KR900002243B1 - 3-(피페리디닐)-1h-인다졸, 이의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

3-(피페리디닐)-1H-인다졸, 이의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 정신병 치료활성이 있는 다음 일반식(Ⅰ)의 신규한 3-(피페리디닐)-또는 3-(피롤리디닐)-1H-인다졸, 이의 광학대장체 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R은
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
라디칼이고 [여기서, R6은 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 아미노로 치환된 저급 알킬(예 : -알킬렌-NH2), 저급 알킬-아미노(예 : 알킬-NH-), 디저급 알킬아미노(예 : 알킬 -NH- 알킬)이고 ; R7은 수소, 저급알킬 또는 아릴이다] : R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐,
Figure kpo00004
저급 사이클로알킬 저급 알킬, 디저급 알킬아미노 저급알킬, 시아노, 시아노메틸, 포르밀, 저급 알카노일, 하이드록시메틸, 하이드록시 저급 알킬, 저급 사이클로알킬 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐 저급 알킬,
Figure kpo00005
R5CO, 2-또는 4-피리디닐 또는 2-피리미디닐이며[여기서, R2는 저급알킬, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 페닐이고 ; R5는 푸릴, 티에닐, 피리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이소옥사졸릴이며 ; X"는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸이고 : n"는 2 또는 3이며 ; p"는 1 또는 2이고 ; q'는 1,2,3 또는 4이다.] ; X는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸이고 ; p는 1 또는 2이며 ; m는 2또는 3이고, n은 1또는 2이며, m과 n의 합은 3 또는 4이다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로, 또는 정신병치료, 우울증 치료, 고통 완화 및 고혈압 완화 활성이 있는 불활성 보조제와 혼합하여 투여하는 경우, 정신병, 우울증 및 고통의 치료 및 완화에 유용하다.
본 발명의 바람직한 3-(피페리디닐)-또는 3-(피롤리디닐)-1H-인다졸은, R이
Figure kpo00006
또는
Figure kpo00007
이고 ; R1이 수소, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬 저급 알킬, 저급 알카노일, 하이드록시메틸, 하이드록시 저급 알킬,
Figure kpo00008
(여기서, X" 및 p"는 상기에서 정의한 바와 같으며, q'는 1이다), R2'OCO(여기서, R2'는 상기에서 정의한 바와같다) 또는
Figure kpo00009
(여기서, X" 및 p"는 상기에서 정의한 바와 같다)인 화합물이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물은, R이
Figure kpo00010
또는
Figure kpo00011
이고 ;
R1이
Figure kpo00012
(여기서, X", p" 및 q'는 상기에서 정의한 바와 같다), 수소 또는 저급 알킬인 화합물이다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구의 범위에서 "알킬"이라 함은 불포화 결합을 함유하지 않은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄상 탄화수소 라디칼이며, 그 예로는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-헥실, 4-헵틸, 2-옥틸, 3-노닐, 4-데실 등이 있고 ; "알케닐"이란 하나의 올레핀성 결합을 함유하는 탄소수 3 내지 10의 직쇄 또는 측쇄상 탄화수소 라디칼이며, 그 예로는 2-프로펜일, 2-부텐일, 3-펜텐일, 3-헥센일, 3-헵텐일, 4-옥텐일, 4-노넨일, 5-데센일 등이 있다. "사이클로알킬"이라 함은 탄소수 3 내지 10의 카보사이클릭환을 적어도 하나 함유하는 포화 탄화수소 그룹을 의미하며, 그 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로데실 등이 있고 ; "알칸올"이라 함은 알킬그룹과 하이드록시 라디칼의 조합으로 형성된 화합물을 의미하며, 그 예로는 메탄올, 에탄올, 1- 및 2-프로판올, 1,2-디메틸에탄올, 헥산올, 옥탄올, 데칸올 등이 있다. "알콕시"라 함은 알칸올의 하이드록시 작용기로부터 수소를 제거하여 형성시킨 라디칼을 의미하며, 그 예로는 메톡시, 에톡시, 1- 및 2-프로폭시, 1,2-디메틸에톡시, 헥속시, 옥톡시, 데콕시 등이 있다.
"알카노산"이란 카복실그룹을 수소원자 또는 알킬그룹과 조합하여 형성시킨 화합물을 의미하며, 그 예로는 포름산, 아세트산, 프로파노산, 2,2-디메틸아세트산, 헥사노산, 옥타노산, 데카노산 등이 있다. "할로겐"이란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. "알카노일"이란 알카노산으로부터 하이드록실 작용기를 제거하여 형성시킨 라디칼을 의미하며, 그 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 2,2-디메틸아세틸, 헥사노일, 옥타노일, 데카노일 등이 있다.
상기한 그룹들에 있어서, "저급"이란 탄소수 최대 7개까지의 탄소 골격을 갖는 그룹을 의미한다. "알킬렌"이란 2개의 말단 탄소원자의 결합으로부터 유래된, 측쇄 또는 직쇄상 저급그룹의 2가 라디칼이며, 그 예로는 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 이소프로필렌
Figure kpo00013
등이 있다.
비대칭 탄소원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 그의 광학적 대장체 또는 라세미 형태로서 존재한다. 광학적 대장체는 표준 광학적 분할기술, 예를 들어, 염기성 아미노그룹 및 광학적으로 활성인 산의 존재를 특징으로 하는 화합물의 디아스테레오머성 염을 분리하며 상응하는 라세미 형태로부터 제조하거나, 광학적으로 활성인 전구체로부터 합성하여 제조할 수 있다.
본 발명은 본 명세서에서 기술되고 청구된 화합물의 모든 광학이성체 및 그의 라세미 형태를 포함한다. 본 명세서중의 구조식은 화합물의 모든 광학적 이성체를 나타내는 것으로 간주된다.
R1이 상기에서 정의한 바와 같고, R'가 수소 또는 시아노인 다음 일반식(Ⅱ) 화합물의 제조방법은 유럽 공개 특허공보 제 Al-O 135 781호에 기술되어 있다.
Figure kpo00014
1-위치가 저급 알킬그룹으로 치환된 1H-인다졸, 즉 R1이 저급 알킬인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 에테르성 용매(예 : 테트라하이드로푸란)중, 반응매질의 환류온도에서 1-저급 알카노일- 또는 1-저급 알콕시카보닐-3-(피페리디닐)-또는 3-(피롤리디닐)-1H-인다졸을 알칼리 금속 알루미늄 수소화물(예 : 리튬 알루미늄 하이드라이드)로 환원시켜 제조할 수 있다.
R',X,m,n, 및 p가 상기에서 정의한 바와 같이, R이
Figure kpo00015
R6은 상기에서 정의한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 1H-인다졸은 R'가 시아노인 일반식(Ⅱ)의 1H-인다졸, 또는 하기 일반식(Ⅲ)의 1-치환된 -1H- 인다졸을, 대표적으로는 시안화 알칼리 금속(예 : 시안화칼륨)의 존재하에 일반식 R6OH의 알콜과 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00016
상기 식에서, R은 시아노이고 : R2,m,n 및 p는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응은 통상적으로 시안화 알칼리 금속(예 : 시안화칼륨)과, 반응매질로서도 작용하는 과량의 알콜(R6OH)의 존재하에 수행한다. 통상적인 반응조건은 반응 혼합물을 수시간 동안 환류시킨 다음, 주위온도에서 10 내지 20시간 동안 계속 반응시키는 것이다. 또다른 방법으로서, R1가 시아노인 상기의 1H-인다졸을(대체로는 단지 촉매량의) 알칼리 금속 알콕사이드(MOR6; M은 알칼리 금속, 바람직하게는 나트륨이다)의 존재하에 일반식 R6OH의 알콜과 반응시킨다. 일반식 NaOR6의 나트륨 알콕사이드를 형성시키기 위하여, 대체로는 과량의 알콜(R6OH)에 나트륨 금속을 가한다. 이어서 시아노-치환된 1H-인다졸(Ⅱ)을 혼합물에 가하며, 필요에 따라서는 균일한 용액이 형성될때까지 혼합물을 약하게 가열할 수도 있다.
R1,X,m,n 및 p가 상기에서 정의한 바와 같고, R이
Figure kpo00017
(여기서, R7은 수소가 아니다)인 일반식(Ⅰ)의 1H-인다졸은 다음과 같은 반응 단계를 거쳐 제조한다. 우선, R1,X,m,n 및 p가 상기한 바와 같고, R'가 수소인 일반식(Ⅱ)의 1H-인다졸, 또는 R2,m,n 및 p가 상기한 바와 같고, R이 수소인 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 이소시아네이트(R7NCO)와 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 우레아 유도체를 제조한다.
Figure kpo00018
상기 반응은 통상적으로 적절한 매질(예 : 벤젠 또는 톨루엔)중에서 반응혼합물을 1 내지 24시간동안 환류시켜 수행한다.
이어서, 상기 일반식(Ⅳ)의 화합물은 할로겐화, 예를 들어, 무기 할라이드(예 : 염화티오닐, 삼염화인 등)로 염소화하여 일반식(V)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00019
상기 반응, 예를 들어, 연소화 반응은 통상적으로는 화합물(Ⅳ), 무기 할라이드(예 : 오염화인) 및 적절한 매질(예 : 클로로벤젠)로 구성되는 화합물을 할로겐화 수소(예 : 염화수소)의 방출이 중지될때까지 환류시켜 수행한다.
최종적으로 화합물(Ⅴ)를 등량의 알콜(R6OH)의 알칼리 금속 알콕사이드와 반응시켜 R이
Figure kpo00020
이고, R7이 상기에서 정의한 바와 같으며, 수소가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다. 이러한 반응은 통상적으로 용매로서의 알콜(R6OH) 또는 불활성 용매(예 : 톨루엔 또는 디메틸포름아미드(DMF))중, 환류온도(R6OH 또는 톨루엔의 경우) 또는 승온(예를 들어, DMF의 경우)에서 적절한 시간(예 : 0.5 내지 24시간)동안 가열하여 수행한다.
R1,X,m,n 및 p가 상기한 바와 같고, R이
Figure kpo00021
인 일반식(Ⅰ)의 1H-인다졸은 R1,X,m,n 및 p가 상기한 바와 같고, R'가 시아노인 일반식(Ⅱ)의 1H-인다졸을 가수분해하여 제조한다. 이러한 반응은 니트릴 그룹을 통상적으로 가수분해하는 것이며, 통상적으로 염기(예 : 수산화나트륨) 또는 산(예 : 묽은 황산)의 존재하에 수행된다.
또다른 방법으로서, R1,X,m,n 및 p가 상기한 바와 같고, R이
Figure kpo00022
(여기서, R6은 전술한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 1H-인디졸을 산(예 : 48% 브롬화수소산)과 90℃에서 반응시킨다.
1-위치가 치환된 1H-인다졸, 즉, R1이 알킬, 알케닐, 사이클로알킬알킬, 디알킬아미노알킬, 저급알콕시카보닐 저급 알킬, 시아노, 시아노메틸, 2- 또는 4- 피리디닐, 2-피리미디닐,
Figure kpo00023
이고, R이 상기에서 정의한 바와 같으며(단, R은 수소가 아니다), X,m,n 및 p가 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위하여, R이 상기에서 정의한 바와 같고(단, R은 수소가 아니다), X,m,n 및 p가 상기에서 정의한 바와 같은 1-비치환된 1H-인다졸(8)을 극성 비양성자성 용매중에 현탁된 알칼리 금속 수소화물의 존재하에 각각 알킬, 알케닐, 사이클로알킬알킬, 디알킬아미노알킬, 저급 알콕시카보닐 저급 알킬 할라이드, 시아노겐, 시아노메틸, 2- 또는 4-피리디닐, 2-피리미디닐 할라이드(예 : 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드), 또는 다음 일반식의 화합물
Figure kpo00024
(여기서, X",n",q' 및 p"는 상기한 바와 같고, Hal은 요오드, 브로모 또는 클로로이다)로 처리한다. 언급할 수 있는 알칼리 금속 수소화물로는 수소화리튬,수소화칼륨,수소화나트륨이 있으며, 그 중 수소화나트륨이 바람직하다. 언급할 수 있는 극성 비양성자성 용매로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포르아미드가 있으며, 그중 디메틸포름아미드가 바람직하다. 알킬화 반응이 통상적으로 주위온도에서 순조롭게 진행되는 반면, 전환을 촉진시키기 위해서 반을을 약 50 내지 100℃의 승온에서 수행할 수 있다 (반응식 C 참조).
또한, 1-위치가
Figure kpo00025
치환된 1H-인다졸, 즉, R1이
Figure kpo00026
이고 X"가 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시 또는 아미노이며, p"가 1 또는 2인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 X"가 니트로인 상응하는 화합물을 통상적인 방법, 예를 들어, 니트로그룹을 아미노 작용기로 환원시키고, 디아조화한후, 디아조늄 잔기를 치환 또는 환원하여 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 1-하이드록시메틸-3-(피페리디닐)-1H-인디졸 또는 1-하이드록시메틸-3-(피롤리디닐)-1H-인다졸을 제조하기 위하여, R이 상기한 바와 같은(단, R은 수소가 아니다) 1-비치환된 3-(피페리디닐)-1H-인디졸(8) 또는 1-비치환된 3-(피롤리디닐)-1H-인디졸(8)을 알카릴 금속 수산화물(예 : 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨)중, 대략 반응 혼합물의 환류온도인 승온에서 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등, 바람직하게는 에탄올)중의 트리옥산 또는 파라포름알데하이드 형태의 포름알데하이드로 처리한다.
R1이 포르밀, 알카노일, 사이클로알킬카노일,
Figure kpo00027
또는 R5CO(여기서, R2, R5, X", p" 및 q'는 상기한 바와 같다) 인 일반식(1)의 1-치환된 1H-인다졸을 제조하기 위하여, R,X,m,n 및 p가 상기한 바와 같은(단, R은 수소가 아니다) 일반식(8)의 1-비치환된 1H-인다졸을 대략 반응매질의 환류온도인 승온에서 각각 포르밀, 알카노일 또는 사이클로알킬알카노일 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드,
Figure kpo00028
또는 R5COHal(여기서, R2',R5, X", p" 및 q는 상기한 바와 같고, Hal은 요오드, 브로모 또는 클로로이다) 또는 이들의 상응하는 산 무수물로 처리한다. 예를 들어 R이 메틸인 1H-인다졸(8)을 반응 혼합물의 환류온도에서 아세트산 무수물로 처리하면 R2가 메틸인 1-아세틸-1H-인다졸(14)이 생성되고, R이 메틸인 1H-인다졸(8)을 약 100℃의 반응온도에서 벤조일 클로라이드로 처리하면 R2가 페닐인 1-벤조일-1H-인다졸(14)이 생성된다.
또한, R1이 포르밀, 알카노일, 사이클로알킬알카노일,
Figure kpo00029
또는 R5CO(여기서, R2', R5, X", p" 및 q'는 상기한 바와 같다)인 일반식(1)의 1-치환된 1H-인다졸은 포르밀, 사이클로알킬알카노일 또는 알카노일 할라이드,
Figure kpo00030
또는 R5COHal(여기서, R2', R5, X",p" 및 q'는 상기한 바와 같다)를 산 제거제(예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 바람직하게는 탄산칼륨)의 존재하에, 할로겐화 탄화수소(예 : 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 바람직하게는 트리클로로메탄)중에서 1-비치환된 -1H-인다졸(8)과 반응시켜 제조한다. 반응은 중온에서 순조롭게 진행된다. 일반적으로 전환을 촉진시키기 위하여 승온, 예를 들어, 반응매질의 환류온도에서 수행할 수도 있다.
R1이
Figure kpo00031
(여기서, X" 및 p"는 상기한 바와 같다)인 1-치환된 1H-인다졸(11)을 제조하기 위하여, 1-비치환된 1H-인다졸(8)을 약 80 내지 150℃의 승온, 바람직하게는 약 100℃에서
Figure kpo00032
(여기서, X" 및 p"는 상기에서 정의한 바와 같으며, Hal은 클로라이드 또는 브로마이드이다)의 벤젠설포닐 할라이드로 처리한다.
본 발명의 3-(피페리디닐)-또는 3-(피롤리디닐)-1H-인디졸은 포유동물에 있어서, 항정신병성 반응을 유도하는 능력이 있으므로 정신병을 치료하는데 유용하다.
정신병 치료활성은 하기 문헌에 기술된 바와 유사한 방법으로 클라이밍 마우스 검정법(Climbing mice assay)으로 측정한다[참조 :P.Protais등, Psychopharmacol., 50, 1(1976) 및 B. Costall, Eur.J. Pharmacol., 50,39(1978)].
치료를 요하는 대상에 본 발명의 3-(피페리디닐)-또는 3-(피롤리디닐)-1H-인다졸을 1일 체중 1kg당 0.01 내지 50mg 유효용량으로 경구, 비경구 또는 정맥투여하는 경우, 항정신병성 반응이 나타난다. 특히 바람직한 유효량은 1일 체중 kg당 약 25mg이다. 그러나, 특정대상에 대한 특정용량은 개개의 요구 및 상기화합물의 투여를 결정 또는 감독하는 자의 전문적 판단에 따라 조정되어야 한다. 또한, 상기한 용량은 단지 예시적인 것일 뿐이며, 어떠한 의미에서건 본 발명의 범위 또는 실시를 제한하지 않는다는 것은 명백하다.
본 발명의 3-(피페리디닐)-또는 3-(파롤리디닐)-1H-인다졸은 포유동물의 고통을 경감시키는 능력이 있으므로, 진통제로서도 유용하다. 진통활성은 통각결여에 대한 표준검정, 즉, 마우스에 있어서의 페닐-p-퀴논 비틀림 검정법(writhing assay)으로 측정한다[참조 : Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.,95,729(1957)].
치료를 요하는 대상에 본 발명의 3-(피페리디닐)-또는 3-(피롤리디닐)-1H-인다졸을 1일 체중 1kg당 0.01 내지 100mg의 유효용량으로 경구, 비경구 또는 정맥투여하는 경우, 통각결여현상이 나타난다. 특히 바람직한 유효량은 1일 체중 kg당 약 25kg이다. 그러나, 특정대상에 대한 특정용량은 개개의 요구 및 상기 화합물의 투여를 결정 또는 감독하는 자의 전문적 판단에 따라 조정되어야 한다. 또한, 상기한 용량은 단지 예시적인 것일 뿐이며, 어떠한 의미에서건 본 발명의 범위 또는 실시를 제한하지 않는다는 것은 명백하다.
본 발명의 3-(피페리디닐)-또는 3-(파롤리디닐)-1H-인다졸은 포유동물에 있어서 항우울 반응을 나타내는 능력이 있으므로 우울증 치료제로서 유용하다. 항우울 활성은 이러한 활성의 표준 검정법, 즉 마우스에 있어서의 테트라벤아진 유도된 하수 검정법으로 측정한다[참조 : Imeternational Journal of Neurophar - macology, 8, 72 (1969)]
치료를 요하는 대상에 본 발명의 3-(피페리디닐)-또는 3-(피롤리디닐)-1H-인다졸을 1일 체중 1kg당 0.01 내지 50mg의 유효용량으로 경구, 비경구 또는 정맥투여하는 경우, 항우울 반응이 나타난다. 특히 바람직한 유효량은 1일 체중 kg당 약 25㎎이다. 그러나, 특정대상에 대한 특정용량은 개개의 요구 및 상기 화합물의 투여를 결정 또는 감독하는 자의 전문적 판단에 따라 조정되어야 한다. 또한, 상기한 용량은 단지 예시적인 것일 뿐이며, 어떠한 의미에서건 본 발명의 범위 또는 실시를 제한하지 않는다는 것은 명백하다.
또한, 본 발명의 화합물은 포유동물의 혈압을 강하시키는 능력이 있으므로 고혈압 치료제로서 유용하다. 고혈압 치료활성은 하기 문헌에 기술된 간접적 테일 커프(indirect tail cuff) 방법을 이용하여 자발적 고혈압성 쥐에 대하여 측정한다[참조 : "Methods in Pharmacology", A.Schwartz,Ed., Vol.I, Appleton-Centur Crofts, New York, 1971,p. 135]. 이러한 방법에서, 5마리로 구성된 그룹을 같은 마리수의 대조그붑과 비교하면서 시험화합물을 3일간 경구적으로 투여한다. 투여한지 3일후 혈압강하를 측정한다. 몇몇 화합물의 고혈압 치료활성을 평균 동맥혈압의 감소치(mmHg)로서 하기에 나타낸다.
Figure kpo00033
치료를 요하는 대상에 본 발명의 3-(피페리디닐)- 또는 3-(피롤리디닐)-1H-인다졸을 1일 체중 1kg당 0.1 내지 50mg의 유효용량으로 경구, 비경구 또는 정맥투여하는 경우, 혈압강하 현상이 나타난다. 상기 범위내에서 바람직한 유효용량은 1일 체중 1kg당 0.1 내지 5mg이다. 특히 바람직한 유효량은 1일 체중 kg당 약 1mg이다. 그러나, 특정대상에 대한 특정용량은 개개의 요구 및 상기 화합물의 투여를 결정 또는 감독하는 자의 전문적 판단에 따라 조정되어야 한다. 또한, 상기한 용량은 단지 예시적인 것일 뿐이며, 어떠한 의미에서건 본 발명의 범위 또는 실시를 제한하지 않는다는 것은 명백하다.
본 발명의 화합물의 유효량을 치료대상에 여러가지 방법, 예를 들어, 캅셀제 또는 정제의 형태로 경구투여하거나, 멸균용액제 또는 멸균현탁제의 형태로 비경구투여하거나, 어떠한 경우에 있어서는 멸균용액제 형태로서 정맥내 투여 할 수 있다. 본 발명의 3-(피페리디닐)-또는 3-(피롤리디닐)-1H-인다졸은 그 자체로서 유효하지만, 안정성, 용이성 또는 결정화, 용해도의 증가등을 고려하여 약제학적으로 허용가능한 그의 산 부가염 형태로서 제형화하거나 투여할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로서 바람직한 것으로는 염산, 황산, 질산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 프로피온산 등의 일염기 카복실산과의 염, 말레산, 푸마르산 등의 이염기 카복실산과의 염, 카복시숙신산, 시트르산 등의 삼염기 카복실산과의 염이 있다.
본 발명 화합물의 유효량을, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 식용담체와 혼합하여 경구적으로 투여할 수 있다. 이들을 젤라틴 캅셀에 봉입하거나 정제로 압착할 수 있다. 경구 투여를 위해서는, 상기 화합물들을 부형제와 혼합하여 정제, 트로키제, 캅셀제, 엘릭서, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼, 씹는 껌 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 제제는 적어도 0.5% 이상의 활성 화합물을 함유하여야 하며, 활성 화합물의 양은 특정 형태에 따라 변화할 수 있으며, 통상적으로는 단위중량의 약 4 내지 70% 범위이다. 상기 조성물중 활성화합물의 양은 적절한 용량을 제공할 수 있는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 또는 제제는 경구적 용량 단위 형태가 1.0 내지 300mg의 활성 화합물을 함유하도록 제조된다.
정제, 환제, 캅셀제, 트로키제 등은 또한 다음과 같은 성분을 함유할 수 있다 ; 결합제(예 : 미세결정성 셀룰로오즈, 트라가간스 고무 또는 젤라틴) ; 부형제 (예 : 전분 또는 락토오즈) ; 붕해제(예 : 알긴산, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등) ; 윤활제[예 ; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Steroter)] ; 활탁제(예 : 콜로이드성 이산화규소) ; 감미제(예 : 슈크로즈 또는 삭카린) ; 또는 향미제(예 : 페파민드, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지향)를 가할 수 있다. 용량 단위 형태가 캅셀제인 경우에는, 상기한 형태의 물질외에 지방성 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 기타의 용량단위 형태는 용량단위의 물리적 형태를, 예를 들어, 피복층으로서 한정하는 각종 물질을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 셸락 또는 기타의 장용 피복제로 피복될 수 있다. 시럽제는 활성 화합물 이외에 감지제로서의 서당, 특정 보존제, 염료 및 착색제, 및 향미제를 함유할 수 있다. 상기한 각종 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 약제학적으로 순수하여야 하며, 사용된 양적 범위내에서 비독성이어야 한다.
비경구적 투여를 위해서는, 본 발명의 활성 화합물을 용액제 또는 현탁제로 제형화할 수 있다. 이러한 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유하여야 하며, 제제중량의 약 0.5 내지 50% 범위내에서 변화할 수 있다. 상기 조성물중의 활성 화합물의 양은 적절한 용량을 제공할 수 있는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 또는 제제는 비경구적 용량 형태가 0.5 내지 100㎎의 활성 화합물을 함유하도록 제조한다.
용액제 또는 현탁제는 또한 다음과 같은 성분들을 함유할 수 있다 : 멸균희석제(예 : 주사용수, 생리식염수, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성용매) ; 항균제(예 : 벤질알콜 또는 메틸 파라벤) ; 황산화제(예 : 아스코르브산 또는 중아황산나트륨) ; 킬레이트제(예 : 에틸렌디아민테트라아세트산) ; 완충제(예 : 아세트이트, 시트레이트 또는 포스페이트) ; 및 등장성 조절제(예 : 염화나트륨 또는 덱스트로오즈).
비경구적 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 1회용 시린지 또는 배수용량 바이알에 봉입시킬 수 있다.
Figure kpo00034
상기식에서, R, R1, R2, X, m, n 및 p는 상기식에서 정의한 바와 같다.
Figure kpo00035
상기식에서, R, R1, X, Hal, m, n 및 p는 상기식에서 정의한 바와 같다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하려는 것이며, 제한하려는 것은 아니다. 온도 단위는 섭씨(℃)이다.
[실시예 1]
4-(1H-인다졸-3-일)피페리딘-1-카복스이미드산 메틸 에스테르
메탄올(15ml)중 1-벤조일-3-(1-시아노-4-피페리디닐)-1H-인다졸(7.9g, 0.024몰)의 교반된 현탁액을 메탄올종 나트륨 메톡사이드의 25% 용액 4.9ml를 가한다. 용액을 주위온도에서 16시간 동안 교반하고, 빙초산을 가하여 중성(pH 시험지 사용)으로 만든 다음, 에테르로 추출한다. 수용액에 진한 수산화암모늄을 가하여 염기성으로 만든 다음, 염화메틸렌(35ml)으로 3회 추출한다. 유기추출물을 합하고, 물로 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 제거하여 6.6g의 오일을 수득한다. 오일을 헥산으로 연마한 다음, 생선된 고체(5.4g)를 수거한다. 시안화메틸로부터 2회 재결정화하여 3.5g(56.8%)의 4-(1H-인다졸-3-일)피페리딘-1-카복스이미드산 메틸 에스테르(융점 : 153 내지 155℃)를 수득한다.
C14H18N4O에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 65.09, H ; 7.02, N ;21.69
실측치 : C ; 65.27, H ; 6.96, N ; 21.74
[실시예 2]
a. 4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)피페리딘-1-카보니트릴
탄산수소나트륨(2.3g, 1.027몰), 시안화브롬(1.5g, 0.0141몰, 97몰%) 및 디메틸설폭사이드(DMSO)(20ml)의 혼합물에 미온의 DMSO 3ml에 용해된 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸(3.0g, 0.014몰)의 용액을 적가한다. 주위온도에서 2시간이 경과한 후, 반응 혼합물을 물에 따르고, 생성된 고체를 수거한 다음, 건조시켜 3.6g의 4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)피페리딘-1-카보니트릴(융점 : 143 내지 145℃)을 수득한다.
b. 4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)피페리딘-1-카복스-이미드산 메틸 에스테르
실시예 2a의 4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)피페리딘-1-카보니트릴)(3.0g, 0.012몰), 메탄올(35ml) 및 메탄올(2.5ml)중 25% 나트륨 메톡사이드의 용액을 주위온도에서 16시간 동안 교반한다. 진공하에 대부분의 메탄올을 제거하고, 잔사를 물로 희석한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 용매를 증발시켜 3.0g의 고체를 수득한다. 상기 물질을 톨루엔으로부터 재결정화시켜24g(72%)의 4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)피페리딘-1-카복스이미드산 메틸 에스테르(융점 : 162 내지 164℃)를 수득한다.
C14H17FN4O에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C ; 65.85, H ; 6.20, N ;20.28
실측치 : C ; 61.39, H ; 6.28, N ; 20.09
[실시예 3]
4-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)피페리딘-1-카복스이미드산 메틸 에스테르
시아노 브로마이드(2.2g, 0.021몰), 중산나트륨(3.5g) 및 디메틸설폭사이드 (DMSO)(40ml)의 교반된 혼합물에 디메틸설폭사이드(50ml)중의 6-플루오로-1-메틸-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸(5.0g, 0.021몰)을 가한다. 반응혼합물을 주위온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 물에 따른다. 용액으로부터 시안아미드를 분리한 다음, 수거하여 4.9g의 고체를 수득한다. 에틸아세테이트 헥산으로부터 재결정화하여 3.6g(66%)의 4-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)피페리딘-1-카보니트릴(융점 : 133 내지 136℃)를 수득한다. 4-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-1-피페리딘-1-카보니트릴(3.4g, 0.013몰)과 메탄올(40ml)의 교반된 혼합물에 25% 나트륨 메톡사이드메탄올 용액(2.5ml)을 가한다. 혼합물을 잠시 가온하여 용액을 형성시킨 다음, 주위온도에서 16시간 동안 혼합한다. 메탄올을 농축시키고, 전사를 물로 희석한다. 생성된 침전물을 수거하여 3.8g의 생성물을 고체로서 수득한다. 물질을 톨루엔-헥산으로부터 재결정화시켜 3.0g의 4-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)피페리딘-1-카복스이미드산 메틸 에스테르(융점 : 132 내지 135℃)를 수득한다.
C15H20FN4O에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C ; 62.05, H ; 6.59, N ;19.30
실측치 : C ; 61.95, H ; 6.54, N ; 19.13
[실시예 4]
4-(6-클로로-3H-인다졸-3-일)피페리딘-1-카복스이미드산 메틸 에스테르
시아노겐 브로마이드(1.8g, 0.017몰), 중탄산나트륨(2.80g) 및 디메틸설폭사이드(DMSO)(40ml)의 교반된 혼합물에 디메틸설폭사이드(50ml)에 용해된 6-클로로-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸(4.0g, 0.017몰)의 용액을 적가한다. 반응혼합물을 주위온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 물에 따른다. 생성된 고체를 수거하고 건조시키면 4.0g이 된다. 톨루엔-헥산으로부터 재결정화하여 3.1g(70%)의 4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)피페리딘-1-카보니트릴(융점 : 180 내지 188℃)을 수득한다.
메탄올(30ml)중 4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)피페리딘-1-카보니트릴(3.0g, 0.015몰)의 교반된 혼합물에 메탄올(2.5ml)중 25% 나트륨 메톡사이드의 용액을 가한다. 반응혼합물을 증기욕상에서 가온하여 용액을 생성한 다음, 주위온도에서 16시간 동안교반한다. 진공하에 대부분의 메탄올을 제거하고, 잔사를 물로 희석한다. 초기의 오일이 고체화되면, 3.5g의 고체를 수거한다. 이것을 메탄올-물로부터 재결정화시켜 2.9g(66%)의 4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)피페리딘-1-카복스이미드산 메틸 에스테르(융점 : 173 내지 175℃)를 재정화시킨다.
C14H19C1N4에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C ; 57.43, H ; 5.85, N ;19.14
실측치 : C ; 57.44, H ; 5.87, N ; 19.34

Claims (11)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(A)의 알콜과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 광학적 대장체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00036
    상기식에서, R은
    Figure kpo00037
    라디칼이고 ; R6은 저급 알킬이며 ; R7은 수소이고 ; R1은 수소 또는 저급 알킬이며, R'는 시아노이고 ; X는 수소 또는 할로게원자이며 : p는 1이고 ; m 및 n은 각각 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 4-(1H-인다졸-3-일)피페리딘-1-카복스이미드산 메틸 에스테르를 제조하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)피페리딘-1-카복스이미드산 메틸 에스테르를 제조하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 4-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)피페리딘-1-카복스이미드산 메틸 에스테르를 제조하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)피페리딘-1-카복스이미드산 메틸 에스테르를 제조하는 방법.
  6. 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 광학적 대장체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00038
    상기식에서, R은
    Figure kpo00039
    라디칼이고 ; R6은 저급 알킬이며 : R7은 수소이고 ; R1은 수소 또는 저급 알킬이며 ; X는 수소 또는 할로겐원자이고 ; m 및 n은 각각 2이며 ; p는 1이다.
  7. 제 6 항에 있어서, 4-(1H-인다졸-3-일)피페리딘-1-카복스이미드산 메틸 에스테르인 화합물.
  8. 제 6 항에 있어서, 4-(-6-플루오로-1H-인다졸-3-일)피페리딘-1-카복스이미드산 메틸 에스테르인 화합물.
  9. 제 6 항에 있어서, 4-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-피페리딘-1-카복스이미드산 메틸 에스테르인 화합물.
  10. 제 6 항에 있어서, 4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)피페리딘-1-카복스이미드산 메틸 에스테르인 화합물.
  11. 제 6 항에서 정의된 일반식(Ⅰ)화합물의 유효량 및 불활성 보조제를 함유하는 특징으로 하는, 정신병치료활성, 진통활성, 우울증치료활성 및 고혈압 치료활성을 갖는 약제학적 조성물.
KR1019860000387A 1985-01-23 1986-01-22 3-(피페리디닐)-1h-인다졸, 이의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 KR900002243B1 (ko)

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