FI69075B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI69075B FI69075B FI811646A FI811646A FI69075B FI 69075 B FI69075 B FI 69075B FI 811646 A FI811646 A FI 811646A FI 811646 A FI811646 A FI 811646A FI 69075 B FI69075 B FI 69075B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- dichloro
- imidazole
- pharmaceutically acceptable
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
69075
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten imidatsoli-johdannaisten valmistamiseksi
Esilläoleva keksintö koskee terapeuttisesti aktii-5 visten imidatsolijohdannaisten valmistusta. Nämä imidat-solijohdannaiset ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia antimykoottisinä aineina.
Esilläolevan keksinnön imidatsolijohdannaisten kohdalla on kyse yhdisteistä, joilla on yleinen kaava, \
Vs! 3 Ύ /=, 15 ' /
A - CH2 - 0 - CH - CH2 - N
jossa A on ryhmä, jolla on kaavat, 20 R?
,κΌ “ XXjL
25 R X0X
(a) (b)
. i 2 3 H
ja R , R , R ja R merkitsevät vetyä tai halogeenia, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävistä happoadditio-30 suoloista.
Ilmaisu "halogeeni” käsittää fluorin, kloorin, bromin ja jodin.
Edullinen ryhmä keksinnön mukaisia imidatsoli-johdannaisia ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, 69075 joissa A on kaavan (a) mukainen ryhmä, R^ on vety tai halogeeni ja R , R ja R merkitsevät halogeenia, edullisesti klooria. Erityisen edullisia tämän ryhmän imidatsolijohdannaisia ovat: 5 1-/2, 4-dikloori-β -IS 4,6-diklooribentsofuran-3- yyli)-metoksi/fenetyyli7-imidatsoli, 1-Z-2 ,4-dikloori- - IS 5 , 7-diklooribentsofuran- 3-yyli)-metoksi/fenetyyli/-imidatsoli, 1-/2,4-dikloori-/3-ZX6-klooribentsofuran-3-10 yyli)-metoks£7 fenetyyl£/-imidatsoli ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio-suolat.
Toinen ryhmä edullisena pidettyjä imidatsoli-johdannaisia ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdis- 3 15 teet, joissa A on kaavan (b) mukainen ryhmä ja R ja 4 . ....
R merkitsevät halogeenia, edullisesti klooria. Erittäin edullinen tämän ryhmän yhdiste on: 1-ZJ,4-dikloori-β -Zi5-klooribentsofuran-2-yyli)-metoksI7fenetyyli7-imidatsoli 20 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio-suolat.
US-patenttijulkaisuissa 4 062 966 ja 4 017 314 on kuvattu mm. antimykoottisesti vaikuttavia fenetyyli-imidatsolijohdannaisia. Esillä olevan keksinnön mukai-25 set yhdisteet eroavat kuitenkin rakenteeltaan olennaisesti näistä tunnetuista yhdisteistä molekyylissä läsnäolevan bentsofuranyylimetoksiryhmän johdosta.
Imidatsolijohdannaisia I ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja valmistetaan 30 keksinnön mukaisesti siten, että yhdisteen, jolla on kaava,
a-ch2x II
35 jossa A merkitsee samaa kuin edellä ja X on kloori tai 69075 bromi, annetaan reagoida seuraavan yleisen kaavan mukaisen alkoholin alkalimetallisuolan kanssa, R4 .
y r HO - CH - CH2 - 10 3 4 .
jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa X on edul-15 lisesti bromi, reaktio alkalimetallisuolan kanssa, edullisesti kaavan III mukaisen alkoholin natriumsuo-lan kanssa, suoritetaan tarkoituksenmukaisesti iner-tin orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Dimetyyliform-amidi on edullisena pidetty liuotin, vaikkakin muita 20 liuottimia, kuten aromaattisia hiilivetyjä (esim. bent-seeniä, tolueenia), eettereitä (esim. 1,2-dimetoksi-etaania, tetrahydrofuraania) jne. voidaan samoin käyttää. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilan ollessa 0°C:een ja reaktioseoksen paluujäähdytyslämpötilan vä-25 Iillä, edullisesti 0°C:een ja huoneen lämpötilan välisessä lämpötilassa. Edullisena pidetyssä suoritusmuodossa valmistetaan kaavan III mukaisen alkoholin alkalimetallisuola in situ antamalla kaavan III mukaisen alkoholin reagoida sopivan emäksen kuten alkali-30 metallihydridin (esim. natriumhydridin) kanssa tai al-kalimetalliamidin (esim. natriumamidin) kanssa.
Kaavan II mukaiset lähtöyhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai tunnettujen yhdisteiden analogeja. Kaavan II mukaisia lähtöaineita, joissa A on kaavan (a) 35 mukainen ryhmä, voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavan " 69075 1 2 .
reaktiokaavion mukaisesti, jossa R , R ja X merkitsevät samaa kuin edellä:
Reaktiokaavio R V^^CCCHj
/ IV
OH
R
r1\ ^ V^\zcoch3 2^^^ocii cooc9h R J ^ ^ *5 RX * ν^\.εοεπ3
-COOH
R 1
Rlj^Y—/CH3 v VI1
R
r1^_^CH~X
2kX0J
R
s 69075
Reaktiokaavion mukaisesti muutetaan ensimmäisessä vaiheessa kaavan IV mukainen fenoli sinänsä tunnetulla tavalla yhdisteeksi V, esimerkiksi antamalla reagoida bromietikkahappoetyyliesterin kanssa emäksen kuten 5 kaliumkarbonaatin läsnäollessa ja inertin orgaanisen liuottimen kuten asetonin läsnäollessa.
Toisessa vaiheessa saippuoidaan yhdiste V yhdisteeksi VI. Saippuointi voidaan suorittaa tunnetulla tavalla käyttäen alkalimetallihydroksidia, edullisesti 10 natriumhydroksidia.
Kaavan VI mukainen happo dekarboksyloidaan ja syklisoidaan sitten kaavan VII mukaiseksi yhdisteeksi. Dekarboksylointi ja syklisointi voidaan suorittaa tunnetulla tavalla, esim. käsittelemällä etikkahappoanhyd-15 ridillä ja natriumasetaatilla kohotetussa lämpötilassa.
Lopuksi kaavan VII mukainen yhdiste muutetaan klooraamalla tai bromaamalla sinänsä tunnetulla tavalla lähtöaineeksi Ha, esimerkiksi käyttäen N-kloori-sukkinimidiä tai, edullisesti N-bromisukkinimidiä, hii-20 litetrakloridissa kohotetussa lämpötilassa säteilyt-täen.
Kaavan II mukaisia lähtöyhdisteitä, joissa A on kaavan (b) mukainen ryhmä, voidaan valmistaa esimerkiksi klooraamalla 2-metyyli-5-klooribentsofuraani. Tun-25 netun 2-metyyli-5-klooribentsofuraanin klooraus tai bromaus voi tapahtua vastaavasti kuten jo edellä kuvattiin yhdisteen VII lähtöaineeksi Ha muuttamisen yhteydessä.
Kaavan III mukaiset alkoholit ovat tunnettuja 30 yhdisteitä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät asymmetrisen hiiliatomin ja ne voivat tämän johdosta olla optisesti aktiivisessa muodossa tai rasemaatteinä. Esilläoleva keksintö koskee tämän vuoksi kaavan I mukaisia 35 yhdisteitä sekä optisesti aktiivisina yhdisteinä että myös rasemaatteinä. Mahdollisesti rasemaatti voidaan lohkaista optisiksi antipodeiksi sinänsä tunnettujen 6 69075 menetelmien mukaisesti, esimerkiksi fraktiokiteyttä-mällä optisesti aktiivisilla hapoilla muodostetut suolat .
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa 5 farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä farmaseuttisesti hyväksyttävällä epäorgaanisella hapolla (esim. kloorivetyhapolla, bromi-vetyhapolla, rikkihapolla, typpihapolla) tai farmaseuttisesti hyväksyttävällä orgaanisella hapolla (esim.
10 etikkahapolla, sitruunahapolla, maleiinihapolla, omena-hapolla, fumaarihapolla, meripihkahapolla, metaanisulfo-nihapolla, p-tolueenisulfonihapolla).
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on antimykoot-tinen (sienten kasvua estävä) aktiviteetti ja niitä 15 voidaan tämän johdosta käyttää antimykoottisina aineina. Ne tehoavat lukuisiin, paikallisten ja systeemisten infektioiden sekä limakalvojen infektioiden aiheuttamiin sieniin. Ne tehoavat esim. seuraaviin sienilajei-hin: Candida albicans, Trichophyton mentagrophytes, 20 Epidermophyton floccosum, Microsporum canis,
Histoplasma capsulatum, Madurella mycetomi ja Trihcophyton quinckeanum.
Imidatsolijohdannaisten antimykoottinen aktiviteetti voidaan osoittaa in vitro käsittelemällä eri 25 mikro-organismien, agar-levyillä olevia standardi-viljelmiä testattavilla yhdisteillä eri konsentraa-tioita käyttäen. Näin käsiteltyjä agar-levyjä inkuboi-daan 7 päivän ajan 37°C:ssa. Lopuksi määritetään pienimriät sienien kasvua estävät konsentraatiot. Tässä testissä esim.
30 l-ZJ,4-diklcrari-/' -ZlU,6-diklooribentsofuran-3-yyli)-metoksx/fenetyylil/imidatsolinitraatin pienin estävä konsentraatio (^,ug/ml) on 10 Candida albicans’ia vastaan, 3 Trichophyton mentagrophytes’iä vastaan ja alle 1 Epidermophyton floccosum’ia ja Microsporum canis'ia 35 vastaan.
1« 7 69075
Imidatsolijohdannaisten antimykoottinen aktiviteetti in vivo voidaan osoittaa esimerkiksi siten, että rottiin, joilta on poistettu munasarjat ja joita hoidetaan estrogeenilla, infektioidaan vaginaan Candida 5 albicans'in hiivasoluja ja sitten annetaan intravagi-naalisesti testiaineita eri konsentraatioissa voiteena polyetyleeniglykolissa. Testattavia yhdisteitä annetaan tällä tavalla kaksi kertaa päivässä kolmena peräkkäisenä päivänä, alkaen 24 tunnin kuluttua infektioista.
10 Jokaisesta eläimestä otetaan toisena, neljäntenä ja seitsemäntenä päivänä infektiosta viljelmät, lasketaan kasvavat kasvupesäkkeet ja todetaan kasvupesäkkeiden lukumäärän väheneminen verrattuna kontrolli eläimiin, jotka infekt.öitiin vastaavasti, mutta joita hoidet-15 tiin ainoastaan polyetyleeniglykolilla. Saadut tulokset tässä testissä käyttäen kahta tyypillistä keksinnön mukaista yhdistettä (yhdisteet A ja B) ja kahta tunnettua imidatsolia (yhdisteet C ja D) ovat yhteen-koottuina seuraavassa taulukossa: 20 Taulukko
Yhdiste ED^q ___(voiteen konsentraatio)_ A 0,03 % B 0,07 % 25 C 1,0 % D 0,25 %
Yhdiste A = l-/2,4-dikloori-/5-//4,6-diklooribentsofuran- 3-yyli)metoks:L/-f enetyy li/imidatsolinitraatti. Yhdiste B = 1-/2,4-dikloori-/2> -/Z5-klooribentsofuran-2-30 yyli)metoksi/-fenetyyΐ£7 imidatsolinitraatti.
Yhdiste C = 1-/2,4-dikloori-/5-/f 2,4-diklooribentsyyli)-oksi./ f enetyyl£7 imidat soli (Mikonatsoli)
Yhdiste D = 1-/7,4-dikloori-jb -Li.2-kloori-3-tienyyli)-metoks£7fenetyyli/imidatsoli (Tiokonatsoli) H- -- 8 69075
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät niitä yhdessä hyväksyttävien farmaseuttisten kantaja-aineiden kanssa. Kantaja-aineen kohdal-5 la voi olla kyse orgaanisesta tai epäorgaanisesta iner-tistä kantaja-aineesta, joka soveltuu enteraaliseen (esim. oraaliseen), paikalliseen tai parenteraaliseen antoon, kuten esim. vedestä, gelatiinista, talkista, laktoosista, tärkkelyksestä, arabikumista, magnesiumit) stearaatista, polyalkyleeniglykolista tai vaseliinista. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa esim. tabletteina, lääkerakeina, peräpuikkoina, kapseleina; puolikiinteässä muodossa, esim. salvoina; tai nestemäisessä muodossa, esim. liuoksina, suspensi-15 oina tai emulsioina. Mahdollisesti ne ovat steriloituja ja tai sisältävät muita apuaineita kuten säilöntä-, stabilisointi-, kostutus- tai emulgointiaineita, makua parantavia aineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskuriaineita. Valmisteet voivat myös sisäl-20 tää vielä muita terapeuttisesti aktiivisia aineita.
Valmisteiden valmistus voi tapahtua jokaiselle asiantuntijalle tunnetulla tavalla.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa aikuisille suun kautta määrien ollessa noin 2 mg/kg -25 noin 200 mg/kg ja parenteraalisesti määrien ollessa noin 0,5 mg/kg - noin 50 mg/kg. Näistä määristä voidaan kuitenkin poiketa lääkärin määräyksen mukaisesti sekä ylös- että alaspäin aina käytettävän yhdisteen, hoidettavan sieni-infektion lajin ja vaikeusasteen sekä potilaan henkilökohtaisten tarpeiden mukaan.
9 69075
Esimerkki 1 0°C:een jäähdytettyä liuosta, jossa oli 0,51 g ( 0,002 moolia) 2,4-dikloori-o(-/f( 1-imidatsolyyli)metyyli7-bentsyylialkoholia käsiteltiin 48 mg :11a (0,002 moolil-5 la) natriumhydridiä (60 mg 80 %:sta dispersiota mineraaliöljyssä). Sekoitettiin edelleen ja kaasun kehittymisen päätyttyä (noin 30 min. kuluttua) seokseen lisättiin liuos, jossa oli 0,56 g (0,002 moolia) 3-bromi-metyyli-4,5-diklooribentsofuraania 2 ml:ssa kuivaa 10 dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin puolen tunnin ajan 0°C:ssa ja sitten kahden tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun oli lisätty 50 ml vettä, joka sisälsi 0,5 ml jääetikkaa, ja kyllästetty natrium-kloridilla uutettiin kolme kertaa kulloinkin 30 ml:11a 15 etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin keittosuolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatil-la ja konsentroitiin 30°C:ssa/12 mm Hg ruskeaksi viskoosiksi öljyksi. Tämä öljy liuotettiin 15 ml:aan kuivaa dietyylieetteriä ja lisäten minimaalisen pieni määrä 20 etyyliasetaattia ja käsiteltiin 0,2 ml:11a konsentroitua typpihappoa. Sakka kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin 0,57 g l-Z^,4-dikloori-/5-Z.(4,6-dikloori-bentsofuran-3-yyli)metokai/fenetyyl!7 imidatsolinitraat-tia, sp.: 105°C.
25 Lähtöaineena käytettyä 2,4-dikloori-o^-Z( imidatso- lyyli)metyyli7bentsyylialkoholia voidaan valmistaa julkaisussa "Godefroi et ai., J.Med. Chem. 12, 784, (1969)” kuvatun menetelmän mukaisesti.
Lähtöaineena käytettyä 3-bromimetyyli-4,6-di-30 klooribentsofuraania voidaan valmistaa seuraavasti: a) Seosta, jossa oli 10,25 g (0,05 moolia) 2-ase-tyyli-3,5-dikloorifenolia, 0,05 g (0,05 moolia) bro-mietikkahappoetyyliesteriä ja 6,91 g (0,05 moolia) kaliumkarbonaattia kuumennettiin 150 ml:ssa asetonia 3 35 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Seos suodatettiin ja jäännös pestiin 50 ml:11a asetonia.
10 69075
Yhdistetyt suodokset konsentroitiin viskoosiksi öljyksi, joka liuotettiin 200 ml:aan metyleenikloridia ja pestiin vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin natrium-sulfaatilla ja tiivistettiin viskoosiksi punaiseksi öl-5 jyksi, joka puhdistettiin tislaamalla. Saatiin 13,1 g 2 -(2-asetyyli-3,5-dikloorifenoksi)etikkahappoetyylies-teriä, kp._ u 180-182°C.
b) Liuokseen,,jossa oli 17,4 g (0,06 moolia) 2-(2-asetyyli-3,5-dikloorifenoksi)etikkahappoetyylies- 10 teriä 300 ml:ssa etanolia lisättiin liuos, jossa oli 4,8 g (0,12 moolia) natriumhydroksidia 100 ml:ssa vettä.
Seoksen annettiin seistä 18 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, etanoli poistettiin haihduttamalla ja jäljellejäävä liuos saatettiin happameksi 6N HCl:llä. Seos uutet-15 tiin 3 kertaa kulloinkin 75 ml :11a dietyylieetteriä, yhdistetyt uutteet pestiin keittosuolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin 16,4 g:ksi raakatuotetta. Kiteyttämällä uudelleen metyleenikloridi/ bentseenistä saatiin 14,4 g puhdasta 2-(2-asetyyli-3,5-20 dikloorifenoksi)etikkahappoa, sp.: 110°C.
c) Seosta, jossa oli 5,0 g (0,019 moolia) 2 — (2 — asetyyli-3,5-dikloorifenoksi)etikkahappoa, 10,0 g vedetöntä natriumasetaattia ja 50 ml etikkahappoanhydridiä kuumennettiin 30 min. ajan 155°C:ssa. Seos kaadettiin 25 100 g:aan jäätä ja 100 mg:aan kyllästettyä natriumbikar bonaatti liuosta ja lopuksi uutettiin 3 kertaa kulloinkin 100 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella neutraaliksi, kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsen-30 troitiin. Raakatuote puhdistettiin tislaamalla ja saatiin 2,4 g puhdasta 2,6-dikloori-3-metyylibentso-furaania, kp. , „ 85°C. Tislattu tuote kiteytet- tiin uudelleen petrolieetteristä (kp.: 40-60uC) ja saatiin valkoisia neulasia, joiden sp. oli 45°C.
35 d) Liuosta, jossa oli 2,01 g (0,01 moolia) 4,6- dikloori-3-metyylibentsofuraania 50 ml:ssa hiilitetra- li 11 69075 kloridia, käsiteltiin 1,79 g:lla (0,1 moolia) N-bromisukkinimidiä ja kuumennettiin säteilyttäen 200 watin lampulla paluujäähdyttäen. 1 1/2 tunnin kuluttua oli reaktio päättynyt (määritys ohutkerroskromatografiaa 5 käyttäen). Liuos suodatettiin jäähdyttämisen jälkeen, suodos pestiin 50 ml :11a natriumbikarbonaattiliuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla ja tiivistettiin ruskeaksi öljyksi, joka tislattiin kuulaputkessa. Saatiin 2,2 g kerman väristä öljyä, joka kiteytyi hitaasti. Uudelleen-10 kiteyttämällä petrolieetteristä (kp.: 40 - 60 C) 0°C:ssa saatiin 3-bromimetyyli-4,6-diklooribentsofuraani kerman-värisinä neulasina, sp.: 43°C.
Esimerkki 2
Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1. mutta 15 käyttäen 3-bromimetyyli-5,7-diklooribentsofuraania 3-bromimetyyli-4,6-diklooribentsofuraanin sijasta, saatiin 1-/2,4-dikloori-/? -/J5,7-diklooribentsofuran- 3-yvli)-metoksi/fenetyvli/imidatsolinitraatti, sp.: 132°C.
Lähtöaineena käytettyä 3-bromimetyyli-5,7-dikloo-20 ribentsofuraania saatiin 2-asetyyli-4,6-dikloorifeno-lista vastaavasti kuten esimerkissä 1 (a)-(d) kuvattiin. Sulamispiste on 68°C ^petrolieetteristä (kp.: 40 -60°C1/ .
Esimerkki 3 25 Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 1. mutta käyttäen 3-bromimetyyli-6-klooribentsofuraania 3-bro-mimetyyli-4,6-diklooribentsofuraanin sijasta, saatiin 1-L2,4-dikloori-^ -LL6-klooribentsofuran-3-yyli)metoksi7-fenetyyl£7imidatsolinitraatti, sp. 154°C.
30 Lähtöaineena käytettyä 3-bromimetyyli-6-kloori- bentsofuraania saatiin 2-asetyyli-5-kloorifenolista esimerkissä 1 (a)-(d) kuvatun menetelmän mukaisesti. Sulamispiste oli 25°C (petrolieetteristä kp.: 40-60°C).
Esimerkki 4 35 Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1. kuvat tiin, mutta käyttäen 2-bromimetyyli-5-klooribentsofu- 12 69075 raania 3-bromimetyyli-4,6-diklooribentsofuraanin sijasta, saatiin l-£2,4-dikloori-/j-ZJ5-klooribentsofuran- 2-yyli)-metoksi/fenetyyli/imidatsolinitraattia, sp. 165°C (etanolista).
5 Lähtöaineena käytettyä 2-bromimetyyli-5-kloori- bentsofuraania voidaan valmistaa seuraavasti: 2-metyyli-5-klooribentsofuraani (U.S.patentti 2 559 532) bromataan vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (d) kuvattiin 2-bromimetyyli-5-kloori-10 bentsofuraaniksi, sp. 70°C (petrolieetteristä kp: 40-60 C).
Claims (5)
- 69075
- 1. Tapa valmistaa terapeuttisesti aktiivisia imi-datsolijohdannaisia, joilla on yleinen kaava, 5 R4 Ö-' _
- 10 I /- Δ - CH2 - 0 - CH - CH0 - N \ — * jossa A on ryhmä, jolla on kaava, R (a) (b) 12 3 4 20 ja R , R , R ja R merkitsevät vetyä tai halogeenia, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio-suoloja, tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on yleinen kaava a-ch2-x II 25 jossa A merkitsee samaa kuin edellä ja X on kloori tai bromi, annetaan reagoida seuraavan yleisen kaavan mukaisen alkoholin alkalimetallisuolan kanssa, R4 KV *3 v r HO - CH - CH2 - N 3 4 . jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja kaavan 35. mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 69075
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-ZJ,4-dikloori-^ -ΖΓ4,6-diklooribentsofuran-3-yyli)metoksi7-fenetyyli7-imi-datsoli 2,4-dikloori-<^ -/3l-imidatsoli)-metyylf7bentsyyli-5 alkoholista ja 3-bromimetyyli-4,6-diklooribentsofuraa-nista. 69075
- 1. Sätt att framställa terapeutiskt aktiva imida-zolderivat med den allmänna formeln 5 R4 T η' A - CH2 - 0 - CH - CH2 - N \=lN väri A är en grupp med formeln 15 rVm1—n- C1_ WAoi1 eller UJLi- R1 (a) (b) 20 och r\ R^, R3 och R4 betecknar väte eller halogen, och deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter, kännetecknat därav, att man omsätter en förening med den allmänna formeln a-ch2-x II 25 väri A har ovan angivna betydelse och X är klor eller brom, med ett alkalimetallsalt av en alkohol, som mot-svarar den följande allmänna formeln R4 3o I r3 UsjJ m HO - CH - CH2 - / j 3 4 35 väri R och R har ovan angivna betydelser, och,ifall önskvärt, överför en förening med formeln I i ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionsalt.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8018691 | 1980-06-06 | ||
| GB8018691 | 1980-06-06 | ||
| GB8106459 | 1981-03-02 | ||
| GB8106459 | 1981-03-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI811646L FI811646L (fi) | 1981-12-07 |
| FI69075B true FI69075B (fi) | 1985-08-30 |
| FI69075C FI69075C (fi) | 1985-12-10 |
Family
ID=26275759
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI811646A FI69075C (fi) | 1980-06-06 | 1981-05-28 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolderivat |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4402968A (fi) |
| EP (1) | EP0041673B1 (fi) |
| KR (1) | KR840002434B1 (fi) |
| AR (1) | AR231137A1 (fi) |
| AU (1) | AU539737B2 (fi) |
| CA (1) | CA1155853A (fi) |
| DE (1) | DE3166569D1 (fi) |
| DK (1) | DK161581A (fi) |
| ES (1) | ES8203883A1 (fi) |
| FI (1) | FI69075C (fi) |
| GR (1) | GR75675B (fi) |
| HU (1) | HU188098B (fi) |
| IE (1) | IE52118B1 (fi) |
| IL (1) | IL63007A (fi) |
| MC (1) | MC1389A1 (fi) |
| NO (1) | NO811934L (fi) |
| NZ (1) | NZ197246A (fi) |
| PT (1) | PT73150B (fi) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4517194A (en) * | 1982-06-25 | 1985-05-14 | Ciba-Geigy Corporation | Azolylmandelic acid derivatives and use thereof for controlling microorganisms |
| US5135943A (en) * | 1984-02-02 | 1992-08-04 | Ferrer Internacional S.A. | 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5714167A (en) | 1992-06-15 | 1998-02-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
| US6099856A (en) * | 1992-06-15 | 2000-08-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
| US5693338A (en) * | 1994-09-29 | 1997-12-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Diketopiperazine-based delivery systems |
| US6221367B1 (en) | 1992-06-15 | 2001-04-24 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
| US5578323A (en) | 1992-06-15 | 1996-11-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof |
| US5643957A (en) * | 1993-04-22 | 1997-07-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5989539A (en) * | 1995-03-31 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5965121A (en) * | 1995-03-31 | 1999-10-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6001347A (en) | 1995-03-31 | 1999-12-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6090958A (en) * | 1995-03-31 | 2000-07-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5866536A (en) * | 1995-03-31 | 1999-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| BR9604880A (pt) * | 1995-03-31 | 1998-05-19 | Emisphere Tech Inc | Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica |
| US5750147A (en) * | 1995-06-07 | 1998-05-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of solubilizing and encapsulating itraconazole |
| WO1997010197A1 (en) * | 1995-09-11 | 1997-03-20 | Emisphere Technologies, Inc. | METHOD FOR PREPARING φ-AMINOALKANOIC ACID DERIVATIVES FROM CYCLOALKANONES |
| AU2595697A (en) | 1996-03-29 | 1997-10-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| WO1997047288A1 (en) | 1996-06-14 | 1997-12-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Microencapsulated fragrances and method for preparation |
| US6060513A (en) * | 1997-02-07 | 2000-05-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6358504B1 (en) | 1997-02-07 | 2002-03-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5879681A (en) * | 1997-02-07 | 1999-03-09 | Emisphere Technolgies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5939381A (en) * | 1997-02-07 | 1999-08-17 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5876710A (en) * | 1997-02-07 | 1999-03-02 | Emisphere Technologies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5990166A (en) * | 1997-02-07 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5804688A (en) * | 1997-02-07 | 1998-09-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6313088B1 (en) | 1997-02-07 | 2001-11-06 | Emisphere Technologies, Inc. | 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents |
| US5863944A (en) * | 1997-04-30 | 1999-01-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5962710A (en) * | 1997-05-09 | 1999-10-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of preparing salicyloylamino acids |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1475271A (en) * | 1975-04-30 | 1977-06-01 | Pfizer Ltd | 1-aryl-2-1-imidazolyl-alkyl ethers and thioethers and their use as antifungal agents |
| MX3866E (es) * | 1975-07-28 | 1981-08-26 | Syntex Inc | Metodo mejorado para preparar derivados de imidazoles n-alquil sustituidos |
| US4045568A (en) * | 1975-07-28 | 1977-08-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Derivatives of substituted N-alkyl imidazoles |
| GB1511390A (en) * | 1975-12-04 | 1978-05-17 | Pfizer Ltd | Imidazolylalkyl sulphide antifungal agents |
| IT1096361B (it) * | 1978-05-18 | 1985-08-26 | Recordati Chem Pharm | Dibenzileteri sostituiti terapeuticamente attivi |
| US4221803A (en) * | 1979-05-09 | 1980-09-09 | Recordati, S.A. | Substituted dibenzyl ethers and pharmaceutical compositions containing said ethers for the treatment of infections |
| US4248881A (en) * | 1979-12-20 | 1981-02-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazolylethoxymethyl derivatives of pyrazole |
-
1981
- 1981-04-03 CA CA000374678A patent/CA1155853A/en not_active Expired
- 1981-04-09 DK DK161581A patent/DK161581A/da not_active IP Right Cessation
- 1981-05-15 AR AR285348A patent/AR231137A1/es active
- 1981-05-28 FI FI811646A patent/FI69075C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-05-29 KR KR1019810001901A patent/KR840002434B1/ko active IP Right Grant
- 1981-05-29 US US06/268,304 patent/US4402968A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-05-29 NZ NZ197246A patent/NZ197246A/en unknown
- 1981-06-01 AU AU71213/81A patent/AU539737B2/en not_active Ceased
- 1981-06-01 DE DE8181104168T patent/DE3166569D1/de not_active Expired
- 1981-06-01 EP EP81104168A patent/EP0041673B1/de not_active Expired
- 1981-06-01 IL IL63007A patent/IL63007A/xx unknown
- 1981-06-03 HU HU811645A patent/HU188098B/hu unknown
- 1981-06-04 MC MC811519A patent/MC1389A1/xx unknown
- 1981-06-04 GR GR65150A patent/GR75675B/el unknown
- 1981-06-05 NO NO811934A patent/NO811934L/no unknown
- 1981-06-05 IE IE1250/81A patent/IE52118B1/en unknown
- 1981-06-05 PT PT73150A patent/PT73150B/pt unknown
- 1981-06-05 ES ES502792A patent/ES8203883A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO811934L (no) | 1981-12-07 |
| IE52118B1 (en) | 1987-06-24 |
| PT73150B (en) | 1983-05-11 |
| IL63007A (en) | 1985-04-30 |
| HU188098B (en) | 1986-03-28 |
| KR830006228A (ko) | 1983-09-20 |
| CA1155853A (en) | 1983-10-25 |
| FI69075C (fi) | 1985-12-10 |
| PT73150A (en) | 1981-07-01 |
| AU539737B2 (en) | 1984-10-11 |
| DK161581A (da) | 1981-12-07 |
| DE3166569D1 (en) | 1984-11-15 |
| AR231137A1 (es) | 1984-09-28 |
| US4402968A (en) | 1983-09-06 |
| IL63007A0 (en) | 1981-09-13 |
| MC1389A1 (fr) | 1982-04-27 |
| ES502792A0 (es) | 1982-05-01 |
| GR75675B (fi) | 1984-08-02 |
| FI811646L (fi) | 1981-12-07 |
| KR840002434B1 (ko) | 1984-12-27 |
| NZ197246A (en) | 1984-09-28 |
| EP0041673B1 (de) | 1984-10-10 |
| ES8203883A1 (es) | 1982-05-01 |
| IE811250L (en) | 1981-12-06 |
| EP0041673A1 (de) | 1981-12-16 |
| AU7121381A (en) | 1981-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI69075B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolderivat | |
| DE69428142T2 (de) | Quinolin- oder Quinazolinderivate, deren Herstellung und Verwendung | |
| KR100340145B1 (ko) | 벤즈아제핀유도체및이의중간체화합물 | |
| FR2674856A1 (fr) | Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments. | |
| EP0846109B1 (en) | Quinone compound, its production and use | |
| US4628095A (en) | Substituted N-benzyl-4-(benzhydryl) piperidines | |
| FI91858B (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia substituoituja 1H-imidatsoleja | |
| EP0034249B1 (en) | New naphthimidazole and naphthoxazole derivatives, their preparation, and their use in pharmaceuticals | |
| EP0151477B1 (en) | 1h-imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4859691A (en) | Certain 1,2-benzisoxazole derivatives | |
| FR2691461A1 (fr) | Dérivés de cycloheptimidazole, procédé pour les préparer et composition pharmaceutique et agents thérapeutiques les contenant. | |
| US5151437A (en) | Benzofurancarboxamides having basic substituents and therapeutic agents containing the same | |
| FR2665160A1 (fr) | Nouveaux derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation et leur application en tant que medicaments. | |
| DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
| FI86301B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara naftoxaziner. | |
| SK86593A3 (en) | Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives | |
| CZ327695A3 (en) | Imidazole compounds, pharmaceutical preparations based thereon and intermediates for their preparation | |
| EP0679647A1 (en) | Novel antifungal triazole compound and production and use thereof | |
| US4908360A (en) | 1-aminoalkyl-3-oxysubstituted-4-aryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,3-benzodiazepine-2-ones | |
| US4960767A (en) | Isoxazolobenzoxazepines | |
| DE2753054A1 (de) | Neue imidazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4719302A (en) | 1,7-phenanthrolines and their use as antifungal agents | |
| EP0613890A1 (en) | Novel triazole compound, process for preparing the same and antifungal agent containing the same | |
| FR2548183A1 (fr) | Diphenylazomethines portant un radical imidazolyle, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH09118665A (ja) | キノン類、その製造法および用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. |