JP2548511B2 - ３−（６−キノリルメチル）−４ｈ−イミダゾール−４−オン誘導体、その製造と医療への応用 - Google Patents
３−（６−キノリルメチル）−４ｈ−イミダゾール−４−オン誘導体、その製造と医療への応用Info
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Description
【０００１】本発明は３-(６-キノリルメチル)-４Ｈ-イ
ミダゾール-４-オン誘導体、その製造および医療への応
用に関する。
ミダゾール-４-オン誘導体、その製造および医療への応
用に関する。
【０００２】本発明の化合物は式(Ｉ)：
【化６】 ［Ｒ1は非分枝または分枝(Ｃ2-Ｃ5)アルキル基を表し、
Ｒ2とＲ3はそれぞれ互いに独立して水素原子、非分枝ま
たは分枝(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル基あるいは(ＣＨ2)n-アリ
ール基(ここにｎは０から３までを表す)を表すか、もし
くはＲ2とＲ3がイミダゾール環と共にスピロシクロ(Ｃ3
〜Ｃ8)アルキル基を形成することができる］に対応す
る。
Ｒ2とＲ3はそれぞれ互いに独立して水素原子、非分枝ま
たは分枝(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル基あるいは(ＣＨ2)n-アリ
ール基(ここにｎは０から３までを表す)を表すか、もし
くはＲ2とＲ3がイミダゾール環と共にスピロシクロ(Ｃ3
〜Ｃ8)アルキル基を形成することができる］に対応す
る。
【０００３】本発明の好ましい化合物は式(Ｉ)で示され
る化合物であって、Ｒ1が非分枝または分枝(Ｃ2〜Ｃ5)
アルキル基を表し、Ｒ2とＲ3がそれぞれ互いに独立して
非分枝または分枝(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル基を表すか、Ｒ2
とＲ3がイミダゾール環と共にスピロシクロ(Ｃ3〜Ｃ8)
アルキル基を形成することができる化合物である。その
なかでもとりわけ好ましい化合物は式(Ｉ)で示される化
合物であって、Ｒ1がブチル基を表し、Ｒ2とＲ3がそれ
ぞれ互いに独立して非分枝または分枝(Ｃ1〜Ｃ5)アルキ
ル基を表すか、Ｒ2とＲ3がイミダゾール環と共にスピロ
シクロ(Ｃ3〜Ｃ8)アルキル基を形成することができる化
合物である。
る化合物であって、Ｒ1が非分枝または分枝(Ｃ2〜Ｃ5)
アルキル基を表し、Ｒ2とＲ3がそれぞれ互いに独立して
非分枝または分枝(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル基を表すか、Ｒ2
とＲ3がイミダゾール環と共にスピロシクロ(Ｃ3〜Ｃ8)
アルキル基を形成することができる化合物である。その
なかでもとりわけ好ましい化合物は式(Ｉ)で示される化
合物であって、Ｒ1がブチル基を表し、Ｒ2とＲ3がそれ
ぞれ互いに独立して非分枝または分枝(Ｃ1〜Ｃ5)アルキ
ル基を表すか、Ｒ2とＲ3がイミダゾール環と共にスピロ
シクロ(Ｃ3〜Ｃ8)アルキル基を形成することができる化
合物である。
【０００４】本発明の化合物は遊離の形態でも提供でき
るし、医薬的に許容される有機塩または無機塩の形態で
も提供できる。
るし、医薬的に許容される有機塩または無機塩の形態で
も提供できる。
【０００５】本発明によれば、式(Ｉ)で示される化合物
を反応式１に従って合成することができる。
を反応式１に従って合成することができる。
【化７】
【化８】
【０００６】４-メチルベンゼンアミン(パラ-トルイジ
ン)を、４-メチルベンゼンスルホン酸(パラ-トルエンス
ルホン酸)などの触媒の存在下で、ベンゼン中の溶液と
して、還流温度で、式(ＩＩ)で示されるベンズアルデヒ
ド(ここにＸは臭素原子またはヨウ素原子を表す)と反応
させる。冷却後、プロピオール酸を加え、式(ＩＩＩ)で
示される化合物を得るためにその混合物を還流温度に加
熱する。次に、式(ＩＩＩ)で示される化合物とシアン化
銅(Ｉ)の混合物をピリジンなどの溶媒中で加熱すること
によって２-(６-メチル-２-キノリル)ベンゾニトリル
(ＩＶ)を得、この化合物をアジ化トリメチルスズなどの
アジ化有機金属か、もしくはアジ化ナトリウムなどのア
ジ化金属と反応させることによって化合物を得、その化
合物に気体状の塩化水素酸の気流を通すことによって式
(Ｖ)で示されるキノリンを得る。第１の反応はキシレン
などの溶媒中還流温度で行われ、第２の反応はトルエン
／テトラヒドロフラン混合物などの溶媒中室温で行われ
る。
ン)を、４-メチルベンゼンスルホン酸(パラ-トルエンス
ルホン酸)などの触媒の存在下で、ベンゼン中の溶液と
して、還流温度で、式(ＩＩ)で示されるベンズアルデヒ
ド(ここにＸは臭素原子またはヨウ素原子を表す)と反応
させる。冷却後、プロピオール酸を加え、式(ＩＩＩ)で
示される化合物を得るためにその混合物を還流温度に加
熱する。次に、式(ＩＩＩ)で示される化合物とシアン化
銅(Ｉ)の混合物をピリジンなどの溶媒中で加熱すること
によって２-(６-メチル-２-キノリル)ベンゾニトリル
(ＩＶ)を得、この化合物をアジ化トリメチルスズなどの
アジ化有機金属か、もしくはアジ化ナトリウムなどのア
ジ化金属と反応させることによって化合物を得、その化
合物に気体状の塩化水素酸の気流を通すことによって式
(Ｖ)で示されるキノリンを得る。第１の反応はキシレン
などの溶媒中還流温度で行われ、第２の反応はトルエン
／テトラヒドロフラン混合物などの溶媒中室温で行われ
る。
【０００７】次に、保護基Ｒ4(ここにＲ4は式：ＣＲ5Ｒ
6Ｒ7で示される基を表し、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞ
れ互いに独立して(Ｃ1〜Ｃ2)アルキル基またはアリール
基を表す)を用いて、式(Ｖ)で示されるキノリンのテト
ラゾール基を保護する。この段階では化合物(Ｖ)を例え
ば塩化トリチルなどの保護試薬と、ジクロロンメタンな
どの溶媒中、Ｎ-メチルモルホリンまたはトリエチルア
ミンなどの塩基の存在下で、室温で反応させて、式(Ｖ
Ｉ)で示される化合物(Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上に定義し
た通りである)を得る。次に、脱離基Ｌ(例えば臭素ラジ
カル)を導入することによって式(ＶＩ)で示されるキノ
リンの６位のメチル基を官能化し、式(ＶＩＩ)で示され
る化合物(ここにＲ5、Ｒ6およびＲ7は上に定義した通り
である)を得る。この反応は四塩化炭素などの溶媒中、
過酸化ベンゾイルやα,α'-アゾビスイソブチロニトリ
ルなどの開始剤の存在下で還流温度で行う。最後に式
(ＶＩＩ)で示される化合物を、水酸化カリウムや炭酸カ
リウムなどの塩基の存在下、０℃〜５０℃の温度のジメ
チルホルムアミド中で、式(ＶＩＩＩ)で示されるイミダ
ゾロン(ここにＲ1、Ｒ2およびＲ3は上に定義した通りで
ある)と縮合させ、式(ＩＸ)で示される化合物を得、そ
の化合物を脱保護に付す。
6Ｒ7で示される基を表し、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞ
れ互いに独立して(Ｃ1〜Ｃ2)アルキル基またはアリール
基を表す)を用いて、式(Ｖ)で示されるキノリンのテト
ラゾール基を保護する。この段階では化合物(Ｖ)を例え
ば塩化トリチルなどの保護試薬と、ジクロロンメタンな
どの溶媒中、Ｎ-メチルモルホリンまたはトリエチルア
ミンなどの塩基の存在下で、室温で反応させて、式(Ｖ
Ｉ)で示される化合物(Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上に定義し
た通りである)を得る。次に、脱離基Ｌ(例えば臭素ラジ
カル)を導入することによって式(ＶＩ)で示されるキノ
リンの６位のメチル基を官能化し、式(ＶＩＩ)で示され
る化合物(ここにＲ5、Ｒ6およびＲ7は上に定義した通り
である)を得る。この反応は四塩化炭素などの溶媒中、
過酸化ベンゾイルやα,α'-アゾビスイソブチロニトリ
ルなどの開始剤の存在下で還流温度で行う。最後に式
(ＶＩＩ)で示される化合物を、水酸化カリウムや炭酸カ
リウムなどの塩基の存在下、０℃〜５０℃の温度のジメ
チルホルムアミド中で、式(ＶＩＩＩ)で示されるイミダ
ゾロン(ここにＲ1、Ｒ2およびＲ3は上に定義した通りで
ある)と縮合させ、式(ＩＸ)で示される化合物を得、そ
の化合物を脱保護に付す。
【０００８】式(ＩＸ)：
【化９】 で示される化合物(ここにＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上
に定義した通りである)は新規化合物であり、本発明の
一部を形成する。
に定義した通りである)は新規化合物であり、本発明の
一部を形成する。
【０００９】出発化合物は市販されているか、文献に記
述されているか、もしくは文献に記述されている方法ま
たは当業者の知る方法に従って製造することができる。
式(ＶＩＩＩ)で示されるイミダゾロンは、Jacquierらが
記述した方法(Bull.Soc.Chim.France,1971,3,1040-105
1)に従って、アルカリイミデートとアミノ酸エステル
(例えば１-アミノ-１-シクロプロピルカルボン酸メチ
ル)の縮合によって合成することができる。１-アミノ-
１-シクロピロピルカルボン酸メチルはValdyanathanが
記述した方法(J.Org.Chem.,1989,54,1810-1815)に従っ
て製造される。式(ＶＩＩＩ)で示される化合物は第０５
４０４００号として公開された本願出願人による欧州特
許出願に記述されている方法に従って製造される。
述されているか、もしくは文献に記述されている方法ま
たは当業者の知る方法に従って製造することができる。
式(ＶＩＩＩ)で示されるイミダゾロンは、Jacquierらが
記述した方法(Bull.Soc.Chim.France,1971,3,1040-105
1)に従って、アルカリイミデートとアミノ酸エステル
(例えば１-アミノ-１-シクロプロピルカルボン酸メチ
ル)の縮合によって合成することができる。１-アミノ-
１-シクロピロピルカルボン酸メチルはValdyanathanが
記述した方法(J.Org.Chem.,1989,54,1810-1815)に従っ
て製造される。式(ＶＩＩＩ)で示される化合物は第０５
４０４００号として公開された本願出願人による欧州特
許出願に記述されている方法に従って製造される。
【００１０】以下の実施例は本発明を例示するものであ
る。微量分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルによって、
得られた化合物の構造を確認する。
る。微量分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルによって、
得られた化合物の構造を確認する。
【００１１】実施例１：５-ブチル-６-[[２-[２-(１Ｈ-
テトラゾール-５-イル)フェニル]-６-キノリル]メチル]-４,
６-ジアザスピロ[２.４]ヘプタ-４-エン-７-オン １.１．６-ブロモメチル-２-[２-[２-((トリフェニルメ
チル)２Ｈ-テトラゾール-５-イル]フェニル]キノリン １.１.１．２-(２-ブロモフェニル)-６-メチルキノリン ベンゼン１リットルに溶解したパラ-トルエンスルホン
酸０.５ｇおよびパラ-トルイジン２９.５ｇ(２７６ｍｍ
ｏｌ)と共に、ディーン・スターク装置を取り付けた丸
底フラスコ中で２-ブロモベンズアルデヒド５０ｇ(２７
０ｍｍｏｌ)を還流温度に加熱する。水の除去が完了し
た時(約５ｍｌ)に、プロピオール酸８.３ｍｌ(１３５ｍ
ｍｏｌ)を、予め約５０℃に冷却しておいた反応媒質に
加える。かなりのＣＯ2発生が認められ、その混合物を
３時間還流する。ジクロロメタンとヘキサンの混合物
(７０：３０)中の薄層クロマトグラフィーによって反応
を監視する。これらの実験条件下では、反応を完了させ
るために２０％過剰のプロピオール酸の添加と、それに
つづく１時間の還流が必要であった。減圧下で溶媒を留
去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけ、ジクロロメタンとヘキサンの混合物(７０：３
０)で溶出させることによって精製する。予期される誘
導体２２ｇを結晶化した化合物の形態で回収する。Ｍ＝
２２ｇ。1Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ２.
５５(ｓ，３Ｈ)，７.２５-７.７０(ｍ，７Ｈ)，８.０２
-８.１５(ｍ，２Ｈ)。
テトラゾール-５-イル)フェニル]-６-キノリル]メチル]-４,
６-ジアザスピロ[２.４]ヘプタ-４-エン-７-オン １.１．６-ブロモメチル-２-[２-[２-((トリフェニルメ
チル)２Ｈ-テトラゾール-５-イル]フェニル]キノリン １.１.１．２-(２-ブロモフェニル)-６-メチルキノリン ベンゼン１リットルに溶解したパラ-トルエンスルホン
酸０.５ｇおよびパラ-トルイジン２９.５ｇ(２７６ｍｍ
ｏｌ)と共に、ディーン・スターク装置を取り付けた丸
底フラスコ中で２-ブロモベンズアルデヒド５０ｇ(２７
０ｍｍｏｌ)を還流温度に加熱する。水の除去が完了し
た時(約５ｍｌ)に、プロピオール酸８.３ｍｌ(１３５ｍ
ｍｏｌ)を、予め約５０℃に冷却しておいた反応媒質に
加える。かなりのＣＯ2発生が認められ、その混合物を
３時間還流する。ジクロロメタンとヘキサンの混合物
(７０：３０)中の薄層クロマトグラフィーによって反応
を監視する。これらの実験条件下では、反応を完了させ
るために２０％過剰のプロピオール酸の添加と、それに
つづく１時間の還流が必要であった。減圧下で溶媒を留
去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけ、ジクロロメタンとヘキサンの混合物(７０：３
０)で溶出させることによって精製する。予期される誘
導体２２ｇを結晶化した化合物の形態で回収する。Ｍ＝
２２ｇ。1Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)：δ２.
５５(ｓ，３Ｈ)，７.２５-７.７０(ｍ，７Ｈ)，８.０２
-８.１５(ｍ，２Ｈ)。
【００１２】同じ方法で２-ヨードベンズアルデヒドか
ら２-(２-ヨードフェニル)-６-メチル-キノリンを製造
する。Ｍ.ｐ.＝７７〜７７.５℃
ら２-(２-ヨードフェニル)-６-メチル-キノリンを製造
する。Ｍ.ｐ.＝７７〜７７.５℃
【００１３】 １.１.２．２-(６-メチル-２-キノリル)ベンゾニトリル 上記１.１.１で得た化合物１５ｇ(５０ｍｍｏｌ)とシア
ン化銅(Ｉ)５ｇ(５６ｍｍｏｌ)を含有する混合物を、ピ
リジン６０ｍｌ中、アルゴン下で１２時間１６０℃に加
熱する。ジクロロメタン中の薄層クロマトグラフィーに
よってこの反応を監視する。減圧下でピリジンを留去
し、その残渣をジクロロメタンで取り出す。有機層をア
ンモニア水溶液で水層が無色になるまで数回洗浄する。
水による最後の洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去する。残渣を石油エーテルで取り出
す。Ｍ＝９.６ｇ。Ｍ.ｐ.＝１５７℃。収率＝７８％。
ン化銅(Ｉ)５ｇ(５６ｍｍｏｌ)を含有する混合物を、ピ
リジン６０ｍｌ中、アルゴン下で１２時間１６０℃に加
熱する。ジクロロメタン中の薄層クロマトグラフィーに
よってこの反応を監視する。減圧下でピリジンを留去
し、その残渣をジクロロメタンで取り出す。有機層をア
ンモニア水溶液で水層が無色になるまで数回洗浄する。
水による最後の洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去する。残渣を石油エーテルで取り出
す。Ｍ＝９.６ｇ。Ｍ.ｐ.＝１５７℃。収率＝７８％。
【００１４】１.１.３．６-メチル-２-[２-(１Ｈ-テト
ラゾール-５-イル)フェニル]キノリン塩酸塩 上記１.１.２で得たニトリル９.６ｇ(３９.３ｍｍｏｌ)
とアジ化トリエチルスズ１４.９６ｇ(７２.７ｍｍｏｌ)
をキシレン１１０ｍｌ中に導入する。この混合物を１５
時間還流する。冷却後、固体を濾別し、トルエン１１５
ｍｌとテトラヒドロフラン７ｍｌに懸濁する。その混合
物を氷浴中で冷却し、２時間にわたって塩化水素の気流
にさらした。不溶性画分を濾過によって回収した後、ト
ルエンと水で洗浄する。Ｍ＝１３ｇ。
ラゾール-５-イル)フェニル]キノリン塩酸塩 上記１.１.２で得たニトリル９.６ｇ(３９.３ｍｍｏｌ)
とアジ化トリエチルスズ１４.９６ｇ(７２.７ｍｍｏｌ)
をキシレン１１０ｍｌ中に導入する。この混合物を１５
時間還流する。冷却後、固体を濾別し、トルエン１１５
ｍｌとテトラヒドロフラン７ｍｌに懸濁する。その混合
物を氷浴中で冷却し、２時間にわたって塩化水素の気流
にさらした。不溶性画分を濾過によって回収した後、ト
ルエンと水で洗浄する。Ｍ＝１３ｇ。
【００１５】１.１.４．６-メチル-２-[２-[１(または
２)-(トリフェニルメチル)-１(または２)Ｈ-テトラゾー
ル-５-イル]フェニル]キノリン 上記１.１.３で得た化合物８０.５ｇ(２１９ｍｍｏ
ｌ)、Ｎ-メチルモルホリン６０ｍｌ(５４７ｍｍｏｌ)お
よび塩化トリチル７３.１ｇ(２６２ｍｍｏｌ)を室温で
ジクロロメタン１リットルに加える。その溶液を終夜撹
拌し、水で取り出し、有機層を水で２回洗浄した後、乾
燥する。溶媒を留去し、その残渣を最少量のエーテル中
で結晶化させる。Ｍ＝１１９ｇ。Ｍ.ｐ.＝１７６-１７
７℃。収率＝８７％。
２)-(トリフェニルメチル)-１(または２)Ｈ-テトラゾー
ル-５-イル]フェニル]キノリン 上記１.１.３で得た化合物８０.５ｇ(２１９ｍｍｏ
ｌ)、Ｎ-メチルモルホリン６０ｍｌ(５４７ｍｍｏｌ)お
よび塩化トリチル７３.１ｇ(２６２ｍｍｏｌ)を室温で
ジクロロメタン１リットルに加える。その溶液を終夜撹
拌し、水で取り出し、有機層を水で２回洗浄した後、乾
燥する。溶媒を留去し、その残渣を最少量のエーテル中
で結晶化させる。Ｍ＝１１９ｇ。Ｍ.ｐ.＝１７６-１７
７℃。収率＝８７％。
【００１６】１.１.５．６-ブロモメチル-２-[２-[１
(または２)-(トリフェニルメチル)-１(または２)Ｈ-テ
トラゾール-５-イル]フェニル]キノリン 上記１.１.４で得た化合物１０ｇ(１８９ｍｍｏ)を四塩
化炭素３００ｍｌに加え、その混合物を溶解が完了する
まで約６０℃にする。この温度でＮ-ブロモスクシンイ
ミド３.７ｇ(２０.８ｍｍｏｌ)とα,α'-アゾビスイソ
ブチロニトリル６０ｍｇ(０.３７ｍｍｏｌ)を一度に加
える。その混合物をＮ-ブロモスクシンイミドが消滅す
るまで２〜３時間還流温度にする。水１００ｍｌとジク
ロロメタン３００ｍｌを冷却した混合物に加える。有機
層を水で数回洗浄した後、乾燥する。溶媒を留去し、そ
の残渣をジイソプロピルエーテル中で破砕する。純度９
０％の生成物が得られ、その生成物をそのまま使用す
る。Ｍ＝１０.３ｇ。
(または２)-(トリフェニルメチル)-１(または２)Ｈ-テ
トラゾール-５-イル]フェニル]キノリン 上記１.１.４で得た化合物１０ｇ(１８９ｍｍｏ)を四塩
化炭素３００ｍｌに加え、その混合物を溶解が完了する
まで約６０℃にする。この温度でＮ-ブロモスクシンイ
ミド３.７ｇ(２０.８ｍｍｏｌ)とα,α'-アゾビスイソ
ブチロニトリル６０ｍｇ(０.３７ｍｍｏｌ)を一度に加
える。その混合物をＮ-ブロモスクシンイミドが消滅す
るまで２〜３時間還流温度にする。水１００ｍｌとジク
ロロメタン３００ｍｌを冷却した混合物に加える。有機
層を水で数回洗浄した後、乾燥する。溶媒を留去し、そ
の残渣をジイソプロピルエーテル中で破砕する。純度９
０％の生成物が得られ、その生成物をそのまま使用す
る。Ｍ＝１０.３ｇ。
【００１７】１.２．５-ブチル-４,６-ジアザスピロ
[２.４]ヘプタ-４-エン-７-オン塩酸塩 エチルペンタンイミデート１５.６ｇ(１２１ｍｍｏｌ)
と１-アミノ-１-シクロプロピルカルボン酸メチル１３.
５ｇ(１１７.４ｍｍｏｌ)の混合物を、酢酸２０滴を加
えたキシレン１５０ｍｌ中で８時間還流温度に加熱す
る。溶媒を留去し、その残渣をエーテルで取り出し、そ
の混合物を１２Ｎ塩化水素酸で酸性化する。沈殿を得
て、これを濾別する。1Ｈ ＮＭＲ，２００ＭＨｚ(ＣＤ
Ｃｌ3)ｄ０.９５(ｔ，３Ｈ)，１.４５(ｍ，２Ｈ)，１.
６-２.０(分割されていない複合体，４Ｈ)，２.２０
(ｍ，２Ｈ)，３.０(ｔ，２Ｈ)。
[２.４]ヘプタ-４-エン-７-オン塩酸塩 エチルペンタンイミデート１５.６ｇ(１２１ｍｍｏｌ)
と１-アミノ-１-シクロプロピルカルボン酸メチル１３.
５ｇ(１１７.４ｍｍｏｌ)の混合物を、酢酸２０滴を加
えたキシレン１５０ｍｌ中で８時間還流温度に加熱す
る。溶媒を留去し、その残渣をエーテルで取り出し、そ
の混合物を１２Ｎ塩化水素酸で酸性化する。沈殿を得
て、これを濾別する。1Ｈ ＮＭＲ，２００ＭＨｚ(ＣＤ
Ｃｌ3)ｄ０.９５(ｔ，３Ｈ)，１.４５(ｍ，２Ｈ)，１.
６-２.０(分割されていない複合体，４Ｈ)，２.２０
(ｍ，２Ｈ)，３.０(ｔ，２Ｈ)。
【００１８】１.３．５-ブチル-６-[[２-[２-[１(また
は２)-(トリフェニルメチル)-１(または２)Ｈ-テトラゾ
ール-５-イル]フェニル]-６-キノリル]メチル]-４,６-
ジアザスピロ[２.４]ヘプタ-４-エン-７-オン 炭酸カリウム１ｇ(７.２４ｍｍｏｌ)、上記１.１で得た
純度８０％の化合物１.４２ｇ(１.８７ｍｍｏｌ)および
ジメチルホルムアミド６ｍｌを、段階１.２で得た塩酸
塩０.３５ｇ(１.７３ｍｍｏｌ)に加える。その混合物を
室温で終夜撹拌する。反応媒質を水で取り出し、ジクロ
ロメタンで抽出する。有機層を回収し、溶媒を留去し、
その残渣を硫酸マグネシウムで乾燥する。その残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、トルエン／
酢酸エチル(８０：２０)の混合物で溶出させることによ
って精製する。
は２)-(トリフェニルメチル)-１(または２)Ｈ-テトラゾ
ール-５-イル]フェニル]-６-キノリル]メチル]-４,６-
ジアザスピロ[２.４]ヘプタ-４-エン-７-オン 炭酸カリウム１ｇ(７.２４ｍｍｏｌ)、上記１.１で得た
純度８０％の化合物１.４２ｇ(１.８７ｍｍｏｌ)および
ジメチルホルムアミド６ｍｌを、段階１.２で得た塩酸
塩０.３５ｇ(１.７３ｍｍｏｌ)に加える。その混合物を
室温で終夜撹拌する。反応媒質を水で取り出し、ジクロ
ロメタンで抽出する。有機層を回収し、溶媒を留去し、
その残渣を硫酸マグネシウムで乾燥する。その残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、トルエン／
酢酸エチル(８０：２０)の混合物で溶出させることによ
って精製する。
【００１９】１.４．５-ブチル-６-[[２-[２-(１Ｈ-テ
トラゾール-５-イル)フェニル]-６-キノリル]メチル]-
４,６-ジアザスピロ[２.４]ヘプタ-４-エン-７-オン 段階１.３で得た化合物５００ｍｇを酢酸／メタノール
(９０：１０)混合物２０ｍｌに溶解し、それを還流温度
に５時間加熱する。溶媒を留去し、ゴム状物を得、その
ゴム状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ
て、酢酸エチル／メタノール／酢酸(１００：５：０.
５)の混合物で溶出させることによって精製する。生成
物を水中で結晶化させる。ＮＭＲ ｄ０.７７(ｔ，３
Ｈ)，１.１７-1.４(ｍ，２Ｈ)，１.４２-１.７５(ｍ，
６Ｈ)，２.５(ｔ，２Ｈ)，４.９８(ｓ，２Ｈ)，７.５-
８(ｍ，８Ｈ)，８.３(ｄ，１Ｈ)，１６.２-１６.６(分
割されていない複合体，１Ｈ)。
トラゾール-５-イル)フェニル]-６-キノリル]メチル]-
４,６-ジアザスピロ[２.４]ヘプタ-４-エン-７-オン 段階１.３で得た化合物５００ｍｇを酢酸／メタノール
(９０：１０)混合物２０ｍｌに溶解し、それを還流温度
に５時間加熱する。溶媒を留去し、ゴム状物を得、その
ゴム状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ
て、酢酸エチル／メタノール／酢酸(１００：５：０.
５)の混合物で溶出させることによって精製する。生成
物を水中で結晶化させる。ＮＭＲ ｄ０.７７(ｔ，３
Ｈ)，１.１７-1.４(ｍ，２Ｈ)，１.４２-１.７５(ｍ，
６Ｈ)，２.５(ｔ，２Ｈ)，４.９８(ｓ，２Ｈ)，７.５-
８(ｍ，８Ｈ)，８.３(ｄ，１Ｈ)，１６.２-１６.６(分
割されていない複合体，１Ｈ)。
【００２０】１.５．５-ブチル-６-[[２-[２-(１Ｈ-テ
トラゾール-５-イル)フェニル]-６-キノリル]メチル]-
４,６-ジアザスピロ[２.４]ヘプタ-４-エン-７-オン二
塩酸塩 段階１.３で得た化合物を最少体積のエーテルに溶解
し、２当量の４Ｎ 塩酸水溶液を加える。その反応混合
物を室温で終夜撹拌する。反応混合物中で結晶化した塩
酸塩を濾過し、エーテルで洗浄する。融点＝１２８℃
(分解)。
トラゾール-５-イル)フェニル]-６-キノリル]メチル]-
４,６-ジアザスピロ[２.４]ヘプタ-４-エン-７-オン二
塩酸塩 段階１.３で得た化合物を最少体積のエーテルに溶解
し、２当量の４Ｎ 塩酸水溶液を加える。その反応混合
物を室温で終夜撹拌する。反応混合物中で結晶化した塩
酸塩を濾過し、エーテルで洗浄する。融点＝１２８℃
(分解)。
【００２１】実施例２：２-ブチル-３-[[２-[２-(１Ｈ-
テトラゾール-５-イル)フェニル]-６-キノリル]メチル]
-１,３-ジアザスピロ[４.４]ノナ-１-エン-４-オン ２.１．２-ブチル-３-[[２-[２-[１(または２)-(トリフ
ェニルメチル)-１(または２)Ｈ-テトラゾール-５-イル]
フェニル]６-キノリル]メチル]-１,３-ジアザスピロ
[４.４]ノナ-１-エン-４-オン ２.１.１．２-ブチル-１,３-ジアザスピロ[４.４]ノナ-
１-エン-４-オン塩酸塩 １-アミノ-１-シクロペンチルカルボン酸エチルから、
上記段階１.２の如くに標記化合物を製造する。
テトラゾール-５-イル)フェニル]-６-キノリル]メチル]
-１,３-ジアザスピロ[４.４]ノナ-１-エン-４-オン ２.１．２-ブチル-３-[[２-[２-[１(または２)-(トリフ
ェニルメチル)-１(または２)Ｈ-テトラゾール-５-イル]
フェニル]６-キノリル]メチル]-１,３-ジアザスピロ
[４.４]ノナ-１-エン-４-オン ２.１.１．２-ブチル-１,３-ジアザスピロ[４.４]ノナ-
１-エン-４-オン塩酸塩 １-アミノ-１-シクロペンチルカルボン酸エチルから、
上記段階１.２の如くに標記化合物を製造する。
【００２２】２.１.２．２-ブチル-３-[[２-[２-[１(ま
たは２)-(トリフェニルメチル)-１(または２)Ｈ-テトラ
ゾール-５-イル]フェニル]-６-キノリル]メチル-１,３-
ジアザスピロ[４.４]ノナ-１-エン-４-オン 炭酸カリウム１ｇ(７.２４ｍｍｏｌ)と段階１.１で得た
純度８０％の化合物１.２５ｇ(１.６４ｍｍｏｌ)を、ジ
メチルホルムアミド６ｍｌに溶解した段階２.１.２で得
た化合物０.３５ｇ(１.５２ｍｍｏｌ)に加える。その反
応混合物を室温で終夜撹拌する。それを水で取り出し、
トルエンで抽出する。有機層を回収し、溶媒を留去し、
その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。その残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、トルエン
／酢酸エチル(８５：１５)の混合物で溶出させることに
よって精製する。予期される生成物０.８ｇを得る。
たは２)-(トリフェニルメチル)-１(または２)Ｈ-テトラ
ゾール-５-イル]フェニル]-６-キノリル]メチル-１,３-
ジアザスピロ[４.４]ノナ-１-エン-４-オン 炭酸カリウム１ｇ(７.２４ｍｍｏｌ)と段階１.１で得た
純度８０％の化合物１.２５ｇ(１.６４ｍｍｏｌ)を、ジ
メチルホルムアミド６ｍｌに溶解した段階２.１.２で得
た化合物０.３５ｇ(１.５２ｍｍｏｌ)に加える。その反
応混合物を室温で終夜撹拌する。それを水で取り出し、
トルエンで抽出する。有機層を回収し、溶媒を留去し、
その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。その残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、トルエン
／酢酸エチル(８５：１５)の混合物で溶出させることに
よって精製する。予期される生成物０.８ｇを得る。
【００２３】２.２．２-ブチル-３-[[２-[２-(１Ｈ-テ
トラゾール-５-イル)フェニル]-６-キノリル]メチル]-
１,３-ジアザスピロ[４.４]ノナ-１-エン-４-オン 上記段階１.３で得た化合物０.８ｇを含有するメタノー
ル／酢酸(９０：１０)の混合物２０ｍｌを還流温度に６
時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、その残渣をエー
テル中で結晶化させる。生成物０.３ｇを得る。ＮＭＲ
ｄ０.８(ｔ，３Ｈ)，１.１７-１.３７(ｍ，２Ｈ)，１.
３８-１.６２(ｍ，２Ｈ)，１.６２-２(ｍ，８Ｈ)，２.
４(ｔ，２Ｈ)，４.９５(ｓ，２Ｈ)，７.５５(ｄ，２
Ｈ)，７.６-８(ｍ，６Ｈ)，３.５(ｄ，１Ｈ)，１６.２-
１６.６(分割されていない複合体，１Ｈ)。
トラゾール-５-イル)フェニル]-６-キノリル]メチル]-
１,３-ジアザスピロ[４.４]ノナ-１-エン-４-オン 上記段階１.３で得た化合物０.８ｇを含有するメタノー
ル／酢酸(９０：１０)の混合物２０ｍｌを還流温度に６
時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、その残渣をエー
テル中で結晶化させる。生成物０.３ｇを得る。ＮＭＲ
ｄ０.８(ｔ，３Ｈ)，１.１７-１.３７(ｍ，２Ｈ)，１.
３８-１.６２(ｍ，２Ｈ)，１.６２-２(ｍ，８Ｈ)，２.
４(ｔ，２Ｈ)，４.９５(ｓ，２Ｈ)，７.５５(ｄ，２
Ｈ)，７.６-８(ｍ，６Ｈ)，３.５(ｄ，１Ｈ)，１６.２-
１６.６(分割されていない複合体，１Ｈ)。
【００２４】実施例３：２-ブチル-３-[[２-[２-(１Ｈ-
テトラゾール-５-イル)フェニル]-６-キノリル]メチル]
-１,３-ジアザスピロ[４.５]デカ-１-エン-４-オン ３.１．２-ブチル-３-[[２-[２-[１(または２)-(トリフ
ェニルメチル)-１(または２)Ｈ-テトラゾール-５-イル)
フェニル]-６-キノリル]メチル]-１,３-ジアザスピロ
[４.５]デカ-１-エン-４-オン ３.１.１．２-ブチル-１,３-ジアザスピロ[４.５]デカ-
１-エン-４-オン 酢酸０.６ｍｌを含むキシレン１００ｍｌ中のエチルペ
ンタンイミデート１１.３ｇ(８.８ｍｍｏｌ)と１-アミ
ノ-１-シクロペンチルカルボン酸エチル１１.５６ｇ
(６.７ｍｍｏｌ)の混合物を還流温度に加熱する。次に
反応混合物を冷却し、濾過によって残渣を除き、減圧下
で溶媒を留去する。標記化合物はエーテル中で結晶化し
た。融点＝１２４-１２５℃。
テトラゾール-５-イル)フェニル]-６-キノリル]メチル]
-１,３-ジアザスピロ[４.５]デカ-１-エン-４-オン ３.１．２-ブチル-３-[[２-[２-[１(または２)-(トリフ
ェニルメチル)-１(または２)Ｈ-テトラゾール-５-イル)
フェニル]-６-キノリル]メチル]-１,３-ジアザスピロ
[４.５]デカ-１-エン-４-オン ３.１.１．２-ブチル-１,３-ジアザスピロ[４.５]デカ-
１-エン-４-オン 酢酸０.６ｍｌを含むキシレン１００ｍｌ中のエチルペ
ンタンイミデート１１.３ｇ(８.８ｍｍｏｌ)と１-アミ
ノ-１-シクロペンチルカルボン酸エチル１１.５６ｇ
(６.７ｍｍｏｌ)の混合物を還流温度に加熱する。次に
反応混合物を冷却し、濾過によって残渣を除き、減圧下
で溶媒を留去する。標記化合物はエーテル中で結晶化し
た。融点＝１２４-１２５℃。
【００２５】３.１.２．２-ブチル-３-[[２-[２-[１(ま
たは２)-(トリフェニルメチル)-１(または２)Ｈ-テトラ
ゾール-５-イル)フェニル]-６-キノリル]メチル]-１,３
-ジアザスピロ[４.５]デカ-１-エン-４-オン 段階３.１.１で得た化合物１.６４ｇ(７.８８ｍｍｏ
ｌ)、炭酸カリウム３ｇ(２１.７ｍｏｌ)および段階１.
１で得た純度９０％の化合物５ｇ(７.４７ｍｍｏｌ)を
ジメチルホルムアミド２５ｍｌに加える。その反応混合
物を室温で終夜撹拌し、水１００ｍｌに注ぐ。濾過後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ト
ルエン／酢酸エチル(８０：２０)の混合物で溶出させる
ことによって精製する。予期される生成物２.３ｇがゴ
ム状の形態で得られる。
たは２)-(トリフェニルメチル)-１(または２)Ｈ-テトラ
ゾール-５-イル)フェニル]-６-キノリル]メチル]-１,３
-ジアザスピロ[４.５]デカ-１-エン-４-オン 段階３.１.１で得た化合物１.６４ｇ(７.８８ｍｍｏ
ｌ)、炭酸カリウム３ｇ(２１.７ｍｏｌ)および段階１.
１で得た純度９０％の化合物５ｇ(７.４７ｍｍｏｌ)を
ジメチルホルムアミド２５ｍｌに加える。その反応混合
物を室温で終夜撹拌し、水１００ｍｌに注ぐ。濾過後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ト
ルエン／酢酸エチル(８０：２０)の混合物で溶出させる
ことによって精製する。予期される生成物２.３ｇがゴ
ム状の形態で得られる。
【００２６】３.２．２-ブチル-３-[[２-[２-(１Ｈ-テ
トラゾール-５-イル)フェニル]-６-キノリル]メチル]-
１,３-ジアザスピロ[４.５]デカ-１-エン-４-オン 上記段階３.１で得た化合物０.５９ｇ(０.８ｍｍｏｌ)
を含有するメタノール／酢酸(９０：１０)混合物２０ｍ
ｌを還流温度に５時間加熱する。溶媒を減圧下で除去
し、その残渣をエーテル中で結晶化させる。生成物０.
２ｇを得る。融点＝１２２-１２３℃。ＮＭＲ：ｄ０.８
(ｔ，３Ｈ)，１.１７-１.３７(ｍ，２Ｈ)，１.３７-１.
８８(分割されていない複合体，１２Ｈ)，２.４(ｔ，２
Ｈ)，４.９(ｓ，２Ｈ)，７.５(ｄ，２Ｈ)，７.６-８
(ｍ，６Ｈ)，８.３５(ｄ，１Ｈ)。
トラゾール-５-イル)フェニル]-６-キノリル]メチル]-
１,３-ジアザスピロ[４.５]デカ-１-エン-４-オン 上記段階３.１で得た化合物０.５９ｇ(０.８ｍｍｏｌ)
を含有するメタノール／酢酸(９０：１０)混合物２０ｍ
ｌを還流温度に５時間加熱する。溶媒を減圧下で除去
し、その残渣をエーテル中で結晶化させる。生成物０.
２ｇを得る。融点＝１２２-１２３℃。ＮＭＲ：ｄ０.８
(ｔ，３Ｈ)，１.１７-１.３７(ｍ，２Ｈ)，１.３７-１.
８８(分割されていない複合体，１２Ｈ)，２.４(ｔ，２
Ｈ)，４.９(ｓ，２Ｈ)，７.５(ｄ，２Ｈ)，７.６-８
(ｍ，６Ｈ)，８.３５(ｄ，１Ｈ)。
【００２７】次の表は本発明の化合物のいくつかの構造
と物性を例示するものである。
と物性を例示するものである。
【表１】
【表２】 表の説明：「塩」欄において２ＨＣｌは二塩酸塩を表
す。「ＭＰ(℃)」欄において「ｄｅｃ」は分解を意味す
る。1Ｈ ＮＭＲはジメチルスルホキシド中２００ＭＨｚ
で測定した。
す。「ＭＰ(℃)」欄において「ｄｅｃ」は分解を意味す
る。1Ｈ ＮＭＲはジメチルスルホキシド中２００ＭＨｚ
で測定した。
【００２８】本発明の化合物を、アンギオテンシンＩＩ
拮抗薬特性を立証する薬理試験にかけた。
拮抗薬特性を立証する薬理試験にかけた。
【００２９】ウサギ副腎皮質に対する[3Ｈ]アンギオテ
ンシンＩＩの結合試験 ２〜３ｋｇの雄のFauve de Bourgogneウサギを用いる。
断頭によって犠牲にした後、副腎を摘出し、氷中で冷却
した培養皿上で皮質を切開する。それを、０.３３Ｍシ
ョ糖と１ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸を含有し、塩
酸でｐＨを７.４に調節した氷冷１０ｍＭトリス(ヒドロ
キシメチル)アミノメタン緩衝液１０ｍｌに入れる。１
２００ｒｐｍの速度でプランジャーが１３回前後に動く
電気式Potter装置を用いて組織をホモジナイズする。調
製物の体積をトリス-ショ糖緩衝液で２５ｍｌに調節し
た後、１０７５×ｇで１５分間遠心分離する。その上清
を残す。トリス-ショ糖緩衝液１０ｍｌに再懸濁した
後、電気式Potterに移すことによってペレットを再度ホ
モジナイズし、次いで上述の条件で遠心分離する。得ら
れた上清を第１の上清に加え、それを４７８０００×ｇ
で３０分間遠心分離する。最後に、１５０ｍＭ ＮａＣ
ｌ、５ｍＭ エチレンジアミンテトラ酢酸、１.２５μｇ
／ｍｌのバシトラシン、１００μＭフッ化フェニルメチ
ルスルホニルおよび０.２％牛血清アルブミンを含有す
る５０ｍＭトリス-ＨＣｌ緩衝液(ｐＨは２５℃で７.４)
１５０体積(緩衝液１５ｍｌ中組織１００ｍｇに等しい)
でペレットを取り出す。この懸濁液は副腎皮質のミクロ
ソームを含有し、後述する研究でそのまま使用される。
ンシンＩＩの結合試験 ２〜３ｋｇの雄のFauve de Bourgogneウサギを用いる。
断頭によって犠牲にした後、副腎を摘出し、氷中で冷却
した培養皿上で皮質を切開する。それを、０.３３Ｍシ
ョ糖と１ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸を含有し、塩
酸でｐＨを７.４に調節した氷冷１０ｍＭトリス(ヒドロ
キシメチル)アミノメタン緩衝液１０ｍｌに入れる。１
２００ｒｐｍの速度でプランジャーが１３回前後に動く
電気式Potter装置を用いて組織をホモジナイズする。調
製物の体積をトリス-ショ糖緩衝液で２５ｍｌに調節し
た後、１０７５×ｇで１５分間遠心分離する。その上清
を残す。トリス-ショ糖緩衝液１０ｍｌに再懸濁した
後、電気式Potterに移すことによってペレットを再度ホ
モジナイズし、次いで上述の条件で遠心分離する。得ら
れた上清を第１の上清に加え、それを４７８０００×ｇ
で３０分間遠心分離する。最後に、１５０ｍＭ ＮａＣ
ｌ、５ｍＭ エチレンジアミンテトラ酢酸、１.２５μｇ
／ｍｌのバシトラシン、１００μＭフッ化フェニルメチ
ルスルホニルおよび０.２％牛血清アルブミンを含有す
る５０ｍＭトリス-ＨＣｌ緩衝液(ｐＨは２５℃で７.４)
１５０体積(緩衝液１５ｍｌ中組織１００ｍｇに等しい)
でペレットを取り出す。この懸濁液は副腎皮質のミクロ
ソームを含有し、後述する研究でそのまま使用される。
【００３０】最終体積１ｍｌのトリス-ＨＣｌ緩衝液(そ
の組成は上述の通りである)の中で、懸濁液１００μｌ
を[3Ｈ]アンギオテンシンＩＩ(New England Nuclear，
比活性６１Ｃｉ／ｍｍｏｌ)の存在下でインキュベート
する。２５℃で３０分間のインキュベーション後、牛血
清アルブミンの１％溶液に浸けることによって予め調整
した０.４５μｍ Millipore HAWPTM硝酸セルロースフィ
ルターで濾過することによってミクロソームを回収す
る。そのフィルターを氷冷トリス-ＨＣｌ緩衝液５ｍｌ
で３回洗浄する。組織に結合し、フィルター上に残った
放射能の量をシンチレーション分光測定法によって測定
する。
の組成は上述の通りである)の中で、懸濁液１００μｌ
を[3Ｈ]アンギオテンシンＩＩ(New England Nuclear，
比活性６１Ｃｉ／ｍｍｏｌ)の存在下でインキュベート
する。２５℃で３０分間のインキュベーション後、牛血
清アルブミンの１％溶液に浸けることによって予め調整
した０.４５μｍ Millipore HAWPTM硝酸セルロースフィ
ルターで濾過することによってミクロソームを回収す
る。そのフィルターを氷冷トリス-ＨＣｌ緩衝液５ｍｌ
で３回洗浄する。組織に結合し、フィルター上に残った
放射能の量をシンチレーション分光測定法によって測定
する。
【００３１】非放射性アンギオテンシンＩＩ １μｍの
存在下でインキュベーションすることによって、[3Ｈ]
アンギオテンシンＩＩの非特異的な結合を測定する。こ
の非特異的結合はフィルターに結合する放射能の全量の
５〜１０％を占める。特異的結合はフィルター上に集め
られる全放射能と非特異的結合の間の相違である。異な
る濃度の試験化合物の存在下で[3Ｈ]アンギオテンシン
の結合を測定し、[3Ｈ]アンギオテンシンＩＩの特異的
結合の５０％を阻害する試験化合物の濃度であるＩＣ50
をグラフ的に決定する。本発明の化合物のＩＣ50濃度は
５０ｎＭ未満である。
存在下でインキュベーションすることによって、[3Ｈ]
アンギオテンシンＩＩの非特異的な結合を測定する。こ
の非特異的結合はフィルターに結合する放射能の全量の
５〜１０％を占める。特異的結合はフィルター上に集め
られる全放射能と非特異的結合の間の相違である。異な
る濃度の試験化合物の存在下で[3Ｈ]アンギオテンシン
の結合を測定し、[3Ｈ]アンギオテンシンＩＩの特異的
結合の５０％を阻害する試験化合物の濃度であるＩＣ50
をグラフ的に決定する。本発明の化合物のＩＣ50濃度は
５０ｎＭ未満である。
【００３２】ラットの動脈血圧に関するアンギオテンシ
ンＩＩに対する応答の阻害 ２５０〜２８０ｇの雄のラット(スプラーグ・ドーリー,
Charles River France)を使用する。ラットをナトリウ
ムペントバルビタール(５５ｍｇ／ｋｇ，ｉ.ｐ,)で麻酔
し、人工呼吸下(HarvardTM Respirator：呼吸速度７０
ｍｌ／分、空気体積１２ｍｌ／１００ｇ体重)に維持す
る。右目の眼窩を通して導入し脊柱の長さを越えて挿入
した金属棒を用いて動物の「脊髄を切る」。左と右の迷
走神経を摘出し(両側迷走神経切断)、右頚動脈を結紮
し、プレッシャーセル(StathamTMタイプＰ２３Ｄｂ)を
用いて動脈血圧を測定するために左頚動脈にカテーテル
を挿入する。様々な化合物を投与するために大腿静脈に
カテーテルを挿入する。
ンＩＩに対する応答の阻害 ２５０〜２８０ｇの雄のラット(スプラーグ・ドーリー,
Charles River France)を使用する。ラットをナトリウ
ムペントバルビタール(５５ｍｇ／ｋｇ，ｉ.ｐ,)で麻酔
し、人工呼吸下(HarvardTM Respirator：呼吸速度７０
ｍｌ／分、空気体積１２ｍｌ／１００ｇ体重)に維持す
る。右目の眼窩を通して導入し脊柱の長さを越えて挿入
した金属棒を用いて動物の「脊髄を切る」。左と右の迷
走神経を摘出し(両側迷走神経切断)、右頚動脈を結紮
し、プレッシャーセル(StathamTMタイプＰ２３Ｄｂ)を
用いて動脈血圧を測定するために左頚動脈にカテーテル
を挿入する。様々な化合物を投与するために大腿静脈に
カテーテルを挿入する。
【００３３】本発明の化合物を投与する前に静脈内に
０.５μｇ／ｋｇの投与量で投与されたアンギオテンシ
ンが誘発する平均動脈血圧の変化と、本発明の化合物の
静脈内投与の５分後または本発明の化合物の経口投与の
３０分後に同じ条件下で投与されたアンギオテンシンが
誘発する平均動脈血圧の変化を測定する。本発明の化合
物を０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で投与
する。
０.５μｇ／ｋｇの投与量で投与されたアンギオテンシ
ンが誘発する平均動脈血圧の変化と、本発明の化合物の
静脈内投与の５分後または本発明の化合物の経口投与の
３０分後に同じ条件下で投与されたアンギオテンシンが
誘発する平均動脈血圧の変化を測定する。本発明の化合
物を０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で投与
する。
【００３４】本発明化合物のアンギオテンシンＩＩ拮抗
薬能を評価するために、アンギオテンシンＩＩに対する
対照応答の阻害率を用いる。
薬能を評価するために、アンギオテンシンＩＩに対する
対照応答の阻害率を用いる。
【００３５】様々な形態の高血圧病および様々な形態の
心臓、腎臓または肺不全症の治療に、また、緑内障の治
療に、本発明の化合物またはその適当な塩を用いること
ができる。
心臓、腎臓または肺不全症の治療に、また、緑内障の治
療に、本発明の化合物またはその適当な塩を用いること
ができる。
【００３６】本発明の化合物またはその適当な塩を、心
血管活性を有する他の物質、例えば利尿剤、α-遮断
剤、β-遮断剤、カルシウム拮抗剤またはアンギオテン
シンＩ-変換酵素阻害剤などと組み合わせて用いること
もできる。
血管活性を有する他の物質、例えば利尿剤、α-遮断
剤、β-遮断剤、カルシウム拮抗剤またはアンギオテン
シンＩ-変換酵素阻害剤などと組み合わせて用いること
もできる。
【００３７】本発明の化合物とその適当な塩は経口投
与、非経口投与、筋肉内投与または直腸投与のために、
治療に適したあらゆる医薬形態、例えば錠剤、硬ゼラチ
ンカプセル剤を含むカプセル剤、滅菌溶液剤または懸濁
剤、坐剤などの形態で提供することができる。緑内障の
治療のためには、本発明の化合物を錠剤、硬ゼラチンカ
プセル剤、注射または局所眼製剤の形態で提供すること
ができる。
与、非経口投与、筋肉内投与または直腸投与のために、
治療に適したあらゆる医薬形態、例えば錠剤、硬ゼラチ
ンカプセル剤を含むカプセル剤、滅菌溶液剤または懸濁
剤、坐剤などの形態で提供することができる。緑内障の
治療のためには、本発明の化合物を錠剤、硬ゼラチンカ
プセル剤、注射または局所眼製剤の形態で提供すること
ができる。
【００３８】本発明の化合物は、１患者あたり毎日１〜
１０００ｍｇの範囲にわたる量で１回または複数回の投
与で患者に投与することができる。
１０００ｍｇの範囲にわたる量で１回または複数回の投
与で患者に投与することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＶ ＡＥＱ ＡＥＱ //(Ｃ０７Ｄ 401/14 215:00 233:00 257:00）
Claims (8)
- 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 ［Ｒ1は非分枝または分枝(Ｃ2-Ｃ5)アルキル基を表し、
Ｒ2とＲ3はそれぞれ互いに独立して水素原子、非分枝ま
たは分枝(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル基あるいは(ＣＨ2)n-アリ
ール基(ここにｎは０から３までを表す)を表すか、もし
くはＲ2とＲ3がイミダゾール環と共にスピロシクロ(Ｃ3
〜Ｃ8)アルキル基を形成することができる］で示される
３-(６-キノリルメチル)-４Ｈ-イミダゾール-４-オン誘
導体並びにその医薬的に許容される酸および塩基との付
加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1が非分枝または分枝(Ｃ2〜Ｃ5)アル
キル基を表し、Ｒ2とＲ3がそれぞれ互いに独立して非分
枝または分枝(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル基を表すか、もしくは
Ｒ2とＲ3がイミダゾール環と共にスピロシクロ(Ｃ3〜Ｃ
8)アルキル基を形成することができることを特徴とする
請求項１の誘導体。 - 【請求項３】 Ｒ1がブチル基を表し、Ｒ2とＲ3がそれ
ぞれ互いに独立して非分枝または分枝(Ｃ1〜Ｃ5)アルキ
ル基を表すか、もしくはＲ2とＲ3がイミダゾール環と共
にスピロシクロ(Ｃ3〜Ｃ8)アルキル基を形成することが
できることを特徴とする請求項２の誘導体。 - 【請求項４】 ５-ブチル-６-[[２-[２-(１Ｈ-テトラゾ
ール-５-イル)フェニル]-６-キノリル]メチル]-４,６-
ジアザスピロ[２.４]ヘプタ-４-エン-７-オン。 - 【請求項５】 ２-ブチル-３-[[２-[２-(１Ｈ-テトラゾ
ール-５-イル)フェニル]-６-キノリル]メチル]-１,３-
ジアザスピロ[４.４]ノナ-１-エン-４-オン。 - 【請求項６】 ２-ブチル-３-[[２-(１Ｈ-テトラゾール
-５-イル)フェニル]-６-キノリル]メチル]-１,３-ジア
ザスピロ[４.５]デカ-１-エン-４-オン。 - 【請求項７】 請求項１の誘導体を製造する方法であっ
て、式(ＶＩＩ)： 【化２】 ［Ｌは脱離基を表し、Ｒ4は式：ＣＲ5Ｒ6Ｒ7(ここに
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ互いに独立して(Ｃ1〜
Ｃ2)アルキル基またはアリール基を表す)で示される基
を表す］で示される化合物を式(ＶＩＩＩ)： 【化３】 ［Ｒ1は非分枝または分枝(Ｃ2-Ｃ5)アルキル基を表し、
Ｒ2とＲ3はそれぞれ互いに独立して水素原子、非分枝ま
たは分枝(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル基あるいは(ＣＨ2)n-アリ
ール基(ここにｎは０から３までを表す)を表すか、もし
くはＲ2とＲ3がイミダゾール環と共にスピロシクロ(Ｃ3
〜Ｃ8)アルキル基を形成することができる］で表される
イミダゾリンと反応させ、式(ＩＸ)： 【化４】 で示される化合物を得、その化合物を脱保護することを
特徴とする方法。 - 【請求項８】 請求項１の誘導体を合成するための中間
体として有用な式(ＩＸ)： 【化５】 ［Ｒ1は非分枝または分枝(Ｃ2-Ｃ5)アルキル基を表し、
Ｒ2とＲ3はそれぞれ互いに独立して水素原子、非分枝ま
たは分枝(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル基あるいは(ＣＨ2)n-アリ
ール基(ここにｎは０から３までを表す)を表すか、もし
くはＲ2とＲ3がイミダゾール環と共にスピロシクロ(Ｃ3
〜Ｃ8)アルキル基を形成することができ、Ｒ4は式：Ｃ
Ｒ5Ｒ6Ｒ7(ここにＲ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ互いに
独立して(Ｃ1〜Ｃ2)アルキル基またはアリール基を表
す)で示される基を表す］で示される誘導体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9215038 | 1992-12-14 | ||
| FR9215038A FR2699174B1 (fr) | 1992-12-14 | 1992-12-14 | Dérivés de 3-(quinoléin-6-yl-méthyl)-4H-imidazol-4-one, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06199841A JPH06199841A (ja) | 1994-07-19 |
| JP2548511B2 true JP2548511B2 (ja) | 1996-10-30 |
Family
ID=9436560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5311580A Expired - Lifetime JP2548511B2 (ja) | 1992-12-14 | 1993-12-13 | ３−（６−キノリルメチル）−４ｈ−イミダゾール−４−オン誘導体、その製造と医療への応用 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0604259A1 (ja) |
| JP (1) | JP2548511B2 (ja) |
| KR (1) | KR940014386A (ja) |
| CN (1) | CN1095378A (ja) |
| AU (1) | AU5233893A (ja) |
| CA (1) | CA2111302A1 (ja) |
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| FI (1) | FI935575A (ja) |
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| MX (1) | MX9307834A (ja) |
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- 1993-12-13 NZ NZ250441A patent/NZ250441A/en unknown
- 1993-12-13 SK SK1411-93A patent/SK141193A3/sk unknown
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- 1993-12-13 JP JP5311580A patent/JP2548511B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-13 NO NO934566A patent/NO934566L/no unknown
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- 1993-12-13 CZ CZ932732A patent/CZ273293A3/cs unknown
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