FI90866B - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 4-/2-(imidatsol-1-yyli)etyylitio/bentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 4-/2-(imidatsol-1-yyli)etyylitio/bentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90866B FI90866B FI860210A FI860210A FI90866B FI 90866 B FI90866 B FI 90866B FI 860210 A FI860210 A FI 860210A FI 860210 A FI860210 A FI 860210A FI 90866 B FI90866 B FI 90866B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- singlet
- imidazol
- doublet
- acid
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
90866
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 4-[2-(imidatsol-l-yyli)etyylitiöJbentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av som läkemedel användbara 4-[2-[imidazol-l-yl)-etyltiojbensoesyraderivat 5
Keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten 4-[2-(imidatsol-l-yyli)etyylitio]bentsoehappojohdannais-10 ten valmistamiseksi,
fi-N
k J
K? 15 11'
CH-—CH
jossa kaavassa \ / 20 R2 on fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu vähintään yhdellä substituentilla, joka on halogeeni, C^-C^-alkyyli tai C1-C4-al-koksi; 25 R3 on karboksiryhmä tai esteri- tai suolamuodossa oleva karboksiryhmä.
Nämä uudet imidatsolijohdannaiset ovat käyttökelpoisia sellaisten sairauksien hoidossa, jotka johtuvat epätasapainosta prostaglandiini-joh-dannaisen tromboksaani A2:n (tämän jälkeen yksinkertaistettuna "TXA2") 30 aineenvaihdunnallisessa tasossa.
Monet "prostaglandiini"-ryhmään kuuluvista yhdisteistä tunnetaan erittäin tärkeästä vaikutuksestaan eläinkehoon, myös ihmisen aineenvaihduntaan ja toimintoihin, vaikkakin yksittäisten yhdisteiden rakennetta ja 35 usein tarkkaa vaikutusta (tai vaikutuksia) ei vielä ole selvitetty. On tunnettua, että TXA2:lla on perustavaa laatua oleva merkitys verihiutaleiden kasautumisen aiheuttajana ja valtimoiden sileiden lihasten ko-koonpuristajana ja on myös tunnettua, että tätä yhdistettä voidaan 2 valmistaa prostaglandiinin endoperoksidista PGH2:sta PGG2:n kautta. On lisäksi tunnettua, että TXA2:n vaikutus yleensä on vastakkainen PGl2:n vaikutukseen verrattuna, mikä aine aiheuttaa verisuonten laajennusta ja ehkäisee verihiutaleiden kasautumista.
5 Tästä johtuen on ehdotettu, että TXA2:n ja PGL2:n tasapaino veressä muodostaisi kontrolloivan tekijän verisuonitukoksen kehityksessä ja/tai hoidossa. Tämän vuoksi veritukkotulppauman hoidossa tai ennaltaehkäisyssä on toivottavaa selektiivisesti estää TXA2:n synteesi ja tällä 10 tavalla lisätä PG12 aktiviteettia, jolla on verihiutaleiden kasautumista estävä vaikutus ja myös lisätä PGl2:n tasoa PGH2:n kasaantumisen johdosta. Uskotaan, että TXA2:n synteesin tehokkaalla estäjällä olisi arvokas merkitys useiden tautien ja sairauksien hoidossa ja ennaltaehkäisyssä, verenkiertojärjestelmän yhteydessä. On kuitenkin tärkeää, että tästä 15 estävästä aktiviteetista ei seuraisi niiden entsyymien estämistä, jotka vastaavat muiden prostaglandiinien syhteesistä.
Needleman et ai ovat osoittaneet [Prostaglandins, 13, 611 (1977)], että imidatsolilla ja 1-metyyli-imidatsolilla on jonkinlainen estävä vaiku-20 tus TXA2:n synteesissä. Tämä estävä aktiviteetti ei kuitenkaan ole riittävä, jotta näillä yhdisteillä olisi käytännön merkitystä. Tämän jälkeen löydettiin tiettyjä muita imidatsolijohdannaisia ja näitä yhdisteitä on ehdotettu terapeuttiseen käyttöön sellaisten tautien ja sairauksien hoitoon, tai ennaltaehkäisyyn, jotka johtuvat TXA2:n tason 25 epätasapainosta (katso esim. GB-patenttijulkaisu no. 2,038,821B ja no. 2,031,408B.
Nyt on valmistettu uusia imidatsolijohdannaisia, joilla on voimakas estävä vaikutus TXA2:n synteesiä kohtaan ja joilla tällöin on hyvin 30 korostunut terapeuttinen aktiviteetti. Näiden yhdisteiden aktiviteetti on merkittävästi (joissakin tapauksissa erittäin merkittävästi) parempi kuin tekniikan tasosta ennestään tunnettujen yhdisteiden aktiviteetti.
Keksinnön mukainen menetelmä haluttujen yhdisteiden valmistamiseksi on 35 pääasiassa tunnettu siitä, että li 90866 3 annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen:
5 --N
II
li an I i
10 H,C-CH
W
jossa kaavassa 15 R2 on määritelty kuten edellä, ja W on poistuva ryhmä, reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 20 25 tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa 30 R3 on määritelty kuten edellä kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, 35 ja mahdollisesti muutetaan R3:n edustama ryhmä minkä tahansa toiseksi R3:n edustamaksi ryhmäksi.
4
Farmaseuttinen koostumus sisältää aktiivista yhdistettä seoksessa farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen tai laimennusaineen kanssa, missä aktiivinen yhdiste on valittu ryhmästä, johon kuuluvat kaavan (I) mukaiset yhdisteet sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät esterit 5 ja suolat.
Sellaisten tautien ja sairauksien ennaltaehkäisevässä hoidossa, jotka johtuvat TXA2-tason epätasapainosta eläimissä, yleisesti nisäkkäissä, ihminen mukaanlukien, eläimelle annetaan tehokas määrä TXA2-synteesin 10 inhibiittoria, missä mainittu inhibiittori on valittu ryhmästä, johon kuuluu kaavan (I) mukaiset yhdisteet sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät esterit ja suolat.
Yllämainittujen ryhmien R2 ollessa substituoituja, substituenttien luku-15 määrä ei ole rajoitettu. Siis kaikki substituutioasteet yhdestä substi-tuentista kaikkien asemien täydelliseen substituointiin ovat mahdollisia. Käytännössä esiintyy kuitenkin, kuten tällä alalla on hyvin tunnettua, käytännön rajoituksia substituenttien mahdolliselle lukumäärälle, steerisistä esteistä johtuen. Substituentin ollessa suhteellisen 20 "pieni" esimerkiksi halogeeniatomi täydellinen substituointi (s.o.
perhalogenointi) voi olla mahdollinen. Jos substituentti toisaalta on suhteellisen "kookas" ja substituoitävä ryhmä on suhteellisen pieni, niin steeriset esteet voivat rajoittaa substituenttien lukumäärää, mahdollisesti jopa yhteen substituenttiin. Nämä seikat ovat kuitenkin 25 kaikille kemisteille tuttuja. Yleisesti voidaan sanoa, että siellä missä viitataan substituentteihin tarkoitetaan normaalisti 1-3 substi-tuenttia, mutta substituenttien lukumäärä voi, yllä mainitut seikat huomioonottaen, olla myös suurempi.
30 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sisältävät välttämättä ainakin yhden karboksiryhmän bentseenirenkaan 4-asemassa. Karboksiryhmä voi muodostaa estereitä ja suoloja.
Karboksyyliryhmä voi myös muodostaa suoloja sopivien emästen kanssa.
35 Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet muodostavat happoad-ditiosuoloja, koska imidatsolin typpiatomit ovat emästyyppisiä. Täi-
II
90866 5 laisten suolojen luonne ei myöskään ole kriittinen edellyttäen, että suolat ovat farmaseuttisesti hyväksyttävissä silloin, kun niitä käytetään terapeuttisiin tarkoituksiin. Laaja joukko happoja voi muodostaa happoadditiosuoloja keksinnön mukaisesti valmisettujen yhdisteiden 5 kanssa ja esimerkkejä tällaisista hapoista ovat: mineraalihapot, kuten suolahappo, vetybromidihappo, typpihappo ja fosforihappo; orgaaniset karboksyylihapot, kuten etikkahappo, trifluorietikkahappo, aspargiini-happo, glutamiinihappo, oksaalihappo, tartaarihappo, sitruunahappo, maleiinihappo, fumariinihappo, maitohappo, salisyylihappo, maloiinihap-10 po ja sukkiinihappo; sekä orgaaniset sulfonihapot, kuten metaanisul-fonihappo, bentseenisulfonihappo ja j)-tolueenisulfonihappo.
Esimerkkejä suoloista emästen kanssa ovat metallisuolat, erityisesti alkalimetalli- ja maa-alkälisuolat, kuten litium-, natrium-, kalium-, 15 kalsium- ja magnesiumsuolat; ammoniumsuolat; orgaanisten amiinien suolat, kuten sykloheksyyliamiini, di-isopropyyliamiini tai trietyyliamii-ni; ja emäksisten aminohappojen suolat, kuten lysiini tai arginiini.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sisältävät vähintään yhden 20 tai useamman asymmetrisen hiiliatomin, minkä johdosta yhdisteiden optiset isomeerit ovat mahdollisia. Vaikkakin yksi rakennekaava edustaa kaikkia eri optisia isomeerejä, kyseessä oleva keksintö kattaa sekä yksittäiset eristetyt isomeerit että niiden seokset.
25 Seuraavassa taulukossa 1 annetaan esimerkkejä erityisistä keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä. Yhdisteet ovat tämän jälkeen, mikäli mahdollista, tunnistettavissa taulukoissa esiintyvien numeroiden perusteella. Taulukossa käytetään seuraavia lyhenteitä: 30 Me metyyli
Ph fenyyli
Kaavan (1-1) mukaiset yhdisteet 35 6
r-N
!) 5 k J (1-1) Υβ! I i
CH?—CH
.10 S —A
määräytyvät taulukon 1 mukaan: 15 Taulukko 1
Yhdiste R2 A Esimerkki
No No 20 38 Ph 4-(MeOCO)Ph 1 40 Ph 4-(HOCO)Ph 2 41 4-FPh 4-(MeOCO)Ph 5 42 4-FPh 4 -(HOCO)Ph 6 43 2,4-diClPh 4-(Me0C0)Ph 3 25 44 2,4-diClPh 4-(H0C0)Ph 4 49 2-ClPh 4-(HOCO)Ph 20 50 2-ClPh 4-(MeOCO)Ph 19 58 2-MePh 4-(H0C0)Ph 14 60 2-MePh 4-(Me0C0)Ph 13 30 62 2,4,6-triMePh 4-(H0C0)Ph 10 63 2,4,6-triMePh 4-(MeOCO)Ph 9 70 2-MeOPh 4-(HOCO)Ph 8 71 3-MeOPh 4-(H0C0)Ph 26 72 3-MeOPh 4-(Me0C0)Ph 25 35 74 2,4-diMeOPh 4-(H0C0)Ph 16 75 2,4-diMeOPh 4-(Me0C0)Ph 15 7 90866
Yhdiste R2 A Esimerkki
No · No 79 2,6-diMeOPh 4-(H0C0)Ph 22 5 80 2,6-diMeOPh 4-(Me0C0)Ph 21 82 3,4,5-triMeOPh 4-(H0C0)Ph 24 83 3,4,5-triMeOPh 4-(MeOCO)Ph 23 84 2,4,6-triMeOPh 4-(H0C0)Ph 18 85 2,4,6-triMeOPh 4-(MeOCO)Ph 17 10 87 2-MeOPh 4-(Me0C0)Ph 7,11,12
Yllä luetelluista yhdisteistä yhdisteet no 44, 49, 58, 62, 70, 74, 79 ja 84 sekä niiden vetykloridit ja natriumsuolat ovat edullisia.
15 Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa alla kuvatun menetelmän mukaisesti.
Menetelmä 20 Tässä menetelmässä kaavan (II) mukaisen 2-imidatsolyylietyylijohdannaisen annetaan reagoida kaavan (III) mukaisen fenyylimerkaptaanin kanssa, jolloin muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste, 25 8 π-Ν
, fl I
f , H.C — CH “Γ \=/
1 I
ίο VV
(II) ([Ι!) -* 15 -Ν
li J
20 R2 I ι CH?—CH _ 25 \ "=-! (ι) 30 Yllä olevissa kaavoissa R2 on edellä määritellyn mukainen. R3 on karbok-siryhmä tai karboksiryhmän esteri- tai suolamuoto. W on lähtevä ryhmä.
Substituenttia W kuvaavan ryhmän luonne ei ole kriittinen kyseessä olevassa keksinnössä ja jokainen ryhmä, jota helposti voidaan korvata kaa-35 van (III) mukaisen yhdisteen tioryhmällä voidaan käyttää. Esimerkkejä sopivista lähtevistä ryhmistä ovat hydroksiryhmä, halogeeniatomit,
II
9 90866 esimerkiksi kloori-, bromi- tai jodiatomit; C1-Cil- ja erityisesti Cj- ja C2-alkaanisulfonyylioksiryhmät, kuten metaanisulfonyylioksi- ja etaani-sulfonyylioksiryhmät: trihalometaanisulfonyylioksiryhmät, esimerkiksi trifluorimetaanisulfonyylioksiryhmä; ja aryylisulfonyylioksiryhmät, 5 esimerkiksi bentseenisulfonyylioksi- tai E*c°lueenisulfonyylioksiryh-mät.
Reaktion Al-vaiheessa kaavan (II) mukainen 2-imidatsolyylijohdannainen saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen fenyylimerkaptaanin tai sen 10 suolan kanssa halutun kaavan (I) mukaisen yhdisteen aikaansaamiseksi.
Tässä reaktio tapahtuu edullisesti liuottimen läsnäollessa, jolloin tämän liuottimen luonne ei ole kriittinen, edellyttäen, että sillä ei ole vastakkaista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat halo-15 genoidut hiilivedyt, erityisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten kloroformi, metyleenikloridi tai 1,2-dikloorietaani; ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; aromaattiset hiilivedyt, kuten bent-seeni tai tolueeni; esterit, kuten etyyliformaatti tai etyyliasetaatti; 20 alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; amidit, kuten dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi; dimetyylisulfoksidi; nitrometaani; kahden tai useamman yllä mainitun orgaanisen liuottimen seos tai yhden tai useamman yllä mainitun orgaanisen liuottimen seos veden kanssa.
25 Reaktio tapahtuu edullsimmin happoasitovan aineen läsnäollessa, erityisesti silloin kun W on halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä. Happoasitovan aineen tarkoitus on poistaa reaktiosta, kondensoinnissa vapautunut happo ja tämän vuoksi mitä tahansa emäksistä yhdistettä, joka toimii tällä tavalla voidaan käyttää. Sopivia emäksiä ovat amii-30 nit, kuten trietyyliamiini, pyridiini, 2,6-lutidiini tai dimetyyliamii-ni, alkalimetallibikarbonaatit, kuten natriumbikarbonaatti; alkalime-talli- ja maaalkalimetallikarbonaatit, kuten natrium-, kalium- tai kalsiumkarbonaatti; ja alkalimetallihydroksidit, kuten natrium- tai kaliumhydroksidi.
35 10
On erityisen sopivaa ensin muuttaa fenyylimerkaptaani (III) suolakseen alkali- tai maa-aikaiimetallin tai orgaanisen emäksen kanssa, ennen reaktiota kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa.
5 Kun W on hydroksiryhmä, reaktio voi myös tapahtua sopivan hapon läsnäollessa, esimerkkejä hapoista ovat mineraalihappo, kuten rikkihappo, suolahappo tai bromivetyhappo; orgaaninen karboksyylihappo tai sulfoni-happo, kuten trifluorietikkahappo, etikkahappo tai p-tolueenisulfoni-happo; tai Lewis-happo, kuten boori-trifluoridi-, dietyylieteraatti.
10 Reaktio voi myös tapahtua kondensointiaineen, esim. dietyyliatsodikar-boksylaatti- ja trifenyylifosfiiniyhdistelmän, läsnäollessa.
Al-vaiheen reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella, eikä käytetty lämpötila ole erityisen kriittinen. Sivureaktioiden välttämiseksi 15 on kuitenkin toivottavaa, että lämpötila ei kohoa liian korkeaksi, joten sopiva lämpötila löytyy alueelta -10°C - +100°C. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee suuresti, riippuen monesta tekijästä, johon sisältyvät lähtöaineiden luonne ja reaktiolämpötila, mutta normaalisti 20 minuutin ja 100 tunnin välinen aika on riittävä.
20
Jos R3 kaavan (I) mukaisessa tuotteessa on esteröitynyt karboksiryhmä, niin tämä voidaan haluttaessa de-esteröidä tavanomaisin keinoin vapaan karboksiryhmän aikaansaamiseksi. Jos se esim. on suoraketjuinen alkyy-liesteri, kuten metyyli- tai etyyliesteri, alkyyliryhmä voidaan poistaa 25 emäshydrolyysillä. Jos se on t-butyyliesteri, t-butyyliryhmä voidaan poistaa trifluorietikkahappokäsittelyllä. Jos se on aralkyyliesteri (kuten bentsyyli- tai p-nitrobentsyyliesteri) tai bentshydryyliesteri, niin aralkyyli- tai bentshydryyliesteriryhmä voidaan poistaa käsittelemällä pelkistävällä aineella. Nämä reaktiot tapahtuvat edullisesti 30 liuottimen läsnäollessa, jolloin tämän liuottimen luonne ei ole kriittinen, edellyttäen ettei sillä ole haitallista vaikutusta reaktion kulkuun. Sopivia liuottimia ovat esim. alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; ja yhden tai useamman tällaisen orgaanisen liuottimen seos veden kanssa. Reaktioläm-35 pötila ei ole erityisen kriittinen ja se voi vaihdella laajasti, esim. 0-100°C:een välillä. Reaktioaika vaihtelee riippuen monesta tekijästä, li 90866 11 erityisesti lähtöaineiden ja esteriryhmän poistoon käytettävien rea-genssien (kuten alkalien tai pelkistävien aineiden) luonteesta, mutta tavallisesti 5 minuutin ja 12 tunnin välinen ajanjakso on riittävän pitkä.
5 Tämän reaktion päätyttyä saatu karboksyylihappo voidaan haluttaessa erottaa reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Yksi sopiva talteenotto-menetelmä on esim. seuraava: tarvittaessa suodatetaan mahdolliset liukenemattomat aineet; pestään orgaaninen faasi vedellä ja kuivatetaan; 10 tislataan liuotin, jolloin haluttu tuote jää jäljelle. Tämä tuote voidaan edelleen, tarvittaessa puhdistaa tavanomaisin keinoin, esim. uu-delleenkiteyttämällä tai käyttäen hyväksi kromatografisia menetelmiä, kuten preparatiivista ohutlevykromatografiaa tai pylväskromatografiaa.
15 Jos R3 on karboksiryhmä tai esteröitynyt karboksiryhmä, tämä voidaan tavanomaisin keinoin muuttaa toiseksi esteröidyksi karboksiryhmäksi.
Vastaavalla tavalla keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen käsittelemällä 20 hapolla tai emäksellä, mikä on tekniikan tasosta tunnettua.
On havaittu, niin kuin seuraavassa osoitetaan, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet estävät TXA2 syntetaasin aktiviteetin, minkä johdosta niillä on verisuonitukosta vastustava aktiviteetti, mikä myös 25 seuraavassa osoitetaan.
Tromboksaani A..-syntetaasin esto
Verihiutaleiden mikrosomifraktiot erotettiin kanista ja ihmisverestä 30 Needleman et ai. [Needleman et ai., Science 193, 163 (1976)] mukaan.
Hikrosomaalisen TXA2 syntetaasin aktiviteetti keksinnön mukaisten yhdisteiden läsnäollessa eri konsentraatioissa tutkittiin käyttäen hyväksi mukaeltua muotoa Kayama et ai. menetelmästä [Kayama et ai., Prosta-35 glandins, 21., 543 (1981)] inkuboimalla mikrosomifraktiot merkityllä 1-[14C]-arakidonihapolla 0,1 mM konsentraatiossa 1 minuutin ajan 22°C:ssa, 12 lopulliseen tilavuuteen 0,2 ml. Reaktio saatettiin päätökseen lisäämällä 50 μΜ, 0,2 M sitruunahappoa, jonka jälkeen seos uutettiin 1,5 ml etyyliasetaattia. Uute väkevöitiin typpivirran alla ja käsiteltiin sen jälkeen silikageeli-ohutlevykromatografialla. Kromatografissa käytetty 5 kehitysliuos oli tilavuussuhteessa 90:8:1:0,8 seos kloroformia, metano-lia, etikkahappoa ja vettä. Tutkitun yhdisteen estovaikutus määritettiin TXB2-fraktion radioaktiviteetin laskuna (TXA2 hydrolysoituu stabiilimpaan muotoon TXBZ) . Tulokset näkyvät seuraavasta taulukosta muodossa IC50, toisin sanoen tarvittava konsentraatio, jotta tromboksaani-synte-10 taasin aktiviteetti estyisi 50 %:lla.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden lisäksi tutkimme myös tunnetun yhdisteen, Dazoxiben, jonka systemaattinen nimi on 4-(2-(-1-imidatsolyyli)etoksi]-bentsoehapon hydrokloridi, aktiviteettia. Tämä 15 yhdiste sisältyy GB-patenttijulkaisuun no 2,038,821. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet löytyvät seuraavista taulukoista niille edellä annettujen numeroiden perusteella. Kaikki yhdisteet olivat hyd-rokloridimuodossa paitsi yhdiste no 40, joka oli vapaana emäksenä.
20 Tulokset käyttäen kaniinien verihiutaleiden mikrosomeja selviävät taulukosta 4, kun taas ne tulokset, jotka perustuvat ihmisen verihiutaleiden mikrosomeihin ovat taulukossa 5.
tl 90866 13
Taulukko 4
Tutkittava yhdiste IC50 5 Yhdiste no (x 10~8M) 40 7,1 44 4,7 10 49 8,1 58 6,7 62 6,9 70 5,9 74 4,0 15 79 5,7 84 3,3
Dazoxiben 10,6 20
Taulukko 5
Tutkittava yhdiste IC50 25 Yhdiste no (x 10'8M) 58 5,2 70 7,3 30 _
Dazoxiben 76
Kuten yllä esitetyistä tuloksista käy ilmi, uusilla yhdisteillä on 35 merkitsevästi korkeampi aktiviteetti kuin tunnetulla yhdisteellä Dazoxiben ja niin kuin taulukko 5 osoittaa, erityisesti uusien yhdisteiden 14 aktiviteetti ihmisen verihiutaleiden mikrosomeista johdetun trombo-lisaani-syntetaasia vastaan on noin 10 kertaa korkeampi kuin Dazoxiben-yhdisteen aktiviteetti.
5 Verisuonitukosta estävä aktiviteetti kaniineissa Tämä testi suoritettiin käyttämällä mukaeltua Silver et ai. menetelmää [Science, 183. 1085 (1974)]. Koe-eläimet olivat valkoisia japanilaisia uroskaniineja, joiden ruumiinpaino oli noin 3 kg.
10
Jokaiselle kaniiniryhmälle annettiin suun kautta sopiva annos testiyh-distettä ja yhden tunnin kuluttua suun kautta annetun annoksen jälkeen, jokaiselle annettiin 1,3 mg/kg arakidonihappoa suonensisäisen ruiskeen avulla. Koe-eläimiä seurattiin ja äkillisiä kuolemia koeajan aikana 15 rekisteröitiin. ED50-arvo määritettiin Probitin menetelmän mukaisesti.
Kontrolliryhmänä käytettiin lääkitsemättömiä kaniineja, joille siis ei annettu testiyhdistettä, mutta nämä kuolivat kaikki useiden minuuttien kuluessa siitä kun arakidonihappoa ruiskutettiin veritukkotulppauman 20 takia.
Tulokset selviävät taulukosta 6, ED50-arvojen muodossa.
Taulukko 6 25
Testiyhdiste ED50 (mg/kg) 30 Yhdiste no 70 0,13
Dazoxiben 1,1
Yllä esitetyt tulokset osoittavat noin 10 kertaa korkeampaa aktiviteet-35 tia tutkitulla yhdisteellä verrattuna tunnettuun yhdisteeseen, Dazoxiben.
Il 90866 15
Yllä esitetyt tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet estävät tromboksaani-syntetaasin nisäkkäiden, ihminen mukaanlukien, verihiutaleiden mikrosomeissa, ja että ne lisäksi omaavat 5 vahvan ja spesifisen estävän vaikutuksen TXA2, biosynteesiä vastaan. Ominaisesti TXA2:n biosynteesi voi estyä jopa 50 %:lla käytettäessä yhdistettä 10~8 molaarin konsentraatiossa. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kuitenkin erittäin heikko estävä aktiviteetti syklo-oksi-genaasia ja prostasykliinisyntetaasia vastaan, eivätkä näinollen estä 10 muiden prostaglandiinijohdannaisten synteesiä.
On myös in vivo testein osoitettu, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä suun kautta annettuina kaniineilla ja hiirillä on estävä vaikutus keuhkoveritukkotulppaumaa vastaan, mikä johtuu araki-15 donihapon laskimonsisäisestä ruiskeesta.
Kyseessä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat tästä johtuen arvokkaita sellaisten sairauksien ja tautien hoidossa ja ennaltaehkäisyssä, jotka johtuvat veren TXA2-tason epätasapainosta, esim.
20 tulehdukset, verenpainetauti, verisuonitukos, aivoverenvuoto ja astma ja niiden oletetaan olevan erityisen sopivia veritukkotulppauman hoidossa ja ennaltaehkäisyssä nisäkkäillä, ihminen mukaanlukien. Niiden oletetaan esim. olevan hyödyllisiä sydänlihasinfarktin, aivoverisuonitukoksen ja verenkierron riittämättömyyteen ulommissa ve-25 risuonissa liittyvien sairauksien hoidossa ja ennaltaehkäisyssä, samoin kuin leikkauksenjälkeisen verisuonitukkeuman hoidossa ja ennaltaehkäisyssä ja kiihdyttää siirrettyjen verisuonten laajennusta leikkauksen jälkeen.
30 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat annosteltavissa millä sopivalla tavalla tahansa, suun kautta tai parenteraalisesti ja voidaan antaa esim. seuraavissa muodoissa: suun kautta annettuina tabletteina, kapseleina, jauheena tai siirappina tai parenteraalisesti annettuna peräpuikkoina tai ruiskutettavana liuoksena tai suspensiona ihonalaista 35 tai laskimonsisäistä ruiskutusta varten.
16
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan yhdistää tavanomaisiin farmaseuttisiin kantaja-aineisiin tai laimennusaineisiin tai ne voidaan annostella suoraan.
5 Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen annosteltava määrä vaihtelee riippuen hoidettavan sairauden tai taudin luonteesta ja vakavuudesta, potilaan iästä, painosta, oireista ja kunnosta sekä annostustavasta. Ohjearvoksi voi kuitenkin aikuiselle ihmiselle antaa 50-1800 mg päivässä, mikä määrä mieluummin jaetaan pienempiin osiin ja annetaan poti-10 laalle esim. kolmesti päivässä.
Tiettyjen uusien yhdisteiden valmistusta kuvataan edelleen seuraavissa esimerkeissä.
15 Esimerkki 1
Metyyli 4-f l-fenwli-2- (imidatsol-l-vvli^etvvlitiolbentsoaatti 1,5 g metyyli 4-merkaptobentsoaattia liuotettiin 8 ml:aan kuivaa dime-20 tyyliformamidia ja saatu liuos lisättiin, samalla jäillä jäähdyttäen, 388 mg 55 paino-% suspensioon, joka koostui natriumhydridistä mineraaliöljyssä, jonka jälkeen seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuutin ajan. Liuos, missä oli 1,5 g 1-(2-kloro-2-fenyylietyyli)imidatsolia liuotettuna 8 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin näin saatuun 25 liuokseen, jonka jälkeen seosta kuumennettiin 65-70°C:ssa 6 tunnin ajan.
Tämän ajan jälkeen reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn natriumkloridi-vesiseokseen ja saatu liuos uutettiin dietyylieetterillä. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä kaliumkloridilla, jonka jälkeen 30 liuos poistettiin tislaamalla. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fialla silikageelin (eluentti: etyyliasetaatti: trietyyliamiini - 40:1 tilavuusosina) läpi, jolloin saatiin 747 mg otsikkoyhdistettä värittömänä jauheena.
li 35 IR-spektri (Nujoi-tavaramerkki) u roaxcm_1: 17 90866 1730, 1595, 1555, 1510.
5 NMR-spektri (CDC13) δ ppm: 3,84 (3H, singletti); 4,10-4,46 (3H, multipletti); 6,57 (1H, singletti); 10 6,83 (1H, singletti); 6,88-7,35 (8H, multipletti); 7,80 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz).
Esimerkki 2 15 4-fl-fenwli-2-(imidatsol-l-vvli)etvvlitiolbentsoehappo ia sen hvdro-kloridi (a) 603 mg metyyli 4-[l-fenyyli-2-(imidatsol-l-yyli)-etyylitiojbent-20 soaattia (valmistettu esimerkin 1 mukaisesti) liuotettiin 7,1 ml:aan metanolia ja 7,1 ml IN natriumhydroksidin vesiliuosta lisättiin saatuun liuokseen. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunnin ajan, jonka jälkeen lämmitettiin pystyjäähdyttäjän alla 1 tunnin ajan. Liuos poistettiin tislaamalla ja 1,8 ml IN natriumhydridi-vesiliuosta lisät-25 tiin jäännökseen. Saatu seos uutettiin kloroformilla, jonka jälkeen vesikerros tehtiin happamaksi (pH 2-3) 6N suolahapolla. Saatu seos uutettiin kloroformilla ja vesikerros neutraloitiin sitten väkevällä vesipitoisella ammoniakilla. Saatu seos, joka oli samean valkoinen, uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatil-30 la. Liuos poistettiin tislaamalla, jonka jälkeen saatiin 182 mg otsik-koyhdistettä (vapaana emäksenä) värittömänä jauheena.
IR-spektri (KBr) u ^cm'1: 35 3400, 1690, 1590, 1560, 1505.
NMR-spektri (CDC13) 6 ppm: 18 4,12-4,70 (3H, multipletti); 6,65 (1H, singletti); 5 7,00 (1H, singletti); 7,06-7,46 (7H, multipletti); 7,63 (1H, singletti); 7,98 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz); 11,20 (1H, leveä singletti).
10 (b) 30 mg 4-[l-fenyyli-2-(imidatsol-l-yyli)etyylitio]bentsoehappoa liuotettiin 2 ml:aan kloroformia 4 ml kloorivetykaasulla kyllästettyä dietyylieetterä ja 20 ml dietyylieetteriä lisättiin perätysten saatuun liuokseen. Tämän jälkeen dietyylieetteri dekantoitiin ja saostuma pes-15 tiin dietyylieetterillä. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 28 mg otsikkoyhdisteen hydrokloridia, joka suli 117-120°C:ssa.
Esimerkki 3 20 Metyyli 4- f 1- (2.4-dikloorifenvvli') -2- ( imidatsol-1-wli') - etvvl itiö 1 bent-soaatti 415 mg metyyli 4-merkaptobentsoaatti liuotettiin 3 ml:aan kuivaa dime-tyyliformamidia ja 108 mg 55 paino-% suspensio, jossa oli natriumhydri-25 diä ja mineraaliöljyä, lisättiin tämän jälkeen saatuun liuokseen samalla jäissä jäähdyttäen, jonka jälkeen seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuutin ajan. 567 mg liuosta, joka koostui 1-[2-kloori-2-(2,4-dikloorifenyyli)etyyli]imidatsolista liuotettuna 3 mlraan kuivaa dime-tyyliformamidia lisättiin saatuun liuokseen ja seosta kuumennettiin 60-30 70°C:ssa 7 tunnin ajan. Mainitun ajan päätyttyä saatua seosta käsiteltiin ja puhdistettiin esimerkissä 1 selostetulla tavalla, jolloin saatiin 317 mg otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, jotka sulivat 121-124°C:ssa.
35 IR-spektri (Nujol) v ^cm'1: 90866 19 1718, 1585, 1560, 1505.
5 NMR-spektri (CDC13) 6 ppm: 3,86 (3H, singletti); 4,34 (2H, dubletti, J - 7,0 Hz); 5,13 (1H, tripletti, J - 7,0 Hz); 10 6,72-7,46 (8H, multipletti); 7,88 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz).
Esimerkki 4 15 4- Γ1- (2.4-dikloorifenwli)-2-(imidatsol-l-vvli)etwlitio1 -bentsoehaoon hvdrokloridi 306 mg metyyli 4-[1-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(imidatsol-l-yyli)etyyli-20 tio]-bentsoaattia (valmistettu esimerkin 3 mukaisesti) liuotettiin 4 ml metanolia. 3 ml IN natriumhydroksidin vesiliuosta lisättiin saatuun liuokseen ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 5 tunnin ajan, jonka jälkeen se kuumennettiin palautusjäähdytyksen alla 1 tunnin ajan. Liuos poistettiin tislaamalla ja 1,5 ml IN natriumhydroksidin vesiliuosta 25 lisättiin jäännöksen päälle. Saatu seos uutettiin kloroformilla ja vesikerros tehtiin happamaksi (pH-arvo 2-3) 6N suolahapolla. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jonka jälkeen seurasi uudelleenkiteyttäminen etanoli- ja etyyliasetaattiseok-sesta, jolloin saatiin 191 mg otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, 30 jotka sulivat 187-190°C:ssa.
1R-spektri (KBr) v ^cm"1: 3400, 1715, 1700, 1590, 1565, 1540.
35 NMR-spektri [(CD3)2SO] δ ppm: 20 4,95 (2H, dubletti, J - 7,0 Hz); 5,49 (1H, tripletti, J - 7,0 Hz); 5 7,43-8,00 (9H, multipletti); 9,35 (1H, singletti).
Esimerkki 5 10 Metyyli 4- \ 1- (4- f luorifenyyli) - 2 - (imidatsol-1 -w1 Detvvlltiolbentsoa-aatti 965 mg metyyli 4-merkaptobentsoaattia liuotettiin 6 ml:aan kuivaa di-metyyliformamidia. Saatuun liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen, 15 250 mg 55 paino-% suspensio, jossa oli natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja seosta sekoitettiin sitten huoneenlämmössä 30 minuutin ajan. Liuos, jossa oli 1,1 g 1-[2-kloori-2-(4-fluorifenyyli)etyyli]imidatsolia liuotettuna 16 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia lisättiin saatuun liuokseen k 20
Seos lämmitettiin 70-75°C:een 2,5 tunnin ajan. Tämän ajan päätyttyä, saatu seos käsiteltiin ja puhdistettiin esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, jolloin saatiin 866 mg jauhemaista otsikonyhdistettä.
25 IR-spektri (Nujol) u ^cm'1: 1715, 1595, 1560, 1510.
NMR-spektri (CDC13) S ppm: 30 3,85 (3H, singletti); 4,16-4,60 (3H, multipletti); 6,55-7,45 (9H, multipletti); 7,82 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz).
35 90866 21
Esimerkki 6 4 - Γ1- f4-fluorifenvvli’) - 2-( imidatsol - l-wli'letvvlitiolbentsoehapon hvd-rokloridi 5 841 mg metyyli 4-[1-(4-fluorifenyyli)-2-(imidatsol-l-yyli)etyylitio]-bentsoaattia (valmistettu esimerkin 5 mukaisesti) liuotettiin 9,4 ml:aan metanolia. 9,4 ml IN natriumhydroksidin vesiliuosta lisättiin saatuun liuokseen ja saatua seosta sekoitettiin tämän jälkeen huoneen-10 lämmössä 1 tunnin ajan, jonka jälkeen seurasi kuumennus pystyjäähdytta-jän alla 3,5 tunnin ajan. Liuotin poistettiin tislaamalla ja 4,5 ml IN natriumhydroksidin vesiliuosta lisättiin jäännökseen. Saatu seos uutettiin kloroformilla ja vesikerros tehtiin happameksi (pH-arvo 2-3) 6N suolahapon vesiliuoksella. Saostuneet kiteet koottiin suodattamalla, 15 pestiin vedellä ja kuivattiin, jonka jälkeen seurasi uudelleenkiteyitäminen etanoli- ja etyyliasetaattiseoksesta, jolloin saatiin 682 mg otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, jotka sulivat 226-230°C:ssa.
IR-spektri (Nujol) v eaxcm'x: 20 1685, 1590, 1560, 1540, 1505.
NMR-spektri [(CD3)2S0] 8 ppm: 25 4,74 (2H, dubletti, J - 7,0 Hz); 5,35 (1H, tripletti, J - 7,0 Hz); 6,88-7,92 (10H, multipletti); 9,19 (1H, singletti).
30 Esimerkki 7
Metwli 4-f 1-(2-metoksifenvvli)-2-(imidatsol-l-vvliletvvlitiolbentso-aatti 35 915 mg metyyli 4-merkaptobentsoaattia liuotettiin 6 ml:aan kuivaa dime- tyyliformamidia ja saatuun liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen 237 22 mg 55 paino-% suspensio, joka koostui natriumhydridistä mineraaliöljyssä, jonka jälkeen seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuutin ajan. Saatuun liuokseen lisättii liuos, jossa oli 1,17 g 1-[2-kloori-2-(2-metoksifenyyli)etyyli]imidatsolia liuotettuna 6 ml:aan kuivaa dimetyy-5 liformamidia. Tämän ajan päätyttyä saatua seosta käsiteltiin ja puhdistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,26 g öljy-mäistä otsikkoyhdistettä.
IR-spektri (nestekalvo) v ^cm'1: 10 1715, 1595, 1560, 1505.
NMR-spektri (CDC13) 5 ppm: 15 3,76 (3H, singletti); 3,84 (3H, singletti); 4,30 (2H, dubletti, J - 7,0 Hz); 5,02 (1H, tripletti, J - 7,0 Hz); 6,60-7,36 (9H, multipletti); 20 7,80 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz).
Esimerkki 8 4-f 1-(2-metoksifenvvli)-2-f imidatsol-l-vvli)etvvlitio1bentsoehapon 25 hvdrokloridi 1,24 g metyyli 4-[1-(2-metoksifenyyli)-2-(imidatsol-1-yyli)-etyyli-tio/]bentsoaattia (valmistettu esimerkin 7 mukaisesti) liuotettiin 14 ml taan metanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 14 ml IN natriumhydroksi-30 din vesiliuosta ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tunnin ajan. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännökseen lisättiin 7 ml natriumhydroksidia. Saatu seos uutettiin kloroformilla ja vesikerros hapotettiin (pH 2-3) 6N vesipitoista suolahappoa. Saastuneet kiteet koottiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jonka jälkeen 35 seurasi uudelleenkiteyttäminen etanolin ja di-isopropyylieetterin seok-
II
90866 23 sesta, jolloin saatiin 1,15 g otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, jotka sulivat 140-145°C:ssa.
IR-spektri (KBr) v ^cm'1: 5 3400, 1705, 1595, 1545, 1495.
NMR-spektri [(CD3)2SO] δ ppm: 10 3,84 (3H, singletti); 9,83 (2H, dubletti, J - 7,0 Hz); 5,37 (1H, tripletti, J - 7,0 Hz); 6,80-7,64 (7H, multipletti); 7,70 (1H, singletti); 15 7,87 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz); 9,20 (1H, singletti).
Esimerkki 9 20 Metyyli 4- Γ1- (2.4,6- trimetyvlifenwli’) -2 - (imidatsol-l-wli)etvvlitio1 - . bentsoaatti 947 mg metyyli 4-merkaptobentsoaattia liuotettiin 6 mitään kuivaa dime-tyyliformamidia ja saatuun liuokseen lisättiin, jäissä jäähdyttäen, 245 25 mg 55 paino-% suspensio, joka koostui natriumhydridistä mineraaliöljyssä. Seosta sekoitettiin sen jälkeen huoneenlämmössä 30 minuutin ajan. Liuokseen lisättiin 1,4 g 1-[2-kloori-2-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-etyyli]imidatsolia liuotettuna 7 ml:aan dimetyyliformamidia ja seos kuumennettiin 60-65°C:ssa 20 tunnin ajan. Tämän ajan päätyttyä saatua 30 seosta käsiteltiin ja puhdistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,72 g öljymäistä otsikkoyhdistettä.
IR-spektri (nestekalvo) u ^cm'1: 35 1720, 1595,' 1560, 1505.
NMR-spektri (CDC13) S ppm: 24 1,93 (3H, singletti); 2,23 (3H, singletti); 5 2,58 (3H, singletti); 3,88 (3H, singletti); 4,43 (2H, dubletti, J - 7,0 Hz); 4,81 (1H, tripletti, J - 7,0 Hz); 6,54-7,36 (7H, multipletti); 10 7,86 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz).
Esimerkki 10 4- f 1- (2.4.6-trimetwlifenwli) -2- (imidatsol-l-wli)etwlitio1bentsoe-15 hapon hvdrokloridi 1,68 g metyyli 4-[1-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-2-(imidatsol-l-yyli)etyy-litio]bentsoaattia (valmistettu esimerkin 9 mukaisesti) liuotettiin 18 ml:aan metanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 18 ml IN natriumhydroksi-20 din vesiliuosta ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 4,5 tunnin ajan. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännökseen lisättiin 9 ml IN natriumhydroksidin vesiliuosta. Saatu seos uutettiin kloroformilla ja vesikerros hapotettiin (pH 2-3) 6N vesipitoisella suolahapolla. Saostuneet kiteet koottiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivat-25 tiin, jonka jälkeen seurasi uudelleenkiteyttäminen etanolin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatiin 1,22 g otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, jotka sulivat 235-241°C:ssa.
IR-spektri (KBr) v ^cm'1: 30 3380, 1710, 1595, 1570, 1545.
35
II
NMR-spektri [(CD3)2SO] 6 ppm: 90866 25 2,16 (6H, singletti); 2,59 (3H, singletti); 5 4,85 (2H, dubletti, J - 7,0 Hz); 5,13 (1H, tripletti, J - 7,0 Hz); 6.82 (1H, singletti); 6,92 (1H, singletti); 7,43 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz); 10 7,56 (1H, singletti); 7,79 (1H, singletti); 7.82 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz); 9,29 (1H, singletti).
15 Esimerkki 11
Metwli 4- f 1- (2-metoksifenwli') -2- (imidatsol-1-wli)etwlitio1bentso-aatti 20 Seokseen, jossa oli.578 mg metyyli 4-merkaptobentsoaattia ja 500 mg 1-[2-hydroksi-2-(2-metoksifenyyli)etyyli]imidatsolia lisättiin 8,3 ml:aan trifluorietikkahappoa jäissä jäähdyttäen, jonka jälkeen seosta sekoitettiin 0-5°C:een lämpötilassa 2,7 tunnin ajan, ja sen jälkeen vielä huoneenlämmössä 2,5 tunnin ajan. Tämän ajan päätyttyä trifluorietikka- 25 happo poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin natriumbikarbonaatin vesiliuos. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin natriumkloridilla kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin 30 silikageelipylväskromatografiällä eluoimalla seoksella, jossa oli etyy liasetaattia ja metanolia tilavuussuhteessa 15:1, jolloin saatiin 691 mg otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä. Tämä yhdiste oli identtinen esimerkissä 9 saadun yhdisteen kanssa IR- ja NMR-spektrien suhteen.
35 26
Esimerkki 12
Metyyli 4- [1- (2-metoksifenvvli') -2- (imidatsol-l-vvli)etvvlitio1bentso-aatti 5
Seokseen, jossa oli 500 mg dietyyliatsodikarboksylaattia 6,17 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 685 mg trifenyylifosfiinia ja seosta sekoitettiin 20 minuutin ajan. Saatuun liuokseen lisättiin 570 mg l-[2-hydroksi-2-(2-metoksifenyyli)etyyli]imidatsolia 7 ml:ssa tetrahydro-10 furaania lämpötilan ollessa -10°C ja -15°C välillä ja seosta sekoitettiin 20 minuutin ajan. Seokseen lisättiin samassa lämpötilassa liuos, jossa oli 439 mg metyyli 4-merkaptobentsoaattia 8,4 ml:ssa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitettiin 0-5°C:ssa 30 minuutin ajan ja tämän jälkeen huoneenlämmössä 25 minuutin ajan. Natriumkloridilla kyllästetty 15 vesiliuos lisättiin ja reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös puhdistettiin esimerkissä 13 selostetulla tavalla, jolloin saatiin 223 mg otsikkoyhdistettä. Tämä yhdiste oli identtinen esimerkissä 9 saadun yhdisteen kanssa IR- ja 20 NMR-spektrien suhteen.
Esimerkki 13
Metyyli 4- f 1- (2-metwlifenvvli) -2-(. imidatsol-l-wlDetyvlitiolbentso-25 aatti 1,64 g metyyli 4-merkaptobentsoaattia liuotettiin 10,4 ml:aan kuivaa dimetyliformamidia ja 424 mg 55 paino-% suspensio, jossa oli natrium-hydridiä mineraaliöljyssä, lisättiin jäissä jäähdyttäen. Saatua seosta 30 sekoitettiin tämän jälkeen huoneenlämmössä 30 minuutin ajan. Saatuun liuokseen lisättiin 2,15 g 1-[2-kloori-2-(2-metyylifenyyli)etyyli]imidatsolia 12 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia ja seosta kuumennettiin 60-70°C:ssa 5,5 tunnin ajan. Tämän ajan päätyttyä saatua liuosta käsiteltiin ja puhdistettiin esimerkissä 1 selostetulla tavalla, jolloin 35 saatiin 2,62 g öljymäistä otsikkoyhdistettä.
Il IR-spektri (nestekalvo) v ,^οπΓ1: 27 90866 1715, 1595, 1560, 1505.
5 NMR-spektri (CDC13) 6 ppm: 2,10 (3H, singletti); 3,87 (3H, singletti); 4,32 (1H, dubletti, J - 6,0 Hz); 10 4,32 (1H, dubletti, J - 7,0 Hz); 4,75 (1H, dublettien dubletti, J - 6,0 & 7,0 Hz); 6,56 (1H, singletti); .
6,86 (1H, singletti); 6,92-7,46 (7H, multipletti); 15 7,86 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz).
Esimerkki 14 4- il- (2-metwlifenwll) -2-(imidatsol-1-wlDetvvlitiolbentsoehapon hvd-20 rokloridi
Liuokseen, jossa oli 2,54 g metyyli 4-[1-(2-metyylifenyyli)-2-(imidat-sol-l-yyli)etyylitio]bentsoaattia (valmistettu esimerkin 13 mukaisesti) 28,8 ml:ssa metanolia, lisättiin 28,8 ml IN natriumhydroksidin vesili-25 uosta ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tunnin ajan.
Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin IN natriumhydroksidin vesiliuosta. Saatu seos uutettiin kloroformilla ja vesikerros hapotettiin väkevällä suolahapolla pH-arvoon 2-3. Saostuneet kiteet suodatettiin, pestiin vedellä, kuivatettiin ja 30 uudelleenkiteytettiin etanolin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatiin 2,0 g otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, jotka sulivat 162-166°C:ssa.
IR-spektri (KBr) ^ ^cm’1: 35 3380, 1700, 1630, 1590.
NMR-spektri [(CD3)2SO] δ ppm: 28 2,39 (3H, singletti); 4,86 (1H, dubletti, J - 7,0 Hz); 5 4,88 (1H, dubletti, J - 7,0 Hz); 5,28 (1H, tripletti, J = 7,0 Hz); 7,14-7,97 (10H, multipletti); 9,37 (1H, singletti).
10 Esimerkki 15
Metyyli 4 - f 1- (2.4-dimetoksifenvvli) - 2-(imidatsol-1-νγΐ i-)at,vvl itio1bent. soaatti 15 Seokseen, jossa oli 766 mg metyyli 4-merkaptobentsdaattia ja 754 mg 1-[2-hydroksi-2-(2,4-dimetoksifenyyli)etyyli]imidatsolia, lisättiin 10,9 ml trifluorietikkahappoa, jäissä jäähdyttäen, ja saatua seosta sekoitettiin 0 ja 5°C:een lämpötilassa 1,5 tunnin ajan. Saatua liuosta käsiteltiin ja puhdistettiin esimerkissä 13 selostetulla tavalla, jolloin 20 saatiin 495 mg otsikkoyhdistettä värittömänä, öljymäisenä aineena.
IR-spektri (nestekalvo) v ^cnf1: 1715, 1610, 1595, 1505.
25 NMR-spektri (CDC13) 6 ppm: 3,78 (6H, singletti); 3,88 (3H, singletti); 30 4,33 (2H, dubletti, J - 7,0 Hz); 5,01 (1H, tripletti, J - 7,0 Hz); 6,32-7,40 (8H, multipletti); 7,91 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz).
l! 35 90866 29
Esimerkki 1 f> 4-fl-(2,4-dimetoksifenyYli):2-(imidatsol-l-Yvii>etvv1l-ri-n|bentsoehapon hvdrokloridl 5
Seokseen, jossa oli 476 mg metyyli 4-[1-(2,4-dimetoksifenyyli)-2-(imi-datsol-l-yyli)etyylitio]bentsoaattia (valmistettu esimerkin 15 mukaisesti) 4,78 ml:ssa metanolia, lisättiin 4,78 ml:aa IN natriumhydrok-sidin vesiliuosta, ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneenläm-10 mössä. Seosta käsiteltiin ja puhdistettiin esimerkissä 10 selostetulla tavalla, jolloin saatiin 393 mg otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, jotka sulivat 176-182°C:ssa.
IR-spektri (KBr) v ^cm'1: 15 3420, 1700, 1610, 1590, 1545, 1505.
NMR-spektri [(CD3)2SO] 6 ppm: 20 3,75 (3H, singletti); 3,80 (3H, singletti); 4,75 (2H, dubletti, J - 7,0 Hz); 5,26 (1H, tripletti, J - 7,0 Hz); 6,43-6,60 (2H, multipletti); 25 7,27-7,70 (5H, multipletti); 7,85 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz); 9,08 (1H, singletti).
Esimerkki 17 30
Metyyli 4-Γ1 - (2.4.6-trimetoksifenvvli') - 2- (imidatsol-l-vylDetwlitiol -bensoaatti
Seokseen, jossa oli 940 mg metyyli 4-merkaptobentsoaattia ja 1,04 g 1-35 [2-hydroksi-2-(2,4,6-trimetoksifenyyli)etyyli]imidatsolia lisättiin, jäissä jäähdyttäen, 13,5 ml trifluorietikkahappoa ja saatua seosta 30 sekoitettiin 0-5°C:ssa 2 tunnin ajan. Saatua seosta käsiteltiin ja puhdistettiin esimerkissä 13 selostetulla tavalla, jolloin saatiin 1,51 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
5 IR-spektri (nestekalvo) v ^cm'1: 1710, 1590, 1495.
NMR-spektri (CDC13) S ppm: 10 3,78 (9H, singletti) ; 3.88 (3H, singletti); 4,46 (1H, dubletti, J - 7,0 Hz); 4,49 (1H, dubletti, J - 7,0 Hz); 15 5,14 (1H, tripletti, J = 7,0 Hz); 6,10 (2H, singletti); 6,76 (1H, singletti); 6.88 (1H, singletti); 7,28 (1H, singletti); 20 7,34 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz); 7,92 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz).
Esimerkki 18 25 4-f 1-(2.4.6-trimetoksifenvvli)-2- (imidatsol-l-vvli)etvvlitio1bentsoe- haoon hvdrokloridi
Liuokseen, jossa oli 1,49 g metyyli 4-[1-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2-(imidatsol-l-yyli)etyylitio]bensoaattia (valmistettu esimerkin 17 mu-30 kaisesti) 13,9 ml:ssa metanolia, lisättiin 13,9 ml IN natriumhydrok-sidin vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämmössä ja sitä käsiteltiin ja puhdistettiin esimerkissä 10 selostetulla tavalla, jolloin saatiin 809 mg otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, jotka sulivat 196-200°C:ssa.
II
35 IR-spektri (KBr) v maxcrn"1: 31 90866 3360, 1680, 1610, 1590, 1575.
5 NMR-spektri [(CD3)2SO] S ppm: 3.78 (9H, singletti); 4.78 (2H, dubletti, J - 7,0 Hz); 5,30 (1H, tripletti, J - 7,0 Hz); 10 6,23 (2H, singletti); 7,44 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz); 7,50 (1H, singletti); 7,58 (1H, singletti); 7,87 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz); 15 9,08 (1H, singletti).
Esimerkki 19
Metyyli 4- f 1- (2-kloorifenwli) -2- (imidatsol-l-vvli)etwlitio1bentso-20 aatti 6,4 g metyyli 4-merkaptobentsoaattia liuotettiin 45 ml:aan kuivaa dime-tyyliformamidia ja saatuun liuokseen lisättiin, jäissä jäähdyttäen, 1,7 g 55 paino-% suspensio, jossa oli natriumhydroksidia mineraaliöl-25 jyssä. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuutin ajan, jonka jälkeen saatuun liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 9,2 g l-[2-kloori-2-(2-kloorifenyyli)etyyli]imidatsolia 45 ml:ssa kuivaa dimetyy-liformamidia, ja reaktioseosta kuumennettiin 50°C:ssa 6,5 tunnin ajan. Tämän ajan päätyttyä saatua liuosta käsiteltiin ja puhdistettiin esi-30 merkissä 1 selostetulla tavalla, jolloin saatiin 8,08 g öljymäistä otsikkoyhdistettä.
IR-spektri (nestekalvo) v naxcra 1; 35 1715, 1650, 1590, 1560, 1500.
NMR-spektri (CDC13) δ ppm: 32 3,87 (3H, singletti); 4,37 (2H, dubletti, J - 7,0 Hz); 5 5,21 (1H, tripletti, J - 7,0 Hz); 6,80 (1H, singletti); 6,99 (1H, singletti); 7,14-7,56 (7H, multipletti); 7,92 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz).
10
Esimerkki 20 4-Γ1-(2-kloorifenvvli)-2-(imidatsol-1-vvli)-etvvlitiolbentsoehapon hvdrokloridi 15
Liuokseen, jossa oli 4,01 g metyyli 4-[1-(2-kloorifenyyli)-2-(imidat-sol-l-yyli)etyylitio]bentsoaattia (valmistettu esimerkin 19 mukaisesti) 43 ml:ssa metanolia lisättiin 43 ml IN natriumhydroksidin vesiliuosta ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tunnin ajan. Reaktio-20 seosta käsiteltiin ja puhdistettiin esimerkissä 10 selostetulla tavalla, jolloin saatiin 3,57 g otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, jotka sulivat 210-215°C:ssa.
IR-spektri (KBr) u ,^οπΓ1: 25 3430, 1705, 1690, 1635, 1595, 1580.
NMR-spektri [(CD3)2S0] S ppm: 30 4,92 (2H, dubletti, J - 7,0 Hz); 5,48 (1H, tripletti, J - 7,0 Hz); 7,28-7,94 (10H, multipletti); 9,28 (1H, singletti).
H
35 90866 33
Esimerkki 21
Metwli 4-f 1-(2.6-dimetoksifenyyli)-2-(imidatsol-l-vvli)etwlitio1bent-soaatti 5
Seokseen, jossa oli 1,38 g metyyli 4-merkaptobentsoaattia ja 1,36 g 1-[2-hydroksi-2-(2,6-dimetoksifenyyli)etyyli]imidatsolia, lisättiin, jäissä jäähdyttäen, 20 ml trifluorietikkahappoa ja saatua seosta sekoitettiin 0 ja 5°C:een lämpötilassa 2 tunnin ajan. Reaktioseosta käsitel-10 tiin ja puhdistettiin sitten esimerkissä 13 selostetulla tavalla, jolloin saatiin 2,02 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
IR-spektri (nestekalvo) v ^cm'1: 15 1720, 1600, 1565, 1510.
NMR-spektri (CDC13) δ ppm: 3,90 (3H, singletti); 20 5,52 (2H, dubletti, J - 7,0 Hz); 5,23 (1H, tripletti, J - 7,0 Hz); 6,45-7,46 (8H, multipletti); 7,92 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz).
25 Esimerkki 22 4-Γ1-(2.6-dimetoksifenyyli)-2-(imidatsol-l-vvli)etvvlitio1bentsoehapon hvdrokloridi 30 Liuokseen, jossa oli 2,0 g metyyli 4-[1-(2,6-dimetoksifenyyli)-2-(imi-datsol-l-yyli)etyylitio]bentsoaattia (valmistettu esimerkin 21 mukaisesti) 20 ml:ssa metanolia, lisättiin 20 ml IN natriumhydroksidin vesi-liuosta ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tunnin ajan.
Saatua seosta käsiteltiin ja puhdistettiin sitten esimerkissä 10 selos-35 tetulla tavalla, jolloin saatiin 1,71 g otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, jotka sulivat 213-217°C:ssa.
IR-spektri (KBr) u ^cn'1: 34 3400, 1700, 1595, 1545.
5 NMR-spektri [(CD3)2SO] S ppm: 4,85 (2H, dubletti, J - 7,0 Hz); 5,39 (1H, tripletti, J - 7,0 Hz); 10 6,68 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz); 7,28 (1H, tripletti, J - 8,0 Hz); 7,46 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz); 7,52 (1H, singletti); 7,60 (1H, singletti); 15 7,91 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz); 9,12 (1H, singletti).
Esimerkki 23 20 Metwli 4 - il - (3,4.5-trimetoksifenvvli) - 2-(imidatsol-l-wli)etwlitiol -bentsoaatti
Liuokseen, jossa oli 187 mg metyyli 4-merkaptobentsoaattia 1,3 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin jäissä jäähdyttäen, 48,5 mg 55 25 paino-% suspensio, joka koostui natriumhydridistä mineraaliöljyssä, ja reaktioseosta sekoitettiin tämän jälkeen huoneenlämmössä 30 minuutin ajan. Tähän liuokseen lisättiin 330 mg 1-/2-kloori-2-(3,4,5-trimetoksi-fenyyli)etyyli/imidatsolia 1,3 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia ja reaktioseosta kuumennettiin 60-70°C:ssa 7,5 tunnin ajan. Tämän ajan 30 päätyttyä reaktioseosta käsiteltiin ja puhdistettiin esimerkissä 1 selostetulla tavalla, jolloin saatiin 187,7 mg öljymäistä otsikkoyhdis-tettä.
IR-spektri (nestekalvo) v ^cnf1: n 35 1710, 1595, 1560, 1505.
NMR-spektri (CDC13) δ ppm: 35 90866 3.78 (6H, singletti); 5 3,82 (3H, singletti); 3.79 (3H, singletti); 4,22-4,53 (3H, multipletti); 6,42 (2H, singletti); 6,72 (1H, singletti); 10 7,00 (1H, singletti); 7,28 (1H, singletti); 7,36 (2H, dubletti, J.« 8,0 Hz); 7,96 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz).
15 Esimerkki 24 4-f1-(3.4.5-trimetoksifenvvli)-2-(imidatsol-1-vvli)etwlitiolbentsoe-happo 20 Liuokseen, jossa oli 170,6 mg metyyli 4-[1-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-2-(imidatsol-l-yyli)etyylitio]bentsoaattia (valmistettu esimerkin 23 mukaisesti) 1,6 ml:ssa metanolia, lisättiin 1,6 ml IN natriumhydroksidin vesiliuosta, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tunnin ajan. Liuotin poistettiin tämän jälkeen tislaamalla alennetussa pai-25 neessa ja jäännökseen lisättiin 0,8 ml IN natriumhydroksidin vesiliuosta. Saatu seos uutettiin kloroformilla ja vesikerroksen pH säädettiin arvoon 6,0 käyttämällä väkevää suolahappoa ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute pestiin väkevällä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, 30 jolloin saatiin 91,4 mg otsikkoyhdistettä jauhemaisena aineena, joka suli 94-97°C:ssa.
IR-spektri (KBr) v 35 3420, 1700, 1595, 1560, 1510.
NMR-spektri [(CD3)2SO] 5 ppm: 36 4,50 (2H, dubletti, J - 7,0 Hz); 5,02 (1H, tripletti, J - 7,0 Hz); 5 6,70 (2H, singletti); 6,83 (1H, singletti); 7,14 (1H, singletti); 7,46 (2H, dubletti, J = 8,0 Hz); 7,52 (1H, singletti); 10 7,86 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz).
Esimerkki 25
Metyyli 4-fl-(3-metoksifenvvli>-2-(imidatsol-l-vvli)etvvlitioTbentso-15 aatti
Liuokseen, jossa oli 555 mg metyyli 4-merkaptobentsoaattia 4 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia lisättiin, jäissä jäähdyttäen, 144 mg 55 paino-% suspensio, joka koostui natriumhydridistä mineraaliöljyssä, ja 20 saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuutin ajan. Tähän liuokseen lisättiin 710 mg 1-[2-kloori-2-(3-metoksifenyyli)etyyli]-imidatsolia 3 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, ja reaktioseosta kuumennettiin 60-70°C:ssa 5,5 tunnin ajan. Tämän ajan päätyttyä reaktio-seosta käsiteltiin ja puhdistettiin esimerkissä 1 selostetulla tavalla, 25 jolloin saatiin 631 mg öljymäistä otsikkoyhdistettä.
IR-spektri (nestekalvo) v Baxcnfl: 1720, 1675, 1595, 1290.
30 NMR-spektri (CDC13) S ppm: 3,77 (3H, singletti); 3,90 (3H, singletti); 4,22-4,75 (3H, multipletti); 35 6,69-7,56 (’9H, multipletti); 7,95 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz).
Il 90866 37
Esimerkki 26 4- f 1- (3-roetoksifenvvli') -2- (imidatsol-l-vvli)etvvlitio1bentsoehappo 5 Liuokseen, jossa oli 585 mg metyyli 4-[1-(3-metoksifenyyli)-2-(imidat-sol-l-yyli)etyylitio]bentsoaattia (valmistettu esimerkin 25 mukaisesti) 6 ml:ssa metanolia, lisättiin 3,18 ml IN natriumhydroksidin vesiliuosta, ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 5,5 tunnin ajan. Reaktioseosta käsiteltiin ja puhdistettiin tämän jälkeen esimerkissä 28 10 selostetulla tavalla, jolloin saatiin 390 mg otsikkoyhdistettä jauhemaisena aineena, joka suli 76-77°C:ssa.
IR-spektri (KBr) v ^cm'1: 15 3410, 1695, 1590, 1260.
NMR-spektri [(CD3)2SO] 6 ppm: 3,73 (3H, singletti); 20 4,50 (2H, dubletti, J - 7,0 Hz); 5,04 (1H, tripletti, J - 7,0 Hz); 6,62-7,67 (9H, multipletti); 7,85 (2H, dubletti, J - 8,0 Hz).
25
Claims (3)
1 J io II CH?—CH _ 15 jossa kaavassa R2 on fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu vähintään yhdellä substituentilla, joka on halogeeni, Cj-C^-alkyyli tai Ci-C^-al-koksi; 20 R3 on karboksiryhmä tai esteri- tai suolamuodossa oleva karboksiryhmä, tunnettu siitä, että 25 annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen: -N I J I I H,C — CH
1. Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten 4-[2-(imidatsol-l-yyli)etyylitio]bentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi 5 i-M
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitut, kaavojen (Ha) ja (lila) mukaiset yhdisteet valitaan 25 siten, että lopputuotteena saadaan: 4-[1-(2-metyylifenyyli)-2-(imidatsol-l-yyli)etyylitio]bentsoehappo tai sen farmauseuttisesti hyväksyttävä suola.
2 I
35 W jossa kaavassa 11 90866 39 R2 on määritelty kuten edellä, ja W on poistuva ryhmä, 5 reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa (III) i° hs~y3“r3 tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa 15 R3 on määritelty kuten edellä kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, 20 ja mahdollisesti muutetaan R3:n edustama ryhmä minkä tahansa toiseksi R3:n edustamaksi ryhmäksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitut, kaavojen (Ha) ja (lila) mukaiset yhdisteet valitaan siten, että lopputuotteena saadaan: 4*[1-(2-metoksifenyyli)-2-(imidatsol-l-yyli)etyylitio]bentsoehappo tai 35 sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 40
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP405585 | 1985-01-16 | ||
| JP405585 | 1985-01-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI860210A0 FI860210A0 (fi) | 1986-01-16 |
| FI860210A FI860210A (fi) | 1986-07-17 |
| FI90866B true FI90866B (fi) | 1993-12-31 |
| FI90866C FI90866C (fi) | 1994-04-11 |
Family
ID=11574190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI860210A FI90866C (fi) | 1985-01-16 | 1986-01-16 | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 4-/2-(imidatsol-1-yyli)etyylitio/bentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4894385A (fi) |
| EP (1) | EP0188383B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0625141B2 (fi) |
| KR (1) | KR930004674B1 (fi) |
| AT (1) | ATE104967T1 (fi) |
| AU (1) | AU582206B2 (fi) |
| CA (1) | CA1296009C (fi) |
| DE (1) | DE3689807T2 (fi) |
| DK (1) | DK20886A (fi) |
| ES (2) | ES8706125A1 (fi) |
| FI (1) | FI90866C (fi) |
| NO (1) | NO166445C (fi) |
| ZA (1) | ZA86286B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4925953A (en) * | 1987-12-09 | 1990-05-15 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole derivative |
| US5308860A (en) * | 1993-01-15 | 1994-05-03 | Rohm And Haas Company | Cyanosulfonylethyltriazoles |
| JP2002167378A (ja) | 2000-09-22 | 2002-06-11 | Ss Pharmaceut Co Ltd | イミダゾール誘導体又はその塩 |
| JP2006347882A (ja) * | 2003-09-02 | 2006-12-28 | Ss Pharmaceut Co Ltd | ベンジルアルコール誘導体又はその塩 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2860862D1 (en) * | 1977-10-13 | 1981-10-29 | Siegfried Ag | Imidazolylethylene-oxyalkyloxy derivatives and their thio analogues, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS5951943B2 (ja) * | 1978-08-21 | 1984-12-17 | キツセイ薬品工業株式会社 | 新規なイミダゾ−ル誘導体 |
| DK471479A (da) * | 1978-12-13 | 1980-06-14 | Pfizer | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf |
| JPS56120670A (en) * | 1980-02-27 | 1981-09-22 | Teijin Ltd | 1-substituted imidazole derivative and its preparation |
| GB8400254D0 (en) * | 1984-01-06 | 1984-02-08 | Searle & Co | Substituted alklidene imidazoles |
-
1986
- 1986-01-14 US US06/818,873 patent/US4894385A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-14 JP JP61005716A patent/JPH0625141B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-15 ZA ZA86286A patent/ZA86286B/xx unknown
- 1986-01-15 NO NO860114A patent/NO166445C/no unknown
- 1986-01-16 FI FI860210A patent/FI90866C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-16 DE DE3689807T patent/DE3689807T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-16 EP EP86300277A patent/EP0188383B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-16 AT AT8686300277T patent/ATE104967T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-16 AU AU52425/86A patent/AU582206B2/en not_active Ceased
- 1986-01-16 ES ES550972A patent/ES8706125A1/es not_active Expired
- 1986-01-16 CA CA000499723A patent/CA1296009C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-16 DK DK20886A patent/DK20886A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-01-16 KR KR1019860000233A patent/KR930004674B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-05 ES ES557436A patent/ES8801636A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE104967T1 (de) | 1994-05-15 |
| EP0188383A2 (en) | 1986-07-23 |
| ZA86286B (en) | 1986-09-24 |
| FI90866C (fi) | 1994-04-11 |
| FI860210A0 (fi) | 1986-01-16 |
| NO166445B (no) | 1991-04-15 |
| NO166445C (no) | 1991-08-07 |
| ES550972A0 (es) | 1987-06-01 |
| JPH0625141B2 (ja) | 1994-04-06 |
| US4894385A (en) | 1990-01-16 |
| KR930004674B1 (ko) | 1993-06-03 |
| ES8706125A1 (es) | 1987-06-01 |
| CA1296009C (en) | 1992-02-18 |
| ES557436A0 (es) | 1988-02-16 |
| DE3689807D1 (de) | 1994-06-01 |
| KR860005793A (ko) | 1986-08-13 |
| ES8801636A1 (es) | 1988-02-16 |
| EP0188383A3 (en) | 1988-06-22 |
| JPS61267557A (ja) | 1986-11-27 |
| NO860114L (no) | 1986-07-17 |
| EP0188383B1 (en) | 1994-04-27 |
| AU582206B2 (en) | 1989-03-16 |
| DK20886D0 (da) | 1986-01-16 |
| FI860210A (fi) | 1986-07-17 |
| DK20886A (da) | 1986-07-17 |
| DE3689807T2 (de) | 1994-08-25 |
| AU5242586A (en) | 1986-07-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4656190A (en) | Indene derivatives and their use as PAF-antagonists | |
| FI111254B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen pyratsoliyhdisteiden valmistamiseksi | |
| FI84813C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verksamt kinonderivat. | |
| FI69075B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolderivat | |
| ZA200201485B (en) | N-Heterocyclic derivatives as NOS inhibitors. | |
| HUT77348A (hu) | Tienopiridin- és tienopirimidinszármazékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| EP0135177B1 (en) | Benzocycloalkane derivatives | |
| US4576957A (en) | N-(Substituted phenyl)-N'-[(1H-imidazol-1-yl) and (1H-1,2,4-triazol-1-yl)alkyl]ureas | |
| IE47139B1 (en) | 4-substituted-pyrazoles | |
| AU620647B2 (en) | N-imidazolyl-and n-imidazolylmethyl-derivatives of substituted bicyclic compounds | |
| JPH0336834B2 (fi) | ||
| JP4833832B2 (ja) | ピラゾール化合物 | |
| FI90866B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 4-/2-(imidatsol-1-yyli)etyylitio/bentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| EA010392B1 (ru) | Производные имидазолов, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства | |
| US5134151A (en) | 2-picolylamine derivatives | |
| EP1295880A1 (en) | Imidazole derivatives or salts thereof and drugs containing the derivatives or the salts | |
| US4921866A (en) | 1,3-dioxanes | |
| RU2126004C1 (ru) | Производные имидазола или их фармацевтически приемлемые соли | |
| CA2313302C (fr) | Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US5030646A (en) | Novel tricyclic indole compound | |
| NO157736B (no) | Analogifremgangsmte for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolderivater. | |
| JP3269658B2 (ja) | フェノール誘導体 | |
| US4407812A (en) | Etheral imidazoles and use in treatment of thromboses | |
| JPH0564150B2 (fi) | ||
| AU703236B2 (en) | CoA-IT and PAF inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED |