CZ273293A3 - 3-(quinolin-6-ylmethyl)-4h-imidazol-4-one derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents
3-(quinolin-6-ylmethyl)-4h-imidazol-4-one derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ273293A3 CZ273293A3 CZ932732A CZ273293A CZ273293A3 CZ 273293 A3 CZ273293 A3 CZ 273293A3 CZ 932732 A CZ932732 A CZ 932732A CZ 273293 A CZ273293 A CZ 273293A CZ 273293 A3 CZ273293 A3 CZ 273293A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- quinolin
- formula
- alkyl group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká 3-(chinolin-6-ylmethyl)-4H-imidazol-4onových derivátů, způsobu jejich přípravy a jejich terapeutického použití.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I
ve kterém
R. znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů,
R2 a R^ nezávisle jeden na druhém znamenají bučí atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů nebo (CH2) -arylovou skupinu, ve které n = 0 až 3, nebo R2 a R^ mohou dohromady s imidazolovým cyklem tvořit spirocykloalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, R2 a R^ nezávisle jeden na druhém znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů nebo R2 a R^ mohou společně s imidazolovým cyklem tvořit spirocykloalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů.
Z těchto sloučenin jsou obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená butylovou skupinu,
R2 a R^ nezávisle jeden na druhém znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů nebo R^ a R2 mohou společně s imidazolovým cyklem tvořit spirocykloalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelných organických nebo anorganických solí.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být syntetizovány způsobem podle vynálezu, který je ilustrován následujícím reakčním schématem 1.
Reakční schéma 1
Za zahřívání na teplotu varu reakční směsi pod zpětným chladičem se uvedou v reakci 4-methylbenzenamin (paratoluidin) s benzaldehydem vzorce II, ve kterém X znamená atom bromu nebo atom jodu, v přítomnosti katalyzátoru, jakým je kyselina 4methylbenzensulfonová (kyselina paratoluensulfonová), v roztoku v benzenu. Po ochlazení se k reakční směsi přidá kyselina propiolová a reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za vzniku sloučeniny vzorce III. Potom se směs sloučeniny vzorce III a kyanidu mědného zahřívá v rozpouštědle, jakým je pyridin, za vzniku 2-(6-methylchinolin-2-yl)benzonitrilu vzorce IV, který se potom uvede v reakci s organokovovým azidem, jakým je trimethylcínazid, nebo azidem kovu, jakým je azid sodný, za vzniku sloučeniny, na kterou se působí proudem plynného chlorovodíku za vzniku chinolinu vzorce V.
První reakce se provádí v rozpouštědle, jakým je xylen, při teplotě zpětného toku. Druhá reakce se provádí v rozpouštědle, jakým je směs toluenu a tetrahydrofuranu, při okolní teplotě.
Potom se tetrazolová skupina chinolinu vzorce V chrání ochrannou skupinou R^, přičemž znamená skupinu vzorce CRgRgR.?, ve které Rg, Rg a R^ nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy nebo arylovou skupinu. V tomto stádiu se uvede v reakci sloučenina vzorce V s ochranným činidlem, jakým je například tritylchlorid, při okolní teplotě a v rozpouštědle, jakým je dichlormethan, v přítomnosti báze, jakou je N-methylmorfolin nebo triethylamin, přičemž se získá sloučenina vzorce VI, ve kterém Rg, Rg a R^ mají výše uvedený význam. Potom se funkcionalizuje methylová skupina v poloze 6 chinolinu vzorce VI zavedením do této polohy odštěpitelné skupiny L, například atomubromu, za vzniku sloučeniny vzorce VII, ve kterém Rg, Rg a R7 mají výše uvedené významy. Tato reakce se provádí při teplotě zpětného toku v rozpouštědle, jakým je tetrachlormethan, v přítomnosti iniciátoru, jakým je benzoylperoxid nebo alfa,alfa'-azobisisobutyronitril. Nakonec se sloučenina vzorce VII kondenzuje s imidazolonem vzorce VIII, ve kterém R1, Rg a Rg mají výše uvedený význam, v dimethylformamidu při teplotě 0 až 50 °C a v přítomnosti báze, jakou je hydroxid draselný nebo uhličitan draselný, přičemž se získá sloučenina vzorce IX, ze které se odstraní ochran né skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce IX
ve kterém , í^' R3 a R4 mají výše uvedené významy, jsou novými sloučeninami a tvoří takto součást vynálezu.
Výchozí sloučeniny jsou buď komerčně dostupné nebo jsou popsané v literatuře nebo mohou být připraveny metodami, které jsou v literatuře popsané nebo které jsou známé odborníkovi v daném oboru.
Imidazolony vzorce VIII mohou být takto syntetizovány metodou, popsanou Jacquier-em a kol. (Bull.Soc.Chim.France, 1971,3,1040-1051) a spočívající v kondenzaci alkylimidátu s esterem aminokyseliny, jakým je například 1-amino-1-cyklopropylkarboxylát methylnatý.
1-Amino-1-cyklopropylkarboxylát methylnatý se připraví metodou, popsanou Valdyanathan-em (J.Org.Chem., 1 989,54, 1 81 01815) .
Sloučeniny vzorce VII se připraví metodou, popsanou v evropské patentové přihlášce 0540500.
V následující části popisu bude bude vynález blíže vysvětleni pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků .
Příklady provedení vynálezu
Chemické struktury sloučenin získaných v těchto příkladech byly ověřeny elementární mikroanalýzou a infračervenou a nukleární magnetickorezonanční spektroskopií.
Příklad 1
5- Butyl-6-//2-/-(1H-tetrazol-5-yl )fenyl/chinolin-6-yl/methyl/4,6-diazaspiro/2.4/hept-4-en-7-on
Stupeň 1.1
6- Brommethyl-2-/2-/1(nebo 2)-(trifenylmethyl)-1(nebo 2)Htetrazol-5-yl/fenyl/chinolin
Stupeň 1.1.1
2-(2-Bromfenyl)-6-methylchinolin
V baňce, nad kterou je připojen Dean-Stark aparát, se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 50 g (270 mmolů) 2-brombenzaldehydu s 29,5 g (276 mmolů) paratoluidinu a 0,5 g kyseliny paratoluensulfonové v roztoku v jednom litru benzenu. Když je ukončeno odlučování vody (asi 5 ml), přidá se k reakční směsi, která předtím byla ochlazena na teplotu blízkou 50 °C, 8,3 ml (135 mmolů) kyseliny propiolové. Dochází k výraznému uvolňování (oxidu uhličitého a reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Průběh reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě za použití elučního činidla tvořeného směsí dichlormethanu a hexanu v objemovém poměru 70:30. Za těchto experimentálních podmínek bylo nezbytné přidat 20% přebytek kyseliny propiolové a za účelem dokončení reakce zahřívat získanou směs na teplotu varu pod zpětným chladičem ještě po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného směsí dichlormethanu a hexanu v objemovém poměru 70:30 Takto se získá 22 g požadovaného derivátu ve formě krystalické sloučeniny.
Výtěžek: 22 g, ^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDC13) 2,55(s,3H),
7,25-7,70(m,7H),
8,02-8,15(m,2H).
Stejným způsobem se z 2-jodbenzaldehydu připraví 2—(2— jodfenyl)-6-methylchinolin.
Teplota tání: 77-77,5 °C.
Stupeň 1.1.2.2
2-(6-Methylchinolin-2-yl)benzonitril g (50 mmolů) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 1.1.1 a 5 g (56 mmolů) kyanidu mědného v 60 ml pyridinu se zahřívá na teplotu 160 °C po dobu 12 hodin pod atmosférou argonu. Průběh reakce se sleduje pomocí chromatografie na tenké vrstvě za použití elučního činidla tvořeného dichlormethanem. Pyridin se potom odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme dichlormethanem. Organická fáze se několikrát promyje vodným roztokem amoniaku až do okamžiku, kdy vodná fáze zůstane bezbarvá. Po posledním promytí vodou se organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým, načež se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vyjme petroletherem.
Výtěžek: 9,6 g (78 %), teplota tání: 157 °C.
Stupeň 1.1.3
6-Methy1-2-/2-(1H-tetrazol-5-yl)fenyl/chinolin-hydrochlorid
Do 110 ml xylenu se zavede 9,6 g (39,3 mmolu) nitrilu získaného v předcházejícím reakční stupni 1.1.2 a 14,96 g (72,7 mmolu) trimethylcínazidu. Získaná reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Po ochlazení se pevný podíl odfiltruje a suspenduje ve 115 ml toluenu a 7 ml tetrahydrofuranu. Do reakční směsi chlazené na ledu se potom zavádí po dobu 2 hodin plynný chlorovodík. Nerozpuštěný podíl se izoluje filtrací, načež se promyje toluenem a potom vodou.
Výtěžek: 13 g.
Stupeň 1.1.4
6-Methyl-2-/2-/1(nebo 2)-(trifenylmethyl)-1 (nebo 2)H-tetrazol5-yl/fenyl/chinolin
R -.jednomu litru dichlormethanu se při okolní teplotě přidá 80,5 g (219 mmolů) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 1.1.3, 60 ml (547 mmolů) N-methylmorfolinu a 73,1 g (262 mmolů) tritylchloridu. Roztok se míchá přes noc, potom se vyjme vodou, načež se organická fáze dvakrát promyje vodou a potom vysuší. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se ponechá vykrystalizovat z pokud možno nejmenšího množství etheru. Výtěžek: 119 g (87 %), teplota tání: 176-177 °C.
Stupeň 1.1.5
6-Brommethy1-2-/2-/1 ( nebo 2) - (trifenyImethyl) -1 ( nebo-2 ) H-tetrazol5-yl/fenyl/chinolin
Ke 300 ml tetrachlormethanu se přidá 10 g (189 mmolů) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 1.1.4 a získaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C až do okamžiku, kdy dojde k rozpuštění veškerého pevného podílu. Při téže teplotě se najednou přidá 3,7 g (20,8 mmolu) N-bromsukcinimidu a 60 mg (0,37 mmolu) alfa,alfa'-azobisisobutyronitrilu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu po dobu 2 až 3 hodin a to až do vymizení N-bromsukcinimidu. K ochlazené směsi se přidá 100 ml vody a 300 ml dichlormethanu. Organická fáze se promyje několikrát vodou, načež se vysuší. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozetře v diisopropyletheru. Získá se produkt s 90% čistotou, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Výtěžek: 10,3 g.
Stupeň 1.2
5-Butyl-4,6-diazaspiro/2.4/hept-4-en-7-on-hydrochlorid
Směs 15,6 g (121 mmolů) ethylpentanimidátu a 13,5 g (117,4 mmolu) methyl-1 -amino-1-cyklopropylkarboxylátu ve 150 ml xylenu, ke kterému bylo přidáno 20 kapek kyseliny octové, se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme etherem a okyselí 12N kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučí se sraženina, která se odfiltruje.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDC13, hodnoty delta) 0,95(t,3H),
1,45(m,2H),
1,6-2,0(masif,4H), 2,20(m,2H),
3,0(t,2H).
Stupeň 1.3
5-Butyl-6-//2-/2-/1(nebo 2)-(trifenylmethyl)-1(nebo 2)H-tetrazol-5-yl/fenyl/chinolin-6-yl/methyl/-4,6-diazaspiro/2.4/hept-4en-7-on
K 0,35 g (1,73 mmolu) hydrochloridu získaného v reakčním stupni 1.2 se přidá 1 g (7,24 mmolu) uhličitanu draselného a 1,42 g (1,87 mmolu) sloučeniny získané ve výše uvedeném reakčním stupni 1.1 a mající čistotu 80 % a 6 ml dimethylformamidu. Tato směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se vyjme vodou a extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se oddělí, odpaří se rozpouštědlo a provede se vysušení nad síranem hořečnatým. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční směsi tvořené směsí toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20.
Stupeň 1.4
5-Butyl-6-//2-/2-(1H-tetrazol-5-yl)fenyl/chinolin-6-yl/methyl/4,6-diazaspiro/2.4/hept-4-en-7-on
0,5 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni v roztoku ve 20 ml směsi kyseliny octové a methanolu v objemovém poměru 90:10 se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědel se získá guma, která se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu, methanolu a kyseliny octové v objemovém poměru 100:5:0,5. Získaný produkt se ponechá vykrystalizovat z vody.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDC13) 0,77(t,3H),
1,17-1,4(m,2H),
1,42-1,75(m,6H),
2,5(t,2H),
4,98(s,2H),
7,5-8(m,8H),
8,3(d,1H),
16,2-16,6(masif,1H).
Stupeň 1.5.
5-Buty1-6-//2-/2-(1H-tetrazol-5-yl)fenyl/chinolin-6-yl/methyl/
4,6-diazaspiro/2.4/hept-4-en-7-on-hydrocnlorid
Sloučenina získaná ve výše uvedeném stupni 1.3 se rozpustí v minimálním objemu etheru, k získanému roztoku se přidá jí 2 ekvivalenty 4N kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Hydrochlorid vykrystalizuje z reakčního prostředí. Tento produkt se oddělí filtrací a promyje etherem.
Teplota tání: 128 °C (za rozkladu).
Příklad 2
2-Butyl-3-//2-/2-(1H-tetrazol-5-yl)fenyl/chinolin-6-yl/methyl/ 1, 3-diazaspiro./4.4/non-1 -en-4-on
Stupeň 2.1
2-Butyl-3-//2-/2-/1(nebo 2)-(trifenylmethyl)-1(nebo 2)H-tetrazol-5-yl/fenyl/chinolin-4-yl/methyl/-1,3-diazaspiro/4.4/non-1en-4-on
Stupeň 2.1.1
2-Butyl-1,3-diazaspiro/4.4/non-1-en-4-on-hydrochlorid
2-Butyl-1 , 3-diazaspiro./4.4/non-1 -en-4-on-hydrochlorid se připraví postupem, popsaným ve stupni 1.2, z ethyl-1-amino1-cyklopentylkarboxylátu.
Stupeň 2.1.2
2-Butyl-3-//2-/2-/1(nebo 2)-(trifenylmethyl)-1(nebo 2)H-tetrazol-5-yl/fenyl/chinolin-6-yl/methyl/-1,3-diazaspiro/4.4/non-1 en-4-on
K 0,35 g (1,52 mmolu) hydrochloridu, získaného v předchá zejícím stupni, v roztoku v 6 ml dimethylformamidu se přidá 1 g (7,24 mmolu) uhličitanu draselného a 1,25 g (1,64 mmolu) slouče niny získané ve stupni 1.1 a mající čistotu 80 %. Směs se potom míchá při okolní teplotě přes :noc. Reakční směs se potom vyjme vodou a extrahuje toluenem. Organická fáze se oddělí, odstraní se rozpouštědlo a provede se vysušení nad síranem hořečnatým. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za po užití eluční soustavy tvořené směsí toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 85:15. Získá se 0,8 g požadovaného produktu.
Stupeň 2.2
2-Butyl-3-//2-/2-(1H-tetrazol-5-yl)fenyl/chinolin-6-yl/methyl/1,3-diazaspiro/4.4/non-1-en-4-on ml směsi methanolu a kyseliny octové v poměru 90:10 obsahující 0,8 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni 2.1 se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědla se odeženou za sníženého tlaku a zbytek se ponechá vykrystalizovat z etheru. Získá se 0,3 g požadovaného produktu.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz,CDCl-j, hodnoty delta) 0,8(t,3H),
1,17-1,37(m,2H), ,38-1,62(m,2H),
1,62-2(m,8H),
2,4(t,2H),
4,95(s,2H),
7,55(d,2H),
7,6-8(m,6H),
- 13 3,5(d,1H),
16,2-16,6(masif,1H) .
Příklad 3
2-Butyl-3-//2-/2-(1H-tetrazol-5-yl)fenyl/chinolin-6-yl/methyl/1,3-diazaspiro/4,5/dec-1-en-4-on
Stupeň 3.1
2-Butyl-3-//2-/2-/1(nebo 2)-(trifenylmethyl)-1(nebo 2)H-tetrazol-5-yl)fenyl/chinolin-6-yl/methyl/-1,3-diazaspiro/4,5/dec-1 en-4-on
Stupeň 3.1.1
2-Butyl-1 , 3-diazaspiro./4,5/dec-1 -en-4-on
Směs 11,3 g (8,8 mmolu) ethylpentaimidátu a 11,56 g (6,7 mmolu) ethyl-1-amino-1-cyklohexankarboxylátu ve 100 ml xylenu obsahujícího 0,6 ml kyseliny octové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Reakční směs se potom ponechá vychladnout, odstraní se pevný podíl a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Produkt se rekrystalizuje z etheru.
Teplota tání: 124-125 °C.
Stupeň 3.1.2.
2-Butyl-3-//2-/2-/1(nebo 2)-(trifenylmethyl)-1(nebo 2)H-tetrazol-5-yl)fenyl/chinolin-6-yl/methyl/-1,3-diazaspiro/4,5/dec-1 en-4-on
K 25 ml N,N-dimethyIformamidu se přidá 1,64 g (7,88 mmolu) sloučeniny získané v předcházejícím stupni, 3 g (21,7 mmolu) uhličitanu draselného a 5 g (7,47 mmolu) sloučeniny získané ve stupni 1.1 a mající 90% čistotu. Reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě, načež se nalije do 100 ml vody. Směs se zfiltruje a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí tolenu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20. Získá se 2,3 g produktu ve formě gumy.
Stupeň 3.2
2-Butyl-3-//2-/2-(1H-tetrazol-5-yl)fenyl/chinolin-6-yl/methyl/1,3-diazaspiro/4,5/dec-1-en-4-on
0,59 g (0,8 mmolu) sloučeniny získané v předcházejícím stupni ve 20 ml směsi methanolu a kyseliny octové v objemovém poměru 90:10 se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Rozpouštědla se odpaří za vakua a zbytek se re krystalizuje z etheru. Získá se 0,2 g požadovaného produktu. Teplota tání: 122-123 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDCl^, hodnoty delta) 0,8(t,3H),
1,17-1,37(m,2H) , ,37-1 ,88(masif,12H),
2,4(t,2H),
4,9(s,2H),
7,5(d,2H),
7,6-8(m,6H),
8,35(d,1H).
V následující tabulce jsou uvedeny chemické struktury a fyzikální vlastnosti několika sloučenin podle vynálezu.
Tabulka
cd
1 | |||||||
* % | X | 04 | |||||
Ξ0 | 1 | ||||||
00 | 04 | MM | M. | ||||
***· | OJ * | (N | * OJ | i-4 | |||
co | 'C β | M rM | x tn | W ' | |||
e M <r | 0* o m co | iH | 3H) , | 04 '-'C? £*< | 04 £ | a x — O M x — . t-4 •r TJ > | |
2 | U- | ||||||
X | rH | +J | rt | v | - n u-4 | ||
cd | t ΙΠ r-i | CN 43 | 3 3 ε | LTJ CO | in oj 00 * | «-4 1 | = ® ’cň (N ,g |
£ £ | V»/ | m | >4J _ | Γ' | |||
β 03 | \O M | O | ''® « | rH | in oo - | ||
n i | <43 «Ή | * | * *9 | ι-J | ÍN g M | ||
n | *VO 04 * | O | £<n'£ | μ | |||
o* | 04 | OJ ~ | * 04 | ||||
* | . co | ||||||
77 (t | OJ 00 * 04 | ^0 i—4 | 4J n Ό | C, Ξ? ifl ™ 5 (J q· - | •M n m -U | *-> co * X 1 vo in h m * | |
o | £ — O | M o | - σ1 i—4 | θ' θ' | £ Γ» in ρ» | ||
T3 | ID * & | Ό | 0* KO | μ o | |||
r-i *“ | |||||||
rd | TJ | ť-4 | |||||
O | |||||||
O | |||||||
Ch | |||||||
•3 | 1 | 1 | 1 | ||||
cn | |||||||
fi | |||||||
Fl MM | o | ||||||
cd | CJ | MM | |||||
1 | CJ | ||||||
1 | |||||||
R4 | |||||||
MM | |||||||
o | |||||||
'M* | |||||||
e1 | 1 | ||||||
Fl | o | ||||||
K | ύ | <*· | |||||
1 | cj 1 | ||||||
Fl | Fl | n | |||||
Mm | MM | ||||||
O | o | o | |||||
Fl | Fl | Fl | |||||
cd | IM | P4 | |||||
*· | MM | mm | |||||
O | o | CJ | |||||
1 | 1 | 1 | |||||
>u | Γί | cs | n |
Tabulka (pokračování)
*. v | |||
% *—> | |||
'X | X X | ||
_Z? CN | (N Ό | ||
X 03 CM * u * | K x e' CM *^ | ||
e £m C-tN >n s = | e CO Δ - i | ||
> 1 r? ~ | CN <O | ||
n cm Ό ' | O | ||
z | * C* | ||
X | X - “ lf> | «4 ‘*^k | |
« | 1 X — ' r~ “ x x ε | i Um * Um ' CM f-j £ X X _ »<N Ό | |
r7x « ~~ s * — 1 ><n o ™ | u_, «. >_ -η Ό in „ CO ť> tj in x ε -® 5 t n , | ||
* | |||
Ί-1 Ό 1 ( co h ~ * | ® “ 5 | ||
' 1 ™ fX °se | * CM o\; °Sq | ||
Μ M | |||
ÍN | rM | ||
o | n | ||
'Φ | CM | ||
Ό | rH | ||
1 CM | |||
X | co | CM | |
C4 | iH | ||
Ε-» | rd | ||
rH | |||
r—* -3 | HC | 1 | 1 |
cn | CN | ||
1 ťM | I | 1 Wi | |
ím | fM | řM | |
T* | X | ** | |
o | o | ČJ | |
''—o' | Μ»* | ||
1 | 1 | 1 | |
X | |||
m | |||
X | «*· | X | |
o | CJ | CJ | |
<n | <n | Λ | |
x—* | |||
X | r« | f-4 | |
•wm | X | X | |
u | CJ | CJ | |
1 | 1 | ' | |
>cj | in | vo |
ε o
X
Λί
Φ
O, ω
' i—1 c
>u c
TJ c
o
N
Φ
U,
O
Λί
O
-r!
4->
Φ c
Cn
Ti ε
Ή c
(0 | O | |||
'tj | ||||
E | Φ | |||
M | 3 | l“l | ||
Ό | Ό | Λί | ||
•rM | fC | 3 | ||
Sj | 1—1 | C | ||
0 | a | |||
i—1 | N | 'Φ | ||
X | O | > | ||
0 | Sj | O | ||
0 | c | |||
μ | tj | 0 | ||
Ό | N | 4-1 | ||
>1 | E | 0 | ||
X | Í4 | |||
-ri | '(0 | Oj | ||
Ό | c | |||
Φ | '(ΰ | • | ||
'(0 | ε | c | 3 | |
C | 3 | Φ | TJ | |
Φ | C | ε | Ή | |
ε | N | T3 | X | |
rt | c | 0 | ||
c | E | N | U-l | |
N | u | r-4 | ||
'Φ | E | 3 | ||
E | T3 | Z | tn | |
r—1 | Ξ | s | r-4 | |
CJ | X | >1 | ||
X | N | 5 | X | |
TJ | X | |||
04 | u | N | Φ | |
E | TJ | ε | ||
> | ·!—| | |||
N | Ό | |||
TJ | E | > | ||
·»—> | > | |||
CJ | Ή | |||
> | 0 | 0 | N | |
Φ | Oj | X | ||
υ | E | • | 3 | 2 |
X | X | X | O | |
3 | •3 | • | rH | o |
£) | cn | cn | o | |
TJ | E | : | ΓΜ | |
X | ε | |||
•rí | •r-í | Ή | -r! | |
j* | O | o | C | >14 |
CL | Oj | Ό | Cj | |
tí | 3 | Φ | ||
TS | 0 | δ | r—4 | 'Φ |
c | X | ω | C | |
Φ | [Π | tfl | O | Φ |
Cr | Oj | >o | ||
Φ | Φ | Φ | >φ | |
> | > | > | £ |
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testům, které prokazují jejich antagonizující vlastnosti vůči angiotensinu II.
Test prokazující vliv na vazbu /^H/-angiotensinu II ke kůře králičích nadledvinek
Při tomto testu se použijí králičí samečkové Fauves de Bourgogne s tělesnou hmotností 2 až 3 kg. Po usmrcení pokusných zvířat cervikální dislokací se jim odeberou nadlevinky. Za chlazení ledem se vypreparuje nadledvinková kůra, která se potom zavede do 10 ml ledově chladného 10 mM tris(hydroxymethyl)aminomethanového pufru obsahujícího 0,33 M sacharózy a 1 mM kyseliny ethylendiamintetraoctové. pH pufru bylo nastaveno kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 7,4. Tkáň se homogenizuje pomocí Potterova elektrického přístroje 13 pohyby pístu tam a zpět při rychlosti 1200 otáček za minutu. Objem preparátu se nastaví na 25 ml Tris-sacharózovým pufrem, načež se směs odstřeluje po dobu 15 minut při 1075 x g. Supernatant se uschová. Sedimentační peleta se po opětovném suspendování v 10 ml Tris-sacharózového pufru znovu homogenizuje průchodem Potterovým přístrojem, načež se směs odstřeluje za výše popsaných podmínek. Získaný supernatant se sloučí s dříve získaným prvním supernatantem a sloučený supernatant se odstřeluje po dobu 30 minut při 47 800 x g. Získaná peleta se nakonec vyjme 150 ml (tj/ 100 mg tkáně v 15 ml pufru) 50 mM Tris-HCl-pufru, obsahujícího 150 mM chloridu sodného, 5 mM kyseliny ethylendiamintetraoctové, 1,25/ug/ml bacitracinu, 100/UM fenylmethylsulfonylfluoridu a 0,2 % albuminu z bovinního séra (pH = 7,4 při teplotě 25 °C) .
Tato suspenze obsahuje mikrosomy kůry nadledvinek a bude použita jako taková v následujícím testu. 100,ul alikvotní frakce uvedené suspenze se inkubují v přítomnosti / H/-angiote.nsinu II (New England Nuclear, specifická aktivita 61 Ci/mmol) ve finálním objemu 1 ml Tris-HCl-pufru, jehož složení bylo popsáno výše. Po 30 minutové inkubaci při teplotě 25 °C se mikrosomy izolují filtrací přes nitrátocelulozový filtr Millipore HAWP 0,45/Um, který byl předpreparován ponořením do 1% roztoku albuminu z bovinního séra. Filtr se třikrát promyje 5 ml ledově chladného Tris-HCl-pufru. Množství radioaktivity vázané ke tkáni a zadržené na filtru se změří scintilační spektrometrií.
Nespecifická vazba /^H/-angiotensinu II se měří inkubací v přítomnosti 1^uM neradioaktivního angiotensinu II. Tato nespecifická vazba představuje 5 až 10 % z celkového množství radioaktivity vázané na filtru. Specifická vazba odpovídá rozdílu mezi celkovou radioaktivitou zachycenou na filtru a nespecifickou radioaktivitou. Vazba / tt/-angotensinu se měří v přítomnosti různých koncentrací testovaných sloučenin, načež se graficky stanoví hodnota CI^q, což je koncentrace testované sloučeniny, která z 50 % inhibuje specifickou vazbu /^H/-angiotensinu II. Hodnoty CI^q sloučenin podle vynálezu jsou nižší než 50 nm.
Inhibice vlivu angiotensinu II na arteriální tlak u krys
Při tomto testu se použijí krysí samečkové (Sprague-Dawley, Charles River, Francie) s tělesnou hmotností 250 až 280 g, kteří se anestetizují natriumpentobarbitalem (55 mg/kg, intraperitoneálně) a udržují pod umělým dýcháním (respirátor Harvard, frekvence dýchání 70 ml/min, objem vzduchu 1 ml/100 g tělesné hmotnosti). Pokusná zvířata se spinalizují pomocí kovového dříku, zvěděného pravou očnicí dále podél pátěře. Oddělí se pravý a levý bloudivý neríjf (bivagotomie) , podváže se pravá karotida, zatímco levá karotida se katetrizuje za účelem měření arteriálního tlaku pomocí tlakové buňky (typ Statham P23Db). Femorální žíla se katetrizuje za účelem podání jednotlivých sloučenin.
Měří se změny středního arteriálního tlaku indukované angiotensinem, podaným předpodáním sloučenin podle vynálezu intravenózně v dávce 0,5/’ug/kg, jakož i změny arteriálního tlaku indukované angiotensinem podaným za stejných podmínek 5 minut po intravenozním podáním sloučenin podle vynálezu nebo 30 minut po jejich perorálním podání. Sloučeniny podle vynálezu se podávají v dávkách od 0,01 do 100 mg/kg. Za základ stanovení schopnosti sloučenin podle vynálezu antagonizovat účinky angiotensinu II je vzata procentická inhibice kontrolní odezvy angiotensínu II.
Sloučeniny podle vynálezu nebo jejich vhodné soli mohou být použity pro léčení různých forem hypertenzních patologií a srdečních nedostatečností, renálních nedostatečností a plicních nedostatečností, jakož i pro léčení zeleného zákalu očního.
Sloučeniny podle vynálezu nebo jejich příslušné soli mohou být rovněž použity v kombinaci s dalšími látkami s kardiovaskulární účinností, jakými jsou diuretika, alfa-blokátory, beta-blokátory, vápníkové antagonizující činidla nebo inhibitory enzymu zodpovědného za konverzi angiotensinu I.
Sloučeniny podle vynálezu nebo jejich příslušné soli mohou být formulovány v libovolné farmaceutické formě, která je vhodná pro perorální, parenterální, intramuskulární nebo rektální podání. Jedná se zejména o tablety, kapsle, želatinové tobolky, sterilní roztoky nebo suspenze a čípky.
Pro léčení zeleného očního zákalu mohou mít sloučeniny podle vynálezu .formu tablet, želatinových tobolek, injikovatelných roztoků nebo topických očních formulací.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány pacientům v množství od 1 do 1000 mg/den/pacient a to v jedné nebo několika dílčích dávkách.
Claims (10)
- PATENTOVÉNÁROKY1. 3-(Chinolin-6-ylmethyl)-4H-imidazol-4-onové deriváty obecného vzorce I ve kterémR^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů,Rg a Rg znamenají nezávisle jeden na druhém buď atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů nebo (CHg) -arylovou skupinu, ve které n znamená 0 až 3, nebo Rg a Rg mohou s imidazolovým kruhem tvořit spirocykloalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami a bázemi.
- 2. Deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémR znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsa21 hující 2 až 5 uhlíkových atomů, ^2 a ^3 nezávisle jeden na druhém znamenají přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů nebo R2 a R^ mohou tvořit s imidazolovým kruhem spirocykloalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů.
- 3. Deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterémR^ znamená butylovou skupinu aR2 a R^ nezávisle jeden na druhém znamenají přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů nebo R2 a R^ mohou tvořit s imidazolovým kruhem spirocykloalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů.
- 4. 3-(Chinolin-6-ylmethyl)-4H-imidazol-4-onový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, jímž je 5-butyl-6-//2-/2-(1H-tetrazol-5-yl)fenyl/chinolin-6-yl/methyl/-4,6-diazaspiro/2,4/-hept-4-en-7-on.
- 5. 3-(Chinolin-6-ylmethyl)-4H-imidazol-4-onový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, jímž je 2-butyl-3-//2-/2-(1H-tetrazol-5-yl)-fenyl/chinolin-6-yl/methyl/-1,3-diazaspiro/4,4/-non-1-en-4-on.
- 6. 3-(Chinolin-6-ylmethyl)-4H-imidazol-4-onový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, jímž je 2-butyl-3-//2-/2-(1H-tetrazol-5-yl)fenyl/chinolin-6-yl/methyl/-1,3-diazaspiro/4,5/dec-1-en-4-on.
- 7. Způsob přípravy derivátů podle nároku 1, vyznačený t í m , že se sloučenina obecného vzorce VII < “O r— XCO C — 1 ve kterém L znamená odštěpitelnou skupinu a znamená skupinu obecného vzorce CR^RgR-?, ve kterém Rg, Rg a R7 každý nezávisle jeden na druhém znamená alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy nebo arylovou skupinu, uvede v reakci s imidazolonem obecného vzorce VIIINH^o (VIII) ve kterém R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, R2 a R^ nezávisle jeden na druhém znamenají buď atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů nebo (CH2) arylovou skupinu, ve které n znamená 0 až 3 nebo R2 a Rg mohou tvořit s imidazolovým kruhem spirocykloalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX ze které se odstraní ochranná skupina.
- 8. Léčivo ,vyznačené tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 6.
- 9. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároku 1 až 6 v kombinaci s libovolnou vhodnou pomocnou látkou.
- 10. Deriváty obecného vzorce IX nV/n ve kterém (IX) znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů,R2 a R^ každý nezávisle jeden na druhém znamená bu3 atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů nebo (CH2)n~arylovou skupinu, ve které n znamená 0 až 3 nebo R2 a R^ mohou tvořit s imidazolovým kruhem spirocykloalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů,R^ znamená skupinu obecného vzorce CR^RgR.?, ve které Rg, Rg a každý nezávisle jeden na druhém znamená alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy nebo arylovou skupinu, užitečné jako meziprodukty pro syntézu derivátu podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9215038A FR2699174B1 (fr) | 1992-12-14 | 1992-12-14 | Dérivés de 3-(quinoléin-6-yl-méthyl)-4H-imidazol-4-one, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ273293A3 true CZ273293A3 (en) | 1994-07-13 |
Family
ID=9436560
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ932732A CZ273293A3 (en) | 1992-12-14 | 1993-12-13 | 3-(quinolin-6-ylmethyl)-4h-imidazol-4-one derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0604259A1 (cs) |
JP (1) | JP2548511B2 (cs) |
KR (1) | KR940014386A (cs) |
CN (1) | CN1095378A (cs) |
AU (1) | AU5233893A (cs) |
CA (1) | CA2111302A1 (cs) |
CZ (1) | CZ273293A3 (cs) |
FI (1) | FI935575A (cs) |
FR (1) | FR2699174B1 (cs) |
HU (1) | HUT69701A (cs) |
IL (1) | IL108011A0 (cs) |
MX (1) | MX9307834A (cs) |
NO (1) | NO934566L (cs) |
NZ (1) | NZ250441A (cs) |
PL (1) | PL301461A1 (cs) |
SK (1) | SK141193A3 (cs) |
ZA (1) | ZA939333B (cs) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2716196B1 (fr) * | 1994-02-16 | 1996-04-05 | Synthelabo | Dérivés de 8-[2-(1H-tétrazol-5-yl) phényl] quinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2683819B1 (fr) * | 1991-10-28 | 1994-02-11 | Synthelabo | Derives de quinoleine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
US5478832A (en) * | 1992-05-08 | 1995-12-26 | The Green Cross Corporation | Quinoline compounds |
-
1992
- 1992-12-14 FR FR9215038A patent/FR2699174B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-12-07 EP EP93402949A patent/EP0604259A1/fr not_active Withdrawn
- 1993-12-10 MX MX9307834A patent/MX9307834A/es unknown
- 1993-12-13 CN CN93120178A patent/CN1095378A/zh active Pending
- 1993-12-13 KR KR1019930027466A patent/KR940014386A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-12-13 CZ CZ932732A patent/CZ273293A3/cs unknown
- 1993-12-13 AU AU52338/93A patent/AU5233893A/en not_active Abandoned
- 1993-12-13 SK SK1411-93A patent/SK141193A3/sk unknown
- 1993-12-13 FI FI935575A patent/FI935575A/fi unknown
- 1993-12-13 CA CA002111302A patent/CA2111302A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-13 NZ NZ250441A patent/NZ250441A/en unknown
- 1993-12-13 JP JP5311580A patent/JP2548511B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-13 PL PL93301461A patent/PL301461A1/xx unknown
- 1993-12-13 HU HU9303560A patent/HUT69701A/hu unknown
- 1993-12-13 NO NO934566A patent/NO934566L/no unknown
- 1993-12-13 IL IL10801193A patent/IL108011A0/xx unknown
- 1993-12-13 ZA ZA939333A patent/ZA939333B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO934566L (no) | 1994-06-15 |
FR2699174A1 (fr) | 1994-06-17 |
HU9303560D0 (en) | 1994-04-28 |
FI935575A (fi) | 1994-06-15 |
CA2111302A1 (en) | 1994-06-15 |
AU5233893A (en) | 1994-06-23 |
MX9307834A (es) | 1995-01-31 |
PL301461A1 (en) | 1994-06-27 |
NO934566D0 (no) | 1993-12-13 |
FI935575A0 (fi) | 1993-12-13 |
NZ250441A (en) | 1995-04-27 |
CN1095378A (zh) | 1994-11-23 |
HUT69701A (en) | 1995-09-28 |
JPH06199841A (ja) | 1994-07-19 |
EP0604259A1 (fr) | 1994-06-29 |
KR940014386A (ko) | 1994-07-18 |
JP2548511B2 (ja) | 1996-10-30 |
SK141193A3 (en) | 1995-02-08 |
ZA939333B (en) | 1994-08-25 |
FR2699174B1 (fr) | 1995-01-20 |
IL108011A0 (en) | 1994-04-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0516392B1 (en) | Naphthyridine derivatives as angiotensin II inhibitors | |
CA2036304C (en) | Pyrimidinedione derivatives, their production and use | |
RU2007403C1 (ru) | Способ получения пиразолпиридинового производного или его соли | |
EP0454831B1 (en) | Diazine derivatives as angiotensin II receptor antagonists | |
EP0470794A1 (en) | Process for the preparation of nitriles | |
EP0470795A1 (en) | Process for the manufacture of nitriles | |
CA2095680A1 (en) | Quinoline compounds | |
EP0572455A1 (en) | Substituted pyridinones and pyrimidinones as angiotensin ii antagonists | |
CS110591A2 (en) | Pyridone derivatives, method of their production and application | |
JPH05239053A (ja) | キノリン誘導体ならびにその製造方法および治療への応用 | |
JP2529798B2 (ja) | 4−ピリミジノン誘導体、その製造方法および治療への適用 | |
CA2095802A1 (en) | Biphenylmethyl-substituted pyridones | |
US5294617A (en) | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones | |
CA1330663C (en) | Thiazolidinedione derivatives | |
US5371227A (en) | Quinoline derivatives, process for their preparation, and their therapeutic applications | |
CZ273293A3 (en) | 3-(quinolin-6-ylmethyl)-4h-imidazol-4-one derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
US5457112A (en) | 3-(6-quinolylmethyl)-4H-imidazol-4-one derivatives, their preparation and their application in therapy | |
KR0132001B1 (ko) | 신규한 치환된 이미다졸 유도체 | |
KR900002243B1 (ko) | 3-(피페리디닐)-1h-인다졸, 이의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 | |
US5286729A (en) | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones | |
WO1994011379A1 (en) | Heterocyclic compounds as angiotensin ii antagonists | |
JPH04330072A (ja) | ピリミジンジオン誘導体 | |
JPH09255669A (ja) | 新規なベンジリデン誘導体 | |
RU2144022C1 (ru) | Эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их получения | |
CA2109932A1 (en) | Isoindazole compound |