JPH05320139A - シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤 - Google Patents
シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤Info
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- JPH05320139A JPH05320139A JP4131142A JP13114292A JPH05320139A JP H05320139 A JPH05320139 A JP H05320139A JP 4131142 A JP4131142 A JP 4131142A JP 13114292 A JP13114292 A JP 13114292A JP H05320139 A JPH05320139 A JP H05320139A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】次ぎの一般式（１）
【化２５】
〔式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、Ｒ2は低級アル
キル基、Ｒ3はカルボキシル基又はテトラゾ−ル基を表
す。Ａ、Ａ1は、それぞれ４位又は８位に存在する置換
基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原子又は水酸基で
あり、またＡとＡ1とでカルボニル基を表すことがあ
る。……線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を
表す。〕で示されるシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及
びその製造方法並びにこれを含有する薬剤。 【効果】本発明の新規なシクロヘプトイミダゾ−ル誘導
体は、アンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を有し、
高血圧症及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤と
して有用である。
キル基、Ｒ3はカルボキシル基又はテトラゾ−ル基を表
す。Ａ、Ａ1は、それぞれ４位又は８位に存在する置換
基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原子又は水酸基で
あり、またＡとＡ1とでカルボニル基を表すことがあ
る。……線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を
表す。〕で示されるシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及
びその製造方法並びにこれを含有する薬剤。 【効果】本発明の新規なシクロヘプトイミダゾ−ル誘導
体は、アンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を有し、
高血圧症及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤と
して有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なシクロヘプトイミ
ダゾ−ル誘導体及びその製造法並びにこれを含有する高
血圧及びうっ血性心不全の治療剤に関する。
ダゾ−ル誘導体及びその製造法並びにこれを含有する高
血圧及びうっ血性心不全の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】高血圧又はうっ血性心不全の治療剤又は
眼圧低下剤として種々の薬剤が開発されている。その一
環として、幾つかのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）阻害剤による治療法が利用されている。すなわち、
レニン−アンジオテンシン系においては、血漿蛋白質ア
ンジオテンシノーゲンは酵素レニンによりアンジオテン
シンIとなり、アンジオテンシンIはアンジオテンシン変
換酵素により最終産物のアンジオテンシンIIとなる。こ
のアンジオテンシンIIは強力な血管収縮作用をもつ物質
である。高血圧の発現及びうっ血性心不全がこのアンジ
オテンシンIIと関係していることは従来から知られてい
る。これらのＡＣＥ阻害剤はアンジオテンシンIIの生成
を抑制するものである。
眼圧低下剤として種々の薬剤が開発されている。その一
環として、幾つかのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）阻害剤による治療法が利用されている。すなわち、
レニン−アンジオテンシン系においては、血漿蛋白質ア
ンジオテンシノーゲンは酵素レニンによりアンジオテン
シンIとなり、アンジオテンシンIはアンジオテンシン変
換酵素により最終産物のアンジオテンシンIIとなる。こ
のアンジオテンシンIIは強力な血管収縮作用をもつ物質
である。高血圧の発現及びうっ血性心不全がこのアンジ
オテンシンIIと関係していることは従来から知られてい
る。これらのＡＣＥ阻害剤はアンジオテンシンIIの生成
を抑制するものである。
【０００３】レニン−アンジオテンシン系を制御する一
つの方法は、アンジオテンシンIIレセプター拮抗剤によ
り行う方法である。ペプタイドの中には、アンジオテン
シンIIレセプター拮抗作用を示すものがいくつかある
が、いずれも経口活性が悪い。そのため、非ペプタイド
化合物による経口活性に優れたアンジオテンシンIIレセ
プター拮抗剤が求められている。そして、最近いくつか
の非ペプタイド化合物がアンジオテンシンIIレセプター
拮抗剤として提案されている。例えば、特公平１−１１
７８７６号公報、特公平３−２１６９号公報にはイミダ
ゾ−ル誘導体が記載されており、また特開平３−９５１
８１号公報、特公平３−５４８０号公報、特公平３−５
４６４号公報にはイミダゾピリジン誘導体が記載されて
いる。
つの方法は、アンジオテンシンIIレセプター拮抗剤によ
り行う方法である。ペプタイドの中には、アンジオテン
シンIIレセプター拮抗作用を示すものがいくつかある
が、いずれも経口活性が悪い。そのため、非ペプタイド
化合物による経口活性に優れたアンジオテンシンIIレセ
プター拮抗剤が求められている。そして、最近いくつか
の非ペプタイド化合物がアンジオテンシンIIレセプター
拮抗剤として提案されている。例えば、特公平１−１１
７８７６号公報、特公平３−２１６９号公報にはイミダ
ゾ−ル誘導体が記載されており、また特開平３−９５１
８１号公報、特公平３−５４８０号公報、特公平３−５
４６４号公報にはイミダゾピリジン誘導体が記載されて
いる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、アンジオテ
ンシンIIレセプター拮抗作用を有する新規なシクロヘプ
トイミダゾ−ル誘導体見出して、高血圧及びうっ血性心
不全の治療剤又は眼圧低下剤を提供すること、すなわち
高血圧及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤とし
て有用な新規なシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体、及び
その製造方法を提供することを目的とする。
ンシンIIレセプター拮抗作用を有する新規なシクロヘプ
トイミダゾ−ル誘導体見出して、高血圧及びうっ血性心
不全の治療剤又は眼圧低下剤を提供すること、すなわち
高血圧及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤とし
て有用な新規なシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体、及び
その製造方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は、アンジオテ
ンシンIIレセプター拮抗作用を有する化合物について種
々検討した結果、従来のイミダゾール誘導体或いはイミ
ダゾピリジン誘導体以外に、シクロヘプトイミダゾ−ル
誘導体にもアンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を有
する化合物があることを知見し、本発明を完成した。
ンシンIIレセプター拮抗作用を有する化合物について種
々検討した結果、従来のイミダゾール誘導体或いはイミ
ダゾピリジン誘導体以外に、シクロヘプトイミダゾ−ル
誘導体にもアンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を有
する化合物があることを知見し、本発明を完成した。
【０００６】すなわち本発明は、次式の一般式（１）で
示される新規なシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体化合物
又はその医薬的に使用し得る塩である。
示される新規なシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体化合物
又はその医薬的に使用し得る塩である。
【０００７】
【化８】
【０００８】〔式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、
Ｒ2は低級アルキル基、Ｒ3はカルボキシル基又はテトラ
ゾ−ル基を表す。Ａ、Ａ1は、それぞれ４位又は８位に
存在する置換基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原子
又は水酸基であり、またＡとＡ1とでカルボニル基を表
すことがある。……線は二つの二重結合又は飽和された
一重結合を表す。〕
Ｒ2は低級アルキル基、Ｒ3はカルボキシル基又はテトラ
ゾ−ル基を表す。Ａ、Ａ1は、それぞれ４位又は８位に
存在する置換基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原子
又は水酸基であり、またＡとＡ1とでカルボニル基を表
すことがある。……線は二つの二重結合又は飽和された
一重結合を表す。〕
【０００９】式（１）の化合物のシクロヘプトイミダゾ
−ル誘導体を以下に例示する。 １．５−〔２−（４−（２−メチル−８−オキソ−１−
シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テ
トラゾ−ル（化合物１） ２．５−〔２−（４−（２−エチル−８−オキソ−１−
シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テ
トラゾ−ル（化合物２） ３．５−〔２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−１
−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕
テトラゾ−ル（化合物３） ４．５−〔２−（４−（２−ブチル−８−オキソ−１−
シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テ
トラゾ−ル（化合物４） ５．５−〔２−（４−（２−ペンチル−８−オキソ−１
−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕
テトラゾ−ル（化合物５）
−ル誘導体を以下に例示する。 １．５−〔２−（４−（２−メチル−８−オキソ−１−
シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テ
トラゾ−ル（化合物１） ２．５−〔２−（４−（２−エチル−８−オキソ−１−
シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テ
トラゾ−ル（化合物２） ３．５−〔２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−１
−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕
テトラゾ−ル（化合物３） ４．５−〔２−（４−（２−ブチル−８−オキソ−１−
シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テ
トラゾ−ル（化合物４） ５．５−〔２−（４−（２−ペンチル−８−オキソ−１
−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕
テトラゾ−ル（化合物５）
【００１０】６．４−（２−ブチル−８−オキソ−１−
シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル−２−
カルボン酸（化合物６） ７．５−〔２−（４−（２−ブチル−５−イソプロピル
−８−オキソシクロヘプトイミダゾ−ル−１−イル）メ
チルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物７） ８．５−〔２−（４−（２−ブチル−６−イソプロピル
−８−オキソ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチル
ビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物８） ９．５−〔２−（４−（２−ブチル−１，４，５，６，
７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾリ
ル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物９） １０．５−〔２−（４−（２−ブチル−６−イソプロピ
ル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シク
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラ
ゾ−ル（化合物１０）
シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル−２−
カルボン酸（化合物６） ７．５−〔２−（４−（２−ブチル−５−イソプロピル
−８−オキソシクロヘプトイミダゾ−ル−１−イル）メ
チルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物７） ８．５−〔２−（４−（２−ブチル−６−イソプロピル
−８−オキソ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチル
ビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物８） ９．５−〔２−（４−（２−ブチル−１，４，５，６，
７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾリ
ル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物９） １０．５−〔２−（４−（２−ブチル−６−イソプロピ
ル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シク
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラ
ゾ−ル（化合物１０）
【００１１】１１．５−〔２−（４−（２−ブチル−５
−イソプロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリ
ル）〕テトラゾ−ル（化合物１１） １２．５−〔２−（４−（２−ブチル−７−イソプロピ
ル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シク
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラ
ゾ−ル（化合物１２） １３．５−〔２−（４−（２−メチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘ
プトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−
ル（化合物１３） １４．５−〔２−（４−（２−エチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘ
プトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−
ル（化合物１４） １５．５−〔２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−ヒドロシ
クロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テト
ラゾ−ル（化合物１５）
−イソプロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリ
ル）〕テトラゾ−ル（化合物１１） １２．５−〔２−（４−（２−ブチル−７−イソプロピ
ル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シク
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラ
ゾ−ル（化合物１２） １３．５−〔２−（４−（２−メチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘ
プトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−
ル（化合物１３） １４．５−〔２−（４−（２−エチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘ
プトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−
ル（化合物１４） １５．５−〔２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−ヒドロシ
クロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テト
ラゾ−ル（化合物１５）
【００１２】１６．５−〔２−（４−（２−ブチル−８
−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）
−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕
テトラゾ−ル（化合物１６） １７．５−〔２−（４−（２−ペンチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘ
プトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−
ル（化合物１７） １８．５−〔２−（４−（２−ブチル−４−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘ
プトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−
ル（化合物１８） １９．５−〔２−（４−（２−ブチル−５−イソプロピ
ル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１
（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物１９） ２０．５−〔２−（４−（２−ブチル−６−イソプロピ
ル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１
（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物２０）
−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）
−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕
テトラゾ−ル（化合物１６） １７．５−〔２−（４−（２−ペンチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘ
プトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−
ル（化合物１７） １８．５−〔２−（４−（２−ブチル−４−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘ
プトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−
ル（化合物１８） １９．５−〔２−（４−（２−ブチル−５−イソプロピ
ル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１
（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物１９） ２０．５−〔２−（４−（２−ブチル−６−イソプロピ
ル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１
（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物２０）
【００１３】２１．４−（２−ブチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘ
プトイミダゾリル）メチルビフェニリル−２−カルボン
酸（化合物２１） ２２．５−〔２−（４−（２−ブチル−８−ヒドロキシ
−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロ
ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ
−ル（化合物２２） ２３．５−〔２−（４−（２−ブチル−４−ヒドロキシ
−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロ
ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ
−ル（化合物２３）
５，６，７，８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘ
プトイミダゾリル）メチルビフェニリル−２−カルボン
酸（化合物２１） ２２．５−〔２−（４−（２−ブチル−８−ヒドロキシ
−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロ
ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ
−ル（化合物２２） ２３．５−〔２−（４−（２−ブチル−４−ヒドロキシ
−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロ
ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ
−ル（化合物２３）
【００１４】式（１）の化合物は、次ぎに示す方法によ
り合成することができる。
り合成することができる。
【００１５】
【化９】
【００１６】〔式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、
Ｒ2は低級アルキル基を、Ｒ4は−ＣＯＯＲ5（Ｒ5は低級
アルキル基）、−ＣＮ、下記の化１０又は化１１を表
し、
Ｒ2は低級アルキル基を、Ｒ4は−ＣＯＯＲ5（Ｒ5は低級
アルキル基）、−ＣＮ、下記の化１０又は化１１を表
し、
【００１７】
【化１０】
【００１８】
【化１１】
【００１９】また、Ａ、Ａ1は、それぞれ４位又は８位
に存在する置換基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原
子又は水酸基であり、またＡとＡ1とでカルボニル基を
表すことがある。……線は二つの二重結合又は飽和され
た一重結合を表す。〕
に存在する置換基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原
子又は水酸基であり、またＡとＡ1とでカルボニル基を
表すことがある。……線は二つの二重結合又は飽和され
た一重結合を表す。〕
【００２０】すなわち、シクロヘプトイミダゾ−ル
（２）とハロゲノメチルビフェニル化合物（３）とを塩
基の存在下で反応させて化合物（４）を合成する。塩基
としてはソジウムヒドリド、水酸化ナトリウム、炭酸カ
リ等が用いられる。反応溶媒としては、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン及びジ
オキサン等が用いられる。この反応は相間移動触媒を用
いて行うこともできる。相間移動触媒を用いて反応させ
る場合は、相間移動触媒としてテトラブチルアンモニウ
ム・サルフェイト等を用い、反応溶媒として水、ベンゼ
ン等を用いる。
（２）とハロゲノメチルビフェニル化合物（３）とを塩
基の存在下で反応させて化合物（４）を合成する。塩基
としてはソジウムヒドリド、水酸化ナトリウム、炭酸カ
リ等が用いられる。反応溶媒としては、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン及びジ
オキサン等が用いられる。この反応は相間移動触媒を用
いて行うこともできる。相間移動触媒を用いて反応させ
る場合は、相間移動触媒としてテトラブチルアンモニウ
ム・サルフェイト等を用い、反応溶媒として水、ベンゼ
ン等を用いる。
【００２１】しかして、ＡとＡ1とでカルボニル基をつ
くり、二つの二重結合を有する化合物については、化１
２に示す合成法で得ることができる。この時８−オキソ
体（４ａ）の他に位置異性体（４ｂ）が得られることが
ある。
くり、二つの二重結合を有する化合物については、化１
２に示す合成法で得ることができる。この時８−オキソ
体（４ａ）の他に位置異性体（４ｂ）が得られることが
ある。
【００２２】
【化１２】
【００２３】〔式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、
Ｒ2は低級アルキル基、Ｒ4はＣＯＯＲ5、−ＣＮ、化１
０又は化１１、Ｔｓはトシル基を表す。〕
Ｒ2は低級アルキル基、Ｒ4はＣＯＯＲ5、−ＣＮ、化１
０又は化１１、Ｔｓはトシル基を表す。〕
【００２４】すなわち、トシルトロポロン（５）をアミ
ジン（６）とアルカリ存在下で反応させケトイミダゾ−
ル（７）とした後（Ｃ．Ａ．７４，５３７８５ａ，日本
特許第７０３１，１７１号）、得られたケトイミダゾ−
ル（７）にハロゲノメチルビフェニル化合物（３）を反
応させる。化合物（４ａ）のビフェニル体は反応生成物
からクロマトグラフィ−等により分離することができ
る。
ジン（６）とアルカリ存在下で反応させケトイミダゾ−
ル（７）とした後（Ｃ．Ａ．７４，５３７８５ａ，日本
特許第７０３１，１７１号）、得られたケトイミダゾ−
ル（７）にハロゲノメチルビフェニル化合物（３）を反
応させる。化合物（４ａ）のビフェニル体は反応生成物
からクロマトグラフィ−等により分離することができ
る。
【００２５】また、ＡとＡ1が水素で、飽和された一重
結合を有する化合物については、化１３に示す合成法で
得ることができる。
結合を有する化合物については、化１３に示す合成法で
得ることができる。
【００２６】
【化１３】
【００２７】〔式中Ｒ1Ｒ2及びＲ4は上記に同じ。〕す
なわち、メチルトロポロン（８）をアミジン（６）とソ
ジウムエトキサイドの存在下で反応させ化合物（９）と
した後、酸化白金（ＰｔＯ2）等を用いて水素化を行
い、イミダゾ−ル（１０）とし、その後ハロゲノメチル
ビフェニル化合物（３）と反応させて化合物（４ｃ）を
得る。この時Ｒ1がアルキルの場合には位置異性体を生
じる。化合物（４ｃ）は常法により精製することができ
る。また、ＡとＡ1でカルボニル基をつくり、飽和され
た一重結合を有する化合物については、化１４に示す合
成法で得ることができる。
なわち、メチルトロポロン（８）をアミジン（６）とソ
ジウムエトキサイドの存在下で反応させ化合物（９）と
した後、酸化白金（ＰｔＯ2）等を用いて水素化を行
い、イミダゾ−ル（１０）とし、その後ハロゲノメチル
ビフェニル化合物（３）と反応させて化合物（４ｃ）を
得る。この時Ｒ1がアルキルの場合には位置異性体を生
じる。化合物（４ｃ）は常法により精製することができ
る。また、ＡとＡ1でカルボニル基をつくり、飽和され
た一重結合を有する化合物については、化１４に示す合
成法で得ることができる。
【００２８】
【化１４】
【００２９】すなわち、ビフェニル体（４ａ）を還元す
るか、或いはケトイミダゾ−ル（７）を還元して得たテ
トラヒドロイミダゾ−ル（１１）をハロゲノメチルビフ
ェニル化合物（３）と反応させて、化合物（４ｄ）の化
合物を得ることができる。化合物（４ｄ）は更に還元し
て水酸基を有する化合物（４ｅ）を得ることができる。
この還元にはリジウムボロヒドリド等を用いることがで
きる。
るか、或いはケトイミダゾ−ル（７）を還元して得たテ
トラヒドロイミダゾ−ル（１１）をハロゲノメチルビフ
ェニル化合物（３）と反応させて、化合物（４ｄ）の化
合物を得ることができる。化合物（４ｄ）は更に還元し
て水酸基を有する化合物（４ｅ）を得ることができる。
この還元にはリジウムボロヒドリド等を用いることがで
きる。
【００３０】次ぎに、化合物（４）から本発明の目的物
である化合物（１）を製造する方法について説明する。
この製造は、次ぎに示す化１５〜化１８の反応により行
うことができる。
である化合物（１）を製造する方法について説明する。
この製造は、次ぎに示す化１５〜化１８の反応により行
うことができる。
【００３１】
【化１５】
【００３２】
【化１６】
【００３３】
【化１７】
【００３４】
【化１８】
【００３５】〔化１５〜化１８において、Ｒ1は水素又
はイソプロピル基、Ｒ2は低級アルキル基を表す。Ａ、
Ａ1は、それぞれ４位又は８位に存在する置換基で、Ａ
が水素原子のときＡ1は水素原子又は水酸基であり、ま
たＡとＡ1とでカルボニル基を表すことがある。……線
は二つの二重結合又は飽和された一重結合を表す。〕
はイソプロピル基、Ｒ2は低級アルキル基を表す。Ａ、
Ａ1は、それぞれ４位又は８位に存在する置換基で、Ａ
が水素原子のときＡ1は水素原子又は水酸基であり、ま
たＡとＡ1とでカルボニル基を表すことがある。……線
は二つの二重結合又は飽和された一重結合を表す。〕
【００３６】上記の原料化合物であるハロゲノメチルビ
フェニル化合物（３）は、次のようにして得ることがで
きる。すなわち、化３においてＲ4が化１０である化合
物の場合は、化１９で示す合成法でえることができる。
すなわちMeyer,A.I.等〔J.Am.Chem.Soc．，９７，７３
８３（１９７５）〕の方法により、オキサゾリン化合物
（１２）とグリニヤ−試薬の反応によりビフェニル化合
物（１３）とし、その後ハロゲン化を行い、Ｒ4が化１
０であるハロゲノメチルビフェニル化合物（３ｃ）にす
る。
フェニル化合物（３）は、次のようにして得ることがで
きる。すなわち、化３においてＲ4が化１０である化合
物の場合は、化１９で示す合成法でえることができる。
すなわちMeyer,A.I.等〔J.Am.Chem.Soc．，９７，７３
８３（１９７５）〕の方法により、オキサゾリン化合物
（１２）とグリニヤ−試薬の反応によりビフェニル化合
物（１３）とし、その後ハロゲン化を行い、Ｒ4が化１
０であるハロゲノメチルビフェニル化合物（３ｃ）にす
る。
【００３７】
【化１９】
【００３８】ここにおいて、化合物（１２）はMeyer,A.
I.等（J.Org.Chem.３９，２７８７（１９７４）の方法
により、酸クロライド（１４）より、化２０の反応で得
ることができる。
I.等（J.Org.Chem.３９，２７８７（１９７４）の方法
により、酸クロライド（１４）より、化２０の反応で得
ることができる。
【００３９】
【化２０】
【００４０】また、化３においてＲ4が−ＣＯＯＲ5（Ｒ
5は低級アルキル基）、−ＣＮ又は化１１である化合物
の場合は、化２１に示す合成法で得ることができる。
5は低級アルキル基）、−ＣＮ又は化１１である化合物
の場合は、化２１に示す合成法で得ることができる。
【００４１】
【化２１】
【００４２】すなわち、Ｒ4が化１０であるメチルビフ
ェニル化合物（１３）を加水分解してカルボン酸（１
５）を得、このカルボキシル基をＣＯＯＲ5となし、そ
の後ハロゲン化を行い、Ｒ4がＣＯＯＲ5であるハロゲノ
メチルビフェニル化合物（３ａ）を得る。またカルボン
酸（１５）を酸アミド（１６）としたのちＳＯＣｌ2に
より脱水してニトリル（１７）を得、このニトリル（１
７）をハロゲン化して、Ｒ4がＣＮであるハロゲノメチ
ルビフェニル化合物（３ｂ）を得る。またニトリル（１
７）をトリブチルチンアジド（Ｂｕ3ＳｎＮ3）とトルエ
ン中で加熱してトリブチルチンテトラゾ−ル（１８）と
し、トリチルクロライド（（Ｐｈ）3ＣＣｌ）とＮａＯ
Ｈでトリチル化を行いトリチルテトラゾ−ル（１９）を
得、このトリチルテトラゾ−ル（１９）をハロゲン化し
て、Ｒ4が化１１であるハロゲノメチルビフェニル化合
物（３ｄ）を得る。
ェニル化合物（１３）を加水分解してカルボン酸（１
５）を得、このカルボキシル基をＣＯＯＲ5となし、そ
の後ハロゲン化を行い、Ｒ4がＣＯＯＲ5であるハロゲノ
メチルビフェニル化合物（３ａ）を得る。またカルボン
酸（１５）を酸アミド（１６）としたのちＳＯＣｌ2に
より脱水してニトリル（１７）を得、このニトリル（１
７）をハロゲン化して、Ｒ4がＣＮであるハロゲノメチ
ルビフェニル化合物（３ｂ）を得る。またニトリル（１
７）をトリブチルチンアジド（Ｂｕ3ＳｎＮ3）とトルエ
ン中で加熱してトリブチルチンテトラゾ−ル（１８）と
し、トリチルクロライド（（Ｐｈ）3ＣＣｌ）とＮａＯ
Ｈでトリチル化を行いトリチルテトラゾ−ル（１９）を
得、このトリチルテトラゾ−ル（１９）をハロゲン化し
て、Ｒ4が化１１であるハロゲノメチルビフェニル化合
物（３ｄ）を得る。
【００４３】また、ニトリル（１７）は酸アミド（１
６）を経由することなく、ＰＯＣｌ3を用いて、Dordor,
I.M.等（Tetra LeH.２４，１４３７（１９８３））の方
法によりビフェニル化合物（１３）から直接得ることが
できる。更にテトラゾ−ル（１９）はニトリル（１７）
とソジウムアジド（ＮａＮ3）より得ることもできる（C
omprehensive Heterocyclic Chemistry.Vol．５，８２
８（１９８４），Ed.by Katritzky,A.R.,Pergamon Pres
s）。
６）を経由することなく、ＰＯＣｌ3を用いて、Dordor,
I.M.等（Tetra LeH.２４，１４３７（１９８３））の方
法によりビフェニル化合物（１３）から直接得ることが
できる。更にテトラゾ−ル（１９）はニトリル（１７）
とソジウムアジド（ＮａＮ3）より得ることもできる（C
omprehensive Heterocyclic Chemistry.Vol．５，８２
８（１９８４），Ed.by Katritzky,A.R.,Pergamon Pres
s）。
【００４４】本発明の化合物（１）は後記薬理試験より
明らかのように、アンジオテンシンIIレセプタ−拮抗作
用を有し、高い有用性を有している。この化合物は錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤等として経口的に
投与でき、また直接直腸への投与や注射剤等の形で非経
口投与が可能である。投与量は、患者の症状、年令、体
重により異なるが、例えば成人１日当り１０〜１０００
ｍｇを１〜数回に分けて投与することにより効果が期待
される。
明らかのように、アンジオテンシンIIレセプタ−拮抗作
用を有し、高い有用性を有している。この化合物は錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤等として経口的に
投与でき、また直接直腸への投与や注射剤等の形で非経
口投与が可能である。投与量は、患者の症状、年令、体
重により異なるが、例えば成人１日当り１０〜１０００
ｍｇを１〜数回に分けて投与することにより効果が期待
される。
【００４５】以下に、アンジオテンシンII受容拮抗作用
についての薬理試験例をあげる。Wong,P.C.等（Hyperte
nsion １５，８２３，１９９０）の方法に従い家兎の胸
部大動脈を用いて、アンジオテンシンIIによる収縮に対
する拮抗作用を調べ、用量−作用曲線より、Schildの方
法（Br.J.Pharmacol.１４，４８，１９５９）でＰＡ2を
求めた。その結果を表１に示す。
についての薬理試験例をあげる。Wong,P.C.等（Hyperte
nsion １５，８２３，１９９０）の方法に従い家兎の胸
部大動脈を用いて、アンジオテンシンIIによる収縮に対
する拮抗作用を調べ、用量−作用曲線より、Schildの方
法（Br.J.Pharmacol.１４，４８，１９５９）でＰＡ2を
求めた。その結果を表１に示す。
【００４６】
【表１】
【００４７】
【実施例】実施例１ ５−〔２−（４−（２−メチル−８−オキソ−１−シク
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラ
ゾ−ル（化合物１）の製造例。 （ａ）２−メチル−８−オキソ−１−シクロヘプトイミ
ダゾ−ルの製造。ＮａＯＨ１．０ｇを水２ｍｌに溶解
し、この溶液に１，４−ジオキサン３０ｍｌとメチルア
ミジン・塩酸塩１．０ｇを加えた後、トシルトロポロン
２．７ｇを少量ずつ添加した。添加後室温にて６時間撹
拌した。反応終了後氷水にあけ、１０％ＨＣｌにてｐＨ
５．０としたのち生じた結晶を瀘取する。酢酸エチルに
より再結晶を行い、０．５ｇの目的物を得た。これは融
点１９７．５〜８℃の淡黄色結晶であった。
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラ
ゾ−ル（化合物１）の製造例。 （ａ）２−メチル−８−オキソ−１−シクロヘプトイミ
ダゾ−ルの製造。ＮａＯＨ１．０ｇを水２ｍｌに溶解
し、この溶液に１，４−ジオキサン３０ｍｌとメチルア
ミジン・塩酸塩１．０ｇを加えた後、トシルトロポロン
２．７ｇを少量ずつ添加した。添加後室温にて６時間撹
拌した。反応終了後氷水にあけ、１０％ＨＣｌにてｐＨ
５．０としたのち生じた結晶を瀘取する。酢酸エチルに
より再結晶を行い、０．５ｇの目的物を得た。これは融
点１９７．５〜８℃の淡黄色結晶であった。
【００４８】Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）１６６（Ｍ+） Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ，ｃｍ~1）３１００，１６２５，１５
７２，１５３０，１３００，８００ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ２．７５（３Ｈ，
Ｓ，ＣＨ3），６．９０〜７．９５（４Ｈ，ｍ，aromati
c）
７２，１５３０，１３００，８００ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ２．７５（３Ｈ，
Ｓ，ＣＨ3），６．９０〜７．９５（４Ｈ，ｍ，aromati
c）
【００４９】（ｂ）１−トリチル−５−〔２−（４−
（２−メチル−８−オキソ−１−シクロヘプトイミダゾ
リル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ルの製造。
（ａ）で得た化合物０．５ｇとトルエン２０ｍｌの混液
に、５０％ＮａＯＨを１．５ｍｌを加え、３０分室温に
て撹拌を行った。その後１−トリチル−５−（２−（４
−ブロモメチルビフェニリル））テトラゾ−ル１．９１
ｇとテトラブチルアンモニウム・ハイドロジエンサルフ
エ−ト５３ｍｇを加え４０℃にて２４時間撹拌を行っ
た。反応後、室温にて瀘過を行い、瀘液を酢酸エチルに
て抽出した。酢酸エチル層を脱水（ＭｇＳＯ4）後、濃
縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ＳｉＯ
2８０ｇ）を行った。溶出液はｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル（１：１）を用いた。０．４００ｇの淡黄色の油状の
目的物を得た。 Ｉ．Ｒ．（ｃｍ~1）３４２４，２９７４，１７３４，１
５７８，１４７０，１２４０，７４７ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ２．３４（３Ｈ，
Ｓ，ＣＨ3），５．９（２Ｈ，Ｓ，ＣＨ2），６．７５〜
７．９７（２７Ｈ，ｍ，aromatic）
（２−メチル−８−オキソ−１−シクロヘプトイミダゾ
リル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ルの製造。
（ａ）で得た化合物０．５ｇとトルエン２０ｍｌの混液
に、５０％ＮａＯＨを１．５ｍｌを加え、３０分室温に
て撹拌を行った。その後１−トリチル−５−（２−（４
−ブロモメチルビフェニリル））テトラゾ−ル１．９１
ｇとテトラブチルアンモニウム・ハイドロジエンサルフ
エ−ト５３ｍｇを加え４０℃にて２４時間撹拌を行っ
た。反応後、室温にて瀘過を行い、瀘液を酢酸エチルに
て抽出した。酢酸エチル層を脱水（ＭｇＳＯ4）後、濃
縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ＳｉＯ
2８０ｇ）を行った。溶出液はｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル（１：１）を用いた。０．４００ｇの淡黄色の油状の
目的物を得た。 Ｉ．Ｒ．（ｃｍ~1）３４２４，２９７４，１７３４，１
５７８，１４７０，１２４０，７４７ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ２．３４（３Ｈ，
Ｓ，ＣＨ3），５．９（２Ｈ，Ｓ，ＣＨ2），６．７５〜
７．９７（２７Ｈ，ｍ，aromatic）
【００５０】（ｃ）５−〔２−（４−（２−メチル−８
−オキソ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフ
ェニリル）〕テトラゾ−ルの製造。（ｂ）で得た化合物
０．０８ｇをＴＨＦ２ｍｌに溶解後、１０％ＨＣｌ１ｍ
ｌを加えて室温で４時間撹拌を行った。反応後１０％Ｎ
ａＯＨにてｐＨ３〜３．５として酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル抽出液を脱水（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ＳｉＯ2１
０ｇ）を行った。溶出液はクロロホルム：メタノ−ル
（３０：１）を用いた。淡黄色結晶の目的物３０ｍｇを
得た。融点１３８〜１４１℃であった。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）３９１（Ｍ+−１），１７８（Ｂ
Ｐ） Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ，ｃｍ~1）３４１２，３００４，１５
７５，１４７６，９０９ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ２．３１（３Ｈ，
Ｓ，−ＣＨ3），５．７４（２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ2−），
６．６５〜７．８５（１２Ｈ，ｍ，aromatic）
−オキソ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフ
ェニリル）〕テトラゾ−ルの製造。（ｂ）で得た化合物
０．０８ｇをＴＨＦ２ｍｌに溶解後、１０％ＨＣｌ１ｍ
ｌを加えて室温で４時間撹拌を行った。反応後１０％Ｎ
ａＯＨにてｐＨ３〜３．５として酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル抽出液を脱水（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ＳｉＯ2１
０ｇ）を行った。溶出液はクロロホルム：メタノ−ル
（３０：１）を用いた。淡黄色結晶の目的物３０ｍｇを
得た。融点１３８〜１４１℃であった。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）３９１（Ｍ+−１），１７８（Ｂ
Ｐ） Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ，ｃｍ~1）３４１２，３００４，１５
７５，１４７６，９０９ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ２．３１（３Ｈ，
Ｓ，−ＣＨ3），５．７４（２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ2−），
６．６５〜７．８５（１２Ｈ，ｍ，aromatic）
【００５１】実施例２〜８ 実施例１と同様にして次の化合物を得た。
【００５２】
【化２２】
【００５３】
【表２】
【００５４】実施例９ ５−〔２−（４−（２−ブチル−１，４，５，６，７，
８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メ
チルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物９）の製造
例。 （ａ）２−ブチル−シクロヘプトイミダゾ−ルの製造。
無水エタノ−ル２０ｍｌに金属ナトリウム０．１８６ｇ
を溶解後、０℃にてブチルアミジン塩酸塩１．２ｇを撹
拌しながら加えた。次にこの混液に、メチルトロポロン
１．０ｇを無水エタノ−ル１．５ｍｌに溶解した液を加
えた後、４時間加熱還流を行った。冷後、瀘過を行い、
瀘液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水洗後
シリカゲルカラムを用いて精製を行った。溶出液は酢酸
エチル：メタノ−ル（２０：１）を用いた。０．３５ｇ
の黄色の油状の目的物を得た。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）１８６（Ｍ+），１４４（ＢＰ）
８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メ
チルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物９）の製造
例。 （ａ）２−ブチル−シクロヘプトイミダゾ−ルの製造。
無水エタノ−ル２０ｍｌに金属ナトリウム０．１８６ｇ
を溶解後、０℃にてブチルアミジン塩酸塩１．２ｇを撹
拌しながら加えた。次にこの混液に、メチルトロポロン
１．０ｇを無水エタノ−ル１．５ｍｌに溶解した液を加
えた後、４時間加熱還流を行った。冷後、瀘過を行い、
瀘液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水洗後
シリカゲルカラムを用いて精製を行った。溶出液は酢酸
エチル：メタノ−ル（２０：１）を用いた。０．３５ｇ
の黄色の油状の目的物を得た。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）１８６（Ｍ+），１４４（ＢＰ）
【００５５】（ｂ）２−ブチル−１，４，５，６，７，
８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾ−ルの製
造。（ａ）で得た化合物０．３０ｇをメタノ−ル５０ｍ
ｌに溶解後、酸化白金（ＰＡＯ2）４０ｍｇを加え、接
触還元を行った。ＰＡＯ2を瀘取後、瀘液を濃縮した。
残留物を常法によりシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−を行い精製した。溶出液は酢酸エチル：メタノ−ル
（２０：１）を用いた。０．１０ｇの白色結晶の目的物
を得た。融点は８５〜８７℃であった。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）１９２（Ｍ+），８２（ＢＰ） Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ０．８５〜１．０
１（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ2ＣＨ3），１．１９〜１．９１
（８Ｈ，ｍ，Cyclo（ＣＨ 2） 2−＋−ＣＨ2−（ＣＨ 2） 2
−ＣＨ3），２．５５〜２．７１（６Ｈ，ｍ，−（Ｃ
Ｈ2）3−），８．６（１Ｈ，Ｓ，ＮＨ）
８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾ−ルの製
造。（ａ）で得た化合物０．３０ｇをメタノ−ル５０ｍ
ｌに溶解後、酸化白金（ＰＡＯ2）４０ｍｇを加え、接
触還元を行った。ＰＡＯ2を瀘取後、瀘液を濃縮した。
残留物を常法によりシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−を行い精製した。溶出液は酢酸エチル：メタノ−ル
（２０：１）を用いた。０．１０ｇの白色結晶の目的物
を得た。融点は８５〜８７℃であった。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）１９２（Ｍ+），８２（ＢＰ） Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ０．８５〜１．０
１（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ2ＣＨ3），１．１９〜１．９１
（８Ｈ，ｍ，Cyclo（ＣＨ 2） 2−＋−ＣＨ2−（ＣＨ 2） 2
−ＣＨ3），２．５５〜２．７１（６Ｈ，ｍ，−（Ｃ
Ｈ2）3−），８．６（１Ｈ，Ｓ，ＮＨ）
【００５６】（ｃ）１−トリチル−５−〔２−（４−
（２−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリ
ル）〕テトラゾ−ルの製造。（ｂ）で得た化合物０．１
０ｇをＤＭＦ５ｍｌに溶かし、０℃に冷却してＮａＨ２
３ｍｇを加え室温で３０分撹拌を行った。１−トリチル
−５−（２−（４−ブロモメチルビフェニリル））テト
ラゾ−ル０．４３５ｇを加えた後、室温で一夜放置し
た。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗った
後、脱水（Ｎａ2ＳＯ4）後溶媒を留去した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィ−を用い精製した。溶出液は酢
酸エチルを用いた。０．６５ｇの無色の油状の目的物を
得た。 Ｉ．Ｒ．（ｃｍ~1）３００４，２９２６，２８５４，１
７２２，１６３８，１４４６，１２１５，７４７，６９
６，４３５ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ０．７８〜０．９
４（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ2 ＣＨ 3），１．０５〜１．０８
（８Ｈ，ｍ，（ＣＨ 2） 3−ＣＨ3＋Cyclo−４Ｈ），２．
２〜２．９（８Ｈ，ｍ，Cyclo（ＣＨ2）×４），４．８
８（２Ｈ，Ｓ，Ｃ6Ｈ 5ＣＨ 2），６．４１〜７．５２
（２３Ｈ，ｍ，aromatic）
（２−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリ
ル）〕テトラゾ−ルの製造。（ｂ）で得た化合物０．１
０ｇをＤＭＦ５ｍｌに溶かし、０℃に冷却してＮａＨ２
３ｍｇを加え室温で３０分撹拌を行った。１−トリチル
−５−（２−（４−ブロモメチルビフェニリル））テト
ラゾ−ル０．４３５ｇを加えた後、室温で一夜放置し
た。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗った
後、脱水（Ｎａ2ＳＯ4）後溶媒を留去した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィ−を用い精製した。溶出液は酢
酸エチルを用いた。０．６５ｇの無色の油状の目的物を
得た。 Ｉ．Ｒ．（ｃｍ~1）３００４，２９２６，２８５４，１
７２２，１６３８，１４４６，１２１５，７４７，６９
６，４３５ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ０．７８〜０．９
４（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ2 ＣＨ 3），１．０５〜１．０８
（８Ｈ，ｍ，（ＣＨ 2） 3−ＣＨ3＋Cyclo−４Ｈ），２．
２〜２．９（８Ｈ，ｍ，Cyclo（ＣＨ2）×４），４．８
８（２Ｈ，Ｓ，Ｃ6Ｈ 5ＣＨ 2），６．４１〜７．５２
（２３Ｈ，ｍ，aromatic）
【００５７】（ｄ）５−〔２−（４−（２−ブチル−
１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘ
プトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−
ルの製造。（ｃ）で得た化合物０．６０ｇを１，４−ジ
オキサン２ｍｌに溶かし７５％酢酸１５ｍｌを加え、室
温にて一夜放置した。溶媒を留去後、残留物につき、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−を用い常法により精
製を行った。溶出液はクロロホルム：メタノ−ル（１
０：１）を用いた。０．３３ｇの白色の目的物を得た。
融点は１２１〜２℃であった。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）４２６（Ｍ+），１４９（ＢＰ） Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ０．８０（３Ｈ，
ｔ，−ＣＨ 2ＣＨ 3），０．９２〜１．７８（１０Ｈ，
ｍ，CycloＣＨ2×２＋（ＣＨ 2） 3−ＣＨ3），２．３〜
２．７（８Ｈ，ｍ，CycloＣＨ 2×３＋ＣＨ2），５．０
９（２Ｈ，Ｓ，ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5−），６．６８〜６．７
８（２Ｈ，ｄ，aromatic），６．５５〜７．２０（４
Ｈ，ｄｄ，aromatic），７．２３〜７．５９（４Ｈ，
ｍ，aromatic）
１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘ
プトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−
ルの製造。（ｃ）で得た化合物０．６０ｇを１，４−ジ
オキサン２ｍｌに溶かし７５％酢酸１５ｍｌを加え、室
温にて一夜放置した。溶媒を留去後、残留物につき、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−を用い常法により精
製を行った。溶出液はクロロホルム：メタノ−ル（１
０：１）を用いた。０．３３ｇの白色の目的物を得た。
融点は１２１〜２℃であった。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）４２６（Ｍ+），１４９（ＢＰ） Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ０．８０（３Ｈ，
ｔ，−ＣＨ 2ＣＨ 3），０．９２〜１．７８（１０Ｈ，
ｍ，CycloＣＨ2×２＋（ＣＨ 2） 3−ＣＨ3），２．３〜
２．７（８Ｈ，ｍ，CycloＣＨ 2×３＋ＣＨ2），５．０
９（２Ｈ，Ｓ，ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5−），６．６８〜６．７
８（２Ｈ，ｄ，aromatic），６．５５〜７．２０（４
Ｈ，ｄｄ，aromatic），７．２３〜７．５９（４Ｈ，
ｍ，aromatic）
【００５８】実施例１０〜１２ ２−アセチル−４−イソプロピルトロポロン或は２−ア
セチル−５−イソプロピルトロポロンを用いて、実施例
９の（ｂ）に準じて、ＰｔＯ2により還元を行い２−ア
セチル−４又は５−イソプロピル２，３，４，５，６，
７−ヘキサヒドロトロポロンとした後、実施例９の
（ａ）の方法で、２−アルキル−１，４，５，６，７，
８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾ−ルとし
た。得られた化合物を実施例１の（ｂ）と（ｃ）の方法
により、次の表３に示す化合物を得た。２−アセチル−
５−イソプロピルトロポロンの場合は、化合物１１（５
１％）と共に位置異性体である化合物１２（４５．２
％）を得た。
セチル−５−イソプロピルトロポロンを用いて、実施例
９の（ｂ）に準じて、ＰｔＯ2により還元を行い２−ア
セチル−４又は５−イソプロピル２，３，４，５，６，
７−ヘキサヒドロトロポロンとした後、実施例９の
（ａ）の方法で、２−アルキル−１，４，５，６，７，
８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾ−ルとし
た。得られた化合物を実施例１の（ｂ）と（ｃ）の方法
により、次の表３に示す化合物を得た。２−アセチル−
５−イソプロピルトロポロンの場合は、化合物１１（５
１％）と共に位置異性体である化合物１２（４５．２
％）を得た。
【００５９】
【化２３】
【００６０】
【表３】
【００６１】実施例１３ ５−〔２−（４−（２−メチル−８−オキソ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物１３）の製造例。 （ａ）１−トリチル−５−〔２−（４−（２−メチル−
８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１（４
Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリ
ル）〕テトラゾ−ルの製造。実施例１の（ｂ）で得た化
合物０．４ｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、ア
ルゴンガスにて置換した後、ＰｔＯ2３８ｍｇを加えて
室温にて接触還元を行った。反応後瀘過を行い、瀘液を
濃縮した。常法にてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−を行った。溶出液はｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：
３）を用いた。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ
１．６８〜１．９８，２．０５〜３．０５（８Ｈ，ｍ，
Cyclohepta環），２．１９（３Ｈ，Ｓ，−ＣＨ3），
５．４４（２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ2−），δ６．６７〜７．
９５（２３Ｈ，ｍ，aromatic）
７，８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物１３）の製造例。 （ａ）１−トリチル−５−〔２−（４−（２−メチル−
８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１（４
Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリ
ル）〕テトラゾ−ルの製造。実施例１の（ｂ）で得た化
合物０．４ｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、ア
ルゴンガスにて置換した後、ＰｔＯ2３８ｍｇを加えて
室温にて接触還元を行った。反応後瀘過を行い、瀘液を
濃縮した。常法にてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−を行った。溶出液はｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：
３）を用いた。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ
１．６８〜１．９８，２．０５〜３．０５（８Ｈ，ｍ，
Cyclohepta環），２．１９（３Ｈ，Ｓ，−ＣＨ3），
５．４４（２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ2−），δ６．６７〜７．
９５（２３Ｈ，ｍ，aromatic）
【００６２】（ｂ）５−〔２−（４−（２−メチル−８
−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）
−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕
テトラゾ−ルの製造。（ａ）の化合物０．３５ｇのＴＨ
Ｆ７ｍｌに溶解後、１０％ＨＣｌ３．５ｍｌを加えて、
室温で３時間撹拌した。反応後１０％ＮａＯＨにてｐＨ
３〜３．５とし酢酸エチルで抽出した。常法によりシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−により精製した。溶出
液はクロロホルム：メタノ−ル（３０：１）を用いた。
０．１７５ｇの白色結晶の目的物を得た。融点は１４２
〜３．５℃であった。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）３９８（Ｍ+），１７８（ＢＰ） Ｉ．Ｒ．（ｃｍ~1，ＫＢｒ）２９２０，１６３８，１４
７９，１４２２，１３９２，７５３ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ１．５５〜１．９
０，２．３０〜２．７０（８Ｈ，ｍ，Cyclohepta環），
２．０６（３Ｈ，Ｓ，ＣＨ3），５．４４（２Ｈ，Ｓ，
−ＣＨ2−），６．６５〜７．０４，７．２８〜７．８
６（８Ｈ，ｍ，aromatic）
−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）
−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕
テトラゾ−ルの製造。（ａ）の化合物０．３５ｇのＴＨ
Ｆ７ｍｌに溶解後、１０％ＨＣｌ３．５ｍｌを加えて、
室温で３時間撹拌した。反応後１０％ＮａＯＨにてｐＨ
３〜３．５とし酢酸エチルで抽出した。常法によりシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−により精製した。溶出
液はクロロホルム：メタノ−ル（３０：１）を用いた。
０．１７５ｇの白色結晶の目的物を得た。融点は１４２
〜３．５℃であった。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）３９８（Ｍ+），１７８（ＢＰ） Ｉ．Ｒ．（ｃｍ~1，ＫＢｒ）２９２０，１６３８，１４
７９，１４２２，１３９２，７５３ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ１．５５〜１．９
０，２．３０〜２．７０（８Ｈ，ｍ，Cyclohepta環），
２．０６（３Ｈ，Ｓ，ＣＨ3），５．４４（２Ｈ，Ｓ，
−ＣＨ2−），６．６５〜７．０４，７．２８〜７．８
６（８Ｈ，ｍ，aromatic）
【００６３】実施例１４〜２１ 実施例１３と同様にして、次の化合物を得た。
【００６４】
【化２４】
【００６５】
【表４】
【００６６】化合物１８の場合は、実施例１の（ａ）で
得た２−アルキル−８−オキソ−１−シクロヘプトイミ
ダゾ−ルを、実施例１３の（ａ）の方法により還元して
式（２６）の化合物を合成し、次いでこれを、ＮａＨを
用いて、１−トリチル−５（２−（４−ブロモメチルビ
フェニリル））テトラゾ−ルとＤＭＦ中で反応させた。
化合物１６（１４．８％）と、その位置異性体である化
合物１８（６０％）を得た。
得た２−アルキル−８−オキソ−１−シクロヘプトイミ
ダゾ−ルを、実施例１３の（ａ）の方法により還元して
式（２６）の化合物を合成し、次いでこれを、ＮａＨを
用いて、１−トリチル−５（２−（４−ブロモメチルビ
フェニリル））テトラゾ−ルとＤＭＦ中で反応させた。
化合物１６（１４．８％）と、その位置異性体である化
合物１８（６０％）を得た。
【００６７】実施例２２〜２３ 実施例１６及び実施例１８における中間体である１−ト
リチル−５−〔２−（４−（２−ブチル−８−オキソ−
５，６，７，８，−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロ
ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ
−ル又は１−トリチル−５−〔２−（４−（２−ブチル
−４−オキソ−１（８Ｈ）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テ
トラゾ−ルを常法によりＴＨＦ中でＬｉＡｌＨ4を用い
て０℃で２時間還元後、実施例１３の（ｂ）の方法で脱
トリチルして、次の表５に示す化合物を得た。
リチル−５−〔２−（４−（２−ブチル−８−オキソ−
５，６，７，８，−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロ
ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ
−ル又は１−トリチル−５−〔２−（４−（２−ブチル
−４−オキソ−１（８Ｈ）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テ
トラゾ−ルを常法によりＴＨＦ中でＬｉＡｌＨ4を用い
て０℃で２時間還元後、実施例１３の（ｂ）の方法で脱
トリチルして、次の表５に示す化合物を得た。
【００６８】
【表５】
【００６９】
【発明の効果】本発明の新規なシクロヘプトイミダゾ−
ル誘導体は、アンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を
有し、高血圧症及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低
下剤として有用である。
ル誘導体は、アンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を
有し、高血圧症及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低
下剤として有用である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年１２月１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 〔式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、Ｒ2は低級アル
キル基、Ｒ3はカルボキシル基又はテトラゾ−ル基を表
す。Ａ、Ａ1は、それぞれ４位又は８位に存在する置換
基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原子又は水酸基で
あり、またＡとＡ1とでカルボニル基を表すことがあ
る。……線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を
表す。〕で示される化合物又はその医薬的に使用し得る
塩。
キル基、Ｒ3はカルボキシル基又はテトラゾ−ル基を表
す。Ａ、Ａ1は、それぞれ４位又は８位に存在する置換
基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原子又は水酸基で
あり、またＡとＡ1とでカルボニル基を表すことがあ
る。……線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を
表す。〕で示される化合物又はその医薬的に使用し得る
塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００９】式（１）の化合物のシクロヘプトイミダゾ
−ル誘導体を以下に例示する。 １．５−〔２−（４−（２−メチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物１） ２．５−〔２−（４−（２−エチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物２） ３．５−〔２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物３） ４．５−〔２−（４−（２−ブチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物４） ５．５−〔２−（４−（２−ペンチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物５）
−ル誘導体を以下に例示する。 １．５−〔２−（４−（２−メチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物１） ２．５−〔２−（４−（２−エチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物２） ３．５−〔２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物３） ４．５−〔２−（４−（２−ブチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物４） ５．５−〔２−（４−（２−ペンチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物５）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１０】６．４−（２−ブチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル−２−カルボン酸（化合物６） ７．５−〔２−（４−（２−ブチル−５−イソプロピル
−８−オキソシクロヘプトイミダゾ−ル−１（８Ｈ）−
イル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物
７） ８．５−〔２−（４−（２−ブチル−６−イソプロピル
−８−オキソ−１（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリ
ル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物８） ９．５−〔２−（４−（２−ブチル−１，４，５，６，
７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾリ
ル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物９） １０．５−〔２−（４−（２−ブチル−６−イソプロピ
ル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シク
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラ
ゾ−ル（化合物１０）
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル−２−カルボン酸（化合物６） ７．５−〔２−（４−（２−ブチル−５−イソプロピル
−８−オキソシクロヘプトイミダゾ−ル−１（８Ｈ）−
イル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物
７） ８．５−〔２−（４−（２−ブチル−６−イソプロピル
−８−オキソ−１（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリ
ル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物８） ９．５−〔２−（４−（２−ブチル−１，４，５，６，
７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾリ
ル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物９） １０．５−〔２−（４−（２−ブチル−６−イソプロピ
ル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シク
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラ
ゾ−ル（化合物１０）
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１１】１１．５−〔２−（４−（２−ブチル−５
−イソプロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリ
ル）〕テトラゾ−ル（化合物１１） １２．５−〔２−（４−（２−ブチル−７−イソプロピ
ル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シク
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラ
ゾ−ル（化合物１２） １３．５−〔２−（４−（２−メチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物１３） １４．５−〔２−（４−（２−エチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物１４） １５．５−〔２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ヒドロシクロヘプ
トイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル
（化合物１５）
−イソプロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリ
ル）〕テトラゾ−ル（化合物１１） １２．５−〔２−（４−（２−ブチル−７−イソプロピ
ル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シク
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラ
ゾ−ル（化合物１２） １３．５−〔２−（４−（２−メチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物１３） １４．５−〔２−（４−（２−エチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物１４） １５．５−〔２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ヒドロシクロヘプ
トイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル
（化合物１５）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１２】１６．５−〔２−（４−（２−ブチル−８
−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロ
ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ
−ル（化合物１６） １７．５−〔２−（４−（２−ペンチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物１７） １８．５−〔２−（４−（２−ブチル−４−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物１８） １９．５−〔２−（４−（２−ブチル−５−イソプロピ
ル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−
シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テ
トラゾ−ル（化合物１９） ２０．５−〔２−（４−（２−ブチル−６−イソプロピ
ル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−
シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テ
トラゾ−ル（化合物２０）
−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロ
ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ
−ル（化合物１６） １７．５−〔２−（４−（２−ペンチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物１７） １８．５−〔２−（４−（２−ブチル−４−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物１８） １９．５−〔２−（４−（２−ブチル−５−イソプロピ
ル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−
シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テ
トラゾ−ル（化合物１９） ２０．５−〔２−（４−（２−ブチル−６−イソプロピ
ル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−
シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テ
トラゾ−ル（化合物２０）
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】２１．４−（２−ブチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル−２−カルボン酸（化合
物２１） ２２．５−〔２−（４−（２−ブチル−８−ヒドロキシ
−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロ
ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ
−ル（化合物２２） ２３．５−〔２−（４−（２−ブチル−４−ヒドロキシ
−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロ
ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ
−ル（化合物２３）
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル−２−カルボン酸（化合
物２１） ２２．５−〔２−（４−（２−ブチル−８−ヒドロキシ
−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロ
ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ
−ル（化合物２２） ２３．５−〔２−（４−（２−ブチル−４−ヒドロキシ
−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロ
ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ
−ル（化合物２３）
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４６】
【表１】 ─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年１２月８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】明細書
【発明の名称】シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及びそ
の製造方法並びにこれを含有する薬剤
の製造方法並びにこれを含有する薬剤
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、Ｒ2は低級アル
キル基、Ｒ3はカルボキシル基又はテトラゾ−ル基を表
す。Ａ、Ａ1は、それぞれ４位又は８位に存在する置換
基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原子又は水酸基で
あり、またＡとＡ1とでカルボニル基を表すことがあ
る。……線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を
表す。〕で示される化合物又はその医薬的に使用し得る
塩。
キル基、Ｒ3はカルボキシル基又はテトラゾ−ル基を表
す。Ａ、Ａ1は、それぞれ４位又は８位に存在する置換
基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原子又は水酸基で
あり、またＡとＡ1とでカルボニル基を表すことがあ
る。……線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を
表す。〕で示される化合物又はその医薬的に使用し得る
塩。
【化２】 〔式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、Ｒ2は低級アル
キル基を表す。Ａ、Ａ1は、それぞれ４位又は８位に存
在する置換基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原子又
は水酸基であり、またＡとＡ1とでカルボニル基を表す
ことがある。……線は二つの二重結合又は飽和された一
重結合を表す。〕で示される化合物に、下記の一般式
（３）
キル基を表す。Ａ、Ａ1は、それぞれ４位又は８位に存
在する置換基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原子又
は水酸基であり、またＡとＡ1とでカルボニル基を表す
ことがある。……線は二つの二重結合又は飽和された一
重結合を表す。〕で示される化合物に、下記の一般式
（３）
【化３】 〔式中、Ｒ4は−ＣＯＯＲ5（Ｒ5は低級アルキル基）、
−ＣＮ、下記化４又は下記化５を表し、
−ＣＮ、下記化４又は下記化５を表し、
【化４】
【化５】 また、Ｘはクロル原子又はブロム原子を表す。〕で示さ
れる化合物を反応させて、下記の一般式（４）
れる化合物を反応させて、下記の一般式（４）
【化６】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ａ、Ａ1、……線は上記と同
じ。〕で示される化合物を生成させ、次いでこの化合物
を加水分解又は脱トリチル化することを特徴とする一般
式（１）
じ。〕で示される化合物を生成させ、次いでこの化合物
を加水分解又は脱トリチル化することを特徴とする一般
式（１）
【化７】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ａ1、……線は上記と同
じ。〕で示される化合物又はその医薬的に使用し得る塩
の製造方法。
じ。〕で示される化合物又はその医薬的に使用し得る塩
の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なシクロヘプトイミ
ダゾ−ル誘導体及びその製造法並びにこれを含有する高
血圧及びうっ血性心不全の治療剤に関する。
ダゾ−ル誘導体及びその製造法並びにこれを含有する高
血圧及びうっ血性心不全の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】高血圧又はうっ血性心不全の治療剤又は
眼圧低下剤として種々の薬剤が開発されている。その一
環として、幾つかのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）阻害剤による治療法が利用されている。すなわち、
レニン−アンジオテンシン系においては、血漿蛋白質ア
ンジオテンシノーゲンは酵素レニンによりアンジオテン
シンIとなり、アンジオテンシンIはアンジオテンシン変
換酵素により最終産物のアンジオテンシンIIとなる。こ
のアンジオテンシンIIは強力な血管収縮作用をもつ物質
である。高血圧の発現及びうっ血性心不全がこのアンジ
オテンシンIIと関係していることは従来から知られてい
る。これらのＡＣＥ阻害剤はアンジオテンシンIIの生成
を抑制するものである。
眼圧低下剤として種々の薬剤が開発されている。その一
環として、幾つかのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）阻害剤による治療法が利用されている。すなわち、
レニン−アンジオテンシン系においては、血漿蛋白質ア
ンジオテンシノーゲンは酵素レニンによりアンジオテン
シンIとなり、アンジオテンシンIはアンジオテンシン変
換酵素により最終産物のアンジオテンシンIIとなる。こ
のアンジオテンシンIIは強力な血管収縮作用をもつ物質
である。高血圧の発現及びうっ血性心不全がこのアンジ
オテンシンIIと関係していることは従来から知られてい
る。これらのＡＣＥ阻害剤はアンジオテンシンIIの生成
を抑制するものである。
【０００３】レニン−アンジオテンシン系を制御する一
つの方法は、アンジオテンシンIIレセプター拮抗剤によ
り行う方法である。ペプタイドの中には、アンジオテン
シンIIレセプター拮抗作用を示すものがいくつかある
が、いずれも経口活性が悪い。そのため、非ペプタイド
化合物による経口活性に優れたアンジオテンシンIIレセ
プター拮抗剤が求められている。そして、最近いくつか
の非ペプタイド化合物がアンジオテンシンIIレセプター
拮抗剤として提案されている。例えば、特公平１−１１
７８７６号公報、特公平３−２１６９号公報にはイミダ
ゾ−ル誘導体が記載されており、また特開平３−９５１
８１号公報、特公平３−５４８０号公報、特公平３−５
４６４号公報にはイミダゾピリジン誘導体が記載されて
いる。
つの方法は、アンジオテンシンIIレセプター拮抗剤によ
り行う方法である。ペプタイドの中には、アンジオテン
シンIIレセプター拮抗作用を示すものがいくつかある
が、いずれも経口活性が悪い。そのため、非ペプタイド
化合物による経口活性に優れたアンジオテンシンIIレセ
プター拮抗剤が求められている。そして、最近いくつか
の非ペプタイド化合物がアンジオテンシンIIレセプター
拮抗剤として提案されている。例えば、特公平１−１１
７８７６号公報、特公平３−２１６９号公報にはイミダ
ゾ−ル誘導体が記載されており、また特開平３−９５１
８１号公報、特公平３−５４８０号公報、特公平３−５
４６４号公報にはイミダゾピリジン誘導体が記載されて
いる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、アンジオテ
ンシンIIレセプター拮抗作用を有する新規なシクロヘプ
トイミダゾ−ル誘導体見出して、高血圧及びうっ血性心
不全の治療剤又は眼圧低下剤を提供すること、すなわち
高血圧及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤とし
て有用な新規なシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体、及び
その製造方法を提供することを目的とする。
ンシンIIレセプター拮抗作用を有する新規なシクロヘプ
トイミダゾ−ル誘導体見出して、高血圧及びうっ血性心
不全の治療剤又は眼圧低下剤を提供すること、すなわち
高血圧及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤とし
て有用な新規なシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体、及び
その製造方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は、アンジオテ
ンシンIIレセプター拮抗作用を有する化合物について種
々検討した結果、従来のイミダゾール誘導体或いはイミ
ダゾピリジン誘導体以外に、シクロヘプトイミダゾ−ル
誘導体にもアンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を有
する化合物があることを知見し、本発明を完成した。
ンシンIIレセプター拮抗作用を有する化合物について種
々検討した結果、従来のイミダゾール誘導体或いはイミ
ダゾピリジン誘導体以外に、シクロヘプトイミダゾ−ル
誘導体にもアンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を有
する化合物があることを知見し、本発明を完成した。
【０００６】すなわち本発明は、次式の一般式（１）で
示される新規なシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体化合物
又はその医薬的に使用し得る塩である。
示される新規なシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体化合物
又はその医薬的に使用し得る塩である。
【０００７】
【化８】
【０００８】〔式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、
Ｒ2は低級アルキル基、Ｒ3はカルボキシル基又はテトラ
ゾ−ル基を表す。Ａ、Ａ1は、それぞれ４位又は８位に
存在する置換基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原子
又は水酸基であり、またＡとＡ1とでカルボニル基を表
すことがある。……線は二つの二重結合又は飽和された
一重結合を表す。〕
Ｒ2は低級アルキル基、Ｒ3はカルボキシル基又はテトラ
ゾ−ル基を表す。Ａ、Ａ1は、それぞれ４位又は８位に
存在する置換基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原子
又は水酸基であり、またＡとＡ1とでカルボニル基を表
すことがある。……線は二つの二重結合又は飽和された
一重結合を表す。〕
【０００９】一般式（１）のシクロヘプトイミダゾ−ル
誘導体を以下に例示する。 １．５−〔２−（４−（２−メチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物１） ２．５−〔２−（４−（２−エチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物２） ３．５−〔２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物３） ４．５−〔２−（４−（２−ブチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物４） ５．５−〔２−（４−（２−ペンチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物５）
誘導体を以下に例示する。 １．５−〔２−（４−（２−メチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物１） ２．５−〔２−（４−（２−エチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物２） ３．５−〔２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物３） ４．５−〔２−（４−（２−ブチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物４） ５．５−〔２−（４−（２−ペンチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物５）
【００１０】６．４−（２−ブチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル−２−カルボン酸（化合物６） ７．５−〔２−（４−（２−ブチル−５−イソプロピル
−８−オキソシクロヘプトイミダゾ−ル−１（８Ｈ）−
イル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物
７） ８．５−〔２−（４−（２−ブチル−６−イソプロピル
−８−オキソ−１（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリ
ル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物８）９．５−〔２−（４−（２−イソプロピル−８−オキソ
−１（８Ｈ）シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェ
ニリル）〕テトラゾ−ル（化合物９） １０．５−〔２−（４−（２−イソブチル−８−オキソ
−１（８Ｈ）シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェ
ニリル）〕テトラゾ−ル（化合物１０） １１．５−〔２−（４−（２−ブチル−１，４，５，
６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾ
リル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物１
１） １２．５−〔２−（４−（２−ブチル−６−イソプロピ
ル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シク
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラ
ゾ−ル（化合物１２）
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル−２−カルボン酸（化合物６） ７．５−〔２−（４−（２−ブチル−５−イソプロピル
−８−オキソシクロヘプトイミダゾ−ル−１（８Ｈ）−
イル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物
７） ８．５−〔２−（４−（２−ブチル−６−イソプロピル
−８−オキソ−１（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリ
ル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物８）９．５−〔２−（４−（２−イソプロピル−８−オキソ
−１（８Ｈ）シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェ
ニリル）〕テトラゾ−ル（化合物９） １０．５−〔２−（４−（２−イソブチル−８−オキソ
−１（８Ｈ）シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェ
ニリル）〕テトラゾ−ル（化合物１０） １１．５−〔２−（４−（２−ブチル−１，４，５，
６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾ
リル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物１
１） １２．５−〔２−（４−（２−ブチル−６−イソプロピ
ル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シク
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラ
ゾ−ル（化合物１２）
【００１１】１３．５−〔２−（４−（２−ブチル−５
−イソプロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリ
ル）〕テトラゾ−ル（化合物１３） １４．５−〔２−（４−（２−ブチル−７−イソプロピ
ル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シク
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラ
ゾ−ル（化合物１４） １５．５−〔２−（４−（２−メチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物１５） １６．５−〔２−（４−（２−エチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物１６） １７．５−〔２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ヒドロシクロヘプ
トイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル
（化合物１７）
−イソプロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリ
ル）〕テトラゾ−ル（化合物１３） １４．５−〔２−（４−（２−ブチル−７−イソプロピ
ル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シク
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラ
ゾ−ル（化合物１４） １５．５−〔２−（４−（２−メチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物１５） １６．５−〔２−（４−（２−エチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物１６） １７．５−〔２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ヒドロシクロヘプ
トイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル
（化合物１７）
【００１２】１８．５−〔２−（４−（２−ブチル−８
−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロ
ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ
−ル（化合物１８） １９．５−〔２−（４−（２−ペンチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物１９） ２０．５−〔２−（４−（２−ブチル−４−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物２０） ２１．５−〔２−（４−（２−ブチル−５−イソプロピ
ル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−
シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テ
トラゾ−ル（化合物２１） ２２．５−〔２−（４−（２−ブチル−６−イソプロピ
ル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−
シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テ
トラゾ−ル（化合物２２）
−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロ
ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ
−ル（化合物１８） １９．５−〔２−（４−（２−ペンチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物１９） ２０．５−〔２−（４−（２−ブチル−４−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物２０） ２１．５−〔２−（４−（２−ブチル−５−イソプロピ
ル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−
シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テ
トラゾ−ル（化合物２１） ２２．５−〔２−（４−（２−ブチル−６−イソプロピ
ル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−
シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テ
トラゾ−ル（化合物２２）
【００１３】２３．４−（２−ブチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル−２−カルボン酸（化合
物２３）２４．５−〔２−（４−イソプロピル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物２４） ２５．５−〔２−（４−イソブチル−８−オキソ−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾ
リル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物２
５） ２６．５−〔２−（４−（２−ブチル−８−ヒドロキシ
−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロ
ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ
−ル（化合物２６） ２７．５−〔２−（４−（２−ブチル−４−ヒドロキシ
−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロ
ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ
−ル（化合物２７）
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル−２−カルボン酸（化合
物２３）２４．５−〔２−（４−イソプロピル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物２４） ２５．５−〔２−（４−イソブチル−８−オキソ−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾ
リル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物２
５） ２６．５−〔２−（４−（２−ブチル−８−ヒドロキシ
−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロ
ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ
−ル（化合物２６） ２７．５−〔２−（４−（２−ブチル−４−ヒドロキシ
−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロ
ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ
−ル（化合物２７）
【００１４】式（１）の化合物は、次ぎに示す方法によ
り合成することができる。
り合成することができる。
【００１５】
【化９】
【００１６】〔式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、
Ｒ2は低級アルキル基を、Ｒ4は−ＣＯＯＲ5（Ｒ5は低級
アルキル基）、−ＣＮ、下記の化１０又は化１１を表
し、
Ｒ2は低級アルキル基を、Ｒ4は−ＣＯＯＲ5（Ｒ5は低級
アルキル基）、−ＣＮ、下記の化１０又は化１１を表
し、
【００１７】
【化１０】
【００１８】
【化１１】
【００１９】また、Ａ、Ａ1は、それぞれ４位又は８位
に存在する置換基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原
子又は水酸基であり、またＡとＡ1とでカルボニル基を
表すことがある。……線は二つの二重結合又は飽和され
た一重結合を表す。〕
に存在する置換基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原
子又は水酸基であり、またＡとＡ1とでカルボニル基を
表すことがある。……線は二つの二重結合又は飽和され
た一重結合を表す。〕
【００２０】すなわち、シクロヘプトイミダゾ−ル
（２）とハロゲノメチルビフェニル化合物（３）とを塩
基の存在下で反応させて化合物（４）を合成する。塩基
としてはソジウムヒドリド、水酸化ナトリウム、炭酸カ
リ等が用いられる。反応溶媒としては、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン及びジ
オキサン等が用いられる。この反応は相間移動触媒を用
いて行うこともできる。相間移動触媒を用いて反応させ
る場合は、相間移動触媒としてテトラブチルアンモニウ
ム・サルフェイト等を用い、反応溶媒として水、ベンゼ
ン等を用いる。
（２）とハロゲノメチルビフェニル化合物（３）とを塩
基の存在下で反応させて化合物（４）を合成する。塩基
としてはソジウムヒドリド、水酸化ナトリウム、炭酸カ
リ等が用いられる。反応溶媒としては、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン及びジ
オキサン等が用いられる。この反応は相間移動触媒を用
いて行うこともできる。相間移動触媒を用いて反応させ
る場合は、相間移動触媒としてテトラブチルアンモニウ
ム・サルフェイト等を用い、反応溶媒として水、ベンゼ
ン等を用いる。
【００２１】しかして、ＡとＡ1とでカルボニル基をつ
くり、二つの二重結合を有する化合物については、化１
２に示す合成法で得ることができる。この時８−オキソ
体（４ａ）の他に位置異性体（４ｂ）が得られることが
ある。
くり、二つの二重結合を有する化合物については、化１
２に示す合成法で得ることができる。この時８−オキソ
体（４ａ）の他に位置異性体（４ｂ）が得られることが
ある。
【００２２】
【化１２】
【００２３】〔式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、
Ｒ2は低級アルキル基、Ｒ4はＣＯＯＲ5、−ＣＮ、化１
０又は化１１、Ｔｓはトシル基を表す。〕
Ｒ2は低級アルキル基、Ｒ4はＣＯＯＲ5、−ＣＮ、化１
０又は化１１、Ｔｓはトシル基を表す。〕
【００２４】すなわち、トシルトロポロン（５）をアミ
ジン（６）とアルカリ存在下で反応させケトイミダゾ−
ル（７）とした後（Ｃ．Ａ．７４，５３７８５ａ，日本
特許第７０３１，１７１号）、得られたケトイミダゾ−
ル（７）にハロゲノメチルビフェニル化合物（３）を反
応させる。化合物（４ａ）のビフェニル体は反応生成物
からクロマトグラフィ−等により分離することができ
る。
ジン（６）とアルカリ存在下で反応させケトイミダゾ−
ル（７）とした後（Ｃ．Ａ．７４，５３７８５ａ，日本
特許第７０３１，１７１号）、得られたケトイミダゾ−
ル（７）にハロゲノメチルビフェニル化合物（３）を反
応させる。化合物（４ａ）のビフェニル体は反応生成物
からクロマトグラフィ−等により分離することができ
る。
【００２５】また、ＡとＡ1が水素で、飽和された一重
結合を有する化合物については、化１３に示す合成法で
得ることができる。
結合を有する化合物については、化１３に示す合成法で
得ることができる。
【００２６】
【化１３】
【００２７】〔式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は上記に同じ。〕
すなわち、メチルトロポロン（８）をアミジン（６）と
ソジウムエトキサイドの存在下で反応させ化合物（９）
とした後、酸化白金（ＰｔＯ2）等を用いて水素化を行
い、イミダゾ−ル（１０）とし、その後ハロゲノメチル
ビフェニル化合物（３）と反応させて化合物（４ｃ）を
得る。この時Ｒ1がアルキルの場合には位置異性体を生
じる。化合物（４ｃ）は常法により精製することができ
る。また、ＡとＡ1でカルボニル基をつくり、飽和され
た一重結合を有する化合物については、化１４に示す合
成法で得ることができる。
すなわち、メチルトロポロン（８）をアミジン（６）と
ソジウムエトキサイドの存在下で反応させ化合物（９）
とした後、酸化白金（ＰｔＯ2）等を用いて水素化を行
い、イミダゾ−ル（１０）とし、その後ハロゲノメチル
ビフェニル化合物（３）と反応させて化合物（４ｃ）を
得る。この時Ｒ1がアルキルの場合には位置異性体を生
じる。化合物（４ｃ）は常法により精製することができ
る。また、ＡとＡ1でカルボニル基をつくり、飽和され
た一重結合を有する化合物については、化１４に示す合
成法で得ることができる。
【００２８】
【化１４】
【００２９】すなわち、ビフェニル体（４ａ）を還元す
るか、或いはケトイミダゾ−ル（７）を還元して得たテ
トラヒドロイミダゾ−ル（１１）をハロゲノメチルビフ
ェニル化合物（３）と反応させて、化合物（４ｄ）の化
合物を得ることができる。化合物（４ｄ）は更に還元し
て水酸基を有する化合物（４ｅ）を得ることができる。
この還元にはリジウムボロヒドリド等を用いることがで
きる。
るか、或いはケトイミダゾ−ル（７）を還元して得たテ
トラヒドロイミダゾ−ル（１１）をハロゲノメチルビフ
ェニル化合物（３）と反応させて、化合物（４ｄ）の化
合物を得ることができる。化合物（４ｄ）は更に還元し
て水酸基を有する化合物（４ｅ）を得ることができる。
この還元にはリジウムボロヒドリド等を用いることがで
きる。
【００３０】次ぎに、化合物（４）から本発明の目的物
である化合物（１）を製造する方法について説明する。
この製造は、次ぎに示す化１５〜化１８の反応により行
うことができる。
である化合物（１）を製造する方法について説明する。
この製造は、次ぎに示す化１５〜化１８の反応により行
うことができる。
【００３１】
【化１５】
【００３２】
【化１６】
【００３３】
【化１７】
【００３４】
【化１８】
【００３５】〔化１５〜化１８において、Ｒ1は水素又
はイソプロピル基、Ｒ2は低級アルキル基を表す。Ａ、
Ａ1は、それぞれ４位又は８位に存在する置換基で、Ａ
が水素原子のときＡ1は水素原子又は水酸基であり、ま
たＡとＡ1とでカルボニル基を表すことがある。……線
は二つの二重結合又は飽和された一重結合を表す。〕
はイソプロピル基、Ｒ2は低級アルキル基を表す。Ａ、
Ａ1は、それぞれ４位又は８位に存在する置換基で、Ａ
が水素原子のときＡ1は水素原子又は水酸基であり、ま
たＡとＡ1とでカルボニル基を表すことがある。……線
は二つの二重結合又は飽和された一重結合を表す。〕
【００３６】上記の原料化合物であるハロゲノメチルビ
フェニル化合物（３）は、次のようにして得ることがで
きる。すなわち、化３においてＲ4が化１０である化合
物の場合は、化１９で示す合成法でえることができる。
すなわちMeyer,A.I.等〔J.Am.Chem.Soc．，９７，７３
８３（１９７５）〕の方法により、オキサゾリン化合物
（１２）とグリニヤ−試薬の反応によりビフェニル化合
物（１３）とし、その後ハロゲン化を行い、Ｒ4が化１
０であるハロゲノメチルビフェニル化合物（３ｃ）にす
る。
フェニル化合物（３）は、次のようにして得ることがで
きる。すなわち、化３においてＲ4が化１０である化合
物の場合は、化１９で示す合成法でえることができる。
すなわちMeyer,A.I.等〔J.Am.Chem.Soc．，９７，７３
８３（１９７５）〕の方法により、オキサゾリン化合物
（１２）とグリニヤ−試薬の反応によりビフェニル化合
物（１３）とし、その後ハロゲン化を行い、Ｒ4が化１
０であるハロゲノメチルビフェニル化合物（３ｃ）にす
る。
【００３７】
【化１９】
【００３８】ここにおいて、化合物（１２）はMeyer,A.
I.等（J.Org.Chem.３９，２７８７（１９７４）の方法
により、酸クロライド（１４）より、化２０の反応で得
ることができる。
I.等（J.Org.Chem.３９，２７８７（１９７４）の方法
により、酸クロライド（１４）より、化２０の反応で得
ることができる。
【００３９】
【化２０】
【００４０】また、化３においてＲ4が−ＣＯＯＲ5（Ｒ
5は低級アルキル基）、−ＣＮ又は化１１である化合物
の場合は、化２１に示す合成法で得ることができる。
5は低級アルキル基）、−ＣＮ又は化１１である化合物
の場合は、化２１に示す合成法で得ることができる。
【００４１】
【化２１】
【００４２】すなわち、Ｒ4が化１０であるメチルビフ
ェニル化合物（１３）を加水分解してカルボン酸（１
５）を得、このカルボキシル基をＣＯＯＲ5となし、そ
の後ハロゲン化を行い、Ｒ4がＣＯＯＲ5であるハロゲノ
メチルビフェニル化合物（３ａ）を得る。またカルボン
酸（１５）を酸アミド（１６）としたのちＳＯＣｌ2に
より脱水してニトリル（１７）を得、このニトリル（１
７）をハロゲン化して、Ｒ4がＣＮであるハロゲノメチ
ルビフェニル化合物（３ｂ）を得る。またニトリル（１
７）をトリブチルチンアジド（Ｂｕ3ＳｎＮ3）とトルエ
ン中で加熱してトリブチルチンテトラゾ−ル（１８）と
し、トリチルクロライド（（Ｐｈ）3ＣＣｌ）とＮａＯ
Ｈでトリチル化を行いトリチルテトラゾ−ル（１９）を
得、このトリチルテトラゾ−ル（１９）をハロゲン化し
て、Ｒ4が化１１であるハロゲノメチルビフェニル化合
物（３ｄ）を得る。
ェニル化合物（１３）を加水分解してカルボン酸（１
５）を得、このカルボキシル基をＣＯＯＲ5となし、そ
の後ハロゲン化を行い、Ｒ4がＣＯＯＲ5であるハロゲノ
メチルビフェニル化合物（３ａ）を得る。またカルボン
酸（１５）を酸アミド（１６）としたのちＳＯＣｌ2に
より脱水してニトリル（１７）を得、このニトリル（１
７）をハロゲン化して、Ｒ4がＣＮであるハロゲノメチ
ルビフェニル化合物（３ｂ）を得る。またニトリル（１
７）をトリブチルチンアジド（Ｂｕ3ＳｎＮ3）とトルエ
ン中で加熱してトリブチルチンテトラゾ−ル（１８）と
し、トリチルクロライド（（Ｐｈ）3ＣＣｌ）とＮａＯ
Ｈでトリチル化を行いトリチルテトラゾ−ル（１９）を
得、このトリチルテトラゾ−ル（１９）をハロゲン化し
て、Ｒ4が化１１であるハロゲノメチルビフェニル化合
物（３ｄ）を得る。
【００４３】また、ニトリル（１７）は酸アミド（１
６）を経由することなく、ＰＯＣｌ3を用いて、Dordor,
I.M.等（Tetra LeH.２４，１４３７（１９８３））の方
法によりビフェニル化合物（１３）から直接得ることが
できる。更にテトラゾ−ル（１９）はニトリル（１７）
とソジウムアジド（ＮａＮ3）より得ることもできる（C
omprehensive Heterocyclic Chemistry.Vol．５，８２
８（１９８４），Ed.by Katritzky,A.R.,Pergamon Pres
s）。
６）を経由することなく、ＰＯＣｌ3を用いて、Dordor,
I.M.等（Tetra LeH.２４，１４３７（１９８３））の方
法によりビフェニル化合物（１３）から直接得ることが
できる。更にテトラゾ−ル（１９）はニトリル（１７）
とソジウムアジド（ＮａＮ3）より得ることもできる（C
omprehensive Heterocyclic Chemistry.Vol．５，８２
８（１９８４），Ed.by Katritzky,A.R.,Pergamon Pres
s）。
【００４４】本発明の化合物（１）は後記薬理試験より
明らかのように、アンジオテンシンIIレセプタ−拮抗作
用を有し、高い有用性を有している。この化合物は錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤等として経口的に
投与でき、また直接直腸への投与や注射剤等の形で非経
口投与が可能である。投与量は、患者の症状、年令、体
重により異なるが、例えば成人１日当り１０〜１０００
ｍｇを１〜数回に分けて投与することにより効果が期待
される。
明らかのように、アンジオテンシンIIレセプタ−拮抗作
用を有し、高い有用性を有している。この化合物は錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤等として経口的に
投与でき、また直接直腸への投与や注射剤等の形で非経
口投与が可能である。投与量は、患者の症状、年令、体
重により異なるが、例えば成人１日当り１０〜１０００
ｍｇを１〜数回に分けて投与することにより効果が期待
される。
【００４５】以下に、アンジオテンシンII受容拮抗作用
についての薬理試験例をあげる。Wong,P.C.等（Hyperte
nsion １５，８２３，１９９０）の方法に従い家兎の胸
部大動脈を用いて、アンジオテンシンIIによる収縮に対
する拮抗作用を調べ、用量−作用曲線より、Schildの方
法（Br.J.Pharmacol.１４，４８，１９５９）でＰＡ2を
求めた。その結果を表１に示す。
についての薬理試験例をあげる。Wong,P.C.等（Hyperte
nsion １５，８２３，１９９０）の方法に従い家兎の胸
部大動脈を用いて、アンジオテンシンIIによる収縮に対
する拮抗作用を調べ、用量−作用曲線より、Schildの方
法（Br.J.Pharmacol.１４，４８，１９５９）でＰＡ2を
求めた。その結果を表１に示す。
【００４６】
【表１】
【００４７】
【実施例】実施例１ ５−〔２−（４−（２−メチル−８−オキソ−１−シク
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラ
ゾ−ル（化合物１）の製造例。 （ａ）２−メチル−８−オキソ−１−シクロヘプトイミ
ダゾ−ルの製造。ＮａＯＨ１．０ｇを水２ｍｌに溶解
し、この溶液に１，４−ジオキサン３０ｍｌとメチルア
ミジン・塩酸塩１．０ｇを加えた後、トシルトロポロン
２．７ｇを少量ずつ添加した。添加後室温にて６時間撹
拌した。反応終了後氷水にあけ、１０％ＨＣｌにてｐＨ
５．０としたのち生じた結晶を瀘取する。酢酸エチルに
より再結晶を行い、０．５ｇの目的物を得た。これは融
点１９７．５〜８℃の淡黄色結晶であった。
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラ
ゾ−ル（化合物１）の製造例。 （ａ）２−メチル−８−オキソ−１−シクロヘプトイミ
ダゾ−ルの製造。ＮａＯＨ１．０ｇを水２ｍｌに溶解
し、この溶液に１，４−ジオキサン３０ｍｌとメチルア
ミジン・塩酸塩１．０ｇを加えた後、トシルトロポロン
２．７ｇを少量ずつ添加した。添加後室温にて６時間撹
拌した。反応終了後氷水にあけ、１０％ＨＣｌにてｐＨ
５．０としたのち生じた結晶を瀘取する。酢酸エチルに
より再結晶を行い、０．５ｇの目的物を得た。これは融
点１９７．５〜８℃の淡黄色結晶であった。
【００４８】Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）１６６（Ｍ+） Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ，ｃｍ~1）３１００，１６２５，１５
７２，１５３０，１３００，８００ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ２．７５（３Ｈ，
Ｓ，ＣＨ3），６．９０〜７．９５（４Ｈ，ｍ，aromati
c）
７２，１５３０，１３００，８００ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ２．７５（３Ｈ，
Ｓ，ＣＨ3），６．９０〜７．９５（４Ｈ，ｍ，aromati
c）
【００４９】（ｂ）１−トリチル−５−〔２−（４−
（２−メチル−８−オキソ−１−シクロヘプトイミダゾ
リル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ルの製造。
（ａ）で得た化合物０．５ｇとトルエン２０ｍｌの混液
に、５０％ＮａＯＨを１．５ｍｌを加え、３０分室温に
て撹拌を行った。その後１−トリチル−５−（２−（４
−ブロモメチルビフェニリル））テトラゾ−ル１．９１
ｇとテトラブチルアンモニウム・ハイドロジエンサルフ
エ−ト５３ｍｇを加え４０℃にて２４時間撹拌を行っ
た。反応後、室温にて瀘過を行い、瀘液を酢酸エチルに
て抽出した。酢酸エチル層を脱水（ＭｇＳＯ4）後、濃
縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ＳｉＯ
2８０ｇ）を行った。溶出液はｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル（１：１）を用いた。０．４００ｇの淡黄色の油状の
目的物を得た。 Ｉ．Ｒ．（ｃｍ~1）３４２４，２９７４，１７３４，１
５７８，１４７０，１２４０，７４７ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ２．３４（３Ｈ，
Ｓ，ＣＨ3），５．９（２Ｈ，Ｓ，ＣＨ2），６．７５〜
７．９７（２７Ｈ，ｍ，aromatic）
（２−メチル−８−オキソ−１−シクロヘプトイミダゾ
リル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ルの製造。
（ａ）で得た化合物０．５ｇとトルエン２０ｍｌの混液
に、５０％ＮａＯＨを１．５ｍｌを加え、３０分室温に
て撹拌を行った。その後１−トリチル−５−（２−（４
−ブロモメチルビフェニリル））テトラゾ−ル１．９１
ｇとテトラブチルアンモニウム・ハイドロジエンサルフ
エ−ト５３ｍｇを加え４０℃にて２４時間撹拌を行っ
た。反応後、室温にて瀘過を行い、瀘液を酢酸エチルに
て抽出した。酢酸エチル層を脱水（ＭｇＳＯ4）後、濃
縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ＳｉＯ
2８０ｇ）を行った。溶出液はｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル（１：１）を用いた。０．４００ｇの淡黄色の油状の
目的物を得た。 Ｉ．Ｒ．（ｃｍ~1）３４２４，２９７４，１７３４，１
５７８，１４７０，１２４０，７４７ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ２．３４（３Ｈ，
Ｓ，ＣＨ3），５．９（２Ｈ，Ｓ，ＣＨ2），６．７５〜
７．９７（２７Ｈ，ｍ，aromatic）
【００５０】（ｃ）５−〔２−（４−（２−メチル−８
−オキソ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフ
ェニリル）〕テトラゾ−ルの製造。（ｂ）で得た化合物
０．０８ｇをＴＨＦ２ｍｌに溶解後、１０％ＨＣｌ１ｍ
ｌを加えて室温で４時間撹拌を行った。反応後１０％Ｎ
ａＯＨにてｐＨ３〜３．５として酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル抽出液を脱水（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ＳｉＯ2１
０ｇ）を行った。溶出液はクロロホルム：メタノ−ル
（３０：１）を用いた。淡黄色結晶の目的物３０ｍｇを
得た。融点１３８〜１４１℃であった。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）３９１（Ｍ+−１），１７８（Ｂ
Ｐ） Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ，ｃｍ~1）３４１２，３００４，１５
７５，１４７６，９０９ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ２．３１（３Ｈ，
Ｓ，−ＣＨ3），５．７４（２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ2−），
６．６５〜７．８５（１２Ｈ，ｍ，aromatic）
−オキソ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフ
ェニリル）〕テトラゾ−ルの製造。（ｂ）で得た化合物
０．０８ｇをＴＨＦ２ｍｌに溶解後、１０％ＨＣｌ１ｍ
ｌを加えて室温で４時間撹拌を行った。反応後１０％Ｎ
ａＯＨにてｐＨ３〜３．５として酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル抽出液を脱水（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ＳｉＯ2１
０ｇ）を行った。溶出液はクロロホルム：メタノ−ル
（３０：１）を用いた。淡黄色結晶の目的物３０ｍｇを
得た。融点１３８〜１４１℃であった。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）３９１（Ｍ+−１），１７８（Ｂ
Ｐ） Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ，ｃｍ~1）３４１２，３００４，１５
７５，１４７６，９０９ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ２．３１（３Ｈ，
Ｓ，−ＣＨ3），５．７４（２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ2−），
６．６５〜７．８５（１２Ｈ，ｍ，aromatic）
【００５１】実施例２〜１０ 実施例１と同様にして次の化合物を得た。
【００５２】
【化２２】
【００５３】
【表２】
【００５４】実施例１１ ５−〔２−（４−（２−ブチル−１，４，５，６，７，
８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メ
チルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物１１）の製
造例。 （ａ）２−ブチル−シクロヘプトイミダゾ−ルの製造。
無水エタノ−ル２０ｍｌに金属ナトリウム０．１８６ｇ
を溶解後、０℃にてブチルアミジン塩酸塩１．２ｇを撹
拌しながら加えた。次にこの混液に、メチルトロポロン
１．０ｇを無水エタノ−ル１．５ｍｌに溶解した液を加
えた後、４時間加熱還流を行った。冷後、瀘過を行い、
瀘液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水洗後
シリカゲルカラムを用いて精製を行った。溶出液は酢酸
エチル：メタノ−ル（２０：１）を用いた。０．３５ｇ
の黄色の油状の目的物を得た。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）１８６（Ｍ+），１４４（ＢＰ）
８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メ
チルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物１１）の製
造例。 （ａ）２−ブチル−シクロヘプトイミダゾ−ルの製造。
無水エタノ−ル２０ｍｌに金属ナトリウム０．１８６ｇ
を溶解後、０℃にてブチルアミジン塩酸塩１．２ｇを撹
拌しながら加えた。次にこの混液に、メチルトロポロン
１．０ｇを無水エタノ−ル１．５ｍｌに溶解した液を加
えた後、４時間加熱還流を行った。冷後、瀘過を行い、
瀘液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水洗後
シリカゲルカラムを用いて精製を行った。溶出液は酢酸
エチル：メタノ−ル（２０：１）を用いた。０．３５ｇ
の黄色の油状の目的物を得た。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）１８６（Ｍ+），１４４（ＢＰ）
【００５５】（ｂ）２−ブチル−１，４，５，６，７，
８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾ−ルの製
造。（ａ）で得た化合物０．３０ｇをメタノ−ル５０ｍ
ｌに溶解後、酸化白金（ＰＡＯ2）４０ｍｇを加え、接
触還元を行った。ＰＡＯ2を瀘取後、瀘液を濃縮した。
残留物を常法によりシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−を行い精製した。溶出液は酢酸エチル：メタノ−ル
（２０：１）を用いた。０．１０ｇの白色結晶の目的物
を得た。融点は８５〜８７℃であった。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）１９２（Ｍ+），８２（ＢＰ） Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ０．８５〜１．０
１（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ2ＣＨ3），１．１９〜１．９１
（８Ｈ，ｍ，Cyclo（ＣＨ 2） 2−＋−ＣＨ2−（ＣＨ 2） 2
−ＣＨ3），２．５５〜２．７１（６Ｈ，ｍ，−（Ｃ
Ｈ2）3−），８．６（１Ｈ，Ｓ，ＮＨ）
８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾ−ルの製
造。（ａ）で得た化合物０．３０ｇをメタノ−ル５０ｍ
ｌに溶解後、酸化白金（ＰＡＯ2）４０ｍｇを加え、接
触還元を行った。ＰＡＯ2を瀘取後、瀘液を濃縮した。
残留物を常法によりシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−を行い精製した。溶出液は酢酸エチル：メタノ−ル
（２０：１）を用いた。０．１０ｇの白色結晶の目的物
を得た。融点は８５〜８７℃であった。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）１９２（Ｍ+），８２（ＢＰ） Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ０．８５〜１．０
１（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ2ＣＨ3），１．１９〜１．９１
（８Ｈ，ｍ，Cyclo（ＣＨ 2） 2−＋−ＣＨ2−（ＣＨ 2） 2
−ＣＨ3），２．５５〜２．７１（６Ｈ，ｍ，−（Ｃ
Ｈ2）3−），８．６（１Ｈ，Ｓ，ＮＨ）
【００５６】（ｃ）１−トリチル−５−〔２−（４−
（２−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリ
ル）〕テトラゾ−ルの製造。（ｂ）で得た化合物０．１
０ｇをＤＭＦ５ｍｌに溶かし、０℃に冷却してＮａＨ２
３ｍｇを加え室温で３０分撹拌を行った。１−トリチル
−５−（２−（４−ブロモメチルビフェニリル））テト
ラゾ−ル０．４３５ｇを加えた後、室温で一夜放置し
た。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗った
後、脱水（Ｎａ2ＳＯ4）後溶媒を留去した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィ−を用い精製した。溶出液は酢
酸エチルを用いた。０．６５ｇの無色の油状の目的物を
得た。 Ｉ．Ｒ．（ｃｍ~1）３００４，２９２６，２８５４，１
７２２，１６３８，１４４６，１２１５，７４７，６９
６，４３５ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ０．７８〜０．９
４（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ2 ＣＨ 3），１．０５〜１．０８
（８Ｈ，ｍ，（ＣＨ 2） 3−ＣＨ3＋Cyclo−４Ｈ），２．
２〜２．９（８Ｈ，ｍ，Cyclo（ＣＨ2）×４），４．８
８（２Ｈ，Ｓ，Ｃ6Ｈ 5ＣＨ 2），６．４１〜７．５２
（２３Ｈ，ｍ，aromatic）
（２−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリ
ル）〕テトラゾ−ルの製造。（ｂ）で得た化合物０．１
０ｇをＤＭＦ５ｍｌに溶かし、０℃に冷却してＮａＨ２
３ｍｇを加え室温で３０分撹拌を行った。１−トリチル
−５−（２−（４−ブロモメチルビフェニリル））テト
ラゾ−ル０．４３５ｇを加えた後、室温で一夜放置し
た。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗った
後、脱水（Ｎａ2ＳＯ4）後溶媒を留去した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィ−を用い精製した。溶出液は酢
酸エチルを用いた。０．６５ｇの無色の油状の目的物を
得た。 Ｉ．Ｒ．（ｃｍ~1）３００４，２９２６，２８５４，１
７２２，１６３８，１４４６，１２１５，７４７，６９
６，４３５ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ０．７８〜０．９
４（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ2 ＣＨ 3），１．０５〜１．０８
（８Ｈ，ｍ，（ＣＨ 2） 3−ＣＨ3＋Cyclo−４Ｈ），２．
２〜２．９（８Ｈ，ｍ，Cyclo（ＣＨ2）×４），４．８
８（２Ｈ，Ｓ，Ｃ6Ｈ 5ＣＨ 2），６．４１〜７．５２
（２３Ｈ，ｍ，aromatic）
【００５７】（ｄ）５−〔２−（４−（２−ブチル−
１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘ
プトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−
ルの製造。（ｃ）で得た化合物０．６０ｇを１，４−ジ
オキサン２ｍｌに溶かし７５％酢酸１５ｍｌを加え、室
温にて一夜放置した。溶媒を留去後、残留物につき、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−を用い常法により精
製を行った。溶出液はクロロホルム：メタノ−ル（１
０：１）を用いた。０．３３ｇの白色の目的物を得た。
融点は１２１〜２℃であった。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）４２６（Ｍ+），１４９（ＢＰ） Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ０．８０（３Ｈ，
ｔ，−ＣＨ 2ＣＨ 3），０．９２〜１．７８（１０Ｈ，
ｍ，CycloＣＨ2×２＋（ＣＨ 2） 3−ＣＨ3），２．３〜
２．７（８Ｈ，ｍ，CycloＣＨ 2×３＋ＣＨ2），５．０
９（２Ｈ，Ｓ，ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5−），６．６８〜６．７
８（２Ｈ，ｄ，aromatic），６．５５〜７．２０（４
Ｈ，ｄｄ，aromatic），７．２３〜７．５９（４Ｈ，
ｍ，aromatic）
１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘ
プトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−
ルの製造。（ｃ）で得た化合物０．６０ｇを１，４−ジ
オキサン２ｍｌに溶かし７５％酢酸１５ｍｌを加え、室
温にて一夜放置した。溶媒を留去後、残留物につき、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−を用い常法により精
製を行った。溶出液はクロロホルム：メタノ−ル（１
０：１）を用いた。０．３３ｇの白色の目的物を得た。
融点は１２１〜２℃であった。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）４２６（Ｍ+），１４９（ＢＰ） Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ０．８０（３Ｈ，
ｔ，−ＣＨ 2ＣＨ 3），０．９２〜１．７８（１０Ｈ，
ｍ，CycloＣＨ2×２＋（ＣＨ 2） 3−ＣＨ3），２．３〜
２．７（８Ｈ，ｍ，CycloＣＨ 2×３＋ＣＨ2），５．０
９（２Ｈ，Ｓ，ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5−），６．６８〜６．７
８（２Ｈ，ｄ，aromatic），６．５５〜７．２０（４
Ｈ，ｄｄ，aromatic），７．２３〜７．５９（４Ｈ，
ｍ，aromatic）
【００５８】実施例１２〜１４ ２−アセチル−４−イソプロピルトロポロン或は２−ア
セチル−５−イソプロピルトロポロンを用いて、実施例
１１の（ｂ）に準じて、ＰｔＯ2により還元を行い２−
アセチル−４又は５−イソプロピル２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロトロポロンとした後、実施例１１
の（ａ）の方法で、２−アルキル−１，４，５，６，
７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾ−ル
とした。得られた化合物を実施例１の（ｂ）と（ｃ）の
方法により、次の表３に示す化合物を得た。２−アセチ
ル−５−イソプロピルトロポロンの場合は、化合物１３
（５１％）と共に位置異性体である化合物１４（４５．
２％）を得た。
セチル−５−イソプロピルトロポロンを用いて、実施例
１１の（ｂ）に準じて、ＰｔＯ2により還元を行い２−
アセチル−４又は５−イソプロピル２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロトロポロンとした後、実施例１１
の（ａ）の方法で、２−アルキル−１，４，５，６，
７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾ−ル
とした。得られた化合物を実施例１の（ｂ）と（ｃ）の
方法により、次の表３に示す化合物を得た。２−アセチ
ル−５−イソプロピルトロポロンの場合は、化合物１３
（５１％）と共に位置異性体である化合物１４（４５．
２％）を得た。
【００５９】
【化２３】
【００６０】
【表３】
【００６１】実施例１５ ５−〔２−（４−（２−メチル−８−オキソ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物１５）の製造例。 （ａ）１−トリチル−５−〔２−（４−（２−メチル−
８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１（４
Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリ
ル）〕テトラゾ−ルの製造。実施例１の（ｂ）で得た化
合物０．４ｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、ア
ルゴンガスにて置換した後、ＰｔＯ2３８ｍｇを加えて
室温にて接触還元を行った。反応後瀘過を行い、瀘液を
濃縮した。常法にてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−を行った。溶出液はｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：
３）を用いた。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ１．６８〜１．９
８，２．０５〜３．０５（８Ｈ，ｍ，Cyclohepta環），
２．１９（３Ｈ，Ｓ，−ＣＨ3），５．４４（２Ｈ，
Ｓ，−ＣＨ2−），δ６．６７〜７．９５（２３Ｈ，
ｍ，aromatic）
７，８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物１５）の製造例。 （ａ）１−トリチル−５−〔２−（４−（２−メチル−
８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１（４
Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリ
ル）〕テトラゾ−ルの製造。実施例１の（ｂ）で得た化
合物０．４ｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、ア
ルゴンガスにて置換した後、ＰｔＯ2３８ｍｇを加えて
室温にて接触還元を行った。反応後瀘過を行い、瀘液を
濃縮した。常法にてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−を行った。溶出液はｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：
３）を用いた。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ１．６８〜１．９
８，２．０５〜３．０５（８Ｈ，ｍ，Cyclohepta環），
２．１９（３Ｈ，Ｓ，−ＣＨ3），５．４４（２Ｈ，
Ｓ，−ＣＨ2−），δ６．６７〜７．９５（２３Ｈ，
ｍ，aromatic）
【００６２】（ｂ）５−〔２−（４−（２−メチル−８
−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）
−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕
テトラゾ−ルの製造。（ａ）の化合物０．３５ｇのＴＨ
Ｆ７ｍｌに溶解後、１０％ＨＣｌ３．５ｍｌを加えて、
室温で３時間撹拌した。反応後１０％ＮａＯＨにてｐＨ
３〜３．５とし酢酸エチルで抽出した。常法によりシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−により精製した。溶出
液はクロロホルム：メタノ−ル（３０：１）を用いた。
０．１７５ｇの白色結晶の目的物を得た。融点は１４２
〜３．５℃であった。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）３９８（Ｍ+），１７８（ＢＰ） Ｉ．Ｒ．（ｃｍ~1，ＫＢｒ）２９２０，１６３８，１４
７９，１４２２，１３９２，７５３ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ１．５５〜１．９
０，２．３０〜２．７０（８Ｈ，ｍ，Cyclohepta環），
２．０６（３Ｈ，Ｓ，ＣＨ3），５．４４（２Ｈ，Ｓ，
−ＣＨ2−），６．６５〜７．０４，７．２８〜７．８
６（８Ｈ，ｍ，aromatic）
−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）
−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕
テトラゾ−ルの製造。（ａ）の化合物０．３５ｇのＴＨ
Ｆ７ｍｌに溶解後、１０％ＨＣｌ３．５ｍｌを加えて、
室温で３時間撹拌した。反応後１０％ＮａＯＨにてｐＨ
３〜３．５とし酢酸エチルで抽出した。常法によりシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−により精製した。溶出
液はクロロホルム：メタノ−ル（３０：１）を用いた。
０．１７５ｇの白色結晶の目的物を得た。融点は１４２
〜３．５℃であった。 Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）３９８（Ｍ+），１７８（ＢＰ） Ｉ．Ｒ．（ｃｍ~1，ＫＢｒ）２９２０，１６３８，１４
７９，１４２２，１３９２，７５３ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ１．５５〜１．９
０，２．３０〜２．７０（８Ｈ，ｍ，Cyclohepta環），
２．０６（３Ｈ，Ｓ，ＣＨ3），５．４４（２Ｈ，Ｓ，
−ＣＨ2−），６．６５〜７．０４，７．２８〜７．８
６（８Ｈ，ｍ，aromatic）
【００６３】実施例１６〜２５ 実施例１５と同様にして、次の化合物を得た。
【００６４】
【化２４】
【００６５】
【表４】
【００６６】化合物１８の場合は、実施例１の（ａ）で
得た２−アルキル−８−オキソ−１−シクロヘプトイミ
ダゾ−ルを、実施例１３の（ａ）の方法により還元して
式（２６）の化合物を合成し、次いでこれを、ＮａＨを
用いて、１−トリチル−５（２−（４−ブロモメチルビ
フェニリル））テトラゾ−ルとＤＭＦ中で反応させた。
化合物１６（１４．８％）と、その位置異性体である化
合物１８（６０％）を得た。
得た２−アルキル−８−オキソ−１−シクロヘプトイミ
ダゾ−ルを、実施例１３の（ａ）の方法により還元して
式（２６）の化合物を合成し、次いでこれを、ＮａＨを
用いて、１−トリチル−５（２−（４−ブロモメチルビ
フェニリル））テトラゾ−ルとＤＭＦ中で反応させた。
化合物１６（１４．８％）と、その位置異性体である化
合物１８（６０％）を得た。
【００６７】実施例２６〜２７ 実施例１６及び実施例１８における中間体である１−ト
リチル−５−〔２−（４−（２−ブチル−８−オキソ−
５，６，７，８，−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロ
ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ
−ル又は１−トリチル−５−〔２−（４−（２−ブチル
−４−オキソ−１（８Ｈ）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テ
トラゾ−ルを常法によりＴＨＦ中でＬｉＡｌＨ4を用い
て０℃で２時間還元後、実施例１３の（ｂ）の方法で脱
トリチルして、次の表５に示す化合物を得た。
リチル−５−〔２−（４−（２−ブチル−８−オキソ−
５，６，７，８，−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロ
ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ
−ル又は１−トリチル−５−〔２−（４−（２−ブチル
−４−オキソ−１（８Ｈ）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テ
トラゾ−ルを常法によりＴＨＦ中でＬｉＡｌＨ4を用い
て０℃で２時間還元後、実施例１３の（ｂ）の方法で脱
トリチルして、次の表５に示す化合物を得た。
【００６８】
【表５】
【００６９】
【発明の効果】本発明の新規なシクロヘプトイミダゾ−
ル誘導体は、アンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を
有し、高血圧症及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低
下剤として有用である。
ル誘導体は、アンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を
有し、高血圧症及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低
下剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/10 ２３５ 8829−4Ｃ (72)発明者 河合 智之 長野県長野市大字小柴見362−６ (72)発明者 曾根川 元治 長野県長野市篠ノ井布施高田494 (72)発明者 馬場 ひろみ 長野県上田市大字八木沢83−３ (72)発明者 西村 一 長野県埴科郡坂城町大字中之条1049ー７
Claims (5)
- 【請求項１】次ぎの一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、Ｒ2は低級アル
キル基、Ｒ3はカルボキシル基又はテトラゾ−ル基を表
す。Ａ、Ａ1は、それぞれ４位又は８位に存在する置換
基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原子又は水酸基で
あり、またＡとＡ1とでカルボニル基を表すことがあ
る。……線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を
表す。〕で示される化合物及びその医薬的に使用し得る
塩。 - 【請求項２】下記の一般式（２） 【化２】 〔式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、Ｒ2は低級アル
キル基を表す。Ａ、Ａ1は、それぞれ４位又は８位に存
在する置換基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原子又
は水酸基であり、またＡとＡ1とでカルボニル基を表す
ことがある。……線は二つの二重結合又は飽和された一
重結合を表す。〕で示される化合物に、下記の一般式
（３） 【化３】 〔式中、Ｒ4は−ＣＯＯＲ5（Ｒ5は低級アルキル基）、
−ＣＮ、下記化４又は下記化５を表し、 【化４】 【化５】 また、Ｘはクロル原子又はブロム原子を表す。〕で示さ
れる化合物を反応させて、下記の一般式（４） 【化６】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ａ、Ａ1、……線は上記と同
じ。〕で示される化合物を生成させ、次いでこの化合物
を加水分解又は脱トリチル化することを特徴とする一般
式（１） 【化７】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ａ1、……線は上記と同
じ。〕で示される化合物又はその医薬的に使用し得る塩
の製造方法。 - 【請求項３】一般式化１で示される化合物又はその医薬
的に使用し得る塩を含有する高血圧の治療剤。 - 【請求項４】一般式化１で示される化合物又はその医薬
的に使用し得る塩を含有するうっ血性心不全の治療剤。 - 【請求項５】一般式化１で示される化合物又はその医薬
的に使用し得る塩を含有する眼圧低下剤。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4131142A JP2707390B2 (ja) | 1992-05-22 | 1992-05-22 | シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤 |
| ZA933151A ZA933151B (en) | 1992-05-22 | 1993-05-05 | Cycloheptimidazole derivatives, method of manufacturing the same and therapeutic agents containing these compounds. |
| DE4316117A DE4316117C2 (de) | 1992-05-22 | 1993-05-13 | Cycloheptimidazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende, therapeutische Mittel |
| ES09301036A ES2103161B1 (es) | 1992-05-22 | 1993-05-14 | Derivados de cicloheptimidazol, metodo de fabricacion de los mismos y agentes terapeuticos que contienen estos compuestos. |
| IT93MI001019A IT1265077B1 (it) | 1992-05-22 | 1993-05-18 | Derivati del cicloeptimmidazolo, metodo per la loro produzione e agenti terapeutici contenenti questi composti |
| BE9300523A BE1006419A3 (fr) | 1992-05-22 | 1993-05-19 | Derives du cycloheptimidazole, procede de preparation de ces derniers et agents therapeutiques contenant ces composes. |
| KR1019930008601A KR0152299B1 (ko) | 1992-05-22 | 1993-05-19 | 시클로헵트이미다졸 유도체, 그의 제조방법 및 이 화합물을 함유하는 치료제 |
| FR9306102A FR2691461B1 (fr) | 1992-05-22 | 1993-05-21 | Dérivés de cycloheptimidazole, procédé pour les préparer et composition pharmaceutique et agents thérapeutiques les contenant. |
| GB9310492A GB2267089B (en) | 1992-05-22 | 1993-05-21 | Cycloheptimidazole derivatives,method of manufacturing the same and therapeutic agents containing these compounds |
| US08/064,446 US5409947A (en) | 1992-05-22 | 1993-05-21 | Cycloheptimidazole derivatives, method of manufacturing the same and therapeutic agents containing these compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4131142A JP2707390B2 (ja) | 1992-05-22 | 1992-05-22 | シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05320139A true JPH05320139A (ja) | 1993-12-03 |
| JP2707390B2 JP2707390B2 (ja) | 1998-01-28 |
Family
ID=15050986
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4131142A Expired - Lifetime JP2707390B2 (ja) | 1992-05-22 | 1992-05-22 | シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP2707390B2 (ja) |
| KR (1) | KR0152299B1 (ja) |
| BE (1) | BE1006419A3 (ja) |
| DE (1) | DE4316117C2 (ja) |
| ES (1) | ES2103161B1 (ja) |
| FR (1) | FR2691461B1 (ja) |
| GB (1) | GB2267089B (ja) |
| IT (1) | IT1265077B1 (ja) |
| ZA (1) | ZA933151B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| CN1061655C (zh) * | 1994-09-05 | 2001-02-07 | 寿制药株式会社 | 庚环并咪唑衍生物的制备方法 |
| JP2006008549A (ja) * | 2004-06-23 | 2006-01-12 | Kotobuki Seiyaku Kk | 高血圧症と血清高尿酸血症及び／又は高コレステロール症との重複発症の治療又は予防のための薬剤 |
| US7923573B2 (en) | 2004-10-27 | 2011-04-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Benzene compound having 2 or more substituents |
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| US6638937B2 (en) | 1998-07-06 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
| JP4018816B2 (ja) * | 1998-09-08 | 2007-12-05 | 壽製薬株式会社 | シクロヘプテノン誘導体及びその製造方法並びにそれを利用してシクロヘプトイミダゾール誘導体を製造する方法 |
| JP2004501863A (ja) * | 2000-01-19 | 2004-01-22 | アルテオン インコーポレーテッド | チアゾール、イミダゾールおよびオキサゾール化合物、ならびにタンパク質老化関連疾患の治療 |
| AU2004283047B2 (en) * | 2003-10-10 | 2009-09-17 | Abbott Laboratories Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a selective I1 imidazoline receptor agonist and an angiotensin II receptor blocker |
| BRPI0512707A (pt) * | 2004-07-02 | 2008-04-01 | Sankyo Co | inibidor de produção de fator tecidual |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5250554A (en) * | 1989-10-24 | 1993-10-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors |
-
1992
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-
1993
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