HUT69701A - 3-(quinolin-6-yl-methyl)-4h-imidazol-4-one derivatives and their preparation - Google Patents

3-(quinolin-6-yl-methyl)-4h-imidazol-4-one derivatives and their preparation Download PDF

Info

Publication number
HUT69701A
HUT69701A HU9303560A HU9303560A HUT69701A HU T69701 A HUT69701 A HU T69701A HU 9303560 A HU9303560 A HU 9303560A HU 9303560 A HU9303560 A HU 9303560A HU T69701 A HUT69701 A HU T69701A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
straight
methyl
compound
Prior art date
Application number
HU9303560A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9303560D0 (en
Inventor
Jean-Claude Muller
Gerard Cremer
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HU9303560D0 publication Critical patent/HU9303560D0/hu
Publication of HUT69701A publication Critical patent/HUT69701A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya 3-(kinolin-6-il-metil)-4H-imidazol-4on-származékok, eljárás előállításukra és gyógyászati alkalmazásuk.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel írhatók le, ahol
R1 jelentése 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy egy (CH2)n-aril-csoport, amelyben n értéke 0 és 3 közötti szám, vagy
R2 és R3 az imidazolgyűrűvel együtt egy spirociklo(3-8 szénatomos) -alkil-csoportot alkot.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében
R1 jelentése 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy
R2 és R3 az imidazolgyűrűvel együtt egy spirociklo(3-8 szénatomos) -alkil-csoportot alkot.
A találmány szerinti vegyületek közül a legelőnyösebbek azok, amelyek képletében
R1 jelentése butilcsoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy
R2 és R3 az imidazolgyűrűvel együtt egy spirociklo(3-8 szénatomos) -alkil-csoportot alkot.
«· · · · · • ··· · · ··· ··· • · ······ · · · «·· ·« · ·· ·
- 3 A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak szabad formában vagy gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen só formájában.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
Az eljárást úgy végezzük, hogy 4-metil-anilint (paratoluilidin) egy (II) általános képletű benzaldehiddel reagáltatunk, ahol X jelentése brómatom vagy jódatom, katalizátor, például 4-metil-benzolszulfonsav (paratoluolszulfonsav) jelenlétében, benzolos oldatban. Lehűlés után a reakcióelegyhez propiolsavat adunk és azt visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és így (III) általános képletű vegyületet állítunk elő. Ezután a (III) általános képletű vegyület és réz-cianid elegyét forraljuk oldószerben, például piridinben, és így (IV) képletű 2(6-metil-kinolin-2-il)-benzonitrilt állítunk elő, amelyet szerves fém-aziddal, például trimetil-ón-aziddal, vagy fémaziddal, például nátrium-aziddal reagáltatunk, majd a kapott vegyületen sósavgázt vezetünk át, és így a (V) képletű kinolint kapjuk. Az első reakciót oldószerben, például xilolban végezzük az elegy forráspontjának hőmérsékletén, a második reakciót oldószerben, például toluol-tetrahidrofurán elegyében végezzük szobahőmérsékleten.
Ezután az (V) képletű kinolin tetrazolcsoportját egy R4gyel jelölt védőcsoporttal védjük, ahol R4 jelentése egy C-R5R6-R7 általános képletű csoport, amelyben R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül 1-2 szénatomos alkil- vagy arilcsoport; ebben a lépésben az (V) általános képletű vegyületet egy védőreagenssel, például tritil-kloriddal reagáltatjuk szobahő• · · « · * • * · « 4 • *·· · · · ·♦ • · «··«·· « · « ··· ·· · » · ·
- 4 mérsékleten, oldószerben, például diklór-metánban, bázis, például N-metil-morfolin vagy trietil-amin jelenlétében, és így olyan (VI) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben R5, R6 és R7 jelentése a fenti. Ezután a (VI) általános képletű kinolinszármazék 6-os helyzetű metilcsoportját reakcióképessé tesszük, oly módon, hogy egy L kilépőcsoportot, például brómatomot viszünk be a vegyületbe, és egy (VII) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben R5, R6 és R7 jelentése a fenti. Ezt a reakciót a reakcióelegy forráspontján végezzük, oldószerben, például szén-tetrakloridban, iniciátor, például benzoil-peroxid vagy α,a'-azobiszizobutiro-nitril jelenlétében. Végül a (VII) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű imidazolonnal - ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti - kondenzáltatjuk dimetil-formamidban 0 és 50 ’C közötti hőmérsékleten, bázis, például kálium-hidroxid vagy kálium-karbonát jelenlétében. A reakcióval egy (IX) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyből azután a védőcsoportot eltávolítjuk.
A (IX) általános képletű vegyületek, ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, újak és szintén találmányunk tárgyát képezik.
A kiindulási vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a szakirodalomból ismertek vagy a szakirodalomban ismertetett eljárásokkal vagy szakember számára ismert eljárásokkal előállíthatok.
így például a (VIII) általános képletű imidazolonok előállíthatok a Jacquier és munkatársai, Bull. Soc. Chim. Francé, 1971, 3, 1040-1051 irodalmi helyen leírt eljárással oly módon, • · β · · • ··· «· · ·· • » 4 *··· · ·«· ·· ·» *·
- 5 hogy egy alkil-imidátot és egy aminosav-észtert, például az 1amino-l-ciklopropil-karbonsav-metil-észtert kondenzálhatunk. Az 1-amino-l-ciklopropil-karbonsav-metil-észtert ugyancsak ismert eljárással (lásd Valdyanathan, J. Org. Chem., 1989, 54, 1810-1815) állítjuk elő.
A (VII) általános képletű vegyületeket a bejelentő 0540500. számú európai szabadalmi bejelentésében ismertetett eljárással állítjuk elő.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk.
Az elemanalízis, valamint az IR és NMR spektrumok igazolják a kapott vegyületek szerkezetét.
1. példa 5-Butil-6-[[2-[2-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-kinolin-6-il]metil]-4,6-diazaspiro[2,4]hept-4-én-7-on
1.1. 6-Bróm-metil-2-[2-[l-(vagy 2)-trifenil-metil)-1(vagy 2)Htetrazol-5-il]-fenil]-kinolin
1.1.1. 2-(2-Bróm-fenil)-6-metil-kinolin
Dean-Stark készülékkel ellátott lombikban 50 g (270 mmól)
2-bróm-benzaldehidet, 29,5 g (276 mmól) paratoluidint és 0,5 g paratoluolszulfonsavat forralunk 1 1 benzolban oldva. Amikor a vízelválasztás befejeződik (kb. 5 ml), az előzetesen 50 °C körüli hőmérsékletre lehűtött reakcióelegyhez 8,3 ml (135 mmól) propiolsavat adunk. Jelentős szén-dioxid fejlődést figyelünk meg és az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás eljárással követjük diklór-metán/hexán 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk eluensként. Az említett kísérleti körülmények mellett egy további 20 % propiolsavat kellett még adagolnunk, majd egy órán keresztül forralást végeztünk a reakció teljessé tételéhez. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/hexán 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk. 22 g kívánt vegyületet kapunk kristályos formában.
l-H-NMR (200 MHz, CDC13): d 2,55 (s, 3H) , 7,25-7,70 (m, 7H) , 8,02-8,15 (m, 2H).
Ugyanilyen módon állítjuk elő 2-jód-benzaldehidből a 2-(2jód-fenil)-6-metil-kinolint. Ennek olvadáspontja 77-77,5 °C.
1.1.2. 2-(6-Metil-kinolin-2-il)-benzonitril g (50 mmól) előző lépésben előállított vegyület és 5 g (56 mmól) réz-cianid 60 ml piridinnel készített elegyét 12 órán keresztül argon atmoszférában 160 °C-on melegítjük. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás eljárással követjük diklór-metánban. A piridint ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist többször mossuk vizes ammónium-hidroxid oldattal mindaddig, míg a vizes fázis színtelenné válik. Egy utolsó vizes mosás után a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot petrol-éterrel vesszük fel. 9,6 g vegyületet kapunk, o.p.: 157 °C, kitermelés: 78 %·
1.1.3. 6-Metil-2-[2-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-kinolin — klór-hidrát
- Ί 110 ml xilolhoz hozzáadunk 9,6 g (39,3 mmól) előző
1.2.2. példa szerint előállított nitrilt és 14,96 g (72,7 mmól) dimetil-ón-azidot. A reakcióelegyet 15 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, a szilárd anyagot leszűrjük és 115 ml toluol és 7 ml tetrahidrofurán elegyében szuszpendáljuk. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, majd 2 órán keresztül sósavgázt buborékoltatunk át rajta. Az oldhatatlan részeket szűréssel elválasztjuk, majd toluollal és vízzel mossuk. 13 g vegyületet kapunk.
1.1.4. 6-Metil-2-[1(vagy 2)-(trifenil-metil)-1(vagy 2)Htetrazol-5-il]-fenil]-kinolin
1 diklór-metánhoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 80,5 g (219 mmól) előző 1.1.3. példa szerint előállított vegyületet, 60 ml (547 mmól) N-metil-morfolint és 73,1 g (262 mmól) tritil-kloridot. Az oldatot éjszakán át keverjük, majd vízzel felvesszük, a szerves fázist kétszer mossuk vízzel és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot minimális mennyiségű dietil-éterből kristályosítjuk. 119 vegyületet kapunk, o.p.: 176-177 °C; kitermelés: 87 %.
1.1.5. 6-Bróm-metil-2-[2-[l(vagy 2)-(trifenil-metil)-1(vagy
2)-H-tetrazol-5-il]-fenil]-kinolin
300 ml szén-tetrakloridhoz hozzáadunk 10 g (189 mmól) előző 1.1.4. példa szerint előállított vegyületet és az elegyet 60 °C-ra melegítjük a teljes oldódásig. Ezen a hőmérsékleten egyszerre hozzáadunk 3,7 g (20,8 mmól) N-bróm-szukcinimidet és 60 mg (0,37 mól) α,a'-azobiszizobutironitrilt. Az
• · ·
- 8 elegyet visszafolyató hűtő alatt 2-3 órán keresztül forraljuk, az N-bróm-szukcinimid eltűnéséig. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, hozzáadunk 100 ml vizet és 300 ml diklór-metánt. A szerves fázist többször mossuk vízzel, majd megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. 90 %-os tisztaságú terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez.
10,3 g vegyületet kapunk.
1.2. 5-Butil-4,6-diazaspiro[2,4]hept-4-én-7-on-hidroklorid
15,6 g (121 mmól) etil-pentán-imidát és 13,5 g (117,4 mmól) 1-amino-l-ciklopropil-karbonsav-metil-észter 150 ml xilollal készített oldatát, amelyhez előzetesen 20 csepp ecetsavat is adtunk, visszafolyató hűtő alatt 8 órán keresztül forraljuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel felvesszük és 12 n sósavval savanyítjuk. A képződött csapadékot leszűrjük.
XH-NMR (200 MHz, CDC13): d 0,95 (t, 3H), 1,45 (m, 2H),
1,6-2,0 (tömött, 4H), 2,20 (m, 2H), 3,0 (t, 2H).
1.3. 5-Butil-6-[[2-[2-[l(vagy 2)-(trifenil-metil)-1(vagy 2)Htetrazol-5-il]-fenil]-kinolin-6-il]-metil]-4,6diazaspiro[2,4]hept-4-én-7-on
0,35 g (1,73 mmól) 1.2. lépésben előállított hidrokloridhoz hozzáadunk 1 g (7,24 mmól) kálium-karbonátot és 1,42 g (1,87 mmól) előző 1.1. példa szerint előállított vegyületet, amely 80 %-os tisztaságú, valamint 6 ml dimetil-formamidot. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel
felvesszük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist kinyerjük, az oldószert ledesztilláljuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként toluol/etilacetát 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk.
1.4. 5-Butil-6-[[2-[2-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-kinolin-6-il]- metil-4,6-diazaspiro[2,4]hept-4-én-7-on
0,5 g előző lépésben előállított vegyületet feloldunk 20 ml ecetsav-metanol 90:10 térfogatarányú oldószerelegyben és azt 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a kapott gumiszerű anyagot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként etil-acetát/metanol/ecetsav 100:5:0,5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket vízből kristályosítjuk.
l-H-NMR (200 MHz, CDC13): d 0,77 (t, 3H) , 1,17-1,4 (m, 2H) , 1,42-1,75 (m, 6H), 2,5 (t, 2H) , 4,98 (s, 2H) , 7,5-8 (m, 8H), 8,3 (d, IH), 16,2-16,6 (tömött, IH).
1.5. 5-Butil-6-[[2-[2-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-kinolin-6-il]metil]—4,6-diazaspiro[2,4]hept-4-én-7-on—dihidroklorid
Az 1.3. példa szerint előállított vegyületet minimális mennyiségű dietil-éterben feloldjuk, hozzáadunk 2 ekvivalens 4 n sósavat és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A hidroklorid kikristályosodik a reakcióelegyből. Leszűrjük és dietil-éterrel mossuk, o.p.: 128 ’C (bomlik).
2♦ példa
2—Butil—3—[[2-[2-(lH-tetrazol-5-il-il)-fenil]-kinolin-6-il]metil]-1,3-diazaspiro[4,4]non-l-én-4-on
2.1. 2-Butil-3-[[2-[2-[1-(vagy 2)-(trifenil-metil)-1(vagy 2)Htetrazol-5-il]-fenil]-kinolin-6-il]-metil]-1,3-diazaspiro[4,4]non-l-én-4-on
2.1.1. 2-Butil-l,3-diazaspiro[4,4]non-l-én-4-on —hidroklorid
A 2-butil-3-[[2—[2—[1— (vagy 2)-(trifenil-metil)-1(vagy 2)H-tetrazol-5-il]-fenil]-kinolin-6-il]-metil]-1,3-diazaspiro[4,4]non—1—én—4-on—hidrokloridot az 1.2. lépésében leírt eljárással állítjuk elő 1-amino-l-ciklopentil-karbonsav-etilészterből kiindulva.
2.1.2. 2-Butil-3-[[2—[2—[1(vagy 2)-(trifenil-metil)-1(vagy
2)H-tetrazol-5-il]-fenil]-kinolin-6-il]-metil]-1,3diazaspiro[4,4]non-l-én-4-on
0,35 g (1,52 mmól) előző lépésben előállított hidroklorid 6 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 1 g (7,24 mmól) kálium-karbonátot és 1,25 g (1,64 mmól) előző 1.1. példa szerint előállított 80 %-os tisztaságú vegyületet. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel felvesszük és toluollal extraháljuk. A szerves fázist kinyerjük, az oldószert ledesztilláljuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként toluol/etilacetát 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,8 g kívánt
- 11 vegyületet kapunk.
2.2. 2-Butil—3-[[2-[2-(lH-tetrazol-5-il-il)-fenil]-kinolin-6il ]-metil]-1,3-diazaspiro[4,4]non-l-én-4-on ml metanol/ecetsav 90:10 térfogatarányú oldószerelegyben feloldunk 0,8 g előző 2.1. lépésben előállított vegyületet és az oldatot 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. 0,3 g kívánt vegyületet kapunk.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): d 0,8 (t, 3H), 1,17-1,37 (m,
2H) , 1,38-1,62 (m, 2H), 1,62-2 (m, 8H), 2,4 (t, 2H), 4,95 (s, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,6-8 (m, 6H), 3,5 (d, 1H), 16,2-16,6 (tömör, 1H).
3. példa
2-Butil-3-[[2-[2-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-kinolin-6-il]metil]-1,3-diazaspiro[4,5]dec-l-én-4-on
3.1. 2-Butil-3-[[2-[2-(1(vagy 2)H-(trifenil-metil)-l(vagy 2)Htetrazol-5-il)-fenil]-kinolin-6-il]-metil]-1,3-diazaspiro[4,5]-dec-l-én-4-on
3.1.1. 2-Butil-l,3-diazaspiro[4,5]dec-l-én-4-on
11,3 g (8,8 mmól) etil-pentán-imidát és 11,56 g (6,7 mmól)
1-amino-l-ciklohexán-karbonsav-etil-észter 100 ml xilollal készített oldatát, amelyhez 0,6 ml ecetsavat is adunk, 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, az oldhatatlan részeket eltávolítjuk és az
• ·
- 12 oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott terméket dietiléterből átkristályosítjuk. O.p.: 124-125 °C.
3.1.2. 2-Butil-3-[[2-[2-(l(vagy 2)H-(trifenil-metil)-1(vagy 2) H-tetrazol-5-il)-fenil]-kinolin-6-il]-metil]-1,3-diazaspiro[4,5]-dec-l-én-4-on ml N,N-dimetil-formamidhoz hozzáadunk 1,64 g (7,88 mmól) előző lépésben előállított vegyületet, 3 g (21,7 mmól) kálium-karbonátot és 5 g (7,47 mmól) 1. példa első lépése szerint előállított 90 %-os tisztaságú vegyületet. A reakcióelegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml vízre öntjük, leszűrjük és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként toluol/etilacetát 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. 2,3 g kívánt vegyületet kapunk gumi formájában.
3.2. 2—Butil—3—[[2-[2-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-kinolin-6-il]- metil]-1,3-diazaspiro[4,5]-dec-l-én-4-on
0,59 g (0,8 mmól) előző lépésben előállított vegyület 20 ml metanol/ecetsav 90:10 térfogatarányú oldószerelegyével készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 5 órán keresztül forraljuk. A oldószereket vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. 0,2 g kívánt vegyületet kapunk. O.p. 122-123 °C.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): d 0,8 (g, 3H) , 1,17-1,37 (m, 2H) , 1,37-1,88 (tömött, 12H, 2,4 (t, 2H), 4,9 (s, 2H) , 7,5 (d, 2H), 7,6-8 (m, 6H), 8,35 (d, 1H) .
.: .·· : .·· .·· • ··· * · · ·· Μ4 * · ·····« . ·
Az 1. táblázatban feltüntetjük néhány találmány szerinti vegyület szerkezetét és fizikai tulajdonságait.
1. táblázat (I) általános képletű vegyületek
Vegyületszám R1 R2 R3 SÓ O.p. (’C) NMR spektrum
1. -(CH2)3CH3 -ch3 -ch3 - d 0,77 (t,3H), 1,15-1,42 (m,8H), 1,5 (m,2H), 2,38 (m,2H), 4,9 (s,2H), 7,6 (d,2H), 7,6-8 (m,6H), 8,37 (d,lH), 16,2-16,6 (tömött,ÍH)
2. -(CH2)3CH3 -ch2ch3 -ch2ch3 - d 0,62 (t,6H), 0,85 (t,3H), 1,221,42 (m,2H), 1,45-1,6 (m,2H), 1,67 (q,4H), 2,48 (t,2H), 4,9 (s,2H), 7,5-8 (m,8H), 8,3 (d,lH).
3. -(ch2)3ch3 -(CH2)2- - d, 0,77 (t,3H), 1,17-1,4 (m,2H), 1,42-1,75 (m,6H), 2,5(t,2H), 4,98 (S,2H), 7,5-8 (m,8H), 8,3 (d,lH), 16,2-16,6 (tömött, ÍH).
4. -(CH2)3CH3 -<ch2)2- 2 HC1
5. -<ch2)3ch3 -(CH2)4- - 128 (bomlik) d 0,8 (t,3H), 1,17-1,37 (m,2H), 1,38-1,62 (m,2H), 1,62-2 (m,8H), 2,4 (t,2H), 4,95 (s,2H), 7,55 (d,2H), 7,6-8 (m,6H), 3,5 (d,lH), 16,2-16,6 (tömött, ÍH).
6. -(ch2)3ch3 -(CH2)5- - 122- 123 d 0,8 (t,3H), 1,17-1,37 (m,2H), 1,37-1,88 (tömött,12H), 2,4(t,2H), 4,9 (s,2H), 7,5(d,2H), 7,6-8 (m, 6H), 8,35 (d,lH).
Jelmagyarázat:
A Só oszlopban 2 HC1 dihidrokloridot jelöl.
Az 4H-NMR spektrumot 200 MHz-en dimetil-szulfoxidban mértük.
• ··
- 14 A találmány szerinti vegyületeket farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá, amelyekből kiderült, hogy a vegyületek az angiotenzin II antagonistái.
Γ-ΗΊ—angiotenzin II kapcsolódásának vizsgálata nyúl mellékvesekérgéhez
2-3 kg-os Fauves de Borgogne hímnemű nyulakat használunk.
A nyulakat nyaki kitekeréssel leöljük, majd kivesszük a mellékvesemirigyeket és a kérgét egy jéggel hűtött tenyésztőedénybe vágjuk. Az edényt 10 ml 1 mmólos trisz(hidroxi-metil)amino-metán jéggel hűtött pufferoldatba helyezzük, amely 0,33 mól szacharózt és 1 mmól etilén-diamin-tetraecetsavat is tartalmaz, és amelynek a pH-ját sósavval 7,4-re állítjuk be. A szövetet elektromos Potter készülék segítségével homogenizáljuk a dugattyú 13 oda-vissza járatásával, perncenként 12000 fordulat sebességgel. A preparátum térfogatát 25 ml-re egészítjük ki trisz-szacharóz pufferral, majd 15 percig 1075 gvel centrifugáljuk. A felülúszót megőrizzük. Az üledéket 10 ml trisz-szacharóz pufferban szuszpendáljuk, majd ismét homogenizáljuk elektromos Potter készülékkel, majd a fentiekben ismertetett körülmények között centrifugáljuk. A kapott felülúszót egyesítjük az előzővel, majd 30 percig 47800 g-vel centrifugáljuk. Végül az üledékeket 150 térfogatrész (vagyis 100 mg szövet 15 ml pufferban) 50 mmólos trisz-HCl pufferral felvesszük, amely puffer 150 mmól NaCl-t, 5 mmól etilén-diamintetraecetsavat, 1,25 Mg/ml bacitracint, 100 μπιόΐ fenil-metilszulfonil-fluoridot és 0,2 % szarvasmarha szérumalbumin tar- 15 talmaz (a pH 25 °C-on 2,4).
Ez a szuszpenzió tartalmazza a mellékvesekéreg mikroszómáit, ezt az alábbiakban ismertetett vizsgálatokhoz további kezelés nélkül használjuk.
100 μΐ alikvot mennyiségű szuszpenziókat inkubálunk [3H] — angiotenzin II (New England Nuclear, fajlagos aktivitása 61 Ci/mmól) jelenlétében 1 ml végső térfogatú trisz-HCl pufferban, amelynek összetételét az előzőekben ismertettük. Az inkubálást 30 percig végezzük 25 °C-on, majd a mikroszómákat 0,45 μιη-es, előzetesen 1 %-os szarvasmarha szérumalbumin oldatban való áztatással kondicionált Millipore HAWP cellulóz nitrát szűrőn leszűrjük. A szűrleteket háromszot 5 ml jéghideg triszHCl pufferral mossuk. A szövethez kapcsolódó és a szűrőkön visszamaradó rádioaktivitás mennyiségét szcintillációs spektrométerrel mérjük.
A [3H]-angiotenzin II nem specifikus kötődését úgy mérjük, hogy a vizsgálandó mintát 1 Mmól nem rádioaktív angiotenzin II jelenlétében inkubáljuk. Ez a nem specifikus kapcsolódás a szűrőhöz rögződő rádioaktivitás összes mennyiségének 510 %-át teszi ki. A specifikus kapcsolódás a szűrőn kapott összes rádioaktivitás és a nem specifikus rádioaktivitás különbsége. Megmérjük a [3H]-angiotenzin II kapcsolódását a vizsgálandó vegyületek különböző koncentrációi jelenlétében és grafikusan meghatározzuk a CIsQ-et, amely a vizsgált vegyület azon koncentrációja, amely a [3H]-angiotenzin II specifikus kötődését 50 %-osan gátolja.
A találmány szerinti vegyületek CI5Q értéke <50 nmól.
·*· ! ·· ·♦ ··· · · ··· ··· • · ···· · · · , ·· · ·· ·
Angiotenzin II patkány vérnyomására gyakorolt hatásának gátlása
Hímnemű, 250-280 gramm tömegű patkányokat (SpragueDawley, Charles River Francé) használunk, amelyeket nátriumpentrobarbitállal (55 mg/kg i.p.) érzéstelenítünk és mesterséges lélegeztetés alatt tartunk (Harvard lélegeztető készülék, 70 ml/perc légzési frekvencia, 1 ml/100 g testtömeg levegő térfogat). Az állatokba egy fémtüskét szúrunk, a jobb szemüregen keresztül vezetjük be, végig a gerincoszlopon. Kivágjuk a jobb és baloldali kóboridegeket (bivagotómia); lekötjük a jobboldali fej-verőeret, a baloldali fej-verőeret katéterezzük annak érdekében, hogy a vérnyomást egy nyomásmérő cellával (Statham P23Db tipus) mérjük. Egy combi vénát katéterezzünk annak érdekében, hogy a különböző vegyületeket azon keresztül adagoljuk.
Megmérjük az átlagos vérnyomásváltozásokat, amelyeket az intravénásán adagolt angiotenzin vált ki (0,5 Mg/kg dózisban) a találmány szerinti vegyületek adagolása előtt, valamint ezeket a változásokat, amelyeket ugyanilyen körülmények között az 5 perccel a találmány szerinti vegyületek intravénás adagolása után és 30 perccel a vegyületek orális adagolása után adagolt angiotenzin vált ki. A találmány szerinti vegyületeket 0,01100 mg/kg dózisban adagoljuk.
Az angiotenzinre adott összehasonlító reakció gátlásának százalékát használjuk annak megállapítására, hogy mekkora a találmány szerinti vegyületek angiotenzin II antagonista hatása.
·· ♦ ·· · · « » • ··· · · · ·· ··· .:. ·..· ··:· ·..· · .·
- 17 A találmány szerinti vegyületeket vagy megfelelő sóikat különféle magas vérnyomással, szív-, vese- vagy tüdőelégtelenséggel kapcsolatos patológiás állapotok, valamint glaukóma kezelésére lehet használni.
A találmány szerinti vegyületek vagy megfelelő sóik használhatók továbbá egyéb szív-érrendszeri hatású hatóanyagokkal, például diuretikumokkal, a-blokkolókkal, β-blokkolókkal, kálcium-antagonistákkal vagy az angiotenzin I konverziós enzim inhibitoraival kombinálva.
A találmány szerinti vegyületek vagy megfelelő sóik kiszerelhetők bármely olyan alkalmas gyógyszerészeti készítmény formájában, amely orális, parenterális, intramuszkuláris vagy rektális adagolásra megfelel, így például tabletta, kapszula, lágy kapszula, steril oldat vagy szuszpenzió, kúp vagy hasonlók formájában.
Glaukóma kezeléséhez a találmány szerinti vegyületeket kiszerelhetjük tabletta, kapszula, injektálható oldat vagy helyileg alkalmazandó szemkészítmény formájában.
A találmány szerinti vegyületeket a betegeknek naponta betegenként 1-1000 mg dózisban adhatjuk egyszerre vagy több részre elosztva.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű 3-(kinolin-6-il-metil)-4Himidazol-4-on-származékok, ahol
    R1 jelentése 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy egy (0¾)n-aril-csoport, amelyben n értéke 0 és 3 közötti szám, vagy
    R2 és R3 az imidazolgyűrűvel együtt egy spirociklo(3-8 szénatomos) -alkil-csoportot alkot, és gyógyászatilag alkalmazható savakkal és bázisokkal alkotott addíciós sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül azok, amelyek képletében
    R1 jelentése 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy
    R2 és R3 az imidazolgyűrűvel együtt egy spirociklo(3-8 szénatomos) -alkil-csoportot alkot.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek közül azok, amelyek képletében
    R1 jelentése butilcsoport,
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy
    R2 és R3 az imidazolgyűrűvel együtt egy spirociklo(3-8 széna·· ♦
    - 19 tomos)-alkil-csoportot alkot.
  4. 4. 5-Butil-6-[[2-[2-(lH-tetrazol-5-il) -fenil]-kinolin-6il]-metil]-4,6-diazaspiro[2,4]hept-4-én-7-on.
  5. 5. 2-Butil-3-[[2-[2-(lH-tetrazol-5-il-il)-fenil]-kinolin6-il]-metil]-1,3-diazaspiro[4,4]non-l-én-4-on.
  6. 6. 2-Butil-3-[[2 — [2—(lH-tetrazol-5-il) -fenil]-kinolin-6il]-metil]-l,3-diazaspiro[4,5]dec-l-én-4-on.
  7. 7. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti - és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol L jelentése kilépőcsoport és R4 jelentése egy CR5R6R7 általános képletű csoport, ahol R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül 1-2 szénatomos alkil- vagy arilcsoport, egy (VIII) általános képletű imidazolonnal reagáltatunk, ahol RÍ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú
    2-5 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy (CH2)n-aril általános képletű csoport, ahol n értéke 0 és 3 közötti egész szám, vagy R2 és R3 az imidazolgyűrűvel együtt egy spirociklo[3,8]alkil-csoportot alkot, majd a kapott (IX) általános képletű vegyületről a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk.
  8. 8. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy egy az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
  9. 9. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy az
    1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és valamely megfelelő vivőanyagot tartalmaz.
  10. 10. (IX) általános képletű vegyületek, ahol
    R1 jelentése 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy egy (CH2)n-aril-cs°port, amelyben n értéke 0 és 3 közötti szám, vagy
    R2 és R3 az imidazolgyűrűvel együtt egy spirociklo(3-8 szénatomos) -alkil-csoportot alkot, és
    R4 jelentése egy CR5R6R7 általános képletű csoport, ahol R8, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül 1-2 szénatomos alkilvagy arilcsoport, amelyek hasznos intermedierek az 1. igénypont szerinti vegyületek előállításához.
  11. 11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több a 7. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
HU9303560A 1992-12-14 1993-12-13 3-(quinolin-6-yl-methyl)-4h-imidazol-4-one derivatives and their preparation HUT69701A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9215038A FR2699174B1 (fr) 1992-12-14 1992-12-14 Dérivés de 3-(quinoléin-6-yl-méthyl)-4H-imidazol-4-one, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9303560D0 HU9303560D0 (en) 1994-04-28
HUT69701A true HUT69701A (en) 1995-09-28

Family

ID=9436560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303560A HUT69701A (en) 1992-12-14 1993-12-13 3-(quinolin-6-yl-methyl)-4h-imidazol-4-one derivatives and their preparation

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0604259A1 (hu)
JP (1) JP2548511B2 (hu)
KR (1) KR940014386A (hu)
CN (1) CN1095378A (hu)
AU (1) AU5233893A (hu)
CA (1) CA2111302A1 (hu)
CZ (1) CZ273293A3 (hu)
FI (1) FI935575L (hu)
FR (1) FR2699174B1 (hu)
HU (1) HUT69701A (hu)
IL (1) IL108011A0 (hu)
MX (1) MX9307834A (hu)
NO (1) NO934566L (hu)
NZ (1) NZ250441A (hu)
PL (1) PL301461A1 (hu)
SK (1) SK141193A3 (hu)
ZA (1) ZA939333B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2716196B1 (fr) * 1994-02-16 1996-04-05 Synthelabo Dérivés de 8-[2-(1H-tétrazol-5-yl) phényl] quinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2683819B1 (fr) * 1991-10-28 1994-02-11 Synthelabo Derives de quinoleine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
US5478832A (en) * 1992-05-08 1995-12-26 The Green Cross Corporation Quinoline compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO934566L (no) 1994-06-15
JPH06199841A (ja) 1994-07-19
PL301461A1 (en) 1994-06-27
MX9307834A (es) 1995-01-31
SK141193A3 (en) 1995-02-08
FI935575A7 (fi) 1994-06-15
KR940014386A (ko) 1994-07-18
FI935575L (fi) 1994-06-15
FI935575A0 (fi) 1993-12-13
ZA939333B (en) 1994-08-25
AU5233893A (en) 1994-06-23
CZ273293A3 (en) 1994-07-13
CA2111302A1 (en) 1994-06-15
NO934566D0 (no) 1993-12-13
CN1095378A (zh) 1994-11-23
FR2699174A1 (fr) 1994-06-17
IL108011A0 (en) 1994-04-12
JP2548511B2 (ja) 1996-10-30
EP0604259A1 (fr) 1994-06-29
HU9303560D0 (en) 1994-04-28
FR2699174B1 (fr) 1995-01-20
NZ250441A (en) 1995-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2036304C (en) Pyrimidinedione derivatives, their production and use
US5310929A (en) Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists
PT1438296E (pt) Derivados de 1h-imidazol possuindo actividade agonística cb1, antagonista parcial cb1 ou antagonista cb1
HUT59129A (en) Method for producing azocyclic compounds
CA2123243A1 (en) Substituted mono- and bipyridylmethylpyridones
EP0430709A2 (en) Benzthiophen derivatives
HUT62883A (en) Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US5225428A (en) Cyclic-substituted imidazolyl-propenoic acid derivatives
US5500427A (en) Cyclic compounds and their use
US4659726A (en) Novel 4,5-Bis (4-methoxyphenyl)-2-(pyrrol-2-yl) thiazoles and pharmaceutical composition containing the same
CA2095802A1 (en) Biphenylmethyl-substituted pyridones
NO157895B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoksazol-derivater.
US5100910A (en) Aryl substituted tetrazole derivatives, and application thereof in therapeutics
CA1330663C (en) Thiazolidinedione derivatives
US5432283A (en) Quinoline derivatives
CA2069877A1 (en) Ethynylphenyl derivative substituted by pyridazinone and medicament for circulatory disease containing the same as an effective ingredient
JPH0665209A (ja) イミダゾリル置換フエニルプロピオン酸および桂皮酸誘導体
US5457112A (en) 3-(6-quinolylmethyl)-4H-imidazol-4-one derivatives, their preparation and their application in therapy
JP2548511B2 (ja) ３−（６−キノリルメチル）−４ｈ−イミダゾール−４−オン誘導体、その製造と医療への応用
AU618648B2 (en) New indole derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
EP0298703A1 (en) A thiophene derivative and process for preparing the same
HU191597B (en) Process for producing of 2-/2-indalin/-imadazoline preparates and medical preparates consisting of such substances
US5376648A (en) Derivatives of 4-(hetero)arylmethyloxy phenyl diazole, a method of preparing them and use thereof in therapy
RU2144022C1 (ru) Эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их получения
JPH0625179A (ja) シクロアルキル−およびヘテロシクリル−置換されたイミダゾリルプロペン酸誘導体類

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee