JPH05320139A - シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤 - Google Patents
シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤Info
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Abstract
キル基、R3はカルボキシル基又はテトラゾ−ル基を表
す。A、A1は、それぞれ4位又は8位に存在する置換
基で、Aが水素原子のときA1は水素原子又は水酸基で
あり、またAとA1とでカルボニル基を表すことがあ
る。……線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を
表す。〕で示されるシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及
びその製造方法並びにこれを含有する薬剤。 【効果】本発明の新規なシクロヘプトイミダゾ−ル誘導
体は、アンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を有し、
高血圧症及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤と
して有用である。
Description
ダゾ−ル誘導体及びその製造法並びにこれを含有する高
血圧及びうっ血性心不全の治療剤に関する。
眼圧低下剤として種々の薬剤が開発されている。その一
環として、幾つかのアンジオテンシン変換酵素(AC
E)阻害剤による治療法が利用されている。すなわち、
レニン−アンジオテンシン系においては、血漿蛋白質ア
ンジオテンシノーゲンは酵素レニンによりアンジオテン
シンIとなり、アンジオテンシンIはアンジオテンシン変
換酵素により最終産物のアンジオテンシンIIとなる。こ
のアンジオテンシンIIは強力な血管収縮作用をもつ物質
である。高血圧の発現及びうっ血性心不全がこのアンジ
オテンシンIIと関係していることは従来から知られてい
る。これらのACE阻害剤はアンジオテンシンIIの生成
を抑制するものである。
つの方法は、アンジオテンシンIIレセプター拮抗剤によ
り行う方法である。ペプタイドの中には、アンジオテン
シンIIレセプター拮抗作用を示すものがいくつかある
が、いずれも経口活性が悪い。そのため、非ペプタイド
化合物による経口活性に優れたアンジオテンシンIIレセ
プター拮抗剤が求められている。そして、最近いくつか
の非ペプタイド化合物がアンジオテンシンIIレセプター
拮抗剤として提案されている。例えば、特公平1−11
7876号公報、特公平3−2169号公報にはイミダ
ゾ−ル誘導体が記載されており、また特開平3−951
81号公報、特公平3−5480号公報、特公平3−5
464号公報にはイミダゾピリジン誘導体が記載されて
いる。
ンシンIIレセプター拮抗作用を有する新規なシクロヘプ
トイミダゾ−ル誘導体見出して、高血圧及びうっ血性心
不全の治療剤又は眼圧低下剤を提供すること、すなわち
高血圧及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤とし
て有用な新規なシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体、及び
その製造方法を提供することを目的とする。
ンシンIIレセプター拮抗作用を有する化合物について種
々検討した結果、従来のイミダゾール誘導体或いはイミ
ダゾピリジン誘導体以外に、シクロヘプトイミダゾ−ル
誘導体にもアンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を有
する化合物があることを知見し、本発明を完成した。
示される新規なシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体化合物
又はその医薬的に使用し得る塩である。
R2は低級アルキル基、R3はカルボキシル基又はテトラ
ゾ−ル基を表す。A、A1は、それぞれ4位又は8位に
存在する置換基で、Aが水素原子のときA1は水素原子
又は水酸基であり、またAとA1とでカルボニル基を表
すことがある。……線は二つの二重結合又は飽和された
一重結合を表す。〕
−ル誘導体を以下に例示する。 1.5−〔2−(4−(2−メチル−8−オキソ−1−
シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テ
トラゾ−ル(化合物1) 2.5−〔2−(4−(2−エチル−8−オキソ−1−
シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テ
トラゾ−ル(化合物2) 3.5−〔2−(4−(2−プロピル−8−オキソ−1
−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕
テトラゾ−ル(化合物3) 4.5−〔2−(4−(2−ブチル−8−オキソ−1−
シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テ
トラゾ−ル(化合物4) 5.5−〔2−(4−(2−ペンチル−8−オキソ−1
−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕
テトラゾ−ル(化合物5)
シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル−2−
カルボン酸(化合物6) 7.5−〔2−(4−(2−ブチル−5−イソプロピル
−8−オキソシクロヘプトイミダゾ−ル−1−イル)メ
チルビフェニリル)〕テトラゾ−ル(化合物7) 8.5−〔2−(4−(2−ブチル−6−イソプロピル
−8−オキソ−1−シクロヘプトイミダゾリル)メチル
ビフェニリル)〕テトラゾ−ル(化合物8) 9.5−〔2−(4−(2−ブチル−1,4,5,6,
7,8−ヘキサヒドロ−1−シクロヘプトイミダゾリ
ル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−ル(化合物9) 10.5−〔2−(4−(2−ブチル−6−イソプロピ
ル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−シク
ロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラ
ゾ−ル(化合物10)
−イソプロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒド
ロ−1−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリ
ル)〕テトラゾ−ル(化合物11) 12.5−〔2−(4−(2−ブチル−7−イソプロピ
ル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−シク
ロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラ
ゾ−ル(化合物12) 13.5−〔2−(4−(2−メチル−8−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1(4H)−シクロヘ
プトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−
ル(化合物13) 14.5−〔2−(4−(2−エチル−8−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1(4H)−シクロヘ
プトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−
ル(化合物14) 15.5−〔2−(4−(2−プロピル−8−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1(4H)−ヒドロシ
クロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テト
ラゾ−ル(化合物15)
−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1(4H)
−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕
テトラゾ−ル(化合物16) 17.5−〔2−(4−(2−ペンチル−8−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1(4H)−シクロヘ
プトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−
ル(化合物17) 18.5−〔2−(4−(2−ブチル−4−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1(4H)−シクロヘ
プトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−
ル(化合物18) 19.5−〔2−(4−(2−ブチル−5−イソプロピ
ル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1
(4H)−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニ
リル)〕テトラゾ−ル(化合物19) 20.5−〔2−(4−(2−ブチル−6−イソプロピ
ル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1
(4H)−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニ
リル)〕テトラゾ−ル(化合物20)
5,6,7,8−テトラヒドロ−1(4H)−シクロヘ
プトイミダゾリル)メチルビフェニリル−2−カルボン
酸(化合物21) 22.5−〔2−(4−(2−ブチル−8−ヒドロキシ
−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−シクロ
ヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ
−ル(化合物22) 23.5−〔2−(4−(2−ブチル−4−ヒドロキシ
−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−シクロ
ヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ
−ル(化合物23)
り合成することができる。
R2は低級アルキル基を、R4は−COOR5(R5は低級
アルキル基)、−CN、下記の化10又は化11を表
し、
に存在する置換基で、Aが水素原子のときA1は水素原
子又は水酸基であり、またAとA1とでカルボニル基を
表すことがある。……線は二つの二重結合又は飽和され
た一重結合を表す。〕
(2)とハロゲノメチルビフェニル化合物(3)とを塩
基の存在下で反応させて化合物(4)を合成する。塩基
としてはソジウムヒドリド、水酸化ナトリウム、炭酸カ
リ等が用いられる。反応溶媒としては、ジメチルホルム
アミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMS
O)、テトラヒドロフラン(THF)、アセトン及びジ
オキサン等が用いられる。この反応は相間移動触媒を用
いて行うこともできる。相間移動触媒を用いて反応させ
る場合は、相間移動触媒としてテトラブチルアンモニウ
ム・サルフェイト等を用い、反応溶媒として水、ベンゼ
ン等を用いる。
くり、二つの二重結合を有する化合物については、化1
2に示す合成法で得ることができる。この時8−オキソ
体(4a)の他に位置異性体(4b)が得られることが
ある。
R2は低級アルキル基、R4はCOOR5、−CN、化1
0又は化11、Tsはトシル基を表す。〕
ジン(6)とアルカリ存在下で反応させケトイミダゾ−
ル(7)とした後(C.A.74,53785a,日本
特許第7031,171号)、得られたケトイミダゾ−
ル(7)にハロゲノメチルビフェニル化合物(3)を反
応させる。化合物(4a)のビフェニル体は反応生成物
からクロマトグラフィ−等により分離することができ
る。
結合を有する化合物については、化13に示す合成法で
得ることができる。
なわち、メチルトロポロン(8)をアミジン(6)とソ
ジウムエトキサイドの存在下で反応させ化合物(9)と
した後、酸化白金(PtO2)等を用いて水素化を行
い、イミダゾ−ル(10)とし、その後ハロゲノメチル
ビフェニル化合物(3)と反応させて化合物(4c)を
得る。この時R1がアルキルの場合には位置異性体を生
じる。化合物(4c)は常法により精製することができ
る。また、AとA1でカルボニル基をつくり、飽和され
た一重結合を有する化合物については、化14に示す合
成法で得ることができる。
るか、或いはケトイミダゾ−ル(7)を還元して得たテ
トラヒドロイミダゾ−ル(11)をハロゲノメチルビフ
ェニル化合物(3)と反応させて、化合物(4d)の化
合物を得ることができる。化合物(4d)は更に還元し
て水酸基を有する化合物(4e)を得ることができる。
この還元にはリジウムボロヒドリド等を用いることがで
きる。
である化合物(1)を製造する方法について説明する。
この製造は、次ぎに示す化15〜化18の反応により行
うことができる。
はイソプロピル基、R2は低級アルキル基を表す。A、
A1は、それぞれ4位又は8位に存在する置換基で、A
が水素原子のときA1は水素原子又は水酸基であり、ま
たAとA1とでカルボニル基を表すことがある。……線
は二つの二重結合又は飽和された一重結合を表す。〕
フェニル化合物(3)は、次のようにして得ることがで
きる。すなわち、化3においてR4が化10である化合
物の場合は、化19で示す合成法でえることができる。
すなわちMeyer,A.I.等〔J.Am.Chem.Soc.,97,73
83(1975)〕の方法により、オキサゾリン化合物
(12)とグリニヤ−試薬の反応によりビフェニル化合
物(13)とし、その後ハロゲン化を行い、R4が化1
0であるハロゲノメチルビフェニル化合物(3c)にす
る。
I.等(J.Org.Chem.39,2787(1974)の方法
により、酸クロライド(14)より、化20の反応で得
ることができる。
5は低級アルキル基)、−CN又は化11である化合物
の場合は、化21に示す合成法で得ることができる。
ェニル化合物(13)を加水分解してカルボン酸(1
5)を得、このカルボキシル基をCOOR5となし、そ
の後ハロゲン化を行い、R4がCOOR5であるハロゲノ
メチルビフェニル化合物(3a)を得る。またカルボン
酸(15)を酸アミド(16)としたのちSOCl2に
より脱水してニトリル(17)を得、このニトリル(1
7)をハロゲン化して、R4がCNであるハロゲノメチ
ルビフェニル化合物(3b)を得る。またニトリル(1
7)をトリブチルチンアジド(Bu3SnN3)とトルエ
ン中で加熱してトリブチルチンテトラゾ−ル(18)と
し、トリチルクロライド((Ph)3CCl)とNaO
Hでトリチル化を行いトリチルテトラゾ−ル(19)を
得、このトリチルテトラゾ−ル(19)をハロゲン化し
て、R4が化11であるハロゲノメチルビフェニル化合
物(3d)を得る。
6)を経由することなく、POCl3を用いて、Dordor,
I.M.等(Tetra LeH.24,1437(1983))の方
法によりビフェニル化合物(13)から直接得ることが
できる。更にテトラゾ−ル(19)はニトリル(17)
とソジウムアジド(NaN3)より得ることもできる(C
omprehensive Heterocyclic Chemistry.Vol.5,82
8(1984),Ed.by Katritzky,A.R.,Pergamon Pres
s)。
明らかのように、アンジオテンシンIIレセプタ−拮抗作
用を有し、高い有用性を有している。この化合物は錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤等として経口的に
投与でき、また直接直腸への投与や注射剤等の形で非経
口投与が可能である。投与量は、患者の症状、年令、体
重により異なるが、例えば成人1日当り10〜1000
mgを1〜数回に分けて投与することにより効果が期待
される。
についての薬理試験例をあげる。Wong,P.C.等(Hyperte
nsion 15,823,1990)の方法に従い家兎の胸
部大動脈を用いて、アンジオテンシンIIによる収縮に対
する拮抗作用を調べ、用量−作用曲線より、Schildの方
法(Br.J.Pharmacol.14,48,1959)でPA2を
求めた。その結果を表1に示す。
ロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラ
ゾ−ル(化合物1)の製造例。 (a)2−メチル−8−オキソ−1−シクロヘプトイミ
ダゾ−ルの製造。NaOH1.0gを水2mlに溶解
し、この溶液に1,4−ジオキサン30mlとメチルア
ミジン・塩酸塩1.0gを加えた後、トシルトロポロン
2.7gを少量ずつ添加した。添加後室温にて6時間撹
拌した。反応終了後氷水にあけ、10%HClにてpH
5.0としたのち生じた結晶を瀘取する。酢酸エチルに
より再結晶を行い、0.5gの目的物を得た。これは融
点197.5〜8℃の淡黄色結晶であった。
72,1530,1300,800 H−NMR(CDCl3,ppm)δ2.75(3H,
S,CH3),6.90〜7.95(4H,m,aromati
c)
(2−メチル−8−オキソ−1−シクロヘプトイミダゾ
リル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−ルの製造。
(a)で得た化合物0.5gとトルエン20mlの混液
に、50%NaOHを1.5mlを加え、30分室温に
て撹拌を行った。その後1−トリチル−5−(2−(4
−ブロモメチルビフェニリル))テトラゾ−ル1.91
gとテトラブチルアンモニウム・ハイドロジエンサルフ
エ−ト53mgを加え40℃にて24時間撹拌を行っ
た。反応後、室温にて瀘過を行い、瀘液を酢酸エチルに
て抽出した。酢酸エチル層を脱水(MgSO4)後、濃
縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−(SiO
280g)を行った。溶出液はn−ヘキサン:酢酸エチ
ル(1:1)を用いた。0.400gの淡黄色の油状の
目的物を得た。 I.R.(cm~1)3424,2974,1734,1
578,1470,1240,747 H−NMR(CDCl3,ppm)δ2.34(3H,
S,CH3),5.9(2H,S,CH2),6.75〜
7.97(27H,m,aromatic)
−オキソ−1−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフ
ェニリル)〕テトラゾ−ルの製造。(b)で得た化合物
0.08gをTHF2mlに溶解後、10%HCl1m
lを加えて室温で4時間撹拌を行った。反応後10%N
aOHにてpH3〜3.5として酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル抽出液を脱水(MgSO4)後、濃縮し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−(SiO21
0g)を行った。溶出液はクロロホルム:メタノ−ル
(30:1)を用いた。淡黄色結晶の目的物30mgを
得た。融点138〜141℃であった。 M.S.(m/e)391(M+−1),178(B
P) I.R.(KBr,cm~1)3412,3004,15
75,1476,909 H−NMR(CDCl3,ppm)δ2.31(3H,
S,−CH3),5.74(2H,S,−CH2−),
6.65〜7.85(12H,m,aromatic)
8−ヘキサヒドロ−1−シクロヘプトイミダゾリル)メ
チルビフェニリル)〕テトラゾ−ル(化合物9)の製造
例。 (a)2−ブチル−シクロヘプトイミダゾ−ルの製造。
無水エタノ−ル20mlに金属ナトリウム0.186g
を溶解後、0℃にてブチルアミジン塩酸塩1.2gを撹
拌しながら加えた。次にこの混液に、メチルトロポロン
1.0gを無水エタノ−ル1.5mlに溶解した液を加
えた後、4時間加熱還流を行った。冷後、瀘過を行い、
瀘液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水洗後
シリカゲルカラムを用いて精製を行った。溶出液は酢酸
エチル:メタノ−ル(20:1)を用いた。0.35g
の黄色の油状の目的物を得た。 M.S.(m/e)186(M+),144(BP)
8−ヘキサヒドロ−1−シクロヘプトイミダゾ−ルの製
造。(a)で得た化合物0.30gをメタノ−ル50m
lに溶解後、酸化白金(PAO2)40mgを加え、接
触還元を行った。PAO2を瀘取後、瀘液を濃縮した。
残留物を常法によりシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−を行い精製した。溶出液は酢酸エチル:メタノ−ル
(20:1)を用いた。0.10gの白色結晶の目的物
を得た。融点は85〜87℃であった。 M.S.(m/e)192(M+),82(BP) H−NMR(CDCl3,ppm)δ0.85〜1.0
1(3H,t,−CH2CH3),1.19〜1.91
(8H,m,Cyclo(CH 2) 2−+−CH2−(CH 2) 2
−CH3),2.55〜2.71(6H,m,−(C
H2)3−),8.6(1H,S,NH)
(2−ブチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ
−1−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリ
ル)〕テトラゾ−ルの製造。(b)で得た化合物0.1
0gをDMF5mlに溶かし、0℃に冷却してNaH2
3mgを加え室温で30分撹拌を行った。1−トリチル
−5−(2−(4−ブロモメチルビフェニリル))テト
ラゾ−ル0.435gを加えた後、室温で一夜放置し
た。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗った
後、脱水(Na2SO4)後溶媒を留去した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィ−を用い精製した。溶出液は酢
酸エチルを用いた。0.65gの無色の油状の目的物を
得た。 I.R.(cm~1)3004,2926,2854,1
722,1638,1446,1215,747,69
6,435 H−NMR(CDCl3,ppm)δ0.78〜0.9
4(3H,t,−CH2 CH 3),1.05〜1.08
(8H,m,(CH 2) 3−CH3+Cyclo−4H),2.
2〜2.9(8H,m,Cyclo(CH2)×4),4.8
8(2H,S,C6H 5CH 2),6.41〜7.52
(23H,m,aromatic)
1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−シクロヘ
プトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−
ルの製造。(c)で得た化合物0.60gを1,4−ジ
オキサン2mlに溶かし75%酢酸15mlを加え、室
温にて一夜放置した。溶媒を留去後、残留物につき、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−を用い常法により精
製を行った。溶出液はクロロホルム:メタノ−ル(1
0:1)を用いた。0.33gの白色の目的物を得た。
融点は121〜2℃であった。 M.S.(m/e)426(M+),149(BP) H−NMR(CDCl3,ppm)δ0.80(3H,
t,−CH 2CH 3),0.92〜1.78(10H,
m,CycloCH2×2+(CH 2) 3−CH3),2.3〜
2.7(8H,m,CycloCH 2×3+CH2),5.0
9(2H,S,CH 2−C6H5−),6.68〜6.7
8(2H,d,aromatic),6.55〜7.20(4
H,dd,aromatic),7.23〜7.59(4H,
m,aromatic)
セチル−5−イソプロピルトロポロンを用いて、実施例
9の(b)に準じて、PtO2により還元を行い2−ア
セチル−4又は5−イソプロピル2,3,4,5,6,
7−ヘキサヒドロトロポロンとした後、実施例9の
(a)の方法で、2−アルキル−1,4,5,6,7,
8−ヘキサヒドロ−1−シクロヘプトイミダゾ−ルとし
た。得られた化合物を実施例1の(b)と(c)の方法
により、次の表3に示す化合物を得た。2−アセチル−
5−イソプロピルトロポロンの場合は、化合物11(5
1%)と共に位置異性体である化合物12(45.2
%)を得た。
7,8−テトラヒドロ−1(4H)−シクロヘプトイミ
ダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−ル(化合
物13)の製造例。 (a)1−トリチル−5−〔2−(4−(2−メチル−
8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1(4
H)−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリ
ル)〕テトラゾ−ルの製造。実施例1の(b)で得た化
合物0.4gをテトラヒドロフラン4mlに溶解し、ア
ルゴンガスにて置換した後、PtO238mgを加えて
室温にて接触還元を行った。反応後瀘過を行い、瀘液を
濃縮した。常法にてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−を行った。溶出液はn−ヘキサン:酢酸エチル(1:
3)を用いた。H−NMR(CDCl3,ppm)δ
1.68〜1.98,2.05〜3.05(8H,m,
Cyclohepta環),2.19(3H,S,−CH3),
5.44(2H,S,−CH2−),δ6.67〜7.
95(23H,m,aromatic)
−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1(4H)
−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕
テトラゾ−ルの製造。(a)の化合物0.35gのTH
F7mlに溶解後、10%HCl3.5mlを加えて、
室温で3時間撹拌した。反応後10%NaOHにてpH
3〜3.5とし酢酸エチルで抽出した。常法によりシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−により精製した。溶出
液はクロロホルム:メタノ−ル(30:1)を用いた。
0.175gの白色結晶の目的物を得た。融点は142
〜3.5℃であった。 M.S.(m/e)398(M+),178(BP) I.R.(cm~1,KBr)2920,1638,14
79,1422,1392,753 H−NMR(CDCl3,ppm)δ1.55〜1.9
0,2.30〜2.70(8H,m,Cyclohepta環),
2.06(3H,S,CH3),5.44(2H,S,
−CH2−),6.65〜7.04,7.28〜7.8
6(8H,m,aromatic)
得た2−アルキル−8−オキソ−1−シクロヘプトイミ
ダゾ−ルを、実施例13の(a)の方法により還元して
式(26)の化合物を合成し、次いでこれを、NaHを
用いて、1−トリチル−5(2−(4−ブロモメチルビ
フェニリル))テトラゾ−ルとDMF中で反応させた。
化合物16(14.8%)と、その位置異性体である化
合物18(60%)を得た。
リチル−5−〔2−(4−(2−ブチル−8−オキソ−
5,6,7,8,−テトラヒドロ−1(4H)−シクロ
ヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ
−ル又は1−トリチル−5−〔2−(4−(2−ブチル
−4−オキソ−1(8H)−4,5,6,7−テトラヒ
ドロ−ヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テ
トラゾ−ルを常法によりTHF中でLiAlH4を用い
て0℃で2時間還元後、実施例13の(b)の方法で脱
トリチルして、次の表5に示す化合物を得た。
ル誘導体は、アンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を
有し、高血圧症及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低
下剤として有用である。
キル基、R3はカルボキシル基又はテトラゾ−ル基を表
す。A、A1は、それぞれ4位又は8位に存在する置換
基で、Aが水素原子のときA1は水素原子又は水酸基で
あり、またAとA1とでカルボニル基を表すことがあ
る。……線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を
表す。〕で示される化合物又はその医薬的に使用し得る
塩。
−ル誘導体を以下に例示する。 1.5−〔2−(4−(2−メチル−8−オキソ−1
(8H)−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニ
リル)〕テトラゾ−ル(化合物1) 2.5−〔2−(4−(2−エチル−8−オキソ−1
(8H)−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニ
リル)〕テトラゾ−ル(化合物2) 3.5−〔2−(4−(2−プロピル−8−オキソ−1
(8H)−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニ
リル)〕テトラゾ−ル(化合物3) 4.5−〔2−(4−(2−ブチル−8−オキソ−1
(8H)−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニ
リル)〕テトラゾ−ル(化合物4) 5.5−〔2−(4−(2−ペンチル−8−オキソ−1
(8H)−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニ
リル)〕テトラゾ−ル(化合物5)
(8H)−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニ
リル−2−カルボン酸(化合物6) 7.5−〔2−(4−(2−ブチル−5−イソプロピル
−8−オキソシクロヘプトイミダゾ−ル−1(8H)−
イル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−ル(化合物
7) 8.5−〔2−(4−(2−ブチル−6−イソプロピル
−8−オキソ−1(8H)−シクロヘプトイミダゾリ
ル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−ル(化合物8) 9.5−〔2−(4−(2−ブチル−1,4,5,6,
7,8−ヘキサヒドロ−1−シクロヘプトイミダゾリ
ル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−ル(化合物9) 10.5−〔2−(4−(2−ブチル−6−イソプロピ
ル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−シク
ロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラ
ゾ−ル(化合物10)
−イソプロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒド
ロ−1−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリ
ル)〕テトラゾ−ル(化合物11) 12.5−〔2−(4−(2−ブチル−7−イソプロピ
ル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−シク
ロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラ
ゾ−ル(化合物12) 13.5−〔2−(4−(2−メチル−8−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1−シクロヘプトイミ
ダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−ル(化合
物13) 14.5−〔2−(4−(2−エチル−8−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1−シクロヘプトイミ
ダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−ル(化合
物14) 15.5−〔2−(4−(2−プロピル−8−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ヒドロシクロヘプ
トイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−ル
(化合物15)
−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−シクロ
ヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ
−ル(化合物16) 17.5−〔2−(4−(2−ペンチル−8−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1−シクロヘプトイミ
ダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−ル(化合
物17) 18.5−〔2−(4−(2−ブチル−4−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1−シクロヘプトイミ
ダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−ル(化合
物18) 19.5−〔2−(4−(2−ブチル−5−イソプロピ
ル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−
シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テ
トラゾ−ル(化合物19) 20.5−〔2−(4−(2−ブチル−6−イソプロピ
ル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−
シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テ
トラゾ−ル(化合物20)
5,6,7,8−テトラヒドロ−1−シクロヘプトイミ
ダゾリル)メチルビフェニリル−2−カルボン酸(化合
物21) 22.5−〔2−(4−(2−ブチル−8−ヒドロキシ
−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−シクロ
ヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ
−ル(化合物22) 23.5−〔2−(4−(2−ブチル−4−ヒドロキシ
−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−シクロ
ヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ
−ル(化合物23)
の製造方法並びにこれを含有する薬剤
キル基、R3はカルボキシル基又はテトラゾ−ル基を表
す。A、A1は、それぞれ4位又は8位に存在する置換
基で、Aが水素原子のときA1は水素原子又は水酸基で
あり、またAとA1とでカルボニル基を表すことがあ
る。……線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を
表す。〕で示される化合物又はその医薬的に使用し得る
塩。
キル基を表す。A、A1は、それぞれ4位又は8位に存
在する置換基で、Aが水素原子のときA1は水素原子又
は水酸基であり、またAとA1とでカルボニル基を表す
ことがある。……線は二つの二重結合又は飽和された一
重結合を表す。〕で示される化合物に、下記の一般式
(3)
−CN、下記化4又は下記化5を表し、
れる化合物を反応させて、下記の一般式(4)
じ。〕で示される化合物を生成させ、次いでこの化合物
を加水分解又は脱トリチル化することを特徴とする一般
式(1)
じ。〕で示される化合物又はその医薬的に使用し得る塩
の製造方法。
ダゾ−ル誘導体及びその製造法並びにこれを含有する高
血圧及びうっ血性心不全の治療剤に関する。
眼圧低下剤として種々の薬剤が開発されている。その一
環として、幾つかのアンジオテンシン変換酵素(AC
E)阻害剤による治療法が利用されている。すなわち、
レニン−アンジオテンシン系においては、血漿蛋白質ア
ンジオテンシノーゲンは酵素レニンによりアンジオテン
シンIとなり、アンジオテンシンIはアンジオテンシン変
換酵素により最終産物のアンジオテンシンIIとなる。こ
のアンジオテンシンIIは強力な血管収縮作用をもつ物質
である。高血圧の発現及びうっ血性心不全がこのアンジ
オテンシンIIと関係していることは従来から知られてい
る。これらのACE阻害剤はアンジオテンシンIIの生成
を抑制するものである。
つの方法は、アンジオテンシンIIレセプター拮抗剤によ
り行う方法である。ペプタイドの中には、アンジオテン
シンIIレセプター拮抗作用を示すものがいくつかある
が、いずれも経口活性が悪い。そのため、非ペプタイド
化合物による経口活性に優れたアンジオテンシンIIレセ
プター拮抗剤が求められている。そして、最近いくつか
の非ペプタイド化合物がアンジオテンシンIIレセプター
拮抗剤として提案されている。例えば、特公平1−11
7876号公報、特公平3−2169号公報にはイミダ
ゾ−ル誘導体が記載されており、また特開平3−951
81号公報、特公平3−5480号公報、特公平3−5
464号公報にはイミダゾピリジン誘導体が記載されて
いる。
ンシンIIレセプター拮抗作用を有する新規なシクロヘプ
トイミダゾ−ル誘導体見出して、高血圧及びうっ血性心
不全の治療剤又は眼圧低下剤を提供すること、すなわち
高血圧及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤とし
て有用な新規なシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体、及び
その製造方法を提供することを目的とする。
ンシンIIレセプター拮抗作用を有する化合物について種
々検討した結果、従来のイミダゾール誘導体或いはイミ
ダゾピリジン誘導体以外に、シクロヘプトイミダゾ−ル
誘導体にもアンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を有
する化合物があることを知見し、本発明を完成した。
示される新規なシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体化合物
又はその医薬的に使用し得る塩である。
R2は低級アルキル基、R3はカルボキシル基又はテトラ
ゾ−ル基を表す。A、A1は、それぞれ4位又は8位に
存在する置換基で、Aが水素原子のときA1は水素原子
又は水酸基であり、またAとA1とでカルボニル基を表
すことがある。……線は二つの二重結合又は飽和された
一重結合を表す。〕
誘導体を以下に例示する。 1.5−〔2−(4−(2−メチル−8−オキソ−1
(8H)−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニ
リル)〕テトラゾ−ル(化合物1) 2.5−〔2−(4−(2−エチル−8−オキソ−1
(8H)−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニ
リル)〕テトラゾ−ル(化合物2) 3.5−〔2−(4−(2−プロピル−8−オキソ−1
(8H)−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニ
リル)〕テトラゾ−ル(化合物3) 4.5−〔2−(4−(2−ブチル−8−オキソ−1
(8H)−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニ
リル)〕テトラゾ−ル(化合物4) 5.5−〔2−(4−(2−ペンチル−8−オキソ−1
(8H)−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニ
リル)〕テトラゾ−ル(化合物5)
(8H)−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニ
リル−2−カルボン酸(化合物6) 7.5−〔2−(4−(2−ブチル−5−イソプロピル
−8−オキソシクロヘプトイミダゾ−ル−1(8H)−
イル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−ル(化合物
7) 8.5−〔2−(4−(2−ブチル−6−イソプロピル
−8−オキソ−1(8H)−シクロヘプトイミダゾリ
ル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−ル(化合物8)9.5−〔2−(4−(2−イソプロピル−8−オキソ
−1(8H)シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェ
ニリル)〕テトラゾ−ル(化合物9) 10.5−〔2−(4−(2−イソブチル−8−オキソ
−1(8H)シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェ
ニリル)〕テトラゾ−ル(化合物10) 11.5−〔2−(4−(2−ブチル−1,4,5,
6,7,8−ヘキサヒドロ−1−シクロヘプトイミダゾ
リル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−ル(化合物1
1) 12.5−〔2−(4−(2−ブチル−6−イソプロピ
ル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−シク
ロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラ
ゾ−ル(化合物12)
−イソプロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒド
ロ−1−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリ
ル)〕テトラゾ−ル(化合物13) 14.5−〔2−(4−(2−ブチル−7−イソプロピ
ル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−シク
ロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラ
ゾ−ル(化合物14) 15.5−〔2−(4−(2−メチル−8−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1−シクロヘプトイミ
ダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−ル(化合
物15) 16.5−〔2−(4−(2−エチル−8−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1−シクロヘプトイミ
ダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−ル(化合
物16) 17.5−〔2−(4−(2−プロピル−8−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ヒドロシクロヘプ
トイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−ル
(化合物17)
−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−シクロ
ヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ
−ル(化合物18) 19.5−〔2−(4−(2−ペンチル−8−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1−シクロヘプトイミ
ダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−ル(化合
物19) 20.5−〔2−(4−(2−ブチル−4−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1−シクロヘプトイミ
ダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−ル(化合
物20) 21.5−〔2−(4−(2−ブチル−5−イソプロピ
ル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−
シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テ
トラゾ−ル(化合物21) 22.5−〔2−(4−(2−ブチル−6−イソプロピ
ル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−
シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テ
トラゾ−ル(化合物22)
5,6,7,8−テトラヒドロ−1−シクロヘプトイミ
ダゾリル)メチルビフェニリル−2−カルボン酸(化合
物23)24.5−〔2−(4−イソプロピル−8−オキソ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1−シクロヘプトイミ
ダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−ル(化合
物24) 25.5−〔2−(4−イソブチル−8−オキソ−5,
6,7,8−テトラヒドロ−1−シクロヘプトイミダゾ
リル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−ル(化合物2
5) 26.5−〔2−(4−(2−ブチル−8−ヒドロキシ
−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−シクロ
ヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ
−ル(化合物26) 27.5−〔2−(4−(2−ブチル−4−ヒドロキシ
−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−シクロ
ヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ
−ル(化合物27)
り合成することができる。
R2は低級アルキル基を、R4は−COOR5(R5は低級
アルキル基)、−CN、下記の化10又は化11を表
し、
に存在する置換基で、Aが水素原子のときA1は水素原
子又は水酸基であり、またAとA1とでカルボニル基を
表すことがある。……線は二つの二重結合又は飽和され
た一重結合を表す。〕
(2)とハロゲノメチルビフェニル化合物(3)とを塩
基の存在下で反応させて化合物(4)を合成する。塩基
としてはソジウムヒドリド、水酸化ナトリウム、炭酸カ
リ等が用いられる。反応溶媒としては、ジメチルホルム
アミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMS
O)、テトラヒドロフラン(THF)、アセトン及びジ
オキサン等が用いられる。この反応は相間移動触媒を用
いて行うこともできる。相間移動触媒を用いて反応させ
る場合は、相間移動触媒としてテトラブチルアンモニウ
ム・サルフェイト等を用い、反応溶媒として水、ベンゼ
ン等を用いる。
くり、二つの二重結合を有する化合物については、化1
2に示す合成法で得ることができる。この時8−オキソ
体(4a)の他に位置異性体(4b)が得られることが
ある。
R2は低級アルキル基、R4はCOOR5、−CN、化1
0又は化11、Tsはトシル基を表す。〕
ジン(6)とアルカリ存在下で反応させケトイミダゾ−
ル(7)とした後(C.A.74,53785a,日本
特許第7031,171号)、得られたケトイミダゾ−
ル(7)にハロゲノメチルビフェニル化合物(3)を反
応させる。化合物(4a)のビフェニル体は反応生成物
からクロマトグラフィ−等により分離することができ
る。
結合を有する化合物については、化13に示す合成法で
得ることができる。
すなわち、メチルトロポロン(8)をアミジン(6)と
ソジウムエトキサイドの存在下で反応させ化合物(9)
とした後、酸化白金(PtO2)等を用いて水素化を行
い、イミダゾ−ル(10)とし、その後ハロゲノメチル
ビフェニル化合物(3)と反応させて化合物(4c)を
得る。この時R1がアルキルの場合には位置異性体を生
じる。化合物(4c)は常法により精製することができ
る。また、AとA1でカルボニル基をつくり、飽和され
た一重結合を有する化合物については、化14に示す合
成法で得ることができる。
るか、或いはケトイミダゾ−ル(7)を還元して得たテ
トラヒドロイミダゾ−ル(11)をハロゲノメチルビフ
ェニル化合物(3)と反応させて、化合物(4d)の化
合物を得ることができる。化合物(4d)は更に還元し
て水酸基を有する化合物(4e)を得ることができる。
この還元にはリジウムボロヒドリド等を用いることがで
きる。
である化合物(1)を製造する方法について説明する。
この製造は、次ぎに示す化15〜化18の反応により行
うことができる。
はイソプロピル基、R2は低級アルキル基を表す。A、
A1は、それぞれ4位又は8位に存在する置換基で、A
が水素原子のときA1は水素原子又は水酸基であり、ま
たAとA1とでカルボニル基を表すことがある。……線
は二つの二重結合又は飽和された一重結合を表す。〕
フェニル化合物(3)は、次のようにして得ることがで
きる。すなわち、化3においてR4が化10である化合
物の場合は、化19で示す合成法でえることができる。
すなわちMeyer,A.I.等〔J.Am.Chem.Soc.,97,73
83(1975)〕の方法により、オキサゾリン化合物
(12)とグリニヤ−試薬の反応によりビフェニル化合
物(13)とし、その後ハロゲン化を行い、R4が化1
0であるハロゲノメチルビフェニル化合物(3c)にす
る。
I.等(J.Org.Chem.39,2787(1974)の方法
により、酸クロライド(14)より、化20の反応で得
ることができる。
5は低級アルキル基)、−CN又は化11である化合物
の場合は、化21に示す合成法で得ることができる。
ェニル化合物(13)を加水分解してカルボン酸(1
5)を得、このカルボキシル基をCOOR5となし、そ
の後ハロゲン化を行い、R4がCOOR5であるハロゲノ
メチルビフェニル化合物(3a)を得る。またカルボン
酸(15)を酸アミド(16)としたのちSOCl2に
より脱水してニトリル(17)を得、このニトリル(1
7)をハロゲン化して、R4がCNであるハロゲノメチ
ルビフェニル化合物(3b)を得る。またニトリル(1
7)をトリブチルチンアジド(Bu3SnN3)とトルエ
ン中で加熱してトリブチルチンテトラゾ−ル(18)と
し、トリチルクロライド((Ph)3CCl)とNaO
Hでトリチル化を行いトリチルテトラゾ−ル(19)を
得、このトリチルテトラゾ−ル(19)をハロゲン化し
て、R4が化11であるハロゲノメチルビフェニル化合
物(3d)を得る。
6)を経由することなく、POCl3を用いて、Dordor,
I.M.等(Tetra LeH.24,1437(1983))の方
法によりビフェニル化合物(13)から直接得ることが
できる。更にテトラゾ−ル(19)はニトリル(17)
とソジウムアジド(NaN3)より得ることもできる(C
omprehensive Heterocyclic Chemistry.Vol.5,82
8(1984),Ed.by Katritzky,A.R.,Pergamon Pres
s)。
明らかのように、アンジオテンシンIIレセプタ−拮抗作
用を有し、高い有用性を有している。この化合物は錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤等として経口的に
投与でき、また直接直腸への投与や注射剤等の形で非経
口投与が可能である。投与量は、患者の症状、年令、体
重により異なるが、例えば成人1日当り10〜1000
mgを1〜数回に分けて投与することにより効果が期待
される。
についての薬理試験例をあげる。Wong,P.C.等(Hyperte
nsion 15,823,1990)の方法に従い家兎の胸
部大動脈を用いて、アンジオテンシンIIによる収縮に対
する拮抗作用を調べ、用量−作用曲線より、Schildの方
法(Br.J.Pharmacol.14,48,1959)でPA2を
求めた。その結果を表1に示す。
ロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラ
ゾ−ル(化合物1)の製造例。 (a)2−メチル−8−オキソ−1−シクロヘプトイミ
ダゾ−ルの製造。NaOH1.0gを水2mlに溶解
し、この溶液に1,4−ジオキサン30mlとメチルア
ミジン・塩酸塩1.0gを加えた後、トシルトロポロン
2.7gを少量ずつ添加した。添加後室温にて6時間撹
拌した。反応終了後氷水にあけ、10%HClにてpH
5.0としたのち生じた結晶を瀘取する。酢酸エチルに
より再結晶を行い、0.5gの目的物を得た。これは融
点197.5〜8℃の淡黄色結晶であった。
72,1530,1300,800 H−NMR(CDCl3,ppm)δ2.75(3H,
S,CH3),6.90〜7.95(4H,m,aromati
c)
(2−メチル−8−オキソ−1−シクロヘプトイミダゾ
リル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−ルの製造。
(a)で得た化合物0.5gとトルエン20mlの混液
に、50%NaOHを1.5mlを加え、30分室温に
て撹拌を行った。その後1−トリチル−5−(2−(4
−ブロモメチルビフェニリル))テトラゾ−ル1.91
gとテトラブチルアンモニウム・ハイドロジエンサルフ
エ−ト53mgを加え40℃にて24時間撹拌を行っ
た。反応後、室温にて瀘過を行い、瀘液を酢酸エチルに
て抽出した。酢酸エチル層を脱水(MgSO4)後、濃
縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−(SiO
280g)を行った。溶出液はn−ヘキサン:酢酸エチ
ル(1:1)を用いた。0.400gの淡黄色の油状の
目的物を得た。 I.R.(cm~1)3424,2974,1734,1
578,1470,1240,747 H−NMR(CDCl3,ppm)δ2.34(3H,
S,CH3),5.9(2H,S,CH2),6.75〜
7.97(27H,m,aromatic)
−オキソ−1−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフ
ェニリル)〕テトラゾ−ルの製造。(b)で得た化合物
0.08gをTHF2mlに溶解後、10%HCl1m
lを加えて室温で4時間撹拌を行った。反応後10%N
aOHにてpH3〜3.5として酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル抽出液を脱水(MgSO4)後、濃縮し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−(SiO21
0g)を行った。溶出液はクロロホルム:メタノ−ル
(30:1)を用いた。淡黄色結晶の目的物30mgを
得た。融点138〜141℃であった。 M.S.(m/e)391(M+−1),178(B
P) I.R.(KBr,cm~1)3412,3004,15
75,1476,909 H−NMR(CDCl3,ppm)δ2.31(3H,
S,−CH3),5.74(2H,S,−CH2−),
6.65〜7.85(12H,m,aromatic)
8−ヘキサヒドロ−1−シクロヘプトイミダゾリル)メ
チルビフェニリル)〕テトラゾ−ル(化合物11)の製
造例。 (a)2−ブチル−シクロヘプトイミダゾ−ルの製造。
無水エタノ−ル20mlに金属ナトリウム0.186g
を溶解後、0℃にてブチルアミジン塩酸塩1.2gを撹
拌しながら加えた。次にこの混液に、メチルトロポロン
1.0gを無水エタノ−ル1.5mlに溶解した液を加
えた後、4時間加熱還流を行った。冷後、瀘過を行い、
瀘液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水洗後
シリカゲルカラムを用いて精製を行った。溶出液は酢酸
エチル:メタノ−ル(20:1)を用いた。0.35g
の黄色の油状の目的物を得た。 M.S.(m/e)186(M+),144(BP)
8−ヘキサヒドロ−1−シクロヘプトイミダゾ−ルの製
造。(a)で得た化合物0.30gをメタノ−ル50m
lに溶解後、酸化白金(PAO2)40mgを加え、接
触還元を行った。PAO2を瀘取後、瀘液を濃縮した。
残留物を常法によりシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−を行い精製した。溶出液は酢酸エチル:メタノ−ル
(20:1)を用いた。0.10gの白色結晶の目的物
を得た。融点は85〜87℃であった。 M.S.(m/e)192(M+),82(BP) H−NMR(CDCl3,ppm)δ0.85〜1.0
1(3H,t,−CH2CH3),1.19〜1.91
(8H,m,Cyclo(CH 2) 2−+−CH2−(CH 2) 2
−CH3),2.55〜2.71(6H,m,−(C
H2)3−),8.6(1H,S,NH)
(2−ブチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ
−1−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリ
ル)〕テトラゾ−ルの製造。(b)で得た化合物0.1
0gをDMF5mlに溶かし、0℃に冷却してNaH2
3mgを加え室温で30分撹拌を行った。1−トリチル
−5−(2−(4−ブロモメチルビフェニリル))テト
ラゾ−ル0.435gを加えた後、室温で一夜放置し
た。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗った
後、脱水(Na2SO4)後溶媒を留去した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィ−を用い精製した。溶出液は酢
酸エチルを用いた。0.65gの無色の油状の目的物を
得た。 I.R.(cm~1)3004,2926,2854,1
722,1638,1446,1215,747,69
6,435 H−NMR(CDCl3,ppm)δ0.78〜0.9
4(3H,t,−CH2 CH 3),1.05〜1.08
(8H,m,(CH 2) 3−CH3+Cyclo−4H),2.
2〜2.9(8H,m,Cyclo(CH2)×4),4.8
8(2H,S,C6H 5CH 2),6.41〜7.52
(23H,m,aromatic)
1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−シクロヘ
プトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−
ルの製造。(c)で得た化合物0.60gを1,4−ジ
オキサン2mlに溶かし75%酢酸15mlを加え、室
温にて一夜放置した。溶媒を留去後、残留物につき、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−を用い常法により精
製を行った。溶出液はクロロホルム:メタノ−ル(1
0:1)を用いた。0.33gの白色の目的物を得た。
融点は121〜2℃であった。 M.S.(m/e)426(M+),149(BP) H−NMR(CDCl3,ppm)δ0.80(3H,
t,−CH 2CH 3),0.92〜1.78(10H,
m,CycloCH2×2+(CH 2) 3−CH3),2.3〜
2.7(8H,m,CycloCH 2×3+CH2),5.0
9(2H,S,CH 2−C6H5−),6.68〜6.7
8(2H,d,aromatic),6.55〜7.20(4
H,dd,aromatic),7.23〜7.59(4H,
m,aromatic)
セチル−5−イソプロピルトロポロンを用いて、実施例
11の(b)に準じて、PtO2により還元を行い2−
アセチル−4又は5−イソプロピル2,3,4,5,
6,7−ヘキサヒドロトロポロンとした後、実施例11
の(a)の方法で、2−アルキル−1,4,5,6,
7,8−ヘキサヒドロ−1−シクロヘプトイミダゾ−ル
とした。得られた化合物を実施例1の(b)と(c)の
方法により、次の表3に示す化合物を得た。2−アセチ
ル−5−イソプロピルトロポロンの場合は、化合物13
(51%)と共に位置異性体である化合物14(45.
2%)を得た。
7,8−テトラヒドロ−1(4H)−シクロヘプトイミ
ダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ−ル(化合
物15)の製造例。 (a)1−トリチル−5−〔2−(4−(2−メチル−
8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1(4
H)−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリ
ル)〕テトラゾ−ルの製造。実施例1の(b)で得た化
合物0.4gをテトラヒドロフラン4mlに溶解し、ア
ルゴンガスにて置換した後、PtO238mgを加えて
室温にて接触還元を行った。反応後瀘過を行い、瀘液を
濃縮した。常法にてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−を行った。溶出液はn−ヘキサン:酢酸エチル(1:
3)を用いた。 H−NMR(CDCl3,ppm)δ1.68〜1.9
8,2.05〜3.05(8H,m,Cyclohepta環),
2.19(3H,S,−CH3),5.44(2H,
S,−CH2−),δ6.67〜7.95(23H,
m,aromatic)
−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1(4H)
−シクロヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕
テトラゾ−ルの製造。(a)の化合物0.35gのTH
F7mlに溶解後、10%HCl3.5mlを加えて、
室温で3時間撹拌した。反応後10%NaOHにてpH
3〜3.5とし酢酸エチルで抽出した。常法によりシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−により精製した。溶出
液はクロロホルム:メタノ−ル(30:1)を用いた。
0.175gの白色結晶の目的物を得た。融点は142
〜3.5℃であった。 M.S.(m/e)398(M+),178(BP) I.R.(cm~1,KBr)2920,1638,14
79,1422,1392,753 H−NMR(CDCl3,ppm)δ1.55〜1.9
0,2.30〜2.70(8H,m,Cyclohepta環),
2.06(3H,S,CH3),5.44(2H,S,
−CH2−),6.65〜7.04,7.28〜7.8
6(8H,m,aromatic)
得た2−アルキル−8−オキソ−1−シクロヘプトイミ
ダゾ−ルを、実施例13の(a)の方法により還元して
式(26)の化合物を合成し、次いでこれを、NaHを
用いて、1−トリチル−5(2−(4−ブロモメチルビ
フェニリル))テトラゾ−ルとDMF中で反応させた。
化合物16(14.8%)と、その位置異性体である化
合物18(60%)を得た。
リチル−5−〔2−(4−(2−ブチル−8−オキソ−
5,6,7,8,−テトラヒドロ−1(4H)−シクロ
ヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テトラゾ
−ル又は1−トリチル−5−〔2−(4−(2−ブチル
−4−オキソ−1(8H)−4,5,6,7−テトラヒ
ドロ−ヘプトイミダゾリル)メチルビフェニリル)〕テ
トラゾ−ルを常法によりTHF中でLiAlH4を用い
て0℃で2時間還元後、実施例13の(b)の方法で脱
トリチルして、次の表5に示す化合物を得た。
ル誘導体は、アンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を
有し、高血圧症及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低
下剤として有用である。
Claims (5)
- 【請求項1】次ぎの一般式(1) 【化1】 〔式中、R1は水素又はイソプロピル基、R2は低級アル
キル基、R3はカルボキシル基又はテトラゾ−ル基を表
す。A、A1は、それぞれ4位又は8位に存在する置換
基で、Aが水素原子のときA1は水素原子又は水酸基で
あり、またAとA1とでカルボニル基を表すことがあ
る。……線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を
表す。〕で示される化合物及びその医薬的に使用し得る
塩。 - 【請求項2】下記の一般式(2) 【化2】 〔式中、R1は水素又はイソプロピル基、R2は低級アル
キル基を表す。A、A1は、それぞれ4位又は8位に存
在する置換基で、Aが水素原子のときA1は水素原子又
は水酸基であり、またAとA1とでカルボニル基を表す
ことがある。……線は二つの二重結合又は飽和された一
重結合を表す。〕で示される化合物に、下記の一般式
(3) 【化3】 〔式中、R4は−COOR5(R5は低級アルキル基)、
−CN、下記化4又は下記化5を表し、 【化4】 【化5】 また、Xはクロル原子又はブロム原子を表す。〕で示さ
れる化合物を反応させて、下記の一般式(4) 【化6】 〔式中、R1、R2、R4、A、A1、……線は上記と同
じ。〕で示される化合物を生成させ、次いでこの化合物
を加水分解又は脱トリチル化することを特徴とする一般
式(1) 【化7】 〔式中、R1、R2、R3、A、A1、……線は上記と同
じ。〕で示される化合物又はその医薬的に使用し得る塩
の製造方法。 - 【請求項3】一般式化1で示される化合物又はその医薬
的に使用し得る塩を含有する高血圧の治療剤。 - 【請求項4】一般式化1で示される化合物又はその医薬
的に使用し得る塩を含有するうっ血性心不全の治療剤。 - 【請求項5】一般式化1で示される化合物又はその医薬
的に使用し得る塩を含有する眼圧低下剤。
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