot sidottiin.
Taulukko 6: Inhiboiva vaikutus verettömyystilasta johtuvan kouristuskohtauksen aiheutumiseen johtuen spontaanisesti korkeaa verenpainetta omaavan SHR-rotan molemman puolen yhteisen päävaltimon sitomisesta
Yhdiste No. Annos Aika kunnes kouristuskohtaus (rog/kg) ilmeni (min)
Kontrolli ~ 151 ±5 3 204 +7* 50 -- _ 10 _220i9*_ * P<0,05, verrattuna kontrolliin Koe-esimerkki 7
Vaikutus LTD4~aiheutettuun keuhkoputkenkuristukseen marsuissa
Marsujen keuhkoputkenkuristus mitattiin Konzett-Rösslerin menetelmällä (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak., 195, 71-74(1940)). Eläimet nukutettiin uretaanilla (1,5 g/kg, i.p.) ja keuhkotorveen asetettiin kanyyli. Eläimet saatettiin hengittämään koneellisesti hengityslaitteen avulla (Harvard- 76 84 * 1 3 laite jyrsijärespiraattori) nopeudella 70 vetoa/min ja tasaisella tilavuudella 5...7 ml. Puhalluspaine pidettiin tasaisena arvossa 10 cm H2O. Kanyylin sivuputkesta tulevan ilmaylimäärän muutoksia tarkkailtiin keuhkoputkenkuristuksen muuttajan kautta Rectigraph-8S-laitteella 15 minuutin aikana. Yhteiseen päälaskimoon syötettiin LTD^ä (10 y^g/kg) sisäänasetetulla kanyylillä. Saman kanyylin kautta annettiin myös kutakin 5-prosenttiseen arabikumiliuokseen suspendoitua koeyhdistettä 1 tai 24 tuntia ennen LTD^n antamista.
Taulukko 7: Vaikutus LTD4 aiheutettuun keuhkoputkenkuristuk-seen marsuissa.
% inhibiitio
Yhdiste Annos 1 h | 2h
No. (mg/kg) 0,313 58 (7)a) 50 1,25 77**(7) j 5 94** <7) 72** (10) 0,313 39 (¥) ! - 22 1,25 85**(8) 5 _90** (8) 24 (10) 0,313 69* (9) j 23 1,25 80* (8) i - 5 68* (7) I 49* (10) 0,313 80* (10) 87 1,25 89* (10) _ 5_ 93** (10) 79* (10) 0,313 73* (9) 93 1,25 83* (8) 5 j 85**(9) 53* (10) -—-1_____ a)Käytettyjen eläinten lukumäärä.
* P<0,05, ** P<0,01, verrattuna kontrolliryhmiin.
Koe-esimerkki 8
Verihiutaleita aktivoivan tekijän (Platelet Activating Factor, PAF) aiheuttama keuhkoputkenkuristus marsuissa 77 84013 Tämän kokeen koemenettely oli sama kuin koe-esimerkissä 7 käytetty menettely LTD^aiheutetulle keuhkoputkenkuristuksel-le. PAF käytettiin laskimonsisäisenä annoksena, 1 yuug/kg. Kutakin 5-prosenttiseen arabikumiliuokseen suspendoitua koe-yhdistettä annettiin suullisesti tuntia ennen PAF-annostusta.
Taulukko 8: Vaikutus PAF aiheutettuun keuhkoputkenkuristukseen marsuissa
Yhdiste Annos Eläinten % inhibiitio
No. mg/kg lukumäärä 0,313 8 66** 50 1,25 8 94** __5___8__85** 0,313 8 43** 22 1,25 8 92**" 5 8 91** 0,08 8 75** i 23 0,313 8 71* 1.25 8 73** __ _ 64** 87 0,313 8 48 ___1,25__8_ 71* 0,08 8 58 93 0,313 8 87** 1.25 8 70** A Ar P<0,05, P<0,01, verrattuna kontrolliryhmiin
Koe-esimerkki 9
Ferri-nitrilotriasetaatin (Fe^+-NTA) aiheuttama rotan munuaisen vahingoittuminen.
ο η Ί 7 7 8 ^ *"f I w
Kokeessa käytettiin 4 viikkoa vanhoja, noin 80 g painavia urospuolisia Wistar-rottia. Munuaisten vahingoittuminen aiheutettiin Awai et ai. (Amer. J. Pathol., 95, 663-674 (1979)) selittämän menetelmän mukaan. Ferrinitraatin ja NTA:n seos suhteessa 1:4 annettiin vatsaontelonsisäisesti: rautaa 5 mg/kg kolmena päivänä, jonka jälkeen 10 mg/kg yhdeksänä päivänä. 12 päivää myöhemmin eläimet tapettiin. Niiden kehonpainon lisäys, virtsatilavuus, virtsan proteiini ja munuaisten märkä- ja kuivapainot mitattiin. Koelääkkeet oli suspendoitu 5-prosent-tiseen arabikumiliuokseen ja niitä annettiin suun kautta kerran päivässä annoksen ollessa 20 mg/kg.
Taulukko 9: Inhiboiva vaikutus Fe3+-NTA aiheutettuun rotan munuaisen vahingoittumiseen
Yirtsapro- Virtsatiia-Kehonpai-teiini vuus non lisä- vesipitoi-
Yhdiste No. Annos Rottien mg/päivä oag/päivä ys suus mg/kg lukumäärä {% inhibii-^ inhibii- (¾ inhibii- tio) tio> tio)
Normaali - 6 5.1 6.8 68.312.3 528.018.8
Kontrolli - 5 25.1 20 9.8±5.4 713.8152.9
----^------VW-5F
50 20 6 7.5 (88) 8.4 (88) 39.317.4 562.7124.3 (81) 93 20 5 23.1 (10) 13.6(47) 26.214.9 7002+35.6 |____I_ (7) φ £ φ P<0,05, P<0,01, verrattuna kontrolliryhmiin
Koe-esimerkki 10
Vaikutus lisääntyneeseen verisuonen läpäisevyyteen ja anafy-laksian hitaasti reagoivan aineen (Slow Reacting Substance of Anaphylaxis, SRS-A) kehittymiseen rotan käänteisessä passiivisessa Arthus-keuhkopussintulehduksessa.
Rotan käänteinen passiivinen Arthus-keuhkopussintulehdus aiheutettiin Yamamoto et ai. (Agents Actions, 374-377 (1975)) esittämällä menetelmällä. Rotille annettiin laskimonsisäisesti 79 C 4 S 1 3 1 ml 5 mg muna-albumiinia sisältävää suolaliuosta, jonka jälkeen keuhkopussiin injektoitiin 0,2 ml kanin anti-muna-albu-miini antiseerumia. Heti tämän jälkeen rotille annettiin laskimonsisäisesti 0,5 ml 1-prosenttista Evansin sinistä sisältävää suolaliuosta. 30 minuuttia myöhemmin eläimet tapettiin verta vuodattamalla ja keuhkopussi huuhdeltiin 2 ml:lla suolaliuosta. Keuhkopussin ulosteessa sekä ääreisveressä olevan väriaineen konsentraatio mitattiin keuhkopussiin suotautuneen seerumin tilavuuden laskemiseksi. Verisuonten läpäisevyys (väriaineen konsentraatio kehkopussissa/väriaineen konsentraatio ääreisveressä) ilmoitettiin suureena yU 1 seerumia/30 min. Toisaalta keuhkopussissa kehittyneen SRS-A:n määrä määritettiin seuraavalla tavalla. 30 minuuttia sen jälkeen kun keuhko-pussintulehdus oli aiheutettu, eläimet tapettiin verenvuodatuksella ja keuhkopussi huuhdeltiin 2 ml:11a suolaliuosta. Huuhdeltuun liuokseen lisättiin välittömästi 9 ml kylmää absoluuttista etanolia. Seoksen annettiin seistä 4°C:ssa 30 minuuttia. Seos sentrifugoitiin kierrosluvulla 3000 rpm 10 minuuttia, minkä jälkeen pinnalle noussut neste konsentroitiin haihduttamalla. Näin saatu jäännös liuotettiin 0,5 ml:aan suolaliuosta. Kehittynyt SRS-A määritettiin biologisesti käyttäen marsun sykkyräsuolta.
Taulukko 10-a: Vaikutus verisuonen läpäisevyyteen rotan käänteisen passiivisen Arthus-keuhkopussintulehduk-sen alustavassa reaktiossa "Xvhdiete No. _* Inhibiitio_ \ 50 93 0.1 21 14 ——»* ————————— 1 47 43 P<0,01, verrattuna kontrolliryhmiin 80 8 4 :-12
Taulukko 10-b: Vaikutus SRS-A kehitykseen rotan keuhkopussin ulosteessa rotan käänteisen passiivisen Arthus- keuhkopussintulehduksen alustavassa reaktiossa \ 1 -“—;—--— -
Yhdiste No. _> Inhihiitio_ N. 50 93
Annos (mf/rotta) 0.1 49 .6 - ; __** “Π- 1 77 56 ** P<0,01, verrattuna kontrolliryhmiin Koe-esimerkki 11
Superoksidi (O2-) tuotanto marsun vatsakalvon makrofaageissa
Kokeessa käytettiin urospuolisia 400...450 g painavia Hartley-marsuja, joille annettiin vatsaontelonsisäisesti 5 ml nestemäistä parafiinia. 4 päivää myöhemmin vatsaonteloon annettiin 15 ml Hank'in puskuria vatsakalvosolujen talteenottamiseksi. Vatsakalvosoluissa olevat makrofaagit puhdistettiin P.R. Wood (J. Immunol. Methods, 28, 117-124 (1979)) esittämän menetelmäin mukaan.
Makrofaagien puhtaus oli suurempi kuin 95 %. Reaktioseos sisälsi 75 yu. 1 makrofaageja (1 x 1θ7 solua /ml) , 5 yui luminolia, 10 ylAl forbolimyristaattiasetaattia ja 10 ylti lääkeainetta, kokonaistilavuuden ollessa 100 yui. 02“ tuote määriteltiin kemiluminosenssilla. Lääkeaineet oli liuotettu 10-prosentti-seen dimetyylisulfoksidiin.
81 848 1 3
Taulukko 11: Inhibiiotiovaikutus 02~-tuotantoon marsujen vatsakalvon makrofaageihin
Yhdiete No. konsentraatio % Inhibiitio (M) 10”6 9 f 6 93 10"5 33 - 12 ' 10“4 91 i 3 10“6 16 * 6 50 10“5 38 i 3 10“4 88 i 2 dl-a- 10“5 3 i 2 tokoferoli —....----— — — - ...----—- 10“4 11 t 6
Kokeiden lukumäärä: 3 Koe-esimerkki 12 ' Anafylaksian hitaasti reagoivan aineen (Slow Reacting ... Substance of Anaphylaxis, SRS-A) kehittyminen rotan vatsonte-lossa SRS-A:n kehittyminen rotan vatsaontelossa määritettiin Orange et ai. (J. Immunol., 105, 1087...1095 (1970)) esittämän menetelmän mukaan. Rotan anti-muna-albumiinin antiseerumia laimennettiin kahdesti suolaliuoksella, ja 2 ml tätä liuosta annettiin vatsontelonsisäisesti rotalle. Kaksi tuntia myöhemmin annettiin vatsaontelonsisäisesti 2 mg muna-albumiinia 5 mlrssa Tyrode liuosta, joka sisälsi hepariinia (50 1/ml) ja gelatii nia (0,1%). 15 minuuttia antigeenin antamisen jälkeen eläimet tapettiin verenvuodatuksella eetterinukutuksessa ja vtasaonte-loon annostettu lious otettiin talteen. Liuos sentrifugoitiin 900 g:llä 5 minuuttia. 2 ml pinnalle noussutta nestettä sekoitettiin 7 ml:aan kylmää absoluuttista etanolia ja seoksen β2 84113 annettiin seistä 30 minuuttia 4°C:ssa. Tämän jälkeen sentrifu-goitiin 1500 g:llä 10 minuuttia, jonka jälkeen pinnalle noussut neste haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 1 mlraan suolaliuosta. SRS-A:n määrä määritettiin biologisesti käyttäen marsun sykkyräsuolta. 1-prosenttiseen dimetyylisulfoksidiin liuotettua lääkeainetta annettiin vatsaontelonsisäisesti minuuttia ennen antigeenin syöttämistä.
Taulukko 12: vaikutus immunologisesti stimuloituun SRS-A:n kehittymiseen rotan vatsaontelossa
Yhdiste Ho. Annos Rottien -SRS-A kehittyminen % inhihiitio mg/kg lukumääri. (LTD^ ng/rotta)
Kontrolli - 6 26.5 ±3.9 50 1 6 7.5 ±2.0** 72 ________ ** P<0,01, verrattuna kontrolliryhmiin 8 3 8 4.:13
Viite-esimerkki 1
Tionyylikloridia (40 ml) lisättiin monoetyylisuberaattiin (40 g, 0,2 moolia), ja seosta kuumennettiin 40°C:ssa 2 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä, jonka jälkeen ylimääräinen tionyy-likloridi poistettiin alennetussa paineessa ja näin saatu öljymäinen materiaali liuotettiin bentseeniin (300 ml), jonka jälkeen jäähdytettiin jäillä. Seokseen lisättiin vähitellen alumiinikloridia (80 g, 0,6 moolia). Reaktioliuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja kaadettiin jääveteen (500 ml), johon lisättiin konsentroitua suolahappoa (100 ml) ja sekoitettiin. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin. Näin saatu karboksyylihappo-etyyliesteri liuotettiin etanoliin (200 ml) ja liuosta jäähdytettiin jäillä. Liuokseen lisättiin annoksittain natriumboo-rihydridiä (5 g) ja reaktioliuosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa tunnin ajan. Ylimääräinen reagenssi hajotettiin asetonilla, minkä jälkeen lisättiin vettä (400 ml) ja tuote uutettiin isopropyylieetterillä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin metanolista (200 ml) ja vedestä (100 ml) koostuvaan liuotinseokseen. Liuokseen lisättiin natriumhydrok-sidia (15 g), jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Kaksi tuntia myöhemmin reaktioliuos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin 2N suolahappoa pH:n säätämiseksi arvoon 4,0, jonka jälkeen tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 8-hyd-roksi-8-fenyylioktaanihappoa (25 g) . Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 13.
Viite-esimerkki 2 8-hydroksi-8-fenyylioktaanihappoa (25 g) liuotettiin dikloori-metaaniin (100 ml) ja liuokseen lisättiin etikkahappoanhydri- 84 8 4 8 13 diä (12 ml) pyridiiniä (25 ml) ja dimetyyliaminopyridiiniä (0,1 g), jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Reaktioliuos pestiin vedellä ja tämän jälkeen kaksi kertaa 2N suolahapolla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 8-asetoksi-8-fenyylioktaanihappoa (21 g) . Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen reso-nanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 4.
Viite-esimerkki 3
Liuosta, jossa oli etyyli-5-(4-metoksibentsoyyli)pentanoaattia (50 g, 0,19 moolia) etanolissa (500 ml), jäähdytettiin jäillä ja liuokseen lisättiin vähitellen natriumboorihydridiä (10 g). Reaktion annettiin käydä tunnin ajan, minkä jälkeen reaktio-liuokseen lisättiin vettä (200 ml) ja 2N suolahappoa (50 ml), ja lijios konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin metanolia (300 ml), vettä (100 ml) ja natriumhydroksidia (40 g), jonka jälkeen sekoitettiin 2 tuntia ja metanoli poistettiin alennetussa paineessa. Vesikerros pestiin isopropyylieetterillä ja pH säädettiin arvoon 4,0 suolahapolla, jonka jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, ja jäännös kromatografoi-tiin piihappogeelipylväässä, jonka jälkeen eluoitiin isopro-pyylieetteri-etyyliasetaatilla (1:1), jolloin saatiin ensin 6-etoksi-6-(4-metoksifenyyli)heksaanihappoa (21 g) ja sitten 6-hydroksi-6-(4-metoksifenyyli)heksaanihappoa (20 g).
Viite-esimerkki 4 3-bentsoyylipropionihapon (35 g, 0,18 moolia) liuos etanolissa (200 ml) jäähdytettiin jäillä ja siihen lisättiin vähitellen natriumboorihydridiä (10 g, 0,26 moolia). Seosta sekoitettiin 2 tuntia, jonka jälkeen lisättiin vettä (200 ml) ja 2N suola- 85 8 4 8 1 3 happoa (100 ml) . Reaktioliuos konsentroitiin alennetussa paineessa ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin tolueeniin (300 ml), jonka jälkeen lisättiin D-kamferi-10-sulfonihappoa (0,1 g) ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Reaktioliuos jäähdytettiin ja pestiin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja vedellä perättäisesti ja orgaaninen kerros kuivattin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 4-fenyyli-4-butenolidia (30 g) öljymäisenä aineena. Ydinmagneettinen resonanssispektri ^ : 2,00. ..2,80 (4H), 5,42(1H) , 7,32 (5H).
Soveltamalla samaa menettelyä käyttäen lähtöaineena 4-bentso-yylibutaanihappoa valmistettiin 5-fenyyli-5-pentanolidia öljymäisenä aineena. Ydinmagneettinen resonanssispektri: 1,30...2,20(4H), 2,40...2,70(2H), 5,40(1H), 7,30(5H).
Viite-esimerkki 5
Magnesiumia (1,2 g, 0,05 moolia) lisättiin tetrahydrofuraaniin (50 mlraan), ja seokseen lisättiin bromibentseenin (8 g, 0,05 moolia) liuosta tetrahydrofuraanissa (20 ml) tipoittain sekoittaen. Kun seosta oli tislattu palautusjäähdyttäen tunnin ajan ja jäähdytetty -70°C:een, liuokseen lisättiin tipoittain (5-valerolaktonin (6 g, 0,05 moolia) liuosta tetrahydrofuraa-nissa (20 ml). Reaktioliuosta sekoitettiin -60eC:ssa 30 minuuttia ja sen lämpötilan annettiin nousta huoneenlämpötilaan yhden tunnin aikana. Tämän jälkeen reaktioliuokseen lisättiin 2N suolahappoa ja sitten etyyliasetaattia tuotteen uuttamiseksi. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, ja jäännös kromatografoitiin piihappogeelipylväässä, jonka jälkeen eluoitiin isopropyyli-eetteri-etyyliasetaatilla (1:1), jolloin saatiin 5-bentsoyyli- 5-pentan-l-olia (5,5 g) . Tämä yhdiste liuotettiin etanoliin (50 ml), ja liuosta jäähdytettiin jäällä, jonka jälkeen lisättiin natriumboorihydridiä (1,0 g), jonka jälkeen sekoitettiin 8 6 8 4 o i 3 tunnin ajan. Reaktioliuokseen lisättiin vettä (50 ml) ja etanoli poistettiin alennetussa paineessa. Tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (50 ml) , ja liuokseen lisättiin pyridiiniä (20 ml) ja etikkahappoanhydridiä (8 ml), jonka jälkeen seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioliuokseen lisättiin eetteriä (100 ml) ja sekoitettu liuos pestiin perättäisesti vedellä, 2N suolahapolla ja vedellä. Eetteri-kerros kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1-fenyyli-l,6-diasetoksiheksaania (6 g). Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 13.
Viite-esimerkki 6 24,1 ml:aan (38,6 mmoolia) n-butyylilitium*heksaaniliuosta lisättiin tipoittain 10,0 g:aan (38,6 mmoolia) l-bromi-2,5-dimetoksi-3,4,6-trimetyylibentseeniä liuotettuna vedettömään tetrahydrofuraaniin (100 ml) argon-ilmakehässä -40°C:ssa 10 minuutin aikana, jonka jälkeen sekoitettiin edelleen 20 minuuttia. Sitten seokseen lisättiin 3,32 g (38,6 x 0,6 mmoolia) kuprobromidia, jonka jälkeen sekoitettiin -40..,-20°C:ssa tunnin ajan. Liuokseen lisättiin bentsyylibromidin (6,60 g, 38,6 mmoolia) liuosta tetrahydrofuraanissa (15 ml), jonka jälkeen jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioliuosta sekoitettiin 70°C:ssa tunnin ajan ja jäähdytettiin jäällä, jonka jälkeen siihen lisättiin IN suolahappoa (50 ml) ja sekoitettiin. Tetrahydrofuraani tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin isopropyylieetteriä. Liukenematon aines suodatettiin Hyflo Supercell-kerroksen läpi ja isopropyylieet-terikerros erotettiin, pestiin perättäisesti vedellä ja nat-riumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin. Jäännöksenä oleva liuos tislattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 8,62 g, (83 %) 1-bentsyyli- 2,5-dimetoksi-3,4,6-trimetyylibentseeniä, k.p. 140...142°C (0,3 torr) ja s.p. 70...71°C. Soveltamalla samaa menettelyä 87 84813 valmistettiin 1-(4-metoksibentsyyli)-2,5-dimetoksi-3,4,6-tri-metyylibentseeniä, s.p. 53...54°C, ja l-bentsyyli-2-metyyli- 3.4.5.6- tetrametoksibentseeniä, k.p. 148...150°C (0,3 torr).
Viite-esimerkki 7 16,3 ml (26 mmoolia) n-butyylilitium*heksaaniliuosta lisättiin tipoittain vedettömään tetrahydrofuraaniin (70 ml) , johon oli liuotettu 7,0 g (26 mmoolia) l-bentsyyli-2,5-dimetoksi-3,5,6-trimetyylibentseeniä ja 4,32 ml (26 x 1,1 mmoolia) 1,1,2,2-tetrametyylietyleenidiamiinia, argon-ilmakehässä 50°C:ssa 10 minuutin aikana, jonka jälkeen sekoitettiin 50...56°C:ssa 20 minuuttia. Tämän jälkeen sekoitettuun liuoksen lisättiin liuosta, jossa oli 5,80 g (26 mmoolia) 3-bromipropanoli·tetrahyd-ropyranyylieetteriä tetrahydrofuraanissa (30 ml), tipoittain 10 minuutin aikana, jonka jälkeen sekoitettiin 50°C:ssa edelleen 10 minuuttia. Kun seos oli jäähdytetty jäillä siihen lisättiin fosforihapon 10-prosenttista vesiliuosta, jotta liuos saataisiin happamaksi, ja isopropyylieetteriä lisättiin uuttamisen suorittamiseksi. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metanoliin (70 ml), ja liuokseen lisättiin 0,25 g (26 x 1/20 mmoolia) p-tolueenisulfonihappoa, jonka jälkeen sekoitettiin 70°C:ssa 15 minuuttia. Seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, jonka jälkeen siihen lisättiin natriumvetykarbo-naatin vesiliuosta liuoksen neutraloimiseksi, ja liuotin haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin isopropyylieetteriä ja vettä uuttamisen suorittamiseksi ja isopropyylieetterikerros pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin. Jäännösliuos kromatografoitiin pii-happogeelipylväässä ja sen puhdistamiseksi (eluutio isopropyy-lieetterillä), jolloin saatiin 7,00 g (82 %) 4-(2,5-dimetoksi- 3.4.6- trimetyylifenyyli)-4-fenyylibutanolia. Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssi-spektrin tiedot on esitetty Taulukossa 14.
88 84 8 1 3
Viite-esimerkki 8 3,1 ml (5,0 mmoolia) n-butyylilitium*heksaaniliuosta lisättiin tipoittain vedettömään tetrahydrofuraaniin (15 ml), johon oli liuotettu 1,35 g (5,0 mmoolia) l-bentsyyli-2,5-dimetoksi- 3,4,6-trimetyylibentseeniä ja 0,83 ml (5 x 1,1 mmoolia) 1,1,2,2-tetrametyylietyleenidiamiinia, argon-ilmakehässä 50°C:ssa 5 minuutin aikana, jonka jälkeen sekoitettiin 50...55°C:ssa 25 minuuttia. Tämän jälkeen sekoitettuun liuokseen lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 0,83 g (5,0 mmoolia) n-heksyylibromidia tetrahydrofuraanissa (5 ml), 5 minuutin aikana, jonka jälkeen sekoitettiin 50°C:ssa edelleen 10 minuuttia. Reaktioliuos jäähdytettiin jäällä ja tehtiin happamaksi lisäämällä fosforihapon 10-prosenttista vesiliuosta ja tuote uutettiin isopropyylieetterillä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin. Jäännös kromatogra-foitiin piihappogeelipylväässä sen puhdistamiseksi (eluutio heksaani/isopropyylieetterillä), jolloin saatiin 1,37 g (77 %) 7-(2,5-dimetoksi-3,4,6-trimetyylifenyyli)-7-fenyyliheptaania. Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneetti-sen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 14.
Viite-esimerkki 9 9,4 ml (5,0 mmoolia) n-butyylilitium*heksaaniliuosta lisättiin tipoittain vedettömään tetrahydrofuraaniin (40 ml) , johon oli liuotettu 4,05 g (15 mmoolia) l-bentsyyli-2,5-dimetoksi-3,4,6-trimetyylibentseeniä ja 2,49 ml (15 x 1,1 mmoolia) 1,1,2,2-tetrametyylietyleenidiamiinia, argon-ilmakehässä 50°C:ssa 5 minuutin aikana, jonka jälkeen sekoitettiin 50...55°C:ssa 25 minuuttia. Tämän jälkeen sekoitettuun liuokseen lisättiin liuosta, jossa oli 0,98 g (5,0 mmoolia) 6-bromiheksaanihappoa ja 0,76 ml (5,0 mmoolia) 1,1,2,2-tetrametyylietyleenidiamiinia tetrahydrofuraanissa (10 ml), tipoittain 5 minuutin aikana, jonka jälkeen sekoitettiin 50°C:ssa edelleen 10 minuuttia. Reaktioliuos jäähdytettiin jäällä ja tehtiin happamaksi lisää- 89 84 8 1 3 mällä fosforihapon 10-prosenttista vesiliuosta, ja tuote uutettiin isopropyylieetterillä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja uutettiin lisäten 0,5N natriumhydroksidia (vesiliuos) (50 ml). Vesikerros erotettiin, tehtiin happamaksi lisäämällä fosfori-hapon 10-prosenttista vesiliuosta ja uutettiin lisäämällä isopropyylieetteriä. Isopropyylieetteri kerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesium-sulfaatilla) ja haihdutettiin raa'an tuotteen saamiseksi.
Toisaalta metanolia (10 ml) jäähdytettiin -10°C:een ja siihen lisättiin 1,08 ml (15 mmoolia) tionyylikloridia tipoittain 10 minuutin aikana. 10 minuuttia myöhemmin metanolissa (10 ml) oleva liuos ylläesitettyä raakatuotetta lisättiin tipoittain sekoitettuun seokseen. 20 minuuttia myöhemmin jäähdytyshaude poistettiin, ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Liuotin tislattiin pois ja jäännökseen lisättiin isopropyylieetteriä ja vettä uuttamisen suorittamiseksi. Iso-propyylieetterikerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin. Jäännöksenä oleva liuos kromatografoitiin piihappo-geelipylväässä puhdistamisen suorittamiseksi (eluutio suoritettiin isopropyylieetteri/heksaanilla), jolloin saatiin 1.00 g metyyli-7-(2,5-dimetoksi-3,4,6-trimetyylifenyyli)-7-fenyyliheptanoaattia. Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 14.
Viite-esimerkki 10 3.1 ml (5,0 mmoolia) n-butyylilitium·heksaaniliuosta lisättiin tipoittain vedettömään tetrahydrofuraaniin (15 ml), johon oli liuotettu 1,51 g (5,0 mmoolia) l-bentsyyli-2,3,4,5-tetrametok-si-6-metyylibentseeniä ja 0,83 ml (5 x 1,1 mmoolia) 1,1,2,2-tetrametyylietyleenidiamiinia, argon-ilmakehässä -5eC:ssa 5 minuutin aikana, jonka jälkeen sekoitettiin -5...0eC:ssa 25 minuuttia. Tämän jälkeen sekoitettuun liuokseen lisättiin 90 84 c 3 liuosta, jossa oli 0,96 g (5,0 mmoolia) 4-klooributanoli·tet-rahydropyranyylietteriä tetrahydrofuraanissa (5 ml), tipoit-tain 5 minuutin aikana, jonka jälkeen sekoitettiin jäällä jäähdyttäen 15 minuuttia. Tämän jälkeen jäähdytyshaude poistettiin ja sekoitusta suoritettiin huoneenlämpötilassa 20 minuuttia. Reaktioliuos jäähdytettiin jäällä ja tehtiin happamaksi lisäämällä fosforihapon 10-prosenttista vesiliuosta, ja tuote uutettiin isopropyylieetterillä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) . Liuotin tislattiin pois ja jäännös liuotettiin metanoliin (15 ml) , jonka jälkeen lisättiin 48 mg (5 x 1/20 mmoolia) p-tolueenisulfonihappoa ja sekoitettiin 70°C:ssa 15 minuuttia. Seoksen annettiin jäähtyä seisottamalla huoneenlämpötilassa ja liuos neutraloitiin lisäämällä natrium-vetykarbonaatin vesiliuosta, ja liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin isopropyylieetteriä ja vettä uuttamisen suorittamiseksi. Isopropyylieetterikerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin. Jäännöksenä oleva liuos kromatogra-foitiin piihappogeelipylväässä puhdistamisen suorittamiseksi (eluutio suoritettiin isopropyylieetterillä), jolloin saatiin 1,29 g (69 %) 5-(2,3,4,5-tetrametoksi-6-metyylifenyyli)-5-fe- nyylipentaani-l-olia. Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 14.
Viite-esimerkki 11
Liuos, jossa oli 1,37 g (10 x 1,2 mmoolia) metaanisulfonyyli-kloridia dikloorimetaanissa (10 ml), lisättiin tipoittain dikloorimetaaniin (30 ml) , johon oli liuotettu 3,28 g (10,0 mmoolia) 4-(2,5-dimetoksi-3,4,6-trimetyylifenyyli)-4-fenyyli- butan -1-olia ja 2,10 ml (10 x 1,5 mmoolia) trietyyli-amiinia, -5°C:ssa 30 minuutin aikana, ja reaktiota jatkettiin 20 minuuttia sekoittaen jäällä jäähdyttäen. Reaktio keskeytettiin lisäämällä reaktioliuokseen kylmää vettä ja dikloorimetaani-kerros erotettiin, pestiin perättäisestä kylmällä, laimealla 91 64::: suolahapolla ja natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin asetoniin (50 ml) ja liuokseen lisättiin 4,5 g (10 x 3 mmoo-lia) natriumjodidia, jonka jälkeen sekoitettiin 50eC:ssa 2 tuntia. Asetoni tislattiin pois, ja jäännökseen lisättiin isopropyylieetteriä ja vettä tuotteen uuttamiseksi, isopropyy-lieetterikerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, ja haihdutettiin. Jäännöksenä oleva liuos kromatogra-foitiin piihappogeelipylväässä puhdistamisen suorittamiseksi (eluutio suoritettiin heksaani/isopropyylieetterillä) , jolloin saatiin 4,07 g (93 %) 1-jodi-4-(2,5-dimetoksi-3,4,6-trimetyy-lifenyyli)-4-fenyylibutaania. Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 14.
Viite-esimerkki 12
Liuokseen, jossa oli 4,19 g (5,0 mmoolia) 1-jodi-4-(2,5-di- -.¾.
metoksi-3,4,6-trimetyylifenyyli)-4-fenyylibutaania dimetyyli-sulfoksidissa (30 ml), lisättiin 0,74 g (5 x 3 mmoolia) natri-umsyanidia ja seosta sekoitettiin 50°C:ssa 2 tuntia. Reaktio-liuos jäähdytettiin jäällä ja siihen lisättiin isopropyylieetteriä ja vettä, jonka jälkeen sekoitettiin. Isopropyylieetteri kerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin. Jäännöksenä oleva liuos kromatografoitiin piihappogeelipylväässä puhdistamisen suorittamiseksi (eluutio suoritettiin isopropyy-lieetteri/heksaanilla), jolloin saatiin 1,65 g (98 %) 5-(2,5-dimetoksi-3,4,6-trimetyylifenyyli)-5-fenyyli-valeronitrilliä.
Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 14.
Viite-esimerkki 13
Etanoliin (10 ml) liuotettiin 1,01 g (3,0 mmoolia) 5-(2,5-di-metoksi-3,4,6-trimetyylifenyyli)-5-fenyylivaleronitriiliä, ja liuokseen lisättiin 3N natriumhydroksidia (10 ml), jonka jäi- 92 8 4 £.:: keen sekoitettiin 90°C:ssa yli yön (15 tuntia). Liuoksen annettiin jäähtyä seisottamalla huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen etanoli tislattiin pois alennetussa paineessa ja isopro-pyylieetteriä lisättiin jäännökseen. Seos tehtiin happamaksi lisäämällä fosforihapon 10-prosenttista vesiliuosta, jonka jälkeen uutettiin. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin nat-riumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin ja haluttu tuote kiteytettiin, jolloin saatiin 1,06 g (99 %) 5-(2,5-dimetoksi-3,4,6-trimetyylifenyyli)- 5-fenyylivalerihappoa, s.p. 142...143°C. Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispekt-rin tiedot on esitetty Taulukossa 14.
Viite-esimerkki 14 2,40 g (4x6 mmoolia) perusteellisesti kuivattua kromitriok-sidia lisättiin vähitellen vedettömään pyridiiniin 15...20°C:ssa sekoittaen ja näin valmistettiin oranssin-kel-taisen väristä puuromaista liuosta. Liuokseen lisättiin liuosta, jossa oli 1,42 g (4,0 mmoolia) 6-(2,5-dimetoksi-3,4,6-tri-metyylifenyyli)-6-fenyyliheksan -1-olia pyridiinissä (10 ml), jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa yli yön (16 tuntia). Reaktioliuos kaadettiin jääkylmään veteen ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Dikloorimetaanikerros uutettin ja haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin isopropyylieetteriä ja IN suolahappoa uuttamisen suorittamiseksi ja isopropyylieette-rikerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja sekoitettiin sitten 0,5N NaOH:n (50 ml) kanssa, jotta tuote saatiin siirtymään vesifaasiin. Vesifaasi erotettiin ja tehtiin happamaksi fosforihapon 10-prosenttisella vesiliuoksella ja karboksyylihappo uutettiin isopropyylieetterillä. Isopro-pyylieetteri kerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesi-liuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin. Jäännöksenä oleva liuos kromatografoitiin piihappogeeli-pylväässä puhdistamisen suorittamiseksi (eluutio suoritettiin isopropyylieetterillä), jolloin saatiin 1,07 g (72 %) 6-(2,5-dimetoksi-3,4,6-trimetyylifenyyli)-6-fenyyliheksaanihappoa.
93 8 4 613
Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneetti-sen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 14.
Viite-esimerkki 15
Metanoliin (20 ml) liuotettiin 1,99 g (5,0 mmoolia) 7-(2,5-dimetoksi-3,4,6-trimetyylifenyyli)-7-fenyyliheptaanihappoa, ja liuokseen lisättiin IN natriumhydroksidia (10 ml) , jonka jälkeen sekoitetiin 50°C:ssa 2 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä seisottamalla sitä huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen metanoli tislattiin pois alennetussa paineessa, jonka jälkeen jäännös tehtiin happamaksi lisäämällä fosforihapon 10-prosenttista vesiliuosta ja tuote uutettiin isopropyylieetterillä. Isopro-pyylieetterikerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesi-liuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,92 g (100 %) 7-(2,5-dimetoksi-3,4,6-trimetyylifenyyli)-7-fenyyliheptaanihappoa. Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssi-spektrin tiedot on esitetty Taulukossa 14.
Viite-esimerkki 16
Liuos, jossa oli 2,24 g (12,8 x 1,25 mmoolia) propargyylialko-holi·tetrahydropyranyylieetteriä tetrahydrofuraanissa (15 ml), lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli 0,87 g (12,8 x 1,25 x 1,4 mmoolia) natriumamidia vedettömässä tetrahydrofuraanissa (10 ml), argon-ilmakehässä huoneenlämpötilassa 5 minuutin aikana. Tämän jälkeen reaktiolämpötila nostettiin 50°C:een, jonka jälkeen sekoitettiin tunnin ajan. Tämän jälkeen lämpötila laskettiin -5°C:een, jolloin lisättiin heksa-metyylifosforiamidia (6 ml), ja reaktioliuokseen lisättiin liuosta, jossa oli 5,60 g (12,8 mmoolia) l-jodi-4-(2,5-dime-toksi-3,4,6-trimetyylifenyyli)-4-fenyylibutaania tetrahydrofuraanissa (23 ml), tipoittain 10 minuutin aikana. Kun sekoitusta oli jatkettu edelleen 30 minuuttia sekoittaen ja jäällä jäähdyttäen, jäähdytyshaude poistetiin ja sekoitusta jatkettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioliuos jäähdytet- 94 δ 4 ο Ί 3 tiin jäällä ja reaktio keskeytettiin lisäämällä ammoniumklori-din kyllästettyä vesiliuosta, jonka jälkeen tuote uutettiin lisäämällä isopropyylieetteriä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesium-sulfaatilla) ja haihdutettiin.
Jäännös liuotettiin metanoliin (15 ml) , jonka jälkeen lisättiin 0,12 g (12,8 x 1/20 mmoolia) p-tolueenisulfonihappoa ja liuos neutraloitiin sekoittaen 70°C:ssa ja lisäämällä natrium-vetykarbonaatin vesiliuosta, ja liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin isopropyylieetteriä ja vettä tuotteen uuttamiseksi. Isopropyylieetterikerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin. Jäännösliuos kromatografoitiin piihappogeeli-pylväässä tuotteen puhdistamiseksi (eluutio isopropyylieette-ri/heksaanilla) , jolloin saatiin 4,31 g (92 %) 7-(2,5-dimetok-si-3,4,6-trimetyylifenyyli)-7-fenyyli-2-heptyn -1-olia. Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 14.
Viite-esimerkki 17 5 % palladium-hiiltä (0,2 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 1,970 g (5,0 mmoolia) 9-(2,5-dimetoksi-3,4,6-trimetyylifenyy-li)-9-fenyyli-3-nonyn -1-olia etanolissa (20 ml) ja suoritettiin katalyyttinen pelkistys huoneenlämpötilassa 2 tunnin aikana. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja etanoli tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelipylväässä puhdistamisen suorittamiseksi (eluutio isopropyylieetterillä), jolloin saatiin 1,97 g (99 %) 9-(2,5-dimetoksi-3,4,6-trimetyylifenyyli)-9-fenyyli-nonanolia. Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 14.
Viite-esimerkki 18 0,42 g (10 x 1,05 mmoolia) natriumhydridiä (60 %, öljymäinen 95 8 4 813 tuote) lisättiin liuokseen, jossa oli 1,52 g (10,0 mmoolia) metyyli-p-hydroksibentsoaattia dimetyyliformamidissa (15 ml) , jäällä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin 5 minuuttia. Jäähdytyshaude poistettiin ja liuosta, jossa oli 4,80 g (10,0 mmoolia) l-jodi-7-(2,5-dimetoksi-3,4,6-trimetyylifenyyli)-7-fenyyliheptaania dimetyyliformamidissa (15 ml) , lisättiin seokseen. Lämpötila korotettiin 50°C:een ja sekoitusta suoritettiin tunnin ajan. Seos jäähdytettiin jäällä, laimennettiin suolahapolla reaktion keskeyttämiseksi, ja tuote uutettiin isopropyylieetterillä. Isopropyylieetterikerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesium-sulfaatilla) ja haihdutettiin. Jäännöksenä oleva liuos kroma-tografoitiin piihappogeelipylväässä puhdistamisen suorittamiseksi (eluutio suoritettiin heksaani/isopropyylieetterillä), jolloin saatiin 4,95 g (98 %) metyyli-4-(7-(2,5-dimetoksi- 3,4,6-trimetyylifenyyli)-7-fenyyliheptoksi)bentsoaattia. Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 14.
Viite-esimerkki 19 2,1 ml (3,0 x 1,1 mmoolia) n-butyylilitium*heksaaniliuosta lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 0,50 ml (3,0 x 1,2 mmoolia) di-isopropyyliamiinia vedettömässä tetrahydrofuraa-nissa (5 ml), argon-ilmakehässä -20°C:ssa 5 minuutin aikana, jonka jälkeen sekoitettiin -20...-5°C:ssa 10 minuuttia. Sekoitettu liuos jäähdytettiin -20°C:een ja siihen lisättiin liuos, jossa oli 0,38 g (3,0 x 1,1 mmoolia) etyyli-isobutyraattia tetrahydrofuraanissa (4 ml), tipoittain 5 minuutin aikana, jonka jälkeen sekoitettiin -20...-5°C:ssa 20 minuuttia. Sekoi-tettun seokseen lisättiin liuosta, jossa oli 1,36 g (3,0 mmoolia) 1-jodi-5-(2,5-dimetoksi-3,4,6-trimetyylifenyyli)-5-fenyy-lipentaania tetrahydrofuraanissa, tipoittain 5 minuutin aikana, jonka jälkeen sekoitettiin -20.,.-10°C:ssa 1,5 tuntia.
Reaktioliuos jäähdytettiin jäällä, jonka jälkeen reaktio keskeytettiin lisäämällä IN suolahappoa, ja isopropyylieetteriä ja natriumkloridia lisättiin tuotteen uttamiseksi. Orgaaninen 96 8481 3 kerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin. Jäännöksenä oleva liuos kromatografoitiin piihappogeelipylväässä puhdistamisen suorittamiseksi (eluutio suoritettiin heksaa-ni/isopropyylieetterillä) , jolloin saatiin 1,20 g (91 %) etyyli-7- (2, 5-dimetoksi-3,4,6-trimetyylifenyyli)-2,2-dimetyyli-7-fenyyliheptanoaattia. Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 14.
Viite-esimerkki 20 3N natriumhydroksidia (9 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 1,20 g (2,73 mmoolia) etyyli-7-(2,5-dimetoksi-3,4,6-trimetyylifenyyli) -2,2-dimetyyli-7-fenyyliheptanoaattia etanolissa (12 ml), jonka jälkeen sekoitettiin 90°C:ssa yli yön (15 tuntia) . Seoksen anneettiin jäähtyä seisottamalla sitä huoneenlämpötilassa, etanoli poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäännös tehtiin happamaksi lisäämällä fosfori-hapon 10-prosenttista vesiliuosta, jonka jälkeen tuote uutettiin isopropyylieetterillä. Isopropyylieetterikerros pestiin natriumhydrokloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettin, jolloin saatiin 1,11 g (99 %) 7- (2,5-dimetoksi-3,4,6-trimetyylifenyyli)-2,2-dimetyyli-7-fenyy-liheptaanihappoa. Sen tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet sekä ydinmagneettisen resonanssispektrin tiedot on esitetty Taulukossa 14.
Viite-esimerkki 21
Metanoliin (90 ml) liuotettiin 9,00 g (30 mmoolia) metyyli-6-(4-(l-imidatsolyyli)bentsoyyli)heksanoaattia, ja liuosta sekoitettiin jäällä jäähdyttäen. Liuokseen lisättiin 0,86 g (30 x 0,75 mmoolia) natriumboorihydridiä ja sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia jäällä jäähdyttäen. Liuokseen lisättiin asetonia, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännökseen lisättiin kloroformia ja vettä uuttamisen suorittamiseksi.
97 84813
Kloroformikerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 9,10 g (100 %) metyyli-7-hydroksi-7-(4-(1-imi-datsolyyli)fenyyli)heptanoaattia (osa yhdisteestä kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/isopropyylieetteristä.
S.p. 77...78°C).
98 84C13 R4 —CH—( CHg )_1 -Y1
Taulukko 13 *1 Π
X
Valmis- ” ” — .....'1 ----i tusmene- Molekyyli- .
telmää 4 lii kaava* fysi- ? k?ri
Yhdis- vastaava R X Y n kaaliset sisäisenä te Ho. viite- ominaisuudet standardina esimerkki S*P· (°0 (δ arV°* __Ί_______PP«) Γ" 1.1-1.8(6H), A·^. <5.αΗ2ο0λ 2.29C2H), A-1 1 (f j) OH COOH 6 ϋΐ4Η20°3 4.63C1H), ^ öljy 7-»<S>
T.08-1.98( KEL
6 Cl 6¾ 20 4 2.04C3H), OCOlfe COOH 6 ~ 2.30C2E), öijy 5.70UH), y 7.30(5H)
As T.1-1.9C6H), kj) C13H18°4 2·29^2Η), A—3 3 oh cooh 4 3.77(3h), OBe 61jy I I_____7.20C2B) Φ1.16(3Η),1.1- C15H22°4 (2Hh3^6(2B).
OBt cooh 4 3.78(3H),4.t3 OS· 0137 (lH),6.84(2H), _______7.I9C2H) 1.UH.98C8H), I c „ n 2.00(3H),2.03 a-5 5 fh octsfe omu. s ιΑΛ (3h),4.00(2h1 93 M ocma <xr“e 5 κ . 5.7K1H) ,7.30 «13Ϊ (5B) 1.1-1 .98(6h), 6 c e n 2.06C6H), oocse cooh 4 “l84 §;«*>; 01JY 7.3H5H) 99 8 4 81 3
Taulukko 13 (jatkuu) IValmi s- Γ ' tusmene- Molekyyli- telinää 4 111 kaeva» ίνς ..
Yhdie- vastaava R X Ϊ n kaaliset ^ηΙβΓάίηΓ'' t. Bo. viite- (Servo, esimerkki s.p. { C; __(_____ PP1") T -1—1.98(14H), 6ci8H2e04 2.07(3H), OCOMe COOH 8 2.37(2h), öljy 5.7KIH), 7.33(5fl) f. 1-1 .9(6h), Ci2^ie04s 2.03(3h), A-8 2 m OCGUe COOH 4 2.33(2H), öljy 6-0K1H).
6.93C2H), -------1,21( 1H) 1.H.8C8E), 6 ci 3^1803 2.29(2h), OH COOH 5 4.63C1H), öijy 7.30(5H) 1.2-1.85(1 OH), ^ _ Ci-AuO, 2.05C2H), A—10 1 C'fY 0H COOH 6 2.30(2H), öljy 2.88(2H).
4.60( 1H), -------U4I3H)_ . 1.1-1.9(8H), ciefezP.
1 V oH cooh 5 mjy «JkiS: OM e OA:,y 6.83(2H), ________7.20(2H) 1.10-1.90(8H), Λ-,2 , CXT OH COOH 5 *** il); öljy 4.59(1 H), 7.13(3H) : 1.1-1.9(30)7“ C, rjinr&l 2·30(2Η).
a-13 Ί ΓΤΎ 0H COOH 5 5.43( 1H), 83_85 7.20-8.20( 7S)
Taulukko 13 (jatkuu) 100 8 4 8 1 3 [Valmis- Γ7“; ---- tusmene- Molekyyli- .
+ t - ·· kaava fvc ·: _ NMR Spektri teimaa Λ lii Kaava» lysi- f .....
v- .. „ . o’ v·*· v1 ,.1 kaeiicpt iMS sisäisenä
Yhdi s-vastaava R x y i> naanset standardina te Ne. viite- ominaisuudet Btan<*ar<iina . s.p. (or) (δ arvo, esimerkki a-p· v u; _____ ppm) jTpmrsHji n—n CiaHieOaS 2.0-2.4(2h), a-14 1 JTJL OH COOH 5 2.43(3h),
Me S 4.80(1 H), 6.5-6.8(2H) 120(3h)11_ 0 c ti|(6H),2.30 emu. COQE+. 4 le^4 (3h),2.25(2h), ccate cooEt 4 4.08(2h). 5.71 01:ly (IB).7.29(5H) 1.1-1.98(I4E), Λ-ie 2 0 «» coot e Cl9H28°4 01]ϊ 5.71C1H), ________7.30C5H) 1.22(3b),1 .1- A-17 2 n—n ocaie coort 4 Cl4H20°‘S (3η^·$7(2η).
CJL 4 4.07(2h),6.0I
öljy (1h),7.00(2h), _______7 -24(2h) 1.2-2.0(8h), a-18 1 . 2 f\- oac co8st 5 01782404 IÄBÄB.
\=/ 8 3 4.09(2h),5.70 (lH),7.29(5a> T:H.9(4h), a-,9 . ?hQk oh COaH 5 ClA7K3 f® w 7.0-7 .5(2h), 7.27C2H) 1.1-1.9(8H), __ p e pirt 2 29(2h), A.20 1 Cl-Q- OH C02H 5 ^ 3 37-98 7.24(4h)
Taulukko 13 (jatkuu) 101 84 8 1 3 Ί Γ Molekyyli- ^ tusmene- kaava> NMR Bpektri telmaa 4 1 1 1 kaali’ t TMS sisäisenä yhdis- vastaava R ominaisuudet standard^a te No. viite- s>p. (0c) (δ arvo, esimerkki PP·») "Il n.i-i.susi), „ „ „ 2.27(28), /7~s\ » uhh20°3 2.30(38), a-21 1 “®-0- 0H °°2h 5 4.57(1H), w 62-64 6.51(28), 7.12(48) 1.1- 1.3(68), - „ n 1.22(68),2.28 a_22 , ι-ρ,-Q- OH coaH 5 iSoiSS®' (28),7.17(48) 1.1- 1.85(8H).
|1βΟ-/Λ- e 3*.76(6hL’
a-23 1 >=/ OH C02h 5 4.50(1h)I
Me0 6.75(3h) i 1.40(1 OH, m), *« « ^m· o» cooa 5 4:iuS;?j; 7 -32(4h,i») "7 1.40(1®,.), a-25 1 CX„, 08 COOH 5 01582201 ί·ϋΰ'"|· I *· 7.06( 3H,m)
Me C15H22O3 7.1-1.9U2H), _ (250.34) 2.30(2H), ** 1 Q- oa co2h 7 0.71.97, H, 8.86 7.g](ja)
Oli o, AA T.H .9(88), Γ-(0Ηβ (252.31) (38)¾¾1).
Ar27 1 f\- OH co*H 5 C.66.65, 6¾½ ).6.89 w H. 7.99 i2b),7.22(2b) ____ I oil
Taulukko 13 (jatkuu) 102 8 4 8 1 3
Valmis- Molekyyli- , kaava, fysi- ^ sPektri . telmaa 4 1 1 1 vaaiiSPt TMS sisäisenä
Yhdi s-vastaava · · , M stemdardina te No. viite- s (5 arvo, esimerkki * " ppm) ^17^3 1.H.9C8H), p (240.27) 2.28C2H), a-28 1 0H c02h 5 c.64.99; 4.620η), O' H. 7.13 6.4-7.4(6H) ____öljy C14H20°3 1 · 1-1 .9(8h),
Me (236.31 ) 2.30(5H).
A-29 1 /7~\_ OH co2h 5 c,71 .16; 4.89( 1h), \=/ H. 6 . 5 3 6.22(2H), _______Öljy 7.0-7.5(410
Cy^HgoO, 1. H ,9(8H).
M.o (252.31 ) 2.29(2».
A-30 1 ly. OH 0¾H 5 0.66.65i 3;T8(|); W H* 7,3 9 5.89(2h), öl» 6.7-7.3(4fl) c1sh17cio7 1.1-1 .9(6h),
Cl (256.73) 2.30(2H), A-31 1 K OH οο,Η 5 c.60.82; W 6,67 7.1-7 .4(4h) öljy 1.1-1.9(6H), (2 2 6.25 ) 2.33(2H), *-32 , I-Q- OH cOgH 4 0.63.TO, 1 "v®8 T.00C2H).
______103-104 7.29(2H) C,^ygC10g 1 .1-1 .9(6H) | (242.70) 2.33(2h), A-33 ) Cl-Q- OH C0gH 4 c.59.39* 4.66(1«.^ 7.27(4H) ______ 108—109 _ C,j.a 1.1-1.9(SH), (222 28) 2.3K2B).
Ar34 1 OH C02H 4 S»78*?|i 4)6¾¾)1.
h. B.ib 5#99c2H)f 72— 73 ι·16(4Η) 103 8 4813
Taulukko 13 (jatkuu)
Valmis- Molekyyli- tusmene- . nmr spektri teta&ä „4 X1 1 1 kaali'e/- ms sisäisenä
Yhdis-vastaava standardina • ·, ominaisuudet te No.viite- s _ (0c) (6 arvo, esimerkki ' ' ppm) f "Cl3Hi7Β1Ό3 i.t-1.9(8H), (301.19) 2.29(28), A-35 1 Br--/ V" OH COoH c c, 51.84; 4.60C1H), 1 x=/ 2 5 H, 5.69 6.36(2h), 7.16(2h), _______87-89 7.44(2h) C14H17F3O3 1.1-1.9(8H), F3C. (290.28) 2.30C2H), a—λβ 1 v~V— oh co h s ^*57.93; 4.7K1H), A 36 1 \=/ 00 C02h 5 fl. 5.90 6.24(2H), M1. 7.4-7.7(4h) ____öljy C13H12N202 2.0-2.9(2h), (228.25) 2.65(2H),5.54 Λ-37 4 Q-φ.
N, 12.2 7 7.44(4h), ______öljy 7.85(1H)
Ci5HieN203 1.6-1.9(4H), (274.32) 2.35(29), c.65.68; 3.65(39), H, 6.61; 3.79C1H), . aa 9I 9,10.21 4.76C1H), A-38 21 IJO" 0fl 3 7.I3(1H), ^ 104-106 7.25( 1H).
7.30(29).
7.47C2H), _______7.7Q(1H) c h n n 1.2-1 .9(6h), 2.30(28). (Z88.35) 3.63(3h), c.66.65; 3 7i(iu) e· 6*99i 4 74( H) A-39 21 y»-0 OH coyfc 4 H, 9.72 £5¾ öljy 7.2408), 7.29(2a), 7.46(28), _____ _ 7.68(18) 104 8 4 8 1 3
Taulukko 13 (jatkuu) alffiig_ J Molekyyli- tusmene- NMR spektri telmää 4 1 1 1 k ^ sieäisenä
Yhdis- vastaava R a ϊ i aliset standardina . ,· + Ä ominai suudet te No. viite- g (0ς) (6 arvo, esimerkki ppm)
CioflooNoO^ 1.2-1.9(8h), Λ7η£vm 2.28(2H),3.S3 (302.37) (3b).3.66(Ih), »-ui 91 r\-TV- nH m„. s C.67.53s 4.73(lH),7.13 A-m 21 y-p- °H °o^« 5 B. 7.33s (1H).7.24(1H).
s, 9.26 7.29(2h), 7.46C2H)» _______77-78 7.69C1H) ***** iiar (242.28) 5.12(2B), A-41 4 [JI-CHj-p-4-butanolidl 2 6^(11)! “ H. 5.82s 7.07(|b), N. 1 1.56 7.16(2B), 7.32(2h), ______oijy 7.53(1 H) kSiSI?» H_ „ „ ... „ (1b),3.62(3b).
tr42 21 I B-CH.-O- OH COJle 3 c’6®·”. 4.68(1h).5.05 u? 2- h, 6.99. Φ),6.86(|Β), H. 9.72 6.970η),7.07 öljy (2H),7.32(2H), _______3y 7.420Η)
Mm92¾ 2-2i(2H)f3-i3 (302.37) (|h),3.62(3h), . ,, „ u . c,67.53s 4.66(1h)>5.05 a-43 21 |_» =¾-^ oh co^ 4 Hi 7 33. (2h),6.85(1h), h, 9.26 6.970η),7.07 (2b),7.32(2b), _______P1» 7.4K1H) «Viiviin 2.ffi!au!i7 (316.40) (1h),3.62(3h), .. ». /r^ « c,68.33s 4.660η),5.06 4-44 21 LJ-CH2p- OH COjHe 5 _ T « (2h),6.86(1h), ^ w Ϊ- H, 7.65 8 $.99OH),7.08 h . 8.85 (2b),7.32(2H), öljy 7.43(lH) 105 ° λ 91 3 CUe R ν,Χ^Μβ
Taulukko 14 B I CH(CH2 )n-fz-(CH2)*t^R CMe I n -1--ΓΓΊ-O-I-π-1
Valmis- Molekyyli- tusmene- kaava, fyti- “Ϊ *^rl ..
Yhdis-telmää Bi _2 _i 7 /rH y. } -p kaaliset sisäisenä ' v κ R -f Z-(CHa )sTmk n ,. standardina te I;o. vastaava ominaisuudet .
viite- s.p. (oC) (δ arv°’ esimerkki ppm
l Tti7mnT=2T
(1h),2.19(6h),
2.52(2h),3.5U3U
CH„0H i c?nHp«o^ 3.57(.3h)» 3.63 B-1 7 Me «e C20H26 03 (2h)>4.8U1h)i öljy 7.23C5H) 1.3-1. ÖC2H), 1.9-2.5C3H), 2.06 (3H),2.14(3h), ch2oh 2 c21h28o3 2.17(3H),3.24 B-2 7 Me Me (3h;,3.59(3h), öljy 3.63C2H) ,4.59 (1H),7.21(5H) T.2-1.8(4H),1.9- 2.4(3h),2.06 (3H),2.14(3H), ch2oh 3 c22h3003 2.17C3H) ,3-25 B-3 7 Me Me (3H),3.60(3H), öljy 3.62(2h),4.56 (1h),7.20(5h) 106 8 4 8 1 ^
Taulukko 14 (jatkuu)
Valmis- ' ------- tusmene- Molekyyli- telmää v._ * „ . NMR spektri
Yhdis- vastaa- . , kaava, fysi- ^ . ... .
te No. va vii- R1 R2 *tZ-(CH2 )irfsR kaliset standardina te-esim. ominaisuudet , , s.p. (oc) < f arvc> ppm) M. 2-1.8(6H), 1.80 Ufl),2.0-2.5(2H), 2.0o(3H),2.15(3S>, C23H,Po, 2.J8(3e),3.26(3h), B-4 7 Me Me CHo0H 4 3.58C2H), 3.60 öljy (3h),4.57(1h), T.20C5H) 2.4(3h),2.07(3E), 2.I4(3h),2.17 c24h34o3 (3H),3.24(3H), B-5 7 lie lie ch OH 5 3.60(. 3H),3.61 2 öljy (2H) ,4.55( 1H), 7.20(5H) ______ (8H),1.9-2.5(2h), 2.07(3h),2.14 c24h34o2 (3H)f2.17(3H), B-6 8 Me Me Me 5 2 3.24(3H),3.60 öljy (3H),4.55(1H), 7.20(5h) - T7h.<K6H),1 .9-2.4(2H) .2.07C3H), 2.14(3H),2.17 c h n <3h),2.24(2h>, B-7 9 Me Me COOMe 5 25 34 4 3·24(3η),3.59 (3H),3.6K3H), ^ 4.55(1H),7.20 (5h) ^ 8(4h) j14ö (1H),1.9-2.4(2H), 2.12(3h),3.34 b-R in M*n rμ , c22H3005 (3h),3.59(2h), B-8 10 MeOMeO ch2oh 3 3.75(3H),3.84 öl3y (3b),3.90(3H), 4.41(1h),7.21 ___ _(5B)
Taulukko 14 (jatkuu) 107 848 1 3
Valmis- ~ ’ tusmene- Molekvyli- telmää , _ NMR spektri
Yhdis-vastaa- kaava, fysi- TMS sisäisenä te Ro. va vii- R1 R -fZ-(CHa n kaaliset standardina te-esim. ominaisuudet ,5 arvo S'P· (°C) ppm) ’ I Ϊ 1-1.8(8h),1.9-2.5 v3H),2.!2(3H),3.33 (3h),3.58(2h),3.76 , 4n c24h34°5 (3H),3.84(3H),3.90 B-9 10 Me0 MeO CH20H 5 (3H),4.41(1h),7.21 öliy (5H) 2.13C3h),2.17(3h), 2.20(3h),2.81(2h), 3.0B(2h),3.16C3h), ,n .. C2oH25I02 3.61(3h),4.61(1h), MO 11 Me Me CH I 1 7.2Q(5h) öljy 1.5-2.0(2h),2.0-2.6(2H),2.06(3H), „ n Tn 2.14(3h),2.17(3h), ff ,, ^ih27I02 3.19C2h),3.26(3h),
Ml 11 Me Me ch i 2 3.60(3H),4.60(1H), 7.22C5H) 8(2h)1 86 (2h),1.9-2.5(2h), 2.08(3H),2.14(3H), „ u „ ph , , c2*s102 2.t7(3H).3.t3(2H), M2 11 Me Me 3 3.22(3h),3.60(3h), 4.55C1H),7.20(5H) ~L H .6(00,1.75 (2h),1 .9-2.4C2H), 2.07(3H),2.14(3H), M3 11 Vp u„ ch i 5 c24H33I02 2.17(3h),3.12C2H).
M3 11 Me Me CV 5 3.24(3h),3.50(3h), 4.55(lH),7.20(5H) 108 0 4 8 Ί 3
Taulukko 14 (jatkuu)
Valmis~ tusmene- Molekyyli- spektri telmaa kaava, fysi- S ?~ ..
Yhdis- vastaa- kaaliset . ®lsaisenf) te No. va vii- r1 “f Z - (CHa JirfsR » „ Λ + standardina te-esi®. ominaisuudet (6 arvo, 5·ρ· (°C> ppm) I 2.M(6h),2.17(3h), 2.25(2h),2.6K2h), 3.14(3h),3.6H3H), ΰ—14 12 Me Me CM 2 *·6Η1η).7.20(5Η> 1.4-1.8(23),2.0-2.6(2h),2.05(3H), &-15 12 Me Me CM 3 2.33(23),3.26(33), 01iv 3.6K3H),4.53(13), ^ 7.2U5H)
K2_hg(4H)J
2.5(2H),2.07(3H), c2,HogN02 2.14(33),2.17(3H), B—16 12 Me Me CM 4 ^ * 2.28(2h),3.22(3h).
öljy 3.60(3H),4.55(13), 7.20C5H) 1.H.8(8h),1.9- 2.4(2H),2.06(3H), ,, e CagH^NO^ 2.14(3H),2.17(33), b-17 12 Me Me CM 6 2.26(23),3.23(33), 01j* 3.60(3H),4.55(1H), 7.20(5h) 1 2H 6(2h)1 w (2H),2.0-2.4(23), t, M „ ^29104 2.13(33), 3.13(2H), B-18 11 MeO Meo ch2i 3 3.32(33),3.75(33), 01jy 3.83(3h),3.89(3H), 4.40(1h),7.20(53) 109 8431 3
Taulukko 14 (jatkuu)
Valmis-Π ' --- tusmenei Molekyyli- telmää . ~ · NMR spektri
Yhdis- vastaa- Ϊ! v * f*®1' TMS sisäisenä te No. va V1i- R R -fZ-(CHa)j«}mR n taliset standardina te-esim. ominaisuudet . .
s.p. (oc) arvo, ppm) 1 f — I -- -- - -- .____ 2.07(3H).2.13(3h). 2.17C3h> ,2.31 C3h) , «n «o Co·,HoeO, 2.54(2H),3.20C3h), b-19 13 Me Me cooh 2 2 26 3.60(3h),4.57(1h), 139-140 7.22(5H),8.83(1H) 1>4_|3(2h)K9_ 2.4(2h),2.07(3h), n - n 2.14(3h),2.17(3h), B-20 13 Me Me COOH 3 2i^28 4 2.35(2h),3.24(3h), 142-)43 3.59(3h),4.53(1h), 7.19(5«,10.K1H) I 1.1-1.5(2«,1.63 (2h),2.0-2.4(2h). Ο,χΗ,ηΟ. 2.06(3« ,2.14(3«, B—21 3-14 Me Me COOH 4 30 4 2.17(3H),2.3Q(2H), öliv 3.23(3h),3.59(3H), 4.54(lH),7.19C5H)t 9.10UH) 1.1- 1.8(6H),1.9-2.4(2h),2.07C3h), c h n 2.14(3h),2.17(3h), B-22 13,15 Me Me COOH 5 24 32°4 2.M*).3.24(W, 3.60(3H),4.55(1H), 01jy 7.20(5H),8.65(1H) 1.1- 1 .8(8h),1 .9-2.4(2fl),2.07(3H),
CoeH» o 2.14(3H),2.17C3H), B-23 13 Me Me COOH 6 2 5 3 4 4 2.28c2h),3.24C3H), 3.60(3H),4.55(1H), öljy 7.20(5H),8.20C1H) 110 34 8 1 3
Taulukko 14 (jatkuu)
Valmis- ' " tusmene- Molekyyli- telmää vt,*™ · NMR spektri fel" va^il Rl R2 "f Z- (CHa )3rfmR n piiset te-esim. ominaisuudet . , s.p. (oC) arvo, ppmj
Γ I Τ^2ηΤ8(4Η),1.85 I
(1H),2.0-2.6(8H), B_24 ie M u ”C=C(CH2>3 a C29H36°3 2.07(3H),2.14(3H)f b-24 16 Me Me , 3 2.17(3h),3.26(3h), C C CHgOH tljy 3.60(3H),4.20(2H), 4.58(1fi),7.21(5fi) Γ.3-1.7(2H),1.73 (1h),2.0-2.6(4h), C24H30O3 2.07(3h),2.14(3h), b-25 t6 Me Me -c=c-ch2oh 3 2.17(3H),3.26(3h), öljy 3.50(3H)p4.19(2h), 4.57(1h),7.2H5h) T.2-1.7(4H),1.83 .9-2.4(4h), „ λ- «- ^20^3403 2.07(3h),2.15(3h), B-26 16 Me Me -C=C · CHgCHgOH 4 2.17(3h),2.35(2H), öljy 3.25(3H),3.öQ(3H), 3.63(2h),4.56(1h), -_________7.2Q(5H)_ 1.1-1.7(12H),1.9- 2.4(2h),2.08(3h), B-27 17 Me Me CH OH 7 02βΗ3βθ3 2.14(»),2.17(3H), U 17 Me Me ™2οη 7 2.27(1h),3.23C3h).
Dy 3.53C2H),3.58(3H), 4.56(1h),7.19(5h> 1 H.7(8h),1 .83 (1H),1.9-2.4(4H), ^28 ,6 «. -e -c«.cH,o. 6 ‘*Λ·0> i:S;i:gj; w 3.6(K3h),4.20(2e), 4.55(1b),7.20(5h)
Taulukko 14 (jatkuu) 111 34813
Valmis- tusmene- Molekyyli- telmää kaava, f· mn spektri ^-riiilR1 R2 tZ-(CH2)^R n SLiliSS”6 te i»o. te-esim. ominaisuudet , S.p. (0C) f 6 arv0’ ppm) 2.06(33),2.15(33)/ C0OMe 2.17(3h),2.76(23), 10 „ „ n I Λ cS8h3205 3.06(33),3.52(33), 3-29 18 lie Me yk 2 3.80(33) .3.9X2H) ^ öljy 4.85(13),6.75( 1H), 6.88( 1h),7 .0—7.4 __________(6b), 7.720b) 2.06(33),2.09(33), cooh 2.15(33),2.79(23), -c I c27H-xnos 3.20C3H),3.54(3s), 3-30 20 Me Me yK 2 4.11(23),4.81( 1h), 1 32-1 33 6.83(13),7.03( 13), 7.22(53),7.40(13), 8.07(lH),9.94(13) ” 1.2-1.6(53),1.84 , (23),2.0-2.5(23), c32h40° 5 2-08(33),2.14(33), B-31 18 Me Me (TJ 6 2.17(33),3.23(33), T öljy 3.60(33),3.85(35), COOMe 3.94(2H),4.55(13), 6.85(23),7.20(53), •_______7.95(2H)_ n 1.1-1.7(63),1.72 , (2h),2.0-2.5(2H), „ C31H38o5 2.08(33),2.14(33), B-32 20 Me Me LJ 6 2.17(3H),3.23(3B), T öljy 3.59(38),3.93(23), COOH 4.56(lH),6.84(2Hi 7.19(53),8.01(23), _______12.0(13)_ 1.1-1.6(63),1.12
Me (6H),1.20(3H), 1 c28h40°4 1.9-2.4(2H),2.07 B-33 19 Me Me -C-COOEt 4 (3h),2.14(3h) , A öljy 2.17(3H),3.243H), e 3.60(3H),4.07(2H), _ 4.54(1H).7.20(5B)
Taulukko 14 (jatkuu) 112 8481 3
Valmis- Γ ~ --- tusmene- Molekyyli- fcelmää kaava f · NMR spektri vaSvii- R1 R2 tZ-(CHa)5rh^R n kaaliset SLdaJdira^ te -°* te-esim. ominaisuudet standardina s.p. (oC) <δ arvo’ ppm) 1.1- 1.6(6H), 1.15 (6h),1.9-2.4C2H), “e c H 0 2.07(3h),2.14(3h), B-34 20 Me Me -c-COOH 4 26 36 4 2.17(3h),3.22(3h), i öljy 3.58(32),4.55UH), 7.19C5H),n.KlH) 1.1- 1.6(6H),1.12
Me (6k),1.20(3h), BOC i c28H40°e 1-9-2.4(2H),2.12 B-35 19 MeO MeO -C-cooEt 4 (3h),3.33C3h),3.75
Me Öljy (3h),3.83(3h),3.89
Me (3h),4.07(2H),4.38 _______UH),7.20(52) t.H.6(6H),1.J5 (62),1.9-2.4(22), “e n n n 2.11(3H),3.33(3h), B-36 20 MeO MeO -C-COOH 4 26 36 e 3.74(3H),3.83(3H), I 3.89(3h),4.38(1H),
Me 0l3Y 7.20(5h),9.öö(1h) T 2-1.6(4h),1.79 (2H)#1.9-2.3(2H), 2.07(3h),2.15(3h), C23H31I02 2.18(3h),3.12(2h), b-37 11 Me Me ch i 4 3.24(3h),3.60(3h), 4.55(1h),7.20(5h) 12-1.8(6h),1.9-2.4(2H),2.07(3h), 2.15(3h),2.18(3h), 2-38 12 Me Me CN 5 c24H3i1J02 2.25(2h),3-23(32), 3.61(3h),4.55(1H), 7.21 (5h) 113 8481 3
Viite-esimerkki 22
Tetrahydrofuraaniliuos (50 ml), jossa oli 2-bromi-3,5,6-tri-metyyli-1,4-dimetoksibentseeniä (10 g, 40 mmoolia), jäähdytettiin -7 0 ° C:e en argon-ilmakehässä ja liuokseen lisättiin tipoittaan n-butyylilitiumia (20 %, heksaaniliuos) , jonka jälkeen sekoitettiin -70°C:ssa 10 minuuttia. Tämän jälkeen sekoitettuun seokseen lisättiin kuprobromidia (5,70 g, 40 mmoolia) ja reaktioliuoksen lämpötila nostettiin 0°C:een. Reaktioliuos jäähdytettiin uudelleen -70°C:een ja siihen lisättiin krotyy-libromidia (5,4 g, 40 mmoolia). Sekoittamista jatkettiin kunnes reaktioliuoksen lämpötila kohosi huoneenlämpötilaan, ja reaktio keskeytettiin lisäämällä 100 ml vetä. Reaktioliuos uutettiin isopropyylieetterillä ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin (50 ml) ja liuokseen lisättiin natriumboorihydridiä (1 g). Reaktioliuokseen lisättiin tipoittain booritrifluoridieteraattia (1,5 ml) ja kun sekoitusta oli suoritettu tunnin ajan ja oli lisätty 50 ml vettä, sekoitettuun seokseen lisättiin 3N kaliumhydroksidin vesiliuosta (50 ml) tipoittain. Reaktioliuokseen lisättiin jäähdyttäen vetyperoksidin 30-prosenttista vesiliuosta, jonka jälkeen sekoitettiin samoissa olosuhteissa 18 tuntia. Reaktio-liuos uutettiiin isopropyylieetterillä, ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelipylväässä ja eluutio suoritettiin isopropyylieetterillä, jolloin saatiin 3-(3,5,6-trimetyyli-l,4-dimetoksifenyyli)-butan -1-olia (3 g, ' 30 %) .
§ 3,67(3H,s), 3,62(3H,s), 3,49(2H,m), 2,27(3H,s), 2,17(3H,s), 2,02(2H,m), 1,37(3H,d,7Hz)
Viite-esimerkki 23
Oksalyylikloridin (1 ml, 11 mmoolia) dikloorimetaaniliuos (25 ml) jäähdytettiin -70°C:een argon-ilmakehässä ja liuotin- 114 84813 seos, joka koostui DMSOrsta (1,7 ml, 22 mmoolia) ja dikloori-metaanista (5 ml), lisättiin tipoittain liuokseen samalla kun sen lämpötila pidettiin korkeintaan -60°C:ssa. Tämän jälkeen sekoitettuun seokseen lisättiin tipoittain dikloorimetaaniliu-osta (10 ml), jossa oli 3-(3,5,6-trimetyyli-l,4-dimetoksibent-syyli)-butan-l-olia (3 g, 11 mmoolia), jonka jälkeen sekoitettiin -70°C:ssa 15 minuuttia ja trietyyliamiinia (7 ml, 50 mmoolia) lisättiin tipoittain. Tämän jälkeen sekoittamista jatkettiin kunnes reaktioliuoksen lämpötila saavutti huoneenlämpötilan ja vettä (50 ml) lisättiin reaktioliuokseen, jonka jälkeen konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös uutettiin isopropyylieetterillä ja orgaaninen kerros pestiin iso-propyylieetterillä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Raakatuote puhdistettiin kromatografoimalla piihap-pogeelipylväässä, jolloin saatiin 3-(3,5,6-trimetyyli-l,4-di-metoksibentsyyli)butanaalia (2,7 g, 90 %).
S 9,68(lH,t), 3,83(lH,m), 2,67(3H,s), 3,60(3H,s), 2,89(2H,dd,2Hz,6Hz), 2,27(3H,s), 2,16(6H,s), l,33(3H,s).
Viite-esimerkki 24 DMSOsta (30 ml) lisättiin natriumhydroksidiin (1 g, 24 mmoolia, 60-prosenttinen öljymäinen suspensio pestiin heksaanilla ja kuivattiin alennetussa paineessa) argon-ilmakehässä, jonka jälkeen kuumennettiin 80°C:ssa tunnin ajan sekoittaen. Kun liuos oli jäähtynyt, siihen lisättiin 3-karboksipropyylitrife-nyylifosfoniumbromidia (4,6 g, 11 mmoolia), jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Kun sekoittamista oli jatkettu 10 minuuttia, sekoitettuun liuokseen lisättiin tipoittain tetrahydrofuraaniliuosta (5 ml), jossa oli 3-(3,5,6-trimetyyli-l ,4-dimetoksifenyyli) butanaalia (2,7 g, 11 mmoolia). Reaktioliuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja siihen lisättiin vettä (50 ml). Orgaaninen kerros pestiin tolueenilla (100 ml) ja vesikerroksen pH säädettiin arvoon 4 2N suolahapolla, jonka jälkeen uutettiin isopropyylieetterillä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, ja raakatuote puhdistettiin 115 8481 3 kromatografoimalla piihappogeelipylväässä (eluointiliuos: isopropyylieetteri), jolloin saatiin 7-(1,4-dimetoksi-3,5,6-trimetyylifenyyli)-4-okteenihappoa (2,2 g, 68 %).
S 8,80(1H,C00H), 5,38(2H,m), 3,63(3H,s), 3,60(3H,s), 3,25(1H,s), 2,40(6H,m), 2,25(3H,s), 2,15(6H,s), 1,30(3H,d,7Hz) Tämä yhdiste liuotettiin etyyliasetaattiin (20 ml) , ja liuokseen lisättiin 5 % Pd-C:tä (0,2 g), jonka jälkeen suoritettiin katalyyttinen pelkistys ympäristön lämpötilassa. 6 tuntia myöhemmin katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 7-(1,4-dimetoksi-3,5,6-trimetyyli)fenyylioktaanihappoa (2 g, 90 %).
S 9,20(1H,C00H), 3,65(6H,s), 3,23(lH,m), 2,30(2H,m), 2,24(3H,s), 1,66(6H,m), 1,29(3H,d,7Hz) .
Keksinnön mukaisilla kinoni johdannaisilla on aineenvaihduntaa parantavaa vaikutusta polytyydyttämättömiin rasvahappoihin, erityisesti niillä on lipidiperoksidien tuotantoa estävä vaikutus (anti-oksidanttiaktiviteetti) tai tuotantoa estävä vaikutus 5-lipoksygenaasituotteisiin arakidonaattijohdannaisissa, ja ne ovat käyttökelpoisia lääkkeinä, kuten anti-astmaattisina ja anti-allergisina aineina ja aivoverenkierron aineenvaihduntaa parantavina aineina.

Claims (3)

116 8481 3 Patenttivaatimuks et
2. Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisen farmaseuttisesti vaikuttavan kinonijohdannaisen valmistamiseksi 0 o , kB R4 missä R1 ja R2 ovat samanlaiset ja tarkoittavat metyyli- tai metoksiryhmää, tai R1 ja R2 ovat sitoutuneet yhteen muodostaen ryhmän -CH=CH-CH=CH-; R3 on metyyliryhmä; R4 on fenyyli, joka voi olla substituoitu Ci-*-alkoksilla, Ci-^-alkyylillä, halogeenilla, imidatsolyylillä, imidateolyylimetyylillä tai tri-fluorimetyylillä, naftyyli, tienyyli, joka voi olla substituoitu Cx-A-alkyylillä, tai indanyyli; R9 on metyyli, metoksi, hydroksimetyyli, Ci-.*-alkyyli-karbonyylioksimetyyli, karba- moyyli oks i metyyli, Ci-«-aikyyli-ami nokarbonyyli oks i metyyli, karboksyyli, C*-aikoksi-karbonyyli, tai hydroksilla, Ci-«-alkyylillä tai fenyylillä mahdollisesti substituoitu karba-moyyli; Z on ryhmä, jota edustaa -OC-, -CH=CH- tai kaava <;«· ch,J> ' -ctH · O" tai Ya, m on kokonaisluku välillä 0. . . 3; k on kokonaisluku välillä 0...5, jolloin luvun m ollessa 2 tai 3 luku k voi mielivaltaisesti vaihdella kaavan (I) hakasuluissa esitetyissä toistuvissa yksiköissä; n on kokonaisluku välillä 0...10, kun m on kokonaisluku välillä 1...3, ja n on kokonaisluku 2...10, kun m on 0, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava (II) "A" I . I n » «< (II) 117 8481 3 jossa kaavassa R® on vetyatomi tai metyyli-, metoksimetyyli-, bentsyyli- tai 2-tetrahydropyranyyliryhmä; RT on vetyatomi tai hydroksyyli-, metoksi-, metoksimetyylioksi-, bentsyylioksita! 2-tetrahydropyranyylioksiryhmä ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on mainittu; saatetaan reagoimaan ha-pettimen kanssa. 118 8481 3
1. Förfarande för framställning av ett farmaceutiskt verksamt kinonderivat med den alimanna formeln (I) 0 ö I " ‘ ’ där R1 och Ra är lika och betecknar en metyl- eller metoxi-grupp, eller R1 och Ra är sammanbundna sä att de bildar grup-pen -CH=CH-CH=CH-; R3 är en metylgrupp; R* är fenyl, som kan vara substituerad med Ci-4-alkoxi, Ci-.»-alkyl, halogen, imid-azolyl, imidazolylmetyl eller trifluormetyl; naftyl; tienyl, som kan vara substituerad med Ci-4-alkyl; eller indanyl; Rs är metyl, metoxi, hydroximetyl, Ci-*-alkyl-karbonyloximetyl, karbamoyloximetyl, Ci-4-alkyl-aminokarbonyloximetyl, karboxyl, Ci-4-alkoxi-karbonyl, eller en karbamoyl som eventuellt är substituerad med hydroxi, Ci-4-alkyl eller fenyl; Z är en grupp, som representeras av -OC-, -CH=CH- eller formeln C". «, S -©- eller Äc, CH, 0 m är ett helt tai mellan 0... 3; k är ett helt tai mellan 0. ..5, varvid talet k kan variera valfritt i de inom klammern i formeln (I) angivna äterkommande grupperna för de fall dä talet m är 2 eller 3; n är ett helt tai mellan 0. ..10, dä m är ett helt tai mellan 1...3, och n är ett helt tai mellan 2. . . 10, dä m är 0, kännetecknatav att en förening med den allmänna formeln (II) R7 Rz^V^N:H-(CHl>_{Z<CHi)-4-RS (II) 0R* R« " k 1 119 8481 3 där Re är en väteatom eller en metyl-, metoximetyl-, bensyl-eller 2-tetrahydropyranylgrupp; R7 är en väteatom eller en hydroxyl-/ metoxi-, metoximetyloxi-, bensyloxi- eller 2-tetra-hydropyranyloxigrupp och de andra symbolerna betecknar samma eom ovan angivits, bringas att reagera med ett oxidations-medel.
FI852916A 1984-08-01 1985-07-26 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verksamt kinonderivat. FI84813C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8400393 1984-08-01
PCT/JP1984/000393 WO1986000887A1 (en) 1984-08-01 1984-08-01 Quinone derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing the same
PCT/JP1985/000003 WO1986004058A1 (en) 1985-01-08 1985-01-08 Quinone derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same
JP8500003 1985-01-08

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI852916A0 FI852916A0 (fi) 1985-07-26
FI852916L FI852916L (fi) 1986-02-02
FI84813B true FI84813B (fi) 1991-10-15
FI84813C FI84813C (fi) 1992-01-27

Family

ID=26425056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI852916A FI84813C (fi) 1984-08-01 1985-07-26 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verksamt kinonderivat.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5180742A (fi)
EP (1) EP0171251B2 (fi)
JP (3) JPH0678266B2 (fi)
KR (1) KR920002251B1 (fi)
AU (1) AU582776B2 (fi)
CA (1) CA1285280C (fi)
CS (1) CS407891A3 (fi)
DE (1) DE3578418D1 (fi)
DK (1) DK340785A (fi)
ES (1) ES8704870A1 (fi)
FI (1) FI84813C (fi)
GR (1) GR851892B (fi)
HK (1) HK44893A (fi)
IE (1) IE58736B1 (fi)
IL (1) IL75855A (fi)
MX (1) MX9203040A (fi)
NO (1) NO162514C (fi)
PT (1) PT80892B (fi)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2037077T3 (es) * 1986-01-28 1993-06-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Metodo para preparar quinona-amidas.
US5229385A (en) * 1986-01-30 1993-07-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone derivatives, their production and use
IL81264A (en) * 1986-01-30 1990-11-05 Takeda Chemical Industries Ltd Quinone derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
ATE60328T1 (de) * 1986-03-29 1991-02-15 Suntory Ltd Derivate vom benzoquinonylphenylalkansaeure-amid.
DK293888A (da) * 1987-06-09 1988-12-10 Takeda Chemical Industries Ltd Fenolderivater og deres fremstilling og anvendelse
JP2748415B2 (ja) * 1987-07-29 1998-05-06 武田薬品工業株式会社 ヒドロキサム酸誘導体
ATE74269T1 (de) * 1987-07-29 1992-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zellproliferationsinhibitor.
US5272180A (en) * 1987-07-29 1993-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cell proliferation inhibitor
JPH08768B2 (ja) * 1989-08-24 1996-01-10 武田薬品工業株式会社 神経成長因子分泌誘導剤
ES2090528T3 (es) * 1991-10-15 1996-10-16 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar derivados del difenilmetano.
EP0560568A3 (en) * 1992-03-13 1994-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Hydroquinone derivatives and intermediates for production thereof
TW269681B (fi) * 1992-07-03 1996-02-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5318993A (en) * 1993-04-16 1994-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Antihyperlipidemic benzoquinones
ES2119086T3 (es) * 1993-09-21 1998-10-01 Takeda Chemical Industries Ltd Uso de quinonas para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y prevencion de una rinitis alergica.
US5542977A (en) * 1993-10-22 1996-08-06 Hanst; Donald R. Composition for soil surface stabilization
US5534548A (en) * 1994-05-03 1996-07-09 Tap Pharmaceuticals, Inc. Method of treating preeclampsia
EP0719552A3 (en) * 1994-12-26 1997-08-20 Takeda Chemical Industries Ltd Pharmaceutical composition containing a quinone derivative or the hydroquinone thereof for the treatment of dermatitis
US5804601A (en) * 1995-04-10 1998-09-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aromatic hydroxamic acid compounds, their production and use
US5891916A (en) * 1995-06-21 1999-04-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aromatic hydroxamix acid compounds, their production and use
EP1101759A4 (en) 1998-07-31 2001-12-12 Nippon Soda Co PHENYLAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICATIONS FOR HYPERLIPEMY
IL126722A0 (en) * 1998-10-22 1999-08-17 Green Care Lab Ltd Composition and method for combating plant fungi and plant fungus inhibiting compounds
US6020380A (en) * 1998-11-25 2000-02-01 Tap Holdings Inc. Method of treating chronic obstructive pulmonary disease
CN1212861C (zh) * 1999-09-17 2005-08-03 第一三得利制药株式会社 以NF－κB抑制剂为有效成分的心肌炎、扩张型心肌病和心衰的预防或治疗药
AU2001260611A1 (en) * 2000-05-26 2001-12-03 Takeda Chemical Industries Ltd. Drugs acting on the bronchi
EP2471530B1 (en) * 2005-06-01 2017-01-11 Edison Pharmaceuticals, Inc. Redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
PT1933821T (pt) * 2005-09-15 2020-10-15 Ptc Therapeutics Inc Variantes de cauda de terapêuticos redox-ativos para tratamento de doenças mitocondriais e outras condições e modulação de biomarcadores energéticos
CA2635280C (en) 2006-02-22 2017-12-12 Edison Pharmaceuticals, Inc. Side chain variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
WO2010030607A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pervasive developmental disorders with redox-active therapeutics
US8263094B2 (en) * 2008-09-23 2012-09-11 Eastman Chemical Company Esters of 4,5-disubstituted-oxy-2-methyl-3,6-dioxo-cyclohexa-1,4-dienyl alkyl acids and preparation thereof
GB2476643B (en) * 2009-12-23 2012-11-14 Haomamedica Ltd 1,4-Dihydro-1,4-dioxonaphtalene derivatives as anticoagulants
GB2476644B (en) 2009-12-23 2012-11-14 Haomamedica Ltd 1,4-Dihydro-1,4-dioxonaphtalene derivatives for the treatment of osteoporosis
WO2017106803A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Bioelectron Technology Corporation Flouroalkyl, flouroalkoxy, phenoxy, heteroaryloxy, alkoxy, and amine 1,4-benzoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
WO2018191732A1 (en) * 2017-04-14 2018-10-18 Bioelectron Technology Corporation Methods and compositions for treatment of inflammation and oxidative stress
KR102678127B1 (ko) * 2021-07-22 2024-06-25 경희대학교 산학협력단 신규한 퀴논 유도체

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2730535A (en) * 1952-09-25 1956-01-10 Universal Oil Prod Co Production of substituted quinones
US3728363A (en) * 1970-03-17 1973-04-17 Takeda Chemical Industries Ltd Quinone derivatives
DE2112147A1 (de) * 1970-03-17 1971-09-30 Takeda Chemical Industries Ltd Chinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS5919930B2 (ja) * 1974-05-02 1984-05-09 武田薬品工業株式会社 キノン酸誘導体の製造法
US4271083A (en) * 1974-05-02 1981-06-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. 6-Hydroxy-1,4-benzoquinone compounds
EP0021841B1 (en) * 1979-06-28 1984-10-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2,3-dialkoxy-1,4-quinone derivatives; method of producing 1,4-quinone derivatives
JPS56147746A (en) * 1980-04-15 1981-11-16 Takeda Chem Ind Ltd Quinones and their preparation
JPS567734A (en) * 1979-06-28 1981-01-27 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of quinone derivative
JPS5697223A (en) * 1979-12-30 1981-08-05 Takeda Chem Ind Ltd Tissue metabolism activator
US4393075A (en) * 1980-04-14 1983-07-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone compounds and their use in suppressing the production of SRS-A in mammals
JPS56150014A (en) * 1980-04-21 1981-11-20 Takeda Chem Ind Ltd Antiallergic agent
JPS58203935A (ja) * 1982-05-05 1983-11-28 チバ・ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト 新規な１，４−ベンゾキノン類
DE3362008D1 (en) * 1982-07-09 1986-03-13 Takeda Chemical Industries Ltd Quinone compounds, their production and use
JPS5910541A (ja) * 1982-07-09 1984-01-20 Takeda Chem Ind Ltd キノン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
NO162514C (no) 1990-01-10
KR920002251B1 (ko) 1992-03-20
PT80892B (pt) 1987-11-30
IL75855A0 (en) 1985-11-29
EP0171251B2 (en) 1992-12-23
EP0171251B1 (en) 1990-06-27
EP0171251A3 (en) 1986-07-30
KR860001779A (ko) 1986-03-22
IE58736B1 (en) 1993-11-03
JPH0381248A (ja) 1991-04-05
ES545771A0 (es) 1987-04-16
FI852916A0 (fi) 1985-07-26
DK340785A (da) 1986-02-02
IE851900L (en) 1986-02-01
HK44893A (en) 1993-05-14
AU4561585A (en) 1986-02-06
JPH0372444A (ja) 1991-03-27
CA1285280C (en) 1991-06-25
AU582776B2 (en) 1989-04-13
FI84813C (fi) 1992-01-27
NO162514B (no) 1989-10-02
MX9203040A (es) 1992-07-31
JPH0678268B2 (ja) 1994-10-05
JPH0386841A (ja) 1991-04-11
CS407891A3 (en) 1992-12-16
US5180742A (en) 1993-01-19
GR851892B (fi) 1985-12-03
DE3578418D1 (de) 1990-08-02
JPH0678266B2 (ja) 1994-10-05
ES8704870A1 (es) 1987-04-16
DK340785D0 (da) 1985-07-26
PT80892A (en) 1985-08-01
NO852999L (no) 1986-02-03
IL75855A (en) 1990-11-05
FI852916L (fi) 1986-02-02
EP0171251A2 (en) 1986-02-12
JPH0678267B2 (ja) 1994-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI84813B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verksamt kinonderivat.
US4226878A (en) Imidazole derivative
EP0034474B1 (en) Substituted imidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6345257A (ja) キノン誘導体
JPS59104344A (ja) ロイコトリエン拮抗物質
EP0281283B1 (en) Heterocyclic compounds
RU2054412C1 (ru) Хиноновые производные
JPH03197446A (ja) 酸化されたジフエニルヘテロアルカン
JP2007530427A (ja) 細胞毒性作用を有するコンブレタスタチン誘導体
HU186650B (en) Process for producing phenol-esters
US4377697A (en) Imidazole hydrazone and hydrazine derivatives
US4791133A (en) Phenylene, furyl, and thienyl leukotriene B4 analogues
JPH01213276A (ja) ベンゾフラン透導体
JPH0379337B2 (fi)
FI90866B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 4-/2-(imidatsol-1-yyli)etyylitio/bentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi
US4351948A (en) Imidazole hydrazone derivatives
JP3166093B2 (ja) クマリン誘導体及びそれらの用途
HU198669B (en) Process for production of derivatives of quinone and medical compositions containing them as active substance
JPS6248639A (ja) 薬剤化合物
US5371284A (en) Phenyl acetylenic acetals
Bai et al. Synthesis and Evaluation of Chalcone Derivatives as Prospective Anti-Inflammatory Compounds
JPS6112673A (ja) ロイコトリエン拮抗剤
JPH0459776A (ja) フェノキシプロピルアミン誘導体およびこれを含有する抗潰瘍剤
HU176621B (en) Process for preparing new omega-amino-alkoxyalkanes and pharmaceutically acceptable salts thereof
CA2213537A1 (en) Phenylamidinothiophene derivatives and anti-inflammatory agent containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.