FR2691461A1 - Dérivés de cycloheptimidazole, procédé pour les préparer et composition pharmaceutique et agents thérapeutiques les contenant. - Google Patents

Abstract

L'invention concerne de nouveaux dérivés de cycloheptimidazole qui sont représentés par la formule suivante (CF DESSIN DANS BOPI) (où R1 est l'hydrogène ou le groupe isopropyle; R2 représente un groupe alkyle inférieur; R3 représente un groupe carboxyle ou tétrazolyle; A et A1 sont individuellement des substituants à la position 4 ou 8, et A1 est l'hydrogène ou un groupe hydroxyle si A est l'hydrogène, ou bien A et A1 peuvent former un groupe oxo; la ligne en trait interrompu désigne deux doubles liaisons ou des liaisons simples saturées) et leurs sels d'addition de base. Ces composés sont utiles comme agents de traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque et agents abaissant la pression intra-oculaire. Application au domaine pharmaceutique.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de cycloheptimidazole,

un procédé pour sa préparation et un

agent thérapeutique contenant ces cycloheptimidazoles pour le traitement de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque 5 et de la sthénie de pression intra-oculaire.

Un grand nombre d'agents thérapeutiques ont été développés comme agents antihypertenseurs, agents contre l'insuffisance cardiaque et agents abaissant la pression intra-oculaire Une stratégie consiste à utiliser des10 inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine

(ACE) Dans le système rénine-angiotensine (RAS), l'angio-

tensinogène est hydrolysé en angiotensine I (AI) par la

rénine et AI est convertie en le produit final, l'angio-

tensine II (AII), qui a une puissante action vasoconstric-

trice Il est bien connu que l'AII est impliquée dans l'apparition de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque Ces inhibiteurs d'ACE sont couramment employés pour inhiber la formation de AII Une autre stratégie consiste à bloquer l'action de AII au niveau des récepteurs d'AII, et plusieurs antagonistes peptidiques des récepteurs d'AII ont été mentionnés Cependant, ces antagonistes des

récepteurs d'AII ont peu d'activité par voie orale C'est pour cette raison qu'un antagoniste non peptidique des récepteurs d'AII ayant une bonne activité par voie orale25 a été demandé Récemment, plusieurs types de composés non peptidiques ont été proposés comme antagonistes des récep-

teurs de l'angiotensine II Par exemple, les publications de brevet japonais 1-117876 et 3-2169 décrivent des dérivés d'imidazole, et les publications de brevet japonais 3-548030 et 3-5464 décrivent des dérivés d'imidazopyridine.

Un but premier de la présente invention est de découvrir un nouveau dérivé de cycloheptimidazole ayant une

activité d'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II et un procédé pour sa production, et de fournir un agent de35 traitement pour l'hypertension et l'insuffisance cardiaque ou un agent abaissant la pression intra-oculaire.

Le but principal de la présente invention est de fournir des composés doués d'activités antagonistes des

récepteurs de l'angiotensine II.

Un autre but de la présente invention est de fournir des compositions pharmaceutiques utiles comme agents antihypertenseurs. Un autre but encore de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés de cycloheptimidazole et

un procédé pour leur production.

Ces buts ainsi que d'autres se dégageront de la

description qui suit.

La Demanderesse a conduit des études approfondies sur des composés exerçant des effets antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et elle a découvert qu'outre les dérivés d'imidazole ou les dérivés d'imidazopyridine de

l'art antérieur, il existe parmi les dérivés du cyclohept-

imidazole des composés qui exercent des effets antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, en parvenant ainsi aux

buts de la présente invention.

Selon la présence invention, il est fourni un nouveau dérivé de cycloheptimidazole de formule ( 1)

R.4 N 3

6 R 2

A,A AI ( 1)

(o R 1 est l'hydrogène ou le groupe isopropyle; R 2 repré-

sente un groupe alkyle inférieur; R 3 représente un groupe carboxyle ou tétrazolyle; A et A 1 sont individuellement des substituants à la position 4 ou 8, et A 1 est l'hydrogène ou un groupe hydroxyle si A est l'hydrogène, ou bien A et A 1

peuvent former un groupe oxo; la ligne en trait interrompu désigne deux doubles liaisons ou des liaisons simples saturées) ou un sel de celui-ci pouvant être utilisé pour30 un traitement médical, et un procédé pour sa production.

Les composés répondant à la formule générale (I) possèdent une puissante activité antagoniste des récepteurs

de l'angiotensine II et ils sont considérés comme utiles en thérapie. 5 Des exemples des composés répondant à la formule générale (I) sont donnés ci-dessous.

1 5-l 2-( 4-( 2-méthyl-8-oxo-1 ( 8 H)-cycloheptimidazolyl)-

méthylbiphénylyl)ltétrazole (Composé 1)

2 5-l 2-( 4-( 2-éthyl-8-oxo-1 ( 8 H)-cycloheptimidazolyl)méthyl-

biphénylyl)ltétrazole (Composé 2)

3 5-l 2-( 4-( 2-propyl-8-oxo-1 ( 8 H)-cycloheptimidazolyl)-

méthylbiphénylyl)ltétrazole (Composé 3)

4 5-l 2-( 4-( 2-butyl-8-oxo-1 ( 8 H)-cycloheptimidazolyl)méthyl-

biphénylyl)ltétrazole (Composé 4)

5 5-l 2-( 4-( 2-pentyl-8-oxo-1 ( 8 H)-cycloheptimidazolyl)-

méthylbiphénylyl)ltétrazole (Composé 5)

6 Acide 4-( 2-butyl-oxo-1 ( 8 H)-cycloheptimidazolyl)méthyl-

biphénylyl-2-carboxylique (Composé 6)

7 5-l 2-( 4-( 2-butyl-5-isopropyl-8-oxo-1 ( 8 H)-cyclohept-

imidazolyl)méthylbiphénylyl)ltétrazole (Composé 7)

8 5-l 2-( 4-( 2-butyl-6-isopropyl-8-oxo-1 ( 8 H)-cyclohept-

imidazolyl)méthylbiphénylyl)ltétrazole (Composé 8)

9 5-l 2-( 4-( 2-isopropyl-8-oxo-1 ( 8 H)-cycloheptimidazolyl)-

méthylbiphénylyl)ltétrazole (Composé 9)

10 5-l 2-( 4-( 2-isobutyl-8-oxo-1 ( 8 H)-cycloheptimidazolyl)-

méthylbiphénylyl)ltétrazole (Composé 10)

11 5-l 2-( 4-( 2-butyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-1-cyclohept-

imidazolyl)méthylbiphénylyl)ltétrazole (Composé 11)

12 5-l 2-( 4-( 2-butyl-6-isopropyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-

1-cycloheptimidazolyl)méthylbiphénylyl)ltétrazole (Composé 12)

13 5-l 2-( 4-( 2-butyl-5-isopropyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-

1-cycloheptimidazolyl)méthylbiphénylyl)ltétrazole (Composé 13)

14 5-l 2-( 4-( 2-butyl-7-isopropyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-

1-cycloheptimidazolyl)méthylbiphénylyl)ltétrazole (Composé 14)

5-l 2-( 4-( 2-méthyl-8-oxo-5,6,7,8-tétrahydro-1-cyclohept-

imidazolyl)méthylbiphénylyl) ltétrazole (Composé 15)

16 5-l 2-( 4-( 2-éthyl-8-oxo-5,6,7,8-tétrahydro-1-cyclohept-

imidazolyl)méthylbiphénylyl) ltétrazole (Composé 16) 17 5-l 2-( 4 ( 2propyl-8-oxo-5,6,7,8-tétrahydro-1 -cyclohept- imidazolyl)méthylbiphénylyl) ltétrazole (Composé 17)

18 5-l 2-( 4-( 2-butyl-8-oxo-5,6,7,8-tétrahydro-1-cyclohept-

imidazolyl)méthylbiphénylyl) ltétrazole (Composé 18)

19 5-l 2-( 4-( 2-pentyl-8-oxo-5,6,7,8-tétrahydro-1-cyclohept-

imidazolyl)méthylbiphénylyl) ltétrazole (Composé 19)

5-l 2-( 4-( 2-butyl-4-oxo-5,6,7,8-tétrahydro-1-cyclohept-

imidazolyl)méthylbiphénylyl) ltétrazole (Composé 20)

21 5-l 2-( 4-( 2-butyl-5-isopropyl-8-oxo-5,6,7,8-tétrahydro-

1-cycloheptimidazolyl)méthylbiphénylyl) l tétrazole (Composé 21)

22 5-l 2-( 4-( 2-butyl-6-isopropyl-8-oxo-5,6,7,8-tétrahydro-

1-cycloheptimidazolyl)méthylbiphénylyl) ltétrazole (Composé 22)

23 Acide 4-( 2-butyl-8-oxo-5,6,7,8-tétrahydro-1-cyclohept-

imidazolyl)méthylbiphénylyl-2-carboxylique (Composé 23)

24 5-l 2-( 4-isopropyl-8-oxo-5,6,7,8-tétrahydro-1-cyclohept-

imidazolyl)méthylbiphénylyl) ltétrazole (Composé 24)

5-l 2-( 4-isobutyl-8-oxo-5,6,7,8-tétrahydro-1-cyclohept-

imidazolyl)méthylbiphénylyl) ltétrazole (Composé 25)

26 5-l 2-( 4-( 2-butyl-8-hydroxy-1,4,5,6,7,8-hexahydro-

1-cycloheptimidazolyl)méthylbiphénylyl) ltétrazole (Composé 26)

27 5-l 2-( 4-( 2-butyl-4-hydroxy-1,4,5,6,7,8-hexahydro-

1-cycloheptimidazolyl)méthylbiphénylyl)l Ltétrazole

(Composé 27).

Les composés susmentionnés numérotés de 1 à 27 seront appelés ci-après respectivement le composé 1,

le composé 2, et le composé 27.

Le composé de formule générale ( 1) peut être obtenu à partir du composé de formule générale ( 4) préparé par la réaction du composé représenté par la formule générale ( 2) avec un composé représenté par la formule générale ( 3): R 4 R 1 Ri-,, N, N

"X>IR 2 + X -CH) I C>-RC 2

AAAHAIA 1

( 2) ( 3) ( 4)

lo R 1, R 2, A et A 1 sont tels que définis ci-dessus; R 4 est COOR 5 (R 5 = groupe alkyle inférieur), CN, 4 N ou C(Ph)l La réaction du cycloheptimidazole ( 2) et de l'halogénométhylbiphényle ( 3) peut généralement être conduite en présence d'une base La base utilisée dans cette réaction est par exemple l'hydrure de sodium, l'hydroxyde de sodium et le carbonate de potassium Comme solvant utilisé dans cette réaction, on peut utiliser le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), le tétrahydrofuranne (THF), l'acétone ou le dioxanne De plus, un catalyseur de transfert entre phases tel que l'hydrogénosulfate de têtrabutylammonium est applicable dans cette réaction et H 20 et le benzène sont utilisés comme solvant. Dans les cas o A et A 1 forment un groupe oxo et la ligne en trait interrompu représente deux doubles liaisons dans le composé de formule générale ( 4), les composés correspondants de formules générales ( 4 a) et 4 (b) sont préparés par les réactions suivantes: 1 i' \ 4 HNNa OH dilRt N ( 3) Rt-fN\ /\HL Uo Ts HN N R

H 2 NIY'I/7-y)-

R 1

( 5) ( 6) ( 7) O H CH 2

RO ( 4 a)

CCNFR 2 R 4

CH, ( 4 b) (o R 1, R 2 et R 4 sont tels que définis ci-dessus; Ts est un

groupe tosyle).

La tosyl-tropolone ( 5) est amenée à réagir avec l'amidine ( 6) en présence d'une base pour donner le céto-

imidazole ( 7) (C A 74, 53785 a, brevet japonais 70-31 171) et le céto-imidazole résultant ( 7) est amené à réagir avec5 l'halogénométhylbiphényle ( 3) pour donner un mélange de ( 4 a) et ( 4 b) qui sont séparés par chromatographie.

Dans le cas o A et A 1 sont de l'hydrogène et la ligne en trait interrompu représente des liaisons simples dans le composé de formule générale ( 4), le composé corres-10 pondant de formule ( 4 c) est préparé par les réactions suivantes:

RI O " R R

C f O, R N + 1)$( 6)Et O Na ( 16)r"-2 N l H ( 8)R=Me ou Ac ( 9) ( 10)

( 3) R 1 N"

\-R

N R 4

CH 2 "

( 4 c)

(o R 1, R 2 et R 4 sont tels que définis ci-dessus).

La méthyl-tropolone ( 8) est amenée à réagir avec l'amidine ( 6) pour donner le cycloheptimidazole ( 9), et le composé ( 9) est hydrogéné sur Pt O 2, etc, pour donner le 1,4,5,6,7,8-hexahydro-cycloheptimidazole ( 10), qui est ensuite amené à réagir avec le composé ( 3) pour donner le composé ( 4 c) Dans cette réaction, R 1 étant un groupe alkyle inférieur, on obtient le régio-isomère Le composé ( 4 c) est

purifié de la manière usuelle.

Dans le cas o A et A 1 forment un groupe oxo et la ligne en trait interrompu représente liaisons simples dans le composés de formule générale ( 4), le composé correspondant de formule ( 4 c) est préparé par les réactions suivantes: Rt\N

\>N R 2

v 'R ( 4 a) \H ( 7) o réduction réduction R N Ri

N 2 N R R 4

( 11) CH,'\

( 4 d) réduction v R 1 tR 2

N R 4

OH CH 2

( 4 e)

(o R 1, R 2 et R 4 sont tels que définis ci-dessus).

Le composé ( 4 d) est obtenu par la réaction du

tétrahydro-imidazole ( 11), préparé par réduction du céto-

imidazole ( 7), avec un halogénométhylbiphényle ( 3), ou bien le composé ( 4 d) est obtenu par réduction du composé ( 4 a) Le composé ( 4 d) est réduit pour donner le composé hydroxylé ( 4 e) en utilisant un agent réducteur tel que le borohydrure

de sodium.

La préparation du composé de formule générale ( 1) à partir du composé ( 4) se déroule comme suit: a) R 4 est COOR 5 (R 5 = groupe alkyle inférieur) N COOR Na OHà 10, / \N COOH

A,A 1CH 2 _ O A, A, CH

A,A, CH 2,/

\D (la) ( 4 f) (snssep-TD s Tu T;ap enb sle T quos; v Y 'Z ', 1 E no) (tw) OT ls -(DH-

(q -) ' (), ú.

zHN Ol O Od 6 Z H È LV ' V Hot HN(q) \H /+; \ / dv HNOS I\ '> Zl OOS (E) ( NS'v IDH N'O z&K,

I'N NN N

l;O> se tt (o (q L) (qi) \/-Co,/H o:,O-,,ETT DH no,\/In I \ i l _ _ _'_ _O_ \ \ //_\_/ I Yi j 4 U 1 H NN -N" HN 1; Ensu N-x, (E J) úe Nugcng QQ"ZHO * v HOOONNS-'t/v IDH I

O _\/,,N N

N NO qsa %I (q

T 9 PT 69 Z

L'halogénométhylbiphényle ( 3), qui est un corps de départ, est préparé comme suit: Dans le cas o R 4 est l'oxazoline dans le composé 3, ce composé est préparé selon le procédé de A I Meyer et coll lJ Am Chem Soc, 97, 7383 ( 1975)l. Le dérivé d'oxazoline ( 12) est soumis à une réaction de Grignard pour donner le dérivé de biphényle ( 13), ce qui est suivi d'une halogénation pour former l'halogénométhyl- biphényle ( 3 c). Me O CH 3 -ôMg Br NBS 4 N NH r H ( 12) -,( 13)0 ( 3 c) Dans cette étape, le composé ( 12) est obtenu à partir du chlorure d'acide ( 14) selon le procédé de A I Meyer et

coll lJ Org Chem, 39, 2787 ( 1974)l.

(a) NHO>< H,SOCI 2 Me O 4 () 2 Me O (b) SOCI 2 c,oó O

( 14) ( 12)

Dans les autres cas o R 4 est COOR 5 (R 5 est un groupe alkyle inférieur), CN ou le tétrazole protégé par un groupe trityle dans le composé ( 3), ces composés sont préparés comme suit: CH 3 NB Br CH 2

COOR 5 COOR 5

HCI / Me OH ( 3 a) /?P HC 1 4,5 N ( a) SOC 12 No COOH CONH 2

( 13) ( 15) ( 16)

POCI 3 SOG' 2 C

(Bu)3 Sn N 3 O H

CH^ 3 *^ -X _ CH 3 {/ <)_/ O H 3

_ _ Ph 3 CCI CN ( 17) (Bu)3 Sn-N/ N Ph 3 C-N (N r NBS N=N ( 18) N=N ( 19)

- -NBS

Br CH 2 JI O CN ( 3 b) Br CH 2 z O 3 > Ph 3 C-N B'N N=N ( 3 d) Le méthylbiphényle ( 13) est hydrolysé pour donner l'acide carboxylique ( 15), puis ce composé est estérifié et

halogéné en composé halogénométhylé ( 3 a).

D'autre part, l'acide carboxylique ( 15) est converti en amide ( 16), puis ce composé est déshydroxylé en nitrile

( 17) et halogéné en composé halogénométhylé ( 3 b).

Enfin, le nitrile ( 17) est chauffé au reflux avec de l'azoture de tributylétain (Bu 3 Sn N 3) dans le toluène pour

former le tributylétain-tétrazole ( 18), ce qui est suivi10 d'une introduction du groupe trityle avec le chlorure de trityle et l'hydroxyde de sodium pour former le trityl-

tétrazole ( 19) Ce composé est ensuite halogéné en halogénométhylbiphényle ( 3 d). Le nitrile ( 17) peut aussi être obtenu directement à partir du dérivé de biphényle ( 13) et de PO C 13 selon le pro- cédé de I M Dordor et coll lTetra Let, 24, 1437 ( 1983)l sans passer par l'amide ( 16) En outre, le tétrazole ( 19) 1 1 est obtenu par la réaction du nitrile ( 17) avec l'azoture de sodium (Na N 3) lComprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol 5,

828 ( 1984), dirigé par A R Katritzky, Pergamon Pressl.

Les composés ( 1) de l'invention exercent un effet antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II qui sera expliqué plus loin Ils peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés, capsules, granules et sirops, et ils peuvent aussi être administrés par une autre voie que la voie orale, par exemple par administration directe dans

le rectum ou sous la forme d'injections.

Une dose efficace du composé pour des adultes se situe entre 10 et 100 mg, une à plusieurs fois par jour, bien

qu'elle puisse être ajustée selon l'âge et les symptômes.

EXPÉRIMENTATION PHARMACOLOGIQUE

Des expériences sur l'activité antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II sont effectuées d'après

P.C Wong et coll lHypertension, 15, 823 ( 1990)l.

Une aorte thoracique de lapin est isolée et contrac-

tée par l'angiotensine II L'inhibition de la contraction par le composé ( 1) est exprimée par p A 2 déduit de la courbe

dose-réponse lSchild, Brit J Pharmacol, 14, 48 ( 1959)l.

TABLEAU 1

Composé N p A 2 Composé N p A 2

1 7,95 18 9,3

2 8,7 18 sel de K 9,50

3 9,48 19 9,4

4 9,3 20 7,2

9 8,12 24 8,75

11 7,7 25 9,07

8,3 26 8,01

16 9,0 27 7,2

17 9,9

Étude de Toxicité Aiguë La toxicité aiguë des composés de la présente invention a été étudiée sur des rats et des singes, selon "Guidelines for Toxicity Studies Required for Application for Approval to Manufacture (Import) Drugs" du Japon. Méthodes: Plusieurs taux de dose en nombre appro- prié sont administrés par voie orale sous forme de solutions aqueuses de médicament à 5 rats mâles et 5 rats femelles (CD- BR) et à 2 singes mâles et 2 singes femelles (Cynomolgus) pour le composé 17, et à 5 rats mâles (CD-BR) pour les composés 3, 18 et 25 Les doses létales sont estimées d'après la mortalité aux différents taux de dose au cours

d'une période d'observation de 14 jours.

Résultats: Les DL 50 des composés examinés sont

supérieures à 3200 mg/kg.

EXEMPLES

Exemple 1: 5-l 2-( 4-( 2-méthyl-8-oxo-1-cycloheptimidazolyl)-

méthylbiphénylyl) ltétrazole (Composé 1) (a) 2-méthyl-8-oxo-1cycloheptimidazole A une solution de 1,0 g d'hydroxyde de sodium dans 2 ml d'eau, on ajoute 30 ml de 1,4-dioxanne et 1,0 g de chlorhydrate de méthylamidine, puis on ajoute goutte à goutte 2,7 g de tosyltropolone Le mélange réactionnel séparé est agité à la température ambiante pendant 6 heures et versé dans de l'eau glacée La solution aqueuse est traitée par addition goutte à goutte de HC 1 l à 10 % pour ajuster le p H à 5,0 Le précipité résultant est recueilli

par filtration et recristallisé dans l'acétate d'éthyle.

Le produit est obtenu sous forme de cristaux jaune pâle

( 0,5 g).

P.F 197,5-198 C;

IR (K Br, cm -1) 3100, 1625, 1572, 1530, 1300, 800; RMN de H (CD C 13, ppm) 6 2,75 ( 3 H, s, CH 3), 6,90-7,95

( 4 H, m, aromatiques).

(b) 1-trityl-5-l 2-( 4-( 2-méthyl-8-oxo-1 ( 8 H)-cyclohept-

imidazolyl)méthylbiphénylyl) l tétrazole

On ajoute 0,5 g de 2-méthyl-8-oxo-1-cyclohept-

imidazole à 20 ml de toluène On ajoute 1,5 ml d'une solution aqueuse à 50 % de Na OH et le mélange est agité à la température ambiante pendant 30 minutes On ajoute ensuite 1,91 g de 1-trityl-5-( 2-( 4bromométhylbiphényl)) tétrazole et 53 mg d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium et le mélange réactionnel est agité à 40 C pendant 24 heures La solution est filtrée, le filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle et la phase d'acétate d'éthyle est déshydratée (Mg SO 4), filtrée et concentrée sous vide L'huile résultante est purifiée par chromatographie sur colonne de 80 g de gel de silice et éluée avec un mélange n-hexane/acétate d'éthyle ( 1/1) Le produit

est obtenu sous forme d'une huile jaune pâle ( 0,4 g).

-1 IR (K Br, cm) 3424, 2974, 1734, 1578, 1470, 1240, 747; RMN de H (CD C 13, ppm) 6 2,34 ( 3 H, s, CH 3), 5,9 ( 2 H, s,

CH 2), 6,75-7,97 ( 27 H, m, aromatiques).

(c) 5-l 2-( 4-( 2-méthyl-8-oxo-1 (H)-cycloheptimidazolyl)-

méthylbiphénylyl) ltétrazole

On dissout 0,08 g de 1-trityl-5-l 2-( 4-( 2-méthyl-

8-oxo-1 (H)-cycloheptimidazolyl)méthylbiphénylyl) ltétrazole dans 2 ml de THF On ajoute 1 ml d'une solution aqueuse à 10 % de H Cl et le mélange est agité à la température ambiante pendant 4 heures Le mélange est traité avec Na OH à 10 % pour ajuster le p H à 3-3,5, puis extrait à l'acétate d'éthyle La phase organique est déshydratée (Mg SO 4), filtrée et concentrée sous vide L'huile résultante est purifiée par chromatographie sur colonne de 10 g de gel de silice et éluée avec un mélange chloroforme/méthanol ( 30/1) Le composé 1

est obtenu sous forme de cristaux jaune pâle ( 30 mg).

P.F 138-141 C;

SM (m/e) 391 (M±1), 178 (BP); -1 IR (K Br, cm) 3412, 3004, 1575, 1476, 909; RMN de H (CD C 13, ppm) 6 2,31 ( 3 H, s, -CH 3), 5,74 ( 2 H,

s, -CH 2-), 6,65-7,85 ( 12 H, m, aromatiques).

Exemples 2 à 10: (Composés 2 à 10) Chacun des composés 2 à 10 est préparé suivant le mode opératoire décrit à l'Exemple 1 en utilisant les

matières de départ correspondant aux composés visés.

La formule et les points de fusion des composés 2 à 10 sont comme suit:

TABLEAU 2

t EN.

/ N\R 2 R%

N CH R 3

OCH

Exemple 11: 5-l 2-( 4-( 2-butyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-1-cyclo-

heptimidazolyl)méthylbiphénylyl)ltétrazole (Composé 11) (a) 2-butylcycloheptimidazole On dissout 0,186 g de sodium métallique dans 20 ml d'éthanol absolu et l'on ajoute 1,2 g de chlorhydrate

de butylamidine à cette solution tout en agitant à O C.

Composé R_ R 2 R 3 P F (%)

2 H C 2 H 5 115-8

3 H C 3 H 7 H 116-8

4 H C 4 H 9 -H 95-6

H C 5 H 11 < H 97,5-99

6 H C 4 H 9 -COOH 215-7

7 5-i-Pro C 4 H 9 116-8 8 6-i-Pro C 4 H 9 116-8 9 H i-C 3 H 7 126-8 H i-C 4 H 9 H 98-102 On ajoute 1, 0 g de méthyltropolone dissoute dans 1,5 ml d'éthanol absolu et le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 4 heures Ce mélange est filtré à la

température ambiante et le filtrat est concentré sous vide.

Le concentré est dissous dans l'acétate d'éthyle et lavé avec de la saumure, puis purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice et en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol ( 20/1) Le composé visé est obtenu

sous forme d'une huile jaune.

SM (m/e) 186 (M+), 144 (BP).

(b) 2-butyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-1-cycloheptimidazole On dissout 0,30 g de 2-butyl-cycloheptimidazole dans ml de méthanol, on ajoute 40 mg de Pt O 2 comme catalyseur

et l'on effectue une réduction (hydrogénation) catalytique.

Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est concen-

tré sous vide Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice d'une manière usuelle et élué avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol ( 20/1) Le composé visé

est obtenu sous forme de cristaux blancs.

P F 85-87 C;

SM (m/e) 192 (M+), 82 (BP); RMN de H (CDC 13, ppm) 6 0,85-1,03 ( 3 H, t, -CH 2-CH 3), 1,19-1,91 ( 8 H, m, cyclo(CH 2)2 + -CH 2-(CH 2)2-CH 3),

2,55-2,71 ( 6 H, m, -(CH 2)3-), 8,6 ( 1 H, s, NH).

(c) 1-trityl-5-l 2-( 4-( 2-butyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-

1-cycloheptimidazolyl)méthylbiphénylyl)ltétrazole Une solution de 0,10 g de 2-butyl-1,4,5,6,7,8-hexa- hydro-1-cycloheptimidazole dans 5 ml de DMF est alcalinisée par addition de 23 mg de Na OH sous refroidissement à O C30 environ, et le mélange est agité pendant 30 minutes On

ajoute 0,435 g de 1-trityl-5-( 2-( 4-bromométhylbiphénylyl))-

tétrazole et le mélange réactionnel est laissé au repos pendant une nuit Après addition d'acétate d'éthyle, le mélange est lavé avec de la saumure, déshydraté (Na 25 04), filtré et le solvant organique est évaporé sous vide. L'huile résultante est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle pour donner le composé visé à l'état pur sous

forme d'une huile incolore ( 0,65 g).

IR (cm) 3004, 2926, 2854, 1722, 1638, 1446, 1215, 747,

696, 435;

RMN de H (CD C 13, ppm) 6 0,78-0,94 ( 3 H, t, -CH 2 CH 3), 1,05-1,08 ( 8 H, m (CH 2)3-CH 3 + 4 H cycliques), 2,2-2,9 ( 8 H, m, cyclo(CH 2) x 4), 4,88 ( 2 H, s,

* C 6 H 5 CH 2), 6,41-7,52 ( 23 H, m, aromatiques).

(d) 5-l 2-( 4-( 2-butyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-1-cyclohept-

imidazolyl) méthylbiphénylyl)l tétrazole

On dissout 0,60 g de 1-trityl-5-l 2-( 4-( 2-butyl-

1,4,5,6,7,8)-hexahydro-1-cycloheptimidazolyl)méthyl-

biphénylyl)ltétrazole dans 2 ml de 1,4-dioxanne, puis on ajoute 15 ml d'acide acétique à 75 %, et le mélange réactionnel est laissé au repos à la température ambiante pendant une nuit Le mélange réactionnel est concentré sous vide Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice d'une manière usuelle Après élution avec un mélange chloroforme/méthanol ( 10/1), le composé visé est obtenu sous forme de cristaux blancs

( 0,35 g).

SM (m/e) 426 (M+), 149 (BP); RMN de 1 H (CD C 13, ppm) 6 0,80 ( 3 H, t, CH 2 CH 3), 0,92-1,78 ( 10 H, m, cyclo(CH 2) x 2 + (CH 2)3- CH 3), 2,3-2,7 ( 8 H, m, cyclo(CH 2) x 3 + CH 2), 5,09 ( 2 H, s, CH 2-C 6 H 5-), 6,68-6,78 ( 2 H, d, aromatiques), 6,55-7,20 ( 4 H, dd, aromatiques), 7,23-7,59

( 4 H, m aromatiques).

Exemples 12 à 14: (Composés 12 à 14)

La 2-acétyl-4-isopropyltropolone ou la 2-acétyl-

-isopropyltropolone est réduite suivant le mode opératoire

de réduction catalytique décrit en (b) dans l'Exemple 11.

La 2-acétyl-4 ou 5-isopropyl-2,3,4,5,6,7-hexahydrotropolone

résultante est convertie en 2-alkyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-

1-cycloheptimidazoles suivant le mode opératoire décrit en (a) dans l'Exemple 11 Ensuite, ces cycloheptimidazoles sont

élaborés en les produits finals mentionnés dans le Tableau 3 suivant le mode opératoire décrit en (b) et (c) dans l'Exem-

ple 1 Dans le cas de la 2-acétyl-5-isopropyltropolone5 utilisée comme matière de départ, on obtient les régio- isomères du composé 13 et du composé 14 (respectivement 51,0

et 45,2 %).

TABLEAU 3

Exemple 15: 5-l 2-( 4-( 2-méthyl-8-oxo-5,6,7,8-tétrahydro-

1 ( 4 H)-cycloheptimidazolyl)méthylbiphénylyl)l-

tétrazole (Composé 15)

(a) 1-trityl-5-l 2-( 4-( 2-méthyl-8-oxo-5,6,7,8-tétrahydro-

1 ( 4 H)-cycloheptimidazolyl)méthylbiphénylyl)ltétrazole Après avoir remplacé l'air dans le récipient par

un courant d'argon, une solution de 0,4 g de 1-trityl-5-l 2-

( 4-( 2-méthyl-8-oxo-1-cycloheptimidazolyl)méthylbiphénylyl)l-

tétrazole préparé par la méthode (b) de l'Exemple 1 dans

4 ml de THF est hydrogénée sur 38 mg de Pt O 2 à la tempéra-

ture ambiante Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est concentré sous vide Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice

d'une manière usuelle L'élution est effectuée avec un mélange nhexane/acétate d'éthyle ( 1/3).

Composé R 1 R 2 R 3 P F () 12 6-i-Pro C 4 H 9 H 634 _N,Y 13 5-i-Pro C 4 H 9 H 61-2 14 7-i-Pro C 4 H 9 H 78-9 RMN de H (CD C 13, ppm) 6 1,68-1,98, 2,05-3,05 ( 8 H, m, cycle de cycloheptane), 2,19 ( 3 H, s, -CH 3), ,44 ( 2 H, s, -CH 2-), 6,67-7,95 ( 23 H, m, aroma- tiques). (b) 5-l 2-( 4-( 2-méthyl-8-oxo-5,6,7,8-tétrahydro- 1 ( 4 H)-cycloheptimidazolyl)méthylbiphénylyl)ltétrazole

Un mélange de 0,35 g de 1-trityl-5-l 2-( 4-( 2-méthyl-

8-oxo-5,6,7,8-tétrahydro-1 ( 4 H)-cycloheptimidazolyl)méthyl-

biphénylyl)ltétrazole et 13,5 ml de H Cl à 10 % dans 7 ml de THF est agité à la température ambiante pendant 3 heures. Le mélange est ajusté à p H 3-3,5 avec Na OH à 10 % et extrait

à l'acétate d'éthyle La phase d'acétate d'éthyle est concentrée Le produit résultant est purifié par chromato-

graphie sur colonne de gel de silice d'une manière usuelle.15 L'élution est effectuée avec un mélange chloroforme/méthanol ( 30/1) Le composé visé est obtenu sous forme de cristaux

blancs ( 0,175 g).

P.F 142-143,5 C;

SM (m/e) 398 (M+), 178 (BP); IR (cm, K Br) 2920, 1638, 1479, 1422, 1392, 753; RMN de H (CD C 13, ppm) 6 1,55-1,90, 2,30-2,70 ( 8 H, m, cycle de cycloheptane), 2,06 ( 3 H, s, CH 3), ,44 ( 2 H, s, -CH 2-), 6, 65-7,04, 7,28-7,86

( 8 H, m, aromatiques).

Exemples 16 à 25: (Composés 16 à 25) Les composés 16 à 25 mentionnés au Tableau 4 sont préparés d'une manière similaire à celle décrite dans

l'Exemple 15.

TABLEAU 4

ou ou (A) (B) Dans le cas de la préparation du composé 20, le 2-butyl-8oxo-1-cycloheptimidazole est r 6 duit suivant le mode opératoire décrit dans l'étape (a) de l'Exemple 13 pour donner le composé représenté par la formule ( 26) Le composé résultant est amené à réagir avec le 1-trityl-5-( 2-( 4-bromo-

méthylbiphénylyl)ltetrazole en présence de Na H dans DMF. On obtient le composé 18 ( 14,6 %) et son régio-isomère, le composé 20 ( 60,0 %).

Composé Ri R 2 R 3 P F (C)

16 A H C 2 H 5 -<H 124-6

17 A H C 3 H 7 <H 134-6

18 A H C 4 H 9 _H 109-110 5

-W-<ó

19 A H C 5 HI 1 IH 103-104

B H C 4 H 9 H 118-120 21 A 5-i-Pro C 4 H 9 87-9 22 A 6-i-Pro C 4 H 9 -<H 83-5 23 A H C 4 H 9

COOH 210 (déc) 24 A H i-C 3 H 7-<-H 108- 110 A H i-C 4 H 9 H 110-113 Exemples 26 et 27: (Composés 26 et 27) Le 1-trityl-5-l 2-( 4-( 2-butyl-8-oxo-5,6,7,8- tétra- hydro-1 ( 4 H) -cycloheptimidazolyl)méthylbiphénylyl) l tétrazole et le 1-trityl-5-l 2-( 4-( 2-butyl-4-oxo-4,5,6,7-t 6 trahydro- 5 1 ( 8 H)-cycloheptimidazolyl)méthylbiph 6 nylyl) lltétrazole obtenus comme composés intermédiaires respectifs dans le procédé de préparation des composés 18 et 19 sont réduits à O C pendant 2 heures dans THF d'une manière usuelle en utilisant Li Al H 4 comme réducteur Chacun des composés résultants est débarrassé du groupe trityle suivant le mode opératoire décrit en (b) dans l'Exemple 15 pour donner

respectivement les composés 26 et 27 tels que mentionnés dans le Tableau 5.

TABLEAU 5

Claims (6)

REVENDICATIONS

1 Composé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale ( 1)

(o R 1 est l'hydrogène ou le groupe isopropyle; R 2 repré-

sente un groupe alkyle inférieur; R 3 représente un groupe carboxyle ou tétrazolyle; A et Ai sont individuellement des substituants à la position 4 ou 8, et A 1 est l'hydrogène ou un groupe hydroxyle si A est l'hydrogène, ou bien A et A 1 peuvent former un groupe oxo; la ligne en trait interrompu désigne deux doubles liaisons ou des liaisons simples

saturées) ou un sel de celui-ci.

2 Procédé de préparation d'un composé de formule générale ( 1) ou d'un sel de celui-ci, 4 3 R té; ÀR ( 1)

A, AI H 2

(o R 1 est l'hydrogène ou le groupe isopropyle; R 2 repré-

sente un groupe alkyle inférieur; R 3 représente un groupe carboxyle ou tétrazolyle; A et A 1 sont individuellement des substituants à la position 4 ou 8, et A 1 est l'hydrogène ou un groupe hydroxyle si A est l'hydrogène, ou bien A et A 1 peuvent former un groupe oxo; la ligne en trait -interrompu désigne deux doubles liaisons ou des liaisons simples saturées) caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale ( 2) R 1

1R ( 2)

A,AI H

(o R 1 est l'hydrogène ou le groupe isopropyle; R 2 est un groupe alkyle inférieur; A et A 1 sont individuellement des substituants à la position 4 ou 8, et A 1 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle si A est un atome d'hydrogène, ou bien A et A 1 peuvent former un groupe oxo; la ligne en trait interrompu désigne deux doubles liaisons ou des liaisons simples saturées) avec un composé de formule générale ( 3) R 4

X-CH 2 ( 3)

(o R 4 représente -COOR 5 (R 5 représente un groupe alkyle O inférieur), -CN, ou C(Ph)3 '; X est un atome de chlore ou de brome) puis à hydrolyser ou débarrasser du groupe trityle le produit de formule générale ( 4) formé dans la réaction ci-dessus, N AI Rhet( 4)

A CH 2-KD-

(o R 1, R 2, R 4, A, A 1 et la ligne en trait interrompu sont tels que définis ci-dessus).

3 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, comme ingrédient actif, un composé de formule générale ( 1) 4 3

R < \>-R 2 R 3 ( 1)

Ni

A A 1

A, AI CH, "X_ _

(o R 1 est l'hydrogène ou le groupe isopropyle; R 2 repré- sente un groupe alkyle inférieur; R 3 représente un groupe carboxyle ou tétrazolyle; A et A 1 sont individuellement des substituants à la position 4 ou 8, et A 1 est l'hydrogène ou un groupe hydroxyle si A est l'hydrogène, ou bien A et A 1 peuvent former un groupe oxo; la ligne en trait interrompu 5 désigne deux doubles liaisons ou des liaisons simples saturées) ou un sel de celui-ci avec une base pharmaceutiquement

acceptable, ainsi qu'un support pharmaceutiquement accep-

table.

4 Agent de traitement de l'hypertension, caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon la revendication i

comme ingrédient actif.

5 Agent de traitement de l'insuffisance cardiaque, caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon la reven-

dication 1 comme ingrédient actif.

6 Agent abaissant la pression intra-oculaire, caractérisé en ce qu'il comprend un compose selon la reven-

dication 1 comme ingrédient actif.