CN1061655C - 庚环并咪唑衍生物的制备方法 - Google Patents

庚环并咪唑衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1061655C
CN1061655C CN95115611A CN95115611A CN1061655C CN 1061655 C CN1061655 C CN 1061655C CN 95115611 A CN95115611 A CN 95115611A CN 95115611 A CN95115611 A CN 95115611A CN 1061655 C CN1061655 C CN 1061655C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
general formula
hydrogen
group
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN95115611A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1127752A (zh
Inventor
富山刚
富山格
柳泽隆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kotobuki Seiyaku Co Ltd filed Critical Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Publication of CN1127752A publication Critical patent/CN1127752A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1061655C publication Critical patent/CN1061655C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及通式(4)的庚环并咪唑衍生物的制备方法，包括使用通式(1)化合物与通式(2)化合物反应。式中R1是氢或异丙基；R2代表低级烷基，A和A1为独立地位于4或8位的取代基，当A是氢时A1是氢或羟基，或A和A1可形成氧代基团或＝CHCOOR3(R3代表低级烷基)线……是两个双键或饱和单键；X是卤原子或三氟甲磺酸基，Y代表-B(OH)2或-Sn(R5)3(R5代表低级烷基)。

Description

庚环并咪唑衍生物的制备方法
本发明涉及具有血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂活性的庚环并咪唑(cycloheptimidazole)衍生物的合成方法，并提供高血压和充血性心力衰竭的治疗剂。
为开发具有有效抗高血压性能的新的药剂，我们已合成了多种庚环并咪唑衍生物。近来，有人推荐一类新的具有下面通式的庚环并咪唑衍生物化合物，以及其合成方法及其作为有效抗高血压剂、抗充血性心力衰竭剂及降眼压剂的用途(日本专利公开5-320139(1993)，日本专利申请5-190153(1993))。
Figure 9511561100051
(其中R1是氢或异丙基；R2代表低级烷基；R3代表羧基或四唑基；A和A1是独立地位于4位或8位的取代基，当A是氢时，A1是氢或羟基，或A和A1可形成氧代基团或=CHCOOR3(R3代表低级烷基)；线……是两个双键或饱和单键；)。
在以前制备庚环并咪唑衍生物时，将庚环并咪唑类化合物在碱性条件下与卤代甲基联苯化合物反应得到庚环并咪唑衍生物，并将腈基(R4=CN)转化为羧基或四唑基(如下所示)。
Figure 9511561100061
(其中R4是腈基，X代表卤原子)。
但在我们以前报道的方法中，我们必须采取两步合成反应，而且必须使用昂贵且难于处理的试剂如叠氮化锌，而且加工时有一些困难。
本发明的主要目的是寻找一种简便的，不使用有毒或昂贵的试剂且收率良好的庚环并咪唑衍生物的制备方法。
本发明者对该化合物的新制备方法进行了深入的研究，发现采用钯催化交叉偶合反应的方法是简便且收率好的合成方法。
按照本发明，使通式(1)的化合物与通式(2)的化合物反应得通式(3)的化合物，接着将化合物(3)去保护得到通式(4)化合物，通式(1)为：(其中R1是氢或异丙基，R2代表低级烷基；A和A1为独立地位于4或8位的取代基，当A是氢时A1是氢或羟基，或A和A1可形成氧代基团或=CHCOOR3(R3代表低级烷基)；线……是两个双键或饱和单键；X是卤原子或三氟甲磺酸基(trifluoromethanesnlfonate)，通式(2)为：(其中Y是-B(OH)2或-Sn(R5)3(R5表低级烷基；Z是保护基团；)通式(3)为(其中R1是氢或异丙基；R2代表低级烷基；A和A1为独立地位于4或8位的取代基，当A是氢时A1是氢或羟基，或A和A1可形成氧代基团或=CHCOOR3(R3代表低级烷基)；线……是两个双键或饱和单键；Z是保护基团；)通式(4)为：
Figure 9511561100073
(其中R1是氢或异丙基；R2代表低级烷基；A和A1为独立地位于4或8位的取代基，当A是氢时A1是氢或羟基，或A和A1可形成氧代基团或=CHCOOR3(R3代表低级烷基)；线……是两个双键或饱和单键)；Z代表叔丁基，三苯甲基(-C(Ph)3)、甲氧基甲基、苄基甲基、对硝基苯基和R2或R3代表烷基(C=1～4)。(A)制备通式(1)化合物的方法(Ⅰ)采用下面的反应制备通式(1)化合物的方法(通式(1)化合物中A和A1为独立地位于4或8位的取代基，A是氢时，A1是氢或羟基或A和A1可形成氧代基团)。(其中R1、A、A1、R2、X定义同上)。
庚环并咪唑(5)与卤代苄基卤化合物(6)的反应通常可在碱存在下进行。用在该反应中的碱是例如氢化钠、氢氧化钠和碳酸钾。作为用在该反应中的溶剂可使用二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、丙酮和二氧六环。并且，可将相转移催化剂例如硫酸氢四正丁基铵用于该反应，并可用水和苯等作溶剂，庚环并咪唑(5)(上述)是用已知方法制备的(日本专利公开5-320139(1993))
(ⅰ)对于A和A1是氧代基团并在通式(9)的化合物中具有两个双键的情况，这些化合物通过下面反应制备：(其中R1是氢或异丙基；R2代表低级烷基；)甲苯磺酰基环庚三烯酚酮(7)在碱存在下与脒(8)反应得到氧代庚环并咪唑(9)(C．A．7453785a，J．Pat．7031171)。
(ⅱ)对于A和A1是氢并在通式(12)的化合物中具有单键的情况，这些化合物通过如下方法制备：
Figure 9511561100092
(其中R1、R2定义如上)。
使甲基环庚三烯酚酮(10)与脒(8)在EtONa存在下反应，得到庚环并咪唑(11)，将(11)用PtO2等氢化成1，4，5，6，7，8-六氢-庚环并咪唑(12)。
(ⅲ)对于A和A1是氧代基团并在通式(13)的化合物中具有单键的情况，这些化合物通过下面反应制备：(其中R1、R2定义如上)。
将氧代庚环并咪唑(9)用Pd／C或PtO2等氢化得到化合物(13)。
(ⅳ)庚环并咪唑化合物(A=H，A1=OH)通过使用还原剂例如硼氢化钠、氢化铝锂由化合物(13)得到。
(Ⅱ)采用下面的反应制备通式(1)化合物(其中A或A1=CHCOOR3，R3代表低级烷基)的方法：(其中R1、R2、R3、X定义同上)
使化合物(13)在碱和相转移催化剂诸如硫酸氢四正丁基铵存在下与对卤代苄基卤化合物(6)反应，得到化合物(14)。使得到的化合物(14)与LiCH2COOR3反应得化合物(15)，然后用SOCl2／吡啶进行脱水反应得到化合物(16)。化合物(14)与(C2H5O)2P(O)CH，COOR3在碱存在下反应，也得到化合物(16)。(B)通式(2)化合物制备方法
(Ⅰ)采用下面的反应制备通式(2)的二羟硼基化合物的方法：(其中X是卤原子，Z代表保护基团)。
将化合物(17)与正丁基锂或Mg反应，然后加入B(OCH3)3接着用稀硫酸水解得到二羟硼基化合物(2a )。(Zikken Kagakukouza 24，Yu-ukigousei Ⅵ，Maruzen(KK)，1992，80P)。
(Ⅱ)通过下面的反应制备通式(2)的锡化合物的方法：(其中X是卤原子，Z代表保护基团，R5代表低级烷基)。
将化合物(17)与正丁基锂反应，然后与-Sn(R5)3Cl反应，得到锡化合物(2b)。(C)通式(3)的化合物的制备方法：
按照本发明，下面解释通式(1)的化合物与通式(2)的化合物反应得到通式(3)的化合物的方法。
(Ⅰ)若通式(2)的化合物中Y是-B(OH)2这样的化合物是用下面的反应制备的。将通式(1)与通式(2)在碱和催化剂存在下反应，得到通式(3)。(Suzuki；Synthetic Communication，11(7)，513(1981))。用在该反应中的催化剂例如是(Pd(PPh3)4、PdCl2和Pd／C。用在该反应中的碱例如是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾。作为用在该反应中的溶剂例如是水、乙醇、申醇、苯和甲苯。该反应在室温进行或回流进行。
(Ⅱ)若通式(2)的化合物中Y是-Sn(R5)3(其中R5是低级烷基)，则通过下面的反应制备：使通式(1)与通式(2)在催化剂存在下反应，得到通式(3)。(Shille；Angew．Chem．Int．Ed．Engl，25，508-524(1988))。用在该反应中的催化剂例如是Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd／C、CuI和LiCl。作为用于该反应中的溶剂是例如四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二甲基甲酰胺(DMF)。反应在室温或回流温度下进行。(D)去保护
在苯或甲苯存在下，在回流条件下将通式(3)的化合物用HCl或CH3SO3H去保护得到目标化合物(4)。
实施例1
5-[2-(4-(2-丙基-8-氧代-4，5，6，7-四氢-1(4H)-庚环并咪唑基)甲基联苯基)]四唑
(a)1-(4-碘代苄基)-2-丙基-8-氧代-4，5，6，7-四氢-1(4H)-庚环并咪唑
将2-丙基-8-氧代-4，5，6，7-四氢-庚环并咪唑(5．0g)溶于甲苯(150ml)中，加入30％NaOH水溶液(60ml)。将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入4-碘苄基溴(9．2g)和硫酸氢四正丁基铵(2．0g)，将反应混合物在室温搅拌8小时。将溶液过滤，将滤液用乙酸乙酯(50mlX2)提取，将有机层用水和盐水洗涤并干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，将所得产物通过硅胶柱色谱(二氧化硅，120g)进行纯化。用正己烷／乙酸乙酯(1／1)进行洗脱。得到黄色晶状目标化合物(8．69g)。
mp(℃)64-65；Mass(m/e): M+=408，217(BP)：IR(cm-1)：2926，1632，1464，1428。1H-NMR(CDCl3)：0．95(3H，t，-CH2CH2CH3)，1．70(2H，m，-CH2CH2CH3)，1．87(2H，m，环)，1．92(2H，m，环)，2．58(2H，m，环)，2．65(2H，m，环)，2．96(2H，t，-CH2CH2CH3)，5．47(2H，s，-CH2-C6H5)，6．71(2H，d，芳香环)，7．62(2H，d，芳香环)。
(b)2-叔丁基-5-[2-(4-(2-丙基-8-氧代-4，5，6，7-四氢-1(4H)-庚环并咪唑基)]四唑
向上述(a)方法得到的化合物(150mg)在甲苯(10ml)和乙醇(1ml)中的溶液中加入[2-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)苯基]硼酸(96mg)(实施例3)、Pd(PPh3)4(35mg)和2M碳酸钠(0．7ml)，将混合物搅拌回流3小时。将溶液真空浓缩，将所得产物通过硅胶柱色谱纯化。用乙酸乙酯／正己烷(10∶1)进行洗脱。得到黄色油状目标化合物。IR(cm-1)：2926，1632，1464，1428。Mass(m/e)：M+=482，426，178 (BP)。1H-NMR(CDCl3)：0．96(3H，t，-CH2CH2CH3)，1．55(9H，s，-(CH3)3)，1．75(2H，m，-CH2CH2CH3)，1．80～2．00(4H，m，环)，2．59(2H，t，环)，2．68(2H，m，环)，3．01(2H，q，-CH2CH2CH3)，5．57(2H，s，-CH2C6H5)，6．90(2H，d，芳香环)，7．09(2H，d，芳香环)，7．35～7．60(3H，m，芳香环)，7．89(2H，d，芳香环)。
(C)5-[ 2-(4-(2-丙基-8-氧代-4，5，6，7-四氢-1(4H)-庚环并咪唑基)甲基联苯基)]四唑
将上述(b)方法得到的化合物(100mg)在甲苯(10ml)和甲磺酸(200mg)中的溶液回流3小时。将溶液真空浓缩，并倾入冰水中，将水溶液用10％NaOH调至PH8，过滤收集所得沉淀，用乙醇重结晶。得到白色晶状产物(77．4mg)。
mp(℃)214-216；Mass(m/e)： M+=426，383，355，178(BP)，152．1H-NMR(CDCl3)：0．90(3H，t，-CH2CH2CH3)，1．58(2H，m，-CH2CH2CH3)，1．68(2H，m，环)，1．75(2H，m，环)，2．30 (2H，m，环)，2．47(2H，m，环)，2．53(2H，t，-CH2CH2CH3)，5．45(2H，s，-CH2C6H5)，6．75(2H，d芳香环)，7．00(2H，d，芳香环)，7．42(2H，d，芳香环)，7．52(2H，d，芳香环)，7．60(2H，d，芳香环)，7．85(2H，d，芳香环)。
实施例2
5-[2-(4-(2-丙基-8-氧代-4，5，6，7-四氢-1(4H)-庚环并咪唑基)甲基联苯基)]四唑
向按与实施例1所述相同的方法制得的1-(4-碘代苄基)-2-丙基-8-氧代-4，5，6，7-四氢-1(4H)-庚环并咪唑(100mg)和2-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)苯基]三-正丁基锡烷(120mg)(实施例4)的THF(8ml)溶液中加入氯化锂(31．15mg)和Pd(PPh3)41．4mg。将反应混合物回流48小时，将反应混合物过滤，真空浓缩滤液。加入乙酸乙酯后，将混合物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，真空蒸发有机溶剂。将所得油状物通过硅胶柱色谱用乙酸乙酯／正已烷(1／1)进行纯化，得到黄色油状2-叔丁基-5-[2-(4-(2-丙基-8-氧代-4，5，6，7-四氢-1(4H)-庚环并咪唑基)甲基联苯基)]四唑(45mg)，质谱(m／e)：M+=482，426，369，178(BP)。IR(cm-1)： 2926，1632，1464，1428，13891H-NMR(CDCl3)： 0．96(3H，t，-CH2CH2CH3)，1．55(9H，s，-(CH3)3)，1．74(2H，m，-CH2CH2CH3)，1．80～2．00(4H，m，环)，2．59(2H，t，环)，2．68(2H，m，环)，3．01(2H，q，-CH2CH2CH3)，5．57(2H，s，-CH2C6H5)，6．90(2H，d，芳香环)，7．09(2H，d，芳香环)，7．35～7．60(3H，m，芳香环)，7．89(2H，d，芳香环 )。
按照参考例1所述方法将2-叔丁基-5-[2-(4-(2-丙基-8-氧代-4，5，6，7-四氢-1(4H)-庚环并咪唑基)甲基联苯基)]四唑的叔丁基去保护得到5-[2-(4-(2-丙基-8-氧代-4，5，6，7-四氢-1(4H)-庚环并咪唑基)甲基联苯基)]四唑目标化合物。
实施例3
[2-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)苯基]硼酸
向5-(2-溴苯基)-2-(1，1-二甲基乙基)-2H-四唑(3．3g)在THF(20ml)中的冷却的(-78℃)溶液中加入1．6M正丁基锂的己烷(7．80ml)溶液和硼酸三异丙酯(2．30g)。除去冷却浴，将混合物在室温搅拌1小时。加入HCl(0．5N)，并将混合物用30分钟时间剧烈搅拌。分层，将水相用乙醚提取。将合并的有机相用1NKOH(3X10ml)提取，将水提取液用2NHCl(20ml)酸化(pH1)，并过液收集沉淀得到1．87g二羟硼基化合物，为白色固体。mp=117-122℃。1H-NMR(CDCl3)：1．72(9H，s，-C(CH3)3)，7．46(2H，m，芳香环)，7．90(2H，m，芳香环)。实施例4
[2-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)苯基]三正丁基锡烷
向5-(2-溴苯基)-2-(1，1-二甲基乙基)-2H-四唑(1．23g)在THF(8ml)中的冷却的(-78℃)溶液中加入1．6M正丁基锂的己烷(3．27ml)溶液。1小时后，加入氯化三正丁基锡(1．71g)，在-78℃继续搅拌3小时，将混合物温热至室温并搅拌18小时。加入水，并将混合物用乙醚(30mlx2)提取。将合并的有机提取物用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱进行纯化，用正己烷进行洗脱，得到黄色油状的丁基锡烷目标化合物(1．0g)。1H-NMR(CDCl3)：0．78(9H，t，-(-CH3)3)，0．93(6H，t，-(CH2-)3)，1．21(6H，m，-(CH2-)3)，1．43(6H，m，-(CH2-)3)，1．80(9H，s，(CH3)3)，7．43(1H，d，芳香环)，7．45(1H，d，芳香环)，7．60(1H，m，芳香环)，8．00(1H，m，芳香环)。
实施例5
2-乙基-8-乙氧基羰基亚甲基-1-[(2′-1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-4，5，6，7-四氢-庚环并咪唑
(a)1-(4-溴苄基)-2-乙基-8-氧代-4，5，6，7-四氢-1(4H)-庚环并咪唑
将2-乙基-8-氧代-4，5，6，7-四氢-庚环并咪唑(2．5g)溶于甲苯(50ml)中，加入30％NaOH水溶液(30ml)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入4-溴苄基溴(3．6g)和硫酸氢四正丁基铵(0．5g)，将反应混合物在室温搅拌8小时。将溶液过滤，将滤液用乙酸乙酯(20mlx2)提取，有机层用水和盐水洗涤，并干燥(硫酸钠)，过滤，并真空浓缩，将所得产物通过硅胶柱色谱(二氧化硅，100g)进行纯化，用正己烷／乙酸乙酯(1／1)进行洗脱，所得目标化合物为黄色油状物(4．0g)质谱(m／e)：M+=347，319，169(BP)。IR(cm-1)：2950，1640，1480，1400，1330。1H-NMR(CDCl3)：1．27(3H，t，-CH2CH3)，1．85～1．87(2H，m，环)，1．91～1．94(2H，m，环)，2．60～2．65(4H，m，Cyclo)，3．01(2H，q，CH2CH3)，5．48(2H，s，-CH2C6H4)，6．86(2H，d，芳香环)，7．41(2H，d，芳香环)。
(b)1-(4-溴苄基)-2-乙基-8-乙氧基羰基-8-羟基-4，5，6，7-四氢-1(4H)-庚环并咪唑
在-78℃，向(Me2Si)2NLi(2．88ml)在THF(5ml)中的溶液中加入无水乙酸乙酯(0．25ml)，并将混合物搅拌15分钟，然后滴加溶于无水THF中的5(a)中制得的化合物(0．5g)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，用6NHCl处理，以将pH调至5．0。将反应混合物用乙酸乙酯提取，将乙酸乙酯层用水和盐水顺序洗涤，并干燥(硫酸钠)，过滤，并真空浓缩。将所得产物通过硅胶柱色谱进行纯化，用氯仿／甲醇(20／1)进行洗脱。得到黄色油状目标化合物(388mg)。质谱(m／e)：M+=435，348，169(BP)，90IR(cm-1)：3300，2900，1720，1170，1000。1H-NMR(CDCl3)：1．28(3H，t，-CH2CH3)，1．33(3H，t，-CH2CH3)，1．80～2．20(6H，m，环)，2．71(2H，m′，-CH2COOEt)，2．78(2H，q，-CH2CH3)，2．97(2H，m，环)，4．57(2H，q，-CH2CH3)，5．81(2H，s，-CH2C6H5)，7．20～7．40(4H，m，芳香环)。
(c)1-(4-溴苄基)-2-乙基-8-乙氧基羰基亚甲基-4，5，6，7-四氢-1(4H)-庚环并咪唑
(1)将5(b)中制得的1-(4-溴苄基)-2-乙基-8-乙氧基羰基-8-羟基-4，5，6，7-四氢-1(4H)-庚环并咪唑(0．38g)溶于吡啶(2ml)中，加入SOCl2(0．32g)，并将混合物在室温搅拌1小时，将反应混合物倾入到0℃的10％HCl(20ml)中，用乙酸乙酯提取，将乙酸乙酯层用盐水洗涤并干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，将所得产物通过硅胶柱色谱进行纯化，用氯仿／甲醇(20／1)进行洗脱。得到黄色油状目标化合物(288mg)。
(2)将KH(0．08g)溶于THF(5ml)中，然后在5℃加入膦酰乙酸二乙酯(dicthyl phosphono acetate)(0．37g)。将反应混合物在10℃搅拌10分钟后，加入5(a)中制得的1-(4-溴苄基)-2-乙基-8-氧代-4，5，6，7-四氢-1(4H)-庚环并咪唑(0．5g)的THF(1ml)液。将混合物在40℃搅拌5小时。将反应混合物倾入冰水(20ml)中，用乙酸乙酯提取，将有机层用水和盐水顺序洗涤，并干燥(硫酸钠)，过滤，并真空浓缩。将所得产物通过硅胶柱色谱进行纯化，用氯仿／甲醇(20／1)进行洗脱。得到黄色油状目标化合物(60mg)。质谱(m／e)：M++1=418，371，343，171(BP)，90IR(cm-1)：2900，1710，1230，1170，10001H-NMR(CDCl3)：1．26(3H，t，-CH2CH3)，1．26(3H，t，-CH2CH3)，1．85(2H，m，环)，1．90(2H，m，Cyclo)，2．91(2H，q，CH2CH3)，2．92(2H，q，CH2CH3)，4．05～4．20(4H，m，环)，5．28(2H，s，-CH2C6H5)，5．68(1H，s，=CHCOOC2H5)，6．80(d，2H，芳香环)，7．55(2H，d，芳香环)。
(d)2-叔丁基-5-[2-(4-(2-乙基-8-乙氧基羰基亚甲基-4，5，6，7-四氢-1(4H)-庚环并咪唑基)甲基联苯基)]四唑
向实施例5(c)制得的化合物(280mg)在甲苯(5ml)和乙醇(0．1ml)中的溶液中加入[2-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)苯基]硼酸(175．5mg)、Pd(PPh)(26．8mg)和2M碳酸钠(1．6ml)。将混合物回流搅拌4．5小时。将反应混合物倾入水(30ml)中，用甲苯(20mlx3)提取，并将甲苯层用盐水洗涤，并干燥(硫酸钠)，过滤，并真空浓缩，将所得产物通过硅胶柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯／正己烷(1／1)进行洗脱，所得目标化合物为黄色油状物(230mg)。质谱(m／e)：M++1=539，451，253，178(BP)。IR(cm-1)：3420，3000，1230，2950，1720。1H-NMR(CDCl3)：1．25(3H，s，t-Bu)，1．82(2H，m，Cyclo)，1．89(2H，m，Cyclo)，2．55(2H，q，-CH2CH3)，2．80～2．83(2H，m，Cyclo)，3．04～3．07(2H，m，Cyclo)，4．12(2H，q，-CH2CH3)，5．17(2H，s，-CH2C6H5)，5．56(1H，s，=CHCOOC2H5)，6．82(2H，d，芳香环)，7．14(2H，d2芳香环)，7．39～7．88(4H，m，芳香环)。
(e)2-乙基-8-羧基亚甲基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-4，5，6，7-四氢-庚环并咪唑
将上述实施例5(d)中得到的化合物(200mg)在甲苯(20ml)和甲磺酸(400mg)中的溶液回流3小时，将溶液真空浓缩，并倾入冰水中。用10％NaOH将水溶液调至pH4。过滤收集所得沉淀，用甲醇(2ml)进行重结晶。所得产物为白色晶体(120mg)。mp：191～193℃。质谱(m／e)：M+=408(M+-COOH)，367，192(BP)，134。IR(cm-1)：2914，1692，1611，1452，1362，1197。1H-NMR(CD3OD)：1．30(3H，t，-CH2CH3)，1．94(4H，bs，环)，265～3．03(6H，m，-CH2CH3+环)，5．43(2H，s，-CH2C6H5)，5．92(1H，s，=CHCOOH)，6．80～7．70(8H，m，芳香环)，7．96(1H，s，-NH)。

Claims (1)

1．通式(4)的化合物的制备方法，其特征在于使通式(1)的化合物与通式(2)的化合物在溶剂中于催化剂和／或碱存在下在室温或回流下进行反应得到通式(3)的化合物，其中，当通式(Ⅱ)的化合物中的Y是-B(OH)2时，其中溶剂为选自水、甲醇、乙醇、苯和甲苯，碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾，催化剂选自Pd(PPh3)4、PdCl2和Pd／C；而当通式(Ⅱ)的化合物中的Y是-Sn(R5)3时，其中溶剂为选自四氢呋喃、二甲氧基乙烷和二甲基甲酰胺，催化剂选自Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd／C、CuI和LiCl，接着将化合物(3)在苯或甲苯存在下，在回流条件下用HCl或CH3SO3H去保护得到通式(4)的化合物，通式(1)为其中R1是氢或异丙基；R2代表低级烷基；A和A1为独立地位于4或8位的取代基，当A是氢时A1是氢原子或羟基，或A和A1可形成氧代基团或=CHCOOR3，其中R3代表低级烷基；线……是两个双键或饱和单键；X是卤原子或三氟甲磺酸基，通式(2)为
Figure 9511561100031
其中Y是-B(OH)2或-Sn(R5)3，其中R5代表低级烷基；Z是保护基团；通式(3)为：其中R1是氢或异丙基；R2代表低级烷基；A和A1为独立地位于4或8位的取代基，当A是氢时A1是氢或羟基，或A和A1可形成氧代基团或=CHCOOR3，其中R3代表低级烷基；线……是两个双键或饱和单键；Z是保护基团；通式(4)为
Figure 9511561100041
其中R1是氢或异丙基；R2代表低级烷基；A和A1为独立地位于4或8位的取代基，当A是氢时A1是氢或羟基，或A和A1可形成氧代基团或=CHCOOR3，其中R3代表低级烷基；线……是两个双键或饱和单键。
CN95115611A 1994-09-05 1995-09-05 庚环并咪唑衍生物的制备方法 Expired - Fee Related CN1061655C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21086794A JP4316686B2 (ja) 1994-09-05 1994-09-05 シクロヘプトイミダゾール誘導体
JP210867/94 1994-09-05
JP210867/1994 1994-09-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1127752A CN1127752A (zh) 1996-07-31
CN1061655C true CN1061655C (zh) 2001-02-07

Family

ID=16596423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95115611A Expired - Fee Related CN1061655C (zh) 1994-09-05 1995-09-05 庚环并咪唑衍生物的制备方法

Country Status (7)

Country Link
JP (1) JP4316686B2 (zh)
CN (1) CN1061655C (zh)
CA (1) CA2156121C (zh)
CH (1) CH689511A5 (zh)
HU (1) HU226806B1 (zh)
NO (1) NO308358B1 (zh)
TW (1) TW408113B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
CN115093372B (zh) * 2022-06-16 2023-05-30 安徽工程大学 一种咪唑衍生物的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05320139A (ja) * 1992-05-22 1993-12-03 Kotobuki Seiyaku Kk シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05320139A (ja) * 1992-05-22 1993-12-03 Kotobuki Seiyaku Kk シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤

Also Published As

Publication number Publication date
HU226806B1 (en) 2009-10-28
HUT73184A (en) 1996-06-28
JP4316686B2 (ja) 2009-08-19
NO953459D0 (no) 1995-09-04
CN1127752A (zh) 1996-07-31
TW408113B (en) 2000-10-11
CH689511A5 (de) 1999-05-31
HU9502172D0 (en) 1995-09-28
NO953459L (no) 1996-03-06
CA2156121C (en) 2006-03-28
CA2156121A1 (en) 1996-03-06
NO308358B1 (no) 2000-09-04
JPH0873454A (ja) 1996-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1747190B1 (en) Process for the preparation of valsartan and precursors thereof
KR20110015703A (ko) 발사르탄의 제조 방법
US5371233A (en) 2-(tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl derivatives, their preparation and their use as synthetic intermediates
JPS609713B2 (ja) カルボスチリル誘導体
KR100212257B1 (ko) Aii 수용체 길항물질을 합성하기 위한 테트라졸릴페닐보론산 중간체의 제조 방법
US5412102A (en) Processes for preparing 1-butyl-2-[2'-(2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl]-1H-indole-3-carboxylic acid
JPH05239053A (ja) キノリン誘導体ならびにその製造方法および治療への応用
KR20040043169A (ko) 베라프로스트와 이의 염을 제조하는 방법
CN1061655C (zh) 庚环并咪唑衍生物的制备方法
EP0266102B1 (en) Quinoxalinone derivatives
US20080312451A1 (en) Process For the Preparation of Sartan Derivatives and Intermediates Useful in Such Process
US5977372A (en) Chloro or bromo[2-[2-(tert-butyl)-2H-tetrazol-5-yl]phenyl]zinc intermediates
KR19990022528A (ko) 비페닐 유도체의 제조방법
US6645975B1 (en) Process for the preparation of dinaposoline
WO1993013092A1 (en) Imidazolidinedione derivatives
US5371227A (en) Quinoline derivatives, process for their preparation, and their therapeutic applications
US5430149A (en) 5-[(4-bromophenyl)methyl]4-pyrimidinones
WO2006134078A1 (en) Method for obtaining benzimidazole derivatives and intermediates thereof
WO2016115962A1 (zh) 一种奈必洛尔中间体的制备方法及奈必洛尔的制备方法
US5597929A (en) Production process of 2-(tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyran
US5468867A (en) Process for preparing1-butyl-2-[2'-(2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl1-1H-indole-3-carboxylic acid
WO2009152776A1 (zh) 吗啡喃衍生物及其制备方法
JP2000509017A (ja) ピロニン抗菌剤、方法及びその新規中間体
CS277222B6 (cs) Způsob výroby buprenorfinu
JPH0212948B2 (zh)

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20010207

Termination date: 20140905

EXPY Termination of patent right or utility model