NO162514B - Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive kinonderivater. - Google Patents

Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive kinonderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO162514B
NO162514B NO852999A NO852999A NO162514B NO 162514 B NO162514 B NO 162514B NO 852999 A NO852999 A NO 852999A NO 852999 A NO852999 A NO 852999A NO 162514 B NO162514 B NO 162514B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
solution
compound
added
mmol
followed
Prior art date
Application number
NO852999A
Other languages
English (en)
Other versions
NO852999L (no
NO162514C (no
Inventor
Shinji Terao
Yoshitaka Maki
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26425056&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO162514(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/JP1984/000393 external-priority patent/WO1986000887A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1985/000003 external-priority patent/WO1986004058A1/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO852999L publication Critical patent/NO852999L/no
Publication of NO162514B publication Critical patent/NO162514B/no
Publication of NO162514C publication Critical patent/NO162514C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/02—Quinones with monocyclic quinoid structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C07C46/02—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C07C46/02—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures
    • C07C46/06—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures of at least one hydroxy group on a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/02—Quinones with monocyclic quinoid structure
    • C07C50/06—Quinones with monocyclic quinoid structure with unsaturation outside the quinoid structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/08—Quinones with polycyclic non-condensed quinoid structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/28—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms with monocyclic quinoid structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/30—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms with polycyclic non-condensed quinoid structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/32—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C66/00—Quinone carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye kinonderivater som har terapeutisk og profylaktisk virkning mot f.eks. bronkial astma, akutt allergi, forskjellige typer betennelser, arterioskleroser og endotoksisk sjokk forbundet med bakterielle infeksjoner.
Hittil har det vært betraktet som vanskelig effektivt å behandle eller forhindre bronkial astma. I senere år har SRS—A (langsomt reagerende stoff for anafylakse), som lenge har vært kjent som en av de viktige kjemiske formidlerne av akutt hypersensitivitet og astma, vist seg å være sammensatt av 5-lipoksygenase metabolittene av arachidonsyre, nemlig leukotriener som har tiltrukket seg oppmerksomhet. Leuko-trienene er potente kjemiske formidlere for den allergiske eller inflammatoriske reaksjonen, og ansees hovedsakelig å forårsake sammentrekning av perifere luftveier i lungene, hvilket settes i forbindelse med respirasjonsbesvær ledsaget av bronkial astma. Videre har leukotriener evnen til å bevirke den kapillære permeabiliteten og i sterk grad gi kjemotaktisk aktivitet av leukocytter, og er nært forbundet med ødem og cellulær infiltrasjon, hvilket er typiske symptomer på betennelse. Videre er de på grunn av den potente vasokonstriksjonsvirkningen antatt eventuelt å bidra til forekomsten av hjerteinsuffisiens og angina pectoris.
Ettersom den patofysiologiske betydningen av leukotriener som beskrevet ovenfor er blitt klargjort, har betydningen av 5-lipoksygenase, et nøkkelenzym for biosyntesen av leukotriener, etterhvert blitt verdsatt.
Som forbindelser som viser 5-lipoksygenase-inhiberingsaktivitet er allerede kjent flavonforbindelser, kinonforbindelser [US patent nr. 4.271.083; EPC utlegningsskrift nr. 21.841 og US patent nr. 4.358.461], katekolforbindelser [Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 8, 654-655 (1981)], fenol, flavonforbindelser [Biochem. Biophys. Res. Commun., 116, 612-618 (1983)], acetylenforbindelser [Enr. J. Biochem., 139, 577-583 (1984)], etc, men alle er langt fra fullstendig tilfredsstillende når det gjelder legemiddelmetabolisme og dynamikk for biotilgj engelighet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye kinonforbindelser som i mindre grad undergår inaktivering på grunn av det meta-bolske systemet og som viser virkningen av lengre varighet enn de kjente forbindelsene som er vist å ha 5-lipoksygenase-inhiberingsaktivitet.
De nye kinonderivatene som tilveiebringes ifølge oppfinnelsen har den generelle formelen: hvori R1 og R<2> er like eller forskjellige, og er uavhengig av hverandre en metyl- eller metoksygruppe, eller R<1> og R<2 >danner sammen -CH=CH-CH=CH-; R<3> er en metylgruppe; R<4> er eventuelt med leivere-alkyl substituert tienyl; eventuelt med lavere-alkyl-, lavere-alkoksy-, halogen-, trifluormetyl-, imidazolyl-lavere-alkylen- eller imidazolyl substituert fenyl; indanyl eller naftyl; R<5> er lavere-alkyl, hydroksymetyl, karboksy, lavere-alkylkarbonyloksymetyl, lavere-alkoksykarbonyl, aminokarbonyloksymetyl, metoksymetyl eller aminokarbonyloksymetyl som eventuelt er N-substituert med lavere-alkyl eller aminokarbonyl som er N-substituert med hydroksyl, laverealkyl eller fenyl, Z er en gruppe represen-
n er et;helt tall fra 0 til 10, k er et helt tall fra 0 til 5 og m er<:>0, 1 eller 2.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med foirmel (I) ved omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor R<6> er et hydrogenatom eller en metyl-, metoksymetyl-, benzyl- eller 2-tetrahydropyranylgruppe; R<7> er et hydrogenatom eller en hydroksyl-, metoksy-, metoksymetyloksy-, benzyloksy- eller 2-tetrahydropyranyloksygruppe; og hvert av de andre symbolene er som definert ovenfor, oksyderes.
Når m er 2 eller 3, kan gruppen -f-Z-fCr^) j^ra angis som følger:
hvori Zj_, Z2 og Z3 er like eller forskjellige og hver har betydningen av Z og kj, k2 og k3 er like eller forskjellige og hver har betydningen av k.
Forbindelsen av generell formel (I) fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved å omsette en forbindelse av generell formel (II) med et oksydasjonsmiddel.
Vedrørende oksydasjonen av forbindelsen av generell formel (II) er typen oksydasjonsmiddel som benyttes og reaksjonsbetingelsene som anvendes svært avhengig av R<6> og R<7> i formelen (II).
I
Forbindelsen av generell formel (II) hvor R<6> og R<7> uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, nemlig en fenolforbindelse, kan lett overfores til kinonforbindelsén (I) ved å benytte et Fremy's salt som et oksydasjonsmiddel. I et slikt tilfelle er mengden av Fremy's salt som benyttes i området 2-4 mol pr. mol av forbindelsen (II), og som oppløsningsmiddel anvendes fortrinnsvis f.eks. metanol, acetonitril, etanol, dioksan, 1,2-dimetoksymetan og vandige oppløsningsmidler av disse. Reaksjonstemperaturen er 10-80°C, mens reaksjonstiden normalt ligger i området 2-10 timer.
Forbindelsen av generell formel (II) hvor R er et hydrogenatom og R~* er en hydroksygruppe, dvs. en hydroksykinon-forbindelse, kan lett overføres til kinonforbindelsén (I)
ved benyttelse av et mykt oksydasjonsmiddel, som f.eks.
luft, oksygen, Fremy's salt, jernklorid, jernsulfat, hydrogenperoksyd og persyrer. Disse omsetningene gjennomføres normalt i nærvær av oppløsningsmiddel, og som oppløsnings-midler kan nevnes f.eks. metanol, acetonitril, dioksan, 1,2-dimetoksyetan og vandige oppløsningsmiddelsystemer bestående av disse organiske oppløsningsmidlene og vann.
Når luft eller oksygen benyttes som et oksydasjonsmiddel, gjennomføres reaksjonen mens pH i reaksjonsoppløsningen holdes i det nøytrale til svak alkaliske pH-området (pH
7,0 til pH 9,0).. For å opprettholde ønsket pH-verdi, anvendes en egnet buffer (f.eks. fosfatbuffer). Reaksjonstemperaturen varierer fra -10°C til 30°C, og reaksjonstiden er normaxt opptil 24 timer.
I tilfeller hvor jernklorid, jernsulfat, Fremy's salt, hydrogenperoksyd eller en persyre (f.eks. pereddiksyre, m-klorperbenzosyre) benyttes som et oksydasjonsmiddel,
ligger mengden av oksydasjonsmiddel som benyttes fortrinnsvis i området 1-4 mol pr. mol av forbindelsen (II). Reaksjonstemperaturen er normalt fra -10°C til 30°C, og reaksjonstiden er normalt opptil 1 time.
Forbindelsene av generell formel (II) hvor R<6> er en metyl-, metoksymetyl-, benzyl- eller 2-tetrahydropyranylgruppe og R<7> er en metoksy-, benzyloksy- eller 2-cetrahydropyranyl-oksygruppe, nemlig hydrokinondieterforbindelser, kan lett overføres til kinonforbindelsene (I) ved å benytte sølv-oksyd (AgO) eller ceriumammoniumnitrat (heretter for kort-hets skyld kalt. "CAN") som et oksydasjonsmiddel. I det tilfellet at sølvoksyd (AgO) benyttes, utføres reaksjonen i temperaturområdet fra -10°C til 30°C i vann eller et vandig organisk oppløsningsmiddel (f.eks. dioksan, acetonitril) i nærvær av salpetersyre. I det tilfellet at CAN benyttes som oksydasjonsmiddel, gjennomføres reaksjonen i et vandig organisk oppløsningsmiddel (f.eks. acetonitril, metanol), spesielt vandig acetonitril, i nærvær av CAN, enten alene eller sammen med pyridin-2,6-dikarboksylsyre-N-oksyd, pyridin-2,4,6-trikarboksylsyre eller pyridin-2,6-dikarboksylsyre, etc. Blandforholdet mellom CAN og de ovenfor nevnte pyridinkarboksylsyrene er normalt ca.- 1:1
(på mol-ekvivalentbasis). Reaksjonstemperaturen ligger
i området fra -5°C til 30°C.
Forbindelsene av generell formel (I) hvor Z er -CH=CH-
kan også fremstilles ved å redusere forbindelsene av generell formel (i) hvor Z er -CH=CH-. Denne reaksjonen utfores normalt ved å utføre en partiell reduksjon i et oppløs-ningsmiddel, som f.eks. metanol, etanol eller etylacetat ved anvendelse av kinolin og Rindler-katalysator. Mengden av katalysatoren som benyttes ligger i området fra 1/50
til 1/5 (på vektbasis) pr. mol av utgangsforbindelsen,
mens kinolin anvendes i området fra 1/10 til 2 (på vektbasis) sammenlignet med vekten av katalysatoren. Reaksjonstemperaturen varierer fra 10°C til 30°C, og reaksjonstiden ligger i området fra 1-4 timer.
Forbindelsene av generell formel (I) hvor R<5> er en N-substituert -hydroksyaminokarbonyl- , hydroksymetyl-, karboksyl-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl- eller substituert amino-karbonylgruppe kan avledes fra forbindelsene av generell formel (I) hvor R<5> er en hydroksymetyl-, karboksyl- eller alkoksykarbonylgruppe ved i og for seg kjente reaksjoner som vist nedenfor:
R<4>, n, m, k og z er som definert ovenfor); R<8> og R<9> uavhengig av hverandre en C^^-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl, etc.) ; R<10> er en C^^-laverealkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, i-propyl, butyl, pentyl, heksyl, etc.) eller en fenylgruppe; R<11> og R<12> er uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en gruppe vist ved R10].
Kinonforbindelsén (I) fremstilt som omtalt ovenfor kan isoleres og samles ved i og for seg kjente separerings- og rensefremgangsmåter (f.eks. kromatografi, krystallisasjon).
Kinonforbindelsén (I) kan lett gjøres utvekselbar med hydrokinonforbindelsen av generell formel:
(hvor hvert av symbolene har den ovenfor angitte betydning)
relativt til kinon- og hydrokinonkjernen ved kjemiske eller biokjemiske oksydasjons- og reduksjonsreaksjoner. Siden hydrokinonderivatet (Ila) generelt er utsatt for oksydasjon ved oksygen, luft, etc., behandles hydrokinonderivatet (Ila) i form av kinonforbindelsén (I) som en stabil forbindelse. Med utgangspunkt i det faktum at den kjemiske og biokjemiske utvekslingen mellom hydrokinonforbindelsen (Ila)
og kinonforbindelsén (I) lett finner sted, kan kinonforbindelsén (I) og hydrokinonforbindelsen (Ila) betraktes som om de har biologisk ekvivalente egenskaper, når de viser farmakologiske aktiviteter under fysiologiske, betingelser .
Kinonforbindelsén (I) kan lett overføres til hydrokinonforbindelsen (Ila) ved å gjennomføre reduksjon ved i og for seg kjente fremgangsmåter ved benyttelse av et mildt reduksjonsmiddel, som f.eks. natriumhydrosulfitt, sur natrium-sulfitt og natriumborhydrid.
Kinonforbindelsene (I) og (Ila) har fra strukturelt stand-punkt det asymmetriske sentrum på alfa (a)-karbon i sidekjeden til kinonkjernen, dette tillater optisk aktive forbindelser å eksistere.
Forbindelsen (I) viser metabolisme-forbedrende virkning for flerumettede fettsyrer (linolsyre, -y-linolensyre, a-linolensyre, arachidonsyre, dihomo-T-linolensyre, eikosapentaenon-syre), spesielt inhiberingsaktivitet for peroksydasjon av fettsyrer (antioksydantaktivitet), eller inhiberingsaktivitet for 5-lipoksygenase metabolitter (f.eks. leukotriener, 5—hydroksyeikosatetraenonsyre, 5—peroksyeikosatetraenonsyre, lipoksiner, etc.) og har også lav toksisitet ved dyreforsøk. Følgelig kan forbindelsene (I) og (Ila) ventes å utvikle terapeutiske og profylaktiske virkninger i pattedyr (mus, rotter, kaniner, aper, mennesker, etc.) mot forskjellige sykdommer, som f.eks. bronkial astma, psoriasis, betennelse, akutt allergi, immunitetssvikt eller nedsatt motstand mot bakterielle infeksjoner, og er nyttig som et legemiddel, som f.eks. et antiastmamiddel, antiallergimiddel, terapeutisk middel for psoriasis, cerebralt-sirkulasjonsmetabolisme-forbedrende middel, som middel som forhindrer arteriosklerose i tykktarmen, fettlever, hepatitt, skrumplever, hyper reaktiv lungebetennelse, immunregulerende middel, middel som forbedrer beskyttelsen mot bakterielle infeksjoner og prostaglandin-tromoksan-metabolisme-forbedrende middel. Forbindelsene (I) og (Ila) hvor R<4> er en gruppe som inneholder en imidazolgruppe viser tromboksan-syntease-inhiberingsaktivitet i tillegg til de ovenfor nevnte virkningene, og kan benyttes som et anti-trombosemiddel for behandling og forebyggelse av f.eks. trombose, hjerteinfarkt, cerebralt infarkt, hjertesvikt, arytmi, etc.
Forbindelsen med formel (I) har lav toksisitet og kan trygt, administreres oralt'eller parenteralt, så sådan eller som et farmasøytisk preparat. Selv om dosekonsentrasjonene varierer avhengig av tilstanden for pasienten som skal behandles, administreringsmetode, den aktuelle sykdomstilstanden, osv., kan forbindelsen f.eks. i tilfelle med oral administrering til et voksent menneske med astma fortrinnsvis administreres som en enkeltdose på normalt 0,1 mg/kg til 20 mg/kg legemsvekt, fortrinnsvis 0,2 mg/kg til 10 mg/kg legemsvekt, en eller to ganger.
Forbindelsene (I) og (Ila) har et voluminøst gruppe alfa (a)-posisjonskarbonatom i sidekjeden til kinon eller hydrokinonkjernen, og på grunn av denne karakteristiske strukturen er det mindre utsatt for en inaktiveringsreaksjon på grunn av in vivo-metabolisme. Følgelig kan forbindelsen opprettholde den effektive konsentrasjonen av legemidlet i blodet og viser følgelig forbedret virksomhet ved lavere doser og virkning av lengre varighet sammenlignet med de kjente kinonforbindelsene. Forbindelsen av generell formel (I) hvor R<4> er en funksjonell gruppe som inneholder en imidazolgruppe viser spesifikk dobbel inhiberingsvirkning på 5-lipoksygenase og tromboksan syntease samtidig, og er fordelaktig for anvendelse som et kardiovaskulært legemiddel.
Forbindelsen (II) kan fremstilles ved hvilken som helst
av fremgangsmåtene beskrevet nedenfor. Forbindelsen (Ila) kan oppnås ved å la en forbindelse av generell formel:
(hvor R1, R2, R<3>, R<4>, R<5>, Z, m og n er som definert ovenfor; R 3 er en metoksymetyl-, benzyl- eller 2-tetrahydropyranylgruppe; R 14 er et hydrogenatom, eller en metoksymetyloksy-benzyloksy- eller 2-tetrahydropyranyloksygruppe) undergå syrehydrolyse eller katalytisk reduksjon, som i og for seg kjent, for å gjennomføre fjernelse av beskyttelsesgrupper.
Av forbindelsene (II) kan en forbindelse av aenerell formel:
(hvor R1, R2, R3, R4, R5, k, m og n er som definert ovenfor; R"^ er et hydrogenatom eller en hydroksylqruppe; la en forbindelse av generell formel: (hvor hvert av symbolene er som definert ovenfor) og en forbindelse av generell formel:
k 1
(hvor k, m, n, R" og Z-^ er som definrt ovenfor; X er en hydroksyl-, acetoksy- eller laverealkoksygruppe eller et
16 4 halogenatom; R er en gruppe representert ved R eller en metoksygruppe) undergå kondensasjon i nærvær av en syrekatalysator. Av forbindelsene (lic) kan en forbindelse av formel (lic) hvor R^ er en karboksylgruppe også oppnås ved å la forbindelsen. (Ill) og en forbindelse av generell formel:
å 2
(hvor R' er som definert ovenfor; n er 2 eller 3) undergå kondensasjon i nærvær av en syrekatalysator. Denne kondensasjonsreaksjonen utføres i et ikke-polart oppløsnings-middel (f.eks. metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, isopropyleter, 1,2-dikloretan, 1,1,2,2-tetrakloretan) i nærvær av en syrekatalysator (f.eks. bortrifluoridetyleterat aluminiumklorid, t.innklorid, p-toluensulfonsyre, D-kamfer-
sulfonsyre, etc.) i temperaturområdet fra 10-100°C.
Siden denne kondensasjonsreaksjonen avhenger av oppløselig-heten i oppløsningsmidlet av forbindelsen (III) og reak-tiviteten av syrekatalysatoren med forbindelsen (IV) eller (V), må reaksjonskatalysatoren forandres på egnet måte avhengig av kombinasjonen av forbindelsene (III) og (IV) eller (V). Mengden av syrekatalysatoren som bør benyttes ligger i området fra 1/20 til 3,0 mol pr. mol av forbindelsen (III). Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis under oksygenfrie betingelser. Reaksjonen under oksygenfrie betingelser gir den fenoliske- eller hydrokinonforbindelsen (Ile).
Forbindelsen (Ilb) kan fremstilles ved å halogenere en forbindelse av generell formel:
(hvor r\ R2, R<3>, R4 og n er som definert ovenfor; R"*"7
er en metyl-, benzyl-, 2-tetrahydropyranyl- eller metoksy-metylgruppe; R 18 er et hydrogenatom eller en metoksy-, benzyloksy-, 2-tetrahydropyranyloksy- eller metoksymetyl-oksygruppe) slik at man får en forbindelse av generell formel:
(hvor R<1>, R2, R3, R4, R17, R18 og n er som definert ovenfor; X 2 er et halogenatom), etterfulgt av kondensasjon
med en forbindelse av generell formel:
(hvor k og m er som definert ovenfor; Y er et hydrogenatom eller en hydroksyl-, karboksyl-, alkoksykarbonyl-eller 2-tetrahydropyranyloksygruppe; Z0 er -C = C- og - 0-^^) i nærvær av en base. Vedrørende denne kondensasjonsreaksjonen, varierer reaksjonsbetingelsene som anvendes med Z i forbindelsen (VII). I tilfellet at Z er en -C = C-gruppe, benyttes f.eks. n-butyllitium, natriumhydrid, kaliumhydrid, natriumamid, osv. som en basisk reagens.
I tilfelle at Z er en -O-f^jj-gruppe, benyttes på den annen
side kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, natriumhydrid, osv.
CH.,
En forbindelse av den generell formelen (II) hvor Z er - C -
og k er 0, hvor R 5 er en karboksyl- eller alkoksykarbonylgruppe, kan også fremstilles ved å la forbindelsen (VI)
og et isobutyrat undergå kondensasjon i nærvær av en base. I et slikt tilfelle anvendes litiumisopropylamid fortrinnsvis som base. Reaksjonen gjennomføres i et vannfritt opp-løsningsmiddel (f.eks-, dietyleter, tetrahydrofuran) under en atmosfære av inert gass (f.eks. argon, helium, nitrogen) i temperaturområdet fra -40°C til 30°C.
Forbindelsen (Ild) kan fremstilles ved å utsette den fenoliske eller hydrokinonhydroksylgruppen i forbindelsen (lic) for enten en metylerings-, benzylerings-, 2-tetrahydro-pyranylerings- eller metoksymetyleringsreaksjon, etterfulgt av en i og for seg konvensjonell og kjent reduserende alko-holeringsreaksjon med litiumaluminiumhydrid.
Videre kan forbindelsen (Ild) fremstilles ved å omsette
en forbindelse av den generelle formelen:
(hvor R , R <2> R <3> R 1' 7 og R <18>har de ovenfor angitte bétyd-ninger) med en forbindelse av generell formel:
2 2
(hvor X og n er som definert ovenfor; Y er et hydrogenatom, en hydroksyl-, 2-tetrahydropyranyloksy- eller karboksylgruppe eller en gruppe representert ved -C(CH^)2COOH).
Reaksjonen mellom forbindelsen (VIII) og forbindelsen (IX), som innbefatter omvandling av metylengruppen i benzylgrup-pen til et anion i nærvær av en sterk base (f.eks. n-butyllitium, metyllitium, litiumdiisopropylamid, etc), etterfulgt av reaksjon med et u-halogenalkylderivat (IX), gir forbindelsen (Ild). Denne reaksjonen utføres i vannfritt tetrahydrofuran, dietyleter, eller 1,2-dimetoksyetan i nærvær av tetrametyletylendiamin i temperaturområdet fra 0°C til 70°C. Den foretrukne reaksjonstemperaturen ligger i området fra romtemperatur til 65°C.
En forbindelse (Ilb-l), som består av forbindelsen (Ilb) hvor R 4 er en metylgruppe og m er 0, kan fremstilles ved den i og for seg kjente reaksjonen:
(hvor R"*", R2, R<3>,. R"'"3, R"*"4, m, n, Y2 og R5 er som definert ovenfor; n1 er et helt tall fra 1 til 5).
Eksempel 1 ( forbindelse nr. 1)
D-kamfer-10-sulfonsyre (0,1 g) ble tilsatt til en toluenopp-løsning (50 ml) av 2,3,5-trimetylhydrokinon (3,1 g, 0,02 mol) og etyl-6-acetoksy-6-(2-tienyl)heksanoat (5,6 g, 0,02 mol), og blandingen ble under omrøring oppvarmet til 60°C
i 6,5 timer. Etter avkjøling ble etanol (100 ml) og en 10% vandig oppløsning (20 ml) av jern(III)klorid tilsatt til reaksjonsoppløsningen, etterfulgt av omrøring i 10 minutter. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med isopropyleter, og det organiske laget ble vasket med vann, tørket (over magnesiumsulfat) og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne, og eluering ble utført med isopropyleter-heksan (1:1) slik
at man fikk etyl-6-( 3 , 5, 6-trimetyl-l, 4-benzokinon-2-yl.) - 6-(2-tienyl)heksanoat (5,6 g, 76%). Forbindelsens typi-
ske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er vist i tabell 1. Ved å følge fremgangsmåten i dette eksemplet, ble forbindelsene nr. 2 til 8 fremstilt.
Eksempel 2 ( forbindelse nr. 9) 2,3,5-trimetylhydrokinon (3,1 g, 0,02 mol) og 8-acetoksy-8-fenyloktanonsyre (6,0 g, 0,021 mol) ble tilsatt til toluen (80 ml), og bortrifluoridetyleterat (0,3 ml) ble ander omrøring tilsatt dråpevis til blandingen ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4
dager, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Residuet ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml), og en 10% vandig oppløsning av jern(III)klorid ble tilsatt til oppløsningen for å gjennomføre oksydasjonen til kinonderivatet. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat, og det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk.
Det resulterende råproduktet ble kromatografert på en silikagelkolonne, etterfulgt av eluering med isopropyleter, og kinonderivatet ble rekrystallisert fra isopropyleter slik at man fikk 8-fenyl-8-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)cktansyre (5,8 g, 78%). Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 1. Ved å følge fremgangsmåten i dette eksemplet, ble forbindelsene nr. 10 til 19, 50 og 51 fremstilt .
Eksempel 3 ( forbindelse nr. 20)
D-kamfer-10-sulfonsyre (0,1 g) ble tilsatt til en toluen-oppløsning (50 ml) av 2-metyl-l,4-naftohydrokinon (3,6 g, 0,02 mol) og 6-etoksy-6-(4-metoksyfenyl)heksansyre (5,6 g, 0,021 mol), og blandingen ble under omrøring oppvarmet til 60°C i 18 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk, og deretter ble tetrahydrofuran (20 ml) tilsatt til residuet. En 10% vandig oppløsning av jern(111)klorid ble tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av omrøring i 10 minutter, og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne, og eluering ble bevirket med isopropyleter slik at man fikk 6-(3-metyl-1,4-naftokinon-2-yl)-6-(4-metoksyfenyl)heksansyre (3,5 g, 45%). Dette produktet ble rekrystallisert fra isopropyleter. Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 1. Ved å følge fremgangsmåten i dette eksemplet, ble forbindelse nr. 21 fremstilt.
Eksempel 4 ( forbindelse nr. 22)
D-kamfer-10-sulfonsyre (0,1 g) ble tilsatt til en toluen-oppløsning (60 ml) av 2,3,5-trimetylhydrokinon (3,1 g,
0,02 mol) og 6-hydroksy-6-(4-metoksyfenyl)heksansyre (5,0 g, 0,021 mol), og blandingen ble under omrøring oppvarmet til 70°C i 20 timer. Reaksjonsoppløsningen ble inndampet under redusert trykk, og tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt for å oppløse residuet, etterfulgt av ytterligere tilsats av en 10% vandig oppløsning av jern(III)klorid, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske laget ble vasket med vann, tørket og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne, og eluering ble utført med isopropyleter slik at man fikk 6-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)-6-(4-metoksyfenyl)heksansyre (5,1 g, 76%). Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 1. Ved å følge fremgangsmåten i dette eksemplet, ble forbindelsene nr. 23 til 34 og 68 fremstilt.
Eksempel 5
Aiuminiumklorid (0,7 g, 5,2 mmol) ble tilsatt til en 1,2-dikloretanoppløsning (20 ml) av hydrokinon (0,5 g, 4,5 mmol) og 4-fenylbutyllacton (0,8 g, 4,9 mmol), og blandingen ble under omrøring oppvarmet til 60°C i 3 timer. Etter avkjøling ble 2N saltsyre (40.ml) tilsatt til reaksjortsopp-løsningen, etterfulgt av omrøring i 10 minutter. Reaksjons-oppløsningen ble underkastet ekstraksjon med etylacetat,
og det organiske laget ble vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne, og eluering ble utført med isopropyleter-etylacetat (1:1) slik at man fikk 4-fenyl-4-(1,4-dihydroksy-2-fenyl)smørsyre (0,6 g, 49%), et oljeformig stoff. Kjernemagnetisk resonansspektrum: 6 2,43(4H), 4,24(1H), 6,60(3H), 7,30(5H).
Eksempel 6 ( forbindelse nr. 35)
Aluminiumklorid (1,4 g, 0,01 mol) ble tilsatt til en 1,2-dikloretanoppløsning (20 ml) av 2,3,5-trimetylhydrokinon (1,5 g, 0,01 mol) og blandingen ble oppvarmet til 80°C.
En 1,2-dikloretanoppløsning (10 ml) av 4-fenylbutyrolaceton (1,6 g, 0,01 mol) ble tilsatt dråpevis til den blandede oppløsningen i løpet av et tidsrom på 2 timer, og reaksjonen ble utført under de samme betingelsene i løpet av ytterligere 18 timer. Etter avkjøling ble 2N saltsyre (40 ml) tilsatt til reaksjonsoppløsningen, etterfulgt av omrøring i 10 minutter, og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med isopropyleter. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og inndampet og residuet ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml). En 10% vandig oppløsning (5 ml) av jern(III)klorid ble tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 10 minutter, og reaksjonsproduktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble kromatograf ert på en silikagelkolonne,, etterfulgt av eluering med isopropyleter slik at man fikk 4-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)-4-fenyl-smørsyre
(1,2 g, 38%). Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 1. Ved å følge fremgangsmåten i dette eksemplet, ble forbindelsene nr. 36 til 38 fremstilt.
Eksempel 7; ( forbindelse nr. 40)
Bortrifluoriddietyleterat (0,25 ml) ble dråpevis tilsatt
til en toluenoppløsning (80 ml) av 2,3-dimetoksy-6-metyl-1,4-hydrokinon (5,5 g, 0,03 mol) og 5-fenyl-5-valerclacton (5,3 g, 0,03 mol) ved romtemperatur, og reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved 50°C i 20 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml), og en 10% vandig oppløsning (10 ml) av jern(III)klorid ble tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av omrøring i 10 minutter. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne, og eluering ble utført med isopropyleter slik at man fikk 5-(5,6-dimetoksy-3-metyl-1,4-benzokinon-2-yl)-5-fenyl-smørsyre (6,5 g, 57%). Dette produktet ble rekrystallisert fra isopropyleter-etylacetat. Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er vist i tabell 1. Ved å følge fremgangsmåten i dette eksemplet, ble forbindelse nr. 39 fremstilt.
Eksempel 8 ( forbindelse nr. 41)
4-fenyl-4-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)smørsyre (1,2 g) ble oppløst i .etanol (50 ml), og tionylklorid (0,4
ml) ble tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 4 timer. Etter at reaksjonsoppløsningen var konsentrert under redusert trykk, ble det resulterende residuet oppløst i isopropyleter, og det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne,
og den oppnådde forbindelsen ble eluert med isopropyleter slik at man fikk etyl-4-fenyl-4-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzo-kinon-2-yl)butanoat (1,1 g, 84%). Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 1. Ved å følge fremgangsmåten i dette eksemplet ble forbindelse nr. 42 fremstilt.
Eksempel 9 ( forbindelse nr. 43)
Bortrifluoriddietyleter (0,5 ml) ble tilsatt til en toluen-oppløsning (100 ml) av 2-metyl-l,4-hydronaftokinon (3,5 g,
20 mmol) og 1,6-diacetoksyheksylbenzen (6,0 g, 21 mmol),
og blandingen ble omrørt. ved 60°C i 20 timer. Etter at oppløsningsmidlet var avdestillert, ble residuet oppløst i tetrahydrofuran (50 ml), og en 10% vandig oppløsning av jern(III)klorid ble tilsatt til oppløsningen for å gjennom-føre reaksjonen ved romtemperatur i løpet av 10 minutter. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne, og eluering ble utført med isopropyleter-etylacetat (1:1) slik at man fikk 6-acetoksy-l-(3-metyl-1,4-naftokinon-2-yl)-1-fenylheksan (3,0 g, 38%). Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 1. Ved å følge fremgangsmåten i dette eksemplet ble forbindelse nr. 44 fremstilt.
Eksempel 10 ( forbindelse nr. 45)
7-(2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-7-fenylheptanol (1,85 g, 5,0 mmol) ble oppløst i en blandet oppløsning av acetonitril (12 ml) og vann (6 ml), og en avkjølt oppløsning av ceriumammoniumnitrat (8,22 g, 5 x 3 mmol) i 50% vandig acetonitril (16 ml) ble tilsatt dråpevis til oppløsningen under is-avkjøling i løpet av et tidsrom på 20 minutter. Etter at omrøring var fortsatt i ytterligere 20 minutter under isavkjøling, ble acetonitril destillert av under redusert trykk, og isopropyleter ble tilsatt til residuet for å gjennomføre ekstraksjon. Isopropyleterlaget ble separert ut, vasket med vandig natriumkloridoppløsning, tørket (magnesiumsulfat), og inndampet. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne, og rensing ble utført (eluering med isopropyleter) slik at man fikk 7-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)-7-fenylheptanol (1,53 g, 90%). Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 1. Ved å følge fremgangsmåten
i dette eksemplet ble forbindelsene nr. 9, 10, 35, 36,
46 til 55s og 64 til 67 fremstilt.
Eksempel 11 ( forbindelse nr. 56)
En oppløsningsmiddelblanding av acetonitril (12 ml) og vann (6 ml) ble tilsatt til 2,01 g (5,0 mmol) av 7-(2,3,4,5-tetrametoksy-6-metylfenyl)-7-fenylheptanol og 2,51 g (5
x 3 mmol) av 2,6-pyridinkarboksylsyre, og en avkjølt oppløs-ning av 8,22 g (5 x 3 mmol) av ceriumammoniumnitrat i 50% vandig acetonitril (16 ml) ble tilsatt dråpevis til blandingen i løpet av et tidsrom, på 20 minutter under isavkjøling.
Etter at omrøringen var fortsatt i ytterligere 20 minutter under isavkjøling, ble det uoppløselige materialet filtrert fra, og acetonitril ble avdestillert under redusert trykk. Isopropyleter ble tilsatt til residuet for å utføre ekstraksjon. Isopropyleterlaget ble fraseparert, vasket med vandig natriumkloridoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne og eluert med isopropyleter/etylacetat slik at man fikk 1,56 g (84%)
av 7-(5,6-dimetoksy-3-metyl-l,4-benzokinon-2-yl)-7-fenyl-heptanol. Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 1. Ved å følge fremgangsmåten i dette eksemplet ble forbindelse nr. 57 fremstilt.
Eksempel 12 ( forbindelse nr. 58)
Toluen (10 ml) ble tilsatt til 1,20 g (3,68 mmol) av 6-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)-6-fenylheksanol og 0.90 g (3,68 x 3 mmol) kaliumcyanat, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur, og 1,38 g (3,68 x 3,3 mmol) trifluor-eddiksyre ble tilsatt til blandingen i løpet av et tidsrom på 5 minutter. 5 minutter senere ble reaksjonstemperaturen hevet til 40°C, og omrøring ble utført ved 35-40°C i 3
timer. Etter at vann var tilsatt, ble det uoppløselige materialet filtrert fra, og isopropyleter ble tilsatt til filtratet for å bevirke ekstraksjon. Det organiske laget ble separert fra, vasket med vandig natriumkloridoppløsning,
tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne og eluert med isopropyleter slik at man fikk 0,79 g (58%, rekrystallisert fra isopropyleter) av 6-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)-6-fenylheksyl-karbamat. Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 1. Ved å følge fremgangsmåten i dette eksemplet ble forbindelse nr. 59 fremstilt.
Eksempel 13 ( forbindelse nr. 60)
En 35 pl (3 x 1/10 mmol) porsjon av tinnklorid ble tilsatt til en oppløsning av 6-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl i-6-fenylheksanol (0,98 g, 3,0 mmol) og metylisocyanat (0,17 g, 3,0 mmol) i diklormetan (10 ml) ved romtemperatur,
og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Ved å tilsette iskaldt vann ble reaksjonen avbrutt og ekstraksjon ble utført. Diklormetanlaget ble separert fra, vasket med vandig natriumkloridoppløsning, tørket (magnesiumsulfat)
og inndampet. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne og eluert med isopropyleter slik at man fikk 1,09
g (95%, rekrystallisert fra isopropyleter) av N-metyl-6-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)-6-fenylheksylkarbamat. Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 1. Ved å følge fremgangsmåten i dette eksemplet ble forbindelse nr. 61 fremstilt.
Eksempel 14 ( forbindelse nr. 62)
Rindler-katalysator (90 mg) og kinolin (15 ul) ble tilsatt til en oppløsning av 7-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)-7-fenyl-2-heptyn-l-ol (1,01 g, 3,0 mmol) i etylacetat (20 ml), og katalytisk reduksjon ble utført ved romtemperatur.
3 timer senere, når absorpsjonen (73 mi) av hydrogen på
det nærmeste var opphørt, ble reaksjonen avsluttet og katalysatoren ble filtrert fra. Etylacetat ble destillert av under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på
en silikagelkolonne og eluert med isopropyleter slik at
man fikk (!Z )-7-( 3 , 5 , 6-trimetyl-l, 4-benzokinon-2-yl)-7-f enyl-2-hepten-l'-ol (0,95 g, 94%). Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 1.
Eksempel 15 ( forbindelse nr. 52)
Jones' reagens (2,25 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløs-ning av 7-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)-7-fenyl-2-heptyn-l-ol (1,01 g, 3,0 mmol) i aceton (15 ml) ved romtemperatur i løpe! av et tidsrom på 15 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter og acetonet ble destillert av under redusert trykk. Isopropyleter og vann ble tilsatt til residuet, og ekstraksjon ble utført. Isopropyleterlaget ble separert fra, vasket med vandig natriumkloridoppløsning, tørket (magnesiumsulfat)
og inndampet. Residuet ble rekrystallisert fra isopropyleter slik at man fikk 7-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)-7-fenyl-2-heptynsyre (0,71 g, 68%). Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum ér gjengitt i tabell i.
Eksempel 16 ( forbindelse nr. 63)
Til en oppløsning av 0,92 g (2,0 mmol) av 4-[7-(3,5,6-trimetyl-1,4-benzokinon-2-yl)-7-fenylheptoksy]benzosyre i diklormetan (10 ml) ble det tilsatt 0,44 ml (2x3 mmol) av tionylkiorid og dimetylformamid (8 ul), og blandingen ble omrørt ved 40°C i 1 time. Oppløsningsmidlet ble destillert av, og residuet hie oppløst i tetrahydrofuran (10 ml), etterfulgt av isavkjøling. Etter at 0,21 g (2 x 1,5 mmol) hydroksylaminhydrogenklorid var tilsatt, ble en oppløsning av 0,34 g (2x2 mmol) natriumhydrogenkarbonat i vann (5 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen, etterfulgt av omrøring i 15 minutter under isavkjøling. Tetrahydrofuranet ble destillert av under redusert trykk, og etylacetat ble tilsatt til residuet for å gjennomføre ekstraksjon. Etylacetatlaget ble separert fra, vasket med vandig natriumkloridoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne og eluert med etylacetat slik at man fikk 4-[7-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)-7-fenyl-heptoksy]benzohydroksamsyre (0,86 g, 91%).
Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 1.
Eksempel 17 ( forbindelse nr. 68)
6N saltsyre (10 ml) ble tilsatt til en oppløsning av etyl-6-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)-6-(2-tienyl)heksanoat (1,7 g, 4,5 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml), etterfulgt av omrøring i 17 timer under oppvarming til 70°C. Etter avkjøling ble isopropyleter tilsatt til blandingen, og det organiske laget ble vasket to ganger med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne, og eluering ble utført med isopropyleter-etylacetat (1:1), etterfulgt av rekrystaliisa-sjon fra isopropyleter slik at man fikk 6-(3,5,6-trimetyl-1,4-benzokinon-2-yl)-6-(2-tienyl)heksansyre (1,1 g, 70%).
Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 1.
Eksempel 18 ( forbindelse nr. 73)
Litiumaluminiumhydrid (1,0 g, 27 mmol) ble tilsatt en tetra-hydrof uranoppløsning (50 ml) som inneholdt metyl-10-(3,5,6-trimetyl-1,4-benzokinon-2-yl)-10-fenyldekanoat (2,4 g, 6 mmol), etterfulgt av omrøring i 3 timer under oppvarming til 60°C. Etter at reaksjonsoppløsningen var avkjølt,
ble vann tilsatt for å innstille reaksjonen, og 2N saltsyre ble tilsatt for å justere pH til 4,0. En 10% vandig oppløs-ning av jern(III)klorid (5 ml) ble tilsatt til blandingen,
og reaksjonen fikk forløpe ved romtemperatur i 10 minutter.
Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og ekstraksjon ble utført. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne, etterfulgt av eluering med isopropyleter-etylacetat (1:1) slik at man fikk 10-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)-10-fenyldekan-1- ol (2,0tg). Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 1. Ved å følge fremgangsmåten i dette eksemplet ble forbindelsene nr. 74 til 84 fremstilt.
Eksempel 19 ( forbindelse nr. 69)
Tionylklorid (2 ml) ble tilsatt til en 1,2-dikloretan (10
ml) oppløsning som inneholdt 6-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2- yl)-6-fenylheksansyre (0,7 g, 2 mmol), etterfulgt av omrøring ved 60°C i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 1,2-dikloretan (20 ml). Hydroksylaminhydrogenklorid (0,5 g) og deretter vandig mettet oppløsning (20 ml) av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Etylacetatet ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen for å ekstrahere reaksjonsprodukt€?t, og det organiske laget ble vasket med vann, tørket og inndampet. Det resulterende residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne, og eluering ble utført med isopropyleter-etylacetat (1:1), etterfulgt av rekrystallisasjon av forbindelsen fra isopropyleter-etylacetat (1:1) slik at man fikk 6-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)-6-fenylheksanhydroksamsyre (0,7 g, 96%). Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 1. Ved å følge fremgangsmåten i dette eksemplet ble forbindelsene nr. 70 til 72 fremstilt.
Eksempel 20 ( forbindelse nr. 77)
6N saltsyre (20 ml) ble tilsatt til en tetrahydrofuran-oppløsning (20 ml) som inneholdt l-acetoksy-6-83-metyl-1,4-naftokinon-2-yl)-6-fenylheksan (2,8 g, 7,2 mmol), etterfulgt av omrøring i 5 timer under oppvarming til 70°C.
Etter avkjøling ble etylacetatet tilsatt til reaksjonsoppløs-ningen, og det organiske laget ble separert fra, vasket med vann, tørket og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne, og eluering ble utført med isopropyleter-etylacetat (1:1), etterfulgt av rekrystallisasjon av forbindelsen fra isopropyleter slik at man fikk l-hydroksy-6-(3-metyl-l,4-naftokinon-2-yl)-6-fenylheksan (2,1 g). Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 1. Ved å følge fremgangsmåten i dette eksemplet ble forbindelsene nr. 75, 79 og 81 fremstilt.
I tabell 1 er typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektra for forbindelsene fremstilt ifølge fremgangsmåtene angitt i eksemplene ovenfor gjengitt. Smeltepunktene er ukorrigerte.
Eksempel 21 ( forbindelse nr. 90)
Toluen (15 ml) ble tilsatt til 0,76 g (5,0 mmol) 2,5,6-tri metylhydrokinon og 1,28 g (5,0 mmol) 7-(4-klorfenyl)-7-hydroksyheptansyre, og blandingen ble oppvarmet til 60°C
og omrørt. 0,19 ml (5,0 x 0,3 mmol) bortrifluoridetyleterat ble tilsatt til blandingen, etterfulgt av omrøring ved 60°C i 15 timer. Etter avslutningen av reaksjonen ble en stor mengde toluen destillert av, og residuet ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml). En vandig oppløsning (10 ml)
av jern(III)klorid (2,7 g, 10,0 mmol) ble tilsatt til opp-
løsningen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 20 minutter. Tetrahydrofuranen ble destillert av, og etylacetat ble tilsatt til residuet for å ekstrahere reaksjonsproduktet. Det organiske laget ble separert fra, vasket med vandig natriumkloridoppløsning og tørket (magnesiumsulfat). Etyl-acetatoppløsningen ble kromatografert på en kort silikagel-(10 g)kolonne, og eluering ble utført med etylacetat. Fraksjonene som inneholdt forbindelsen ble samlet og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble rekrystallisert fra etylacetat/.isopropyleter slik at man fikk 1,52 g (78%) 7-(4-klorfenyl)-7-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)heptan-syre.
Eksempel 22 ( forbindelse nr. 98)
Trimetylhydrokinon (1,5 g, 10 mmol) og 5-(1-hydroksyetyl)-2-tienyleddiksyre (2,5 g, 8,5 mmol) ble tilsatt til 50
ml toluen og D-kamfersulfonsyre (0,2 g) ble tilsatt til
blandingen, etterfulgt av oppvarming til 50°C i 6 timer under omrøring. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk, og residuet ble oppløst i THF. En vandig oppløsning av jern(III)klorid ble tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble ekstrahert med isopropyleter, og det organiske laget ble vasket med vann, tørket og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi ved å benytte IPE:heksan (1:1) slik at man fikk etyl-5-[1-(3,5,6-trimetyl-4-benzokinon-2-yl)etyl]-2-tienylacetat (2,4 g, 72%). Hydrolyse av denne forbindelsen med 6N saltsyre i THF ga 5-[l-—(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)etyl]-2-tienyleddiksyre (2,1 g, 90%). 5 6,69(2H,m), 4,61(lH,m), 3,73(2H,s), l,98(9H,s), l,61(3H,d, 7Hz ) .
Eksempel 23 ( forbindelse nr. 99)
Til 100 ml toluen ble det tilsatt 2,2 g (2 mmol) trimetylhydrokinon og 3 g (1,5 mmol) etyl-4-(1-hydroksyetyl)fenyl-acetat, og etter at 0,2 g D-kamfersulfonsyre var tilsatt,
ble reaksjonsoppløsningen omrørt i 18 timer under oppvarming til 60°C, avkjølt og inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i THF, og en vandig oppløsning av jern(III)klorid ble tilsatt til oppløsningen for utføring av oksydasjonen. Isopropyleter (IPE) ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen,
og den blandede oppløsningen ble vasket med vann, tørket og deretter inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi ved å benytte en oppløsning av IPE slik at man fikk etyl-4-[1-(3,5,6-trimetyl-1,4-benzokinon-2-yl)etyl]fenylacetat. Hydrolyse av denne forbindelsen med 6N saltsyre i THF ga 4-[l-(3,5,6-trimetyl-1,4-benzokinon-2-yl)etyl]fenyleddiksyre (1 g, utbytte 31%). Denne forbindelsen ble rekrystallisert fra IPE, smeltepunkt 142-143°C. 6 8,70(1H,COOH), 7,19(4H,s), 4,52(lH,m), 3,58(2H,s), 1,98(9H, s), 1,57(2H,d,7Hz).
Eksempel 24 ( forbindelse nr. 100)
Til 80 ml toluen ble det tilsatt trimetylhydrokinon (1,5 g,
10 mmol) og 4,4-dimetoksybenzohydrol (2,4 g, 10 mmol),
og D-kamfer-sulfonsyre (0,1 g) ble tilsatt til blandingen, etterfulgt av oppvarming til 60°C i 6 timer under omrøring. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i THF, og en vandig oppløsning av jern(III)klorid ble tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble ekstrahert med isopropyleter,
og det organiske laget ble vasket med vann, tørket og deretter inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi ved å benytte IPE:heksan (1:2) slik at man fikk bis(4-metoksyfenyl)-3,5,6-trimetyl-1,4-benzokinonylmetan (2,9 g, 81%). 6 7,04(4H,d,8Hz), 6,77(4H,d,8Hz), 5,83(lH,s), 3,76(6H,s), l,98(6H,s), l,82(3H,s).
Eksempel 25 (forbindelse nr. 101)
__ f
Til 100 ml toluen ble det tilsatt trimetylhydrokinon (4,4 g,
4 mmol) og benzylklorid (2,3 g, 1,4 mmol), og etter tilsatsen av bortrifluoriddietyleterat (0,5 ml), ble reaksjonsoppløs-ningen oppvarmet til 50°C i 18 timer under omrøring, avkjølt og inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i THF, og en vandig oppløsning av jern(III)klorid ble tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 10 minutter. Isopropyleter (IPE) ble tilsatt til reaksjons-oppløsningen, og det organiske laget ble vasket med vann, tørket og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi ved å benytte IPE slik at man fikk fenyl-bis-3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinonyl-metan (4 g, utbytte 74%).
6 7,17(5H,m), 3,71(lH,s), 2,00(12H,s), l,78(6H,s)
Eksempel 26 ( forbindelse nr.. 102)
En avkjølt oppløsning av ceriumammoniumnitrat (1,37 g,
25 mmol) i 50% vandig acetonitril (20 ml) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 7-(1,4-dimetoksy-3,5,6-trimetyl-fenyl)oktansyre (2 g, 6,2 mmol) i 30% vandig acetonitril (20 ml) under isavkjøling. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt i 20 minutter, og ekstrahert med IPE. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk, og det resulterende råproduktet ble renset ved silikagelkolonnekromatograf i ved å benytte IPE slik at man fikk 7-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)oktansyre (1,6 g, 72%). 6 2,92(lH,m), 2,30(3H,t,6Hz), 2,02(3H,s), l,99(6H,s), 1,59 (6H,m), 1,21(3H,d,7Hz).
Eksempel 27 ( forbindelse nr. 119)
1,2-dikloretan (15 ml) ble tilsatt til 0,76 g (5,0 mmol) trimetylhydrokinon og 1,45 g (5,0 mmol) 7-(3-trifluormetyl-fenyl)-7-hydroksyheptansyre, og blandingen ble oppvarmet til 80°C under omrøring og blandet med 0,19 ml (5,0 x 0,3 mmol) bortrifluoridetyleterat, etterfulgt av omrøring ved 80°C i 2 timer. Etter at reaksjonsoppløsningen var avkjølt ved henstand ved romtemperatur, ble oppløsningsmidlet destillert av, og residuet ble oppløst i tetrahydrofuran (15
mi). En oppløsning av 2,7 g (10,0 mmol) av jern(III)klorid i vann (10 ml) ble tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 15 minutter. Tetrahydrofuranet ble destillert av, og etylacetat ble tilsatt til residuet for å utføre ekstraksjonen. Det organiske laget ble separert fra, vasket med vandig natriumkloridoppløs-
ning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet, og residuet
ble kromatografert på en silikagelkolonne, etterfulgt av eluering med isopropyleter. Fraksjonene som inneholdt den aktuelle forbindelsen ble samlet og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble rekrystallisert fra isopropyleter-heksan slik at man fikk 0,50 g (24%) 7-(3-trifluormetyl-fenyl)-7-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)heptansyre.
Eksempel 28 ( forbindelse nr. 126)
1,2-dikloretan (15 ml) ble tilsatt til 0,76 g (5,0 mmol) trimetylhydrokinon og 1,51 g (5,0 mmol) metyl-7-hydroksy-7-[4-(1-imidazolyl)fenyl]heptanoat, etterfulgt av oppvarming til 80°C og omrøring. 1,42 ml (5,0 x 2,3 mmol) bortrifluoridetyleterat ble tilsatt dråpevis til blandingen, etterfulgt av omrøring ved 80°C i 2 timer. Deretter ble metanol (15
ml) tilsatt til reaksjonsoppløsningen, etterfulgt av ytterligere omrøring ved 80°C i 2 timer. Etter avkjøling ved henstand ved romtemperatur ble oppløsningsmidlet avdestillert, og residuet ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml). En oppløsning av 2,7 g (10,0 mmol) jern(III)klorid i vann (10 ml) ble tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 20 minutter. Tetrahydrofuranet ble avdestillert, og kloroform ble tilsatt til residuet for ekstraksjon. Det organiske laget ble fraseparert, vasket med den tilsatte natriumhydrogenkarbonatoppløsningen, deretter vasket med vandig natriumkloridoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne, og eluering ble bevirket med etylacetat. Fraksjonene som inneholdt forbindelsen ble samlet,
og oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk slik at man fikk 1,70 g (78%) metyl-7-[4-(1-imidazolyl)fenyl]-7-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)heptanoat.
Eksempel 29 ( forbindelse nr. 127)
I eddiksyre (17 ml) ble det oppløst 1,70 g (3,92 mmol) metyl-7-[4-(1-imidazolyl)fenyl]-7-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzo-kinon-2-yl)heptanoat, og konsentert saltsyre (7,8 ml) ble tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av omrøring ved 100°C i 1 time. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, og aceton ble tilsatt til residuet, etterfulgt av oppkonsentrasjon under redusert trykk. Krystallene som separerte ut, ble samlet ved filtrering og rekrystallisert fra etanol/etyleter slik at man fikk 1,30 g (73%) 7-[4-(1-imidazolyl)fenyl]-7-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)heptansyre•hydrogen-klorid.
Eksempel 30 ( forbindelse nr. 133)
I eddiksyre (35 ml) bie det oppløst 3,50 g (8,06 mmol) metyl-6-[4-(1-imidazolyl)benzyl]-6-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)heksanoat, og konsentrert saltsyre (16,1
ml) ble tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av omrøring ved 100°C i 1 time. Oppløsningsmidlet ble avdestillert,
og aceton ble tilsatt til residuet, etterfulgt av oppkonsen-trering under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne, og eluering ble utført med kloroform/- metanol (6:1). Fraksjonene som inneholdt den aktuelle forbindelsen ble samlet og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble krystallisert slik at man fikk 2,94 g (87%) 6-[4-(l-imidazolyl)benzyl]-6-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)heksansyre.
Eksempel 31
Ved en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 8, ble metyl-7-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)-7-fenylheptanoat (olje) oppnådd ved å forestre forbindelse nr. 50 med metanol. NMR-spektrum {: 1,1-1,8(6H), 1,9-2,3(2H), 1,97(6H), 2,04(3H),
2,28(2H), 3,63(3H), 4,29(1H), 7,25(5H).
Eksempel 32
Ved en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 8, ble metyl-7-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)-7-(4-metyl-fenyl)heptanoat (olje) oppnådd ved å forestre forbindelse nr. 93 med metanol.
NMR-spektrum 6: 1,1-1,8(6H), 1,9-2,4(4H), 1,96(6H), 2,04(3H),
2,27(3H), 3,63(3H), 4,23(1H), 7,04(2H), 7,17(2H) .
Eksempel 33
Forbindelse nr. 50 (0,35 g, 1,0 mmol) ble oppløst i etylacetat (7 ml), og 5% Pd-C (35 mg) ble tilsatt til oppløs-ningen. Blandingen ble underkastet katalytisk reduksjon ved romtemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og oppløsningsmidlet ble avdestillert. Residuet ble underkastet rekrystallisasjon fra etylacet.at-isopropyleter slik at man fikk 2,0 g 7-(3,5,6-trimetyl-l,4-hydrobenzokinon-2-yl)-7-fenylheptansyre. Smeltepunkt: 169-172°C.
Eksempel 34
Ved en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 33, ble 7-(3,5,6-trimetyi-l,4-hydrobenzokinon-2-yl)-7-(4-fluorfenyl)-heptansyre fremstilt fra forbindelse nr. 87. Smeltepunkt: 167-169°C.
Eksempel 3 5'
Ved en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 33, ble 7-(3,5,6-tr imety1-1,4-hydrobenzokinon-2-y1)-7-(4-metylfenyl)-heptansyre oppnådd fra forbindelse nr. 93.
Smeltepunkt: 172-176°C.
Eksempel 3 6
Forbindelse nr. 50 (7,08 g, 20 mmol) ble oppløst i etylacetat (142 ml), og L-(-)-a-fenyletylamin (2,57 ml, 20 mmol) ble tilsatt dråpevis til oppløsningen ved romtemperatur i løpet av 5 minutter. Blandingen ble kraftig omrørt i 1 time.
De resulterende krystallene ble samlet ved filtrering og suspendert i etylacetat (100 ml). Til suspensjonen ble det tilsatt IN saltsyre (30 ml), og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Etylacetatlaget ble fraseparert, vasket med vandig natriumkloridoppløsning og tørket (magnesium-sulf at). Oppløsningsmidlet ble avdestillert slik at man. fikk en dekstrorotasjonsrik forbindelse.
Forbindelsen fremstilt ovenfor ble underkastet den ovenfor angitte fremgangsmåten fire ganger slik at man^fikk optisk aktiv forbindelse av dekstrorotasjonsform, [a]D = +23,6°
(C=l, kloroform).
Den fremstilte forbindelsen ble underkastet rekrystallisasjon fra etanol (6,8 ml), det resulterende bunnfallet ble filtrert fra og oppløsningsmidlet ble avdestillert. Forbindelsen som oppsto ble underkastet krystallisasjon fra isopropyleter slik at man fikk (+)-7-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-2 2 yl)_7_fenylheptansyre (1,10 g) utbytte: 16%, [a]D =+24,4°
(C=l, kloroform), smeltepunkt: 79-82°C.
Ved en fremgangsmåte tilsvarende den ovennevnte, ble (-)-7-(3,5,6-trimetyl-l,4-benzokinon-2-yl)-7-fenylheptansyre (1,20 g) oppnådd fra forbindelse fra nr. 50 (7,08 5^ved å benytte D-(+)- a-fenyletyiamin. Utbytte: 17%, [a] D = -24,4° (C=l, kloroform), smeltepunkt: 79-82°C.
Forsøkseksempel 1
5- lipoksygenase- inhiberingsaktivitet
IO<7> RBL-1 celler (rotte basofile leukemiceller) ble suspendert i 0,5 ml MCM (mast-cellemedium), og forsøksoppløsninger (bestående av 0,5 ml MCM, 50 ug arachidonsyre, 10 ug A-23187 (kalsiumionofor, Eli Lilly) og 1 uM, 0,1 uM,
0,01 uM og 0,001 uM henholdsvis som sluttkonsentrasjon av kinonforbindelsén) som var fremstilt på forhånd ble tilsatt til de respektive suspensjoner, etterfulgt av omsetning ved 37°C i 20 minutter. Etter avslutning av reaksjonen ble 4 ml etanol og . l,4-dimetoksy-2-metyl-3-( 3-metoksypropyl)-naftalen som indre referanse-legemiddel tilsatt til reaksjonsoppløs-ningen, og blandingen ble ristet grundig og fikk stå ved romtemperatur i 10 minutter. Den ble deretter sentrifugert (2000 o.p.m.) i 10 minutter, deretter ble supernatanten
separert fra og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. 0,5 ml 60% vandig metanol ble tilsatt til konsentratet, og 100 ul av den resulterende oppløsningen ble tatt ut og underkastet høypresisjonsvæskekromatografi for å bestemme mengden av 5-HETE (5-hydroksy-eikosatetraenonsyre). Bestem-melsen av 5-HETE ble gjort ved måling av en absorpsjon ved 237 nm med en UV-absorpsjonsmåler.
5-HETE-produksjonsinhibitoreffekten (TE) ble uttrykt ved (1 - — b ) x 100, hvor a er en topphøyde eller et toppareal korrigert ved hjelp av toppen for den indre referansen når kinonforbindelsén ikke er tilstede; b er en topphøyde eller toppareal korrigert ved hjelp av toppen for den indre referansen når kinonforbindelsén er tilstede.
Forsøksresultatene er gjengitt i tabell 2 og viser at kincn-forbindelsene har en kraftig 5-HETE-produksjonsinhibitor-aktivitet.
Forsøkseksempel 2
Virkning på den immunoglobulin-G^ formidlede bronkokonstriksjonsreaksjonen hos marsvin.
Ved fremgangsmåten ifølge Orange og Moore (Orange, R.P
og Moore E.G., J. Immunoi., 116, 392-397, 1976) ble hann-
og hunn-Hartley-marsvin med vekt ca. 350 g sensibilisert
ved intraperitoneal inngivelse av en emulsjon (1 ml) bestående av eggehvite fra egg (1 mg) og Freund's komplette adjuvans (fremstilt av Wako Pure-Chemical Industries, Ltd., Japan).
3 uker etter sensibiliseringen ble serum-antistoffnivået i de sensibiliserte marsvinene bestemt ved hjelp av den 3-timers passive kutane anafylakse (PCA)-reaksjonen hos marsvin. Marsvin som viste positiv PCA med 1000 gangers fortynnet serum ble benyttet som sensibiliserte dyr. Bronkokonstriksjonsreaksjonen som oppsto ved antigen-antistoff-reaksjon ble målt ved fremgangsmåten ifølge Konzett-Rossler (Konzett, H. og Rossler, R., Naunyn-Schmiedeberg<1>s s Arch. exp. Path. pharmak., 195, 71-74, 1940). Marsvinene ble festet på ryggen under anestesi med en uretanforbindelse (1,5 g/kg gitt intraperitonealt). Et snitt ble gjort gjennom luftrøret, som ble forbundet til en kunstig respirator (fremstilt av Harvard Co.) gjennom et rør i luftrøret, hvor et siderør til hovedrøret i luftrøret var forbundet til en bronkokonstrik-sjonstransduktor (type 7020, fremstilt av Ugobasile Co.).
Når luftvolumet pr. ventilering var regulert til 5-7 ml
og en luftventileringshastighet ble kontrollert ved 70 ganger/minutt, med et. beiastningstrykk på lungen innstilt på 10 cm H^O, ble det overløpende luftvolumet registrert på "Rectigraphy-8S" ved en transduktor. Etter at 1 mg/kg gallamintrietjodid var gitt intravenøst til dyrene, ble 1 mg/kg antigen, egge-albumin oppløst i fysiologisk saltvanns-oppløsning, gitt intravenøst for å indusere en bronkokonstrik-sjonsreaksjon. Bronkokonstriksjonsreaksjonen ble registrert i et tidsrom på 15 minutter. Et legemiddel ble suspendert i 5% gummiarabikumoppløsning, og gitt oralt 1 time før administreringen av antigenet. Den prosentvise inhiberingen av den immunoglobulin-G^ formidlede bronkokonstriksjonsreaksjonen hos marsvin er gjengitt nedenfor i tabell 3.
Forsøkseksempel 3
Bes temmelse av akutt toksisitet hos mus ( akutt toksisitet)
1000 mg/kg av hvert av prøvesettene ble administrert oralt til grupper på 5 uker gamle hannmus av ICR-stammen, og antallet døde dyr som ble observert i et tidsrom på 7 dager ble registrert.
Representative eksempler på resultatene fra forsøket ovenfor er også oppført i tabell 3. I kolonnen "Akutt toksisitet" angir telleren antall døde dyr og nevneren angir antall dyr benyttet i forsøket.
Forsøkseksempel 4
[ Inhiberingsvirkning på lipid peroksydproduksjon i rotte-hjernepreparater ]
Hjernevev fra SD-hannrotter ble benyttet som et 5% preparat i fosfat-bufret oppløsning. Etter inkubering av homogenatet i 1 time ved 3 7°C, ble mengden av lipidperoksyder som var fremstilt bestemt ved tiobarbitursyre-fremgangsmåten ifølge beskrivelsen gitt av Ohkawa et al. (Analytical Biochemistry, 9_5 : 551, 1979 ).
Forsøksforbindelsene ble benyttet som en oppløsning av dimetylsulfoksyd. Inhiberingsvirkningen på lipidperoksyd-produksjonen ble uttrykt som en prosent inhibering sem sammenlignet med omfanget av produksjonen i bærergruppen.
Resultatene er gjengitt i tabell 4.
Antall forsøk, n=4-6
Forsøkseksempel 5
[Anti-ødemvirkning i en cerebral infarktforsøksmodell på mongolske ørkenrotter]
Mongolske hann-ørkenrotter (8-10 uker gamle) ble benyttet. Under lett eterbedøvelse ble den høyre halspulsåren underbundet i 1 time for å indusere eksperimentelt cerebralt infarkt, og deretter blodgjennomstrømmet ved å fjerne underbindingen. En time etter at blodgjennomstrømningen var satt igang igjen, ble dyret giljotinert, hjernen ble skåret ut, og delt i venstre og høyre hjernehalvdel. Vekten av hver hjernehalvdel i våt tilstand ble bestemt, og deretter ble vekten i tørr tilstand bestemt etter tørking i 24 timer ved 96°C. Vanninnholdet (%) i hver halvdel ble estimert ved hjelp av følgende ligning.
I tillegg ble neurologiske mangelsykdommer observert under perioder med underbinding og gjenopptatt gjennomstrømning.
Forsøkslegemidlene ble administrert oralt som en gummiara-bikum-suspensjon 1 time før halspulsåren ble underbundet i en ubedøvet tilstand.
Resultatene er gjengitt i tabell 5.
Forsøkseksempel 6
[Inhiberingsvirking på induksjon av krampeanfall i en cerebral infarkt-forsøksmodeli på spontant hypertensive rotter]
Cerebral blodmangel ble indusert ved samtidig underbindin<g>
av halspulsårene på begge sider hos spontant hypertensive (SHR) hannrotter (ca. 22 uker gamle) under lett'pentobarbital
bedøvelse. Deretter ble oppførselen observert i bevisst tilstand i løpet av et tidsrom på 4 timer.
Forsøkslegemidlene ble administrert oralt som en gummi-arabikumsuspensjon en time før underbindingen av begge halspulsårene i en ubedøvet tilstand.
Forsøkseksempel 7
[Virkning på LTD^-indusert bronkokonstriksjon hos marsvin]
Bronkokonstriksjon hos marsvin ble målt ved fremgangsmåten ifølge Konzett-Rossler [Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak., 195, 71-74 (1940)]. Dyrene ble bedøvet
med uretan (1,5 g/kg, intraperitonealt) og en kanyle ble satt inn i luftrøret. Dyrene ble kunstig tilført oksygen ved hjelp av en respirator (Harvard apparatus gnager-respirator) med en hastighet på 70 slag/minutt og et konstant volum på 5-7 ml. Oppblåsingstrykket ble holdt konstant på 10 cm H2O. Forandringer i overløpet av luft fra en sidearm på kanylen ble registrert på "Rectigraph-8S" ved hjelp av en bronkospasme transduktor i løpet av 15 minutter. LTD^ (10 ug/kg) ble gitt i en halsvene gjennom en innestående kanyle. Hver prøve suspendert i en 5% gummiarabikumoppløs-ning ble også gitt gjennom den samme kanylen 1 eller 24 timer før administreringen av LTD^.
Forsøkseksempel 8
[ Blodplateaktiverir.gsf aktor (PAF) -indusert bronkokonstriksjon hos marsvin]
Forsøksfremgangsmåten i dette forsøket var den samme som fremgangsmåten ved den LTD^-induserte bronkokonstriksjonen i forsøkseksempel 7. PAF i en intravenøs dose på 1 ug/kg ble benyttet. Hver prøve suspendert i en 5% gummiarabikum-oppløsning ble gitt oralt en time før PAF-administreringen.
Forsøkseksempel 9
[Jernnitrilotriacetat (Fe<3+->NTA)-indusert skade på rottenyre]
4 uker gamle Wistar-hannrotter med vekt ca. 80 g ble benyttet. Nyreskade ble indusert ved fremgangsmåten ifølge Awai et al. [Amer. J. Pathol., 95, 663-674 (1979)]. Blandingen av jernnitrat og NTA i et forhold på 1:4 ble gitt intraperitonealt: jern i en mengde på 5 mg/kg i 3 dager etterfulgt av 10 mg/kg i 9 dager. 12 dager senere ble dyrene avlivet. Økningen i kroppsvekt, urinvolum, protein i urinen og våt vekt og tørr vekt av nyrene ble målt. Medisinene ble suspendert i en 5% gummiarabikumoppløsning og gitt oralt en gang om dagen i en dose på 20 mg/kg.
Forsøkseksempel 10
[Virkningen på forøket vaskulær permeabilitet og langsomt-reagerende stoff ved anafylakse (SRS-A) generering i rotte reversert passiv Arthus pleuritt]
Reversert passiv Arthus pleuritt hos rotte ble indusert
ved fremgangsmåten ifølge Yamamoto et al. [Agents Actions,
5, 374-377 (1975)]. Rotter ble gitt 1 ml saltvannsoppløsning som inneholdt 5 mg eggealbumin intravenøst etterfulgt av 0,2 ml kanin-anti-eggalbumin-antiserum injisert i brysthulen. Straks etterpå ble 0,5 ml saltvannsoppløsning som inneholdt
1% Evans blått administrert intravenøst til rottene. 30 minutter senere ble dyrene avlivet ved forblødning, og brysthulen ble renset med 2 ml saltvannsoppløsning. Konsen-trasjonene av fargestoffet i brysthinne-eksudatet og det perifere blodet ble målt for å bestemme volumet av serum som var infiltrert i brysthulen. Den vaskulære permeabiliteten (fargekonsentrasjon i brysthulen/fargekonsentrasjon i perifert blod) ble uttrykt som ul serum/30 minutter.
På den annen side ble mengden av SRS-A som var generert
i brysthulen bestemt ved følgende fremgangsmåter. 30 minutter etter induksjon av pleuritten ble dyrene avlivet ved forblød-ning og brysthulen ble renset med 2 ml saltvannsoppløsning.
9 ml kald absolutt etanol ble straks tilsatt til renseopp-løsningen. Blandingen fikk stå ved 4°C i 30 minutter. Etter at blandingen var sentrifugert ved 300 opm i 10 minutter, ble overvæsken konsentrert ved inndamping.
Det resulterende residuet ble oppløst i 0,5 ml saltvanns-oppløsning. SRS-A som var generert ble bioanalysert ved å benytte marsvinileum.
Forsøkseksempel 11
[Superoksyd (C<2 )-produksjon i marsvin peritoneal makrofager]
Hartley-hannmarsvin med vekt 400-450 g ble intraperitonealt gitt 5 ml flytende parafin. 4 dager senere ble 15 ml Hank's buffer administrert i brysthulen for høsting av peritoneal-celler. Makrofager i peritonealcellene ble renset ved fremgangsmåten ifølge Wood, P.R. [J. Immunol. Methods,
28, 117-124 (1979)].
Renheten av makrofagene var høyere enn 95%. Reaksjonsblandingen inneholdt 75 ul makrofager (1 x IO<7> celler/ml), 5 ul luminol, 10 ul forbolmyristatacetat og 10 ul av legemidler i et totalt volum på 100 ul. 0^ -produktet ble analysert ved kjemiluminescens. Legemidlene ble oppløst i 10% dimetylsulfoksyd.
Antall forsøk: 3
Forsøkseksempel 12
[Langsomt reagerende stoff ved anafylakse (SRS-A)-generergin
i rottebrysthule]
Generering av SRS-A i rottebrysthule ble bestemt ved fremgangsmåten ifølge Orange et al. [J. Immunol., 105, 1087-1095 (1970)]. Rotte-anti-eggalbumin-antiserum ble fortynnet to ganger med saltvannsoppløsning, og 2 ml av oppløsningen ble gitt intraperitonealt til rotten. 2 timer senere bie 2 mg eggalbumin i 5 ml "Tyrode"-oppløsning som inneholdt heparin (50 ul/ml) og gelatin (0,1%) administrert intraperitonealt. 15 minutter etter antigen-inngivelsen ble dyrene avlivet ved forblødning under eterbedøvelse og oppløs-ningen som var innført i brysthulen ble hostet. Oppløs-ningen ble sentrifugert ved 900 g i 5 minutter. 2 ml av overvæsken ble blandet med 7 ml kald absolutt etanol og blandingen fikk stå i 30 minutter ved 4°C. Etter sentri-fugering ved 1500 g i 10 minutter, ble overvæsken inndampet. Residuet ble oppløst i 1 ml saltvannsoppløsning. Mengden
av SRS-A ble bioanalysert ved å benytte marsvinileum. Legemiddel oppløst i en 1% dimetylsulfoksyd bie gitt intraperitonealt 1 minutter før antigeninngivelsen.
Referanseeksempel 1
Tionylklorid. (40 ml) ble tilsatt til monoetylsuberat (40 g,
0,2 mol), og blandingen ble oppvarmet til 40°C i 2 timer. Etter avkjøling ble overskuddet av tionylklorid fjernet
under redusert trykk, og det resulterende oljeformige materialet ble oppløst i benzen (300 ml), etterfulgt av isav-kjøling. Aluminiumklorid (80 g, 0,6 mol) ble gradvis tilsatt til blandingen. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og heilt i isvann (500 ml), hvortil det ble tilsatt konsentrert saltsyre (100 ml), etterfulgt av omrøring. Det organiske laget ble fraseparert, vasket med vann, tørket og deretter konsentrert. Den resulterende karboksylsyreetylesteren ble oppløst i etanol (200 ml),
og oppløsningen ble avkjølt med is. Natriumborhydrid (5 g)
ble tilsatt porsjonsvis til oppløsningen, og reaksjons-oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i en time. Etter at den overskytende reagensen var dekomponert med aceton,
ble vann (400 ml) tilsatt, og produktet ble ekstrahert med isopropyleter. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble oppløst i en oppløsningsmiddelblanding av metanol (200
ml) og vann (100 ml). Natriumhydroksyd (15 g) ble tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur. 2 timer senere ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk, og 2N saltsyre ble tilsatt til residuet for å regulere pH til 4,0, etterfulgt av ekstraksjon av produktet med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk slik at man fikk 8-hydroksy-8-fenyloktansyre (25 g). Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 13.
Referanseeksempel 2
8-hydroksy-8-fenyloktansyre (25 g) ble oppløst i diklormetan (100 ml) og eddiksyreanhydrid (12 ml), pyridin (25 ml)
og dimetylaminopyridin (0,1 g) ble tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer.
Reaksjonsoppløsningen ble vasket med vann og deretter to ganger med 2N saltsyre, og det organiske laget ble vasket . med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk slik at man fikk 8-acetoksy-8-fenyloktansyre (21 g). Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 13.
Referanseeksempel 3
En oppløsning av etyl-5-(4-metoksybenzoylJpentanoat (50 g, 0,19 mol) i etanol (500 ml) ble avkjølt med is, og natriumborhydrid (10 g) ble gradvis tilsatt til oppløsningen.
Etter at reaksjonen hadde fått forløpe i 1 time, ble vann (200 ml) og 2N saltsyre (50 ml) tilsatt til reaksjonsopp-løsningen, etterfulgt av oppkonsentrasjon under redusert
trykk. Det resulterende residuet ble oppløst i etylacetat,
og det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Metanol (300 ml), vann (100 ml) og natriumhydroksyd (40 g) ble tilsatt til det resulterende residuet, etterfulgt av omrøring i 2 timer, og metanolen ble fjernet under redusert trykk. Vannlaget ble vasket med ispropyleter og deretter regulert til pH 4,0 med saltsyre, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne, etterfulgt av eluering med isopropyleter-etylacetat (1:1) slik at man først fikk 6-etoksy-6-(4-metoksyfenyl)heksan-syre (21 g) og deretter 6-hydroksy-6-(4-metoksyfenyl)heksan-syre (20 g).
Referanseeksempel 4
En oppløsning av 3-benzoylpropionsyre (35 g, 0,18 mol)
i etanol (200 ml) ble avkjølt med is, og natriumborhydrid (10 g, 0,26 mol) ble tilsatt litt etter litt til oppløsningen. Etter omrøring i 2 timer bis vann (200 ml) og 2N saltsyre
(100 ml) tilsatt. Re;aksjonsoppløsningen ble oppkonsentrert under redusert trykk, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble oppløst i toluen (300 ml), etterfulgt av tilsats av D-kamfer-10-sulfonsyre (0,1 g) og oppvarming under tilbakestrømning i 1. time. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen suksessivt vasket med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, og det organiske laget ble tørket og konsentrert under redusert trykk slik at man fikk 4-fenyl-4-butenolid (30 g), som et oljeformig stoff. Kjernemagnetisk resonansspektrum 6: 2,00-2,80(4H), 5,42(1H), 7,32(5H).
Ved å følge samme fremgangsmåte med utgangspunkt i 4-benzoyl-butansyre, ble det fremstilt 5-fenyl-5-pentanolid som et oljeformig stoff. Kjernemagnetisk resonansspektrum 6: 1,30-2,20(4H), 2,40-2,70(2H), 5,40(1H), 7,30(5H).
Referanseeksempel 5
Magnesium (1,2 g, 0,05 mol) ble tilsatt til tetrahydrofuran (50 ml), og en oppløsning av brombenzen (8 g, 0,05 mol)
i tetrahydrofuran (20 ml) ble dråpevis tilsatt til blandingen under omrøring. Etter oppvarming med tilbakestrømning i en time og avkjøling til -70°C, ble en oppløsning av 6-valerolaceton (6 g, 0,05 mol) i tetrahydrofuran (20 ml) dråpevis tilsatt til oppløsningen. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved -60°C i 30 minutter, og temperaturen fikk stige til romtemperatur i løpet av et tidsrom på 1 time.
2N saltsyre og deretter etylacetat ble tilsatt til reaksjons-oppløsningen for å ekstrahere produktet. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på silikagelkolonne, etterfulgt av eluering med isopropyleter-etylacetat (1:1) slik at man fikk 5-benzoyIpentan-l-ol (5,5 g). Denne forbindelsen ble oppløst i etanol (50 ml), og etter isavkjø-ling ble natriumborhydrid (1,0 g) tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av omrøring i 1 time. Vann (50 ml) ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og etanolen ble fjernet under redusert trykk. Produktet ble ekstrahert med etylacetat,
og det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i diklormetan (50 ml), og pyridin (20 ml) og eddiksyreanhydrid (8 ml)
ble tilsatt til oppløsningen, deretter fikk blandingen stå ved romtemperatur i 18 timer. Eter (100 ml) ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og den blandede oppløsningen ble suksessivt vasket med vann, 2N saltsyre og vann. Eter-laget ble tørket og konsentrert under redusert trykk slik at man fikk 1-fenyl-1,6-diacetoksyheksan (6 g). Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 13.
Referanseeksempel 6
24,1 ml (38,6 mmol) av en n-butyllitium*heksan-oppløsning ble tilsatt dråpevis til 10,0 g (38,6 mmol) av l-brom-2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylbenzen oppløst i vannfri tetrahydrofuran (100 ml) under en atmosfære av argon ved -40°C i
løpet av et tidsrom på 10 minutter, etterfulgt av omrøring i ytterligere 20 minutter. Deretter ble 3,32 g (38,6 x 0,6 mmol) kobberbromid tilsatt, etterfulgt av omrøring ved -40 til -20°C i 1 time. Etter tilsats av en oppløsning av 6,60 g (38,6 mmol) benzylbromid i tetrahydrofuran (15
ml) ble avkjølingsbadet fjernet, reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved 70°C i 1 time og avkjølt med is, etterfulgt av tilsats av IN saltsyre (50 ml) og omrøring. Tetrahydrofuranet ble destillert av under redusert trykk, og isopropyleter ble tilsatt til residuet. Det uoppløselige materialet ble filtrert gjennom et sjikt av "Hyflo Supercell", og isopropyleterlaget ble fraseparert, vasket med vann og vandig natriumkloridoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Restoppløsningen ble destillert under redusert trykk slik at man fikk 8,62 g (83%) av l-benzyl-2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylbenzen, kokepunkt 140-142°C (0,3 torr) og smeltepunkt 70-71°C.
Ved å følge samme fremgangsmåte ble det fremstilt l-(4-metoksybenzyl)-2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylbenzen, smeltepunkt 53-54°C, og l-benzyl-2-metyl-3,4,5,6-tetrametoksybenzen, kokepunkt 148-150°C (0,3 torr).
Referanseeksempel 7
16,3 ml (26 mmol) av n-butyllitium-heksan-oppløsning ble tilsatt dråpevis til 7,02 g (26,0 mmol) av l-benzyl-2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylbenzen og 4,32 ml (26 x 1,1 mmol) 1,1,2,2-tetrametyletylendiamin oppløst i vannfri tetrahydrofuran (70 ml) under en argonatmosfære ved 50°C i løpet av et tidsrom på 10 minutter, etterfulgt av omrøring ved 50-56°C i 20 minutter. Deretter ble en oppløsning av 5,80 g (26 mmol) av 3-brompropanol•tetrahydropyranyieter i tetra-hydrof uran (30 ml) tilsatt dråpevis til den blandede opp-løsningen i løpet av et tidsrom på 10 minutter, etterfulgt av omrøring ved 50°C i ytterligere 10 minutter. Etter isavkjøling ble en 10% vandig fosforsyreoppløsning tilsatt for å gjøre oppløsningen sur, og isopropyleter ble tilsatt for å utføre ekstraksjonen. Det organiske laget ble separert
fra, vasket med vandig mettet natriumkloridoppløsning,
tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Residuet ble oppløst i metanol (70 ml) og 0,25 g (26 x 1/20 mmol) av p-toluensulfonsyre ble tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av omrøring ved 70°C i 15 minutter. Etter avkjøling ved henstand ved romtemperatur ble en vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning tilsatt for å oppnå nøytralisering, og oppløsnings-midlet ble inndampet. Isopropyleter og vann ble tilsatt til residuet for å bevirke ekstraksjon, og isopropyleterlaget ble vasket med vandig natriumkloridoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Restoppløsningen ble kromatografert på silikagelkolonne for å oppnå rensing (eluering med isopropyleter), derved fikk man 7,00 g (82%) av 4-(2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-4-fenylbutanol. Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 14.
Referanseeksempel 8
En porsjon på 3,1 ml (5,0 mmol) av en n-butyllitium•heksan-oppløsning bie tilsatt dråpevis til 1,35 g (5,0 mmol) av l-benzyl-2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylbenzen og 0,83 ml (5 x 1,1 mmol) av 1,1,2,2-tetrametyletylendiamin oppløst i vannfri tetrahydrofuran (15 ml), under en argonatmosfære ved 50°C i løpet av et tidsrom på 5 minutter, etterfulgt av omrøring ved 50-55°C i 25 minutter. Deretter ble en oppløsning av 0,83 g (5,0 mmol) n-heksylbromid i tetrahydrofuran (5 ml) tilsatt dråpevis til den blandede oppløsningen i løpet av et tidsrom på 5 minutter, etterfulgt av omrøring ved 50°C i ytterligere 10 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt med is og gjort sur ved tilsats av en 10% vandig fosforsyreoppløsning, og produktet bie ekstrahert med isopropyleter. Det organiske laget ble fraseparert, vasket med vandig natriumkloridoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Restoppløsningen ble kromatografert på en silikagelkolonne for å oppnå rensing (eluering med heksan/- isopropyleter) slik at man fikk 1,37 g (77%) 7-(2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-7-fenylheptan. Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 14.
Referanseeksempel 9
9,4 ml (5,0 mmol) av en n-butyllitium•heksanoppløsning ble tilsatt dråpevis til 4,05 g (15 mmol) av l-benzyl-2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylbenzen og 2,49 ml (15 x 1,1 mmol)
av 1,1,2,2-tetrametyletylendiamin oppløst i vannfri tetrahydrofuran (40 ml), under en atmosfære av argon ved 50°C
i løpet av et tidsrom på 5 minutter, etterfulgt av omrøring ved 50-55°C i 25 minutter. Deretter ble en oppløsning av 0,98 g (5,0 mmol) 6-bromheksansyre og 0,76 ml (5,0 mmol) 1,1,2,2-tetrametyletylendiamin i tetrahydrofuran (10 ml) dråpevis tilsatt til den blandede oppløsningen i løpet av et tidsrom på 5 minutter, etterfulgt av omrøring ved 50°C i ytterligere 10 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt med is og gjort sur ved tilsats av en 10% vandig fosforsyreoppløsning, og produktet ble ekstrahert med isopropyleter. Det organiske laget ble fraseparert, vasket med vandig mettet natriumkloridoppløsning og ekstrahert med 0,5N natriumhydroksyd (vandig oppløsning) (50 ml).
Det vandige laget ble separert fra, surgjort ved tilsats
av en 10% vandig fosforsyreoppløsning, og ekstrahert med tilsatt isopropyleter. Isopropyleterlaget ble separert fra, vasket med vandig natriumkloridoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet slik at man fikk et råprodukt.
På den annen side ble metanol (10 ml) avkjølt til -10°C,
og 1,08 ml (15 mmol) tionylklorid tilsatt dråpevis i løpet av et tidsrom på 10 minutter. 10 minutter senere ble en oppløsning av det ovenfor omtalte råproduktet i metanol (10 ml) tilsatt dråpevis til den blandede oppløsningen.
20 minutter senere ble avkjølingsbadet fjernet, og omrøring ble utført ved romtemperatur i 30 minutter. Oppløsnings-midlet ble avdestillert, og isopropyleter og vann ble tilsatt til residuet for å bevirke ekstraksjon. Isopropyleterlaget ble vasket med vandig natriumkloridoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Restoppløsningen ble kromatografert på en silikagelkolonne for å oppnå rensing (eluering med isopropyleter/heksan) slik at man fikk 1,00 g metyl-7-(2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-7-fenylheptanoat. Forbindelsens typiske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 14.
Referanseeksempel 10
3,1 ml (5,0 mmol) av en n-butyllitium•heksanoppløsning ble tilsatt dråpevis til 1,51 g (5,0 mmol) av 1-benzyl-2,3,4,5-tetrametoksy-6-metylbenzen og 0,83 ml (5 x 1,1
mmol) 1,1,2,2-tetrametyletylendiamin oppløst i vannfri tetrahydrofuran (15 ml) under en atmosfære av argon ved
-5°C i løpet av et tidsrom på 5 minutter, etterfulgt av omrøring -5 til 0°C i 25 minutter. Deretter ble en oppløs-ning av 0,96 g (5,0 mmol) 4-klorbutanol•tetrahydropyranyl-eter i tetrahydrofuran (5 ml) tilsatt til den blandede oppløsningen i løpet av et tidsrom på 5 minutter, etterfulgt av omrøring i ytterligere 15 minutter under isavkjøling. Deretter ble avkjølingsbadet fjernet, og omrøring ble utført ved romtemperatur i 20 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt med is, og surgjort ved tilsats av en 10% vandig fosforsyreoppløsning, og produktet ble ekstrahert med isopropyleter. Det organiske laget ble separert fra, vasket med vandig natriumkloridoppløsning og tørket (magnesiumsulfat). Oppløsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble oppløst
i metanol (15 ml), etterfulgt av tilsats av 48 mg (5 x 1/20 mmol) p-toluensulfonsyre og omrøring ved 70°C i 15 minutter. Etter avkjøling ved henstand ved romtemperatur ble den blandede oppløsningen nøytralisert ved tilsats av en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og oppløs-ningsmidlet ble avdestillert. Isopropyleter og vann ble tilsatt til residuet for å bevirke ekstraksjon. Isopropyleterlaget ble vasket med vandig natriumkloridoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Restoppløsningen ble kromatografert på en silikagelkolonne for å oppnå rensing (eluering med isopropyleter) slik at man fikk 1,29 g (69%)
av 5-(2,3,4,5-tetrametoksy-6-metylfenyl)-5-fenylpentan-l-ol.
Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 14.
Referanseeksempel 11
En oppløsning av 1,37 g (10 x 1,2 mmol) metansulfonylklorid
i diklormetan (10 ml) ble tilsatt dråpevis til 3,28 g (10,0 mmol) av 4-(2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-4-fenyibutan-l-ol og 2,10 ml (10 x 1,5 mmol) trietylamin oppløst i diklormetan (30 ml) ved -5<C>C i løpet av et tidsrom på 30 minut-
ter, og reaksjonen ble fortsatt i 20 minutter under omrøring og isavkjøling. Reaksjonen ble stoppet ved tilsats av kaldt vann til reaksjonsoppløsningen, og diklormetanlaget ble fraseparert, vasket med kald fortynnet saltsyre og vandig natriumkloridoppløsning, tørket (magnesiumsulfat)
og inndampet. Residuet ble oppløst i aceton (50 ml) og 4,5 g (10 x 3 mmol) natriumjodid bie tilsatt til oppløs-ningen, etterfulgt av omrøring ved 50°C i 2 timer. Acetonen ble avdestillert, og isopropyleter og vann ble tilsatt til residuet for å ekstrahere produktet. Isopropyleterlaget ble fraseparert, vasket med vandig natriumklorid-oppløsning, og inndampet, og restoppløsningen ble kromatografert på en silikagelkolonne for å oppnå rensing (eluering med heksan/isopropyleter) slik at man fikk 4,07 g (93%)
av l-jod-4-(2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-4-fenylbutan. Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 14.
Referanseeksempel 12
Til en oppløsning av 4,19 g (5,0 mmol) 1-jod-4-(2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-4-fenylbutan i dimetylsulfoksyd (30
ml) ble det tilsatt 0,74 g (5 x 3 mmol) natriumcyanid,
og blandingen ble omrørt ved 50°C i 2 timer. Reaksjons-oppløsningen ble avkjølt med is, og isopropyleter og vann ble tilsatt, etterfulgt av omrøring. Isopropyleterlaget ble fraseparert, vasket med vandig natriumkloridoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Restoppløsningen ble kromatografert på en silikagelkolonne for å oppnå rensing (eluering med isopropyleter/heksan) slik at man fikk 1,65 g
(9 8%) 5-(2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylfenyl) - 5-fenylvalero-nitril. Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 14 .
Referanseeksempel 13
I etanol (10 ml) ble det oppløst 1,01 g (3,0 mmol) 5-(2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-5-fenylvaleronitril, og 3N natriumhydroksyd (10 ml) bie tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av omrøring ved 90°C over natten (15 timer).
Etter avkjøling ved henstand ved romtemperatur ble etanolen avdestillert under redusert trykk, og isopropyleter ble tilsatt til residuet. Blandingen ble surgjort ved tilsats av en 10% vandig fosforsyreoppløsning, etterfulgt av ekstraksjon. Det organiske laget ble vasket med vandig natrium-kloridoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet,
og forbindelsen ble krystallisert slik at man fikk 1,06
g (99%) 5-(2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-5-fenylvalerian-syre, smeltepunkt 142-14 3 ''C. Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 14.
Referanseeksempel 14
En mengde på 2,4 0 g (4,0 x 6 mmol) av kromtrioksyd ble grundig tørket og forsiktig tilsatt litt etter litt til vannfri pyridin ved 15-20°C under omrøring, og en oransje til gul grøtet oppløsning ble fremstilt. En oppløsning av 1,42 g (4,0 mmol) 6-(2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-6-fenylheksan-l-ol i pyridin (10 ml) ble tilsatt tii oppløs-ningen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten (16 timer). Reaksjonsoppløsningen ble heilt i iskaldt vann, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Diklormetanlaget ble fraseparert, og inndampet. Isopropyleter og IN saltsyre ble tilsatt til residuet fer å bevirke ekstraksjon, og isopropyleterlaget ble fraseparert," vasket med vannfri natriumkloridoppløsning og deretter blandet med 0,5N NaOH (50 ml) slik at produktet kunne føres inn i den vandige fasen. Den vandige fasen ble fraseparert og surgjort ved tilsats av en 10% vandig fosforsyreoppløsning, og kar-boksylsyren ble ekstrahert med isopropyleter. Isopropyleterlaget ble fraseparert, vasket med vandig natriumkloridoppløs-ning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne for å oppnå rensing (eluering med isopropyleter) slik at man fikk 1,07 g (72%)
av 6-(2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-6-fenyiheksansyre. Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 14.
Referanseeksempel 15
I metanol (20 ml) ble det oppløst 1,99 g (5,0 mmol) 7-(2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-7-fenylheptansyre, og IN natriumhydroksyd (10 ml) ble tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av omrøring ved 50°C i 2 timer. Etter avkjøling ved henstand ved romtemperatur ble metanolen destillert av under redusert trykk, og residuet ble surgjort ved tilsats av en 10% vandig fosforsyreoppløsning, etterfulgt av ekstraksjon av produktet med isopropyleter. Isopropyleterlaget ble fraseparert, vasket med vandig natriumkloridoppløsning, tørket (magnesiumsuifat) og inndampet slik at man fikk 1,92 g (100%) 7-(2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-7-fenyl-heptansyre. Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 14 .
Referanseeksempel 16
En oppløsning av 2,24 g (12,8 x 1,25 mmol) propargylalkohol• tetrahydropyranyleter i tetrahydrofuran (15 ml) ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 0,87 g (12,8 x 1,25 x 1,4
mmol) natriumamid i vannfri tetrahydrofuran (10 ml) under en argonatmosfære ved romtemperatur i løpet av et tidsrom på 5 minutter. Deretter ble reaksjonstemperaturen hevet til 50°C, etterfulgt av omrøring i 1 time. Temperaturen ble så senket til -5°C og heksametylfosforamid (6 ml) ble tilsatt og en oppløsning av 5,60 g (12,8 mmol) l-jod-4-(2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-4-fenylbutan i tetrahydro-
furan (23 ml) ble dråpevis tilsatt til reaksjonsoppløsningen i løpet av et tidsrom på 10 minutter. Deretter ble omrøringen fortsatt i ytterligere 30 minutter med isavkjøling, kjøle-badet ble fjernet og omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt med is,
og reaksjonen ble stoppet ved tilsats av vandig mettet ammoniumkloridoppløsning, etterfulgt av ekstraksjon av produktet med tilsatt isopropyleter. Det organiske laget ble fraseparert, vasket med vandig mettet natriumkloridoppløs-ning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet.
Residuet ble oppløst i metanol (15 ml), etterfulgt av tilsats av 0,12 g (12,8 x 1/20 mmol) eller p-toluensulfonsyreamid,
og under omrøring ved 70°C ble oppløsningen nøytralisert ved tilsats av en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning,
og oppløsningsmidlet ble avdestillert. Isopropyleter og vann ble tilsatt til residuet slik at man fikk en vandig natriumkloridoppløsning som ble tørket (magnesiumsulfat)
og inndampet.
Restoppløsningen ble kromatografert på en silikagelkolonne for å oppnå rensing (eluering med isopropyleter/heksan)
slik at man fikk 4,31 g (92%) 7-(2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetyi-fenyl)-7-fenyl-2-heptyn-l-ol. Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 14.
Referanseeksempel 17
5% palladium-karbon (0,2 g) ble tilsatt til en oppløsning av 1,970 g (5,0 mmol) 9-(2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-9-feny1-3-nonyn-l-ol i etanol (20 ml), og katalytisk reduksjon ble utført ved romtemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert fra, og etanolen ble destillert av under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne for å oppnå rensing (eluering med isopropyleter) slik at man fikk 1,97 g (99%) 9-(2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-9-fenyl-nonanol. Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 14 .
Referanseeksempel 18
En mengde på 0,42 g (10 x 1,05 mmol) natriumhydrid (60%, oljeformig preparat) ble tilsatt til en oppløsning av 1,52
g (10,0 mmol) metyl-p-hydroksybenzoat i dimetylformamid (15 ml) under isavkjøling, etterfulgt av omrøring i 5 minutter. Kjølebadet ble fjernet og en oppløsning av 4,80 g (10,0
mmol) 1-jod-7-(2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-7-fenyl-heptan i dimetylformamid (15 ml) ble tilsatt til blandingen. Deretter ble temperaturen hevet til 50°C, og omrøring ble utført i 1 time. Etter isavkjøling ble fortynnet saltsyre tilsatt for å stoppe reaksjonen, og produktet ble ekstrahert med isopropyleter. Isopropyleterlaget ble fraseparert,
vasket med vandig natriumkloridoppløsning, tørket (magnesium-sulf at) og inndampet. Restoppløsningen ble kromatografert på en silikagelkolonne for å oppnå rensing (eluering med heksan/isopropyleter) slik ar man fi*k 4,95 g (98%) metyl-4-[7-(2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetyl fenyl)-7-fenylheptoksyj — benzoat. Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 14 .
Referanseeksempel 19
En porsjon på 2,1 ml (3,0 x 1,1 mmol) av n-butyllitium•heksan-oppløsning ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 0,50
ml (3,0 x 1,2 mmol) diisopropylamin i vannfri tetrahydrofuran (5 ml) under en argonatmosfære ved -20°C i løpet av et tidsrom på 5 minutter, etterfulgt av omrøring ved
-20 til -5°C i 10 minutter. Den blandede oppløsningen ble avkjølt til -20°C, og en oppløsning av 0,38 g (3,0
x 1,1 mmol) etylisobutyrat i tetrahydrofuran (4 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av et tidsrom på 5 minutter, etterfulgt av omrøring ved -20 til -5°C i 20 minutter. En opp-løsning av 1,36 g (3,0 mmol) l-jod-5-(2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-5-fenylpentan i tetrahydrofuran (14 ml)
ble tilsatt dråpevis til den blandede oppløsningen i løpet av et tidsrom på 5 minutter, etterfulgt av omrøring ved
-20 til -10°C i 1,5 timer. Etter at reaksjonsoppløsningen var avkjølt med is ble reaksjonen stoppet ved tilsats av IN saltsyre, og isopropyleter og natriumklorid ble tilsatt for å ekstrahere produktet. Det organiske laget ble fraseparert, vasket med vandig mettet natriumkloridoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Restoppløsningen ble kromatografert på en silikagelkolonne for å oppnå rensing (eluering med heksan/isopropyleter) slik at man fikk 1,20
g (91%) etyl-7-(2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetylfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenylheptanoat. Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 14.
Referanseeksempel 20
3N natriumhydroksyd (9 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 1,20 g (2,73 mmol) etyl-7-(2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetyl-fenyl)-2,2-dimetyl-7-fenylheptanoat i etanol (12 ml), etterfulgt av omrøring ved 90<C>C over natten (15 timer). Etter avkjøling ved henstand ved romtemperatur, ble etanolen avdestillert under redusert trykk, og residuet ble surgjort ved tilsats av en 10% vandig fosforsyreoppløsning, etterfulgt av ekstraksjon av produktet med isopropyleter. Isopropyleterlaget ble vasket med vandig natriumhydrogenklorid-oppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet slik at man fikk 1,11 g (99%) 7-(2,5-dimetoksy-3,4,6-trimetyl-fenyl)-2,2-dimetyl-7-fenylheptansyre. Forbindelsens typiske fysikalske egenskaper og kjernemagnetiske resonansspektrum er gjengitt i tabell 14.
Referanseeksempel 21
I metanol (90 ml) ble det oppløst 9,00 g (30 mmol) metyl-6-[4-(1-imidazolyl)benzoyi]heksanoat, og oppløsningen ble omrørt under isavkjøling. 0,86 g (30 x 0,75 mmol) natriumborhydrid bie tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 30 minutter under isavkjøling. Etter at aceton var tilsatt, ble oppløsningsmidlet avdestillert, og kloroform og vann ble tilsatt til residuet for å bevirke ekstraksjon. Kloro-formlaget ble fraseparert, vasket med vandig natriumklorid-oppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet slik at man fikk 9,10 g (100%) metyl-7-hydroksy-7-[4-(1-imidazolyl ) f enyl ] heptanoat (en del av forbindelsen ble rekrystallisert fra etylacetat/isopropyleter, smeltepunkt 77-78°C).
Referanseeksempel 22
EN THF-oppløsning (50 ml) av 2-brom-3,5,6-trimetyl-l,4-dimetoksybenzen (10 g, 40 mmol) ble avkjølt til -70°C under en atmosfære av argon, og n-butyllitium (20%, heksanopp-løsning) ble tilsatt dråpevis til oppløsningen, etterfulgt av omrøring ved -70°C i 10 minutter. Deretter ble kobberbromid (5,70 g, 40 mmol) tilsatt til den blandede oppløs-ningen, og temperaturen av reaksjonsoppløsningen ble hevet til 0°C. Reaksjonsoppløsningen ble igjen avkjølt til -
70°C, og krotylbromid (5,4 g, 40 mmol) ble tilsatt. Det ble omrørt inntil reaksjonsoppløsningen nådde romtemperatur, og reaksjonen ble stoppet ved tilsats av 100 ml vann. Reaksjonsoppløsningen ble ekstrahert med IPE, og det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i THF (50 ml), og natriumborhydrid (1 g) ble tilsatt til oppløsningen. Bor-trifluorideterat (1,5 ml) ble tilsatt dråpevis tii reaksjons-oppløsningen, og etter at det var omrørt i 1 time og 50
ml vann var tilsatt, ble 3N vandig natriumhydroksydoppløsning (50 ml) tilsatt dråpevis til den blandede oppløsningen.
30% vandig hydrogenperoksydoppløsning ble tilsatt til reak-sjonsoppløsningen under avkjøling, etterfulgt av omrøring under de samme betingelsene i 18 timer. Reaksjonsoppløs-ningen ble ekstrahert med IPE, og det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble? renset ved silikagelkolonnekromatograf i (elu-eringsoppløsning: IPE) slik at man fikk 3-(3,5,6-trimetyl-1,4-dimetoksyfenyl)-butan-l-ol (3 g, 30%).
6 3,67(3H,s), 3,62(3H,s), 3,49(2H,m), 2,27(3H,s), 2,17(3H,s), 2,02(2H,m), 1,37(3H,d,7Hz)
Referanseeksempel 23
En diklormetanoppløsning (25 ml) av oksalylklorid (1 ml,
11 mmol) ble avkjølt til -70°C under en argonatmosfære,
og en oppløsningsmiddelblanding av DMSO (1,7 ml, 22 mmol)
og diklormetan (5 ml) ble tilsatt dråpevis til oppløsningen, mens dens temperatur ble holdt under eller ved -60°C.
Deretter ble en diklormetanoppløsning (10 ml) av 3-(3,5,6-trimetyl-1,4-dimetoksybenzyl)-butan-l-ol (3 g, 11 mmol) tilsatt dråpevis til den blandede oppløsningen, etterfulgt av omrøring ved -70°C i 15 minutter, og trietylamin (7 ml, 50 mmol) ble tilsatt dråpevis. Deretter ble omrøring fortsatt - inntil temperaturen av reaksjonsoppløsningen nådde romtemperatur, og vann (50 ml) ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, etterfulgt av oppkonsentrasjon under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med IPE, og det organiske laget ble vasket med IPE, tørket og oppkonsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi slik at man fikk 3-(3,5,6-trimetyl-l,4-dimetoksybenzyl)-butanal (2,7 g, 90%). 6 9 , 68(lH,t), 3,83(lH,m), 2,67(3K,s), 3,60(3H,s),' 2,89(2H,dd, 2Hz,6Hz), 2,27(3H,s), 2,16(6H,s), l,33(3H,s)
Referanseeksempel 24
DMSO (30 ml) ble tilsatt til natriumhydroksyd (lg, 24
mmol, 60% oljesuspensjon ble vasket med heksar, og tørket under redusert) under en atmosfære av argon, etterfulgt av oppvarming til 80°C i 1 time under omrøring. Etter avkjøling ble 3-karboksypropyitrifenylfosfoniumbromid (4,6 g, 11 mmol) tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur. Etter omrøring i 10 minutter, ble en THF-oppløsning (5 ml) av 3-(3,5,6-trimetyl-l,4-dimetoksy-fenyl)butanal (2,7 g, 11 mmol) tilsatt dråpevis til den blandede oppløsningen. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og vann (50 ml) ble tilsatt.
Det organiske laget ble vasket med toluen (100 ml), og vannlaget ble justert til pH 4 med 2N saltsyre, etterfulgt av ekstraksjon med IPE. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk, og råproduktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsoppløsning: IPE) slik at man fikk 7-(1,4-dimetoksy-3,5,6-trimetylfenyl)-4-oktensyre (2,2 g, 68%).
6 8,80(1H,COOH), 5,38(2H,m), 3,63(3H,s), 3,60(3H,s), 3,25(1H, s), 2,40(6H,m), 2,25(3H,s), 2,15(6H,s), 1,30(3H,d,7Hz)
Denne forbindelsen ble oppløst i etylacetat (20 ml) og
5% Pd-C (0,2 g) ble tilsatt til oppløsningen, etterfulgt av katalytisk reduksjon ved romtemperatur. 6 timer senere ble katalysatoren filtrert fra, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk slik at man fikk 7-(1,4-dimetoksy-3,5,6-trimetyl)fenyloktansyre (2 g, 90%).
6 9,20(1H,COOH), 3,65(6H,s), 3,23(lH,m), 2,30(2H,m), 2,24(3H, s), l,66(6H,m), 1,29(3H,d,7Hz)
De nye kinonderivatene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har metabolismeforbedrende virkning for forumettede fettsyrer, spesielt produksjonsinhiberende virkning for lipidperoksyder, antioksydantaktivitet, eller produksjonsinhiberende virkning for 5-lipoksygenaseprodukter i arachidonat-kaskaden, og er nyttige som legemidler, som f.eks. anti-astmamidier, anti-allergimidler og cerebral-sirkulasjons-metabolisme forbedrende midler.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt kinonderivat av generell formel:
    hvori og R<2> er like eller forskjellige, og er uavhengig av hverandre en metyl- eller metoksygruppe, eller R<1> og R<2 >danner sammen -CH=CH-CH=CH-; R<3> er en metylgruppe; R<4> er eventuelt med lavere-alkyl substituert tienyl; eventuelt med lavere-alkyl-, lavere-alkoksy-, halogen-, trifluormetyl-, imidazolyl-lavere-alkylen- eller imidazolyl substituert fenyl; indanyl eller naftyl; R<5> er lavere-alkyl, hydroksymetyl, karboksy, lavere-alkylkarbonyloksymetyl, lavere-alkoksykarbonyl, aminokarbonyloksymetyl, metoksymetyl eller aminokarbonyloksymetyl som eventuelt er N-substituert med lavere-alkyl eller aminokarbonyl som er N-substituert med hydroksyl, laverealkyl eller fenyl, Z er en gruppe representert
    n er et helt tall fra 0 til 10, k er et helt tall fra 0 til 5 og m er 0, 1 eller 2, karakterisert ved at en forbindelse av generell formel:
    hvor R<6> er et hydrogenatom eller en metyl-, metoksymetyl-, benzyl- eller 2-tetrahydropyranylgruppe; R<7> er et hydrogenatom eller en hydroksyl-, metoksy-, metoksymetyloksy-, benzyloksy- eller 2-tetrahydropyranyloksygruppe; og hvert av de andre symbolene er som definert ovenfor, oksyderes.
NO852999A 1984-08-01 1985-07-29 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinonderivater. NO162514C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1984/000393 WO1986000887A1 (en) 1984-08-01 1984-08-01 Quinone derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing the same
PCT/JP1985/000003 WO1986004058A1 (en) 1985-01-08 1985-01-08 Quinone derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO852999L NO852999L (no) 1986-02-03
NO162514B true NO162514B (no) 1989-10-02
NO162514C NO162514C (no) 1990-01-10

Family

ID=26425056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO852999A NO162514C (no) 1984-08-01 1985-07-29 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinonderivater.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5180742A (no)
EP (1) EP0171251B2 (no)
JP (3) JPH0678266B2 (no)
KR (1) KR920002251B1 (no)
AU (1) AU582776B2 (no)
CA (1) CA1285280C (no)
CS (1) CS407891A3 (no)
DE (1) DE3578418D1 (no)
DK (1) DK340785A (no)
ES (1) ES8704870A1 (no)
FI (1) FI84813C (no)
GR (1) GR851892B (no)
HK (1) HK44893A (no)
IE (1) IE58736B1 (no)
IL (1) IL75855A (no)
MX (1) MX9203040A (no)
NO (1) NO162514C (no)
PT (1) PT80892B (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2037077T3 (es) * 1986-01-28 1993-06-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Metodo para preparar quinona-amidas.
US5229385A (en) * 1986-01-30 1993-07-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone derivatives, their production and use
IL81264A (en) * 1986-01-30 1990-11-05 Takeda Chemical Industries Ltd Quinone derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0240233B1 (en) * 1986-03-29 1991-01-23 Suntory Limited Derivatives of benzoquinonyl-phenyl alkanoic acid amide
DK293888A (da) * 1987-06-09 1988-12-10 Takeda Chemical Industries Ltd Fenolderivater og deres fremstilling og anvendelse
CA1317962C (en) * 1987-07-29 1993-05-18 Naoto Hashimoto Cell proliferation inhibitors
JP2748415B2 (ja) * 1987-07-29 1998-05-06 武田薬品工業株式会社 ヒドロキサム酸誘導体
US5272180A (en) * 1987-07-29 1993-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cell proliferation inhibitor
JPH08768B2 (ja) * 1989-08-24 1996-01-10 武田薬品工業株式会社 神経成長因子分泌誘導剤
ES2090528T3 (es) * 1991-10-15 1996-10-16 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar derivados del difenilmetano.
EP0560568A3 (en) * 1992-03-13 1994-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Hydroquinone derivatives and intermediates for production thereof
TW269681B (no) * 1992-07-03 1996-02-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5318993A (en) * 1993-04-16 1994-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Antihyperlipidemic benzoquinones
ES2119086T3 (es) * 1993-09-21 1998-10-01 Takeda Chemical Industries Ltd Uso de quinonas para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y prevencion de una rinitis alergica.
US5542977A (en) * 1993-10-22 1996-08-06 Hanst; Donald R. Composition for soil surface stabilization
US5534548A (en) * 1994-05-03 1996-07-09 Tap Pharmaceuticals, Inc. Method of treating preeclampsia
EP0719552A3 (en) * 1994-12-26 1997-08-20 Takeda Chemical Industries Ltd Pharmaceutical composition containing a quinone derivative or the hydroquinone thereof for the treatment of dermatitis
US5804601A (en) * 1995-04-10 1998-09-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aromatic hydroxamic acid compounds, their production and use
US5891916A (en) * 1995-06-21 1999-04-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aromatic hydroxamix acid compounds, their production and use
WO2000006550A1 (fr) 1998-07-31 2000-02-10 Nippon Soda Co., Ltd. Composes phenylazole, procede de production desdits composes et medicaments pour le traitement de l'hyperlipidemie
IL126722A0 (en) * 1998-10-22 1999-08-17 Green Care Lab Ltd Composition and method for combating plant fungi and plant fungus inhibiting compounds
US6020380A (en) * 1998-11-25 2000-02-01 Tap Holdings Inc. Method of treating chronic obstructive pulmonary disease
HUP0104841A3 (en) * 1999-09-17 2002-07-29 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Medicaments containing benzoquinone- or condensed pyrimidine derivatives as active ingredient for treating of myocarditis, dilated cardiomyopathy and cardiac insufficiency
AU2001260611A1 (en) * 2000-05-26 2001-12-03 Takeda Chemical Industries Ltd. Drugs acting on the bronchi
EP2564843B1 (en) * 2005-06-01 2018-12-26 Bioelectron Technology Corporation Redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
LT1933821T (lt) * 2005-09-15 2020-11-10 Ptc Therapeutics, Inc. Šoninės grandinės variantai redoks aktyviųjų terapijos priemonių, skirtų mitochondrinių ligų ir kitokių būklių gydymui ir energijos biologinių žymenų moduliavimui
US9278085B2 (en) 2006-02-22 2016-03-08 Edison Pharmaceuticals, Inc. Side-chain variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
JP2012502064A (ja) 2008-09-10 2012-01-26 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 酸化還元活性治療剤を用いての広汎性発達障害の処置
US8263094B2 (en) * 2008-09-23 2012-09-11 Eastman Chemical Company Esters of 4,5-disubstituted-oxy-2-methyl-3,6-dioxo-cyclohexa-1,4-dienyl alkyl acids and preparation thereof
GB2476643B (en) * 2009-12-23 2012-11-14 Haomamedica Ltd 1,4-Dihydro-1,4-dioxonaphtalene derivatives as anticoagulants
GB2476644B (en) 2009-12-23 2012-11-14 Haomamedica Ltd 1,4-Dihydro-1,4-dioxonaphtalene derivatives for the treatment of osteoporosis
US10703701B2 (en) 2015-12-17 2020-07-07 Ptc Therapeutics, Inc. Fluoroalkyl, fluoroalkoxy, phenoxy, heteroaryloxy, alkoxy, and amine 1,4-benzoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
WO2018191732A1 (en) * 2017-04-14 2018-10-18 Bioelectron Technology Corporation Methods and compositions for treatment of inflammation and oxidative stress
KR102678127B1 (ko) * 2021-07-22 2024-06-25 경희대학교 산학협력단 신규한 퀴논 유도체

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2730535A (en) * 1952-09-25 1956-01-10 Universal Oil Prod Co Production of substituted quinones
DE2112147A1 (de) * 1970-03-17 1971-09-30 Takeda Chemical Industries Ltd Chinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3728363A (en) * 1970-03-17 1973-04-17 Takeda Chemical Industries Ltd Quinone derivatives
US4271083A (en) * 1974-05-02 1981-06-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. 6-Hydroxy-1,4-benzoquinone compounds
JPS5919930B2 (ja) * 1974-05-02 1984-05-09 武田薬品工業株式会社 キノン酸誘導体の製造法
JPS567734A (en) * 1979-06-28 1981-01-27 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of quinone derivative
JPS56147746A (en) * 1980-04-15 1981-11-16 Takeda Chem Ind Ltd Quinones and their preparation
EP0021841B1 (en) * 1979-06-28 1984-10-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2,3-dialkoxy-1,4-quinone derivatives; method of producing 1,4-quinone derivatives
JPS5697223A (en) * 1979-12-30 1981-08-05 Takeda Chem Ind Ltd Tissue metabolism activator
US4393075A (en) * 1980-04-14 1983-07-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone compounds and their use in suppressing the production of SRS-A in mammals
JPS56150014A (en) * 1980-04-21 1981-11-20 Takeda Chem Ind Ltd Antiallergic agent
US4608435A (en) * 1982-05-05 1986-08-26 Ciba-Geigy Ag Benzo-1,4-quinones
EP0103361B1 (en) * 1982-07-09 1986-01-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone compounds, their production and use
JPS5910541A (ja) * 1982-07-09 1984-01-20 Takeda Chem Ind Ltd キノン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU4561585A (en) 1986-02-06
DE3578418D1 (de) 1990-08-02
JPH0678268B2 (ja) 1994-10-05
FI84813B (fi) 1991-10-15
FI852916L (fi) 1986-02-02
EP0171251A2 (en) 1986-02-12
JPH0678266B2 (ja) 1994-10-05
IE851900L (en) 1986-02-01
JPH0372444A (ja) 1991-03-27
PT80892A (en) 1985-08-01
KR920002251B1 (ko) 1992-03-20
NO852999L (no) 1986-02-03
ES545771A0 (es) 1987-04-16
KR860001779A (ko) 1986-03-22
DK340785D0 (da) 1985-07-26
AU582776B2 (en) 1989-04-13
PT80892B (pt) 1987-11-30
CA1285280C (en) 1991-06-25
HK44893A (en) 1993-05-14
NO162514C (no) 1990-01-10
IL75855A0 (en) 1985-11-29
EP0171251B1 (en) 1990-06-27
US5180742A (en) 1993-01-19
FI84813C (fi) 1992-01-27
IE58736B1 (en) 1993-11-03
FI852916A0 (fi) 1985-07-26
ES8704870A1 (es) 1987-04-16
IL75855A (en) 1990-11-05
CS407891A3 (en) 1992-12-16
GR851892B (no) 1985-12-03
EP0171251A3 (en) 1986-07-30
DK340785A (da) 1986-02-02
JPH0381248A (ja) 1991-04-05
JPH0386841A (ja) 1991-04-11
EP0171251B2 (en) 1992-12-23
JPH0678267B2 (ja) 1994-10-05
MX9203040A (es) 1992-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO162514B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive kinonderivater.
US5051518A (en) Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1&#39;,5&#39;-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
Shiraishi et al. Quinones. 4. Novel eicosanoid antagonists: synthesis and pharmacological evaluation
US4785004A (en) Aromatic thioethers
JP2848375B2 (ja) ピラゾリル誘導体及びその製造方法
RU2054412C1 (ru) Хиноновые производные
Witiak et al. Synthesis of ethyl 6-substituted-chroman-and-chromone-2-carboxylates. Comparative structure-activity study employing the 6-phenyl and phenoxy analogs in the triton hyperlipidemic rat model
EP0202759B1 (en) Leukotriene antagonists
US4496590A (en) Benzyl alcohol derivatives, their preparation and use
EP0295037B1 (en) Phenol derivatives, their production and use
HU176276B (en) Process for preparing 0-hydroxy-benzophenones and their derivatives with antiallergic activity further pharmaceutical preparations containing thereof
US4141995A (en) Ketone derivatives
JPH0739411B2 (ja) テノイル基で置換されたジ−ｔ−ブチルフエノ−ル類
JPH01213276A (ja) ベンゾフラン透導体
US3981887A (en) Sulfoxides and sulfones
HU198669B (en) Process for production of derivatives of quinone and medical compositions containing them as active substance
Bollinger et al. (Benzo [4, 5] cyclohepta [l, 2‐b] thiophen‐4‐ylidene) acetic Acids: Novel Non‐ulcerogenic Antiinflammatory Agents
JPH0438743B2 (no)
US4131682A (en) Heteroaryl ketone derivatives
US5173498A (en) Substituted 3-thia- and 3-oxa-alkylflavones, a process for their preparation, the use thereof, medicaments based on these compounds and intermediates
JPS60335B2 (ja) 新規な有機化合物の製法
Frost et al. Naturally occurring compounds related to phenalenone. Part VI. Synthesis of atrovenetin (8, 9-dihydro-3, 4, 5, 6-tetrahydroxy-1, 8, 8, 9-tetra-methylphenaleno [1, 2-b] furan-7-one) and related compounds
US5134161A (en) Method for treating disease states in mammals with naphthalene lipoxygenase-inhibiting agents
SU1709904A3 (ru) Способ получени производных гидроксамовой кислоты
US3660579A (en) Derivatives of acetic acid in compositions and methods for the alleviation of hyperlipemia

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN JANUARY 2002